CN113395993A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。由式(I)表示的化合物：其中每个符号如说明书中所述，或其盐具有食欲素2型受体激动剂活性，并且可用作用于预防或治疗嗜睡症的药剂。

Description

杂环化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物，特别是具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。
背景技术
食欲素是在外侧下丘脑及其周围区域稀疏定位的特定神经元中特定产生的神经肽，并且由食欲素A和食欲素B两种亚型组成。食欲素A和食欲素B都是食欲素受体的内源性配体，所述食欲素受体是主要存在于脑中的G蛋白偶联受体，并且已知食欲素受体有1型和2型两种亚型(非专利文献1)。
由于产生食欲素的神经元(食欲素神经元)位于摄食中枢附近并且食欲素肽的脑室内施用导致食物摄入量增加，因此食欲素最初作为具有摄食行为调节的神经肽而引起关注。然而，此后据报道狗嗜睡症的原因是食欲素2型受体的遗传变异(非专利文献2)，并且食欲素在控制睡眠和觉醒中的作用也受到关注。
从使用具有变性的食欲素神经元的转基因小鼠和通过将此小鼠与过度表达食欲素的转基因小鼠杂交获得的双转基因小鼠的研究中，阐明了由食欲素神经元变性而出现的嗜睡症样症状由于食欲素的持续表达而消失。类似地，当将食欲素肽脑室内施用于具有变性的食欲素神经元的转基因小鼠时，也观察到嗜睡症样症状的改善(非专利文献3)。食欲素2型受体敲除小鼠的研究已经表明，食欲素2型受体对于维持唤醒很重要(非专利文献4、非专利文献5)。这样的背景表明，食欲素2型受体激动剂成为用于嗜睡症的治疗药物或展现出过度嗜睡的其他睡眠障碍的治疗性药物(非专利文献6)。
另外，表明选择性作用于食欲素2型受体的肽激动剂会改善小鼠因高脂肪饮食负荷引起的肥胖症(非专利文献7)。
另外，表明食欲素肽的脑室内施用缩短了大鼠的全身麻醉时间(非专利文献8)。
另外，表明患有睡眠呼吸暂停综合征的患者显示出在血浆中低的食欲素A浓度水平(非专利文献9)。
另外，表明食欲素肽的脑室内施用会改善具有认知功能障碍的衰老加速模型小鼠(SAMP8)的记忆保留(非专利文献10)。
另外，表明食欲素2型受体激动剂将是用于心力衰竭的治疗性药物(专利文献1、非专利文献11)。
另外，表明帕金森病患者的日间嗜睡是由食欲素神经脱落(fallout)引起的(非专利文献12)。
另外，表明食欲素调节骨形成和骨质流失，并且食欲素2型受体激动剂将是用于诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎等与骨质流失相关的疾病的治疗性药物(专利文献2)。
另外，表明食欲素受体激动剂可用于预防或治疗脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克，因为在脓毒性休克模型小鼠中通过从外周仅连续施用食欲素显著改善了死亡率(专利文献3)。
因此，具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物预期可作为新型治疗性药物用于嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、诸如昏迷等意识障碍、伴有嗜睡症样症状的嗜睡症综合征、伴有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如，帕金森病、吉兰-巴雷(Guillain-Barre)综合征和克莱李文(Kleine Levin)综合征)、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质流失相关的疾病、脓毒症等，此外作为麻醉拮抗剂，一种用于由麻醉引起的副作用和并发症的预防性或治疗性药物。
作为磺酰胺衍生物，报道了由下式表示的化合物
Figure BDA0003185407660000021
其中每个符号如文献(专利文献4)中所述。
另外，作为具有食欲素2型受体激动剂活性的化合物，已经报道了以下化合物。
由下式表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000031
其中每个符号如文献(专利文献5)中所述。
由下式表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000032
其中每个符号如文献(专利文献6)中所述。
由下式表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000033
其中每个符号如文献(专利文献7)中所述。
由下式表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000034
其中每个符号如文献(专利文献8)中所述。
由下式表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000041
其中每个符号如文献(专利文献9)中所述。
由下式表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000042
其中每个符号如文献(专利文献10)中所述。
由下式表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000043
其中每个符号如文献(专利文献11)中所述。
希望开发出具有食欲素2型受体激动剂活性的新型化合物。
[文献列表]
[专利文献]
[专利文献1]WO 2015/073707 A1
[专利文献2]WO 2015/048091 A1
[专利文献3]WO 2015/147240 A1
[专利文献4]WO 2012/137982 A9
[专利文献5]WO 2017/135306 A1
[专利文献6]WO 2018/164191 A1
[专利文献7]WO 2018/164192 A1
[专利文献8]WO 2019/027003 A1
[专利文献9]WO 2019/027058 A1
[专利文献10]WO 2020/004536 A1
[专利文献11]WO 2020/004537 A1
[非专利文献]
[非专利文献1]Cell,第92卷,573-585,1998
[非专利文献2]Cell,第98卷,365-376,1999
[非专利文献3]Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第101卷,4649-4654,2004
[非专利文献4]Cell,第98卷,437-451,1999
[非专利文献5]Neuron,第38卷,715-730,2003
[非专利文献6]CNS Drugs,第27卷,83-90,2013
[非专利文献7]Cell Metabolism,第9卷,64-76,2009
[非专利文献8]Neuroscience,第121卷,855-863,2003
[非专利文献9]Respiration,第71卷,575-579,2004
[非专利文献10]Peptides,第23卷,1683-1688,2002
[非专利文献11]Journal of the American College of Cardiology.第66卷,2015,第2522-2533页
[非专利文献12]Brain.第130卷,2007,第1586-1595页
发明内容
本发明要解决的问题
本发明的目的是一种具有食欲素2型受体激动剂活性的杂环化合物。
解决问题的手段
本发明诸位发明人发现由下式(I)表示的化合物或其盐(在本说明书中有时称为化合物(I))具有食欲素2型受体激动剂活性。作为进一步研究的结果，他们已经完成了本发明。
因此，本发明涉及以下内容。
[1]一种由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003185407660000061
其中
R1是任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的单或二-C1-6烷基氨基、任选经取代的C3-6环烷基、或任选经取代的3至14元非芳族杂环基；
R2是氢原子、氟原子、任选经取代的C1-6烷基、或任选经取代的C3-6环烷基；
R3是酰基、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C3-6环烷基、任选经取代的C6-14芳基、任选经取代的3至14元非芳族杂环基、或任选经取代的5至14元芳族杂环基；并且
环A是任选地进一步经取代的C6-14芳族烃环或任选地进一步经取代的5至14元芳族杂环，
或其盐。
[2]根据上述[1]所述的化合物或盐，其中
R1是
(1)C1-6烷基，
(2)单或二-C1-6烷基氨基，或
(3)C3-6环烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)氟原子，或
(3)C1-6烷基；
R3是
(1)C1-6烷基-羰基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，和
(c)氰基，
(2)C1-6烷氧基-羰基，
(3)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)氰基，和
(d)C1-6烷基，
(4)3至14元非芳族杂环基羰基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，和
(c)C1-6烷基，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(6)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨基甲酰基，或
(7)N-C1-6烷基-N’,N’-二-C1-6烷基肼-羰基；并且
环A是
(1)苯环
所述苯环进一步被一个选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)任选卤化的C1-6烷基，和
(iii)任选卤化的C1-6烷氧基，和
(b)5至14元芳族杂环基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)任选地被1至3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-6烷基，
(ii)C1-6烷氧基，
(iii)卤素原子，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代，或
(2)5或6元芳族杂环，其进一步被一个C6-14芳基取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个卤素原子取代。
[3]根据上述[1]所述的化合物或盐，其中
R1是
(1)C1-6烷基，
(2)单或二-C1-6烷基氨基，或
(3)C3-6环烷基；
R2是
(1)氢原子，或
(2)氟原子；
R3是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(2)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，和
(b)羟基，
(3)3至8元单环非芳族杂环基羰基，或
(4)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；并且
环A是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤化的C1-6烷基，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代。
[4]根据上述[1]所述的化合物或盐，其中
R1是
(1)C1-6烷基，或
(2)单或二-C1-6烷基氨基；
R2是
(1)氢原子，或
(2)氟原子；
R3是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(2)3至8元单环非芳族杂环基羰基，或
(3)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；并且
环A是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代。
[5]N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐。
[6]N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐。
[7]N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐。
[8]一种药剂，其包含根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐。
[9]根据上述[8]所述的药剂，其为食欲素2型受体激动剂。
[10]根据上述[8]所述的药剂，其为用于预防或治疗嗜睡症的药剂。
[11]根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐，其用于预防或治疗嗜睡症。
[12]一种激活哺乳动物的食欲素2型受体的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐。
[13]一种用于预防或治疗哺乳动物的嗜睡症的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐。
[14]根据上述[1]至[7]中任一项所述的化合物或盐用于制造用于预防或治疗嗜睡症的药剂的用途。
发明效果
本发明的化合物具有食欲素2型受体激动剂活性，并且可用作用于预防或治疗嗜睡症的药剂。
具体实施方式
以下详细地描述了本说明书中使用的各取代基的定义。除非另有说明，否则每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷基”的例子包括任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体例子包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤化的C3-10环烷基”的例子包括任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体例子包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的例子包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的例子包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷氧基”的例子包括任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体例子包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷氧基”的例子包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷硫基”的例子包括任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体例子包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的例子包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷基-羰基”的例子包括任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体例子包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的例子包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的例子包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的例子包括烟碱基、异烟碱基、噻吩甲酰基和呋喃甲酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基”的例子包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的例子包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的例子包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选卤化的C1-6烷基磺酰基”的例子包括任选地具有1至7个、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体例子包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的例子包括苯磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的例子包括卤素原子、氰基、硝基、任选经取代的烃基、任选经取代的杂环基团、酰基、任选经取代的氨基、任选经取代的氨基甲酰基、任选经取代的硫代氨基甲酰基、任选经取代的氨磺酰基、任选经取代的羟基、任选经取代的硫烷基(SH)和任选经取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包括“任选经取代的烃基”的“烃基”)的例子包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选经取代的烃基”的例子包括任选具有一个或多个选自以下取代基组A的取代基的烃基。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基，
(5)羟基，
(6)任选卤化的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳族杂环氧基(例如，吡啶氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环氧基(例如，吗啉氧基、哌啶氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤化的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤化的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳族杂环基，
(22)3至14元非芳族杂环基，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤化的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤化的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤化的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选地被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选卤化的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
“任选经取代的烃基”中的上述取代基的数目是例如1至5、优选1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选经取代的杂环基团”的“杂环基团”)的例子包括：(i)芳族杂环基团，(ii)非芳族杂环基团，和(iii)7至10元桥接杂环基团，各自含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。
在本说明书中，“芳族杂环基团”(包括“5至14元芳族杂环基团”)的例子包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环基团，其含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。
“芳族杂环基团”的优选例子包括5或6元单环芳族杂环基团，诸如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；以及
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环基团，诸如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘并嘧啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)等。
在本说明书中，“非芳族杂环基团”(包括“3至14元非芳族杂环基团”)的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基团，其含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。
“非芳族杂环基团”的优选例子包括3至8元单环非芳族杂环基团，诸如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂卓基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基等；以及
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环基团，诸如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢苯并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹啉基、吲哚基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基(tetrahydroacrydinyl)、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥接杂环基团”的优选例子包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的例子包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选经取代的杂环基团”的例子包括任选具有一个或多个选自上述取代基组A的取代基的杂环基团。
“任选经取代的杂环基团”中的取代基的数目是例如1至3。当取代基的数目是两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的例子包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选地具有“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基、3至14元非芳族杂环基、氨基和单或二-C1-6烷基-氨基，其中每个任选地具有1至3个选自以下的取代基：卤素原子、任选卤化的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的例子还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
在此，烃-磺酰基意指烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基意指杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基意指烃基键合的亚磺酰基，并且杂环基亚磺酰基意指杂环基键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选例子包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、N-C1-6烷基-N’,N’-二-C1-6烷基肼-羰基、硫代氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选经取代的氨基”的例子包括氨基，其任选具有“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其中每个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选经取代的氨基的优选例子包括氨基、单或二(任选卤化的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二(任选卤化的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单或二3至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧基羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选经取代的氨基甲酰基”的例子包括任选地具有以下的氨基甲酰基：“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的1或2个取代基，其中每个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选经取代的氨基甲酰基的优选例子包括氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选经取代的硫代氨基甲酰基”的例子包括任选地具有以下的硫代氨基甲酰基：“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中每个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选经取代的硫代氨基甲酰基的优选例子包括硫代氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选经取代的氨磺酰基”的例子包括任选地具有以下的氨磺酰基：“1或2个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基，其中每个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选经取代的氨磺酰基的优选例子包括氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选经取代的羟基”的例子包括任选地具有以下的羟基：“选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基，其中每个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选经取代的羟基的优选例子包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷氧基(例如，环己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳族杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳族杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳族杂环氧基(例如，吡啶氧基)、氨基甲酰氧基、C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如，苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基)。
在本说明书中，“任选经取代的硫烷基”的例子包括任选地具有以下的硫烷基：“选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基，其中每个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”和卤化的硫烷基。
任选经取代的磺酰基的优选例子包括硫酰基(-SH)基团、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳基硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳族杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选经取代的甲硅烷基”的例子包括任选地具有以下的甲硅烷基：“1至3个选自以下的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基，其中每个任选地具有1至3个选自取代基组A的取代基”。
任选经取代的甲硅烷基的优选例子包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“烃环”的例子包括C6-14芳族烃环、C3-10环烷和C3-10环烯。
在本说明书中，“C6-14芳族烃环”的例子包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷烃”的例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯烃”的例子包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的例子包括芳族杂环和非芳族杂环，各自含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。
在本说明书中，“芳族杂环”的例子包括5至14元(优选5至10元)芳族杂环，其含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。“芳族杂环”的优选例子包括5或6元单环芳族杂环，诸如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；以及
8至14元稠合多环(优选双环或三环)芳族杂环，诸如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，“非芳族杂环”的例子包括3至14元(优选4至10元)非芳族杂环，其含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为除碳原子之外的环构成原子。“非芳族杂环”的优选例子包括3至8元单环非芳族杂环，诸如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂卓、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基、氧杂环庚烷等；以及
9至14元稠合多环(优选双环或三环)非芳族杂环，诸如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂卓、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉等。
在本说明书中，“含氮杂环”的例子包括含有至少一个氮原子作为“杂环”的环构成原子的杂环。
在本说明书中，“C3-6环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基氨基”的例子包括甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、1-乙基丙基氨基、己基氨基、异己基氨基、1,1-二甲基丁基氨基、2,2-二甲基丁基氨基、3,3-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基等。
以下详细解释了式(I)中的每个符号的定义。
R1是任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的单或二-C1-6烷基氨基、任选经取代的C3-6环烷基、或任选经取代的3至14元非芳族杂环基。
上述“任选经取代的C1-6烷基”、“任选经取代的单或二-C1-6烷基氨基”、“任选经取代的C3-6环烷基”和“任选经取代的3至14元非芳族杂环基”的取代基的例子包括选自取代基组A的取代基。取代基的数目优选地是1至3。当取代基的数目是2或更多时，各个取代基可以相同或不同。
R1优选地是
(1)任选经取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)任选经取代的单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，或
(3)任选经取代的C3-6环烷基(例如，环丙基)。
R1更优选地是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，或
(3)C3-6环烷基(例如，环丙基)。
R1进一步更优选地是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(2)单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)。
R2是氢原子、氟原子、任选经取代的C1-6烷基、或任选经取代的C3-6环烷基。
上述“任选经取代的C1-6烷基”和“任选经取代的C3-6环烷基”的取代基的例子包括选自取代基组A的取代基。取代基的数目优选地是1至3。当取代基的数目是2或更多时，各个取代基可以相同或不同。
R2优选地是
(1)氢原子，
(2)氟原子，或
(3)任选经取代的C1-6烷基(例如，甲基)。
R2更优选地是
(1)氢原子，
(2)氟原子，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)。
R2进一步更优选地是
(1)氢原子，或
(2)氟原子。
R3是酰基、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C3-6环烷基、任选经取代的C6-14芳基、任选经取代的3至14元非芳族杂环基、或任选经取代的5至14元芳族杂环基。
上述“任选经取代的C1-6烷基”、“任选经取代的C3-6环烷基”、“任选经取代的C6-14芳基”、“任选经取代的3至14元非芳族杂环基”和“任选经取代的5至14元芳族杂环基”的取代基的例子包括选自取代基组A的取代基。取代基的数目优选地是1至3。当取代基的数目是2或更多时，各个取代基可以相同或不同。
R3优选地是酰基。
R3更优选地是
(1)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基)，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(3)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，
(4)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、氮杂环丁烷基羰基))，
(5)任选经取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(6)任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨基甲酰基(例如，N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)，或
(7)N-C1-6烷基-N’,N’-二-C1-6烷基肼-羰基(例如，N-甲基-N’,N’-二甲基肼羰基)。
R3进一步更优选地是
(1)C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)羟基，和
(c)氰基，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(3)C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，和
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、氮杂环丁烷基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)羟基，和
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(6)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨基甲酰基(例如，N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)，或
(7)N-C1-6烷基-N’,N’-二-C1-6烷基肼-羰基(例如，N-甲基-N’,N’-二甲基肼羰基)。
R3仍进一步更优选地是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基、丁酰基)，
(2)C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(3)3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、氮杂环丁烷基羰基)，或
(4)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)。
R3甚至更优选地是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基)，
(2)C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(3)3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基)，或
(4)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)。
R3特别优选地是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基)，
(2)3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基)，或
(3)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)。
环A是任选地进一步经取代的C6-14芳族烃环或任选地进一步经取代的5至14元芳族杂环。
除了式(I)中的-CH2-吡咯烷环之外，环A任选地还具有一个或多个取代基。取代基的例子包括上述“取代基”。取代基的数目优选地是1至3。当取代基的数目是2或更多时，各个取代基可以相同或不同。
环A优选地是
(1)任选地进一步经取代的苯环，或
(2)任选地进一步经取代的5或6元芳族杂环(例如，噻唑、吡啶)。
环A更优选地是
(1)苯环
所述苯环进一步被一个选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基)，和
(iii)任选卤化的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，和
(b)5至14元芳族杂环基(优选5或6元芳族杂环基(例如，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和羟基的取代基取代，
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(2)5或6元芳族杂环(例如，噻唑、吡啶)，其进一步被一个C6-14芳基(例如，苯基)取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
环A进一步更优选地是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基(例如，苯基)取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基)，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
环A特别优选地是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基(例如，苯基)取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
关于化合物(I)的吡咯烷环，基于-NHSO2R1所键合的碳原子和-CH2-环A所键合的碳原子的构型优选是顺式的。即，化合物(I)优选由式(IA)或(IB)表示：
Figure BDA0003185407660000281
其中每个符号如所上所定义，
更优选由式(IA)表示：
Figure BDA0003185407660000282
其中每个符号如所上所定义。
化合物(I)的优选例子包括以下化合物。这些化合物优选由上式(IA)或(IB)表示，更优选由式(IA)表示。
[化合物A]
化合物(I)，其中
R1是
(1)任选经取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)任选经取代的单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，或
(3)任选经取代的C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)氟原子，或
(3)任选经取代的C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)任选经取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基)，
(2)任选经取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(3)任选经取代的C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，
(4)任选经取代的3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、氮杂环丁烷基羰基))，
(5)任选经取代的单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(6)任选经取代的N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨基甲酰基(例如，N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)，或
(7)N-C1-6烷基-N’,N’-二-C1-6烷基肼-羰基(例如，N-甲基-N’,N’-二甲基肼羰基)；并且
环A是
(1)任选地进一步经取代的苯环，或
(2)任选地进一步经取代的5或6元芳族杂环(例如，噻唑、吡啶)。
[化合物B]
化合物(I)，其中
R1是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，或
(3)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R2是
(1)氢原子，
(2)氟原子，或
(3)C1-6烷基(例如，甲基)；
R3是
(1)C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基、2,2-二甲基丙酰基、丁酰基、2-甲基丁酰基)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)羟基，和
(c)氰基，
(2)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
(3)C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)羟基，
(c)氰基，和
(d)C1-6烷基(例如，甲基)，
(4)3至14元非芳族杂环基羰基(优选3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、氮杂环丁烷基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)羟基，和
(c)C1-6烷基(例如，甲基)，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)，
(6)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨基甲酰基(例如，N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)，或
(7)N-C1-6烷基-N’,N’-二-C1-6烷基肼-羰基(例如，N-甲基-N’,N’-二甲基肼羰基)；并且
环A是
(1)苯环
所述苯环进一步被一个选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳基(例如，苯基)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(ii)任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基)，和
(iii)任选卤化的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、二氟甲氧基)，和
(b)5至14元芳族杂环基(优选5或6元芳族杂环基(例如，吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，其任选地被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)和羟基的取代基取代，
(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基)，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，或
(2)5或6元芳族杂环(例如，噻唑、吡啶)，其进一步被一个C6-14芳基(例如，苯基)取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
[化合物C]
化合物(I)，其中
R1是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，
(2)单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)，或
(3)C3-6环烷基(例如，环丙基)；
R2是
(1)氢原子，或
(2)氟原子；
R3是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基、丁酰基)，
(2)C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(3)3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、四氢呋喃基羰基、氮杂环丁烷基羰基)，或
