JP2013537555A - Ｎｅｐ阻害剤の製造に有用な中間体の新規調製方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤、例えばＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の製造に有用な中間体の新規製造方法に関する。

Description

本発明は、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけγ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格（γ-amino-δ-biphenyl-αmethylalkanoic acid, or acid ester, backbone）を含むＮＥＰ阻害剤の製造に有用な中間体の新規製造方法に関する。
心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）とも呼ばれる内因性心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、哺乳動物において利尿、ナトリウム排泄増加および血管弛緩機能を有する。天然のＡＮＦペプチドは、中性エンドペプチダーゼ酵素（ＮＥＰ、ＥＣ３．４．２４．１１）に該当し、例えば、エンケファリンの代謝的不活性化の原因であるとも認識されている分解酵素によってとりわけ、代謝的に不活性化される。
当技術分野において、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ−分解酵素の阻害剤として有用であり、哺乳動物におけるＡＮＦの利尿、ナトリウム排泄増加および血管拡張特性を、その分解をより活性の低い代謝産物に抑制することによって延長および増強するようなビアリール置換ホスホン酸誘導体が知られている。ＮＥＰ阻害剤は、したがって、中性エンドペプチダーゼ（ＥＣ３．４．２４．１１）の阻害に敏感な状態および障害、特に、高血圧、浮腫および塩類貯留を含む腎不全、肺水腫、ならびに鬱血性心不全などの心血管障害の治療に関してとりわけ有用である。
ＮＥＰ阻害剤の調製方法は公知である。ＵＳ５２１７９９６には、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤として、例えば、哺乳動物におけるＡＮＦ分解酵素の阻害剤として有用であるビアリール置換４−アミノ酪酸アミド誘導体が記載されている。ＵＳ５２１７９９６には、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製が開示されている。前記化合物の調製では、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（４Ｒ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチル−２−ブテン酸エチルエステルを、パラジウム／炭素の存在下で水素化する。ＷＯ２００９／０９０２５１は、化合物Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩を調製するための反応経路に関するものであり、ここで、代わりの水素化ステップは、ＵＳ５２１７９９６で得られるものに比較して改善されたジアステレオ選択性を提供する。ＷＯ２００９／０９０２５１に記載の経路の鍵となる中間体は、式（１）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩である。
ＷＯ２００９／０９０２５１によれば、式（１）の化合物を、式（２）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基またはアルキルエステルである）またはその塩に変換することができる。例えばJournal of Medicinal Chemisrty、1995年、38巻、1689頁に記載のように、式（２）の化合物を、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグ、とりわけ、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤、好ましくはＮ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルの調製における中間体として使用することができる。
別法として、上記のような式（２）の化合物は、ＷＯ２００８／０８３９６７に記載のように、式（３）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩から調製することができる。
本発明の目的は、本明細書に記載のように、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを、式（１）または（３）の化合物から出発して調製するための代替的な方法を提供することである。とりわけ、本明細書に記載の式（２）の化合物を、本明細書に記載のような式（１）または（３）の化合物のいずれかから出発して製造する代替的な方法を提供することが、本発明の目的である。医薬品の合成で有用な中間体のための代替的な経路を開発することは、例えば、経済的意味で、技術的観点から、またはとりわけ大規模製造のために有利である方法を見出す手段を提供する。さらに、医薬品の合成で有用な新規中間体を発見することは、既知の最終生成物を調製するための新規な化学的方法への道筋を開き、それゆえ、それらの調製方法は、化学的基盤を拡充する。
本明細書中で定義される式（２）に記載の化合物またはその塩を製造するための本発明による新規な方法は、スキーム１、２および３に要約される。
Figure 2013537555
スキーム１に示すように、本明細書に記載の式（１）の化合物は、セクションＡ．１．１、Ａ．１．２およびＡ．１．３に記載のステップを含むセクションＡ．１に記載の方法により、式（２）の化合物またはその塩に変換される（式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）。
Figure 2013537555
スキーム２に示すように、本明細書に記載の式（３）の化合物は、セクションＡ．２．１、Ａ．１．２およびＡ．１．３に記載のステップを含むセクションＡ．２に記載の方法により、式（２）の化合物またはその塩に変換される（式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）。
Figure 2013537555
スキーム３に示すように、本明細書に記載の式（４）の化合物は、セクションＡ．３．１に記載のステップを含むセクションＡ．３に記載の方法により、式（２）の化合物またはその塩に変換される（式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）。
本発明は、全体として、次のセクションを含む。
セクションＡ：式（２）の化合物の調製方法
セクションＢ：新規かつ進歩的な（novel and inventive）発明化合物
セクションＣ：実施例
本出願において、１つのセクションで通常的になされる説明は、そうでないことを言明しない限り、他のセクションにも適用できることに留意されたい。本発明に記載の化合物に言及する場合、その言及は、その塩に対してもなされると解される。出発原料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体の１つの形態で、またはその混合物として、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ化合物およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。
さらなる実施形態において、本発明は、また、前に定義した式（２）の化合物またはその塩を本明細書に記載の方法により製造することを含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法に関する。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）結晶のＸ線構造。
セクションＡ：式（２）の化合物の調製
セクションＡ．１：
第１態様において、本発明は、本明細書中で定義される式（１）の化合物またはその塩を、前記のスキーム１（式中、式（４）および（５）の化合物は本明細書中で定義した通りである）に略記したように、本明細書で定義される式（２）の化合物またはその塩に変換するための方法に関する。セクションＡ．１．１、Ａ．１．２およびＡ．１．３に記載の中間プロセスステップも本発明の実施形態である。
セクションＡ．１．１：式（４）の化合物の合成
一実施形態において、本発明は、式（４）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
式（１）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、遷移金属触媒と、任意選択での塩基の存在下で反応させて、式（４）の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、式（４ａ）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
式（１ａ）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、遷移金属触媒と、任意選択での塩基の存在下で反応させて、式（４ａ）の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。
本明細書に記載の式（１）、好ましくは式（１ａ）の化合物を、本明細書に記載の式（４）、好ましくは式（４ａ）の化合物へ変換するのに適した遷移金属触媒としては、例えば、遷移金属が周期表の第８、９または１０族から選択される触媒が挙げられる。したがって、遷移金属触媒は、例えば、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）または白金（Ｐｔ）を含み、好ましくは、遷移金属触媒は、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（Ｐｈ３）４などのパラジウムを含む。さらに適切な遷移金属触媒は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０９０２５１中のセクションＢ．３．３、Ｃ．２またはＤ．４に記載の触媒である。
適切な塩基は、例えば、アミン（例えば、ジフェニルアミン、ジイソプロピルアミン、ジメチルアミン、またはイミダゾール、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ、または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム、炭酸バリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば、ＮａＨＣＯ３）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）、またはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム）である。
セクションＡ．１．２：式（４）の化合物の開環
別の態様において、本発明は、式（５）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩の調製方法であって、
式（４）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、ラクタム開環剤と反応させて、式（５）の化合物を得ることを含む方法に関する。
好ましい実施形態において、式（４ａ）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、ラクタム開環剤で処理して、式（５ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩を得る。
ラクタム開環剤の例が、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化リチウム）またはアルカリ金属アルコキシド（ナトリウムアルコキシドもしくはリチウムアルコキシドなど、例えば、ナトリウムエトキシドもしくはリチウムエトキシド）などの求核性塩基；過酸化水素などの中性化合物（リチウム過酸化水素など）、および酸である。酸は、例えば、ルイスまたはブレンステッド酸、鉱酸（硫酸、過塩素酸および塩酸など）、スルホン酸（パラトルエンスルホン酸、またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）のようにポリマーに結合された酸など）である。酸は、水またはアルコール（メタノーもしくはエタノールなど）の存在下で使用することができる。ラクタム開環剤は、触媒的にまたは化学量論的に使用することができる。好ましくは、ラクタム開環剤は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムである。
セクションＡ．１．３：式（５）の化合物の還元
別の実施形態において、本発明の主題は、式（２）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩の調製方法であって、
式（５）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩を還元して、式（２）の化合物を得ることを含む方法に関する。
好ましくは、式（５ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義した通りである）またはその塩を出発化合物として使用する。化合物（５ａ）またはその塩を出発化合物として使用すると、式（２ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 および式（２ｂ）の化合物：
Figure 2013537555
 （両式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前に定義した通りである）またはそれらの塩を得ることができる。
好ましい実施形態において、本発明は、式（２ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩の調製方法であって、
式（５ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩を還元して、式（２ａ）の化合物を得ることを含む方法に関する。
好ましくは、式（５）、好ましくは式（５ａ）の化合物またはその塩の還元は、遷移金属触媒の存在下で水素を用いて行われる。該遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子を含むか、あるいは有機金属触媒である。
還元は、不均質または均質系水素化条件下で、好ましくは不均質系水素化条件下で行うことができる。
一般に、不均質系水素化は、固体担体に担持された遷移金属触媒の存在下で実施され、ここで、遷移金属は、周期表第９または１０族から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）および／または白金（Ｐｔ）を含む。固体担体は、例えば、炭素、金属酸化物（例えば、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化チタン、または二酸化ケイ素／酸化アルミニウム）、硫酸塩（例えば、硫酸バリウム）、または炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムおよび炭酸バリウム）である。固体担体上への遷移金属の担持量（loading）は、例えば、１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である。一実施形態において、遷移金属触媒は、水を、例えば、０質量％〜５０質量％の水を含むことができる。とりわけ、遷移金属触媒は、炭素などの固体担体上のＰｔ、ＰｄまたはＲｈである。一実施形態において、遷移金属触媒は、炭素上のＰｄである。
不均質系水素化は、通常、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ）、エステル系溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）、またはアルコール系溶媒（例えば、イソプロパノール、エタノールまたはメタノール）、とりわけ酢酸イソプロピルおよびエタノールなどの溶媒中で実施される。
一実施形態において、不均質系水素化の条件下で適切な遷移金属触媒は、例えば、炭素上のＰｄまたはＲｈである。この条件下で、式（５ａ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義した通りであり、Ｒ３は、ＣＯ２Ｈである）またはその塩を還元すると、式（２ａ）および（２ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（２ａ）による化合物またはその塩の式（２ｂ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５１対４９、例えば、５４対４６である。
別の実施形態において、不均質系水素化の条件下で適切な遷移金属触媒は、例えば、炭素上のＰｔである。この条件下で、式（５ａ）の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、前に定義した通りであり、Ｒ３は、ＣＯ２Ｈである）またはその塩を還元すると、式（２ａ）および（２ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（２ｂ）による化合物またはその塩の式（２ａ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５１対４９、例えば、５８対４２である。
一般に、均質系水素化は、遷移金属触媒の存在下で実施され、ここで、遷移金属は、周期表第７、８または９族から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、遷移金属であるマンガン（Ｍｎ）、レニウム（Ｒｅ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、および／またはイリジウム（Ｉｒ）を含む。
好ましい実施形態において、遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子を含むか、あるいは有機金属触媒である。
有機金属錯体は、周期表第７、８または９族から選択される遷移金属、例えば、遷移金属であるロジウム、イリジウムまたはルテニウム、とりわけロジウムまたはルテニウムを含む。ロジウムを含む有機金属錯体が、特に適している。
有機金属錯体は、単一の遷移金属原子を含むことができる。好ましい実施形態において、錯体は、任意選択で金属−金属結合を含む２つ以上の遷移金属原子を含むことができる。好ましい実施形態において、２つの金属原子は、２つのハライドを介して架橋される。一般に、有機金属錯体は、１つ以上の遷移金属原子および適切なアキラル配位子を含む。
有機金属錯体に適したアキラル配位子は、一般に、σ−供与体配位子、σ−供与体／π−受容体配位子、またはσ、π−供与体／π−受容体配位子である。適切なアキラル配位子の例が、数ある中でも、一酸化炭素、ハライド（例えば、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ）、ホスフィン［例えば、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）］、アルケニル（例えば、シクロオクタジエン（ｃｏｄ）、ノルボルナジエン（ｎｂｄ）、２−メタリル）、アルキニル、アリール（例えば、ピリジン、ベンゼン、ｐ−シメン）、カルボニル（例えば、アセチルアセトン（ａｃａｃ）、トリフルオロアセテートまたはジメチルホルムアミド）、およびこれらの混合物である。
有機金属錯体のための好ましいアキラル配位子の例が、ノルボルナジエン（ｎｂｄ）、シクロオクタジエン（ｃｏｄ）、ピリジン（ｐｒｙ）、シメンとりわけｐ−シメン、およびヨウ素である。
有機金属錯体の例が、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］などのルテニウム有機金属錯体；［Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４］、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３もしくは［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４などのロジウム有機金属錯体；または［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｒｙ）］Ｃｌ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡｒＦもしくは［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２などのイリジウム有機金属錯体；とりわけ［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４または［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］；好ましくは［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４または［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３である。
