KR20190043578A - 면역조정제로서 유용한 비아릴 화합물 - Google Patents

면역조정제로서 유용한 비아릴 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20190043578A
KR20190043578A KR1020197008795A KR20197008795A KR20190043578A KR 20190043578 A KR20190043578 A KR 20190043578A KR 1020197008795 A KR1020197008795 A KR 1020197008795A KR 20197008795 A KR20197008795 A KR 20197008795A KR 20190043578 A KR20190043578 A KR 20190043578A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bis
oxy
dimethyl
biphenyl
propyl
Prior art date
Application number
KR1020197008795A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102497068B1 (ko
Inventor
캅-선 융
캐서린 에이. 그랜트-영
줄리앙 주
마크 지. 솔니에
데이비드 비. 프렌네손
데이비드 알. 랭글리
피야세나 헤와와삼
타오 왕
종싱 장
자오싱 멩
리-치앙 순
에릭 멀
폴 마이클 스콜라
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20190043578A publication Critical patent/KR20190043578A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102497068B1 publication Critical patent/KR102497068B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

본 개시내용은 일반적으로 면역조정제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 개시내용은 추가로 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 치료에 유용한, 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

면역조정제로서 유용한 비아릴 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 9월 1일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/382,480의 이익을 주장하는, 2017년 8월 29일에 출원된 미국 특허 정식 출원 15/689,115의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 및 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다. 개시내용은 추가로 암 및 감염성 질환을 포함한 다양한 질환의 치료에 유용한, 개시내용에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
프로그램화된 사멸-1 (CD279)은 T 세포 상의 수용체이며, 이는 그의 리간드인 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1, CD274, B7-H1) 또는 PD-L2 (CD273, B7-DC)가 결합하는 경우에 T 세포 수용체로부터 활성화 신호를 억제하는 것으로 밝혀졌다 (Sharpe et al., Nat. Imm. 2007). PD-1 발현 T 세포가 그의 리간드를 발현하는 세포와 접촉하면, 증식, 시토카인 분비, 및 세포용해 활성을 포함한, 항원 자극에 반응한 기능적 활성이 감소된다. PD-1/PD-리간드 상호작용은 감염 또는 종양의 해소 동안 또는 자기 내성의 발생 동안 면역 반응을 하향 조절한다 (Keir Me, Butte MJ, Freeman GJ, et al. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu. Rev. Immunol. 2008; 26: Epub). 종양 질환 또는 만성 감염 동안 발생하는 것과 같은 만성 항원 자극은, 상승된 수준의 PD-1을 발현하고 만성 항원에 대한 활성에 관하여 기능이상인 T 세포를 발생시킨다 (문헌 [Kim and Ahmed, Curr Opin Imm, 2010]에서 검토됨). 이는 "T 세포 소진"으로 불린다. B 세포도 또한 PD-1/PD-리간드 억제 및 "소진"을 나타낸다.
PD-L1은 또한 CD80과 상호작용하는 것으로 밝혀졌다 (Butte MJ et al., Immunity; 27:111-122 (2007)). 발현 면역 세포 상에서의 PD-L1/CD80 상호작용은 억제성인 것으로 밝혀졌다. 이러한 상호작용의 차단은 이러한 억제 상호작용을 제거하는 것으로 밝혀졌다 (Paterson AM, et al., J Immunol., 187:1097-1105 (2011); Yang J, et al. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)).
PD-L1에 대한 항체를 사용한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 많은 시스템에서 T 세포 활성화를 회복 및 증대시키는 것으로 밝혀졌다. 진행성 암을 갖는 환자는 PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 사용한 요법으로부터 이익을 얻는다 (Brahmer et al., New Engl J Med 2012). 종양의 전임상 동물 모델은 모노클로날 항체에 의한 PD-1/PD-L1 경로의 차단이 면역 반응을 증진시키고 다수의 조직학적으로 별개의 종양에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다는 것을 밝혀냈다 (Dong H, Chen L. B7-H1 pathway and its role in the Evasion of tumor immunity. J Mol Med. 2003; 81(5):281-287; Dong H, Strome SE, Salamoa DR, et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002; 8(8):793-800).
PD-1/PD-L1 상호작용에 대한 간섭은 또한 만성 감염 시스템에서 증진된 T 세포 활성을 보여주었다. 마우스의 만성 림프구성 맥락수막염 바이러스 감염은 또한 PD-L1의 차단에 의해 개선된 바이러스 클리어런스 및 회복된 면역을 나타낸다 (Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006; 439(7077):682-687). HIV-1에 감염된 인간화 마우스는 CD4+ T 세포의 바이러스혈증에 대한 증진된 보호 및 감소된 바이러스 고갈을 보여준다 (Palmer et al., J. Immunol 2013). PD-L1에 대한 모노클로날 항체를 통한 PD-1/PD-L1의 차단은 HIV 환자 (Day, Nature 2006; Petrovas, J. Exp. Med. 2006; Trautman, Nature Med. 2006; D'Souza, J.Immunol. 2007; Zhang, Blood 2007; Kaufmann, Nature Imm. 2007; Kasu, J. Immunol. 2010; Porichis, Blood 2011), HCV 환자 (Golden-Mason, J. Virol. 2007; Jeung, J. Leuk. Biol. 2007; Urbani, J. Hepatol. 2008; Nakamoto, PLoS Path. 2009; Nakamoto, Gastroenterology 2008) 또는 HBV 환자 (Boni,J. Virol. 2007; Fisicaro, Gastro. 2010; Fisicaro et al., Gastroenterology, 2012; Boni et al., Gastro., 2012; Penna et al., JHep, 2012; Raziorrough, Hepatology 2009; Liang, World J Gastro. 2010; Zhang, Gastro. 2008)로부터의 T 세포에 대한 시험관내 항원-특이적 기능을 회복시킬 수 있다.
PD-L1/CD80 상호작용의 차단은 또한 면역을 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Yang J., et al., J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). PD-L1/CD80 상호작용의 차단으로부터 발생한 면역 자극은 추가의 PD-1/PD-L1 또는 PD-1/PD-L2 상호작용의 차단과의 조합을 통해 증진되는 것으로 밝혀졌다.
면역 세포 표현형에서의 변경은 패혈성 쇼크에서 중요한 인자인 것으로 가설화된다 (Hotchkiss, et al., Nat Rev Immunol (2013)). 이는 증가된 수준의 PD-1 및 PD-L1 및 T 세포 아폽토시스를 포함한다 (Guignant, et al., Crit. Care (2011)). PD-L1에 대해 지시된 항체는 면역 세포 아폽토시스의 수준을 감소시킬 수 있다 (Zhang et al., Crit. Care (2011)). 게다가, PD-1 발현 결핍 마우스는 야생형 마우스보다 패혈성 쇼크 증상에 대해 보다 내성이 있다 (Yang J., et al.. J Immunol. Aug 1;187(3):1113-9 (2011)). 연구는 항체를 사용한 PD-L1의 상호작용의 차단이 부적절한 면역 반응을 억제할 수 있고, 질환 증상을 호전시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다.
만성 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 것 외에도, PD-1/PD-L1 경로의 차단은 또한 만성 감염과 관련된 치료 백신접종을 포함한, 백신접종에 대한 반응을 증진시키는 것으로 밝혀졌다 (S. J. Ha, S. N. Mueller, E. J. Wherry et al., "Enhancing therapeutic vaccination by blocking PD-1-mediated inhibitory signals during chronic infection," The Journal of Experimental Medicine, vol. 205, no. 3, pp. 543-555, 2008.; A. C. Finnefrock, A. Tang, F. Li et al., "PD-1 blockade in rhesus macaques: impact on chronic infection and prophylactic vaccination," The Journal of Immunology, vol. 182, no. 2, pp.980-987, 2009; M. -Y. Song, S. -H. Park, H. J. Nam, D. -H. Choi, and Y.-C. Sung, "Enhancement of vaccine-induced primary and memory CD8+ t-cell responses by soluble PD-1," The Journal of Immunotherapy, vol. 34, no. 3, pp. 297-306, 2011).
PD-1 경로는 만성 감염 및 종양 질환 동안 만성 항원 자극으로부터 발생하는 T 세포 소진에서의 주요 억제 분자이다. PD-L1 단백질의 표적화를 통한 PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 종양 또는 만성 감염의 상황에서 백신접종에 대한 증진된 반응을 포함한, 시험관내 및 생체내 항원-특이적 T 세포 면역 기능을 회복시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, PD-L1과 PD-1 또는 CD80의 상호작용을 차단하는 작용제가 바람직하다.