(4)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)；并且环A是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基(例如，苯基)取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤化的C1-6烷基(例如，甲基、二氟甲基)，并且所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
[化合物D]化合物(I)，其中
R1是
(1)C1-6烷基(例如，甲基、乙基)，或
(2)单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)；
R2是
(1)氢原子，或
(2)氟原子；
R3是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基)，
(2)C3-10环烷基-羰基(C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的(例如，环丙基羰基、环丁基羰基、双环[1.1.1]戊烷-1-基羰基))，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)羟基，
(3)3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基)，或
(4)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)；并且
环A是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基(例如，苯基)取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
[化合物E]化合物(I)，其中
R1是
(1)C1-6烷基(例如，乙基)，或
(2)单或二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基)；
R2是
(1)氢原子，或
(2)氟原子；
R3是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基(例如，2-甲基丙酰基)，
(2)3至8元单环非芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基)，或
(3)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基(例如，二甲基氨基甲酰基)；并且环A是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基(例如，苯基)取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)C1-6烷基(例如，甲基)，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代。
化合物(I)的具体例子包括下述实施例1至616的化合物。
具体地，化合物(I)优选是
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐(实施例1)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其盐(实施例2)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例3)；
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐(实施例5)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例56)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例66)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例67)；
N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其盐(实施例87)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其盐(实施例91)；
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐(实施例94)；
N-{(2S,3R)-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例144)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例146)；
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐(实施例225)；
N-{(2S,3R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例236)；
N-[(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐(实施例302)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例375)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例380)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺或其盐(实施例433)；
N’-{(2S,3R)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐(实施例443)；
N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例450)；
N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例451)；
(2S,3R,4S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺或其盐(实施例459)；
N’-[(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基磺酰胺或其盐(实施例462)；
N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐(实施例463)；或
N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环丁烷-2-羰基]-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐(实施例542)。
化合物(I)特别优选地是
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐(实施例1)；
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例3)；
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐(实施例94)；
N’-{(2S,3R)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐(实施例443)；
N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐(实施例451)；
(2S,3R,4S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺或其盐(实施例459)；
N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐(实施例463)；或
N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环丁烷-2-羰基]-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐(实施例542)。
作为由式(I)表示的化合物的盐，优选药理学上可接受的盐，并且此类盐的例子包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
与无机碱形成的盐的优选例子包括碱金属盐，诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐等。
与有机碱形成的盐的优选例子包括与以下形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己胺、N,N-二苄基乙二胺等。
与无机酸形成的盐的优选例子包括与以下形成的盐：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等。
与有机酸形成的盐的优选例子包括与以下形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与以下形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等。
与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与以下形成的盐：天冬氨酸、谷氨酸等。
以下解释了本发明化合物的生产方法。
以下生产方法中使用的原料化合物和试剂以及各步骤得到的化合物可以各自呈盐的形式，并且此类盐的例子包括与由式(I)表示的化合物的盐类似的那些等。
当在各步骤中获得的化合物是游离形式时，可以根据本身已知的方法将其转化为目标盐。当在各步骤中获得的化合物是盐时，可以根据本身已知的方法将其转化为目标游离形式或其他盐。
在各步骤中获得的化合物可以直接作为反应混合物或作为粗产物用于下一步反应。可替代地，可以根据本身已知的方法，例如分离手段，诸如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、柱色谱法等，从反应混合物中分离和纯化在各步骤中获得的化合物。
当在各步骤中使用的原料化合物和试剂是可商购的时，也可直接使用可商购产品。
在各步骤的反应中，尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，否则其通常为1min-48h、优选10min-8h。
在各步骤的反应中，尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，否则其通常为-78℃-300℃、优选-78℃-150℃。
在各步骤的反应中，尽管压力根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，否则其通常为1atm-20atm、优选1atm-3atm。
各步骤的反应可以使用微波合成器，诸如由Biotage制造的Initiator等。尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，否则其通常为室温-300℃、优选50℃-250℃。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，否则其通常为1min-48h、优选1min-8h。
在各步骤的反应中，除非另有说明，否则试剂的用量为相对于底物0.5当量-20当量、优选0.8当量-5当量。当使用试剂作为催化剂时，所述试剂的用量为相对于底物0.001当量-1当量、优选0.01当量-0.2当量。当所述试剂还用作反应溶剂时，所述试剂的用量是溶剂量。
除非另有说明，否则各步骤中的反应均在无溶剂下或通过将原料化合物溶解或悬浮于合适的溶剂中进行。溶剂的例子包括在实施例中描述的那些和以下溶剂。
醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚类：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤化烃：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈：乙腈等；
亚砜：二甲基亚砜等；
芳族有机碱：吡啶等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯：乙酸乙酯等；
酮：丙酮、甲乙酮等；
水。
上述溶剂可以以适当比率的其中两种或更多种的混合物来使用。
当在各步骤的反应中使用碱时，其例子包括在实施例中描述的那些和以下碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属酰胺：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；
有机锂：正丁基锂等。
当在各步骤的反应中使用酸或酸催化剂时，其例子包括在实施例中描述的那些和以下酸和酸催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另有说明，否则各步骤中的反应根据本身已知的方法进行，例如在JikkenKagaku Kouza,第5版,第13-19卷(the Chemical Society of Japan ed.)；Shin JikkenKagaku Kouza,第14-15卷(the Chemical Society of Japan ed.)；Fine OrganicChemistry,修订的第2版(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,修订版(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANICSYNTHESES Collective第I-VII卷(John Wiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesisin the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie JackLi,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,第1卷-第14卷(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis(translated by Kiyoshi Tomioka,Kagakudojin)；Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.),1989等中描述的方法或在实施例中描述的方法。
在各步骤中，官能团的保护或脱保护反应根据本身已知的方法进行，例如在“Protective Groups in Organic Synthesis,第4版”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups第3版”Thieme,2004(P.J.Kocienski)等中描述的方法或在实施例中描述的方法。
用于醇等的羟基和酚羟基的保护基团的例子包括醚型保护基团，诸如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚等；羧酸酯保护基团，诸如乙酸酯等；磺酸酯保护基团，诸如甲磺酸酯等；碳酸酯型保护基团，诸如碳酸叔丁基酯等，等等。
用于醛的羰基的保护基团的例子包括缩醛型保护基团，诸如二甲基缩醛等；环状缩醛型保护基团，诸如1,3-二噁烷等，等等。
用于酮的羰基的保护基团的例子包括缩酮型保护基团，诸如二甲基缩酮等；环状缩酮型保护基团，诸如1,3-二噁烷等；肟型保护基团，诸如O-甲基肟等；腙型保护基团，诸如N,N-二甲基腙等，等等。
用于羧基的保护基团的例子包括酯型保护基团，诸如甲酯等；酰胺型保护基团，诸如N,N-二甲基酰胺等，等等。
用于硫醇的保护基团的例子包括醚型保护基团，诸如苄基硫醚等；酯型保护基团，诸如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等，等等。
用于氨基和芳族杂环(诸如咪唑、吡咯、吲哚等)的保护基团的例子包括氨基甲酸酯型保护基团，诸如氨基甲酸苄酯等；酰胺型保护基团，诸如乙酰胺等；烷基胺型保护基团，诸如N-三苯基甲胺等；磺酰胺型保护基团，诸如甲磺酰胺等，等等。
保护基团可以根据本身已知的方法去除，例如，通过采用使用酸、碱、紫外光、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)的方法等；还原方法等。
当在各步骤中进行还原反应时，待使用的还原剂的例子包括金属氢化物，诸如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化氢四甲基铵等；硼烷，诸如硼烷四氢呋喃络合物等；雷尼镍；雷尼钴；氢气；甲酸；三乙基硅烷等。当碳-碳双键或三键被还原时，可以采用使用催化剂(诸如钯-碳、Lindlar催化剂等)的方法。
当在各步骤中进行氧化反应时，待使用的氧化剂的例子包括过氧化氢，诸如间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐，诸如四丁基高氯酸铵等；氯酸盐，诸如氯酸钠等；亚氯酸盐，诸如亚氯酸钠等；高碘酸盐，诸如高碘酸钠等；高价碘试剂，诸如亚碘酰苯等；含锰试剂，诸如二氧化锰、高锰酸钾等；铅，诸如四乙酸铅等；含铬试剂，诸如吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)、吡啶鎓重铬酸盐(PDC)、琼斯试剂等；卤素化合物，诸如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等；氧气；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
当在各步骤中进行自由基环化反应时，待使用的自由基引发剂的例子包括偶氮化合物，诸如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂，诸如4-4’-偶氮二-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空气或氧气的存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。待使用的自由基试剂的例子包括三丁基锡烷、三三甲基甲硅烷基硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
当在各步骤中进行维蒂希(Wittig)反应时，待使用的维蒂希试剂的例子包括亚烷基膦等。亚烷基膦可以根据本身已知的方法制备，例如通过使鏻盐与强碱反应。
当在各步骤中进行霍纳尔-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应时，待使用的试剂的例子包括膦酰基乙酸酯，诸如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等；以及碱，诸如碱金属氢化物、有机锂等。
当在各步骤中进行弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应时，使用路易斯酸和酰氯的组合或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤、醇、烯烃等)的组合作为试剂。可替代地，也可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，并且也可以使用酸酐(诸如乙酸酐等)来代替酰氯。
当在各步骤中进行芳族亲核取代反应时，亲核试剂(例如，胺、咪唑等)和碱(例如，有机碱等)作为试剂。
当在各步骤中进行通过碳阴离子的亲核加成反应、通过碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或通过碳阴离子的亲核取代反应时，并且待用于生成碳阴离子的碱的例子包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
当在各步骤中进行格氏(Grignard)反应时，待使用的格氏试剂的例子包括芳基卤化镁，诸如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁，诸如甲基溴化镁等。格氏试剂可以根据本身已知的方法制备，例如，通过使烷基卤或芳基卤与金属镁在作为溶剂的醚或四氢呋喃中反应。
当在各步骤中进行克诺维纳盖尔(Knoevenagel)缩合反应时，使用具有带两个吸电子基团的活化亚甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。
当在各步骤中进行维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应时，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
当在各步骤中进行醇、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，待使用的叠氮化剂的例子包括二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。
当在各步骤中进行还原胺化反应时，待使用的还原剂的例子包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸等。当底物是胺化合物时，待使用的羰基化合物的例子包括多聚甲醛；醛，诸如乙醛等；和酮，诸如环己酮等。当底物是羰基化合物时，待使用的胺的例子包括氨；伯胺，诸如甲胺等；仲胺，诸如二甲胺等，等等。
当在各步骤中进行光延(Mitsunobu)反应时，使用偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等)和三苯基膦作为试剂。
当在各步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，待使用的试剂的例子包括酰基卤，诸如酰氯、酰溴等；和活化的羧酸，诸如酸酐、活化的酯、硫酸酯等。羧酸的活化剂的例子包括碳二亚胺缩合剂，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂，诸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，诸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基磷酸盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶盐碘化物(向山(Mukaiyama)试剂)；亚硫酰氯；低级烷基卤代甲酸酯，诸如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以向反应体系中添加添加剂，诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
当在各步骤中进行偶联反应时，待使用的金属催化剂的例子包括钯化合物，诸如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)等；镍化合物，诸如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物，诸如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，诸如氧化铜、碘化铜(I)等；铂化合物等。另外，可以向反应体系中添加碱，并且其例子包括无机碱等。
当在各步骤中进行硫代羰基化反应时，典型地使用五硫化二磷作为硫代羰基化剂。可替代地，也可以使用具有1,3,2,4-二噻二膦烷-2,4-硫化物结构的试剂(例如，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二噻二膦烷-2,4-二硫化物(劳森(Lawesson)试剂)等)来代替五硫化二磷。
当在各步骤中进行伏尔-齐格勒(Wohl-Ziegler)反应时，待使用的卤化剂的例子包括N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、溴、硫酰氯等。另外，可以通过使自由基引发剂(诸如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等)经受反应体系反应来加速反应。
当在各步骤中进行羟基的卤化反应时，待使用的卤化剂的例子包括氢卤酸和无机酸的酰卤；具体地，用于氯化的盐酸、亚硫酰氯、三氯氧磷等，以及用于溴化的48％氢溴酸等。另外，可以采用通过使醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反应来生产烷基卤的方法。可替代地，也可以采用经由两个步骤生产烷基卤的方法，其包括将醇转化为相应的磺酸酯，并且然后使所述磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当在各步骤中进行阿尔布佐夫(Arbuzov)反应时，待使用的试剂的例子包括烷基卤，诸如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯，诸如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
当在各步骤中进行磺酸酯化反应时，待使用的磺酰化剂的例子包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当在各步骤中进行水解反应时，使用酸或碱作为试剂。对于叔丁酯的酸水解反应，可以添加甲酸、三乙基硅烷等以还原捕集副产的叔丁基阳离子。
当在各步骤中进行脱水反应时，待使用的脱水剂的例子包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧磷、N,N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸等。
化合物(I)可以根据以下反应方案1中所示的方法由化合物(1)来产生。在反应方案中，LG1和LG2各自独立地是离去基团，R4和R5各自独立地是任选经取代的C1-6烷基或任选经取代的C6-14芳基，P1和P2各自独立地是保护基团，并且其他符号如上定义。
反应方案1
Figure BDA0003185407660000441
由LG1或LG2表示的“离去基团”的例子包括卤素原子、任选卤化的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基)、和任选地被一个或多个C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)等。
由R4或R5表示的“任选经取代的C1-6烷基”和“任选经取代的C6-14芳基”的取代基的例子包括选自取代基组A的取代基。取代基的数目优选地是1至3。当取代基的数目是2或更多时，各个取代基可以相同或不同。
由P1或P2表示的“保护基团”的例子包括例示为述“用于氨基和芳族杂环(诸如咪唑、吡咯、吲哚等)的保护基团”的那些。
化合物(1)可以是可商购的，或者可以根据本身已知的方法或与其类似的方法来产生。
化合物(4)可以通过在金属的存在下使化合物(2)与化合物(3)经受雷福尔马茨基(Reformatsky)反应来产生。待使用的金属的例子包括锌、碘化钐、铟等。化合物(3)可以是可商购的，或者可以根据本身已知的方法或与其类似的方法来产生。
化合物(6)可以通过在碱的存在下使化合物(5)经受缩合反应来产生。待使用的碱的例子包括无机碱、有机碱、碱金属氢化物等。
化合物(9)可以通过使化合物(8)经受磺酸酯化反应来产生。待使用的磺化剂的例子包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氟甲磺酸酐等。
化合物(10)可以通过使化合物(9)经受叠氮化反应来产生。待使用的叠氮化剂的例子包括四正丁基铵叠氮化物、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠等。
化合物(13)可以通过使化合物(11)与化合物(12)经受磺酰胺化反应来产生。待使用的化合物(12)的例子包括磺酰氯、氨磺酰氯等。化合物(12)可以是可商购的，或者可以根据本身已知的方法或与其类似的方法来产生。
化合物(I)可以通过使化合物(14)与化合物(15)经受缩合反应来产生。待使用的化合物(15)的例子包括酰卤，诸如酰氯、酰溴、氯甲酸烷基酯、氨基甲酰氯等；和活化羧酸，诸如酸酐、活化酯、硫酸酯等。羧酸的活化剂的例子包括碳二亚胺缩合剂，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂，诸如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，诸如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基磷酸盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶盐碘化物(向山(Mukaiyama)试剂)；亚硫酰氯；低级烷基卤代甲酸酯，诸如甲酸氯乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合等。另外，可以向反应体系中添加碱。碱的例子包括无机碱、有机碱等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以向反应体系中进一步添加添加剂，诸如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
在如此获得的化合物(I)中，分子内官能团也可以通过本身已知的化学反应的组合转化为目标官能团。化学反应的例子包括氧化反应、还原反应、烷基化反应、酰化反应、脲化反应、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶联反应、脱保护反应等。
在上述生产方法中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可以将肽化学中通常使用的保护基团引入这些基团中，并且可以通过在反应后根据需要去除保护基团来获得目标化合物。
通过上述生产方法获得的化合物(I)可以通过诸如溶剂萃取、液体转化、相转移、结晶、重结晶、色谱法等已知手段进行分离和纯化。
当化合物(I)含有光学异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)中，并且每种可以根据本身已知的合成方法或分离方法作为单一产物获得。例如，当化合物(I)中存在光学异构体时，从所述化合物拆分的光学异构体也包括在化合物(I)中。
在此，光学异构体可以通过本身已知的方法来产生。
化合物(I)可以是晶体。
化合物(I)的晶体(下文有时简称为本发明的晶体)可以通过应用本身已知的结晶方法使化合物(I)结晶来产生。
在本说明书中，熔点意指例如通过微型熔点装置(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)、DSC(差示扫描量热分析)装置(METTLER TOLEDO，DSC1)等测量的熔点。
通常，熔点有时根据测量设备、测量条件等而变化。本说明书中的晶体可以是显示出与本说明书中描述的值不同的熔点的晶体，只要差异在一般误差范围内即可。
本发明的晶体在理化特性(例如，熔点、溶解度、稳定性)和生物学特性(例如，药代动力学(吸收性、分布、代谢、排泄)、功效表达)方面优异，并且极其可用作药剂。
化合物(I)可以用作前药。化合物(I)的前药意指在活体内的生理条件下由于酶、胃酸等而在反应下转化为发明化合物(I)的化合物，即，根据酶的氧化、还原、水解等而转化为发明化合物(I)的化合物；由于胃酸等而通过水解等转化为发明化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前药可以是
通过使化合物(I)中的氨基经受酰化、烷基化或磷酸化而获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的氨基经受二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、和叔丁基化等而获得的化合物)；
通过使化合物(I)中的羟基经受酰化、烷基化、磷酸化或硼化而获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羟基经受乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等而获得的化合物)；
通过使化合物(I)中的羧基经受酯化或酰胺化而获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羧基经受乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化等而获得的化合物)等。
这些化合物中的任一种可以通过本身已知的方法由化合物(I)产生。
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下转化为化合物(I)的前药，诸如在IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),第7卷,Design ofMolecules,第163-198页,由HIROKAWA SHOTEN出版(1990)中描述的那些。
在本说明书中，前药可以形成盐，并且作为此类盐，可以提及例示为由式上述(I)表示的化合物的盐的那些。
化合物(I)可以标记有同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等。
被同位素标记或取代的化合物可以用作例如，用于正电子发射断层扫描(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，并且可用于医学诊断等领域。
此外，化合物(I)可以是水合物或非水合物，或非溶剂化物(例如，酸酐)，或溶剂化物(例如，水合物)。
化合物(I)还包括氘转化形式，其中1H转化为2H(D)。
此外，化合物(I)可以是药学上可接受的共晶或共晶盐。共晶或共晶盐意指在室温下用两种或更多种特殊固体构成的结晶物质，每种特殊固体具有不同的物理特性(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性)。共晶或共晶盐可以通过本身已知的共结晶方法来产生。
化合物(I)或其前药(下文有时简称为本发明的化合物)可以按原样或以通过与药理学上可接受的载体等混合而得到的药物组合物(也称为药剂)的形式用于哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)，作为用于预防或治疗下述各种疾病的药剂。
作为药理学上可接受的载体，可以使用常规地用作制备材料的各种有机或无机载体物质。它们作为赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，用于固体制剂；或溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和舒缓剂，用于液体制剂；等掺入；并且可以根据需要添加制备添加剂，诸如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、淀粉、糊化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、和胶体二氧化硅。
粘合剂的优选例子包括糊化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、普鲁兰多糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代羟丙基纤维素。
溶剂的优选例子包括注射用水、生理盐水、林格氏溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
增溶剂的优选例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选例子包括表面活性剂，诸如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，诸如聚(乙烯醇)、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨醇酯；和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选例子包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选例子包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲剂。
舒缓剂的优选例子包括苯甲醇。
防腐剂的优选例子包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选例子包括水性食用焦油色素(例如，食用色素，诸如食用色素红色2号和3号、食用色素黄色4号和5号、食用色素蓝色1号和2号等食用色素)、水不溶性色淀染料(例如，上述水性食用焦油色素的铝盐)、天然染料(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)等。
甜味剂的优选例子包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和甜菊糖。
上述药物组合物的剂型的例子包括口服制剂，诸如片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、颊含片剂)、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、丸剂、颗粒、粉剂、锭剂、糖浆、液体、乳液、悬浮液、气雾剂、薄膜(例如，口腔崩解薄膜、口腔粘膜胶膜)等；以及肠胃外剂，诸如注射剂(例如，皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂、滴注剂)、外用制剂(例如，透皮吸收型制剂、软膏、洗剂、贴附制剂)、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、鼻用制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等。本发明的化合物和药剂可以分别安全地口服或肠胃外施用(例如，直肠内、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、阴道内、腹膜内、瘤内、近端肿瘤施用、以及施用于病变)。
这些制剂可以是控释制剂(例如，缓释微胶囊)，诸如速释制剂、缓释制剂等。
药物组合物可以根据药物配制领域中常规使用的方法来产生，例如日本药典中描述的方法等。
本发明药物组合物中的本发明化合物的含量根据本发明化合物的剂型、剂量等而变化，例如，其为约0.1至100wt％。
当生产口服制剂时，为了掩味、肠溶性或可持续性的目的，可以在必要时应用包衣。
用于包衣的包衣基质的例子包括糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠溶薄膜包衣基质和缓释薄膜包衣基质。
作为糖包衣基质，使用蔗糖，并且可以进一步组合使用选自滑石以及沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯树胶、普鲁兰多糖、巴西棕榈蜡等中的一种或多种。
水溶性薄膜包衣基质的例子包括纤维素聚合物，诸如羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，诸如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商标名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；和多糖，诸如普鲁兰多糖等。
肠溶薄膜包衣基质的例子包括纤维素聚合物，诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等；丙烯酸聚合物，诸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[EudragitL-30D-55(商标名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商标名)]等；和天然存在的物质，诸如虫胶等。
缓释薄膜包衣基质的例子包括纤维素聚合物，诸如乙基纤维素等；以及丙烯酸聚合物，诸如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商标名)]等。
上述包衣基质中的两种或更多种可以以适当比例的混合物使用。另外，例如，在包衣期间也可以使用遮光剂，诸如氧化钛、氧化铁红等。
由于本发明的化合物显示出低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)和较少的副作用，因此它可以用作预防性或治疗性药剂，或用于哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、大鼠)的各种疾病的诊断剂。
此外，预期本发明的化合物在中心迁移方面优异。
本发明的化合物具有优异的食欲素2型受体激动剂活性，并且可以治疗、预防或改善与食欲素2型受体相关的各种神经和精神疾病的风险。本发明的化合物可用作预防或治疗各种疾病的药剂，所述疾病诸如嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、伴有嗜睡症样症状的嗜睡症综合征、伴有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如，克莱李文综合征、伴有睡眠过度的重性抑郁症、路易体痴呆、帕金森病、进行性核上性麻痹、普拉德-威利(Prader-Willi)综合征、莫比斯(Moebius)综合征、低通气综合征、C型尼曼-匹克(Niemann-Pick)病、脑挫伤、脑梗塞、脑瘤、肌营养不良、多发性硬化症、急性播散性脑脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、拉斯穆森(Rasmussen)脑炎、韦尼克脑(Wernicke)炎、边缘性脑炎、桥本(Hashimoto)脑病)、昏迷、意识丧失、肥胖症(例如，恶性肥大细胞增多症、外源性肥胖症、胰岛功能亢进性肥胖症、原生质增生性肥胖症、垂体性脂肪过多、原生质低减性肥胖症、甲状腺功能减退性肥胖症、下丘脑性肥胖症、症状性肥胖症、婴儿肥胖症、上半身肥胖症、饮食性肥胖症、性腺功能减退性肥胖症、系统性肥大细胞增多症、单纯性肥胖症、中央型肥胖症)、胰岛素抵抗综合征、阿尔茨海默病、诸如昏迷等意识障碍、由麻醉引起的副作用和并发症、睡眠紊乱、睡眠问题、失眠、间歇性睡眠、夜间肌阵挛、REM睡眠中断、时差感、时差综合征、轮换工作者睡眠障碍、睡眠障碍、夜惊、抑郁症、重性抑郁症、梦游症、遗尿症、睡眠障碍、暮年阿尔茨海默病(Alzheimer’s dusk)、与生理节律相关的疾病、纤维肌痛、睡眠质量下降引起的病症、过食、强迫性进食障碍、肥胖症相关疾病、高血压、糖尿病、血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗、高脂血症、血脂过多、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、癌症、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停、胆石症、胆结石、心脏病、心跳异常、心律失常、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心力衰竭、冠心病、心血管障碍、猝死、多囊卵巢病、颅咽管瘤、Froelich综合征、生长激素缺乏、正常突变型身材矮小、特纳(Turner)综合征、患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童、综合征X、生殖激素异常、生育能力下降、不育、男性性腺功能下降、性和生殖功能障碍诸如女性男性多毛症、与孕妇肥胖症相关的胎儿缺陷、胃肠动力障碍诸如肥胖症相关胃食管反流、肥胖症低通气综合征(匹克威克(Pickwick)综合征)、呼吸系统疾病诸如呼吸困难、炎症诸如血管系统的全身炎症、动脉硬化、高胆固醇血症、高尿酸血症、下背痛、胆囊疾病、痛风、肾癌、肥胖症的次要结局风险诸如降低左心室肥厚的风险、偏头痛、头痛、神经性疼痛、帕金森病、精神病、精神分裂症、面部潮红、夜间盗汗、生殖器/泌尿系统疾病、与性功能或生育能力相关的疾病、精神抑郁障碍、双相障碍、I型双相障碍、II型双相障碍、循环性障碍、急性应激障碍、广场恐怖症、广泛性焦虑症、强迫性障碍、惊恐发作、惊恐性障碍、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社交恐惧症、焦虑障碍、急性神经和精神障碍诸如心脏搭桥手术和移植后脑缺损、中风、缺血性中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心脏停搏、低血糖神经损伤、亨廷顿(Huntington)病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、眼损伤、视网膜病变、认知损害、肌肉痉挛、震颤、癫痫、与肌肉痉挛相关的障碍、谵妄、遗忘性障碍、年龄相关认知下降、分裂情感性障碍、妄想障碍、毒瘾、运动障碍、慢性疲劳综合征、疲劳、药物治疗诱发的帕金森综合征、Jill-do La Tourette综合征、舞蹈病、肌阵挛、抽搐、不安腿综合征、肌张力障碍、运动障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍、尿失禁、戒断症状、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、神经损伤、视网膜病变、黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛、骨痛、关节痛、牙痛、猝倒和窗伤性脑损伤(TBI)。
特别地，本发明的化合物可用作预防或治疗嗜睡症、特发性睡眠过度、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、伴有嗜睡症样症状的嗜睡症综合征、伴有日间睡眠过度的睡眠过度综合征(例如，帕金森病、吉兰-巴雷综合征和克莱李文综合征)、阿尔茨海默病、肥胖症、胰岛素抵抗综合征、心力衰竭、与骨质流失相关的疾病、脓毒症、诸如昏迷等意识障碍、由麻醉引起的副作用和并发症等的药剂，或麻醉剂拮抗剂。
虽然本发明化合物的剂量根据施用受试者、施用途径、目标疾病、症状等而变化，例如，当将本发明化合物口服或肠胃外施用于成年患者时，但其剂量是例如约0.01至100mg/kg体重/剂、优选0.1至50mg/kg体重/剂并且更优选0.5至20mg/kg体重/剂。此量希望以每天1至3份施用。
本发明的化合物可以与其他药物(以下简称伴随药物)组合使用。
通过将本发明的化合物与伴随药物组合，可以达到优异的效果，例如，
(1)与本发明化合物或伴随药物的单一施用相比，可以减少剂量，
(2)可以根据患者的病情(轻症、重症等)选择待与本发明化合物组合的药物，
(3)可以通过选择具有与本发明化合物不同的作用和机理的伴随药物来设定更长的治疗期，
