CN115304609B - 一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，

Description

一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物领域，具体地说，是关于一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型及其制备方法。
背景技术
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton's tyrosine kinase)是Tec家族中一种非受体类、细胞质中的酪氨酸蛋白激酶，参与TLR、BAFF-R、BCR以及CXCR4/5信号的转导，参与调控B细胞的增殖、分化、凋亡及迁移。BTK在恶性B细胞淋巴瘤的发病过程中具有重要作用，BTK抑制剂是B细胞淋巴瘤治疗的重要药物。
CN 202111131059.0披露了一系列吡唑并嘧啶酯类BTK抑制剂前药化合物，口服吸收后迅速进入血浆并水解为活性代谢物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，即水解为4-氨基活性代谢物(4-AAM)发挥药效，所述4-氨基活性代谢物是目前临床中普遍认可的活性物质。上述系列化合物中，化学名为1-[(3R)-3-[4-(丁氧羰基)-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，具有如式(I)所示的化学结构，在血浆中水解速率最高，4-氨基活性代谢物AUC最高，而前药本身的AUC则相对最低，最符合前药的特性。
CN 202111131059.0还提供了该化合物的合成方法，得到的产品经检测为无定型。式(Ⅰ)所示化合物以市售的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮为原料，与氯甲酸丁酯反应得到。研究显示，该无定型化合物的稳定性较差，对温度和湿度均较敏感，在40℃放置10天就会发生明显的降解，60℃/75％RH放置10天几乎完全分解，在常规的保存条件下容易发生有关物质增加等问题，给产品的存储和加工带来了很大的难度。鉴于式(I)所示化合物潜在的临床价值，获得纯度优良且性状稳定的晶型尤为重要。
发明内容
本申请人现已开发了稳定性好、可重现的晶型，命名为Form I，同时提供了Form I的制备方法，晶型Form I在稳定性方面显示出显著的优势，允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求。
本发明的第一个目的在于提供一种吡唑并嘧啶酯类化合物晶型，为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，X射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ值为11.26°、14.03°、14.80°、17.07°、19.78°、21.21°、22.39°、23.85°的衍射角中的三处或三处以上有特征峰(优选为四处或四处以上，五处或五处以上，六处或六处以上，七处或七处以上，或八处有特征峰)，其中2θ值误差范围为±0.20°，XRPD使用Cu-Kα辐射。
进一步的，所述晶型Form I在XRPD图谱中包括2θ值为6.99°，8.62°，10.72°，11.05°，11.26°，11.86°，12.07°，13.08°，14.03°，14.80°，16.28°，17.07°，19.33°，19.78°，20.19°，20.69°，21.21°，22.39°，22.86°，23.08°，23.85°，24.40°，24.73°，25.95°，26.23°，26.95°，29.21°，30.17°，32.71°，32.99°的衍射角处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°。
进一步的，所述晶型Form I在XRPD图谱中的所述特征峰的2θ值和相对强度I(以相对于最强衍射峰的百分数表示)如下表：
2θ±0.2(°) 相对强度I 2θ±0.2(°) 相对强度I
6.99 9.10％ 20.69 16.30％
8.62 12.10％ 21.21 40.30％
10.72 9.30％ 22.39 47.90％
11.05 13.10％ 22.86 9.40％
11.26 35.80％ 23.08 11.60％
11.86 27.40％ 23.85 31.60％
12.07 19.20％ 24.40 10.80％
13.08 28.40％ 24.73 9.10％
14.03 38.80％ 25.95 7.80％
14.80 80.30％ 26.23 8.00％
16.28 14.40％ 26.95 5.90％
17.07 100.00％ 29.21 4.30％
19.33 3.30％ 30.17 5.80％
19.78 88.20％ 32.71 4.60％
20.19 5.60％ 32.99 3.30％
进一步的，所述晶型Form I具有如图1所示的XRPD图谱。
进一步的，所述晶型Form I为不规则形状晶体。
进一步的，所述晶型Form I的差示扫描量热(DSC)曲线在119.75℃有一个吸热峰，该温度具有±1.00℃的误差幅度；所述晶型Form I的热重(TGA)在分解前无明显失重，所述晶型Form I为无水晶型。
进一步的，所述晶型Form I具有如图2所示的DSC曲线和TGA曲线。
进一步的，所述晶型Form I的红外(IR)图谱中在波数为493、519、587、609、676、692、759、774、794、808、869、895、934、963、1000、1027、1073、1102、1134、1158、1229、1342、1382、1448、1490、1523、1559、1589、1645、1681、1753、2870、2954、3067、3149和3406cm-1处显示特征吸收带，其中，每个峰具有±2cm-1的误差幅度。
进一步的，所述晶型Form I具有如图3所示的IR图谱。
进一步的，所述晶型Form I的动态水蒸气吸附(DVS)结果表明，Form I几乎无引湿性；所述晶型Form I的XRPD图谱在DVS测试前后保持不变。
进一步的，稳定性研究显示，在多个强制降解条件下，所述晶型Form I的降解程度均小于无定型，尤其是室温和光照放置10天，样品很稳定。研究提示，晶型Form I可在常规条件储存而无需特别防护，这在药物生产过程中尤为重要。
本发明的第二个目的在于提供上述吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I的制备方法，包括两种制备方法，其中方法一包括如下步骤：
将无定型的结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物加入混合溶剂中，将所得混悬液于室温搅拌后过滤、干燥得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物；所述混合溶剂为良溶剂和不良溶剂混合后的溶剂；其中所述良溶剂为能够溶解式(Ⅰ)所示化合物的溶剂，所述不良溶剂为不能溶解、难溶或微溶式(Ⅰ)所示化合物的溶剂。
进一步的，所述混合溶剂中良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种；不良溶剂选自甲基叔丁基醚、水、正庚烷、环己烷中的一种。
进一步的，所述混合溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为5～150(v/w)，所述混合溶剂中不良溶剂与良溶剂的用量比为(1～14):1(v/v)，其中v的单位为毫升(mL)，w的单位为克(g)。
方法二包括如下步骤：
将无定型的结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物加入单一溶剂中，将所得混悬液于室温搅拌后过滤、干燥得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物；所述单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、正庚烷、异丙醚、环己烷中的一种。
进一步的，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比不超过10(v/w)，优选为10。
本发明的第三个目的，在于提供了上述吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I用于制备治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病等血液疾病的药物的应用。
本发明具有以下有益效果：
通过本发明的所述制备方法可以得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物，该形式的晶型允许其长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求，在稳定性方面与无定型的吡唑并嘧啶酯类化合物相比具有非常明显的优势；且上述制备方法步骤简单、重现性好且纯度优良，具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明的吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图2为本发明的吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I的差示扫描量热(DSC)和热重分析(TGA)图；