출원인들은 PD-L1과 PD-1 및 CD80의 상호작용의 억제제로서 활성을 갖고, 이에 따라 치료 백신을 포함한, 암 또는 감염에서 면역을 증진시키기 위한 치료적 투여에 유용할 수 있는 강력한 화합물을 발견하였다. 이들 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수, 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용한 것으로 제공된다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 다른 단백질, 예컨대 PD-1 및 B7-1(CD80)과의 상호작용을 포함한 PD-L1의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 다른 단백질, 예컨대 PD-1 및 B7-1(CD80)과의 상호작용을 포함한 PD-L1의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 개시내용은 또한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 염을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 개시내용은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 개시내용은 또한 PD-L1 관련 상태, 예컨대 암 및 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 다양한 감염성 질환 및 암을 치료, 예방 또는 치유하는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 치료 영역에서의 질환 또는 장애, 예컨대 암 및 감염성 질환의 진행을 치료, 예방 또는 지연시키는 데 유용하다.
본 개시내용의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1 및 R5는 독립적으로 수소, -CH3, 시아노, 할로, 할로메틸, 디할로메틸, 및 트리할로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -CHO, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb, -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -O(CH2)nNRaRb로 임의로 치환된 1,4-디옥산 고리를 형성하고;
R4는 수소; -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, 시아노, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb, -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, 시아노, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb, -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨); 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -O(CH2)nNRaRb로 임의로 치환된 1,4-디옥산 고리를 형성하고;
단 R2, R3, R4, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고;
단 R2가 -(CH2)mOPh, -(CH2)mPh, 또는 -(알케닐렌)Ph인 경우에, R6은 -(CH2)mOPh, -(CH2)mPh, 및 -(알케닐렌)Ph로부터 선택되고;
m은 1, 2, 또는 3이고;
n은 2, 3, 4, 5이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬술포닐C1-C3알킬, 아미노카르보닐C1-C6알킬, 카르복시C2-C6알케닐, 카르복시C1-C6알킬, (카르복시C1-C3알킬)카르보닐, 시아노C1-C3알킬, (C3-C6시클로알킬)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C6알킬, (히드록시C1-C6알킬)카르보닐, 이미다졸릴C1-C3알킬, 모르폴리닐C1-C3알킬, 옥세라닐, 페닐, 페닐C1-C3알킬, 피페리디닐, 피페리디닐C1-C3알킬, 피리디닐C1-C3알킬, 피리미디닐C1-C3알킬, 피라졸릴C1-C3알킬, 테트라히드로푸릴C1-C3알킬, 티아졸릴, 티아졸릴C1-C3알킬, (NRcRd)C1-C3알킬,
Figure pct00002
로부터 선택되고;
여기서 카르복시C1-C3알킬의 알킬 부분은 추가로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬술파닐, 시아노, 히드록시, 인돌릴, 페닐C1-C3알콕시, 1개의 할로로 임의로 치환된 페닐, 및 피리디닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 (C3-C6시클로알킬)C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 이미다졸릴C1-C3알킬, 및 페닐C1-C3알킬의 알킬 부분은 아미노카르보닐 또는 카르복시 기로 임의로 치환되고;
여기서 알킬 부분은 아미노카르보닐 기로 임의로 치환되고;
여기서 (C3-C6시클로알킬)C1-C3알킬의 C3-C6시클로알킬 및 시클로알킬 부분은 히드록시 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 히드록시C1-C6알킬의 알킬 부분은 추가로 C1-C3알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C6시클로알킬, 페닐C1-C3알콕시카르보닐, 테트라히드로푸릴, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 이미다졸릴, 피리디닐, 2개의 할로 기로 임의로 치환된 페닐, 및 티아졸릴로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 이미다졸릴C1-C3알킬의 이미다졸릴 부분, 피페리디닐, 피페리디닐C1-C3알킬의 피페리디닐 부분, 피라졸릴C1-C3알킬의 피라졸릴 부분, 및 피리디닐C1-C3알킬의 피리디닐 부분은 C1-C3알킬, 시아노, 할로, 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 페닐 및 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 C1-C3알콕시, 아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 페닐 기에 임의로 융합되어 비시클릭 구조를 형성하고, 여기서 고리 및 비시클릭 구조는 C1-C3알콕시, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 카르복시C1-C3알킬, 할로, 히드록시, 히드록시C1-C3알킬, -NRcRd, (NRcRd)카르보닐, (NRcRd)카르보닐C1-C3알킬, 옥소, 피리디닐, 및 할로 또는 메톡시 기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐; 및
Figure pct00003
로부터 선택된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 제2 실시양태에서, 본 개시내용은 R4가 수소이고, R1 및 R5가 독립적으로 수소, -CH3 및 할로로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 개시내용은
R4가 수소이고;
R1 및 R5가 독립적으로 수소, -CH3 및 할로로부터 선택되고,
R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 것은 -(CH2)mOPh, -O(CH2)mPh, -O(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb; 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -CHO, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb; -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7 중 하나가 수소이고 다른 것은 -(CH2)mOPh, -O(CH2)mPh, -O(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, 시아노, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb; -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은
R4가 수소이고;
R1 및 R5가 독립적으로 수소, -CH3 및 할로로부터 선택되고,
R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 것은 -(CH2)mOPh 및 -O(CH2)nNRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -CHO, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb; -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7 중 하나가 수소이고 다른 것은 -(CH2)mOPh 및 -O(CH2)nNRaRb로부터 선택되고; 여기서 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -CHO, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb, -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00004
또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서
R1 및 R5는 독립적으로 수소, -CH3, 시아노, 할로, 할로메틸, 디할로메틸, 및 트리할로메틸로부터 선택되고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, 시아노, 할로, 히드록시메틸, -(CH2)nNRaRb, 및 시아노 기로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -O(CH2)nNRaRb로 임의로 치환된 1,4-디옥산 고리를 형성하고;
R4는 수소, -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, 시아노, 할로, 히드록시메틸, -(CH2)nNRaRb, 및 시아노 기로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, 시아노, 할로, 히드록시메틸, -(CH2)nNRaRb; 및 시아노 기로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -O(CH2)nNRaRb로 임의로 치환된 1,4-디옥산 고리를 형성하고;
단 R2, R3, R4, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고;
단 R2가 -(CH2)mOPh, -(CH2)mPh, 또는 -(알케닐렌)Ph인 경우에, R6은 -(CH2)mOPh, -(CH2)mPh, 및 -(알케닐렌)Ph로부터 선택되고;
m은 1, 2, 또는 3이고;
n은 2, 3, 4, 5이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬술포닐C1-C3알킬, 아미노카르보닐C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 카르복시C1-C3알킬, 시아노C1-C3알킬, 히드록시C1-C6알킬, 이미다졸릴C1-C3알킬, 모르폴리닐C1-C3알킬, 페닐C1-C3알킬, 피페리디닐, 피페리디닐C1-C3알킬, 피리디닐C1-C3알킬, 피라졸릴C1-C3알킬, (NRcRd)C1-C3알킬,
Figure pct00005
로부터 선택되고;
여기서 카르복시C1-C3알킬의 알킬 부분은 추가로 히드록시 및 피리디닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 C3-C6시클로알킬은 히드록시 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 히드록시C1-C6알킬의 알킬 부분은 추가로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 이미다졸릴, 피리디닐, 및 2개의 할로로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고;
여기서 이미다졸릴C1-C3알킬의 이미다졸릴 부분, 피페리디닐, 피페리디닐C1-C3알킬의 피페리디닐 부분, 피라졸릴C1-C3알킬의 피라졸릴 부분, 및 피리디닐C1-C3알킬의 피리디닐 부분은 C1-C3알킬, 시아노, 할로, 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 페닐 기에 임의로 융합되어 비시클릭 구조를 형성하고, 여기서 고리 및 비시클릭 구조는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 카르복시C1-C3알킬, 히드록시, 히드록시C1-C3알킬, -NRcRd, (NRcRd)카르보닐, (NRcRd)카르보닐C1-C3알킬, 옥소, 피리디닐, 및 메톡시로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐; 및
Figure pct00006
로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 면역 반응의 증진, 자극, 조정 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극, 조정 및/또는 증가시키는 방법을 제공한다. 제3 측면의 제1 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전, 그 후, 또는 그와 동시에 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제3 측면의 제2 실시양태에서, 추가의 작용제는 항미생물제, 항바이러스제, 유전자 발현을 조정하는 작용제, 세포독성제 및/또는 면역 반응 조절제이다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법을 제공한다. 제4 측면의 제1 실시양태에서, 암은 흑색종, 신세포 암종, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평 NSCLC, 결장직장암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 위암, 간세포성 암종, 췌장 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 식도, 위장관 및 유방의 암종, 및 혈액 악성종양으로부터 선택된다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 제5 측면의 제1 실시양태에서, 감염성 질환은 바이러스에 의해 유발된다. 제5 측면의 제2 실시양태에서, 바이러스는 HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, 포진 바이러스, 유두종바이러스, 및 인플루엔자로부터 선택된다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 패혈성 쇼크의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 PD-L1과 PD-1 및/또는 CD80의 상호작용을 차단하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 개시내용의 특정 특색이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 개시내용의 다양한 특색이 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로서 확인되는 실시양태는 예시인 것으로 의도되고, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 단수에 대한 언급은 복수를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 단수형은 하나, 또는 하나 이상을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 어구 "화합물(들) 또는 그의 제약상 허용되는 염"은 적어도 1종의 화합물, 화합물의 적어도 1종의 염, 또는 그의 조합을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물; 화학식 (I)의 2종의 화합물; 화학식 (I)의 화합물의 염; 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물의 1종 이상의 염; 및 화학식 (I)의 화합물의 2종 이상의 염을 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
명세서 전반에 걸쳐, 기 및 그의 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용을 기재하는 데 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거된다. 이들 정의는 이들이 명세서 전반에 걸쳐 (이들이 구체적 경우에 달리 제한되지 않는 한) 개별적으로 또는 보다 큰 군의 일부로서 사용되는 바와 같은 용어에 적용된다. 본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개공보에 기재된 정의보다 우선한다.