(4)可以通过选择具有与本发明化合物不同的作用和机理的伴随药物来设计持续的治疗效果，
(5)可以通过组合使用本发明化合物和伴随药物来得到协同效应，等等。
在本说明书中，组合使用的本发明化合物和伴随药物称为“本发明的组合药剂”。
当使用本发明的组合药剂时，本发明化合物和伴随药物的施用时间不受限制，并且本发明化合物或其药物组合物或者伴随药物或其药物组合物可以同时施用于施用受试者，或者可以在不同的时间施用。伴随药物的剂量可以根据临床上使用的剂量来确定，并且可以取决于施用受试者、施用途径、疾病、组合等适当地选择。
本发明和伴随药物的组合药剂的施用方式没有特别限制，并且本发明化合物和伴随药物仅需要在施用时组合。此类施用方式的例子包括以下：
(1)施用通过同时加工本发明化合物和伴随药物获得的单一制剂，(2)通过相同的施用途径同时施用已分别产生的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(3)通过相同的施用途径以交错的方式施用已分别产生的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(4)通过不同的施用途径同时施用已分别产生的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(5)通过不同的施用途径以交错的方式(例如，按本发明化合物和伴随药物的顺序或按相反的顺序施用)施用已分别产生的本发明化合物和伴随药物的两种制剂等。
伴随药物的剂量可以基于在临床情况下采用的剂量来适当地确定。本发明化合物和伴随药物的混合比率可以根据施用受试者、施用途径、目标疾病、症状、组合等适当确定。
例如，本发明的组合药剂中本发明化合物的含量根据制剂的形式而不同，并且基于整个制剂，通常为从约0.01至约100wt％、优选从约0.1至约50wt％、进一步优选从约0.5至20wt％。
本发明的组合药剂中伴随药物的含量根据制剂的形式而不同，并且基于整个制剂，通常为从约0.01至约100wt％、优选从约0.1至约50wt％、进一步优选从约0.5至约20wt％。
本发明的组合药剂中添加剂(诸如载体等)的含量根据制剂的形式而不同，并且基于制剂，通常为从约1至约99.99wt％、优选从约10至约90wt％。
也可以采用相似的含量，即使在将本发明化合物和伴随药物分别配制成制剂时。
伴随药物的例子包括以下。用于嗜睡症的治疗性药物(例如，哌醋甲酯、苯丙胺、匹莫林、苯乙肼、普罗替林、羟丁酸钠、莫达非尼、咖啡因)、抗肥胖症药(苯丙胺、苄非他明、溴隐亭、安非他酮、二乙胺苯丙酮、艾塞那肽、氟苯丙胺、碘塞罗宁、利拉鲁肽、马吲哚、甲基苯丙胺、奥曲肽、奥曲肽、奥利司他、苯二甲吗啉、苯二甲吗啉、苯甲吗啉、苯丁胺、Qnexa(注册商标)、苯丙醇胺、普兰林肽、环己丙甲胺、重组瘦素、西布曲明、托吡酯、齐美利定、唑尼沙胺、氯卡色林、二甲双胍)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、扎那哌齐(zanapezil)、艾地苯醌、他克林)、抗痴呆剂(例如，美金刚)、β淀粉样蛋白产生、分泌、积累、聚集和/或沉积的抑制剂、β分泌酶抑制剂(例如，6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基氨基)甲基四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基氨基)甲基四氢化萘、2-(N,N-二甲基氨基)甲基-6-(4’-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基氨基)乙基]四氢化萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲基联苯基-4-基)甲氧基四氢化萘、2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲氧基联苯基-4-基)甲氧基四氢化萘、6-(2’,4’-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-[4-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、6-(3’,4’-二甲氧基联苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘、其旋光形式、其盐和其水合物、OM99-2(WO 01/00663))、γ分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白聚集抑制剂(例如，PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(国际专利申请号11-514333的国家公开)、PPI-558(国际专利申请号2001-500852的国家公开)、SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))、β淀粉样蛋白疫苗、β淀粉样蛋白降解酶等、脑功能增强剂(例如，阿尼西坦、尼麦角林)、用于帕金森病的治疗性药物[(例如，多巴胺受体激动剂(例如，L-DOPA、溴隐亭、硫丙麦角林、他利克索、普拉克索、卡麦角林、金刚烷胺)、单胺氧化酶(MAO)抑制剂(例如，丙炔苯丙胺(deprenyl)、司来吉兰(selegiline)、瑞马司胺(remacemide)、利鲁唑)、抗胆碱能剂(例如，苯海索、比哌立登)、COMT抑制剂(例如，恩他卡朋)]、用于肌萎缩侧索硬化症的治疗性药物(例如，利鲁唑等，神经元营养因子)、用于伴随痴呆进展的异常行为、恍惚等的治疗性药物(例如，镇静剂、抗焦虑药物)、细胞凋亡抑制剂(例如，CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神经元分化再生启动子(例如，来普立宁(leteprinim)、扎利罗登(xaliproden)；SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、神经营养肽、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]异吲哚啉、6-[3-(4-异丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚及其旋光形式、盐或水合物)、非甾体抗炎剂(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、塞来昔布、罗非昔布、阿司匹林、消炎痛等)、类固醇药物(地塞米松、己烯雌酚、醋酸可的松等)、改善病情的抗风湿药(DMARD)、抗细胞因子药物(例如，TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂)、用于尿失禁、尿频的治疗剂(例如，盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非(柠檬酸盐))、多巴胺激动剂(例如，阿扑吗啡)、抗心律失常药(例如，美西律)、性激素或其衍生物(例如，黄体酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇)、用于骨质疏松症的治疗剂(例如，阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡磷酸二钠)、甲状旁腺激素(PTH)、钙受体拮抗剂、用于失眠的治疗性药物(例如，苯二氮卓类药剂、非苯二氮卓类药剂、褪黑激素激动剂、食欲素受体拮抗剂)、用于精神分裂症的治疗性药物(例如，典型抗精神病剂，诸如氟哌啶醇等；非典型抗精神病剂，诸如氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑等；作用于代谢型谷氨酸受体或离子通道缀合型谷氨酸受体的药剂；磷酸二酯酶抑制剂)、苯二氮卓类药剂(氯氮卓、地西泮、氯卓酸钾(potassium clorazepate)、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑等)、L型钙通道抑制剂(普瑞巴林等)、三环或四环抗抑郁药(盐酸丙咪嗪、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(马来酸氟伏沙明、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸依他普仑等)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸地文拉法辛(desvenlafaxine)等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀等)、米氮平、盐酸曲唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、盐酸奥莫佐坦(osemozotan)等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等)、心脏非选择性β抑制剂(盐酸普萘洛尔、盐酸氧烯洛尔等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等)、CRF拮抗剂、其他抗焦虑药(甲丙氨酯等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药剂、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米拜龙(amibegron)等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸部分激动剂、NMDA拮抗剂(美金刚等)、外周苯二氮卓受体激动剂、加压素拮抗剂、加压素V1b拮抗剂、加压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、鸦片样物质拮抗剂、鸦片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺等)、用于双相障碍的治疗性药物(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非尔氨酯等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌醋甲酯、盐酸甲基苯丙胺等)、用于酒精中毒的治疗性药物、用于自闭症的治疗性药物、用于慢性疲劳综合征的治疗性药物、用于痉挛的治疗性药物、用于纤维肌痛综合征的治疗性药物、用于头痛的治疗性药物、用于戒烟的治疗性药物、用于重症肌无力的治疗性药物、用于脑梗塞的治疗性药物、用于躁狂症的治疗性药物、用于睡眠过度的治疗性药物、用于疼痛的治疗性药物、用于心境恶劣的治疗性药物、用于自主性共济失调的治疗性药物、用于男女性功能障碍的治疗性药物、用于偏头痛的治疗性药物、用于病理性赌徒的治疗性药物、用于不安腿综合征的治疗性药物、用于药物成瘾的治疗性药物、用于酒精相关综合征的治疗性药物、用于肠易激综合征的治疗性药物、用于血脂异常的治疗性药物诸如降胆固醇药(他汀系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等)、贝特类(氯贝特等)、鲨烯合成酶抑制剂)、用于异常行为的治疗性药物或由痴呆引起的漫游的抑制药(镇静剂、抗焦虑药等)、用于糖尿病的治疗性药物、用于糖尿病并发症的治疗剂、用于高血压的治疗性药物、用于低血压的治疗性药物、利尿剂、化疗剂、免疫治疗剂、抗血栓剂、抗癌剂等。
上述伴随药物中的两种或更多种可以以适当比例的混合物使用。
本发明化合物应用于上述各疾病时，它也可以与生物制剂(例如，抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物、疫苗制剂)组合使用，或可以与基因疗法等方法组合使用，或也可以与不使用药物的精神科领域的治疗组合使用。
抗体药物和疫苗制剂的例子包括针对血管紧张素II的疫苗制剂、针对CETP的疫苗制剂、CETP抗体、针对TNFα抗体和其他细胞因子的抗体、淀粉样蛋白β疫苗制剂、1型糖尿病疫苗(例如，Peptor的DIAPEP-277)、抗HIV抗体和HIV疫苗制剂，以及针对细胞因子、肾素-血管紧张素型酶及其产物的抗体或疫苗制剂，针对参与血脂代谢的酶或蛋白质的抗体或疫苗制剂，与参与血液凝固或纤维蛋白溶解的酶和蛋白质相关的抗体或疫苗，针对参与糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质的抗体或疫苗制剂等。另外，它还可以与诸如GH、IGF等生长因子相关的生物制剂组合使用。
基因疗法的例子包括使用与细胞因子、肾素-血管紧张素型酶及其产物、G蛋白、G蛋白偶联受体及其磷酸化酶相关的基因的治疗方法；使用诸如NFκB陷阱等DNA陷阱(decoy)的治疗方法；使用反义物的治疗方法；使用与参与血脂代谢的酶或蛋白质相关的基因(例如，与胆固醇或甘油三酯或HDL-胆固醇或血磷脂的代谢、排泄和吸收相关的基因)的治疗方法；使用与参与用于外周血管阻塞等的血管发生疗法的酶或蛋白质(例如，诸如HGF、VEGF等生长因子)相关的基因的治疗方法；使用与参与葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质相关的基因、针对诸如TNF等细胞因子的反义物的治疗方法等。
不使用药物的精神科领域中的治疗方法的例子包括改良电惊厥疗法、深部脑刺激疗法、重复经颅磁刺激疗法、包括认知行为疗法的心理疗法等。
本发明的化合物还可以与诸如心脏再生、肾再生、胰腺再生、血运重建等各种器官再生方法、利用骨髓细胞(骨髓来源的单核细胞、骨髓源性干细胞)的细胞移植疗法、或利用组织工程的人造器官(例如，人造血管、心肌细胞片)组合使用。
实施例
下面参考实施例、实验实施例和配制品实施例对本发明进行详细解释。然而，所述实施例不限制本发明，并且在本发明的范围内可以对所述实施例进行修改。
以下实施例中的“室温”通常是约10℃至约35℃。除非另有说明，否则混合溶剂的比率是体积混合比率，并且除非另有说明，否则％意指wt％。
除非另外说明，否则实施例中的通过柱色谱法的洗脱是在通过TLC(薄层色谱法)的观测下进行的。在通过TLC的观测中，使用由Merck公司制造的60F254作为TLC板，使用在柱色谱法中用作洗脱溶剂的溶剂作为洗脱液，并且使用UV检测器进行检测。在硅胶柱色谱法中，NH的指示意指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶，并且二醇的指示意指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备型HPLC(高效液相色谱法)中，C18的指示意指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比率是体积混合比率。
为了分析1H NMR，使用ACD/SpecManager(商标名)软件等。有时不描述具有非常温和的质子峰的羟基、氨基等的峰。
通过LC/MS测量MS。作为电离方法，使用ESI方法或APCI方法。数据指示实际测量值(实测)。虽然通常观察到分子离子峰，但有时观察到碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
用于旋光度([α]D)的样品浓度(c)的单位是g/100mL。
元素分析值(Anal.)描述为计算值(Calcd)和实际测量值(实测)。
实施例中的保留时间通过液相色谱仪法测量。除非另有说明，否则测量条件如下。
柱：YMC PackPro C18 2.0mm i.d.x 75mm(3μm)
流动相：通过以下方式制备的溶液：将0.04M Britton-Robinson缓冲液(pH 6.5)添加到甲醇(5:2)中，并且将其混合均匀，并且用0.2M氢氧化钠溶液将pH调节至7.4。
实施例中的粉末X射线衍射峰意指在室温下通过Ultima IV(RigakuCorporation，日本)使用Cu Kα辐射作为辐射源测量的峰。测量条件如下。
电压/电流：40kV/50mA
扫描速度：6度/min
2θ的扫描范围：2-35度
通过Hermans方法计算实施例中通过粉末X射线衍射得到的结晶度。
在以下实施例中，使用以下缩写。
mp：熔点
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：归一化
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱仪
ESI：电喷雾电离
APCI：大气压化学电离
HATU：(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲胺鎓六氟磷酸盐
PPh3：三苯基膦
TFA：三氟乙酸
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
CPME：环戊基甲基醚
WSC：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’-乙基碳二亚胺
IPE：2-异丙氧基丙烷
DIPEA：N-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
HOBt：1H-苯并三唑-1-醇
THF：四氢呋喃
DME：1,2-二甲氧基乙烷
MeOH：甲醇
WSC·HCl：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(1:1)
EtOH:乙醇
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
TEA：三乙胺
Et2O：乙氧基乙烷
EtOAc：乙酸乙酯
CH3CN：乙腈
TMSCl：三甲基甲硅烷基氯
XPhos Pd G3：甲磺酸酯基(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯基)(2’-氨基-1,1’-联苯基-2-基)钯(II)
PdCl2(dppf)：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
实施例1
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)3-氯-2-氟苯基丙氨酸盐酸盐
在0℃下向1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(55.0g)、乙酰胺基丙二酸二乙酯(56.1g)和EtOH(400mL)的混合物中添加20％乙醇钠乙醇溶液(88g)。使混合物回流2h 30min，并且冷却至室温。通过过滤除去杂质，将滤液在减压下浓缩，并且使残余物和6M盐酸(500mL)的混合物回流15h。将反应溶液在减压下浓缩，并且将获得的残余物用异丙醇/二异丙基醚洗涤以得到标题化合物(67.1g)。
MS：[M+H]+217.8。
B)N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-2-氟苯基丙氨酸
在室温下向3-氯-2-氟苯基丙氨酸盐酸盐(67.1g)、1M氢氧化钠水溶液(528mL)和DME(480mL)的混合物中添加Boc2O(63.4g)。将混合物在室温下搅拌2h 30min并且倒入冰水中。将混合物用1M氢氧化钠水溶液碱化，并且将水层用乙醚洗涤。将水层用1M盐酸酸化，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将所获得的固体用二异丙醚/己烷洗涤以得到标题化合物(63.8g)。
MS：[M-H]-316.0。
C){3-(3-氯-2-氟苯基)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-2-氟苯基丙氨酸(63.8g)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(21.5g)、HOBt(29.8g)、TEA(44.7g)和DMF(425mL)的混合物中添加WSC·HCl(46.2g)。将混合物在室温下搅拌15h，并且将反应混合物添加到碳酸氢钠水溶液中，并且用EtOAc/THF萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将所获得的固体用二异丙醚/己烷洗涤以得到标题化合物(70.0g)。
MS，实测值：260.9。
D){3-(3-氯-2-氟苯基)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向{3-(3-氯-2-氟苯基)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(70.0g)和DMF(390mL)的混合物中添加60％氢化钠(10.1g)。将混合物在0℃下搅拌5min并且然后在室温下搅拌10min，并且在0℃下向反应混合物中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(60.7g)和四丁基碘化铵(7.16g)。将混合物在室温下搅拌2h 30min，倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(90.7g)。
MS：[M+H]+481.1。
E)[1-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙-2-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下向{3-(3-氯-2-氟苯基)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(90.7g)和Et2O(500mL)的混合物中以小份逐渐添加氢化铝锂(9.30g)。将混合物在-15℃下搅拌1h 30min，并且在-78℃下向反应混合物中顺序地逐滴添加EtOAc和10％亚硫酸氢钾溶液。将混合物在室温下搅拌15min，并且向混合物中添加水。通过硅藻土过滤除去不溶性物质，并且将滤液用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(74.7g)。
MS：[M-H]-420.0。
F)4-{(叔丁氧基羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(3-氯-2-氟苯基)-2,4,5-三脱氧-2,2-二氟戊酸乙酯
在氩气气氛下在室温下向锌(37.0g)和THF(500mL)的混合物中添加TMSCl(3.85g)。将混合物在室温下搅拌15min，并且在剧烈搅拌下在室温下将溴(二氟)乙酸乙酯(71.9g)逐滴添加到混合物中，同时保持约50℃的内部温度。将混合物在室温下搅拌15min，并且向混合物中逐滴添加[1-(3-氯-2-氟苯基)-3-氧代丙-2-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(74.7g)和THF(100mL)的混合物，同时保持约40℃的内部温度。将混合物在室温下搅拌2h，并且在冰冷却下添加到5％亚硫酸氢钾溶液中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(61.6g)。
MS，实测值：490.0。
G)5-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮
在室温下向4-{(叔丁氧基羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-5-(3-氯-2-氟苯基)-2,4,5-三脱氧-2,2-二氟戊酸乙酯(61.6g)和EtOH(160mL)的混合物中添加4M氯化氢CPME溶液(282mL)。将混合物在室温下搅拌2h，并且将反应溶液浓缩。向所获得的残余物中添加EtOH(360mL)和DIPEA(43.8g)。将混合物在70℃下搅拌1h 30min，并且将反应混合物倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)，并且将所获得的固体用二异丙醚/己烷洗涤以得到标题化合物(36.1g)。
MS：[M+H]+399.9。
H)5-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮
在室温下向5-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(36.1g)、CH3CN(315mL)和水(105mL)的混合物中添加六硝酸基铈(IV)酸铵(99g)。将混合物在室温下搅拌4h，倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)并且然后通过硅胶柱色谱法(NH，甲醇/EtOAc)纯化以得到标题化合物(22.7g)。
MS：[M-H]-278.0。
I)2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向5-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮(22.7g)和THF(350mL)的混合物中逐滴添加1M硼烷-THF复合物THF溶液(284mL)。将混合物缓慢温热至60℃，并且搅拌4h。在0℃下将水逐滴添加到混合物中，并且将混合物在室温下搅拌10min，并且在减压下浓缩。向残余物中添加1M盐酸(500mL)，并且将混合物在60℃下剧烈搅拌1h30min。将混合物在冰冷却下缓慢添加到1M氢氧化钠水溶液中，用碳酸钾碱化，用盐饱和，并且用EtOAc/THF萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在室温下向所获得的残余物、碳酸氢钠(6.83g)和THF(190mL)/水(210mL)的混合物中添加Boc2O(19.5g)在THF(20mL)中的溶液。将混合物在室温下剧烈搅拌15h，倒入水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(22.2g)。
MS，实测值：265.9。
J)外消旋-(2S,3S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下在0℃下向2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.1g)、吡啶(96g)和Et2O(355mL)的混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(51.2g)。将混合物在室温下搅拌2h 30min，倒入冰水中，并且用EtOAc/己烷萃取。将有机层分离，用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(22.4g)。
MS，实测值：397.9。
K)外消旋-(2S,3R)-3-叠氮基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向外消旋-(2S,3S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22.4g)和CH3CN(265mL)的混合物中添加四正丁基铵叠氮化物(38.3g)。将混合物缓慢温热至80℃，搅拌1h，倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(16.2g)。
MS，实测值：290.9。
L)外消旋-(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下在室温下向外消旋-(2S,3R)-3-叠氮基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.2g)和THF(200mL)/水(5mL)的混合物中添加PPh3(13.1g)。将混合物在55℃下搅拌18h，在冰冷却下添加到碳酸氢钠水溶液中，并且用EtOAc/THF萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以分别得到标题化合物和副产物。在室温下向所获得的副产物和THF(100mL)/水(10mL)的混合物中添加40％甲胺水溶液(3.22g)。将混合物在70℃下搅拌15h，倒入水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(14.6g)，与以上获得的标题化合物合并。
MS，实测值：308.9。
M)(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将外消旋-(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.6g)通过HPLC拆分(柱：CHIRALPAK IA，50mm ID×500mm L，20μm，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝800/200/1)以得到标题化合物(6.84g)，保留时间较短(柱：CHIRALPAK IA，4.6mm ID×250mm L，5μm，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝800/200/1)。
MS，实测值：309.1。
N)(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.04g)、TEA(0.577g)、DMAP(0.174g)和THF(30mL)的混合物中添加乙磺酰氯(0.550g)。将混合物在室温下搅拌5h，在室温下将水添加到混合物中，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(1.25g)。
MS：[M-H]-455.1。
O)N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.9mg)、(3-氟苯基)硼酸(15.3mg)、XPhos Pd G3(4.61mg)、1M磷酸钾水溶液(0.163mL)和DME(0.6mL)的混合物在80℃下搅拌2h。将反应溶液浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)。将所获得的残余物(27mg)和4M氯化氢CPME溶液(2mL)的混合物在室温下搅拌4h。通过过滤收集不溶性物质以得到标题化合物(17mg)。
MS：[M+H]+417.1。
P)N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(250mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(67.6mg)和DMF(2mL)的混合物中添加HATU(315mg)和DIPEA(357mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)，并且将所获得的固体从EtOAc/己烷中结晶以得到标题化合物(66mg)，保留时间较短。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.47(3H,m),2.68-5.20(14H,m),7.03-7.13(1H,m),7.16-7.45(6H,m)。
实施例2
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)(2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟-3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将甲磺酸酐(143mg)添加到(2S,3R)-3-氨基-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg)、TEA(0.229mL)和THF(5mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(244mg)。
MS：[M-H]-441.1。
B)(2S,3R)-4,4-二氟-3-(甲基磺酰胺基)-2-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下将(2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟-3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.52g)、(3,5-二氟苯基)硼酸(3.22g)、XPhos Pd G3(0.432g)和1M磷酸钾水溶液(30.6mL)在DME(100mL)中的混合物在80℃下搅拌3h。将混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷，然后NH硅胶，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(5.30g)。
MS：[M-H]-519.1。
C)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-4,4-二氟-3-(甲基磺酰胺基)-2-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(73mg)和4M HCl/CPME溶液(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释并且将沉淀物通过过滤收集以得到标题化合物(50.0mg)。
MS：[M+H]+421.0。
D)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(4.3g)和DIPEA(8.14mL)在THF(60mL)中的混合物中添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(1.64mL)，并且将混合物在相同温度下搅拌10min。向混合物中添加水(20mL)和4M氢氧化锂溶液(23.5mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和盐水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(4.40g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.47(6H,m),2.25-2.60(1H,m),2.88-3.02(4H,m),3.10(1H,dd,J＝14.2,7.5Hz),4.01-4.49(3H,m),4.92-5.17(2H,m),6.75-6.87(1H,m),7.01-7.11(2H,m),7.16-7.23(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.36-7.46(1H,m)。
实施例3
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)(2S,3R)-3-(乙基磺酰胺基)-4,4-二氟-2-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-3-(乙基磺酰胺基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.70g)、(3,5-二氟苯基)硼酸(2.56g)和1M磷酸钾水溶液(24.3mL)在DME(50mL)中的混合物中添加XPhos Pd G3(0.343g)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌15h。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EOAc/己烷)以得到标题化合物(3.30g)。
MS：[M-H]-533.2。
B)N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-3-(乙基磺酰胺基)-4,4-二氟-2-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.30g)和4M HCl/CPME溶液(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤，获得标题化合物(2.86g)。
MS：[M+H]+435.1。
C)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在0℃下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(200mg)和DIPEA(0.367mL)在THF(3mL)中的混合物中添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(0.074mL)，并且将混合物在相同温度下搅拌10min。向混合物中添加水(1mL)和4M氢氧化锂溶液(1.06mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和盐水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷)并且从EtOAc/己烷中重结晶以得到标题化合物(154mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32-1.40(9H,m),2.27-2.54(1H,m),2.88-3.16(4H,m),4.02-4.49(3H,m),4.86-5.20(2H,m),6.78-6.86(1H,m),7.02-7.10(2H,m),7.16-7.22(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.35-7.43(1H,m)。
实施例4
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
A)2-氨基-3-(3-溴-2-氟苯基)丙酸盐酸盐
在室温下将乙醇钠(121g)添加到1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯(91g)和2-乙酰胺基丙二酸二乙酯(77g)在EtOH(566mL)中的溶液中。回流2h后，将反应混合物冷却至室温，并且滤出不溶性物质。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物用8M盐酸(849mL)稀释，并且使混合物回流17h。将反应混合物在减压下浓缩以得到晶体，将其通过过滤收集并且用2-丙醇/IPE纯化以得到标题化合物(100g)。
MS：[M+H]+261.9。
B)3-(3-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
在0℃下将Boc2O(92mL)添加到2-氨基-3-(3-溴-2-氟苯基)丙酸盐酸盐(100g)和0.75M氢氧化钠溶液(893mL)在DME(918mL)中的溶液。在室温下剧烈搅拌16h后，将反应混合物倒入冰水中，用1M NaOH水溶液碱化，并且用Et2O洗涤。将水层用1M盐酸酸化至pH 3，并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(105g)。
MS，实测值：261.8。
C)(3-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在15℃下在氮气气氛下向3-(3-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(250g)在1,4-二噁烷(1.2L)中的混合物中添加苯基硼酸(101g)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(28.2g)。搅拌15min后，向其中添加K2CO3(191g)在H2O(600mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物倒入水中并且用2M盐酸将其调节至pH 2并且然后将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。向所获得的残余物(250g)和N,O-二甲基羟胺(71.3g)在DMF(2L)中的搅拌溶液中添加HATU(250g)，并且然后在0℃下向其中添加DIPEA(331g)。将反应混合物在15℃下在氮气气氛下搅拌16h。将反应混合物倒入水中并且将有机层分离。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过过滤收集并且用石油醚/EtOAc洗涤以得到标题化合物(180g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),3.00-3.18(2H,m),3.20(3H,s),3.77(3H,s),4.91-5.09(1H,m),5.17-5.30(1H,m),7.09-7.19(2H,m),7.28-7.48(4H,m),7.50-7.57(2H,m)。
D)4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二氟-5-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-3-羟基戊酸乙酯
在-78℃下向(3-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40.0g)在THF(1.2L)中的搅拌溶液中分批添加氢化铝锂(4.53g)，并且将反应混合物在-10℃下在氮气气氛下搅拌3h。将反应混合物倒入冷却的饱和氯化铵水溶液中，并且将混合物过滤。将滤饼用EtOAc洗涤并且将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到(1-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(40.0g)。在20℃下向活化锌(56.8g)在THF(300mL)中的混合物中添加TMSCl(4.43g)，并且将所得混合物在20℃下在氮气气氛下搅拌15min。然后在40℃下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(82.8g)在THF(500mL)中的溶液逐滴添加到以上混合物中，并且将其在40℃下在氮气气氛下搅拌另外1.5h以得到0.51M(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)溴化锌(II)/THF溶液(800mL)。在15℃下向(1-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(27.0g)在THF(150mL)中的搅拌溶液中添加0.51M(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)溴化锌(II)/THF溶液(385mL)，并且将反应混合物在15℃下在氮气气氛下搅拌20min。然后将其在55℃下搅拌另外20min。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中并且将其用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(12.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.54(12H,m),3.00-3.35(2H,m),3.70-4.55(3H,m),4.74-5.19(1H,m),7.08-7.25(2H,m),7.35-7.57(7H,m)。
E)4-氨基-2,2-二氟-5-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-3-羟基戊酸乙基酯盐酸盐
向4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,2-二氟-5-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-3-羟基戊酸乙酯(39.0g)在1,4-二噁烷(80mL)中的搅拌溶液中添加4M HCl/1,4-二噁烷溶液(250mL)，并且将反应混合物在15℃下搅拌3h。将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(34.0g)。
MS：[M+H]+368.1。
F)3,3-二氟-5-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
向4-氨基-2,2-二氟-5-(2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-3-羟基戊酸乙酯盐酸盐(66.0g)在EtOH(850mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(66.0g)，并且将反应混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌0.5h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(35.0g)。
MS：[M+H]+322.0。
G)4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇
在15℃下向3,3-二氟-5-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(36.0g)在THF(400mL)中的搅拌溶液中添加1M BH3-THF复合物/THF溶液(336mL)，并且将反应混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌16h。然后在0℃下将反应混合物逐滴用水淬灭，并且然后向其中添加1M盐酸，并且将其在66℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 8并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(35.0g)。
MS：[M+H]+308.1。
H)外消旋-(2S,3S)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(37.0g)中添加在THF(300mL)中的叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(26.3g)，并且将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8，并且将反应混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/石油醚)，并且然后通过制备型HPLC纯化(柱：C18，流动相：CH3CN/水(含有10mM碳酸氢铵))以得到标题化合物(9g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),2.14-2.28(1H,m),2.78-3.00(1H,m),3.24-3.40(1H,m),3.69-4.00(2H,m),4.00-4.08(1H,m),4.14-4.20(1H,m),7.13-7.24(2H,m),7.32-7.50(4H,m),7.52-7.59(2H,m)。