图3为本发明的吡唑并嘧啶酯类化合物晶型Form I的红外(IR)图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。应理解，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的范围。
以下实施例中所使用的无定型的式(Ⅰ)化合物可按照CN 202111131059.0所述的方法制备获得：在氮气保护下加入原料1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮、氯甲酸丁酯和二氯甲烷，降温至10℃，滴加吡啶，保温反应3-4小时，TLC监控至几乎无原料点时停止反应；加入冰水，分液，水相通过二氯甲烷萃取，合并分液和萃取后的有机相，水洗、浓缩过柱得到式(Ⅰ)化合物。
本发明的上下文中，室温指的是20～30℃，优选为25℃。
实施例1、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂甲基叔丁基醚和良溶剂乙醇以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD、TGA和DSC分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例2、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂甲基叔丁基醚和良溶剂四氢呋喃以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例3、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂甲基叔丁基醚和良溶剂乙酸异丙酯以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例4、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂甲基叔丁基醚和良溶剂乙酸乙酯以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例5、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂甲基叔丁基醚和良溶剂乙腈以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例6、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂甲基叔丁基醚和良溶剂乙醇以7:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例7、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂正庚烷和良溶剂四氢呋喃以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例8、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂正庚烷和良溶剂乙酸异丙酯以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例9、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂正庚烷和良溶剂乙酸乙酯以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例10、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂正庚烷和良溶剂丙酮以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例11、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂水和良溶剂甲醇以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例12、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂水和良溶剂丁酮以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例13、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂水和良溶剂乙腈以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例14、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为10(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂水和良溶剂异丙醇以2:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例15、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.75mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为15(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂环己烷和良溶剂丙酮以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例16、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.75mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为15(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂环己烷和良溶剂丁酮以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例17、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.25mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为5(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂环己烷和良溶剂异丙醇以9:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例18、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入3.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为70(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂正庚烷和良溶剂丙酮以6:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例19、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入7.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为150(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂环己烷和良溶剂丙酮以14:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例20、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入2.0mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为40(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂水和良溶剂乙腈以1:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例21、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入4.0mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为80(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂正庚烷和良溶剂乙酸乙酯以7:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例22、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入7.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为150(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂环己烷和良溶剂乙酸乙酯以14:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例23、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入3.