一実施形態において、有機金属錯体は、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４｛＝ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート｝である。
別の実施形態において、有機金属錯体は、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２（＝ジヨード（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー）である。
一般に、用語「キラル配位子」は、キラル有機金属錯体を構築するのに適し、かつキラル中心を含む任意の配位子を包含する。遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子を含む。キラル配位子は、例えば、キラルなホスフィンおよび／またはキラルなフェロセンを包含する。とりわけ、キラルなフェロセンは、例えば本明細書中で例示されるようなキラルなアミン、キラルなホスフィンまたはキラルなアルキルなどのキラルな基で置換されているＣｐ（シクロペンタジエニル）部分を含む。適切なキラル配位子は、例えば、ＷＯ２００９／０９０２５１中のセクションＣ．２およびその中の実施例中に記載され、参照により本明細書に組み込まれる配位子、とりわけ、ホスホラン配位子、ＢｏＰｈｏｚ配位子、ＢＩＮＡＰ配位子、ＢＩＮＯＬ配位子、Ｐ−Ｐｈｏｓ配位子、ＰｒｏＰｈｏｓ配位子、ＢＤＰＰ配位子、ＤＩＯＰ配位子、ＤＩＰＡＭＰ配位子、ＤｕａｎＰｈｏｓ配位子、ＮｏｒＰｈｏｓ配位子、ＢＩＮＡＭ配位子、ＣａｔＡＳｉｕｍ配位子、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸ配位子、ＰＨＯＸ配位子、ＣｈｉｒａＰｈｏｓ配位子、Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ配位子、ＢＰＥ配位子、ＴａｎｇＰｈｏｓ配位子、ＪａｆａＰｈｏｓ配位子、ＤｕＰｈｏｓ配位子、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ配位子、ＱｕｉｎａＰｈｏｓ配位子、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ配位子、Ｆｅｎｐｈｏｓ配位子、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ配位子、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ配位子、Ｗａｌｐｈｏｓ配位子、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＵｂａＰＨＯＸ、ＳｐｉｒｏＰまたは（Ｒ）−ＳＤＰ配位子である。
ＢＩＮＡＰ配位子は、例えば、R. Noyori、H. Takaya、Acc. Chem. Res.、23巻、345頁(1990年)に記載の通りであり、例えば、Ｒはフェニル（＝ＢＩＮＡＰ）またはトリル（＝Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）である。とりわけ、適切なＢＩＮＡＰ配位子は、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、または（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰである。
（Ｒ）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ
（Ｓ）−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ
（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ
（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナプタレン＝（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル＝（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ
（Ｓ）−（＋）−２，２’−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル＝（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ
ＢＤＰＰ配位子は、例えば、Bakos, J.、Toth, I.、Marko, L. J. Org. Chem.、46巻、5427頁(1981年)に記載の通りであり、例えば、ＲはＰｈである。とりわけ、適切なＢＤＰＰ配位子は、例えば、（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰまたは（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰである。
（２Ｒ，４Ｒ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン＝（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ
（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン＝（Ｓ，Ｓ）−ＢＤＰＰ
ＤＩＯＰ配位子は、例えば、Kagan, H. B.、Dang, T. P.、Chem. Commun.1971年、481頁；Kagan, H. B.、Dang, T. P. J. Am. Chem. Soc.、94巻、6429頁(1972年)；Yan, Yuan-Yong、RajanBabu, T. V.、Organic Letters、2000年、2(26)巻、4137頁；Brown, J. M.、Chaloner, P. A.、J. Chem. Soc., Chem. Commun.、1978年、(7)、321頁に記載の通りであり、例えば、Ｒは、Ｐｈまたは４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルである。とりわけ、適切なＤＩＯＰ配位子は、例えば、
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ−メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン＝（Ｒ，Ｒ）−ＤＩＯＰ
（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ−メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン＝（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ
（Ｒ）−（−）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール＝（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ
である。
ＣｈｉｒａＰｈｏｓ配位子は、例えば、Fryzuk, M. B.、Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc、99巻、6262頁(1977年)；Fryzuk, M. B.、Bosnich, B. J. Am. Chem. Soc、101巻、3043頁(1979年)に記載の通りであり、例えば、ＲはＰｈである。とりわけ、適切なＣｈｉｒａＰｈｏｓ配位子は、例えば（Ｓ，Ｓ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓである。
（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン＝（Ｓ，Ｓ）−Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ
（２Ｒ，３Ｒ）−（＋）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン＝（Ｒ，Ｒ）−Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ
ＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子は、例えば、K. Rossen、P. J. Pye、R. A. Reamer、N. N. Tsou、R. P. Volante、P. J. Reider、J. Am. Chem. Soc.、119巻、6207頁(1997年)に記載の通りであり、例えば、ＡｒはＰｈ（＝ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４（＝Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）、４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ４（＝Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）、３，５−Ｍｅ２−Ｃ６Ｈ３（＝Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）、または３，５−Ｍｅ２−４−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ２（＝ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ）である。とりわけ、適切なＰｈａｎｅＰｈｏｓ配位子は、例えば、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、または（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓである。
（Ｒ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
（Ｓ）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｓ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
（Ｓ）−４，１２−ビス（ジ（３，５−キシリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（ｐ−トリル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−Ｔｏｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（ｐ−メトキシフェニル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−Ａｎ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
（Ｒ）−４，１２−ビス（ジ（ｐ−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−［２．２］−パラシクロペンタン＝（Ｒ）−ＭｅＯ−Ｘｙｌ−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ配位子は、例えば、
（αＳ，αＳ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００２−２）
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００１−１）
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００２−１）
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス−［ジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００３−１）
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−１）
（αＳ，αＳ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−２）
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００９−１）
（１Ｒ，１’Ｒ）−１，１’−ビス［ビス（３，５−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−２，２’−ビス［（Ｒ）−（ジメチルアミノ）フェニルメチル］フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１０−１）
（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ−（２−メチルフェニル）ホスフィノ］−フェロセン（＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ０１２−１）
である。
Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子は、例えば、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ビス（２−ナプチル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１６−１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ビス（２−イソプロポキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２２６−２）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００２−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００４−１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１１−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−［ビス（４−メチル−フェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１２−１）
（Ｓ）−１−［（ＲＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１３−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−［ビス（４−フルオロ−フェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１４−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−［ビス（４−メトキシ−フェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２０２−１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ビス（２−フリル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１２−２）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ビス（２−ナプチル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１６−２）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジエチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０１−２）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０２−２）
１−［（１，１−ジメチルエチル）ホスフィニル］−２−［（１Ｒ）−１−（ジフェニルホスフィノ）エチル］−（１Ｒ）−フェロセン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ６８１−１）
１−［（１，１−ジメチルエチル）ホスフィニル］−２−［（１Ｓ）−１−（ジフェニルホスフィノ）エチル］− （１Ｓ）−フェロセン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ６８１−２）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−［ビス（４−フルオロフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１４−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−３，５−キシリルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１５−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１０−１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４５２−２）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１０−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００２−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００３−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００６−１）
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００６−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００８−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００９−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１１−１）
（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ０１３−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１１−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジエチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０１−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−エチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（２−メチルフェニル）ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０２−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（４−トリフルオロメチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０３−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４０８−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス［ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４１２−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メトキシフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３０−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ビス（２−イソプロポキシフェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ４３１−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０１−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジエチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０３−１）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−１）