I)外消旋-(2S,3S)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向外消旋-(2S,3S)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.00g)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(8.74g)，并且然后在-10℃下向其中逐滴添加三氟甲磺酸酐(15.6g)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，并且将反应混合物在-10℃下在氮气气氛下搅拌1h。将反应混合物倒入水中并且将其用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用5％柠檬酸水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(11.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(9H,s),2.76-2.97(1H,m),3.34-3.52(1H,m),3.84-3.99(2H,m),4.32-4.51(1H,m),4.89-5.05(1H,m),7.10-7.25(2H,m),7.34-7.56(6H,m)。
J)外消旋-(2S,3R)-3-氨基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向外消旋-(2S,3S)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.0g)在N,N-二甲基乙酰胺(450mL)中的搅拌溶液中添加叠氮化钠(5.30g)，并且将反应混合物在130℃下搅拌3h。将混合物用水稀释并且将其用碳酸氢钠水溶液调节至pH 9-10并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到外消旋-(2S,3R)-3-叠氮基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(9.00g)。向外消旋-(2S,3R)-3-叠氮基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中添加10％碳上Pd(100mg)，并且将混合物在减压下脱气并且用氢气吹扫若干次并且然后在25℃下在氢气气氛(15psi)下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤饼用MeOH洗涤并且将合并的滤液在减压下浓缩以得到粗产物，作为第1批。向外消旋-(2S,3S)-4,4-二氟-2-((2-氟-1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8.00g)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中添加10％碳上Pd(800mg)，并且将混合物在减压下脱气并且用氢气吹扫若干次并且然后在25℃下在氢气气氛(15psi)下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并且将滤饼用MeOH洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物和第1批粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(6.04g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89-1.32(9H,m),1.86-2.01(2H,m),2.53-2.78(1H,m),2.94-3.13(1H,m),3.63-3.95(3H,m),4.11-4.36(1H,m),7.13-7.55(8H,m)。
K)(2S,3R)-3-氨基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用制备型HPLC(柱：CHIRALPAK AD，流动相：己烷/EtOH＝900/100(v/v))进行外消旋-(2S,3R)-3-氨基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.03g)的光学拆分以提供标题化合物(3.09g)，保留时间较短(柱：CHIRALPAK AD-H，用己烷/EtOH＝900/100(v/v)洗脱)。
MS，实测值：351.1。
L)(2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将甲磺酸酐(292mg)添加到(2S,3R)-3-氨基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(355mg)和TEA(0.365mL)在THF(8mL)中的搅拌溶液中。0.5h后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(427mg)。
MS，实测值：385.0。
M)N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-3-(甲基磺酰胺基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(427mg)在4M HCl/CPME溶液(12mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将固体通过过滤收集以得到标题化合物(340mg)。
MS：[M+H]+385.0。
N)N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(45mg)和DIPEA(0.092mL)在THF(1.28mL)中的混合物在室温下搅拌30min。在0℃下向悬浮液中逐滴添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(0.0186mL)，并且将混合物在相同温度下搅拌过夜。向混合物中添加水(0.855mL)和4M氢氧化锂溶液(0.267mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.91-1.26(6H,m),2.62-2.72(1H,m),2.97-3.07(4H,m),4.09-4.44(2H,m),4.59-4.81(1H,m),4.82-5.02(1H,m),5.27(1H,s),7.07-7.17(1H,m),7.25-7.34(2H,m),7.34-7.41(1H,m),7.42-7.49(2H,m),7.49-7.56(2H,m),8.09-8.19(1H,m)。
实施例5
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)(2S,3R)-3-(乙基磺酰胺基)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将乙磺酰氯(0.233mL)添加到(2S,3R)-3-氨基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)、TEA(0.514mL)和DMAP(75mg)在THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌2h后，将反应混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余油通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(441mg)。
MS，实测值：399.1。
B)N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-3-(乙基磺酰胺基)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(441mg)和4M HCl/CPME(5mL)的混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(360mg)。
MS：[M+H]+399.1。
C)N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(60mg)和DIPEA(0.119mL)在THF(1.66mL)中的混合物在室温下搅拌30min。在0℃下向悬浮液中逐滴添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(0.024mL)，并且将混合物在相同温度下搅拌过夜。向混合物中添加水(1.10mL)和4M氢氧化锂溶液(0.345mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(42.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95-1.36(9H,m),2.60-2.73(1H,m),2.99-3.15(3H,m),4.09-4.51(2H,m),4.58-4.98(2H,m),5.26(1H,s),7.07-7.18(1H,m),7.24-7.33(2H,m),7.34-7.42(1H,m),7.42-7.56(4H,m),8.13(1H,brs).
实施例7
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
A)(3-(2,3’-二氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下将WSC(63.7mL)添加到3-(3-溴-2-氟苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(105g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(31.1g)、HOBt(43.1g)、TEA(48.5mL)和DMF(580mL)的混合物中。在室温下搅拌15h后，将反应混合物倒入半饱和碳酸氢钠水溶液中并且在室温下搅拌20min以得到晶体，将其通过过滤收集并且相继地用水、2-丙醇和IPE洗涤。将所获得的固体、(3-氟苯基)硼酸(48.7g)、XPhos Pd G3(2.45g)、2M磷酸钾水溶液(435mL)和THF(537mL)的混合物在70℃下在氩气气氛下搅拌1h。将反应混合物倒入半饱和碳酸氢钠水溶液中并且用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，通过NH硅胶垫(用EtOAc洗脱)并且在减压下浓缩以得到晶体，将其通过过滤收集并且用IPE洗涤以得到标题化合物(92.8g)。
MS，实测值：321.0。
B){3-(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(3-(2,3’-二氟-[1,1’-联苯基]-3-基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(77.0g)在DMF(366mL)中的搅拌悬浮液中添加NaH(在油中60％)(9.52g)。在室温下搅拌10min后，在0℃下向其中添加α-氯-4-甲氧基甲苯(49.7mL)和四丁基碘化铵(6.76g)。在室温下1.5h后，在0℃下将反应混合物倒入EtOAc和5％KHSO4水溶液的搅拌混合物中，并且将有机层分离。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(83g)。
MS，实测值：441.2。
C)[1-(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)-3-氧代丙-2-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将氢化铝锂(0.983g)添加到{3-(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)-1-[甲氧基(甲基)氨基]-1-氧代丙-2-基}[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(10g)在Et2O(83mL)中的搅拌溶液中。将混合物温热至0℃。0.5h后，将反应混合物用EtOAc(3.61mL)淬灭，并且将反应混合物的温度保持在10℃，并且将硫酸氢钾(6.30g)在水(83mL)中的溶液添加到混合物中。将混合物用Et2O萃取。将有机层分离，用水以及饱和盐水和碳酸氢钠水溶液的混合物洗涤，并且通过硅胶垫(用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(8.43g)。
MS，实测值：426.0。
D)4-{(叔丁氧基羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2,4,5-三脱氧-5-(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)-2,2-二氟戊酸乙酯
在室温下将氯三甲基硅烷(0.305mL)添加到锌(2.75g)在THF(24mL)中的搅拌悬浮液中。10min后，在水浴冷却下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(3.08mL)添加到混合物中，并且将反应混合物的温度保持在40℃。10min后，在室温下将[1-(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)-3-氧代丙-2-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.78g)在THF(6mL)中的溶液添加到混合物中。1.5h后，将反应混合物倒入10％KHSO4水溶液(60mL)和EtOAc(120mL)的搅拌混合物中。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(6.71g)。
MS，实测值：550.1
E)5-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮
在室温下将4M HCl/CPME(30.1mL)添加到4-{(叔丁氧基羰基)[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2,4,5-三脱氧-5-(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)-2,2-二氟戊酸乙酯(7.28g)在EtOH(3.8mL)中的溶液中。在室温下搅拌1h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余油溶解在EtOH(38mL)中，并且在室温下向其中添加DIPEA(6.28mL)。在80℃下搅拌0.5h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物倒入水中，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(5.00g)。
MS：[M+H]+460.2。
F)5-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮
在室温下将在水(15.9mL)中的硝酸铈铵(14.0g)添加到5-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(5.85g)在CH3CN(47.7mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和并且用EtOAc稀释。通过过滤除去不溶性材料，并且将滤液用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(3.80g)。
MS：[M-H]-338.2。
G)2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将0.9M硼烷-THF复合物(37.3mL)逐滴添加到5-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮(3.80g)在THF(37.3mL)中的溶液中。在60℃下搅拌3h后，将反应混合物通过在0℃下逐滴添加水淬灭。将混合物在室温下搅拌10min并且在减压下浓缩。将残余物用EtOH(25mL)和1M盐酸(125mL)稀释，并且将混合物在60℃下搅拌1h。将反应混合物小心地倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)中并且用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物与碳酸氢钠(0.941g)、THF(28.0mL)和水(28.0mL)混合，并且在室温下将Boc2O(2.83mL)添加到混合物中。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3h。将混合物在室温下倒入水中并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余油通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(4.00g)。
MS，实测值：326.2。
H)外消旋-(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将三氟甲磺酸酐(3.16mL)添加到2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g)和吡啶(3.80mL)在Et2O(47.0mL)中的溶液中。在室温下搅拌20h后，将混合物在室温下用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将有机层通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(3.22g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(9H,s),2.74-2.99(1H,m),3.33-3.51(1H,m),3.72-4.02(2H,m),4.33-4.49(1H,m),4.86-5.02(1H,m),7.03-7.13(1H,m),7.17-7.32(4H,m),7.33-7.47(2H,m)。
I)外消旋-(2S,3R)-3-叠氮基-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将四正丁基叠氮化铵(24.9g)添加到外消旋-(2S,3S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24.4g)在CH3CN(292mL)中的溶液中。在
Figure BDA0003185407660000771
下搅拌1h后，将反应混合物倒入冰冷的水中并且用EtOAc萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余油通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(19.5g)。
MS，实测值：351.0。
J)外消旋-(2S,3R)-3-氨基-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下在常压下将外消旋-(2S,3R)-3-叠氮基-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19.5g)在MeOH(433mL)中的溶液在碳上20％Pd(OH)2(50％，湿)(1.95g)的存在下氢化1h。在通过过滤除去催化剂后，将滤液在减压下浓缩。将残余油通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(16.5g)。
MS，实测值：369.0。
K)(2S,3R)-3-氨基-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用制备型HPLC(柱：CHIRALPAK AD，流动相：己烷/EtOH/二乙胺＝900/100/1(v/v/v))进行外消旋-(2S,3R)-3-氨基-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(16.5g)的光学拆分以提供标题化合物(7.32g)，保留时间较短(柱：CHIRALPAK AD-H，流动相：己烷/EtOH/二乙胺＝900/100/1(v/v/v))。
MS，实测值：369.1。
L)(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将甲磺酸酐(185mg)添加到(2S,3R)-3-氨基-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg)和TEA(0.296mL)在THF(5mL)中的搅拌混合物并且将混合物搅拌过夜。将反应混合物直接通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(309mg)。
MS：[M-H]-501.1。
M)N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(309mg)和4M HCl/EtOAc(3mL)的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释。将所得固体通过过滤收集以得到标题化合物(230mg)。
MS：[M-H]-401.0。
N)N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(40mg)和DIPEA(0.079mL)在THF(1.09mL)中的混合物在室温下搅拌30min。在0℃下向悬浮液中逐滴添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(0.159mL)，并且将混合物在相同温度下搅拌过夜。向混合物中添加水(0.729mL)和4M氢氧化锂水溶液(0.228mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95-1.34(6H,m),2.61-2.75(1H,m),2.96-3.10(4H,m),4.10-4.47(2H,m),4.60-4.81(1H,m),4.84-5.01(1H,m),5.28(1H,s),7.08-7.18(1H,m),7.20-7.28(1H,m),7.31-7.41(4H,m),7.47-7.56(1H,m),8.14(1H,brs)。
实施例8
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-2-((2,3’-二氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(57mg)和DIPEA(81mg)在THF(2mL)中的混合物中添加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(31.1mg)。将混合物在室温下搅拌1h。在室温下向混合物中添加水(1mL)和4M氢氧化锂水溶液(0.314mL)。将混合物在室温下搅拌1h。用甲苯共沸蒸发后，将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(17.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.87-1.43(9H,m),2.60-2.77(1H,m),2.97-3.17(3H,m),4.07-5.01(3H,m),5.27(1H,s),7.03-7.62(8H,m),8.14(1H,brs)。
实施例13
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(29mg)，DIPEA(42.7mg)和1-羟基环丁烷-1-甲酸(9.21mg)在THF(4mL)中的溶液中添加HATU(37.7mg)。将混合物在室温下搅拌15h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(29.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.17(1H,m),1.44-1.66(1H,m),1.79-2.04(2H,m),2.16-2.42(2H,m),2.65-2.84(1H,m),2.95-3.10(4H,m),3.91-4.11(1H,m),4.25-4.53(2H,m),4.82-4.96(1H,m),5.95(1H,s),7.09-7.42(6H,m),7.45-7.59(1H,m),8.19(1H,brs)。
实施例21
N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)(S)-(3-(3-氯苯基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)丙酸(25.3g)、DIPEA(27.3g)和HATU(35.3g)在THF(250mL)中的混合物中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(12.4g)。将混合物在室温下搅拌15h。将混合物用EtOAc(250mL)稀释。在室温下将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)淬灭。将有机层分离，用饱和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(28.5g)。
MS，实测值：243.0。
B)(S)-(3-(3-氯苯基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(S)-(3-(3-氯苯基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13.7g)在DMF(80mL)中的混合物中添加氢化钠(2.08g)。在室温下搅拌10min后，在0℃下向其中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(12.5g)和四丁基碘化铵(1.48g)。在室温下搅拌1.5h后，在0℃下将反应混合物倒入EtOAc(200mL)和5％KHSO4水溶液(100mL)的搅拌混合物中，并且将有机层分离。将有机层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(18.3g)。
MS：[M+H]+463.1。
C)[(2S)-1-(3-氯苯基)-3-氧代丙-2-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下将氢化锂铝(III)(2.10g)添加到(S)-(3-(3-氯苯基)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(18.3g)在Et2O(150mL)中的搅拌溶液中。将混合物温热至0℃。0.5h后，将反应混合物用EtOAc(6.97g)以及硫酸氢钾(13.5g)在水(150mL)中的溶液淬灭。并且然后，向其中添加EtOAc和水。将有机层分离，用水以及饱和盐水和碳酸氢钠水溶液的混合物洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(12.8g)。
MS：[M-H]-402.1。
D)(4S)-4-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基)-5-(3-氯苯基)-2,2-二氟-3-羟基戊酸乙酯
在室温下向锌(0.456g)在THF(6mL)中的搅拌混合物添加氯三甲基硅烷(0.051g)。5min后，在水浴冷却下将2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.945g)添加到混合物中。10min后，在室温下将[(2S)-1-(3-氯苯基)-3-氧代丙-2-基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.94g)在THF(2mL)中的溶液添加到混合物中。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2h。将反应混合物倒入10％柠檬酸水溶液和EtOAc的搅拌混合物中。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(1.11g)。
MS，实测值：472.1。
E)(4S)-5-(3-氯苯基)-2,2-二氟-3-羟基-4-((4-甲氧基苄基)氨基)戊酸乙酯盐酸盐
在室温下向(4S)-4-((叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基)-5-(3-氯苯基)-2,2-二氟-3-羟基戊酸乙酯(1.11g)在EtOH(3mL)中的混合物中添加4M HCl/CPME溶液(5.26mL)。将混合物在室温下搅拌2h。蒸发得到标题化合物(0.976g)。
MS：[M+H]+428.0。
F)(5S)-5-[(3-氯苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮
在室温下向(4S)-5-(3-氯苯基)-2,2-二氟-3-羟基-4-((4-甲氧基苄基)氨基)戊酸乙酯盐酸盐(0.976g)在EtOH(5mL)中的混合物中添加DIPEA(2.72g)。将混合物在室温下搅拌2h。蒸发溶剂后，将残余物倒入水中，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(0.770g)。
MS：[M-H]-380.1。
G)(5S)-5-[(3-氯苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮在室温下向(5S)-5-[(3-氯苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-酮(0.77g)在CH3CN(7mL)和水(2.33mL)中的混合物中添加硝酸铈(IV)铵(2.21g)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用饱和碳酸钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(0.460g)。
MS：[M-H]-260.0。
H)(2S)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-醇
在室温下向(5S)-5-[(3-氯苯基)甲基]-3,3-二氟-4-羟基吡咯烷-2-酮(3.45g)在THF(40mL)中的混合物中添加0.9M硼烷-THF复合物/THF溶液(44.0mL)。将混合物在60℃下在氮气气氛下搅拌3h。将混合物在0℃下用水淬灭。将混合物在室温下搅拌10min并且在减压下浓缩。将残余物用EtOH(10mL)和1M盐酸(50mL)稀释，并且将混合物在60℃下搅拌1h。在冰浴中将碳酸氢钠小心地添加到反应混合物中以使溶液的pH达到8。蒸发得到标题化合物(3.27g)。
MS，实测值：247.9。
I)(2S)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(2S)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-醇(2.27g)和TEA(1.86g)在THF(30mL)中的粗混合物中添加Boc2O(3.00g)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3h。蒸发后，将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(2.84g)。
MS，实测值：247.9。
J)(2S,3S)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下将三氟甲磺酸酐(406μL)添加到(2S)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(420mg)和吡啶(488μL)在Et2O(6.04mL)中的溶液中。在室温下搅拌2h并且然后在40℃下搅拌2h后，将混合物在室温下用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将有机层通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(410mg)。
MS，实测值：379.9。
K)(2S,3R)-3-叠氮基-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(2S,3S)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.43g)在CH3CN(20mL)中的混合物中添加四丁基叠氮化铵(2.16g)。将混合物在80℃下搅拌1h。将混合物在0℃下用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(1.85g)。
MS，实测值：272.9。
L)(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(2S,3R)-3-叠氮基-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.57g)在THF(20mL)中的混合物中添加PPh3(1.33g)。将混合物在50℃下搅拌15h。蒸发后，将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)。将残余物进一步通过制备型HPLC纯化(柱：CHIRALPAK IA，流动相：己烷/EtOH/二乙胺＝650/350/1(v/v/v))以提供标题化合物(1.13g)，保留时间较短(柱：CHIRALPAK IA，流动相：己烷/EtOH/二乙胺＝650/350/1(v/v/v))。
MS，实测值：291.1。
M)(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将甲磺酸酐(166mg)添加到(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(165mg)和TEA(0.199mL)在THF(3mL)中的搅拌溶液中。0.5h后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(186mg)。
MS：[M-H]-423.1。
N)(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(186mg)、(3-氟苯基)硼酸(92mg)、XPhos Pd G3(37.1mg)和1M磷酸钾水溶液(1.31mL)在DME(1.46mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(205mg)。
MS：[M-H]-483.2。
O)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(205mg)和4M HCl/CPME溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌2h。将固体通过过滤收集以得到标题化合物(175mg)。
MS：[M+H]+385.0。
P)N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在室温下将HATU(43.4mg)添加到N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(40mg)、双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(12.8mg)和TEA(0.066mL)在DMF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下在干燥气氛下搅拌30min。将混合物在室温下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(32.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21-1.76(3H,m),1.98-3.18(9H,m),3.70-5.01(5H,m),6.97-7.53(8H,m)。
实施例25
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(35mg)、间甲苯基硼酸(16.6mg)、XPhos Pd G3(6.91mg)和1M磷酸钾水溶液(245μL)在THF(408μL)中的混合物在90℃下搅拌1h。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(33.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97-1.23(6H,m),2.36(3H,s),2.61-2.71(1H,m),2.99(3H,s),3.00-3.08(1H,m),4.08-4.45(2H,m),4.58-5.02(2H,m),5.28(1H,s),7.05-7.15(1H,m),7.17-7.22(1H,m),7.24-7.39(5H,m),8.05-8.23(1H,m)。
实施例26
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-[(2R)-氧杂环戊烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在室温下将HATU(43.4mg)添加到N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(40mg)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(13.2mg)和TEA(0.066mL)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下在干燥气氛下搅拌30min。将混合物在室温下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc洗脱，然后NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(39.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.81(3H,m),1.88-2.06(1H,m),2.62-3.14(5H,m),3.41-4.76(7H,m),7.12-7.23(1H,m),7.29-7.44(2H,m),7.45-7.57(4H,m),7.59-7.76(1H,m),8.14-8.30(1H,m)。
实施例35
N-[(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
A)(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(50.2mg)、XPhos Pd G3(17.9mg)和1M磷酸钾水溶液(635μL)在DME(1.06mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(104mg)。
MS，实测值：403.0。
B)N-{(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(104mg)和4M HCl/CPME溶液(2mL)的混合物在室温下搅拌2h。将固体通过过滤收集以得到标题化合物(85mg)。
MS：[M+H]+403.0。
C)N-[(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(20.0mg)和异丁酸(5.09μL)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(26.0mg)和DIPEA(0.032mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(19.7mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.11-0.98(6H,m),1.82-1.91(1H,m),2.54-3.15(5H,m),3.81-4.25(2H,m),4.37-4.70(2H,m),7.16-7.84(7H,m),8.23(1H,brs)。
实施例44
N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-((2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(200mg)和DIPEA(456μL)在THF(3.16mL)中的混合物在室温下搅拌30min。在0℃下向悬浮液中逐滴添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(92μL)，并且将混合物在相同温度下搅拌过夜。向混合物中添加水(2.11mL)和4M氢氧化锂水溶液(1.32mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(184mg)。
MS：[M+H]+429.0。
B)N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(24mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(17.1mg)、XPhos Pd G3(9.47mg)、乙酸钾(11.0mg)和甲苯(1mL)的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌4h。将混合物在室温下用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将所获得的残余物、碳酸铯(58.6mg)、1-氯-3-碘苯(0.011mL)、PdCl2(dppf)(8.78mg)和DME(1mL)/水(0.300mL)的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)。将所获得的固体通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(7.50mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.93-1.28(6H,m),2.61-2.74(1H,m),2.93-3.12(4H,m),4.10-4.48(2H,m),4.57-4.81(1H,m),4.84-5.02(1H,m),5.29(1H,s),7.10-7.18(1H,m),7.29-7.39(2H,m),7.42-7.53(3H,m),7.57(1H,s),8.16(1H,brs)。
实施例45
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较短
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(40.4mg)和氧杂环丁烷-2-甲酸(9.33μL)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(53.0mg)和DIPEA(0.065mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(12.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.33(3H,m),2.20-2.44(1H,m),2.60-3.15(5H,m),3.80-5.22(7H,m),7.11-7.57(8H,m),8.09-8.29(1H,m)。
实施例46
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较长
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(40.4mg)和氧杂环丁烷-2-甲酸(9.33μL)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(53.0mg)和DIPEA(0.065mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(13.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.15-1.43(3H,m),1.95-2.41(1H,m),2.61-3.22(5H,m),3.76-5.13(7H,m),7.11-7.61(8H,m),8.13-8.38(1H,m)。
实施例50
N-[(2S,3R)-2-[([1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较短
A)(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将乙磺酰氯(0.065mL)添加到(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(158mg)、TEA(0.127mL)、DMAP(11.2mg)和THF(5mL)的混合物中。在室温下搅拌2h后，将反应混合物用饱和盐水淬灭并且在减压下浓缩。将残余油通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(198mg)。
MS，实测值：338.9。
B)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(191mg)和4M HCl/CPME溶液(4mL)的混合物在室温下搅拌2h。将固体通过过滤收集以得到标题化合物(149mg)。
MS：[M+H]+338.9。