본원에 사용된 용어 "C2-C6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 2가 탄화수소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C6알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬술파닐"은 술파닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알킬술포닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 C1-C3알킬술포닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노카르보닐(C1-C3알킬)"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 아미노카르보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C2-C6알케닐"은 C2-C6알케닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(카르복시C1-C3알킬)카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 카르복시C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 시아노 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 및 시클로펜틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C6시클로알킬)알콕시"는 C1-C3알콕시 기를 통해 모 분자 기에 부착된 C3-C6시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C6시클로알킬)C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 기에 부착된 C3-C6시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C3알킬"은 적어도 1개의 할로 기로 치환된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C3알킬"은 1 또는 2개의 히드록시 기로 치환된 C1-C3알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C6알킬"은 C1-C6알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 히드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(히드록시C1-C6알킬)카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 히드록시C1-C6알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "이미다졸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이미다졸릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "모르폴리닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 모르폴리닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -NRcRd 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 -NRcRd 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(NRcRd)카르보닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 (NRcRd)카르보닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페닐C1-C3알콕시"는 C1-C3알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페닐C1-C3알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐C1-C3알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 페닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "피페리디닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 피페리디닐 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "피라졸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 피라졸릴 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "피리디닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 피리디닐 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "피리미디닐C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 피리미디닐 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "테트라히드로푸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 테트라히드로푸릴 고리를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "티아졸릴C1-C3알킬"은 C1-C3알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 티아졸릴 고리를 지칭한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 1종 이상의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있으며, 따라서 이는 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 화학식 (I)의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 산 또는 염기의 양, 예컨대 등가량과, 매질, 예컨대 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 다음 동결건조시키는 것에 의해 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
다양한 형태의 전구약물이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 하기 문헌에 기재되어 있다:
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch 31, (Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 113 - 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); 및
d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).
또한, 화학식 (I)의 화합물을, 그의 제조에 후속하여 단리 및 정제하여 중량 기준으로 99% 이상의 양의 ("실질적으로 순수한") 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이어서 이는 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (I)의 화합물은 또한 본원에서 본 개시내용의 일부로서 고려된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 개시내용은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질 및/또는 CD80/PD-L1 단백질/단백질 상호작용을 억제하는 데 효과적이거나, 또는 암 또는 감염성 질환, 예컨대 HIV 또는 B형 간염, C형 간염 및 D형 간염을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 본 개시내용의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 개시내용의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 "치료하는 것" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하고, (a) 특히 이러한 포유동물이 질환-상태에 대한 소인이 있으나 이를 갖는 것으로 아직 진단되지는 않은 경우, 질환-상태가 포유동물에서 발생하는 것을 예방하는 것; (b) 질환-상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; 및/또는 (c) 질환-상태를 경감시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 이들 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 (D) 및 삼중수소 (T)를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 개시내용의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 과정에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 메틸 (-CH3)은 또한 중수소화 메틸 기 예컨대 -CD3을 포함한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료할 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요성 또는 전달할 화학식 (I)의 화합물의 양에 의해 좌우될 수 있다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 1종 이상의 비-독성, 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아주반트 (본원에서 집합적으로 "담체" 물질로 지칭됨), 및 원하는 경우에 다른 활성 성분을 포함하는 제약 조성물의 부류가 본 개시내용에 포괄된다. 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구로, 점막으로, 직장으로, 또는 비경구로, 예컨대 혈관내로, 정맥내로, 복강내로, 피하로, 근육내로, 및 흉골내로, 통상적인 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 담체는 만니톨 또는 락토스 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 함유할 수 있다. 혼합물은 추가의 성분 예컨대 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 및 붕해제 예컨대 크로스포비돈을 함유할 수 있다. 담체 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 충전되거나 또는 정제로서 압축될 수 있다. 제약 조성물은, 예를 들어 경구 투여 형태 또는 주입으로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 액체 캡슐, 현탁액, 또는 액체 형태일 수 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 특정한 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위의 형태로 제조된다. 예를 들어, 제약 조성물은 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.25 내지 250 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 100 mg 범위의 양의 활성 성분을 포함하는 정제 또는 캡슐로서 제공될 수 있다. 인간 또는 다른 포유동물에 적합한 1일 용량은 환자의 상태 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있지만, 상용 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 임의의 제약 조성물은, 예를 들어 임의의 허용되고 적합한 경구 제제를 통해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 경구 제제는, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 및 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 및 연질 캡슐, 액체 캡슐, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물은 경구 투여를 위해 의도되는 제약 조성물을 제조하는 것에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약상 맛우수한 제제를 제공하기 위해, 개시내용에 따른 제약 조성물은 감미제, 향미제, 착색제, 완화제, 항산화제, 및 보존제로부터 선택된 적어도 1종의 작용제를 함유할 수 있다.
정제는, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 정제의 제조에 적합한 적어도 1종의 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예시적인 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 및 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 옥수수 전분 및 알긴산; 결합제, 예컨대 예를 들어 전분, 젤라틴, 폴리비닐-피롤리돈 및 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 정제는 비코팅되거나, 또는 불쾌한 맛이 나는 약물의 나쁜 맛을 차폐하거나 또는 위장관에서의 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 활성 성분의 효과를 보다 긴 기간 동안 지속시키기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예시적인 수용성 맛 차폐 물질은 히드록시프로필-메틸셀룰로스 및 히드록시프로필-셀룰로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시간 지연 물질은 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 염을 적어도 1종의 불활성 고체 희석제, 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘; 인산칼슘; 및 카올린과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 수용성 담체, 예컨대, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜; 및 적어도 1종의 오일 매질, 예컨대, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 및 올리브 오일과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
수성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 수성 현탁액의 제조에 적합한 적어도 1종의 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액의 제조에 적합한 예시적인 부형제는 예를 들어 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 알긴산, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴; 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트; 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트; 및 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 수성 현탁액은 또한 적어도 1종의 보존제, 예컨대, 예를 들어 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 적어도 1종의 착색제; 적어도 1종의 향미제; 및/또는 예를 들어 수크로스, 사카린, 및 아스파르탐을 포함하나 이에 제한되지는 않는 적어도 1종의 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어, 아라키스 오일; 올리브 오일; 참깨 오일; 및 코코넛 오일 중에; 또는 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어, 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 적어도 1종의 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍; 경질 파라핀; 및 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛우수한 유성 현탁액을 제공하기 위해, 상기에 이미 기재된 감미제 중 적어도 1종 및/또는 적어도 1종의 향미제가 유성 현탁액에 첨가될 수 있다. 유성 현탁액은, 예를 들어 항산화제, 예컨대, 예를 들어 부틸화 히드록시아니솔 및 알파-토코페롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 보존제를 추가로 함유할 수 있다.