（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（４−トリフルオロメチル）−ホスフィン（＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０６−１）
である。
Ｗａｌｐｈｏｓ配位子は、例えば、
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００２−１）
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２．−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−１）
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２．−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−２）
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００３−１）
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−｛２’−ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−ホスフィノフェニル｝フェロセニル］エチルジ（ビス−３，５−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００５−１）
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００６−１）
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１）
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（２’−ジシクロヘキシルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−２）
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２．−ジ−（３，５−キシリル）ホスフィノフェニル）−フェロセニル］エチルジ（３，５−キシリル）ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００９−１）
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−（ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０１２−１）
（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−［４’，５’−ジメトキシ−２’−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］フェロセニル｝エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２１−１）
（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−［２’−ビス（２−メトキシフェニル）ホスフィノフェニル］フェロセニル｝エチルジ（ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル）−ホスフィン（＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ０２４−１）
である。
Ｆｅｎｐｈｏｓ配位子は、例えば、
（−）−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｓ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１０２−１）
（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エタ−１−イル）−２−ジフリルホスフィノ−３−ジフェニルホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０５５−１）
（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エタ−１−イル）−２−ジエチルホスフィノ−３−ビス（２−メトキシフェニル）−ホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０５６−１）
（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エタ−１−イル）−２−ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ−３−ジシクロヘキシルホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０６１−１）
（Ｒ）−（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ−エタ−１−イル）−２−ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィノ−３−ジシクロヘキシルホスフィノ−フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ０６２−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１，１’−ビス［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノフェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３１−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−２−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］イソプロピルホスフィノ｝フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３２−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−２−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］シクロヘキシルホスフィノ｝フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３３−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１，１’−ビス［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］シクロヘキシルホスフィノフェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３４−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１，１’−ビス［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］イソプロピルホスフィノフェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１３５−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−１’｛ｄｉ［ビス−（３，５−トリフルオロメチル）フェニル］−ホスフィノ｝フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５５−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−１’（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−１）
（Ｒｃ）−（Ｓｐ）−（Ｓｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］シクロヘキシルホスフィノ｝−１’（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３６５−１）
（−）−（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｓ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１０２−１）
（Ｓｃ）−（Ｒｐ）−（Ｒｅ）−１−｛［２−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−１−フェロセニル］フェニルホスフィノ｝−１’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン（＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−２）
である。
Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ配位子は、例えば、
（Ｓ）−（−）−（６，６ｉ−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−２）
（Ｒ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ２４１−１）
（Ｒ）−（−）−５，５’−ビス［ジ（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ］−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ２４２−１）
Ｒ−（−）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２，２’，２’−テトラフルオロ−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１５３−１）
Ｓ−（−）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２，２’，２’−テトラフルオロ−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１５３−２）
（Ｓ）−（−）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジ−（４−メチルフェニル）ホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０２−２）
（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジ−（２−フリル）ホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０８−１）
（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１２０−２）
（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジ−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１２１−２）
（Ｓ）−（６，６’−Ｏ−［１，４−ブチレン］−オキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニル）ホスフィン（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１５２−２）
（Ｓ）−（＋）−１，１３−ビス（ジフェニルホスフィノ）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｆ，ｈ］ ［１，５］ジオキソニン（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１５４−２）
（Ｓ）−（＋）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ２４１−２）
（Ｒ）−（＋）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン） （＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−１）
（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０９−２）
（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジイソプロピルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１１６−２）
（Ｒ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジシシロブチルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１１８−１）
である。
Ｔａｎｉａｐｈｏｓ配位子は、例えば、
（Ｒ）−１−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２−｛（Ｒ）−（ジメチルアミノ）−［２’−（シクロヘキシルホスフィノ）フェニル］メチ｝フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００２−１）
（１Ｓ）−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｒ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）−メチル］フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−１）
（１Ｒ）−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｓ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）−メチル］フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−２）
（Ｒ）−１−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−｛（Ｒ）−（ジメチルアミノ）−［２−（ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェニル］メチ｝フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００３−１）
（Ｓ）−１−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］メチル］フェロセン（＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ０２１−２）
である。
ホスホラン配位子は、例えば、
（１Ｓ，１’Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−（−）−２，２’−ジ−ｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１，１’−ビ−１Ｈ−イソホスフィンドール（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１１４−１）
（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（２，５−ジメチル−ホスホラニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ００５−２）
２−［（２’Ｒ，５’Ｒ）−２’，５’−ジメチルホスホラノ］−１−［（ Ｒ）−ジフェニルホスフィノ］フェロセン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ０５１−１）
１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］エタン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０４−２）
１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０２−１）
（Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（２，５−ジメチル−ホスホラニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ００５−１）
である。
ＳｐｉｒｏＰ配位子は、例えば、Chan, Albert S. C.、Hu, Wenhao、Pai, Cheng-Chao、Lau, Chak-Po、Jiang, Yaozhong、Mi, Aiqiao、Yan, Ming、Sun, Jian、Lou, Rongliang、Deng, Jingen、Journal of the American Chemical Society(1997年)、119(40)巻、9570頁；Hu, Wenhao、Yan, Ming、Lau, Chak-Po、Yang, S. M.、Chan, Albert S. C.、Jiang, Yaozhong、Mi, Aiqiao、Tetrahedron Letters(1999年)、40(5)巻、973頁に記載の通りであり、例えば、ＲはＰｈである。とりわけ、適切なＳｐｉｒｏＰ配位子は、例えば、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＳｐｉｒｏＰである。
１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ−（＋）−１，６−ビス（ジフェニルホスフィノキシ）スピロ［４．４］ノナン（＝（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＳｐｉｒｏＰ）。
ＳＤＰ配位子は、例えば、Zhou, Qilin、Xie, Jianhua、Cheng, Xu、Fu, Yu、Wang, Lixin. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu(2003年)、15頁、CODEN：CNXXEV CN 1439643 A 20030903 CAN 143:248512 AN 2005:940880；Xie, Jian-Hua、Wang, Li-Xin、Fu, Yu、Zhu, Shuo-Fei、Fan, Bao-Min、Duan, Hai-Feng、Zhou, Qi-Lin、Journal of the American Chemical Society(2003年)、125(15)巻、4404頁に記載の通りであり、例えば、ＲはＰｈである。とりわけ、適切なＳＤＰ配位子は、例えば（Ｒ）−ＳＤＰ：（Ｒ）−（＋）−７，７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１，１’−スピロビインダン（＝（Ｒ）−ＳＤＰ）である。
ＵｂａＰＨＯＸ配位子は、例えば、Pfaltz, Andreas、Blankenstein, Joerg R.、Menges, Frederik、Eur. Pat. Appl. 2002、42頁、CODEN:EPXXDW EP1191030 A2 20020327 CAN 136:279564 AN 2002:237901、Menges, Frederik、Pfaltz, Andreas、Advanced Synthesis & Catalysis(2002年)、344(1)巻、40頁、Bonrath, Werner、Menges, Frederik、Netscher, Thomas、Pfaltz, Andreas、Wuestenberg, Bettina、PCT Int. Appl. (2006年)、48頁、CODEN：PIXXD2 WO2006066863 A1 20060629 CAN 145:103859 AN 2006:634510に記載の通りであり、例えば、ＲはＰｈであり、Ｒ’はベンジルであり、ＡｒはＰｈである。とりわけ、適切なＵｂａｐｈｏｘ配位子は、例えば、（Ｓ，Ｓ）−ＵｂａＰＨＯＸ：（４Ｓ，５Ｓ）−４−（２−（ジフェニルホスフィノオキシ）−１，３−ジフェニルプロパン−２−イル）−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロオキサゾール（＝（Ｓ，Ｓ）−Ｕｂａｐｈｏｘ）である。