C)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(145mg)和氧杂环丁烷-2-甲酸(0.049mL)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(220mg)和DIPEA(0.270mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(125mg)。
MS：[M+H]+423.0。
D)N-[(2S,3R)-2-[([1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较短
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(52.7mg)、苯基硼酸(30.4mg)、XPhos Pd G3(10.6mg)和1M磷酸钾水溶液(0.374mL)在DME(1mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。冷却回室温后，将溶液用EtOAc稀释并且经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)并且然后通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(8.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.29(3H,m),2.53-3.18(6H,m),3.75-5.29(7H,m),7.20-7.76(9H,m),8.18(1H,d,J＝9.8Hz)。
实施例51
N-[(2S,3R)-2-[([1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较长
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(52.7mg)、苯基硼酸(30.4mg)、XPhos Pd G3(10.6mg)和1M磷酸钾水溶液(0.374mL)在DME(1mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。冷却回室温后，将溶液用EtOAc稀释并且经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)并且然后通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(11.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.32(3H,m),1.75-2.28(1H,m),2.52-3.23(5H,m),3.73-5.22(7H,m),7.18-7.71(9H,m),8.07-8.36(1H,m)。
实施例52
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较短
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(50.9mg)、(3-氟苯基)硼酸(33.7mg)、XPhos Pd G3(10.2mg)和1M磷酸钾水溶液(0.361mL)在DME(1mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。冷却回室温后，将溶液用EtOAc稀释并且经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)并且然后通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(9.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.25(3H,m),2.52-3.19(6H,m),3.84-5.25(7H,m),7.11-7.82(8H,m),8.07-8.30(1H,m)。
实施例56
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(580mg)和4M氯化氢CPME溶液(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集不溶性物质以得到标题化合物(464mg)。
MS，实测值：356.9。
B)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(200mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(78mg)和DMF(3mL)的混合物中添加HATU(290mg)和DIPEA(263mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(147mg)。
MS：[M+H]+441.0。
C)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(147mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(105mg)、XPhos Pd G3(28.2mg)、1M磷酸钾水溶液(1.00mL)和DME(2mL)的混合物在70℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，并且通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)。将所获得的固体从EtOAc/己烷中结晶以得到标题化合物(101mg)，保留时间较短。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.33(3H,m),2.26-2.45(1H,m),2.58-2.83(2H,m),2.95-3.22(3H,m),3.74-5.20(7H,m),7.14-7.52(6H,m),8.21(1H,brs)。
实施例66
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(160mg)和DIPEA(0.352mL)在THF(2mL)中的混合物中添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(0.071mL)并且将混合物在相同温度下搅拌10min。向混合物中添加水(1mL)和4M氢氧化锂水溶液(1.02mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(172mg)。
MS：[M+H]+443.0。
B)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(20mg)、(2,3-二氟苯基)硼酸(14.3mg)、XPhos Pd G3(7.64mg)和1M磷酸钾水溶液(0.135mL)在THF(0.5mL)中的混合物在密封管中在90℃下搅拌6h。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(19.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30-1.43(9H,m),2.05-3.25(5H,m),3.99-4.53(3H,m),4.87(1H,d,J＝9.1Hz),4.99-5.33(1H,m),7.07-7.30(5H,m),7.35-7.48(1H,m)。
实施例67
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(20mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(14.3mg)、XPhos Pd G3(7.64mg)和1M磷酸钾水溶液(0.135mL)在THF(0.5mL)中的混合物在密封管中在90℃下搅拌6h。将混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(17.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28-2.66(10H,m),2.87-3.22(4H,m),3.94-4.57(3H,m),4.86(1H,d,J＝10.6Hz),4.99-5.30(1H,m),6.99-7.24(5H,m),7.35-7.48(1H,m)。
实施例68
N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(75mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(51.6mg)、XPhos Pd G3(28.7mg)和乙酸钾(33.2mg)在甲苯(1mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌5h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到标题化合物(151mg)。
MS：[M+H]+535.2。
B)N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-{[2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲基}-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(0.022g)、碳酸铯(0.040g)、1-氯-3-碘苯(7.65μL)、PdCl2(dppf)(6.02mg)和DME(0.5mL)/水(0.150mL)的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(0.017g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.31-1.42(9H,m),2.21-2.58(1H,m),2.86-3.18(4H,m),3.99-4.53(3H,m),4.90(1H,d,J＝8.3Hz),5.01-5.29(1H,m),7.14-7.22(1H,m),7.27-7.44(5H,m),7.47-7.56(1H,m)。
实施例73
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-[(2R)-氧杂环戊烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg)、TEA(166mg)和THF(5mL)的混合物中添加甲磺酸酐(143mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(244mg)。
MS：[M-H]-441.1。
B)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(360mg)和4M氯化氢CPME溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液浓缩以得到标题化合物(300mg)。
MS，实测值：342.9。
C)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环戊烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(300mg)、TEA(400mg)、(2R)-四氢呋喃-2-甲酸(110mg)和DMF(5mL)的混合物中添加HATU(361mg)。将混合物在室温下搅拌30min，在室温下向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)。将所获得的固体用IPE洗涤以得到标题化合物(350mg)。
MS：[M+H]+441.0。
D)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-[(2R)-氧杂环戊烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环戊烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(30mg)、苯基硼酸(12.5mg)、1M磷酸钾水溶液(0.204mL)、XPhosPd G3(5.76mg)和THF(0.340mL)的混合物在90℃下搅拌1h。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37-2.08(4H,m),2.60-3.12(5H,m),3.31-4.95(7H,m),7.08-7.55(8H,m),8.14-8.29(1H,m)。
实施例76
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(35.0mg)和1-羟基环丁烷-1-甲酸(9.50μL)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(47.4mg)和DIPEA(0.058mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(23.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.79-2.12(4H,m),2.51-2.62(2H,m),2.87(3H,s),2.92-3.14(2H,m),3.93-4.13(1H,m),4.19-4.41(2H,m),4.97-5.13(2H,m),7.16-7.21(1H,m),7.27-7.54(8H,m)。
实施例77
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(35.0mg)和异丁酸(0.012mL)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(47.4mg)和DIPEA(0.058mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(33.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.45-1.15(6H,m),1.94-2.49(1H,m),2.74-3.17(5H,m),3.72-4.02(1H,m),4.28-4.60(2H,m),4.87-5.19(1H,m),7.09-7.24(2H,m),7.29-7.54(6H,m)。
实施例78
N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(35.0mg)和双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(9.17μL)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加HATU(47.4mg)和DIPEA(0.058mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(33.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-1.91(2H,m),2.10(4H,s),2.26-2.51(1H,m),2.77-3.12(5H,m),3.92-4.08(1H,m),4.17-4.44(1H,m),4.71-5.20(2H,m),7.11-7.24(2H,m),7.27-7.55(7H,m)。
实施例79
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺，保留时间较短
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(110mg)和氧杂环丁烷-2-甲酸(0.026mL)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(149mg)和DIPEA(0.183mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)并且然后通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(33.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23-2.47(1H,m),2.61-3.09(6H,m),3.72-5.19(7H,m),7.11-7.56(8H,m),8.23(1H,brs)。
实施例81
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(100mg)和氧杂环丁烷-2-甲酸(0.023mL)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(130mg)和DIPEA(0.159mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(41mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.30-2.47(1H,m),2.64-2.78(2H,m),2.96-3.10(4H,m),3.75-5.19(7H,m),7.11-7.57(7H,m),8.14-8.32(1H,m)。
实施例87
N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(157mg)、双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(55.7mg)、TEA(209mg)和DMF(4mL)的混合物中添加HATU(236mg)。将混合物在室温下搅拌1h，向混合物中添加水，并且通过过滤收集不溶性物质以得到标题化合物(180mg)。
MS：[M+H]+437.0。
B)N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-{(2S,3R)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺(180mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(130mg)、XPhos Pd G3(69.8mg)、1M磷酸钾水溶液(1.24mL)和DME(3mL)的混合物在90℃下搅拌2h。将残余物通过硅胶柱色谱法(NH，EtOAc/己烷)以及然后硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化。将获得的残余物从乙醇/水中结晶以得到标题化合物(121mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.68(2H,m),1.90(4H,s),2.08-2.40(1H,m),2.61-2.77(1H,m),2.90-3.16(4H,m),3.70-4.31(2H,m),4.37-4.86(2H,m),7.08-7.57(6H,m),8.02-8.30(1H,m)。
实施例88
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-[(2R)-氧杂环戊烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)(2S,3R)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(97mg)、(3-氟苯基)硼酸(46.4mg)、XPhos Pd G3(18.7mg)和1M磷酸钾水溶液(0.663mL)在THF(1mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下加热3h。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(100mg)。
MS：[M-H]-497.2。
B)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)和4M HCl/CPME溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(86mg)。
MS：[M+H]+399.0。
C)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-[(2R)-氧杂环戊烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下将HATU(22.7mg)添加到N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(20mg)、(R)-四氢呋喃-2-甲酸(6.94mg)和TEA(0.032mL)在DMF(1mL)中的溶液中。将混合物在室温下在干燥气氛下搅拌30min。将混合物在室温下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(18.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-2.06(7H,m),2.66-3.14(4H,m),3.41-4.74(7H,m),7.10-7.74(8H,m),8.07-8.31(1H,m)。
实施例91
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(188mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(60.7mg)、TEA(251mg)和DMF(4mL)的混合物中添加HATU(283mg)。将混合物在室温下搅拌6h，向混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)以及然后硅胶柱色谱法(NH，EtOAc/己烷)以及然后HPLC(柱：L-Column2 ODS(3.0mmI.D.×50mm,3μm)，流动相：水/CH3CN(含有5mM乙酸铵))纯化以得到标题化合物(65.2mg)，保留时间较短。
MS：[M+H]+426.9。
B)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(30mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(22.2mg)、XPhos Pd G3(11.9mg)、1M磷酸钾水溶液(0.211mL)和THF(0.5mL)的混合物在90℃下搅拌4h。将混合物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)，并且从EtOAc/己烷中重结晶以得到标题化合物(27.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.77-3.25(7H,m),3.68-3.92(1H,m),4.16-4.98(5H,m),5.01-5.21(2H,m),6.76-6.87(1H,m),7.01-7.10(2H,m),7.16-7.50(3H,m)。
实施例92
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2S)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
在室温下将HATU(43.7mg)添加到N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(35mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(9.39mg)和TEA(0.053mL)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，并且然后将另外的氧杂环丁烷-2-甲酸(9.39mg)添加到混合物中。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(10.4mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.31-3.21(7H,m),3.77-4.66(6H,m),4.96-5.11(2H,m),6.75-6.89(1H,m),6.99-7.15(2H,m),7.17-7.47(3H,m)。
实施例94
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(15.2mg)、DIPEA(21.7mg)和THF(0.5mL)的混合物中添加2-甲基丙酰氯(5.36mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(13.6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.17-0.92(6H,m),1.22-1.35(3H,m),1.79-2.48(1H,m),2.60-2.77(1H,m),2.97-3.24(3H,m),3.70-4.22(2H,m),4.35-4.93(2H,m),7.03-7.65(7H,m),8.01-8.45(1H,m)。
实施例97
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下将HATU(20.46mg)添加到N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(3’-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(18mg)、异丁酸(5.47mg)和TEA(0.029mL)在DMF(0.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下在干燥气氛下搅拌30min。将混合物在室温下用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(12.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.11-1.38(9H,m),1.75-2.04(1H,m),2.52-2.92(2H,m),2.96-3.12(1H,m),3.15-3.24(1H,m),3.81-4.22(2H,m),4.35-4.65(2H,m),7.12-7.79(8H,m),8.10-8.30(1H,m)。
实施例98
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(20mg)和异丁酸(3.95μL)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(26.0mg)和DIPEA(0.032mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.17-0.92(6H,m),1.11-1.94(1H,m),2.58-3.22(5H,m),3.65-4.26(2H,m),4.36-4.89(2H,m),7.06-7.57(7H,m),8.13-8.34(1H,m)。
实施例106
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(30mg)和异丁酸(7.29mg)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(39.3mg)和DIPEA(0.048mL)。将混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(29.0mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.16-0.94(6H,m),1.19-1.95(4H,m),2.59-2.80(1H,m),2.97-3.25(3H,m),3.65-4.21(2H,m),4.33-4.89(2H,m),7.05-7.55(8H,m),8.03-8.43(1H,m)。
实施例116
N-[(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(128mg)和异丁酸(0.038mL)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(195mg)和DIPEA(0.238mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(108mg)。
MS：[M+H]+409.0。
B)N-[(2S,3R)-2-[(3’,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(17mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(13.1mg)、XPhos Pd G3(3.52mg)和1M磷酸钾水溶液(0.125mL)在DME(1mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。冷却回室温后，将溶液用EtOAc稀释并且经硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂后，将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(18.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.12-0.98(6H,m),1.03-1.88(4H,m),2.53-3.24(4H,m),3.81-4.23(2H,m),4.36-4.63(2H,m),7.16-7.78(7H,m),8.12-8.32(1H,m)。
实施例121
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(17mg)、(2,3-二氟苯基)硼酸(12.6mg)、XPhos Pd G3(6.74mg)和1M磷酸钾水溶液(0.119mL)在THF(0.5mL)中的混合物在密封管中在90℃下搅拌1h。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(15.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.67-3.30(7H,m),3.67-3.93(1H,m),4.18-5.20(7H,m),7.06-7.49(6H,m)。
实施例122
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(17mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(12.6mg)、XPhos Pd G3(6.74mg)和1M磷酸钾水溶液(0.119mL)在THF(0.5mL)中的混合物在密封管中在90℃下搅拌1h。将混合物直接通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(10.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.66-3.32(7H,m),3.64-3.91(1H,m),4.17-5.21(7H,m),6.99-7.17(3H,m),7.17-7.30(2H,m),7.32-7.49(1H,m)。
实施例124
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺，保留时间较短
A)(2S,3R)-3-[(环丙烷磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下将环丙烷磺酰氯(0.081mL)添加到(2S,3R)-3-氨基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(130mg)和TEA(0.178mL)在THF(2mL)中的搅拌溶液中。将混合物在相同温度下搅拌过夜，加热至70℃并且搅拌1h。将另外的环丙烷磺酰氯(0.081mL)和TEA(0.178mL)添加混合物中，并且将混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物通过柱色谱法在硅胶上(用EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到标题化合物(130mg)。
MS，实测值：411.1。
B)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-3-[(环丙烷磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(186mg)和4M HCl/CPME溶液(4.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜，并且在减压下浓缩以得到标题化合物(150mg)。
MS：[M+H]+411.1。
C)N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺，保留时间较短
在室温下向N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺盐酸盐(80.0mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(29.3mg)、HATU(117mg)和DMF(2.0mL)的混合物中添加DIPEA(0.200mL)。将混合物在室温下搅拌1h。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用EtOAc/己烷萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，然后NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(21.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.90-1.08(3H,m),1.21-1.33(1H,m),2.24-2.38(1H,m),2.54-2.81(3H,m),3.01-3.15(1H,m),3.70-5.22(7H,m),7.07-7.58(8H,m),8.05-8.42(1H,m)。
实施例129
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺，保留时间较短
A)(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(环丙烷磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)、TEA(83mg)和THF(3mL)的混合物中添加环丙烷磺酰氯(96mg)。将混合物在70℃下搅拌过夜，并且通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(75mg)。
MS：[M-H]-467.0。
B)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(环丙烷磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(328mg)和4M氯化氢CPME溶液(6mL)的混合物在室温下搅拌4h。通过过滤收集不溶性物质以得到标题化合物(240mg)。
MS，实测值：369.0。
C)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺，保留时间较短(通过HPLC获得(柱：L-Column2 ODS(3.0mmI.D.×50mm，3μm)，流动相：水/CH3CN(含有5mM乙酸铵)))。
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺盐酸盐(35mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(13.2mg)和DMF(1.5mL)的混合物中添加HATU(49.3mg)和DIPEA(44.6mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(11mg)。
MS：[M+H]+453.1。
D)N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺，保留时间较短
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺(10mg)，保留时间较短(通过HPLC获得(柱：L-Column2 ODS(3.0mmI.D.×50mm，3μm)，流动相：水/CH3CN(含有5mM乙酸铵)))、(3-氟苯基)硼酸(6.18mg)、Xphos Pd G3(1.87mg)、1M磷酸钾水溶液(0.066mL)和DME(0.5mL)的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且向其中添加EtOAc。将混合物经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(3.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91-1.21(4H,m),2.15-2.43(1H,m),2.71-3.04(3H,m),3.08-3.26(1H,m),3.68-3.88(1H,m),4.16-5.18(7H,m),7.03-7.25(3H,m),7.27-7.44(4H,m)。
实施例131
N-[(2S,3R)-2-[(2’,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
A)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(187mg)和4M HCl/CPME溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌2h。将固体通过过滤收集以得到标题化合物(145mg)。
MS：[M+H]+325.0。
B)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(51.1mg)和异丁酸(0.020mL)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(81mg)和DIPEA(0.099mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(53.0mg)。
MS：[M+H]+395.0。
C)N-[(2S,3R)-2-[(2’,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(14.5mg)、(2,3-二氟苯基)硼酸(11.6mg)、XPhos Pd G3(3.11mg)和1M磷酸钾水溶液(0.110mL)在DME(0.5mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(17.1mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.16-0.98(6H,m),1.78-2.36(1H,m),2.54-3.13(5H,m),3.75-4.72(4H,m),7.26-7.64(7H,m),8.10-8.36(1H,m)。
实施例133
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2S)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)N-((2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟-1-((2S)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在室温下将HATU(283mg)添加到N-((2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(188mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(60.7mg)和TEA(0.345mL)在DMF(4mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌6h。将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，然后NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(84.5mg)。
MS：[M+H]+426.9
B)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((2S)-氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-((2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟-1-((2S)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(20mg)、(2,3-二氟苯基)硼酸(14.8mg)、XPhos Pd G3(7.93mg)和1M磷酸钾水溶液(0.141mL)在THF(0.5mL)中的混合物在密封管中在90℃下搅拌1h。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(10.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.31-3.22(7H,m),3.77-3.94(1H,m),4.01-4.20(1H,m),4.24-5.17(6H,m),7.06-7.48(6H,m)。
实施例144
N-{(2S,3R)-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(146mg)、环丙烷甲酸(47.8mg)和DMF(4mL)的混合物中添加HATU(211mg)和DIPEA(191mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(144mg)。
MS：[M-H]-423.0。
B)N-{(2S,3R)-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(16.0mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(12.0mg)、1M磷酸钾水溶液(0.116mL)和DME(0.500mL)的混合物中添加XPhos Pd G3(3.2mg)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜，并且通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(15.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.43-1.49(8H,m),2.85-5.03(9H,m),6.72-7.61(6H,m)。
实施例145
N’-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基磺酰胺
A)(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将二甲基氨磺酰氯(3mL)、(2S,3R)-3-氨基-4,4-二氟-2-((2-氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg)和DMAP(240mg)的混合物在50℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(500mg)。
MS：[M-H]-512.1。
B)N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐
将4M HCl/CPME溶液(12.2mL)和(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)的混合物在45℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并且将固体用EtOAc洗涤并且过滤以提供标题化合物(435mg)。
MS：[M+H]+414.0。
C)N’-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基磺酰胺
在室温下向N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐(20mg)、1-羟基-环丁烷甲酸(5.16mg)和DIPEA(7.76μL)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(16.9mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(12.7mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.59(1H,m),1.74-1.91(1H,m),1.92-2.08(2H,m),2.47-2.60(2H,m),2.69-2.75(6H,m),2.89-3.02(2H,m),3.06-3.22(1H,m),3.90-4.07(1H,m),4.08-4.22(1H,m),4.22-4.43(1H,m),5.04(2H,brs),7.10-7.19(1H,m),7.24-7.38(3H,m),7.39-7.45(2H,m),7.48-7.53(2H,m)。
实施例146
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(47.9mg)、异丁酸(20.2mg)、DIPEA(0.080mL)和DMF(0.80mL)的混合物中添加HATU(96.2mg)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(44.6mg)。
MS：[M+H]+427.0。