분산성 분말 및 과립은, 예를 들어, 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 분산제 및/또는 습윤제; 적어도 1종의 현탁화제; 및/또는 적어도 1종의 보존제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제, 및 현탁화제는 상기에 이미 기재된 바와 같다. 예시적인 보존제는, 예를 들어 항산화제, 예를 들어 아스코르브산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 분산성 분말 및 과립은, 예를 들어 감미제; 향미제; 및 착색제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 적어도 1종의 부형제를 또한 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염의 에멀젼은, 예를 들어, 수중유 에멀젼으로 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 오일 상은, 예를 들어 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 올리브 오일 및 아라키스 오일; 미네랄 오일, 예컨대, 예를 들어 액체 파라핀; 및 그의 혼합물에 의해 제공될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 상은 단지 유화제만을 포함할 수 있지만, 이는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴; 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 안정화제(들) 포함 또는 불포함 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하며, 왁스는 오일 및 지방과 함께, 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제, 및/또는 항산화제를 함유할 수 있다. 본 개시내용의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween) 60, 스팬(Span) 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로, 또는 왁스 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 물질과 함께 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 또한 정맥내로, 피하로, 및/또는 근육내로, 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 전달될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유질 현탁액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위한 것으로 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하거나, 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식이 제약 기술분야에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈 80)와의 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액과 같이 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.
멸균 주사가능한 수중유 마이크로에멀젼은, 예를 들어 1) 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물을 유성 상, 예컨대, 예를 들어 대두 오일 및 레시틴의 혼합물 중에 용해시키고; 2) 화학식 (I) 함유 오일 상을 물 및 글리세롤 혼합물과 조합하고; 3) 조합물을 가공하여 마이크로에멀젼을 형성함으로써 제조될 수 있다.
멸균 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 이미 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 멸균 수용액 또는 현탁액은 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대, 예를 들어 1,3-부탄 디올을 사용하여 제조될 수 있고; 멸균 유질 현탁액은 멸균 비-독성 허용되는 용매 또는 현탁 매질, 예컨대 예를 들어 멸균 고정 오일, 예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세리드; 및 지방산, 예컨대, 예를 들어 올레산을 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클은 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 자기-유화 약물 전달 시스템 (SEDDS), 예컨대 d-알파-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 제약 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대 트윈, 폴리에톡실화 피마자 오일, 예컨대 크레모포르(CREMOPHOR) 계면활성제 (바스프(BASF)), 또는 다른 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 시클로덱스트린, 예컨대 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린, 또는 화학적으로 변형된 유도체, 예컨대 2- 및 3-히드록시프로필-시클로덱스트린을 포함한 히드록시알킬시클로덱스트린, 또는 다른 가용화된 유도체가 본원에 기재된 화학식의 화합물의 전달을 증진시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
본 개시내용의 제약 활성 화합물을 제약학의 통상적인 방법에 따라 가공하여 인간 및 다른 포유동물을 포함한 환자에게 투여하기 위한 의약 작용제를 제조할 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상적인 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등을 함유할 수 있다. 정제 및 환제는 추가적으로 장용 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 질환 상태를 치료하기 위한, 투여되는 화합물의 양 및 투여 요법은 대상체의 연령, 체중, 성별, 의학적 상태, 질환의 유형, 질환의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정한 화합물을 포함한 다양한 인자에 좌우된다. 따라서, 투여 요법은 폭넓게 달라질 수 있지만, 표준 방법을 사용하여 상용적으로 결정될 수 있다. 약 0.001 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.0025 내지 약 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 10 mg/kg 체중의 1일 용량이 적절할 수 있다. 1일 용량은 1일에 1 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 다른 투여 스케줄은 1주에 1회 용량 및 2일에 1회 용량 사이클을 포함한다.
치료 목적을 위해, 본 개시내용의 활성 화합물은 지시된 투여 경로에 적절한 1종 이상의 아주반트와 통상적으로 조합된다. 경구로 투여되는 경우에, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 다음, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 이러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있는 바와 같이, 제어-방출 제제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물은 화학식 (I)의 적어도 1종의 화합물 및/또는 그의 적어도 1종의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 개시내용의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
개시내용의 화합물은 PD-1/PD-L1 단백질/단백질을 억제하여 PD-L1 차단을 발생시킨다. PD-L1의 차단은 인간을 포함한 포유동물에서 암성 세포 및 감염성 질환에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제되도록 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 대상체를 생체내 치료하는 것에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 하기 기재된 바와 같이 다른 면역원성 작용제 또는 표준 암 치료와 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용의 화합물의 사용하여 성장이 억제될 수 있는 것을 포함한 암의 예는 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위해 바람직한 암의 비제한적인 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 개시내용은, 개시내용의 화합물을 사용하여 성장이 억제될 수 있는 불응성 또는 재발성 악성종양을 포함한다.
개시내용의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요도암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다. 또한, 본 개시내용은 전이성 암, 특히 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료에 유용하다 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
임의로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 또 다른 면역원성 작용제, 예컨대 암성 세포, 정제된 종양 항원 (재조합 단백질, 펩티드 및 탄수화물 분자 포함), 세포, 및 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포와 조합될 수 있다 (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제의 펩티드, 또는 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포를 포함한다.
인간에서, 일부 종양 예컨대 흑색종은 면역원성인 것으로 밝혀졌다. PD-L1 차단에 의해 T 세포 활성화의 역치를 상승시킴으로써, 종양 반응이 숙주에서 활성화될 것을 예상할 수 있는 것으로 기대된다.
PD-L1 차단은 백신접종 프로토콜과 조합될 수 있다. 종양에 대한 백신접종을 위한 많은 실험적 전략들이 고안되었다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 문헌 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이러한 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포성 백신은 GM-CSF를 발현하도록 종양 세포가 형질도입될 때 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 밝혀졌다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
다양한 종양에서의 유전자 발현 및 대규모 유전자 발현 패턴에 관한 연구 결과, 소위 종양 특이적 항원에 관하여 정의하게 되었다 (Rosenberg, S A (1999) Immunity 10: 281-7). 다수의 경우에서, 이들 종양 특이적 항원은 종양 및 종양이 발생한 세포에서 발현되는 분화 항원, 예를 들어 멜라닌세포 항원 gp100, MAGE 항원, 및 Trp-2이다. 보다 중요하게는, 이들 항원 중 다수는 숙주에서 발견되는 종양 특이적 T 세포의 표적인 것으로 제시될 수 있다. PD-L1 차단을 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 수집과 함께 사용하여 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성할 수 있다. 이들 단백질은 자기 항원으로서 면역계에 의해 정상적으로 인식되고, 따라서 이들에 대해 관용성이다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 필요하고 85% 초과의 인간 암에서 및 단지 제한된 수의 체성 조직에서 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (이들 체성 조직은 다양한 수단에 의해 면역 공격으로부터 보호될 수 있음). 또한, 종양 항원은 단백질 서열을 변경하거나 또는 2개의 관련되지 않은 서열 사이의 융합 단백질 (즉, 필라델피아 염색체 내의 bcr-abl), 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입을 생성하는 체세포 돌연변이로 인해 암 세포에서 발현되는 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV, HDV 및 HCV) 및 카포시 포진 육종 바이러스 (KHSV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. PD-L1 차단과 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역 도출을 위해 항원 제시 세포로의 전달시 고도로 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 촉발하는 데 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산될 수 있고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원, 뿐만 아니라 종양 세포 추출물로 로딩될 수 있다 (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한, 이들 종양 항원을 또한 발현시키기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화 목적을 위해 종양 세포에 직접 융합되었다 (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종 방법으로서, DC 면역화는 보다 강력한 항종양 반응을 활성화시키기 위해 PD-L1 차단과 효과적으로 조합될 수 있다.
PD-L1 차단은 또한 표준 암 치료와 조합될 수 있다. PD-L1 차단은 화학요법과 효과적으로 조합될 수 있다. 이들 경우에, 투여된 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 이러한 조합의 예는 흑색종의 치료를 위해 다카르바진과 조합된 본 개시내용의 화합물이다. 이러한 조합의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위해 인터류킨-2 (IL-2)와 조합된 본 개시내용의 화합물이다. PD-L1 차단 및 화학요법의 조합 사용을 뒷받침하는 과학적 근거는 대부분의 화학요법 화합물의 세포독성 작용의 결과인 세포 사멸이 항원 제시 경로에서 종양 항원의 수준을 증가시켜야 한다는 것이다. 세포 사멸을 통한 PD-L1 차단과 상승작용을 유발할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선요법, 수술 및 호르몬 박탈이다. 각각의 이들 프로토콜은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 또한, 혈관신생 억제제가 PD-L1 차단과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 숙주 항원 제시 경로 내로 종양 항원을 공급할 수 있는 종양 세포 사멸로 이어진다.