さらなる適切なキラル配位子の例が、（Ｓ）−（６，６’−ジメチルビフェニル−２，２’−ジイル）ビス（ジシクロヘキシルホスフィン）（＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１３２−２）である。
第１実施形態において、式（５ａ）の化合物またはその塩を還元すると、式（２ａ）および（２ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（２ａ）による化合物またはその塩の式（２ｂ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは少なくとも９０対１０、さらにより好ましくは少なくとも９９対１である。この第１実施形態において、適切なキラル配位子は、例えば、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｆｅｎｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＣｈｉｒａＰｈｏｓ、ＤＩＯＰ、ＢＤＰＰ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、または（Ｒ）−ＳＤＰキラル配位子；より好ましくはＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｆｅｎｐｈｏｓ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＤＩＯＰ、またはＰｈａｎｅＰｈｏｓキラル配位子；さらにより好ましくはＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｆｅｎｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、またはＰｈａｎｅＰｈｏｓキラル配位子；さらにより好ましくは、キラル配位子は、ＳＬ−Ａ１０１−２、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ａ２４１−１、ＳＬ−Ｆ１０２−１、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｊ００３−１、ＳＬ−Ｊ００５−２、ＳＬ−Ｊ２１６−１、ＳＬ−Ｊ２２６−２、ＳＬ−Ｊ３０２−１、ＳＬ−Ｊ５０４−１、ＳＬ−Ｊ５０５−１、ＳＬ−Ｊ５０５−２、ＳＬ−Ｍ００１−１、ＳＬ−Ｍ００２−２、ＳＬ−Ｍ００３−１、ＳＬ−Ｍ００４−１、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｔ００１−１、ＳＬ−Ｔ００２−１、ＳＬ−Ｗ００１−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ｗ００８−２、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、または（Ｒ）−ＳＤＰ；さらにより好ましくは、キラル配位子は、ＳＬ−Ａ１０１−２、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ａ２４１−１、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｊ００３−１、ＳＬ−Ｊ００５−２、ＳＬ−Ｊ２１６−１、ＳＬ−Ｊ３０２−１、ＳＬ−Ｍ００１−１、ＳＬ−Ｍ００２−２、ＳＬ−Ｍ００３−１、ＳＬ−Ｔ００１−１、ＳＬ−Ｔ００２−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ、または（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓである。さらにより好ましくは、キラル配位子は、ＳＬ−Ａ１０１−２、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、または（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓである。詳細には、遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子を含み、例えば、ここで、
・ロジウム有機金属錯体は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３および［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４から選択され、キラル配位子は、ＳＬ−Ａ１０１−２、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ａ２４１−１、（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＳＬ−Ｆ３５６−１、ＳＬ−Ｊ００３−１、ＳＬ−Ｊ００５−２、ＳＬ−Ｊ２１６−１、ＳＬ−Ｊ３０２−１、ＳＬ−Ｍ００１−１、ＳＬ−Ｍ００２−２、ＳＬ−Ｍ００３−１、ＳＬ−Ｔ００１−１、ＳＬ−Ｔ００２−１、およびＳＬ−Ｗ００８−１から選択され、あるいは
・ルテニウム有機金属錯体は、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］であり、キラル配位子は、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓおよびＳＬ−Ｍ００２−２から選択される。
この第１実施形態において、とりわけ適切な遷移金属触媒は、例えば、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１１４−１）］ＢＦ４、または［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３である。これらの触媒を使用する場合、式（５ａ）の化合物またはその塩を還元すると、式（２ａ）および（２ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（２ａ）による化合物またはその塩の式（２ｂ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５１：４９、好ましくは少なくとも６１：３９である。
第２実施形態において、式（５ａ）の化合物またはその塩を還元すると、式（２ａ）および（２ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（２ｂ）による化合物またはその塩の式（２ａ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５５対４５、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは少なくとも９５対５である。この第２実施形態において、適切なキラル配位子は、例えば、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＣｈｉｒａＰｈｏｓ、ＢＤＰＰ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、またはＳＤＰキラル配位子；好ましくはＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ配位子または（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ；さらにより好ましくはＳＬ−Ａ１０１−１、ＳＬ−Ａ２４１−１、ＳＬ−Ａ２４２−１、ＳＬ−Ｊ００３−１、ＳＬ−Ｊ００５−２、ＳＬ−Ｊ２１６−１、ＳＬ−Ｊ２２６−２、ＳＬ−Ｊ３０２−１、ＳＬ−Ｍ００２−２、ＳＬ−Ｍ００４−１、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｔ００１−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ｗ００８−２、（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ，Ｒ）−ＣｈｉｒａＰｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、または（Ｒ）−ＳＤＰ、さらにより好ましくはＳＬ−Ａ２４２−１または（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰである。詳細には、遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子、例えば、本明細書中で定義されるロジウム有機金属錯体および配位子ＳＬ−Ａ２４２−１、または本明細書中で定義されるルテニウム有機金属錯体およびＳＬ−Ａ２４２−１もしくは（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰから選択される配位子を含む。
とりわけ適切な遷移金属触媒は、例えば、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３である。
上述のすべての配位子は、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ ｐｌｃ（ロンドン、英国）および／またはＳｏｌｖｉａｓ ＡＧ（バーゼル、スイス）から市販されている。
セクションＡ．２：
第２態様において、本発明は、本明細書中で定義される式（３）の化合物またはその塩を、前記のスキーム２に略記したように、本明細書中で定義される式（２）の化合物またはその塩に変換するための方法に関するものであり、ここで、式（４）および（５）の化合物は、本明細書中で定義される通りである。セクションＡ．２．１、Ａ．１．２およびＡ．１．３に記載の中間プロセスステップも本発明の実施形態である。
セクションＡ．２．１：式（２）の化合物の合成
別の実施形態において、本発明は、式（４）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
ｉ）式（３）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、塩基の存在下でセレン化物と反応させて、式（６）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、Ｒはアリールである）またはその塩を得ること、および
ｉｉ）式（６）の化合物を酸化剤で処理して、式（４）の化合物を得ることを含む方法に関する。
好ましい実施形態において、本発明は、式（４ａ）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
ｉ）式（３ａ）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、塩基の存在下でセレン化物と反応させて、式（６ａ）の化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、Ｒはアリールである）またはその塩を得ること、および
ｉｉ）式（６ａ）の化合物を酸化剤で処理して、式（４ａ）の化合物を得ることを含む方法に関する。
式（３）、好ましくは式（３ａ）の化合物は、例えば、ＷＯ２００８／０８３９６７中に記載のように、当技術分野で公知の方法により得ることができる。
適切なセレン化物は、例えば、式ＲＳｅＸ（ここで、Ｒはアリールであり、Ｘはハロである）のセレン化物であり、例えば、ＲＳｅＸは、フェニルセレニルブロミド、フェニルセレニルクロリドまたはフェニルセレニルヨージド、好ましくはフェニルセレニルブロミドである。
適切な塩基は、例えば、
・式ＲｃＲｄＮＭの塩基（式中、ＲｃおよびＲｄは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシリルから独立に選択され、Ｍは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）であり、例えば、ＲｃＲｄＮＭは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）またはカリウムジイソプロピルアミドである）；
・式ＭＲａの塩基（式中、Ｍはアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）であり、Ｒａは、アルキルまたはアリールであり、例えば、ＭＲａは、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、またはフェニルリチウムである）；
・アルカリ金属水素化物などの金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化カリウム）；
・式ＸＭＲｄの塩基（式中、Ｍはマグネシウムであり、Ｘはハロであり、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシリルから選択され、例えば、ＸＭＲｄは、イソプロピルマグネシウムクロリドである）；または
・これらの混合物
である。
一実施形態において、塩基は、水素化ナトリウム、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）、またはこれらの混合物である。
前記のステップｉｉ）において、式（６）、好ましくは式（６ａ）のセレン化化合物は、対応するセレン酸化物に酸化され、該セレン酸化物は、インサイチュで脱離され、式（４）、好ましくは式（４ａ）の化合物が得られる。このステップでは、セレン化物をセレン酸化物に変換するための当技術分野で周知の酸化剤、例えば、Richard C. Larock、「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations」、VCH Publishers, Inc、第2版、1999年中に記載のような、とりわけ281、287〜289および1304頁、およびその中で引用される参考文献中に記載のような酸化剤を使用することができ、例えば、過酸化水素、リチウム過酸化水素、または３−クロロ過安息香酸、とりわけ過酸化水素を使用して実施することができる。
セクションＡ．３：
第３態様において、本発明は、本明細書中で定義される式（４）の化合物またはその塩を、前記のスキーム３に略記するように、本明細書中で定義される式（２）の化合物またはその塩に変換するための方法に関するものであり、ここで、式（３）の化合物は、本明細書中で定義された通りである。セクションＡ．３．１に記載の中間プロセスステップも本発明の実施形態である。
セクションＡ．３．１：式（４）の化合物の還元
別の実施形態において、本発明の主題は、式（３）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
式（４）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を還元して、式（３）の化合物を得ることを含む方法に関する。
好ましくは、式（４ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、前に定義した通りである）またはその塩が使用され、かくして、還元されて、
式（３ａ）：
Figure 2013537555
 および式（３ｂ）：
Figure 2013537555
 による化合物（両式中、Ｒ１は前に定義した通りである）またはそれらの塩をもたらす。
好ましい実施形態において、本発明は、式（３ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
式（４ａ）による化合物：
Figure 2013537555
 （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を還元して、式（３ａ）の化合物を得ることを含む方法に関する。
式（４）、好ましくは式（４ａ）の化合物またはそれらの塩の還元は、好ましくは、遷移金属触媒の存在下で水素を用いて行われる。遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子を含むか、あるいは有機金属触媒である。
還元は、不均質または均質系の水素化条件下で、好ましくは不均質系水素化の条件下で行われる。
一般に、不均質系水素化は、固体担体上に担持された遷移金属触媒の存在下で実施され、ここで、遷移金属は、周期表第９または１０族から選択される。したがって、遷移金属触媒は、例えば、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ニッケル（Ｎｉ）、パラジウム（Ｐｄ）および／または白金（Ｐｔ）を含む。固体担体は、例えば、炭素、金属酸化物（例えば、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウム、酸化チタン、または二酸化ケイ素／酸化アルミニウム）、硫酸塩（例えば、硫酸バリウム）、または炭酸塩（例えば、炭酸カルシウムおよび炭酸バリウム）である。固体担体上への遷移金属の担持量は、例えば、１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％である。一実施形態において、遷移金属触媒は、水を、例えば０質量％〜５０質量％の水を含むことができる。とりわけ、遷移金属触媒は、炭素などの固体担体上のＰｔ、ＰｄまたはＲｈである。一実施形態において、遷移金属触媒は、炭素上のＰｄである。
不均質系水素化は、通常、エーテル系溶媒（例えば、ＴＨＦ）、エステル系溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）、またはアルコール系溶媒（例えば、イソプロパノール、エタノールまたはメタノール）、とりわけ酢酸イソプロピルおよびエタノールなどの溶媒中で実施される。
一実施形態において、不均質系水素化の条件下で適切な遷移金属触媒は、例えば、炭素上のＰｄまたはＲｈである。この条件下で、式（４ａ）の化合物（式中、Ｒ１は、前に定義した通りであり、好ましくは、Ｒ１＝ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である）またはその塩を還元すると、式（３ａ）および（３ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（３ａ）による化合物またはその塩の式（３ｂ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも１７対８３である。
別の実施形態において、不均質系水素化の条件下で適切な遷移金属触媒は、例えば、炭素上のＰｔである。この条件下で、式（４ａ）の化合物（式中、Ｒ１は、前に定義した通りであり、好ましくは、Ｒ１＝ＢＯＣである）またはその塩を還元すると、式（３ａ）および（３ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（３ｂ）による化合物またはその塩の式（３ａ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも９９対１である。
一般に、均質系水素化は、遷移金属触媒の存在下で実施され、ここで、遷移金属は、周期表第７、８または９族から選択される。したがって、該遷移金属触媒は、例えば、遷移金属であるマンガン（Ｍｎ）、レニウム（Ｒｅ）、鉄（Ｆｅ）、ルテニウム（Ｒｕ）、オスミウム（Ｏｓ）、コバルト（Ｃｏ）、ロジウム（Ｒｈ）、および／またはイリジウム（Ｉｒ）を含む。
遷移金属触媒は、前記セクションＡ．１．３で説明したように、有機金属錯体およびキラル配位子を含むか、あるいは前記セクションＡ．１．３で説明したように有機金属触媒である。
一実施形態において、有機金属錯体は、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］などのルテニウム有機金属錯体；［Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４］、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３もしくは［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４などのロジウム有機金属錯体；または［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｒｙ）］Ｃｌ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡｒＦもしくは［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２などのイリジウム有機金属錯体である。