B)N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(15.9mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(12.0mg)、1M磷酸钾水溶液(0.100mL)和DME(0.300mL)的混合物中添加XPhos Pd G3(3.0mg)。将混合物在90℃在氮气气氛下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(13.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.52(1H,d,J＝6.4Hz),0.85-1.49(8H,m),1.82-5.09(10H,m),6.75-7.55(6H,m)。
实施例147
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(14.5mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(10.0mg)、1M磷酸钾水溶液(0.100mL)和DME(0.300mL)的混合物中添加XPhos Pd G3(3.0mg)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜。另外，在室温下向混合物中添加(2,5-二氟苯基)硼酸(10.0mg)和XPhosPd G3(3.0mg)。将混合物在120℃下在微波辐射下搅拌20min。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(9.70mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.53(1H,d,J＝6.5Hz),0.83-1.48(8H,m),1.90-5.01(10H,m),6.98-7.55(6H,m)。
实施例171
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]环丙烷磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺盐酸盐(44.3mg)、异丁酸(15μL)、DIPEA(50μL)和DMF(0.80mL)的混合物中添加HATU(60.0mg)。将混合物在室温下搅拌3天。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(30.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.52(1H,d,J＝6.5Hz),0.76-1.39(9H,m),1.84-5.16(9H,m),6.98-7.54(8H,m)。
实施例202
N-{(2S,3R)-1-(环丙烷羰基)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(15mg)、(3-氟苯基)硼酸(9.88mg)、XPhos Pd G3(2.99mg)和1M磷酸钾水溶液(0.106mL)在DME(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(17.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05-1.49(8H,m),2.86-5.01(9H,m),7.04-7.44(7H,m)。
实施例205
N-{(2S,3R)-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(13mg)、苯基硼酸(7.46mg)、XPhos Pd G3(2.59mg)和1M磷酸钾水溶液(0.092mL)在DME(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(4.90mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.13-0.18(2H,m),0.49-1.48(6H,m),2.83-4.97(9H,m),7.15-7.54(8H,m)。
实施例210
(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
A)2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下在室温下向1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯(40.0g)、(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(49.1g)、1M磷酸钾水溶液(537mL)和THF(900mL)的混合物中添加PdCl2(dppf)(2.62g)。使混合物回流16h，倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(54.7g)。
MS：[M-H]-308.0。
B)2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1H-吡咯
在氩气气氛下在室温下向2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(54.7g)和MeOH(250mL)的混合物中添加28％甲醇钠甲醇溶液(170g)。将混合物在室温下搅拌5h，并且在冰冷却下将反应混合物添加到氯化铵水溶液中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩以得到标题化合物(35.9g)。
MS：[M+H]+209.9。
C)2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯
在85℃下向2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1H-吡咯(35.9g)、锌(112g)和EtOH(500mL)的混合物中逐滴添加浓盐酸(171mL)。将混合物在85℃下搅拌30min，并且将反应混合物倒入冰水中，并且用8M氢氧化钠水溶液碱化(pH＝8)。通过过滤除去不溶性物质，并且将滤液用EtOAc/THF萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。在室温下向所获得的残余物、THF(400mL)和水(400mL)的混合物中添加碳酸氢钠(21.6g)和1-(((苄氧基)羰基)氧基)吡咯烷-2,5-二酮(44.8g)。将混合物在室温下搅拌15h，并且将反应混合物倒入水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)以及然后硅胶柱色谱法(NH，EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(25.7g)。
MS：[M+H]+346.0。
D)外消旋-(1S,2S,5R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯
在0℃下经35min向2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(25.7g)、1,1,1-三氟丙酮(70.3g)、2,2’-((2-(双(羧甲基)氨基)乙基)亚氨基)二乙酸钠二水合物(0.055g)和CH3CN(180mL)/水(120mL)的混合物中添加过氧单硫酸钾(137g)和碳酸氢钠(94g)。将混合物在0℃下剧烈搅拌2h 30min，倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)以及然后硅胶柱色谱法(NH，EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(24.6g)。
MS：[M+H]+362.0。
E)外消旋-(2S,3S,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯
将外消旋-(1S,2S,5R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(24.0g)和N,N-二乙基乙胺三氢氟化物(64.1g)的混合物在120℃下搅拌17h。将混合物倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(24.2g)。
MS：[M+H]+382.0。
F)外消旋-(2S,3S,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
在氩气气氛下在0℃下向外消旋-(2S,3S,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(24.2g)、吡啶(100g)和Et2O(370mL)的混合物中逐滴添加三氟甲磺酸酐(53.6g)。将混合物在室温下搅拌2h 30min，倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，相继地用10％柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(29.0g)。
MS：[M+H]+514.0。
G)外消旋-(2S,3R,4S)-3-叠氮基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下向外消旋-(2S,3S,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-3-[(三氟甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(29.0g)和CH3CN(335mL)的混合物中添加四正丁基铵叠氮化物(48.2g)。将混合物在80℃下搅拌1h，倒入冰水中，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(22.2g)。
MS：[M+H]+407.0。
H)外消旋-(2S,3R,4S)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下向外消旋-(2S,3R,4S)-3-叠氮基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.17g)和THF(42.7mL)/水(10.7mL)的混合物中添加三苯基膦(1.68g)。将混合物在50℃下搅拌15h，在室温下向混合物中添加饱和盐水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/EtOAc)以得到标题化合物(1.74g)。
MS：[M+H]+381.0。
I)(2S,3R,4S)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
将外消旋-(2S,3R,4S)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(668mg)通过HPLC(柱：CHIRALPAK ID，50mm ID×500mm L，20μm，流动相：己烷/2-丙醇/二乙胺＝600/400/1)拆分以得到标题化合物(251mg)，保留时间较长。
MS：[M+H]+381.1。
J)(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
在0℃下向(2S,3R,4S)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(289mg)、TEA(189mg)和THF(4.0mL)的混合物中添加乙磺酰氯(190mg)。将混合物在室温下搅拌2h，向混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(295mg)。
MS：[M+H]+473.0。
K)(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下向(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(340mg)、(3-氟苯基)硼酸(150mg)、XPhos Pd G3(30.9mg)和DME(4.0mL)的混合物中添加1M磷酸钾水溶液(1.2mL)，并且将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌2h。在90℃下向反应混合物中添加1M磷酸钾水溶液(0.4mL)、(3-氟苯基)硼酸(50.5mg)和XPhos Pd G3(15.2mg)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌1h，向反应混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(250mg)。
MS：[M+H]+533.2。
L)N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(240mg)、10％碳上钯(24.0mg)和MeOH(5.0mL)/THF(3.0mL)的混合物在室温下在常压氢气气氛下搅拌过夜。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(178mg)。
MS：[M+H]+399.0。
M)(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(10.0mg)、DIPEA(22.2mg)和THF(0.200mL)的混合物中添加二甲基氨基甲酰氯(11.7mg)。将混合物在室温下搅拌3h，并且将反应溶液通过吹入氮气干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(6.7mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81-1.44(3H,m),2.59-4.17(13H,m),4.73-4.90(2H,m),5.06-5.27(1H,m),6.98-7.53(7H,m)。
实施例211
N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(8.9mg)、双(三氯甲基)碳酸酯(4.0mg)和THF(0.200mL)的混合物中添加DIPEA(7.40mg)。将混合物在0℃下搅拌30min，并且将反应溶液在减压下浓缩。将获得的残余物用THF(0.200mL)稀释，在室温下向其中添加氮杂环丁烷(3.83mg)，并且将混合物在室温下搅拌1h。将混合物通过吹入氮气干燥，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(4.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81-1.35(3H,m),2.06-2.16(2H,m),2.85-4.23(11H,m),4.64-5.29(3H,m),6.98-7.54(7H,m)。
实施例212
N-{(2S,3R,4S)-1-(环丙烷羰基)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(11.6mg)、环丙烷甲酸(4.6mg)、DIPEA(11.8mg)和DMF(0.200mL)的混合物中添加HATU(20.5mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，向混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层通过吹入氮气干燥。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(8.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05-1.47(7H,m),2.64-5.43(11H,m),6.98-7.54(7H,m)。
实施例220
N-{(2S,3R,4S)-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
在室温下向(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(78mg)中添加30％溴化氢-乙酸溶液(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌1h，并且将反应溶液在减压下浓缩。使获得的残余物经受与甲苯的共沸，并且悬浮在IPE中，并且通过过滤收集不溶性物质以得到标题化合物(65mg)。
MS，实测值：338.9。
B)N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(65mg)、DIPEA(60.0mg)和THF(0.8mL)的混合物中添加乙酸1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基酯(30.6mg)。将混合物在相同温度下搅拌1h，并且在0℃下向其中添加水(0.4mL)和4M氢氧化锂水溶液(0.387mL)。将混合物在室温下搅拌1h，向混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩以得到标题化合物(66mg)。
MS：[M+H]+425.0。
C)N-{(2S,3R,4S)-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(22mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(16.4mg)、XPhos Pd G3(4.38mg)、1M磷酸钾水溶液(0.155mL)和DME(0.8mL)的混合物在氮气气氛下在80℃下搅拌1h。将混合物通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷)以及然后硅胶柱色谱法(NH，EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(20.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(3H,t,J＝7.0Hz),1.40(6H,s),2.85(2H,q,J＝6.9Hz),3.02(2H,dd,J＝13.4,6.1Hz),3.22(1H,dd,J＝13.9,7.8Hz),3.96-4.30(3H,m),4.75-5.02(2H,m),5.10-5.32(1H,m),6.82(1H,t,J＝8.9Hz),7.02-7.13(2H,m),7.16-7.23(1H,m),7.27-7.50(2H,m)。
实施例225
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(0.310g)and 3-氟环丁烷-1-甲酸(0.128mL)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(0.450g)和DIPEA(0.551mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)并且然后通过制备型HPLC纯化(柱：CHIRALCEL OD-H，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝850/150(v/v))以通过HPLC(柱：CHIRALCEL OD-H，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝850/150(v/v))得到标题化合物(177mg)，保留时间较短。
MS：[M+H]+457.1。
B)N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(50mg)、(3-氟苯基)硼酸(30.6mg)和XPhos Pd G3(9.26mg)的混合物中添加DME(2mL)和1M磷酸钾水溶液(0.328mL)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(54.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29-1.48(3H,m),1.55-2.03(2H,m),2.25-3.26(7H,m),3.33-4.55(4H,m),4.88-5.24(2H,m),7.03-7.48(7H,m)。
实施例226
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(0.310g)and 3-氟环丁烷-1-甲酸(0.128mL)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(0.450g)和DIPEA(0.551mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，并且然后通过制备型HPLC纯化(柱：CHIRALCEL OD-H，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝850/150(v/v))以通过HPLC(柱：CHIRALCEL OD-H，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝850/150(v/v))得到标题化合物(134mg)，保留时间较长。
MS：[M+H]+457.1。
B)N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-((1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(45mg)、(3-氟苯基)硼酸(17.9mg)、XPhos Pd G3(8.34mg)和1M磷酸钾水溶液(0.295mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)。将残余物从EtOAc/己烷中结晶以得到标题化合物(19.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29-1.47(3H,m),1.80-3.92(11H,m),4.19-5.01(4H,m),7.02-7.46(7H,m)。
实施例236
N-{(2S,3R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(179mg)和30％溴化氢/乙酸溶液(2.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。向其中添加甲苯(20mL)，并且将混合物在减压下浓缩。将残余物用EtOAc稀释，并且通过过滤收集不溶性物质，并且用EtOAc洗涤以得到固体。在室温下向所获得的固体、THF(2.0mL)和2M氢氧化钠水溶液(0.50mL)的混合物中添加环丙烷羰基氯(81mg)。将混合物在室温下搅拌30min。向混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(88.2mg)。
MS：[M+H]+407.0。
B)N-{(2S,3R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(22.0mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(17.3mg)、1M磷酸钾水溶液(0.130mL)和DME(0.500mL)的混合物中添加XPhos Pd G3(5.0mg)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜。将混合物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)，并且从EtOAc/己烷中重结晶以得到标题化合物(13.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05-1.48(7H,m),2.68-4.30(8H,m),4.60-5.41(3H,m),6.76-7.54(6H,m)。
实施例239
N-{(2S,3R,4S)-1-(环丙烷羰基)-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4-氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(22.0mg)，苯基硼酸(17.0mg)、1M磷酸钾水溶液(0.130mL)和DME(0.500mL)的混合物中添加XPhos Pd G3(6.0mg)。将混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜。将混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，然后重结晶(EtOAc/庚烷)以得到标题化合物(13.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.09-1.47(7H,m),2.60-4.31(8H,m),4.60-5.38(3H,m),6.98-7.57(8H,m)。
实施例245
N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(141mg)和环丙烷甲酸(0.044mL)在DMF(4mL)中的溶液中添加HATU(212mg)和DIPEA(0.260mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(134mg)。
MS：[M+H]+411.0。
B)N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(134mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(124mg)、XPhos Pd G3(55.2mg)和乙酸钾(64.0mg)在甲苯(4mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌8h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物(0.041g)、碳酸铯(0.080g)、1-溴-3-氯-5-氟苯(0.051g)、PdCl2(dppf)(0.012g)和DME(1mL)/水(0.300mL)的混合物在密封烧瓶中在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(13.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05-1.47(5H,m),2.83-5.42(10H,m),7.07-7.47(6H,m)。
实施例248
N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2,5’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(144mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(129mg)、XPhos Pd G3(57.4mg)和乙酸钾(66.5mg)在甲苯(4mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌36h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物(0.043g)、碳酸铯(0.081g)、1-溴-3-氯-5-氟苯(0.052g)、PdCl2(dppf)(0.012g)和DME(1mL)/水(0.300mL)的混合物在密封烧瓶中在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(6.00mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.06-1.51(8H,m),2.84-5.44(9H,m),7.05-7.48(6H,m)。
实施例249
N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2,2’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(144mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(129mg)、XPhos Pd G3(57.4mg)和乙酸钾(66.5mg)在甲苯(4mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌36h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物(0.043g)、碳酸铯(0.081g)、1-溴-3-氯-2-氟苯(0.052g)和PdCl2(dppf)(0.012g)在DME(1mL)/水(0.300mL)中的混合物在密封烧瓶中在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(9.30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.11-0.22(1H,m),0.47-1.48(7H,m),2.79-4.98(9H,m),6.95-7.61(6H,m)。
实施例250
N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(134mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(124mg)、XPhos Pd G3(55.2mg)和乙酸钾(64.0mg)在甲苯(4mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌8h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物(0.041g)、碳酸铯(0.080g)、1-氯-3-碘苯(0.058g)和PdCl2(dppf)(0.012g)在DME(1mL)/水(0.300mL)中的混合物在密封烧瓶中在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(0.013g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.07-1.48(5H,m),2.76-5.27(10H,m),7.12-7.51(7H,m)。
实施例251
N-[(2S,3R)-2-[(5’-氯-2,2’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-1-(环丙烷羰基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(144mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(129mg)、XPhos Pd G3(57.4mg)和乙酸钾(66.5mg)在甲苯(4mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌36h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物(0.043g)、碳酸铯(0.081g，2-溴-4-氯-1-氟苯(0.052g)、PdCl2(dppf)(0.012g)和DME(1mL)/水(0.300mL)的混合物在密封烧瓶中在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(10.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.11-1.47(8H,m),2.77-5.39(9H,m),6.97-7.61(6H,m)。
实施例257
N-{(2S,3R)-1-丁酰基-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-2-((2,3’-二氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(0.020g)和丁酸(6.08μL)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(0.025g)和DIPEA(0.031mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，并且然后通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(9.90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.44-0.69(3H,m),0.70-1.33(6H,m),1.81-2.31(1H,m),2.56-3.24(4H,m),3.64-4.82(4H,m),7.08-7.58(7H,m),8.11-8.41(1H,m)。
实施例267
N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较短
A)(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(51mg)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(42.5mg)、XPhos Pd G3(18.9mg)、乙酸钾(21.9mg)和甲苯(2mL)的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌36h。将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将所获得的残余物、碳酸铯(108mg)、1-氯-3-碘苯(39.3mg)、PdCl2(dppf)(16.1mg)和DME(1ml)/水(0.3mL)的混合物在密封条件下在氮气气氛下在80℃下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，并且将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(22mg)。
MS：[M-H]-531.1。
B)N-{(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(22mg)和4M氯化氢/CPME溶液(15mL)的混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集不溶性物质以得到标题化合物(4.5mg)。
MS：[M-H]-431.0。
C)N-[(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较短
在室温下向N-{(2S,3R)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(4.5mg)、氧杂环丁烷-2-甲酸(1.47mg)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(5.47mg)和DIPEA(4.96mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，并且在减压下浓缩。将残余物通过HPLC纯化(YMC-Actus Triant C18流动相：水/CH3CN(含有10mM碳酸氢铵))以得到标题化合物(0.4mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.32(3H,m),2.23-2.40(1H,m),2.61-3.16(5H,m),3.78-5.11(7H,m),7.12-7.61(7H,m),8.12-8.42(1H,m)。
实施例272
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-4,4-二氟-2-((2,3’,5’-三氟-[1,1’-联苯基]-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙磺酰胺盐酸盐(0.030g)和1-羟基环丁烷-1-甲酸(10.2μL)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(0.036g)和DIPEA(0.045mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(0.016g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(3H,t,J＝7.3Hz),1.77-1.92(1H,m),1.96-2.11(3H,m),2.45-2.62(2H,m),2.90-3.19(4H,m),3.35-3.67(1H,m),3.98-4.39(3H,m),4.86-5.08(2H,m),6.78-6.86(1H,m),7.02-7.12(2H,m),7.15-7.23(1H,m),7.24-7.30(1H,m),7.35-7.45(1H,m)。
实施例302
N-[(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)(2S,3R,4S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(129mg)、苯基硼酸(66.5mg)、XPhos Pd G3(23.1mg)和1M磷酸钾水溶液(0.818mL)在DME(4mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌1h。将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(92mg)。
MS：[M+H]+515.1。
B)N-{(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
在室温下向(2S,3R,4S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(90mg)中添加30％HBr/乙酸溶液(1mL)。将混合物在室温下搅拌1.5h，并且用甲苯蒸发溶剂。将所获得的固体悬浮在IPE中并且通过过滤收集以得到标题化合物(80.9mg)。
MS：[M+H]+381.0。
C)N-[(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-((2R)-氧杂环丁烷-2-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(35mg)和氧杂环丁烷-2-甲酸(23.2mg)在DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(43.3mg)和DIPEA(0.053mL)。将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物用水淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(11.5mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.31(3H,m,),2.30-2.46(1H,m),2.60-2.86(2H,m),3.02-3.20(3H,m),3.46-3.68(1H,m),3.77-4.28(4H,m),4.39-5.40(3H,m),7.09-7.61(8H,m),7.81(1H,br s)。
实施例304
N-{(2S,3R,4S)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，保留时间较短
A)(2S,3R,4S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下向(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(129mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(94.6mg)、XPhos Pd G3(21.9mg)和DME(2.0mL)的混合物中添加1M磷酸钾水溶液(0.60mL)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌4h。向混合物中添加水，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(30.4mg)。
MS：[M+H]+551.2。
B)N-{(2S,3R,4S)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，保留时间较短
将(2S,3R,4S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(30.4mg)和10％Pd-C(3.0mg)在MeOH(1.0mL)中的混合物在气球压力下在室温下氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。在室温下向所获得的残余物、2-氧杂环丁烷甲酸(10.2mg)、DIPEA(0.030mL)和DMF(1.0mL)的混合物中添加HATU(36.1mg)。将混合物在室温下搅拌1h。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mMNH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(5.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.33(3H,m),2.22-2.45(1H,m),2.58-3.20(5H,m),3.48-5.42(8H,m),7.13-7.51(6H,m),7.73-7.91(1H,m)。
实施例305
N-{(2S,3R,4S)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，保留时间较长
将(2S,3R,4S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(30.4mg)和10％Pd-C(3.0mg)在MeOH(1.0mL)中的混合物在气球压力下在室温下氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩。在室温下向所获得的残余物、2-氧杂环丁烷甲酸(10.2mg)、DIPEA(0.030mL)和DMF(1.0mL)的混合物中添加HATU(36.1mg)。将混合物在室温下搅拌1h。向混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mMNH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(4.1mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.33(3H,m),2.22-2.44(1H,m),2.61-3.22(4H,m),3.42-5.41(9H,m),7.12-7.56(6H,m),7.73-8.00(1H,m)。
实施例307
N-{(2S,3R,4S)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，保留时间较短
A)(2S,3R,4S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下向(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(129mg)、(2,3-二氟苯基)硼酸(91.9mg)、XPhos Pd G3(21.9mg)和DME(2.0mL)的混合物中添加1M磷酸钾水溶液(0.60mL)。在90℃下在氮气气氛下搅拌4h，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(32.7mg)。
MS：[M+H]+551.2。
B)N-{(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将(2S,3R,4S)-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(32.7mg)和10％Pd-C(3.0mg)在MeOH(1.0mL)中的混合物在气球压力下在室温下氢化过夜。通过过滤除去催化剂，并且将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(23.6mg)。
MS：[M+H]+417.1。
C)N-{(2S,3R,4S)-4-氟-1-(氧杂环丁烷-2-羰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺，保留时间较短
在室温下向N-{(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(23.6mg)、2-氧杂环丁烷甲酸(16.1mg)、DIPEA(0.050mL)和DMF(1.0mL)的混合物中添加HATU(26.0mg)。在室温下搅拌1h后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(8.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24(3H,t,J＝7.3Hz),2.23-2.45(1H,m),2.58-2.89(2H,m),3.00-3.18(3H,m),3.41-5.39(8H,m),7.07-7.59(6H,m),7.82(1H,br s)。
实施例346
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
A)N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐
在0℃下向(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(乙磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(2.18g)添加30％HBr/乙酸溶液(20mL)。在室温下搅拌30min后，将混合物用庚烷在减压下浓缩，并且将残余物用IPE稀释。通过过滤收集不溶性材料，并且用IPE洗涤以得到标题化合物(1.83g)。
MS：[M+H]+339.0。
B)N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(195mg)和DIPEA(0.402mL)在THF(4mL)中的混合物中添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(0.081mL)，并且将混合物在相同温度下搅拌10min。向混合物中添加水(1mL)和4M氢氧化锂水溶液(1.16mL),并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(180mg)。