본 개시내용의 화합물은 또한 종양 세포에 대해 Fc 알파 또는 Fc 감마 수용체-발현 이펙터 세포를 표적화하는 이중특이적 화합물과 조합되어 사용될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,922,845 및 5,837,243 참조). 이중특이적 화합물을 사용하여 2개의 별개의 항원을 표적화할 수 있다. 예를 들어 항-Fc 수용체/항종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 화합물은 대식세포를 종양 부위로 표적화하는 데 사용되었다. 이 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 PD-L1 차단의 사용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 화합물의 사용에 의해 항원이 DC에 직접 전달될 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 이들 메카니즘 중 많은 것은, 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히, TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 각각의 이들 엔티티에 결합하고 차단하는 억제제는 면역억제제의 효과를 상쇄시키고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 유리하게 하기 위해 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화하는 화합물이 PD-L1 차단과 조합되어 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 화합물은 T 세포 헬퍼 활성을 효과적으로 대체할 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), PD-L1 차단과 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동자극 분자 예컨대 CTLA-4 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)), 및 ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 활성화 화합물은 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 제공할 수 있다.
골수 이식은 조혈계 기원의 다양한 종양을 치료하는 데 현재 사용된다. 이식편 대 숙주 질환은 이러한 치료의 결과이지만, 이식편 대 종양 반응으로부터 치료 이익을 획득할 수 있다. 공여자 생착 종양 특이적 T 세포의 유효성을 증가시키기 위해 PD-L1 차단이 사용될 수 있다.
개시내용의 다른 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 적 있는 환자를 치료하는 데 사용된다. 따라서, 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 논의된 바와 같은 종양에 대한 그의 적용과 유사하게, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 병원체, 독소 및 자기-항원에 대한 면역 반응을 자극하기 위해 단독으로, 또는 아주반트로서, 백신과 조합되어 사용될 수 있다. 이 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상적인 백신이 완전하게 효과적이지는 않은 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B, C 또는 D), 인플루엔자(Influenza), 헤르페스(Herpes), 지아르디아(Giardia), 말라리아(Malaria), 리슈마니아(Leishmania), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-L1 차단은 감염 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 HIV와 같은 작용제에 의해 확립된 감염에 대해 특히 유용하다. 이들 신규한 에피토프는 투여 시 외래로서 인식되고, 따라서 PD-1을 통한 음성 신호에 의해 약화되지 않는 강한 T 세포 반응을 유발한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염 (A, B, C, 또는 D), 포진 바이러스 (예를 들어, VZV, HSV-1, HAV-6, HHv-7, HHV-8, HSV-2, CMV, 및 엡스타인 바르(Epstein Barr) 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코로나바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종바이러스, 연속종 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 박테리아의 일부 예는 클라미디아, 리케치아 박테리아, 미코박테리움, 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 뉴모코쿠스, 메닝고코쿠스 및 고노코쿠스, 클레브시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리눔독소증, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증 및 라임병 박테리아를 포함한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 진균의 일부 예는 칸디다(Candida) (알비칸스(albicans), 크루세이(krusei), 글라브라타(glabrata), 트로피칼리스(tropicalis) 등), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페르길루스(Aspergillus) (푸미가투스(fumigatus), 니거(niger) 등), 뮤코랄레스(Mucorales) 속 (뮤코르(mucor), 압시디아(absidia), 리조푸스(rhizophus)), 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 파라콕시디오이데스 브라실리엔시스(Paracoccidioides brasiliensis), 콕시디오이데스 임미티스(Coccidioides immitis) 및 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함한다.
개시내용의 방법에 의해 치료가능한 감염을 유발하는 병원성 기생충의 일부 예는 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 발란티디움 콜라이(Balantidium coli), 네글레리아포울렐리(Naegleriafowleri), 아칸트아메바(Acanthamoeba) 종, 지아르디아 람블리아(Giardia lamblia), 크립토스포리디움(Cryptosporidium) 종, 뉴모시스티스 카리니이(Pneumocystis carinii), 플라스모디움 비박스(Plasmodium vivax), 바베시아 미크로티(Babesia microti), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii) 및 니포스트롱길루스 브라실리엔시스(Nippostrongylus brasiliensis)를 포함한다.
상기 모든 방법에서, PD-L1 차단은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조), 백신, 또는 유전자 발현을 변형시키는 작용제와 조합될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 자가면역 반응을 유발하고 증폭시킬 수 있다. 사실상, 종양 세포 및 펩티드 백신을 사용하여 항-종양 반응을 유도하는 것은 많은 항-종양 반응이 항-자기 반응성 (항-CTLA-4+GM-CSF-변형된 B 16 흑색종에서 관찰된 탈색소, 상기 문헌 [van Elsas et al.]; Trp-2 백신접종된 마우스에서의 탈색소 (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); TRAMP 종양 세포 백신 (상기 문헌 [Hurwitz, A. (2000)]), 흑색종 펩티드 항원 백신접종에 의해 유발된 자가면역 전립선염 및 인간 임상 시험에서 관찰된 백반증 (Rosenberg, S A and White, D E (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4)을 수반한다는 것을 밝힌다.
따라서, 질환 치료를 위해 이들 자기 단백질에 대한 면역 반응을 효과적으로 생성하도록 백신접종 프로토콜을 고안하기 위해 항-PD-L1 차단을 다양한 자기 단백질과 함께 사용하는 것을 고려하는 것이 가능하다. 예를 들어, 알츠하이머병은 뇌에서 아밀로이드 침착물 내에 A.베타. 펩티드의 부적절한 축적을 수반하고; 아밀로이드에 대한 항체 반응은 이들 아밀로이드 침착물을 제거할 수 있다 (Schenk et al., (1999) Nature 400: 173-177).
다른 자기 단백질이 또한 알레르기 및 천식의 치료를 위한 IgE, 및 류마티스 관절염을 위한 TNF.알파.와 같이 표적으로서 사용될 수 있다. 마지막으로, 다양한 호르몬에 대한 항체 반응이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 유도될 수 있다. 생식 호르몬에 대한 중화 항체 반응은 피임을 위해 사용될 수 있다. 특정한 종양의 성장을 위해 요구되는 호르몬 및 다른 가용성 인자에 대한 중화 항체 반응이 또한 가능한 백신접종 표적으로서 고려될 수 있다.
항-PD-L1 항체의 사용에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방법이, 다른 자기-항원, 예컨대 알츠하이머병에서의 A.베타.를 포함한 아밀로이드 침착물, 시토카인 예컨대 TNF 알파, 및 IgE의 부적절한 축적을 갖는 환자를 치료하기 위해 치료적 자가면역 반응의 유도를 위해 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 관심 항원 (예를 들어, 백신)의 공투여에 의해 항원-특이적 면역 반응을 자극하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 개시내용은 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 투여하여 대상체에서의 항원에 대한 면역 반응이 증진되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원, 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비제한적 예는 상기 섹션에서 논의된 것, 예컨대 상기 논의된 종양 항원 (또는 종양 백신), 또는 바이러스, 박테리아 또는 상기 기재된 다른 병원체로부터의 항원을 포함한다.
이전에 기재된 바와 같이, 개시내용의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제, 예를 들어 세포독성제, 방사성독성제 또는 면역억제제와 공투여될 수 있다. 개시내용의 화합물은 다른 치료제 전에, 그 후에 또는 그와 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 요법, 예를 들어 항암 요법, 예를 들어 방사선과 공투여될 수 있다. 이러한 치료제는 특히 그 자체로는 환자에게 독성 또는 준독성인 수준에서만 효과적인 항신생물제, 예컨대 독소루비신 (아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 술페이트, 카르무스틴, 클로람부실, 데카르바진 및 시클로포스파미드 히드록시우레아를 포함한다. 시스플라틴은 100 mg/용량으로서 4주마다 1회 정맥내로 투여되고, 아드리아마이신은 60-75 mg/mL 용량으로서 21일마다 1회 정맥내로 투여된다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염과 화학요법제의 공-투여는 인간 종양 세포에 세포독성 효과를 산출하는 상이한 메카니즘을 통해 작동하는 2종의 항암제를 제공한다. 이러한 공-투여는 약물에 대한 내성의 발생, 또는 항체와 비반응성이 되게 할 종양 세포의 항원성에서의 변화로 인한 문제를 해결할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 중증 패혈증 또는 패혈성 쇼크의 치료에 사용될 수 있다.