適切なキラル配位子は、前記のセクションＡ．１．３で説明した配位子、とりわけ、ホスホラン配位子、ＢｏＰｈｏｚ配位子、ＢＩＮＡＰ配位子、ＢＩＮＯＬ配位子、Ｐ−Ｐｈｏｓ配位子、ＰｒｏＰｈｏｓ配位子、ＢＤＰＰ配位子、ＤＩＯＰ配位子、ＤＩＰＡＭＰ配位子、ＤｕａｎＰｈｏｓ配位子、ＮｏｒＰｈｏｓ配位子、ＢＩＮＡＭ配位子、ＣａｔＡＳｉｕｍ配位子、ＳｉｍｐｌｅＰＨＯＸ配位子、ＰＨＯＸ配位子、ＣｈｉｒａＰｈｏｓ配位子、Ｆｅｒｒｏｔａｎｅ配位子、ＢＰＥ配位子、ＴａｎｇＰｈｏｓ配位子、ＪａｆａＰｈｏｓ配位子、ＤｕＰｈｏｓ配位子、Ｂｉｎａｐｈａｎｅ配位子、ＱｕｉｎａＰｈｏｓ配位子、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ配位子、Ｆｅｎｐｈｏｓ配位子、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ配位子、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ配位子、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ配位子、Ｗａｌｐｈｏｓ配位子、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＵｂａＰＨＯＸ、ＳｐｉｒｏＰまたは（Ｒ）−ＳＤＰ配位子である。
第１実施形態において、式（４ａ）の化合物またはその塩を還元すると、式（３ａ）および（３ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（３ａ）による化合物またはその塩の式（３ｂ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５１対４９である。この第１実施形態において、適切なキラル配位子は、例えば、ＳＬ−Ｍ００４−１などのＭａｎｄｙｐｈｏｓ配位子である。詳細には、遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子を、例えば、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４もしくは［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３のような前に説明したロジウム有機金属錯体およびＭａｎｄｙｐｈｏｓ配位子、例えばＳＬ−Ｍ００４−１などの配位子を含む。
第２実施形態において、式（４ａ）の化合物またはその塩を還元すると、式（３ａ）および（３ｂ）による化合物またはそれらの塩を含む組成物が得られ、ここで、式（３ｂ）による化合物またはその塩の式（３ａ）による化合物またはその塩に対するモル比は、少なくとも５１対４９、好ましくは少なくとも８０対２０、より好ましくは少なくとも９０対１０、さらにより好ましくは少なくとも９７対３である。この第２実施形態において、適切なキラル配位子は、例えば、Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、Ｗａｌｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、またはＳｐｉｒｏＰ配位子；好ましくはＡｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、Ｍａｎｎｄｙｐｈｏｓ、Ｔａｎｉａｐｈｏｓ、ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、またはＳｐｉｒｏＰ配位子；さらにより好ましくは、ＳＬ−Ａ１０１−１、ＳＬ−Ａ１０１−２、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ａ１５３−１、ＳＬ−Ｊ００２−２、ＳＬ−Ｊ００５−１、ＳＬ−Ｊ３０２−１、ＳＬ−Ｊ５０５−１、ＳＬ−Ｍ００４−１、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｔ００１−１、ＳＬ−Ｔ００２−１、ＳＬ−Ｗ００１−１、ＳＬ−Ｗ００８−１、ＳＬ−Ｗ００８−２、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、または（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＳｐｉｒｏＰ；とりわけＳＬ−Ａ１０１−１、ＳＬ−Ａ１０９−２、ＳＬ−Ｊ００２−２、ＳＬ−Ｊ３０２−１、ＳＬ−Ｊ５０５−１、ＳＬ−Ｍ００４−２、ＳＬ−Ｔ００２−１、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、または（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＳｐｉｒｏＰである。とりわけ適切な遷移金属触媒は、例えば、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３、［Ｉｒ（ｃｏｄ）（（Ｓ，Ｓ）−ＵｂａＰＨＯＸ）］ＢＡＲＦ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ００５−２）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、または［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０４−２）］Ｏ３ＳＣＦ３；好ましくは［Ｉｒ（ｃｏｄ）（（Ｓ，Ｓ）−ＵｂａＰＨＯＸ）］ＢＡＲＦ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ００５−２）］ＢＦ４、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４、または［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０４−２）Ｏ３ＳＣＦ３である。
詳細には、遷移金属触媒は、有機金属錯体およびキラル配位子を含み、例えば、ここで、
・ロジウム有機金属錯体は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３および［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４から選択され、キラル配位子は、ＳＬ−Ａ１０９−２、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＳｐｉｒｏＰ、ＳＬ−Ｊ００２−２、およびＳＬ−Ｔ００２−１から選択されるか、
・ルテニウム有機金属錯体は、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］および［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２から選択され、キラル配位子は、ＳＬ−Ａ１０１−１、（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ、ＳＬ−Ｊ３０２−１、ＳＬ−Ｊ５０５−１、およびＳＬ−Ｍ００４−２から選択されるか、あるいは
・イリジウム有機金属錯体は、例えば、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡＲＦであり、キラル配位子は、例えばＳＬ−Ｔ００２−１である。
一般用語
前におよび以下で使用される一般的定義は、異なって定義されない限り、次の意味を有する：
用語「エステル基」は、当技術分野で一般に公知のカルボキシル基の任意のエステル、例えば基−ＣＯＯＲを包含し、ここで、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、ヘテロシクリル（テトラヒドロフラニルなど）、Ｃ６〜１０アリールオキシＣ１〜６アルキル（ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）など）、シリル（トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、シンナミル、アリル、（ハロゲン、シリル、シアノで単置換、二置換もしくは三置換された）Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アリール（ここで、該アリール環は、非置換であるか、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびＣＦ３からなる群から選択された１つ、２つもしくは３つの残基で置換されている）、または９−フルオレニルで置換されたＣ１〜２アルキルからなる群から選択される。好ましい実施形態において、「エステル基」は、−ＣＯＯＲ（ここで、ＲはＣ１〜６アルキル残基である）である。とりわけ、Ｒは、メチルまたはエチルである。
用語「窒素保護基」は、窒素官能基、好ましくはアミンおよび／またはアミド官能基を可逆的に保護する能力のある任意の基を包含する。好ましくは、窒素保護基は、アミン保護基および／またはアミド保護基である。適切な窒素保護基は、ペプチド化学において通常的に使用され、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７３年；Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第４版、Ｗｉｌｅｙ、ニュージャージー州、２００７年；「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」第３巻（Ｅ．ＧｒｏｓｓおよびＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ＬｏｎｄｏｎおよびＮｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１年；および「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ」（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｙｌ、第４版、１５／１巻、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９７４年などの標準的参考著作の関連章中に記載されている。
好ましい窒素保護基は、一般に、トリアルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ（例えば、トリメチルシリルエトキシ）、アリール好ましくはフェニル、または複素環式基好ましくはピロリジニルでモノ−、ジ−またはトリ−置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ２−アルキル、最も好ましくはＣ１−アルキル（ここで、アリール環または複素環式基は非置換であるか、あるいは例えばＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つまたは複数、例えば２つまたは３つの残基で置換されていてもよい）；アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル（好ましくは、フェニル−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル）；Ｃ１〜１０アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜６アルキルカルボニル（例えば、アセチルまたはピバロイル）；Ｃ６〜１０アリールカルボニル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）；Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシカルボニル；アリルまたはシンナミル；スルホニルまたはスルフェニル；スクシンイミジル基；シリル、例えばトリアリールシリルまたはトリアルキルシリル（例えば、トリエチルシリル）を包含する。
好ましい窒素保護基の例が、アセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−ブチル、１−メチル−１，１−ジメチルベンジル、（フェニル）メチルベンゼン、ピリジニルおよびピバロイルである。最も好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリエトキシメチル（ＳＥＭ）、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ピロリジニルメチルおよびピバロイルである。好ましくは、窒素保護基はＢＯＣである。
より好ましい窒素保護基の例が、ピバロイル、ピロリジニルメチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、およびシリル基、とりわけ式ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いに独立に、アルキルまたはアリールである）によるシリル基である。Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の好ましい例が、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルである。
とりわけ好ましい窒素保護基が、ピバロイルおよびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
基または基の一部であるアルキルは、直鎖または分枝（１回、または望ましくかつ可能なら、複数回）の炭素鎖であり、特にＣ１〜Ｃ７−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
用語「Ｃ１〜Ｃ７−」は、最大で７まで（７を含む）、特に最大で４まで（４を含む）の炭素原子を含む部分を規定し、前記部分は、分枝（１回または複数回）または直鎖であり末端または非末端炭素を介して結合されている。
シクロアルキルは、例えば、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。
基または基の一部であるアルコキシは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびヘプチルオキシ基を包含する。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが好ましい。
アルカノイルは、例えば、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイルであり、例えば、アセチル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ］、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルである。Ｃ２〜Ｃ５−アルカノイル、特にアセチルが好ましい。
ハロまたはハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。
ハロアルキルは、例えば、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、とりわけ、トリフルオロメチル、１，１，２−トリフルオロ−２−クロロエチル、またはクロロメチルなどのハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。好ましいハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルは、トリフルオロメチルである。
アルケニルは、二重結合を含み、かつ好ましくは２〜１２個の炭素原子、特に好ましくは２〜１０個の炭素原子を含む線状または分枝のアルキルでよい。とりわけ好ましいのは、線状のＣ２〜４アルケニルである。アルキル基の例の一部が、エチル、およびプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタシル、およびエイコシルの異性体であり、そのそれぞれが二重結合を含む。特に好ましいのはアリルである。
アルキレンは、Ｃ１〜７アルキルから誘導される二価の基であり、特にＣ２〜Ｃ７−アルキレンまたはＣ２〜Ｃ７−アルキレンであり、任意選択で、１つまたは複数、例えば３つまでのＯ、ＮＲ１４またはＳによって割り込まれていてもよく、ここで、Ｒ１４はアルキルであり、そのそれぞれは、非置換であるか、あるいは、例えばＣ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、またはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
アルケニレンは、Ｃ２〜７アルケニルから誘導される二価の基であり、１つまたは複数、例えば３つまでのＯ、ＮＲ１４またはＳによって割り込まれていてもよく、ここで、Ｒ１４はアルキルであり、非置換であるか、あるいは、アルキレンについて上で言及した置換基から好ましくは独立に選択される１つまたは複数の、例えば３つまでの置換基で置換されていてもよい。
基または基の一部であるアリールは、例えば、Ｃ６〜１０アリールであり、好ましくは単環式または多環式の、特に単環式、二環式または三環式の６〜１０個の炭素原子を有するアリール部分、好ましくはフェニルであり、それらは、非置換であるか、あるいは、例えば、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルまたはＣ１〜Ｃ７−アルコキシから独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
用語「アリールアルキル」は、アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル（ここで、アリールは、本明細書中で定義される通りであり、例えばベンジルである）を指す。
用語「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈを指す。
アリールオキシは、アリール−Ｏ−（ここで、アリールは前に定義した通りである）を指す。
非置換または置換ヘテロシクリルは、単環式または多環式の、好ましくは単環式、二環式または三環式の、最も好ましくは単環式の不飽和、部分飽和、飽和、または芳香族の環系であり、該環系は、好ましくは３〜１４個（より好ましくは５〜１４個）の環原子を有し、かつ窒素、酸素、硫黄、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ−（＝Ｏ）２から独立に選択される１つまたは複数の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有し、非置換であるか、あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ（トリフルオロメトキシなど）およびＣ１〜Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシからなる群から好ましくは独立に選択される１つまたは複数、例えば３個までの置換基で置換されている。ヘテロシクリルが芳香族環系である場合、それはヘテロアリールとも呼ばれる。
アセチルは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ７アルキル、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
シリルは−ＳｉＲＲ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、互いに独立に、Ｃ１〜７アルキル、アリール、またはフェニル−Ｃ１〜４アルキルである。
スルホニルは、非置換または置換のＣ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（メチルスルホニルなど）、非置換または置換のフェニルまたはナフチル−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（フェニル−メタンスルホニルなど）、あるいは非置換または置換のフェニル−もしくはナフチル−スルホニルであり、ここで、１つを超える置換基、例えば１〜３個の置換基が存在するなら、該置換基は、シアノ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルオキシ−、およびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。特に好ましいのは、Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（メチルスルホニルなど）、および（フェニル−またはナフチル）−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルホニル（フェニルメタンスルホニルなど）である。