MS：[M+H]+425.0。
C)N-[(2S,3R,4S)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺(45mg)、(3-氯苯基)硼酸(21.5mg)、XPhos Pd G3(8.96mg)和1M磷酸钾水溶液(0.318mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mMNH4HCO3/CH3CN)以及然后柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到标题化合物(11.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10-1.22(3H,m),1.40(6H,s),2.73-3.27(5H,m),3.94-4.31(3H,m),4.76-5.33(3H,m),7.13-7.55(7H,m)。
实施例374
N-{(2S,3R,4S)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
A)N-((2S,3R,4S)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-3-基)甲磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(100mg)和双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(0.044mL)在DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(141mg)和DIPEA(0.129mL)。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后将其用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(102mg)。
MS：[M+H]+419.0。
B)N-{(2S,3R,4S)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-((2S,3R,4S)-1-(双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4-氟吡咯烷-3-基)甲磺酰胺(20mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(15.1mg)、XPhos Pd G3(4.04mg)和1M磷酸钾水溶液(0.143mL)在DME(0.8mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将混合物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)，然后通过制备型HPLC((柱：L-Column 2ODS，流动相：H2O 5mM NH4HCO3/CH3CN)纯化以得到标题化合物(15.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.94(1H,m),2.07-2.38(5H,m),2.53(3H,d,J＝26.2Hz),2.88-3.31(3H,m),3.62-4.47(3H,m),4.65-5.35(3H,m),6.78-6.88(1H,m),7.02-7.12(2H,m),7.16-7.26(2H,m),7.46-7.55(1H,m)。
实施例375
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(28mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(19.4mg)、XPhos Pd G3(5.19mg)和1M磷酸钾水溶液(0.184mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)和制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)纯化以得到标题化合物(28.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.73(4H,m),2.00-2.42(3H,m),2.60-3.26(5H,m),3.68-5.13(5H,m),7.11-7.55(6H,m),8.09-8.40(1H,m)。
实施例376
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(28mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(19.4mg)、XPhos Pd G3(5.19mg)和1M磷酸钾水溶液(0.184mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)和制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)纯化以得到标题化合物(18.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.74(4H,m),2.01-2.42(3H,m),2.57-3.22(5H,m),3.66-5.17(5H,m),7.13-7.48(6H,m),8.11-8.37(1H,m)。
实施例378
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(28mg)、苯基硼酸(14.9mg)、XPhos Pd G3(5.19mg)和1M磷酸钾水溶液(0.184mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)和制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)纯化以得到标题化合物(26.9mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.71(4H,m),1.99-2.43(3H,m),2.60-3.23(5H,m),3.68-5.14(5H,m),7.09-7.56(8H,m),8.11-8.38(1H,m)。
实施例380
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(17mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(11.8mg)、XPhos Pd G3(3.15mg)和1M磷酸钾水溶液(0.112mL)在DME(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)和制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)纯化以得到标题化合物(15.8mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-3.20(12H,m),3.73-5.00(5H,m),7.11-7.52(6H,m),8.14-8.35(1H,m)。
实施例381
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(17mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(7.64mg)、XPhos Pd G3(3.15mg)和1M磷酸钾水溶液(0.112mL)在DME(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)和制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)纯化以得到标题化合物(12.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.30(3H,m),1.70-2.44(5H,m),2.54-3.22(4H,m),3.70-5.12(5H,m),7.10-7.49(6H,m),8.10-8.38(1H,m)。
实施例383
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-((1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺
将N-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(17mg)、苯基硼酸(9.07mg)、XPhos Pd G3(3.15mg)和1M磷酸钾水溶液(0.112mL)在DME(1mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)和制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)纯化以得到标题化合物(8.00mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.12-3.24(12H,m),3.68-5.03(5H,m),7.06-7.59(8H,m),8.10-8.40(1H,m)。
实施例388
N-[(2S,3R,4S)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
A)(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
在室温下将甲磺酸酐(225mg)添加到(2S,3R,4S)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(328mg)和TEA(0.360mL)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。0.5h后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(336mg)。
MS：[M+H]+459.0。
B)N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐
在室温下向(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-3-[(甲磺酰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.17g)中添加30％HBr/乙酸溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌30min。将混合物用甲苯蒸发，并且将残余物悬浮在IPE中，通过过滤收集不溶性物质并且用IPE洗涤以得到标题化合物(0.974g)。
MS，实测值：325.1。
C)N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}甲磺酰胺盐酸盐(100mg)和DIPEA(0.299mL)在THF(3mL)中的混合物中添加α-乙酰氧基-异丁酰氯(0.071mL)，并且将混合物在相同温度下搅拌10min。向混合物中添加水(1mL)和4M氢氧化锂水溶液(1mL)，并且将混合物在室温下搅拌4h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(96mg)。
MS：[M+H]+411.1。
D)N-[(2S,3R,4S)-2-[(3’-氯-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
将N-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(23mg)、(3-氯苯基)硼酸(17.5mg)、XPhos Pd G3(4.74mg)和1M磷酸钾水溶液(0.168mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA)和柱色谱法(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)纯化以得到标题化合物(5.40mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(6H,s),2.60(6H,brs),4.01-4.30(3H,m),4.77-5.34(3H,m),7.16-7.23(1H,m),7.27-7.55(6H,m)。
实施例392
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺，保留时间较长
A)N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺
在室温下向N-((2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-4,4-二氟吡咯烷-3-基)甲磺酰胺盐酸盐(0.310g)和3-氟环丁烷-1-甲酸(0.133mL)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(0.466g)和DIPEA(0.571mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱，并且然后硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(0.196g)。
MS：[M+H]+443.0。
B)N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺，保留时间较长
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(3-氟苯基)硼酸(18.3mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IB，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(11.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56-1.72(1H,m),1.95-3.14(9H,m),3.36-3.92(2H,m),4.26-4.53(2H,m),4.88-5.24(2H,m),7.26(7H,s)。
实施例393
N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺，保留时间较短
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(3-氟苯基)硼酸(18.3mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IB，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(10.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84-3.14(10H,m),3.32-3.94(2H,m),4.27-5.13(4H,m),7.03-7.46(7H,m)。
实施例431
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1r,3S)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(20.7mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IB，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(9.90mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56-1.70(1H,m),1.98-3.14(9H,m),3.27-3.98(2H,m),4.25-4.52(2H,m),4.88-5.23(2H,m),6.78-6.88(1H,m),6.99-7.09(2H,m),7.16-7.45(3H,m)。
实施例433
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-((1s,3R)-3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(20.7mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IB，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(12.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29-3.22(10H,m),3.30-5.24(6H,m),6.77-7.47(6H,m)。
实施例435
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺，保留时间较长
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(20.7mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IB，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60-3.18(10H,m),3.36-3.94(2H,m),4.28-4.53(2H,m),4.92-5.24(2H,m),7.05-7.46(6H,m)。
实施例436
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,2’,3’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺，保留时间较短
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(20.7mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IB，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(7.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-3.23(10H,m),3.27-5.08(6H,m),7.04-7.47(6H,m)。
实施例437
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺，保留时间较长
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(20.7mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IA，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(6.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-3.36(10H,m),3.33-3.94(2H,m),4.27-4.53(2H,m),4.91-5.24(2H,m),7.02-7.46(6H,m)。
实施例439
N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)-2-[(2,2’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}甲磺酰胺，保留时间较短
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、(2,5-二氟苯基)硼酸(20.7mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK IA，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(8.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-3.21(10H,m),3.25-5.07(6H,m),6.97-7.47(6H,m)。
实施例440
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺，保留时间较长
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、苯基硼酸(16.0mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 0.1％TFA/CH3CN0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK OJ-H，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(11.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-3.15(10H,m),3.32-3.93(2H,m),4.27-4.52(2H,m),4.91-5.23(2H,m),7.09-7.53(8H,m)。
实施例441
N-[(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺，保留时间较短
将N-[(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]甲磺酰胺(29mg)、苯基硼酸(16.0mg)、XPhos Pd G3(5.54mg)和1M磷酸钾水溶液(0.196mL)在DME(2mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。冷却回室温后，在减压下除去溶剂，并且将残余物通过HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triant C18，流动相：H2O 0.1％TFA/CH3CN 0.1％TFA，并且然后柱：CHIRALPAK OJ-H，流动相：二氧化碳/(MeOH/二乙胺＝1000/3)＝900/100(v/v))以得到标题化合物(8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29-3.20(10H,m),3.35-5.19(6H,m),7.10-7.53(8H,m)。
实施例442
(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
A)(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg)、二甲基氨磺酰氯(800mg)和DMAP(201mg)的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(225mg)。
MS：[M-H]-470.1。
B)(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg)、(3-甲基苯基)硼酸(86mg)、XPhos Pd G3(35.9mg)、1M磷酸钾水溶液(0.636mL)和THF(3mL)的混合物在80℃下用微波照射1h。将混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，EtOAc/己烷)以得到标题化合物(150mg)。
MS：[M-H]-526.2。
C)N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(145mg)和4M氯化氢/CPME溶液(5mL)的混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(125mg)。
MS，实测值：428.1。
D)(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-羰基氯
在0℃下向N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐(50mg)、DIPEA(27.9mg)和THF(4.7mL)的混合物中添加双(三氯甲基)碳酸酯(25.6mg)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，并且然后在室温下搅拌10min。将混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并且在减压下浓缩以得到标题化合物(48mg)。
MS：[M+H]+490.1。
E)(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在0℃下向(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-羰基氯(48mg)和THF(0.5mL)的混合物中添加2M N-甲基甲胺/THF溶液(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2h，并且通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.40(3H,s),2.60(6H,s),2.76-2.88(7H,m),2.98-3.05(1H,m),3.66-3.78(1H,m),3.88-4.00(1H,m),4.14-4.27(1H,m),4.82-4.90(1H,m),5.05(1H,d,J＝9.7Hz),7.09-7.34(7H,m)。
实施例443
N’-{(2S,3R)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
在0℃下向(2S,3R)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-1-羰基氯(50mg)和THF(0.5mL)的混合物中添加氮杂环丁烷(17.5mg)。将混合物在室温下搅拌2h，并且通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc/己烷)以得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.99-2.11(2H,m),2.41(3H,s),2.78(6H,s),2.83-2.93(1H,m),2.96-3.09(1H,m),3.58-3.91(6H,m),4.10-4.26(1H,m),4.69-4.87(1H,m),4.87-5.01(1H,m),7.12-7.23(2H,m),7.24-7.36(5H,m)。
实施例450
N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
A)N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
在0℃下向N-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺盐酸盐(60mg)、双(三氯甲基)碳酸酯(25.5mg)和THF(1.4mL)的混合物中添加DIPEA(0.075mL)。在0℃下搅拌30min后，将混合物倒入水中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物用THF(1.4mL)稀释，并且在室温下向其中添加氮杂环丁烷(0.029mL)。在室温下搅拌2h后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并且用EtOAc萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(柱：L-Column 2ODS，流动相：H2O 10mM NH4HCO3/CH3CN)以得到标题化合物(49.0mg)。
MS：[M+H]+422.1。
B)N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(23mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(17.2mg)、XPhos Pd G3(4.61mg)和1M磷酸钾水溶液(0.164mL)在DME(0.8mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将混合物直接通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(24.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.4Hz),2.13(2H,五重峰,J＝8.0Hz),2.95(3H,q,J＝7.3Hz),3.04-3.14(1H,m),3.61-3.79(4H,m),3.89-4.08(3H,m),4.66-4.75(1H,m),4.86(1H,d,J＝10.3Hz),5.06-5.27(1H,m),6.82(1H,t,J＝8.9Hz),7.08(2H,d,J＝7.0Hz),7.15-7.22(1H,m),7.27-7.31(1H,m),7.36(1H,t,J＝7.1Hz)。
实施例451
N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺
将N-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}乙磺酰胺(23mg)、间甲苯基硼酸(14.8mg)、XPhos Pd G3(4.61mg)和1M磷酸钾水溶液(0.164mL)在DME(0.8mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将混合物直接通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(23.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(3H,t,J＝7.3Hz),2.06-2.18(2H,m),2.38-2.45(3H,m),2.87(2H,q,J＝7.2Hz),2.92-3.01(1H,m),3.05-3.14(1H,m),3.60-3.82(4H,m),3.88-4.09(3H,m),4.68(1H,q,J＝7.3Hz),4.88(1H,d,J＝10.3Hz),5.04-5.27(1H,m),7.13-7.21(2H,m),7.27-7.37(5H,m)。
实施例458
N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
A)(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯
将(2S,3R,4S)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(100mg)、DMAP(64.2mg)和二甲基氨磺酰氯(3mL)的混合物在氮气气氛下在50℃下搅拌过夜。将反应混合物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(114mg)。
MS：[M+H]+488.1。
B)N’-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐
在室温下向(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄酯(225mg)中添加30％HBr/乙酸溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌16h，然后用甲苯蒸发溶剂。将所获得的固体悬浮在IPE中并且通过过滤收集以得到标题化合物(180mg)。
MS：[M+H]+354.0。
C)(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-羰基氯
在0℃下将双(三氯甲基)碳酸酯(76mg)添加到N’-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐(140mg)和DIPEA(0.112mL)在THF(4.7mL)中的溶液中。在0℃下搅拌10min并且在室温下搅拌10min，将混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液中和并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(120mg)。
MS：[M-H]-414.0。
D)N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
在0℃下将氮杂环丁烷(300μL)添加到(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-羰基氯(80mg)在THF(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下在干燥气氛下搅拌2h。将混合物在0℃下用0.05M盐酸中和并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(70.0mg)。
MS：[M+H]+437.1。
E)N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
将N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺(35mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(19.0mg)、XPhos Pd G3(6.78mg)和1M磷酸钾水溶液(0.120mL)在THF(3mL)中的混合物在微波辐射下在80℃下加热1h。将混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液中和并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将粗品通过制备型TLC纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(20.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.99-2.21(2H,m),2.71(6H,s),2.84-3.00(1H,m),3.00-3.18(1H,m),3.63-3.80(4H,m),3.80-4.01(3H,m),4.58-4.81(1H,m),4.77-4.97(1H,m),5.05-5.37(1H,m),6.70-6.90(1H,m),7.02-7.21(3H,m),7.25-7.30(1H,m),7.32-7.45(1H,m)。
实施例459
(2S,3R,4S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
A)(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
在0℃下将二甲胺(366μL)添加到(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-羰基氯(40mg)在THF(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下在干燥气氛下搅拌2h。将混合物在
Figure BDA0003185407660001401
下用0.05M盐酸中和并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(35.0mg)。
MS：[M+H]+425.0。
B)(2S,3R,4S)-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺
将(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4-氟-N,N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(35mg)、间甲苯基硼酸(16.8mg)、XPhos Pd G3(6.97mg)和1M磷酸钾、水溶液(0.247mL)在THF(3mL)中的混合物在微波辐射下在85℃下加热3h。将混合物在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液中和并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将粗品通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(13.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41(3H,s),2.65(6H,s),2.80(6H,s),2.82-2.90(1H,m),3.00-3.08(1H,m),3.58-3.76(1H,m),3.78-4.04(2H,m),4.75-4.89(2H,m),5.01-5.39(1H,m),7.07-7.15(1H,m),7.15-7.23(2H,m),7.24-7.27(1H,m),7.28-7.36(3H,m)。
实施例462
N’-[(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基磺酰胺
A)N’-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基磺酰胺
在室温下向N’-{(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐(40mg)和1-羟基环丁烷-1-甲酸(12.8mg)在DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(52.5mg)和DIPEA(0.048mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(40.0mg)。
MS：[M+H]+452.0。
B)N’-[(2S,3R,4S)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基磺酰胺
将N’-[(2S,3R,4S)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟-1-(1-羟基环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]-N,N-二甲基磺酰胺(40mg)、间甲苯基硼酸(18.1mg)、XPhos Pd G3(7.49mg)和1M磷酸钾水溶液(0.266mL)在THF(3mL)中的混合物在微波辐射下在85℃下加热3h。将混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液中和并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(32.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59-1.70(1H,m),1.82-1.97(1H,m),1.97-2.14(2H,m),2.15-2.20(1H,m),2.41(3H,s),2.57(8H,s),2.98-3.11(1H,m),3.11-3.27(1H,m),3.74-4.30(3H,m),4.72-4.84(1H,m),4.85-5.01(1H,m),5.09-5.34(1H,m),7.10-7.23(2H,m),7.26-7.30(1H,m),7.31(3H,s),7.36-7.47(1H,m)。
实施例463
N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
将N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4-氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺(35mg)、间甲苯基硼酸(16.3mg)、XPhos Pd G3(6.78mg)和1M磷酸钾水溶液(0.240m)在THF(3mL)中的混合物在微波辐射下在85℃下加热3h。将混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液中和并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(13.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.03-2.16(2H,m),2.41(3H,s),2.63-2.69(6H,m),2.90-2.99(1H,m),3.03-3.15(1H,m),3.59-4.01(7H,m),4.63-4.76(1H,m),4.76-4.91(1H,m),5.03-5.41(1H,m),7.10-7.21(2H,m),7.26-7.37(5H,m)。
实施例505
N-[(2S,3R)-2-{[3’-(二氟甲基)-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基]甲基}-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较长
A)(2S,3R)-2-{[3’-(二氟甲基)-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基]甲基}-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-2-(3-氯-2-氟苄基)-3-(乙基磺酰胺基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(270mg)、(3-(二氟甲基)苯基)硼酸(203mg)、XPhos Pd G3(50.0mg)和1M磷酸钾水溶液(1.77mL)在THF(7mL)中的混合物在密封管中在90℃下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(231mg)。
MS：[M-H]-547.2。
B)N-[(2S,3R)-2-{[3’-(二氟甲基)-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基]甲基}-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-{[3’-(二氟甲基)-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基]甲基}-3-[(乙磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(231mg)和4M HCl/CPME溶液(5mL)的混合物在室温下搅拌2h。将白色固体通过过滤收集以得到标题化合物(195mg)。
MS：[M+H]+449.1。
C)N-[(2S,3R)-2-{[3’-(二氟甲基)-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基]甲基}-4,4-二氟-1-(3-氟环丁烷-1-羰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺，保留时间较长
在室温下向3-氟环丁烷甲酸(29.2mg)、N-[(2S,3R)-2-{[3’-(二氟甲基)-2-氟[1,1’-联苯基]-3-基]甲基}-4,4-二氟吡咯烷-3-基]乙磺酰胺盐酸盐(60mg)、DIPEA(0.130mL)和DMF(1mL)的混合物中添加HATU(75mg)。将混合物在室温下搅拌3h。将混合物在室温下用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以及然后制备型HPLC(柱：CHIRALCEL OJ-H，流动相：二氧化碳/MeOH＝900/100(v/v))纯化以得到标题化合物(25.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.48(3H,m),1.63-3.30(9H,m),3.70-5.30(6H,m),6.53-6.88(1H,m),7.14-7.71(7H,m)。
实施例542
N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环丁烷-2-羰基]-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
A)(2R)-氧杂环丁烷-2-甲酸
将二乙酸亚碘酰苯(8.04g)、(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(0.532g)和(R)-氧杂环丁烷-2-基甲醇(1.00g)合并，并且向此混合物中添加CH3CN(50mL)和水(50.0mL)并且然后在室温下将混合物搅拌3h。将混合物在0℃下用1M NaOH水溶液中和并且将水层用IPE洗涤。在0℃下将水层用2M盐酸酸化。向混合物中添加NaCl并且将混合物用THF/EtOAc)萃取。将有机层分离，经硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。向残余物中添加甲苯并且将混合物在减压下浓缩以得到标题化合物(0.510g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.69-2.90(1H,m),3.00-3.22(1H,m),4.68-4.88(2H,m),5.07-5.33(1H,m)。
B)(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,3R)-3-氨基-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)和DMAP(335mg)在二甲基氨磺酰氯(4mL)中的混合物在65℃下在氮气气氛下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并且通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(541mg)。
MS，实测值：416.0。