또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 추가로 적어도 1종의 추가의 시약을 함유할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도되는 용도를 지시하는 라벨을 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 달리 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용을, PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정에 의해 측정된 바와 같이 20 μM 이하, 예를 들어 0.006 내지 20 μM의 IC50값으로 억제한다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용을 0.006 내지 100 nM의 IC50 값으로 억제한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예는 단지 예시로서 주어진 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 개시내용의 취지 및 범주에서 벗어나지 않으면서, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 하기 본원에 제시된 예시적인 예에 의해 제한되지 않고, 오히려 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다: DCM은 디클로로메탄; DMF는 N,N-디메틸포름아미드; THF는 테트라히드로푸란; EtOAc는 에틸 아세테이트; n-BuLi는 n-부틸리튬; OiPr은 이소프로필옥시; h 또는 hr 또는 hrs는 시간; min 또는 mins는 분; sec는 초; TFA는 트리플루오로아세트산; MeOH는 메탄올; ACN 또는 MeCN은 아세토니트릴; sat. 또는 satd.는 포화; RT 또는 rt는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); Rt는 체류 시간; evap'd는 증발됨; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트; DMSO는 디메틸술폭시드; NMP는 N-메틸피롤리디논; HATU는 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트); dppf는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; OAc는 아세테이트; RBF는 둥근 바닥 플라스크; DIEA 또는 iPr2NEt는 디이소프로필에틸아민; EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; DCE는 1,2-디클로로에탄; NCS는 N-클로로숙신이미드; Et3N은 트리에틸아민; EtOH는 에탄올; HCTU는 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트); 및 HOBt는 히드록시벤조트리아졸.
실시예 1001 내지 1004는 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
LC-MS 조건 P-1: 칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex LUNA) C18, 30x2, 3u; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 40℃; 구배: 0%B, 2분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1.0-분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: UV, 254 nm.
2-클로로-3,3'-비스(3-클로로프로폭시)-2'-메틸-1,1'-비페닐의 제조
Figure pct00007
THF (10 mL) 및 0.5 M 수성 삼염기성 인산칼륨 (12.00 mL, 6.00 mmol) 중 3-브로모-2-메틸페놀 (0.374 g, 2.000 mmol) 및 2-클로로-3-에톡시페닐보론산 (0.401 g, 2 mmol)의 혼합물을 질소 폭기 하에 10분 동안 교반한 다음, 제2 세대 XPhos 전촉매 (0.047 g, 0.060 mmol)를 첨가하고, 폭기를 추가로 5분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카 겔 FCC (플래쉬 칼럼 크로마토그래피) (0-20% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2'-클로로-3'-에톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-올 (~0.5 g, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 P-1): Rt (체류 시간) = 1.748분, m/z 261.1 (M-H)-;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53 (t, J=7.0 Hz, 3H).
DCM (12 mL) 중 2'-클로로-3'-에톡시-2-메틸-[1,1'-비페닐]-3-올 (0.5 g)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 DCM 중 삼브로민화붕소 (4.40 mL, 4.40 mmol)의 용액을 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2-3시간 동안 교반하고, 이어서 얼음으로 켄칭하고, 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디올 (0.41 g, 1.747 mmol, 87% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS (방법 P-1): Rt = 1.407분, m/z 233.1 (M-H)-;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.03 (s, 3H).
순수한 탄산칼륨 (0.353 g, 2.56 mmol)을 DMF (4 mL) 중 2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디올 (0.25 g, 1.065 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.419 mL, 4.26 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르 및 물로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-3,3'-비스(3-클로로프로폭시)-2'-메틸-1,1'-비페닐 (0.351 g, 0.905 mmol, 85% 수율, ~10% 모노-브로모프로폭시 및 비스-브로모프로폭시 이성질체를 함유함)을 투명한 점성 오일로서 수득하였으며, 이를 혼합물로서 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
3,5'-비스(3-클로로프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 및 3-클로로프로폭시-5'-브로모프로폭시-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐의 제조
Figure pct00008
순수한 탄산칼륨 (0.829 g, 6.00 mmol)을 DMF (10 mL) 중 3-브로모-4-메틸페놀 (0.935 g, 5 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.590 mL, 6.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 물을 첨가하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-브로모-4-(3-클로로프로폭시)-1-메틸벤젠 및 2-브로모-4-(3-브로모프로폭시)-1-메틸벤젠의 ~7:3 비의 혼합물을 투명한 점성 오일 (~1.3 g)로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H).
헥산 중 n-부틸리튬 (0.442 mL, 1.106 mmol)을 THF (3 mL) 중 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠 (0.265 g, 1.005 mmol)의 차가운 (-78℃) 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 THF (1 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (0.277 mL, 1.207 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 이소프로필 (3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)보로네이트 (0.23 g)를 수득하였으며, 이를 디옥산 (5 ml) 중에 용해시키고 6N HCl (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 톨루엔과 공비혼합하여 조 (3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)보론산 (0.195 g, 0.853 mmol, 85% 수율)을 담갈색 반고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (6 mL)/디옥산 (2 mL) 중 (3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)보론산 (0.195 g, 0.853 mmol) 및 2-브로모-4-(3-클로로프로폭시)-1-메틸벤젠/2-브로모-4-(3-브로모프로폭시)-1-메틸벤젠 (0.225 g) 및 0.5 M 수성 삼염기성 인산칼륨 (5.12 mL, 2.56 mmol)의 혼합물을 N2 폭기 하에 15분 동안 교반하였다. 이어서, 제2 세대 XPhos 전촉매 (0.020 g, 0.026 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 폭기를 추가로 10분 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 단리물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-30% EtOAc-hex)에 의해 정제하여 3,5'-비스(3-클로로프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 및 3-클로로프로폭시-5'-브로모프로폭시-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐의 혼합물 (0.276 g)을 수득하였으며, 이를 혼합물로서 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=11.2, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 4H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.27 - 2.23 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
하기 정제용 HPLC 방법을 실시예 1001 내지 1004의 정제에 사용하였다:
칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
하기 2가지 분석용 LC-MS 조건을 사용하여 최종 순도를 결정하였다:
LC-MS 조건-1: 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LC-MS 조건-2: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
실시예 1001
2,2'-((((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1,3-디일))디아세트산
Figure pct00009
DMF (2 mL) 중 2-클로로-3,3'-비스(3-클로로프로폭시)-2'-메틸-1,1'-비페닐 (27.6 mg, 0.071 mmol), 에틸 2-(3-히드록시피롤리딘-3-일)아세테이트, TFA (45 mg, 0.157 mmol), 탄산칼륨 (49.2 mg, 0.356 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (10.67 mg, 0.071 mmol)의 교반 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 디에틸 2,2'-(1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-3,1-디일))디아세테이트 (55 mg)를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 비누화하고 (LiOH.H2O, THF-MeOH-H2O), 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2,2'-((((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1,3-디일))디아세트산을 수득하였다.
LC-MS (조건-1): Rt = 1.455분, m/z 605.1 [M+H]+
실시예 1002
1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피페리딘-4-카르복실산)
Figure pct00010
DMF (2 mL) 중 2-클로로-3,3'-비스(3-클로로프로폭시)-2'-메틸-1,1'-비페닐 (39.6 mg, 0.102 mmol), 메틸 4-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트 (35.8 mg, 0.225 mmol), 탄산칼륨 (70.6 mg, 0.511 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (15.31 mg, 0.102 mmol)의 교반 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 디메틸 1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피페리딘-4-카르복실레이트) (~59 mg)를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 비누화하고 (LiOH.H2O, THF-MeOH-H2O), 정제용 HPLC에 의해 정제하여 1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피페리딘-4-카르복실산)을 수득하였다.
LC-MS (조건-1): Rt = 1.059분, m/z 605.10 [M+H]+
실시예 1003
(2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산)
Figure pct00011
DMF (1 mL) 중 2-클로로-3,3'-비스(3-클로로프로폭시)-2'-메틸-1,1'-비페닐 (36.6 mg, 0.094 mmol), (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, HCl (44.6 mg, 0.245 mmol), 탄산칼륨 (65.2 mg, 0.472 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (14.15 mg, 0.094 mmol)의 교반 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 (2S,2'S,4R,4'R)-디메틸 1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트) (53 mg)를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이를 비누화하고 (LiOH.H2O, THF-MeOH-H2O), 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산)을 수득하였다.
LC-MS (조건-1): Rt = 1.008분, m/z 577.1 [M+H]+
실시예 1004
(3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00012
DMF (2 mL) 중 3,5'-비스(3-클로로프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐/3-클로로프로폭시-5'-브로모프로폭시-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (0.050 g, 0.136 mmol, Cl 이성질체에 기초함), (R)-피롤리딘-3-올, HCl (0.050 g, 0.408 mmol), 탄산칼륨 (0.113 g, 0.817 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.041 g, 0.272 mmol)의 교반 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)을 수득하였다.