スルフェニルは、非置換または置換のＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜Ｃ７−アルキルスルフェニル、あるいは非置換または置換のＣ６〜１０アリールスルフェニルであり、ここで、１つを超える置換基、例えば１〜４個の置換基が存在するなら、該置換基は、ニトロ、ハロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよびＣ１〜Ｃ７−アルキルオキシから独立に選択される。
「不均質系」触媒は、本明細書中で使用する場合、典型的には、担体、例えば、炭素、ケイ素および／またはアルミニウムの酸化物など（無機材料から構成される基材に限られるものではないが）の多孔性材料上に担持された触媒を指す。一実施形態において、不均質系触媒は、水素化触媒、とりわけ、セクションＡ．１．３およびＡ．３．１で説明した触媒である。
「均質系」触媒は、本明細書中で使用する場合、担体上に担持されていない触媒を指す。一実施形態において、均質系触媒は、水素化触媒、とりわけ、セクションＡ．１．３およびＡ．３．１で説明した触媒である。
用語「遷移金属触媒」は、有機金属触媒、有機金属錯体、または有機金属錯体＋キラル配位子を指す。遷移金属触媒は、とりわけ、セクションＡ．１．３およびＡ．３．１で説明した触媒である。
用語「有機金属錯体」は、遷移金属と１つ以上（例えば４つまで）のアキラル（非キラル）配位子とから誘導される錯体、例えば、［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２、［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２、［Ｒｕ（ｃｏｄ）（２−メタリル）２］もしくは［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］などのルテニウム有機金属錯体；［Ｒｈ（ｎｂｄ）２ＢＦ４］もしくは［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４などのロジウム有機金属錯体；または［（Ｃｙ３Ｐ）Ｉｒ（ｐｙｒ）］Ｃｌもしくは［Ｉｒ（ｃｏｄ）２Ｃｌ］２などのイリジウム有機金属錯体を指す。
用語「有機金属触媒」は、遷移金属と１つ以上（例えば、４つまで）のキラル配位子とから誘導される触媒を指す。
用語「配位子」は、遷移金属と錯体を形成することのできるアキラルまたはキラルな任意の化合物を意味する。キラルおよびアキラルな配位子は、とりわけ、セクションＡ．１．３およびＡ．３．１で説明した配位子である。
用語「触媒」は、化学反応の活性化エネルギーを低下させることによって、化学反応の速度に影響を及ぼす任意の物質を意味する。
用語「粉末」は、０〜３０質量％の水を含む触媒を意味する。
用語「基質対触媒比率」（Ｓ／Ｃ）は、出発化合物またはその塩の「遷移金属触媒」に対するモル比を指す。
用語「キラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル（非キラル（achiral））」は、それらの鏡像相手に重ね合わせることのできる分子を指す。
用語「互変異性体」は、詳細には、本発明の化合物のピロリジン−２−オン部分のエノール型互変異性体を指す。さらに、用語「互変異性体」は、また、詳細には、本発明の化合物のアルデヒド型互変異性体を指し、ここで、このような化合物は、エノールまたはアルデヒド型のどちらか、またはその混合物の状態で存在することができる。
本出願の式において、ｓｐ３炭素（Ｃ−ｓｐ３）に付いた記号
Figure 2013537555
 は、結合の立体化学が規定されていない共有結合を表す。このことは、ｓｐ３炭素に付いた記号
Figure 2013537555
 が、（Ｓ）配置および（Ｒ）配置のそれぞれのキラル中心を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、エナンチオマーの混合物（ラセミ化合物など）は本発明に包含される。
本出願の式において、ｓｐ２炭素（Ｃ−ｓｐ２）に付いた記号
Figure 2013537555
 は、結合の立体化学または幾何学的配置が規定されていない共有結合を表す。このことは、ｓｐ２炭素に付いた記号
Figure 2013537555
 が、シス（Ｚ）配置およびトランス（Ｅ）配置のそれぞれの二重結合を包含することを意味する。さらに、混合物も包含され、例えば、二重結合異性体の混合物は本発明に包含される。
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を所持することができる。好ましい絶対配置は、本明細書中で具体的に指摘される。
本出願の式において、ｓｐ３炭素に付いた記号
Figure 2013537555
 は、絶対的な立体化学、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかを示す。
本出願の式において、ｓｐ３炭素に付いた記号
Figure 2013537555
 は、絶対的な立体化学、（Ｒ）または（Ｓ）のどちらかを示す。
本出願の式において、記号
Figure 2013537555
 は、ｓｐ３炭素−ｓｐ３炭素の結合またはｓｐ２炭素−ｓｐ２炭素の結合を示す。
塩は、特に医薬的に許容される塩、または一般には、本明細書中で言及される任意の中間体の塩であり、ここで、塩は、当業者が容易に理解する化学的理由のために排除されることはない。それらの塩は、塩基性または酸性の基などの塩形成基が存在する場合に形成することができ、例えばｐＨが４〜１０の範囲の水溶液中で少なくとも部分的に解離した形態で存在することができ、あるいは特に固体形態で、特に結晶性形態で単離することができる。
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子（例えば、イミノまたはアミノ）をもつ本明細書中で言及される化合物または任意の中間体から、好ましくは有機または無機の酸との酸付加塩として、特に医薬的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば、ハロゲン酸（塩酸など）、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸（グルタミン酸またはアスパラギン酸など）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル、Ｎ−エチルもしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸（アスコルビン酸など）である。
負に帯電した基（カルボキシまたはスルホなど）の存在下では、塩基を用いて、塩を、例えば、金属またはアンモニウム塩を、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩）を、あるいはアンモニア、または第３級モノアミン（例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、または複素環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ'−ジメチルピペラジン）などの適切な有機アミンとのアンモニウム塩を形成することもできる。
塩基性基および酸性基が同一分子中に存在する場合、本明細書中で言及される任意の中間体も内部塩を形成することができる。
本明細書中で言及される任意の中間体を単離または精製するために、医薬的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
遊離形態およびそれらの塩の形態の化合物と中間体（例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用できる塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、「化合物」、「出発原料」および「中間体」への言及は、これまでおよびこれから、その１種または複数の塩、あるいは対応する遊離化合物、中間体または出発原料、およびその１種または複数の塩の混合物も指すと理解されるべきであり、そのそれぞれは、適切かつ得策で、かつそうでないことが明確に言及されていないなら、任意の溶媒和物または任意の１種または複数のこれらの塩を含むと解釈される。異なる結晶形が、入手可能である可能性があり、それらも包含される。
複数の形態が、化合物、出発原料、中間体、塩、医薬調合物（pharmaceutical preparation）、疾患、障害などに関して使用される場合、このことは、１種（好ましくは）または複数の単一化合物（群）、塩（群）、医薬調合物（群）、疾患（群）、障害（群）などを意味すると解釈され、単数または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）を使用する場合、これは、複数を排除することを意図せず、好ましくは単に「１つ」を意味する。
本発明による任意のラクタム（ここで、Ｒ１は水素である）またはその塩を、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法により、とりわけ、J.F.W.McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」Plenum Press、London and New York、1973年；P.G.M.WutsおよびT.W.Greene、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第４版、Wiley、ニュージャージー州、２００７年；およびRichard C.Larock、「Comprehensive Organic Transformation:A Guide to Functional Group Preparations」第２版、Wiley-VCH Verlag GmbH、２０００年；とりわけこれらの関連章中に記載の、窒素の通常的な保護方法（conventional nitrogen protective group method）を参照して、対応する保護されたラクタム（ここで、Ｒ１は前に定義した通りの窒素保護基である）またはその塩に変換することができる。
同様に、本発明による任意のラクタム（ここで、Ｒ１は窒素保護基である）またはその塩を、当技術分野で公知の有機化学の標準的方法により、とりわけ上で言及した書籍中に、とりわけ関連セクション中に記載の窒素の通常的な保護方法を参照して、対応するラクタム（ここで、Ｒ１は水素である）またはその塩に変換することができる。
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、例えば、A.C.S.Symposium Seriesの１４巻、T.HiguchiおよびV.Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、；Edward B.Roche編「Bioreversible Carriers in Drug Design」米国薬学会およびPergamon Press、1987年；H.Bundgaard編、「Design of Prodrugs」Elsevier、１９８５年；およびJudkinsら、Synthetic Communications、２６（２３）巻、４３５１〜４３６７頁（１９９６年）；および「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」第２版、R B Silverman（特に第８章、４９７〜５５７頁）、Elsevier Academic Press、２００４年中に記載のように、例えば血液中での加水分解によってインビボで親化合物に変換される化合物を特に表す。
したがって、プロドラッグは、その可逆性誘導体に変換される官能基を有する薬物を包含する。典型的には、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変換される。例として次のものを挙げることができる：

官能基 可逆性誘導体
カルボン酸 エステル（例えば、アルキルエステルを包含する）
アルコール エステル（例えば、硫酸およびリン酸エステル、ならびにカルボン酸エステルを包含する）
アミン アミド、カルバメート、イミン、エナミン
カルボニル（アルデヒド、ケトン） イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジン、およびチアゾキソリジン。
プロドラッグは、また、酸化または還元反応によって活性薬物に変換可能な化合物を含む。例としては次のものが挙げられる：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元的アルキル化
・ニトロ還元。
上記反応および／または反応ステップのそれぞれを、γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸またはアルキルエステルなどの酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどのＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグを調製するための方法において、個別的にまたは組み合わせて使用することができる。詳細には、ＮＥＰ阻害剤は、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩、あるいはそのプロドラッグである。
セクションＣ：実施例
以下の実施例は、その範囲を限定することなしに本発明を例示するのに役立ち、一方、それらは、他方で、反応ステップ、中間体、および／または本発明の方法の好ましい実施形態を表す。

省略形：
δ 化学シフト
μｌ マイクロリットル
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ 三フッ化ホウ素ジエチルエテラート
Ｂｕ４ＮＯＨ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド
ｔ−ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＢＯＣ２Ｏ 炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＣＨ２Ｏ ホルムアルデヒド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
ｄｅ ジアステレオマー過剰
ｄｒ ジアステレオマー比率
ＤＭＦ＝ｄｍｆ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｅｅ エナンチオマー過剰
ＥＳ エレクトロスプレー
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ（ａｑ） 塩化水素水溶液
ＨＭＤＳ １，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ イソプロピル
ｉＰｒ２ＮＥｔ Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ｉＰｒＯＨ イソプロパノール
ＩＲ 赤外
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｌ リットル
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分光法
ＬｉＣｌ 塩化リチウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ モル濃度
ＭｅＯＮａ ナトリウムメトキシド
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍ／ｅ 質量対電荷比
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量分光法
Ｎ２ 窒素
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３ 亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｈ フェニル
Ｐｉｖ ピバロイル
Ｐｉｖ−Ｃｌ 塩化ピバロイル
ｐｐｍ パーツパーミリオン
ＰＰＴＳ ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ｐｙｒ ピリジン
Ｒｔ＝ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＨ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド
ｔＢｕ 第４級ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌ トルエン
ｔＲ 保持時間
Ｘｙｌ キシレン
［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡＲＦ ビス（シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）テトラキス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）ボレート
［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３ ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート
［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４ ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート
［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］ （１，５−シクロオクタジエン）ジトリフルオロアセタトルテニウム（ＩＩ）
［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２ ジヨード（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー
列挙するＮＭＲデータにおいて、以下の省略形：ｓ；単一線、ｄ；二重線、ｔ；三重線、ｑ；四重線、ｑｕｉｎｔ；五重線、ｍ；多重線を使用できる。
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
Figure 2013537555
 （Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチレン−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）（０．３６ｇ、１ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＰＰｈ３（３１．５ｍｇ、０．１２ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０．２７ｇ、３．２ミリモル）の混合物を１０ｍＬのキシレン中で、ＨＰＬＣ分析で測定しながら、一夜、加熱還流、撹拌して、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。分光データは、実施例２と同様である。
ＨＰＬＣ分析法：カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ（０．１％Ｈ３ＰＯ４）水溶液；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；８分（９５％Ｂ）；１５分（９５％Ｂ）。流速：１．００ｍｌ／分。波長：２１０ｎｍ。温度：３０℃。
保持時間：９．５８０分
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
Figure 2013537555
 ３．６５ｇの（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）をトルエン（２０ｍｌ）に添加する。混合物に水素化ナトリウム（４００ｍｇ）を添加する。混合物を−１５℃まで冷却する。次いで、２２ｍｌのカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．５Ｍトルエン溶液）を添加する。次いで、生じる混合物を−１５℃で１時間撹拌する。次いで、混合物にトルエン（２０ｍｌ）中のフェニルセレニルブロミド（２．８ｇ）を添加する。生じる混合物を−１５℃で０．５時間撹拌する。次いで、混合物を水中に注ぎ、相を分離する。有機相を減圧下で濃縮する。次いで、残留物に外界温度で酢酸エチル（５０ｍｌ）および過酸化水素水（１０ｍｌ、３０％）を添加する。１時間撹拌した後、相を分離する。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸イソプロピル／ヘプタン（２０ｍｌ：５ｍｌ）から結晶化させ、（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.56 (9H), 1.66 (3H), 3.02 (1H), 3.32 (1H), 4.75 (1H), 7.04 (1H), 7.18 (2H), 7.36 (1H), 7.46 (2H), 7.60 (2H), 7.66 (2H).