C)N’-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐
将(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(541mg)在4M HCl/CPME溶液(10mL)中在60℃下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，用IPE磨碎并且通过过滤收集以得到标题化合物(439mg)。
MS：[M+H]+372.0。
D)N’-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环丁烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
在室温下向N’-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺盐酸盐(100mg)和(2R)-氧杂环丁烷-2-甲酸(0.034mL)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(140mg)和DIPEA(0.171mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并且用EtOAc萃取。将有机层分离，用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(NH硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(109mg)。
MS：[M+H]+456.0。
E)N’-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环丁烷-2-羰基]-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺
将N’-{(2S,3R)-2-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-4,4-二氟-1-[(2R)-氧杂环丁烷-2-羰基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺(22mg)、(3,5-二氟苯基)硼酸(15.2mg)、XPhos PdG3(4.08mg)和1M磷酸钾水溶液(0.145mL)在DME(0.8mL)中的混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2h。将混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，用EtOAc/己烷洗脱)以得到标题化合物(16.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.71-3.06(9H,m),3.06-3.25(1H,m),3.69-3.90(1H,m),4.05-5.17(7H,m),6.77-6.87(1H,m),7.06(2H,d,J＝7.0Hz),7.21(1H,q,J＝7.3Hz),7.27-7.48(2H,m)。
实施例的化合物在下表中示出。表中的MS意指实际测量值。根据上述实施例中描述的方法或与其类似的方法生产下表中实施例6、9-12、14-20、22-24、27-34、36-43、47-49、53-55、57-65、69-72、74、75、80、82-86、89、90、93、95、96、99-105、107-115、117-120、123、125-128、130、132、134-143、148-170、172-201、203、204、206-209、213-219、221-224、227-235、237、238、240-244、246、247、252-256、258-266、268-271、273-301、303、306、308-345、347-373、377、379、382、384-387、389-391、394-430、432、434、438、444-449、452-457、460、461、464-504、506-541和543-616的化合物。
表1-1
Figure BDA0003185407660001451
表1-2
Figure BDA0003185407660001461
表1-3
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表1-4
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表1-5
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表1-6
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表1-7
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表1-8
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表1-9
Figure BDA0003185407660001531
表1-10
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表1-11
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表1-12
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表1-13
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表1-14
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表1-15
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表1-16
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表1-17
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表1-18
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表1-19
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表1-20
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表1-21
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表1-22
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表1-23
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表1-24
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表1-25
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表1-26
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表1-27
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表1-28
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表1-29
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表1-30
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表1-31
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表1-32
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表1-33
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表1-34
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表1-35
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表1-36
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表1-37
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表1-38
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表1-39
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表1-40
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表1-41
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表1-42
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表1-43
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表1-44
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表1-45
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表1-46
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表1-47
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表1-48
Figure BDA0003185407660001921
表1-49
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表1-50
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表1-51
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表1-52
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表1-53
Figure BDA0003185407660001971
表1-54
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表1-55
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表1-56
Figure BDA0003185407660002001
表1-57
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表1-58
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表1-59
Figure BDA0003185407660002031
表1-60
Figure BDA0003185407660002041
表1-61
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表1-62
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表1-63
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表1-64
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表1-65
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表1-66
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表1-67
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表1-68
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表1-69
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表1-70
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表1-71
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表1-72
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表1-73
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表1-74
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表1-75
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表1-76
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表1-77
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表1-78
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表1-79
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表1-80
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表1-81
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表1-82
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表1-83
Figure BDA0003185407660002271
实验实施例1：获得稳定表达人食欲素2型受体(hOX2R)的细胞
为了获得稳定表达人食欲素2型受体的细胞克隆，将人食欲素2型受体cDNA插入pcDNA3.1(+)质粒载体(Invitrogen)中，并且克隆用于表达人食欲素2型受体的质粒DNA(pcDNA3.1(+)/hOX2R)。将质粒DNA通过电穿孔法引入CHO-dhfr细胞中，并且通过有限稀释法通过使用G418耐药性作为选择标记来获得表达人食欲素2型受体的克隆细胞。
实验实施例2：食欲素2型受体激动剂活性的测量将强制表达人OX2受体的CHO细胞以7,500个细胞/孔接种于384孔黑色透明底板(BD Falcon)的每个孔中，并且在5％CO2培养箱中在37℃下孵育一天。去除细胞板中的培养基后，以30μL/孔添加含有钙指示剂的测定缓冲液A(HBSS(Thermo Fisher Scientific)、20mM HEPES(Thermo Fisher Scientific)、0.1％BSA(Sigma-Aldrich)、2.5μg/mL Fluo-4 AM(DOJINDO Chemical)、0.08％PluronicF127(DOJINDO Chemical)、1.25mM丙磺舒(DOJINDO Chemical))。将板在5％CO2培养箱中在37℃下静置30min，并且进一步在室温下静置30min。以10μL/孔添加通过用测定缓冲液B(HBSS、20mM HEPES、0.1％BSA)稀释制备的测试化合物，并且通过FDSSμCELL(HamamatsuPhotonics K.K.)每一秒一次测量荧光值，持续1min，并且此后每两秒一次，持续1min 40s。计算测试化合物的活性(％)，假设当代替测试化合物添加DMSO时的荧光值变化为0％，并且当以10nM的最终浓度添加食欲素A(人)(PEPTIDE INSTITUTE,INC.)时的荧光值变化为100％。浓度为3μM的各化合物的活性在表2中示出。如从结果中清楚的，本发明的化合物显示对人食欲素2型受体具有激动剂活性。
表2-1
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
1 100
2 106
3 106
4 101
5 117
7 101
8 99
11 85
13 93
21 102
23 100
25 108
26 100
35 96
44 98
45 98
46 102
50 99
51 99
52 100
56 95
65 100
66 104
67 111
68 106
73 104
76 98
77 95
78 93
79 102
表2-2
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
81 95
87 93
88 98
91 94
92 99
93 98
94 99
97 90
98 91
105 99
106 97
116 86
121 94
122 89
124 89
129 92
131 94
133 96
136 87
138 97
139 93
144 88
145 99
146 92
147 91
162 92
163 105
166 98
171 99
174 90
表2-3
Figure BDA0003185407660002311
Figure BDA0003185407660002321
表2-4
Figure BDA0003185407660002331
Figure BDA0003185407660002341
表2-5
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
323 92
324 91
328 86
329 88
330 98
332 95
333 78
344 102
345 92
346 93
347 102
348 103
349 98
356 97
365 93
366 96
368 95
369 85
370 91
371 94
372 89
373 88
374 93
375 91
376 99
377 95
378 106
379 93
380 93
381 95
表2-6
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
382 102
383 94
384 98
385 95
387 85
388 89
389 89
391 92
392 97
393 94
394 86
408 88
409 92
413 99
414 95
415 107
416 101
422 102
423 90
424 95
425 95
426 90
427 99
428 100
430 96
431 106
432 95
433 101
434 101
435 88
表2-7
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
436 92
437 84
438 95
439 93
440 94
441 93
442 96
443 90
444 98
447 95
450 86
451 82
453 85
454 84
455 85
456 77
457 80
458 84
459 78
462 78
463 79
465 106
466 103
467 105
468 102
469 91
470 103
471 94
472 95
473 97
表2-8
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
474 96
475 100
476 100
477 96
478 103
479 93
480 101
481 104
482 100
483 108
484 90
485 93
486 88
487 95
488 95
489 92
490 93
491 93
492 90
493 95
494 96
495 92
496 95
497 91
498 99
499 96
500 98
501 96
502 96
503 89
表2-9
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
504 90
505 88
506 100
507 97
508 96
509 85
510 97
511 98
512 95
513 97
514 95
515 98
516 102
517 100
518 98
519 98
520 94
521 97
522 97
523 86
524 87
525 85
526 83
527 95
528 83
529 95
530 94
531 95
532 96
533 101
表2-10
测试化合物 OX2R激动剂活性(3μm，％)
534 98
535 102
536 98
537 100
538 106
539 101
540 100
541 100
542 100
543 99
544 90
545 93
546 96
547 98
548 94
549 94
550 93
551 93
552 94
实验实施例3：评价微粒体在人体中的稳定性
人肝微粒体购自Xenotech,LLC(莱内克萨，堪萨斯州)。孵育混合物由微粒体50mmol/L KH2PO4-K2HPO4磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和1μmol/L测试化合物组成。微粒体蛋白的浓度是0.2mg/mL。将NADPH生成体系(5mmol/L MgCl2、5mmol/L葡萄糖-6-磷酸、0.5mmol/Lβ-NADP+和1.5单位/mL的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)添加到孵育混合物中，其中一半体积的反应混合物开始酶反应。在反应开始后15和30分钟通过将反应混合物与乙腈混合来终止反应，然后以2500rpm离心10min。使上清液经受LC/MS/MS分析。代谢速率常数计算为剩余速率-时间曲线的斜率。通过将初始代谢速率常数除以孵育混合物中的微粒体蛋白来计算体外内在代谢清除率。结果在表3中示出。
表3
Figure BDA0003185407660002401
Figure BDA0003185407660002411
实验实施例4：评价在食蟹猴中的促醒作用
通过测量食蟹猴的脑电图(EEG)和肌电图(EMG)来评价促醒作用。在异氟烷麻醉(1％-5％，Pfizer Japan Inc.，东京，日本)下，将雄性食蟹猴(3-5岁，Hamri Co.,Ltd.，茨城，日本)通过手术植入无线电遥测发射器(TL10M3-D70-EEE，Data SciencesInternational Inc.，明尼苏达州，美国)。将EEG电极螺旋拧入头骨的顶叶区。将EMG电极移植到颈部肌肉上。手术后，向每只猴每天给予青霉素(100,000单位/头，肌肉内注射，MeijiSeika Pharma Co.,Ltd.，东京，日本)、丁丙诺啡(0.02mg/kg，肌肉内注射，OtsukaPharmaceutical Co.,Ltd.，东京，日本)和泼尼松龙(1mg/kg，皮下，Kyoritsu SeiyakuCo.,Ltd.，东京，日本)，持续一周。在居住笼中经过至少1个月的恢复期后，所述猴习惯于放置在隔音房中的记录室。使用遥测系统(Dataquest ART软件，Data SciencesInternational Inc.，明尼苏达州，美国)记录EEG和EMG信号，并且使用SleepSign软件(Kissei Comtec Co.,Ltd.，长野，日本)分析信号。在实验房中确认暗期长久睡眠后，我们使用动物来检查化合物的促醒作用。
在交叉设计或前后设计(n＝1-4)中以5mL/kg体重的体积在授时因子(zeitgeber)时间12(ZT12)将悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液或媒介物(即，0.5％甲基纤维素水溶液)中的口服测试化合物(3或10mg/kg)口服(p.o.)施用于猴。在化合物施用后进行4h的EEG和EMG记录。通过使用SleepSign计算施用后4h的觉醒所花的时间(媒介物治疗的％)。结果在表4中示出。
在前后设计(n＝1-2)中以0.5mL/kg体重的体积在ZT12将溶解在包含5％DMSO、5％Cremophor EL、20％PEG400和70％soluplus(1％(w/v))的混合溶液中的肠胃外测试化合物(0.1或0.3mg/kg)或媒介物(即，包含5％DMSO、5％Cremophor EL、20％PEG400和70％soluplus(1％(w/v))的混合溶液)皮下(s.c.)施用于猴。在化合物施用后进行4h的EEG和EMG记录。通过使用SleepSign计算施用后4h的觉醒所花的时间(媒介物治疗的％)。结果在表5中示出。
表4
Figure BDA0003185407660002421
表5
Figure BDA0003185407660002431
如从表4和表5中清楚的，在食蟹猴中，本发明的测试化合物与媒介物治疗组相比增加了觉醒时间。即，表明这些化合物是用于嗜睡症的潜在治疗药。
配制品实施例1(胶囊的生产)
Figure BDA0003185407660002432
将1)、2)、3)和4)混合并且填充在明胶胶囊中。
配制品实施例2(片剂的生产)
Figure BDA0003185407660002433
将1)、2)、3)和30g 4)的总量与水捏合、真空干燥并且过筛。将经过筛的粉末与14g4)和1g 5)混合，并且将混合物通过压片机打孔。以这种方式，获得1000片含有30mg实施例1化合物/片的片剂。
工业实用性
本发明的化合物具有食欲素2型受体激动剂活性，并且可用作用于预防或治疗嗜睡症的药剂。
本申请基于2019年1月31日在日本提交的专利申请号2019-015488，将其内容全部包含在本文中。

Claims (14)

1.一种由式(I)表示的化合物：
Figure FDA0003185407650000011
其中
R1是任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的单或二-C1-6烷基氨基、任选经取代的C3-6环烷基、或任选经取代的3至14元非芳族杂环基；
R2是氢原子、氟原子、任选经取代的C1-6烷基、或任选经取代的C3-6环烷基；
R3是酰基、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C3-6环烷基、任选经取代的C6-14芳基、任选经取代的3至14元非芳族杂环基、或任选经取代的5至14元芳族杂环基；并且
环A是任选地进一步经取代的C6-14芳族烃环或任选地进一步经取代的5至14元芳族杂环，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是
(1)C1-6烷基，
(2)单或二-C1-6烷基氨基，或
(3)C3-6环烷基；
R2是
(1)氢原子，
(2)氟原子，或
(3)C1-6烷基；
R3是
(1)C1-6烷基-羰基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，和
(c)氰基，
(2)C1-6烷氧基-羰基，
(3)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)氰基，和
(d)C1-6烷基，
(4)3至14元非芳族杂环基羰基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，和
(c)C1-6烷基，
(5)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(6)N-C1-6烷基-N-C1-6烷氧基-氨基甲酰基，或
(7)N-C1-6烷基-N’,N’-二-C1-6烷基肼-羰基；并且
环A是
(1)苯环
所述苯环进一步被一个选自以下的取代基取代
(a)C6-14芳基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)任选卤化的C1-6烷基，和
(iii)任选卤化的C1-6烷氧基，和
(b)5至14元芳族杂环基，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)任选地被1至3个选自卤素原子和羟基的取代基取代的C1-6烷基，
(ii)C1-6烷氧基，
(iii)卤素原子，和
(iv)C1-6烷氧基-羰基，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代，或
(2)5或6元芳族杂环，其进一步被一个C6-14芳基取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个卤素原子取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是
(1)C1-6烷基，
(2)单或二-C1-6烷基氨基，或
(3)C3-6环烷基；
R2是
(1)氢原子，或
(2)氟原子；
R3是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(2)C3-10环烷基-羰基(所述C3-10环烷基-羰基的C3-10环烷基部分是任选桥接的)，其任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(a)卤素原子，和
(b)羟基，
(3)3至8元单环非芳族杂环基羰基，或
(4)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；并且
环A是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤化的C1-6烷基，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中
R1是
(1)C1-6烷基，或
(2)单或二-C1-6烷基氨基；
R2是
(1)氢原子，或
(2)氟原子；
R3是
(1)任选地被1至3个羟基取代的C1-6烷基-羰基，
(2)3至8元单环非芳族杂环基羰基，或
(3)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基；并且
环A是苯环
所述苯环进一步被一个C6-14芳基取代，所述C6-14芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代
(i)卤素原子，和
(ii)C1-6烷基，并且
所述苯环任选地进一步被1至3个卤素原子取代。
5.N’-{(2S,3R,4S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-4-氟-2-[(2-氟-3’-甲基[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基磺酰胺或其盐。
6.N-[(2S,3R)-2-[(2,3’-二氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]-4,4-二氟-1-(2-甲基丙酰基)吡咯烷-3-基]乙磺酰胺或其盐。
7.N-{(2S,3R)-4,4-二氟-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-2-[(2,3’,5’-三氟[1,1’-联苯基]-3-基)甲基]吡咯烷-3-基}乙磺酰胺或其盐。
8.一种药剂，其包含根据权利要求1所述的化合物或盐。
9.根据权利要求8所述的药剂，其为食欲素2型受体激动剂。
10.根据权利要求8所述的药剂，其为用于预防或治疗嗜睡症的药剂。
11.根据权利要求1所述的化合物或盐，其用于预防或治疗嗜睡症。
12.一种激活哺乳动物的食欲素2型受体的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
13.一种用于预防或治疗哺乳动物的嗜睡症的方法，其包括所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐。
14.根据权利要求1所述的化合物或盐用于制造用于预防或治疗嗜睡症的药剂的用途。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023502441A (ja) 2019-11-25 2023-01-24 アルカームス インコーポレーテッド 置換大環状化合物および関連する治療方法
WO2021106975A1 (ja) 2019-11-27 2021-06-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂
WO2022051583A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Orexia Therapeutics Limited Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
EP4208444A1 (en) * 2020-09-03 2023-07-12 Orexia Therapeutics Limited Bicyclic-heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
US11760747B2 (en) 2020-12-21 2023-09-19 Alkermes, Inc. Substituted piperidino compounds and related methods of treatment
EP4313045A1 (en) 2021-04-02 2024-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of an orexin 2 receptor agonist for post operation recovery
WO2022207935A1 (en) * 2021-04-02 2022-10-06 Orexia Therapeutics Limited 2-(3-ethynylbenzyl)-substituted heterocycle derivatives as orexin-2 agonists
WO2023167925A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Orexia Therapeutics Limited Medium- or macro-cyclic benzyl-substituted heterocycle derivatives and related uses
WO2023199091A1 (en) 2022-04-12 2023-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2024095158A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of orexin type 2 receptor agonists
WO2024095133A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU0304101D0 (en) * 2003-12-22 2004-03-29 Sanofi Synthelabo Novel compounds
AU2012200270A1 (en) * 2007-05-23 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
TW201341380A (zh) * 2012-04-05 2013-10-16 Takeda Pharmaceutical 磺醯胺衍生物及其用途
WO2016025669A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US20170226137A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted piperidine compound and use thereof
WO2018164191A1 (ja) * 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6166193A (en) 1997-07-25 2000-12-26 Board Of Regents, University Of Texas System Polynucleotides encoding MY1 receptor
WO2001000663A2 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
WO2001008720A2 (en) 1999-07-30 2001-02-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hypocretin and hypocretin receptors in regulation of sleep and related disorders
US7112566B1 (en) 1999-09-17 2006-09-26 The Regents Of The University Of California Systemic administration of Hypocretin-1
US6204245B1 (en) 1999-09-17 2001-03-20 The Regents Of The University Of California Treatment of narcolepsy with immunosuppressants
WO2001074162A1 (en) 2000-04-04 2001-10-11 The Regents Of The University Of California Treatment of sleep disorders with hypocretin-1
WO2004040000A2 (en) 2002-09-09 2004-05-13 Nura, Inc G protein coupled receptors and uses thereof
US20080260744A1 (en) 2002-09-09 2008-10-23 Omeros Corporation G protein coupled receptors and uses thereof
WO2004054510A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method for identifying modulators of human orexin-2 receptor
JP5232987B2 (ja) 2006-04-14 2013-07-10 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアリールオキシエチルアミン化合物
WO2009049215A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Wake Forest University Health Sciences Methods to reduce the effects of sleep deprivation
US8258163B2 (en) 2008-06-04 2012-09-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Small-molecule agonists for type-2 orexin receptor
US9527807B2 (en) 2011-04-05 2016-12-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfonamide derivative and use thereof
JP6244365B2 (ja) 2012-10-10 2017-12-06 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ ［オルトビ−（ヘテロ−）アリール］−［２−（メタビ−（ヘテロ−）アリール）−ピロリジン−１−イル］−メタノン誘導体であるオレキシン受容体アンタゴニスト
WO2014170343A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Depolarizing agents and nicotinic acetylcholine receptor modulators for treating dopaminergic-related disorders
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
US20160250224A1 (en) 2013-09-24 2016-09-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
WO2015073707A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating heart failure with agonists of hypocretin receptor 2
MX2016007661A (es) 2013-12-12 2017-01-06 Univ Tsukuba Derivado de sulfonamida o sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del mismo.
JP6552117B2 (ja) 2014-03-28 2019-07-31 国立大学法人 筑波大学 敗血症の予防治療剤
EP3029024A1 (en) 2014-12-02 2016-06-08 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
WO2016133160A1 (ja) 2015-02-19 2016-08-25 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
WO2016199906A1 (ja) 2015-06-12 2016-12-15 国立大学法人筑波大学 スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
WO2017044889A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 The Regents Of The University Of California Lrh-1 modulators
WO2018164192A1 (ja) 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途
SG11202000831XA (en) * 2017-08-03 2020-02-27 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and use thereof
US11319286B2 (en) 2017-08-03 2022-05-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and application thereof
WO2019112007A1 (ja) 2017-12-07 2019-06-13 国立大学法人 筑波大学 鎮痛薬による眠気の予防または治療薬
JP7339250B2 (ja) 2018-06-29 2023-09-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
WO2020004537A1 (ja) 2018-06-29 2020-01-02 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JP7408569B2 (ja) 2018-12-12 2024-01-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP7379374B2 (ja) 2018-12-12 2023-11-14 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
US20220144771A1 (en) 2019-02-13 2022-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU0304101D0 (en) * 2003-12-22 2004-03-29 Sanofi Synthelabo Novel compounds
AU2012200270A1 (en) * 2007-05-23 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists
TW201341380A (zh) * 2012-04-05 2013-10-16 Takeda Pharmaceutical 磺醯胺衍生物及其用途
WO2016025669A1 (en) * 2014-08-13 2016-02-18 Eolas Therapeutics, Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
US20170226137A1 (en) * 2016-02-04 2017-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted piperidine compound and use thereof
CN108884043A (zh) * 2016-02-04 2018-11-23 武田药品工业株式会社 取代的哌啶化合物及其用途
WO2018164191A1 (ja) * 2017-03-08 2018-09-13 武田薬品工業株式会社 置換ピロリジン化合物およびその用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Orexin Research: Patent News from 2016", 《EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS》, vol. 27, no. 10, pages 1123 - 1133 *

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