LC-MS (조건-1): Rt = 1.201분, m/z 469.2 [M+H]+
실시예 2001 내지 2131을 하기 기재된 바와 같이 제조하였고, 이들 실시예에대해 사용된 HPLC LC/MS 조건을 하기 열거한다:
LC/MS 조건 A:
칼럼 = 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
출발 %B = 2; 최종 %B = 98
구배 시간 = 1.5분; 정지 시간 = 2 또는 2.5분
유량 = 0.8 mL/분; 파장 = 220 nm 또는 254 nm
용매 A = 100% 물 / 0.05% TFA
용매 B = 100% ACN / 0.05% TFA
오븐 온도 = 40℃
LC/MS 조건 B:
칼럼 = 페노메넥스-루나 C18, 2.0 X 50 mm, 3 μm
출발 %B = 0; 최종 %B = 100
구배 시간 = 4분; 정지 시간 = 5 또는 6분
유량 = 0.8 mL/분; 파장 = 220 nm 또는 254 nm
용매 A = 5% ACN / 95% 물 / 10 mM NH4OAc
용매 B = 95% ACN / 5% 물 / 10 mM NH4OAc
오븐 온도 = 40℃
LC/MS 조건 C:
칼럼 = 페노메넥스-루나 C18, 2.0 X 50 mm, 3 μm
출발 %B = 0; 최종 %B = 100
구배 시간 = 4분; 정지 시간 = 5 또는 6분
유량 = 0.8 mL/분; 파장 = 220 nm 또는 254 nm
용매 A = 10% MeOH / 90% H2O / 0.1% TFA
용매 B = 90% MeOH / 10% H2O / 0.1% TFA
오븐 온도 = 40℃
LC/MS 조건 D:
칼럼 = 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7 μm
출발 %B = 2; 최종 %B = 98
구배 시간 = 1.5분; 정지 시간 = 1.6분
유량 = 0.8 mL/분; 파장 = 220 nm 또는 254 nm
용매 A = 100% 물 / 0.05% TFA
용매 B = 100% ACN / 0.05% TFA
오븐 온도 = 50℃
LC/MS 조건 E:
칼럼 = 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm
출발 %B = 0; 최종 %B = 100
구배 시간 = 3분; 정지 시간 = 3.75분
유량 = 1.0 mL/분; 파장 = 220 nm
용매 A = 5% ACN / 95% 물 / 10 mM NH4OAc
용매 B = 95% ACN / 5% 물 / 10 mM NH4OAc
오븐 온도 = 50℃
LC/MS 조건 F:
칼럼 = 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm
출발 %B = 0; 최종 %B = 100
구배 시간 = 3분; 정지 시간 = 3.75분
유량 = 1.0 mL/분; 파장 = 220 nm
용매 A = 5% ACN / 95% 물 / 0.1% TFA
용매 B = 95% ACN / 5% 물 / 0.1% TFA
오븐 온도 = 50℃
중간체: 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠:
Figure pct00013
아세톤 (200 mL) 중 1,3-디브로모프로판 (61 g, 302 mmol) 및 3-브로모-2-메틸페놀 (5.00 g, 26.7 mmol)의 자기 교반 용액을 탄산칼륨 (9.8 g, 70.9 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 (800 mL)으로 세척하고, 여과물을 진공 하에, 이어서 고진공 하에 증발시켜 과량의 1,3-디브로모프로판을 제거하였다. 조 액체를 330 g 텔레다인 이스코 실리카 플래쉬 칼럼의 헤드에 적용하고 (일부 헥산, 대부분 헥산과 혼합된 매우 소량의 DCM이 적용에 사용됨), 10 col vol (칼럼 부피)에 걸쳐 100% 헥산에서 100% CH2Cl2로의 구배를 사용하여 바이오타지에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물을 무색 액체 13.35 g (92%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.18 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H).
중간체: 2-(3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란:
Figure pct00014
오븐 건조된 150 mL 압력 병에 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠 (5.3 g, 17.21 mmol) (5.30 g, 17.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (7.3 g, 28.7 mmol), 및 아세트산칼륨 (5.3 g, 54.0 mmol)을 채웠다. 디옥산 (100 mL)을 첨가한 후, 아르곤을 혼합물 내로 10분 동안 버블링하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (825 mg, 1.128 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 80℃ 오일 조에서 21시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (300 mL) 및 EtOAc (250 L)로 처리하고, 규조토 (셀라이트(Celite)®)를 통해 여과하여 일부 암색 고체를 제거하였다. 패드를 에틸 아세테이트 (300 mL)로 세척하였다. 층이 분배되었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 암색 유성 고체로 증발시켰다. CH2Cl2/헥산 중에 용해된 조 생성물을 330 g 텔레다인 이스코 실리카 플래쉬 칼럼의 헤드에 적용하고, 11 col vol에 걸쳐 100% 헥산에서 100% CH2Cl2로의 구배를 사용하여 바이오타지에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시키고, 고진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물을 백색 고체 4.36 g (71%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.66 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (quin, J=6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 12H).
중간체: (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올:
Figure pct00015
150 mL 압력 병 내의 N2 하의 MeOH (40 mL) 중 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠 (3.00 g, 9.74 mmol) 및 (R)-피롤리딘-3-올, HCl (2.41 g, 19.50 mmol)의 자기 교반 용액을 휘니그 염기 (6 ml, 34.4 mmol)로 처리하고, 밀봉하고, 70℃ 오일 조에 밤새 두었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (250 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 ( 200 mL)을 사용하여 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (75 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 이 제1 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 2.81 g을 수득하였다. 비-염수 수성 층을 합하고, 다시 새로운 EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 이를 50 mL 물, 50 mL 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 개별적으로 증발시켜 순수한 표제 화합물 180 mg을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.01 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.38 (ddt, J=7.2, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.96 (td, J=8.6, 5.2 Hz, 1H), 2.76 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.69 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=10.1, 5.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.8, 8.7, 7.1, 5.2 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H). LC/MS 조건 B: ret 시간 (체류 시간) 2.53분; m/e =314 (M+H)+.
중간체: (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올:
Figure pct00016
THF (110 mL) 중 2-(3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.82 g, 5.13 mmol) 및 (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (1.74 g, 5.54 mmol)의 용액에 수성 삼염기성 인산칼륨 0.5M (25.4 mL, 12.70 mmol) (N2로 사용 전 1시간 동안 탈기됨)을 첨가하고, 이어서 아르곤으로 플러싱하고, 제2 세대 XPhos 전촉매 (200 mg, 0.254 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 플러싱하고, 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (350 mL) 및 물 (200 mL)을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시킨 다음, 고진공 하에 5분 동안 ~ 3.3 g의 중량으로 건조시키고, 즉시 -20℃에서 동결시켰다. LCMS는 약 60-70% 생성물을 나타내었다. 생성물을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 총 90 mL MeOH 중에 용해시키고, 하기 표시된 대부분의 반응을 위해 1 mL를 사용하였다: LC/MS 조건 A: 체류 시간 1.32분; m/e =462 (M+H)+.
중간체: 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐:
Figure pct00017
무수 THF (40 mL) 중 2-(3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (600 mg, 1.690 mmol) 및 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠 (521 mg, 1.692 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 0.5 M (8.5 mL, 4.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 잘 플러싱하고, 제2 세대 xphos 전촉매 (66 mg, 0.084 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤으로 다시 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (300 mL) 및 물 (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 표제 화합물 600 mg (78%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC/MS 조건 B: 체류 시간 = 4.45분; m/e = 457 (M+H)+
중간체: (2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)디메탄올:
Figure pct00018
THF (350 mL) 중 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (5.0 g, 20.15 mmol) 및 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (4.05 g, 20.15 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 0.5 M (100 mL, 50.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 잘 플러싱하고, 제2 세대 xphos 전촉매 (420 mg, 0.534 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 아르곤으로 다시 플러싱하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (600 mL) 및 물 (75 mL)로 희석하고, 유기 층을 배수하였다. 수층을 디클로로메탄 (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4/MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 (35 mL) 중에 용해시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하여 순수한 표제 화합물을 백색 고체 3.58 g (73%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.11 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.55 (d, J=5.3 Hz, 4H), 1.90 (s, 6H).