（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）は、結晶性固体であり、単結晶のＸ線分析およびＸ線粉末パターンによって特徴付けることができる。Ｘ線回折パターン中で最も強い反射光は、次の格子間面間隔（平均２θ（°）は、±０．２の誤差限界で示される）：２θ（°）：７．７、６．３、５．１、４．６、４．１、３．３、３．１、２．９を示す。データは、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して取得する。
得られた結晶のＸ線構造を図１に示す。この測定のための単結晶は、溶媒としてのアセトンから得られる。
結晶データ［１００（２）Ｋで記録］
実験式 Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ３
式量 ３６３．４４
結晶系 三斜晶系
空間群 Ｐ１
セルパラメーター ａ＝６．５０１（３）Å
ｂ＝８．３７２（４）Å
ｃ＝１８．６９３（１０）Å
α＝９３．３３３（１９）°
β＝９５．３６（２）°
γ＝９０．９７（２）°
単位セルの体積 １０１１．０（９）Å３
Ｚ* ２
計算密度 １．１９４ｍｇ／ｍ-３
*（単位セル中の非対称単位の数）
（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）
Figure 2013537555
 テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に、２．７ｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を添加する。水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ、３Ｍ）を添加し、混合物を外界温度で２０時間撹拌する。混合物を、リン酸を添加して酸性とし、続いて酢酸エチルを添加して希釈する。相を分離し、有機相を水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。残留物に酢酸イソプロピルを添加し、混合物を濾過して、（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。1H NMR (DMSO): 1.28 (9H), 1.85 (3H), 2.78 (2H), 5.07 (1H), 5.92 (1H), 6.96 (1H), 7.30 (2H), 7.35 (1H), 7.46 (2H), 7.56 (2H), 7.63 (2H), 12.65 (1H).
（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）は、結晶性固体であり、Ｘ線粉末パターンで特徴付けることができる。Ｘ線回折パターン中で最も強い反射光は、次の格子間面間隔（平均２θ（°）は、±０．２の誤差限界で示される）：２θ（°）：１３．９、１０．５、７．７、６．９、５．２、５．０、４．７、４．６、３．８を示す。データは、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して取得する。
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
Figure 2013537555
 一般的手順１
エタノール（０．０４１ｍｌ）とジクロロエタン（０．１３５ｍｌ）との混合物に、有機金属錯体（Ａ）およびキラル配位子（Ｌ）を添加する。混合物を０．５時間撹拌する。次いで、減圧下に溶媒を除去する。有機金属錯体（Ａ）およびキラル配位子（Ｌ）を含む容器に、溶媒（Ｓ）（０．０６ｍｌ、実施例４の表中に示す溶媒）中の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を添加する。さらなる溶媒（実施例４の表中に示すもの）を、４ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）の最終濃度が８４ｍＭになるように添加する。４ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）の有機金属錯体に対する比率（Ｓ／Ｃ比）は２５である。有機金属錯体内での金属１原子当たりのキラル配位子の比率は１．２である。
次いで、混合物を含む容器に、８０バールの圧力で水素ガスを導入する。次いで、混合物を８０バールの水素圧下に外界温度で１６時間撹拌する。
粗反応物の溶液をＨＰＬＣで分析して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に対する比率を測定する。
一般的手順２
有機金属触媒（Ｃ）を含む容器に、溶媒（Ｓ）（０．２４４ｍｌ、実施例４の表中に示す溶媒）中の（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を添加する。さらなる溶媒（実施例４の表中に示すもの）を、４ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）の最終濃度が８４ｍＭになるように添加する。４ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）の有機金属錯体に対する比率（Ｓ／Ｃ比）は２５である。
次いで、混合物を含む容器に、８０バールの圧力で水素ガスを導入する。次いで、混合物を８０バールの水素圧下に外界温度で１６時間撹拌する。
粗反応物の溶液をＳＦＣで分析して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に対する比率を測定する。
ＳＦＣ分析法（実施例４）
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；２５０×４．６ｍｍ。移動相Ａ：酢酸イソプロピル；移動相Ｂ：超臨界ＣＯ２。グラジエント：０分（２０％Ａ）、１０分（２０％Ａ）、１０．５分（４０％Ａ）、１５．５分（４０％Ａ）、１６分（２０％Ａ）、１８分（２０％Ａ）。流速：１．５ｍｌ／分。波長：２１０ｎｍ。
保持時間：
４（Ｒ１＝Ｂｏｃ）：６．８分
３ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）：８．４分
３ｂ（Ｒ１＝Ｂｏｃ）：７．９分
Figure 2013537555
Figure 2013537555
実施例４の目的に関して、次の省略形が適用される：
有機金属触媒（Ｃ）
Ｃ−１＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０４−２）］Ｏ３ＳＣＦ３＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ−１９）］Ｏ３ＳＣＦ３
Ｃ−２＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］ＢＦ４＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ−２０）］ＢＦ４
Ｃ−３＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ００５−２）］ＢＦ４＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ−２１）］ＢＦ４
Ｃ−４＝［Ｉｒ（ｃｏｄ）（（Ｓ，Ｓ）−ＵｂａＰＨＯＸ））］ＢＡＲＦ＝［Ｉｒ（ｃｏｄ）（Ｌ−２２）］ＢＡＲＦ

有機金属錯体（Ａ）
Ａ−１＝［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡＲＦ
Ａ−２＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３
Ａ−３＝［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４
Ａ−４＝［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］
Ａ−５＝［ＲｕＣｌ２（ｐ−シメン）］２

キラル配位子（Ｌ）
Ｌ−１＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−１
Ｌ−２＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−２
Ｌ−３＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０９−２
Ｌ−４＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１５３−１
Ｌ−５＝（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ
Ｌ−６＝（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−７＝（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−ＳｐｉｒｏＰ
Ｌ−８＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００２−２
Ｌ−９＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−１
Ｌ−１０＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０２−１
Ｌ−１１＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−１
Ｌ−１２＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−１
Ｌ−１３＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−２
Ｌ−１４＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−１
Ｌ−１５＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００２−１
Ｌ−１６＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−１
Ｌ−１７＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１
Ｌ−１８＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−２
Ｌ−１９＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０４−２
Ｌ−２０＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０２−１
Ｌ−２１＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ００５−２
Ｌ−２２＝（Ｓ，Ｓ）−ＵｂａＰＨＯＸ

溶媒（Ｓ）
Ｓ−１＝ジクロロエタン／テトラヒドロフラン（７：１）
Ｓ−２＝エタノール／テトラヒドロフラン（７：１）
Ｓ−３＝テトラヒドロフラン
（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）および（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）
Figure 2013537555
 一般的手順（方法１〜６）
溶媒（１ｍｌ）に、５０ｍｇの（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）を外界温度で添加する。混合物に不均質系触媒（１０ｍｇ）を添加する。混合物に水素ガスを導入する。混合物を外界温度および外界圧力で一夜撹拌する。
粗反応物の溶液をＨＰＬＣで分析して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）の（３Ｓ，５Ｓ）−５−ビフェニル−４−イルメチル−３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）に対する比率を測定する。
方法１
溶媒：エタノール；不均質系触媒：パラジウム／炭素（Palladium on Carbon）（担持量１０％、水分５０％）。比率（３ａ：３ｂ）：１７：８３
方法２
溶媒：酢酸イソプロピル；不均質系触媒：パラジウム／炭素（担持量１０％、水分５０％）。比率（３ａ：３ｂ）：４：９６
方法３
溶媒：エタノール；不均質系触媒：ロジウム／炭素（担持量５％）。比率（３ａ：３ｂ）：＞１：９９
方法４
溶媒：酢酸イソプロピル；不均質系触媒：ロジウム／炭素（担持量５％）。比率（３ａ：３−ｂ）：＞１：９９
方法５
溶媒：エタノール；不均質系触媒：白金／炭素（Platinum on Carbon）（担持量１０％）。比率（３ａ：３ｂ）：８：９２
方法６
溶媒：酢酸イソプロピル；不均質系触媒：白金／炭素（担持量１０％）。比率（３ａ：３−ｂ）：７：９３
ＨＰＬＣ法１（実施例５、方法１〜６）
カラム：ＡＤ−ＲＨ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ；１５０×４．６ｍｍ。移動相Ａ（水）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。アイソクラティック：０分（２０％Ｂ）；１５分（２０％Ｂ）。流速：０．５ｍｌ／分。波長２１０ｎｍ。カラム温度：４０℃。
保持時間：
（３ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）：６．８分
（３ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）：７．５分
ＨＰＬＣ法２（実施例５、方法１〜６）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８；１５０×３．０ｍｍ；３．５μｍ。移動相Ａ（０．０１Ｍ ＫＨ２ＰＯ４水溶液）；移動相Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント：０分（３０％Ｂ）；１０分（８０％Ｂ）；１５分（８０％Ｂ）；１５．１分（３０％Ｂ）；１８分（３０％Ｂ）。流速：１．０ｍｌ／分。波長：２１０ｎｍ。温度５０℃。
保持時間：
（４ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ９．５分
（１ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ）： ９．７分
（３ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ；３−ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ） ９．９分
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）
Figure 2013537555
 酢酸イソプロピル（１０ｍｌ）に１ｇの（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ，Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を外界温度で添加する。次いで、混合物にトリエチルアミン（０．３７ｍｌ）を添加する。混合物に不均質系触媒（１００ｍｇまたは２００ｍｇ）を添加する。混合物に水素ガスを外界圧力で導入する。混合物を外界温度および外界圧力で一夜撹拌する。
粗反応物の溶液をＨＰＬＣで分析して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に対する比率を測定する。
方法１
不均質系触媒：パラジウム／炭素（担持量１０％、水分５０％）；１００ｍｇ。比率（２ａ：２ｂ）：５４：４６。
方法２
不均質系触媒：白金／炭素（担持量１０％）；１００ｍｇ。比率（２ａ：２ｂ）：４２：５８。
方法３
不均質系触媒：ロジウム／炭素（担持量５％）；２００ｍｇ。比率（２ａ：２ｂ）：５５：４５。
ＨＰＬＣ法（実施例６）
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＱＮ−ＡＸ；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ：メタノール／ＥｔＯＨ（１：１）、０．１％ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ）、０．０１％ＮＨ４ＯＡｃ（ｍ／ｖ）。アイソクラティック：０分（１００％Ａ）；２０分（１００％Ａ）。流速０．５ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ。
保持時間：
（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ７．６分
（２ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： １０．３分
（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）または（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）