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为70(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂正庚烷和良溶剂四氢呋喃以6:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例24、方法一制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入7.5mL混合溶剂中，所述混合溶剂与式(Ⅰ)化合物的用量比为150(v/w)，所述混合溶剂为不良溶剂环己烷和良溶剂四氢呋喃以14:1体积比混合得到，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例25、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为甲醇，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例26、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为乙醇，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例27、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为异丙醇，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例28、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为乙酸异丙酯，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例29、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为乙腈，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例30、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为甲基叔丁基醚，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例31、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为正庚烷，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例32、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为异丙醚，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
实施例33、方法二制备晶型Form I
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为环己烷，所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为10(v/w)，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物。
对比例1
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为水，将所得混悬液于室温搅拌3天后过滤，所得固体干燥后进行XRPD分析，结果显示得到的所述固体为无定型。
对比例2
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为乙酸乙酯，将所得混悬液于室温搅拌3天后仍为澄清溶液，未析出固体。
对比例3
称取50mg无定型的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL单一溶剂中，所述单一溶剂为丙酮，将所得混悬液于室温搅拌3天后仍为澄清溶液，未析出固体。
实施例36、稳定性研究
将无定型的式(Ⅰ)化合物和具有晶型Form I的式(Ⅰ)化合物分别在不同放样条件下：40℃-10天，105℃-10天，25℃/92.5％RH(相对湿度)-10天，60℃/75％RH(相对湿度)-10天，光照-10天，室温-10天放置，分析其纯度变化，如下表所示。
无定型样品在40℃放置10天就会发生明显的降解，60℃/75％RH放置10天几乎完全分解；Form I的降解程度均小于无定型，尤其是室温和光照放置10天，样品很稳定。晶型Form I在稳定性方面显示出其有价值的特性，允许长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特性有特别要求。

Claims (10)

1.一种结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型FormI，其特征在于，
X射线粉末衍射(XRPD)图谱中在2θ值为11.26°、14.03°、14.80°、17.07°、19.78°、21.21°、22.39°、23.85°的衍射角有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°，XRPD使用Cu-Kα辐射。
2.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，其特征在于，所述晶型FormI在XRPD图谱中包括2θ值为6.99°，8.62°，10.72°，11.05°，11.26°，11.86°，12.07°，13.08°，14.03°，14.80°，16.28°，17.07°，19.33°，19.78°，20.19°，20.69°，21.21°，22.39°，22.86°，23.08°，23.85°，24.40°，24.73°，25.95°，26.23°，26.95°，29.21°，30.17°，32.71°，32.99°的衍射角处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.20°。
3.根据权利要求2所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，其特征在于，所述晶型Form I具有如图1所示的XRPD图谱。
4.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，其特征在于，所述晶型Form I为不规则形状晶体且为无水晶型；所述晶型Form I的差示扫描量热(DSC)曲线在119.75℃有一个吸热峰，该温度具有±1.00℃的误差幅度。
5.根据权利要求4所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，其特征在于，所述晶型Form I具有如图2所示的DSC曲线和TGA曲线。
6.根据权利要求1所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，其特征在于，所述晶型FormI的红外(IR)图谱中在波数为493、519、587、609、676、692、759、774、794、808、869、895、934、963、1000、1027、1073、1102、1134、1158、1229、1342、1382、1448、1490、1523、1559、1589、1645、1681、1753、2870、2954、3067、3149和3406cm-1处显示特征吸收带，其中，每个峰具有±2cm-1的误差幅度。
7.根据权利要求6所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I，其特征在于，所述晶型Form I具有如图3所示的IR图谱。
8.权利要求1-7中任一项所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将无定型的结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物加入混合溶剂中，将所得混悬液搅拌后过滤、干燥得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物；所述混合溶剂为良溶剂和不良溶剂混合后的溶剂；
所述混合溶剂中良溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种；不良溶剂选自甲基叔丁基醚、水、正庚烷、环己烷中的一种；所述混合溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比＝5～150，所述混合溶剂中不良溶剂与良溶剂的用量比为体积比＝(1～14):1。
9.权利要求1-7中任一项所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将无定型的结构如式(Ⅰ)所示的吡唑并嘧啶酯类化合物加入单一溶剂中，将所得混悬液搅拌后过滤、干燥得到具有所述晶型Form I的吡唑并嘧啶酯类化合物；所述单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸异丙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、正庚烷、异丙醚、环己烷中的一种；
所述单一溶剂与式(Ⅰ)所示化合物的用量比为体积质量比不超过10。
10.权利要求1-7中任一项所述的吡唑并嘧啶酯类化合物的晶型Form I的应用，其特征在于，用于制备治疗淋巴瘤和淋巴细胞白血病的药物。
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