Figure 2013537555
 一般的手順１
エタノール（０．０４１ｍｌ）とジクロロエタン（０．１３５ｍｌ）との混合物に、有機金属錯体（Ａ）およびキラル配位子（Ｌ）を添加する。混合物を０．５時間撹拌する。次いで、減圧下に溶媒を除去する。有機金属錯体（Ａ）およびキラル配位子（Ｌ）を含む容器に、溶媒（Ｓ）（０．２４４ｍｌ、実施例７の表中に示す溶媒）中の（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を添加する。さらなる溶媒（実施例７の表中に示すもの）を、実施例７の表中に示すような５ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度になるように添加する。５ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の有機金属錯体に対する比率（Ｓ／Ｃ比）を実施例７の表中に示す。有機金属錯体内での金属１原子当たりのキラル配位子の比率を実施例７の表中に示す。
混合物を含む容器に、２０バールの圧力で水素ガスを導入する。次いで、混合物を２０バールの水素圧下に４０℃の温度で１６時間撹拌する。
粗反応物の溶液をＨＰＬＣで分析して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に対する比率を測定する。
一般的手順２
有機金属触媒（Ｃ）を含む容器に、溶媒（Ｓ）（０．２４４ｍｌ、実施例７の表中に示す溶媒）中の（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を添加する。さらなる溶媒（実施例７の表中に示すもの）を、実施例７の表中に示すような５ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度になるように添加する。５ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の有機金属錯体に対する比率（Ｓ／Ｃ比）を実施例７の表中に示す。
次いで、混合物を含む容器に、２０バールの圧力で水素ガスを導入する。次いで、混合物を２０バールの水素圧下に４０℃の温度で１６時間撹拌する。
粗反応物の溶液をＨＰＬＣで分析して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に対する比率を測定する。
一般的手順３
容器Ａ中の有機金属錯体（Ａ）とキラル配位子（Ｌ）との混合物に、溶媒（Ｓ）（実施例７の表中に示す量および種類の溶媒）を添加する。混合物を５５℃の温度で３０分間撹拌する。
容器Ｂ中の（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に、溶媒（Ｓ）（実施例７の表中に示す量および種類の溶媒）を添加する。
容器Ａおよび容器Ｂの内容物を（空の）容器Ｃに移送する。５ａ（Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の最終濃度を実施例７の表中に示す。Ｓ／Ｃ比を実施例７の表中に示す。有機金属錯体内での金属１原子当たりのキラル配位子の比率を実施例７の表中に示す。
次いで、容器Ｃに水素ガスを導入する（温度、時間および圧力を実施例７の表中に示す）。
粗反応物の溶液をＨＰＬＣで分析して、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）の（２Ｓ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタン酸（２ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）に対する比率を測定する。
ＨＰＬＣ法（実施例７）
カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＱＤ−ＡＸ；１５０×４．６ｍｍ；５μｍ。移動相Ａ：メタノール／ＥｔＯＨ（１：１）、０．１％ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ）、０．０１％ＮＨ４ＯＡｃ（ｍ／ｖ）。アイソクラティック：０分（１００％Ａ）；２０分（１００％Ａ）。流速０．５ｍｌ／分。波長：２５４ｎｍ。
保持時間：
（２ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： ７．７分
（２ｂ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： １０．６分
（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）： １０．８分
Figure 2013537555
Figure 2013537555
Figure 2013537555
Figure 2013537555
Figure 2013537555
Figure 2013537555
実施例７の目的に関して、次の省略形が適用される：
有機金属触媒（Ｃ）
Ｃ−１＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ００５−１）］ＢＦ４＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ−３２）］ＢＦ４
Ｃ−２＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１１４−１）］ＢＦ４＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ−３３）］ＢＦ４
Ｃ−３＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（ＳＬ−Ｐ１０２−１）］Ｏ３ＳＣＦ３＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）（Ｌ−３４）］Ｏ３ＳＣＦ３

有機金属錯体（Ａ）
Ａ−１＝［Ｒｈ（ｃｏｄ）２］Ｏ３ＳＣＦ３
Ａ−２＝［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４
Ａ−３＝［Ｒｕ（ｃｏｄ）（ＯＯＣＣＦ３）２］
Ａ−４＝［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２

キラル配位子（Ｌ）
Ｌ−１＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−１
Ｌ−２＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０１−２
Ｌ−３＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ１０９−２
Ｌ−４＝（Ｒ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ
Ｌ−５＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ２４１−１
Ｌ−６＝Ａｔｒｏｐｉｓｏｍｅｒ ＳＬ−Ａ２４２−１
Ｌ−７＝（Ｒ，Ｒ）−Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ
Ｌ−８＝（Ｒ，Ｒ）−ＭＯＤ−ＤＩＯＰ
Ｌ−９＝（Ｒ，Ｒ）−ＢＤＰＰ
Ｌ−１０＝（Ｒ）−ＰｈａｎｅＰｈｏｓ
Ｌ−１１＝（Ｒ）−ＳＤＰ
Ｌ−１２＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ１０２−１
Ｌ−１３＝Ｆｅｎｐｈｏｓ ＳＬ−Ｆ３５６−１
Ｌ−１４＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００３−１
Ｌ−１５＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ００５−２
Ｌ−１６＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２１６−１
Ｌ−１７＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ２２６−２
Ｌ−１８＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ３０２−１
Ｌ−１９＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０４−１
Ｌ−２０＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−１
Ｌ−２１＝Ｊｏｓｉｐｈｏｓ ＳＬ−Ｊ５０５−２
Ｌ−２２＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００１−１
Ｌ−２３＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００２−２
Ｌ−２４＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００３−１
Ｌ−２５＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−１
Ｌ−２６＝Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ ＳＬ−Ｍ００４−２
Ｌ−２７＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００１−１
Ｌ−２８＝Ｔａｎｉａｐｈｏｓ ＳＬ−Ｔ００２−１
Ｌ−２９＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００１−１
Ｌ−３０＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−１
Ｌ−３１＝Ｗａｌｐｈｏｓ ＳＬ−Ｗ００８−２
Ｌ−３２＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ００５−１
Ｌ−３３＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１１４−１
Ｌ−３４＝Ｐｈｏｓｐｈｏｌａｎｅ ＳＬ−Ｐ１０２−１

溶媒（Ｓ）
Ｓ−１＝エタノール
Ｓ−２＝エタノール／テトラヒドロフラン（２：１）
Ｓ−３＝テトラヒドロフラン
（Ｚ）−（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタ−２−エン酸塩酸塩（５ａ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）
Figure 2013537555
 エタノール（５０ｍｌ）に、５ｇの（Ｚ）−（Ｒ）−５−ビフェニル−４−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルペンタ−２−エン酸（５ａ、Ｒ１＝Ｂｏｃ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を室温で添加する。混合物を１５分間撹拌し、さらなる量のエタノール（１０ｍｌ）を添加する。次いで、混合物を６５℃まで加熱する。塩化チオニル（１．４４ｍｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去する。残留物にヘプタン（５０ｍｌ）を添加し、揮発性物質を減圧下で除去する。残留物に酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加する。濾過して固体を集める。固体の一部（１ｇ）を酢酸エチルに懸濁し、室温で１時間撹拌する。濾過して固体を集め、真空で乾燥して、（Ｚ）−（Ｒ）−４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−メチル−ペンタ−２−エン酸塩酸塩（５ａ、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈ）を得る。1H-NMR (DMSO): 1.79 (3H), 2.88 (1H), 3.10 (1H), 4.79 (1H), 5.91 (1H), 7.24-7.60 (9H), 8.32 (3H), 12.90 (1H).

Claims (16)

  1. 式（４）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
    式（１）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、遷移金属触媒と、任意選択での塩基の存在下で反応させて、式（４）の化合物またはその塩を得ることを含む、方法。
  2. 遷移金属触媒がパラジウム（Ｐｄ）を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 式（５）による化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩の調製方法であって、
    式（４）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、ラクタム開環剤と反応させて、式（５）の化合物を得ることを含む、方法。
  4. 式（２）による化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩の調製方法であって、
    式（５）による化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素または窒素保護基であり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩を還元して、式（２）の化合物を得ることを含む、方法。
  5. 還元反応が、遷移金属触媒の存在下で水素を用いて実施される、請求項４に記載の方法。
  6. 式（４）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
    ｉ）式（３）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を、塩基の存在下でセレン化物と反応させて、式（６）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、Ｒはアリールである）またはその塩を得ること、および
    ｉｉ）式（６）の化合物を酸化剤で処理して、式（４）の化合物を得ることを含む、方法。
  7. 式（３）による化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩の調製方法であって、
    式（４）による化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基である）またはその塩を還元して、式（３）の化合物を得ることを含む、方法。
  8. 還元反応が、遷移金属触媒の存在下で水素を用いて実施される、請求項７に記載の方法。
  9. 式（４）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素、または窒素保護基、例えばＢＯＣである）またはその塩。
  10. 式（５）による化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素、または窒素保護基、例えばＢＯＣであり、Ｒ３は、カルボキシル基またはエステル基、好ましくはカルボキシル基である）またはその塩。
  11. Ｒ１が水素であり、
    Ｒ２がＢＯＣであり、
    Ｒ３がカルボキシル基であるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２が水素であり、
    Ｒ３がカルボキシル基である、
    請求項１０に記載の化合物。
  12. 式（６）の化合物：
    Figure 2013537555
     （式中、Ｒ１は、水素または窒素保護基であり、Ｒはアリールである）またはその塩。
  13. γ−アミノ−δ−ビフェニル−α−メチルアルカン酸、または酸エステルの骨格を含むＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグなどの、ＮＥＰ阻害剤またはそのプロドラッグの合成における、請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  14. ＮＥＰ阻害剤が、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸またはその塩もしくはプロドラッグである、請求項１３に記載の使用。
  15. ＮＥＰ阻害剤のプロドラッグが、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩である、請求項１４に記載の使用。
  16. 請求項９で定義された通りの式（４）の化合物またはその塩の製造を含む、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルまたはその塩の調製方法。
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