중간체: 4,4'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드):
Figure pct00019
THF (150 mL) 중 (2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)디메탄올 (2.1 g, 8.67 mmol), 5-클로로-2,4-디히드록시벤즈알데히드 (3.1 g, 17.96 mmol), 및 트리페닐포스핀 (5.0 g, 19.06 mmol)의 자기 교반 빙냉 혼합물에 연속 아르곤 플러시 하에 DIAD (3.6 mL, 18.52 mmol)를 35분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 냉각 조를 제거하고, 반응 플라스크를 단단히 캡핑하고, 혼합물이 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (30 mL) 중에 현탁시키고, 증발 건조시켰다. 빙냉 THF (25 mL)를 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 -20℃ 동결기 내에 15분 동안 넣었고, 그 시간 동안 많은 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 순수한 표제 화합물을 백색 고체 3.46 g (72%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 5.34 (s, 4H), 2.02 (s, 6H).
중간체: 5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-포르밀-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴:
Figure pct00020
무수 DMF (8 mL) 중 4,4'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드) (1.25 g, 2.267 mmol), 및 5-(클로로메틸)니코티노니트릴 (0.866 g, 5.68 mmol)의 급속 교반 용액에 탄산세슘 (1.87 g, 5.74 mmol), 및 아이오딘화나트륨 (77 mg, 0.514 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 잘 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 75℃ 오일 조에서 양호한 자기 교반 하에 2시간 45분 동안 두었다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하여 순수한 표제 화합물을 황색 고체 1.47 g (83%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 2H), 9.05-9.03 (m, 4H), 8.56 (t, J=2.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 2H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.17 (d, J=6.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 4H), 5.48 - 5.42 (m, 4H), 2.05 (s, 6H).
중간체: 4,4'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드):
Figure pct00021
DMF (2.0 mL) 중 4,4'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드) (250 mg, 0.453 mmol)의 급속 교반 용액에 탄산세슘 (370 mg, 1.136 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (85 μL, 1.365 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (225 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (5 x 20 mL), 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL) 중에 용해시키고, 80 g 텔레다인 이스코 실리카 플래쉬 칼럼의 헤드에 적용하고, 12 칼럼 부피에 걸쳐 100% 디클로로메탄에서 15% 에틸 아세테이트 / 디클로로메탄으로의 구배를 사용하여 바이오타지에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물을 백색 고체 187.6 mg (71%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 10.29 (s, 2H), 7.90 (s, 2H), 7.53 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=7.6, 1.1 Hz, 2H), 6.63 (s, 2H), 5.29 (s, 4H), 3.96 (s, 6H), 2.10 (s, 6H).
실시예 2001
(R)-1-(4-(3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure pct00022
1-아세틸피페라진 (40 mg, 0.312 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (10.9 mg, 47%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.46분; m/e = 510 (M+H)+.; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.16분; m/e = 510 (M+H)+.
실시예 2002
(R)-1-(3-((3'-(3-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00023
3-(디메틸아미노)아제티딘 디히드로클로라이드 (60 mg, 0.347 mmol)가 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μL, 0.859 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.5 mg, 74%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.23분; m/e = 482 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.1분; m/e = 482 (M+H)+.
실시예 2003
(3R)-1-(3-((3'-(3-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00024
3-피페리딘메탄올 (34.1 μL, 0.304 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (11.8 mg, 55%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.2분; m/e = 497 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.2분; m/e = 497 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.05 (br d, J=8.4 Hz, 4H), 3.29 (br dd, J=10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 2.93 (br s, 1H), 2.81 (br s, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.62 (br d, J=9.2 Hz, 4H), 1.46 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 0.91 (br d, J=9.9 Hz, 1H).
실시예 2004
(R)-1-(3-((3'-(3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00025
3-피페리딘메탄올 (34.1 μL, 0.304 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.573 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (23.5 mg, 94%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.64분; m/e = 575 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.31분; m/e = 575 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (td, J=7.7, 4.4 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=8.4, 4.4 Hz, 2H), 6.69 - 6.61 (m, 4H), 4.21 (br s, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.70 (d, J=5.1 Hz, 6H), 3.50 (s, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 6H), 2.42 (br s, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.56 (br s, 1H)
실시예 2005
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00026
4-(2-아미노에틸)모르폴린 (85 μL, 0.646 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (21.4 mg, 96%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.17분; m/e = 512 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.07분; m/e = 512 (M+H)+.
실시예 2006
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((피리딘-4-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00027
첨가된 피리딘-4-일메탄아민 (66 mg, 0.610 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (10.0 mg, 46%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.32분; m/e = 490 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 490 (M+H)+.
실시예 2007
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00028
N,N-디메틸에틸렌디아민 (57 μL, 0.522 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (57 μL, 0.522 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (12.8 mg, 61%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.20분; m/e = 470 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 470 (M+H)+.
실시예 2008
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00029
2-(1H-피라졸-1-일)에탄아민 (60 mg, 0.540 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (12.5 mg, 59%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.29분; m/e = 493 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.23분; m/e = 493 (M+H)+.
실시예 2009
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00030
3-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민 (75 mg, 0.539 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (14.9 mg, 63%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.28분; m/e = 521 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.28분; m/e = 521 (M+H)+.
실시예 2010
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00031
2-(메틸술포닐)에탄아민, 1.0 HCl (75 mg, 0.470 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.573 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.9 mg, 48%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.32분; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.14분; m/e = 505 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.09 (br dd, J=9.5, 6.2 Hz, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.32 (m, 9H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 1.85 (s, 6H)
실시예 2011
(S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00032
(S)-3-아미노프로판-1,2-디올, 1.0 HCl (58 mg, 0.455 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.573 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (19.0 mg, 92%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.08분; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.12분; m/e = 473 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=8.1, 3.7 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.61 (br s, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 3H), 2.86 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J=12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (br dd, J=15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 1H)
실시예 2012
(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-L-세린
Figure pct00033
L-세린 (55 mg, 0.523 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (12.3 mg, 54%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.10분; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.11분; m/e = 487 (M+H)+.
실시예 2013
(S)-3-히드록시-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로판산
Figure pct00034
2-메틸-L-세린 (62 mg, 0.520 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (9.0 mg, 40%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.12분; m/e = 501 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.15분; m/e = 501 (M+H)+.
실시예 2014
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00035
에탄올아민 (32 mg, 0.524 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (22.4 mg, 정량적 수율)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.09분; m/e = 443 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.13분; m/e = 443 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.19 (br s, 1H), 4.14 - 3.98 (m, 4H), 3.53 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.87 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.44 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 2.33 (br d, J=6.2 Hz, 1H), 1.98 (br s, 3H), 1.83 (d, J=3.3 Hz, 6H), 1.54 (br d, J=3.7 Hz, 1H)
실시예 2015
3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)프로판-1,2-디올, 2.0 TFA
Figure pct00036
3-메틸아미노-1,2-프로판디올 (30 μl, 0.311 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염으로서 및 부분입체이성질체의 혼합물로서: (29.9 mg, 98%) 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.10분; m/e = 487 (M+H)+.
실시예 2016
2-히드록시-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판산
Figure pct00037
DL-이소세린 (55 mg, 0.523 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (7.3 mg, 34%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.10분; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.13분; m/e = 487 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=12.7, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br s, 1H), 4.06 (br dd, J=17.2, 8.1 Hz, 4H), 3.71 (br t, J=6.6 Hz, 1H), 3.11 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.97 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 2.76 (br dd, J=15.0, 9.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 3H), 2.42 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 3H), 1.84 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.57 (br s, 1H)
실시예 2017
(R)-1-(3-((3'-(3-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00038
트랜스-4-아미노시클로헥산올 히드로클로라이드 (80 mg, 0.528 mmol)가 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (125 μL, 0.716 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.0 mg, 70%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.13분; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.16분; m/e = 497 (M+H)+.
실시예 2018
N-((R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00039
(3R)-(+)-3-아세트아미도피롤리딘 (40 mg, 0.312 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (18.0 mg, 80%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.22분; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.15분; m/e = 510 (M+H)+.
실시예 2019
1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00040
니페코트아미드 (40 mg, 0.312 mmol)가 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (11.4 mg, 51%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.24분; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.14분; m/e = 510 (M+H)+.
실시예 2020
(R)-1-(3-((3'-(3-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00041
1-(3-아미노프로필)이미다졸 (80 μl, 0.670 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (19.0 mg, 86%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.15분; m/e = 507 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.07분; m/e = 507 (M+H)+.
실시예 2021
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((3-모르폴리노프로필)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00042
N-(3-아미노프로필)모르폴린 (95 μl, 0.646 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (21.3 mg, 94%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.17분; m/e = 526 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.07분; m/e = 526 (M+H)+.
실시예 2022
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00043
3-(2-아미노에틸)피리딘 (76 μl, 0.647 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (16.2 mg, 72%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.22분; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 504 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.67 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=10.3, 8.1 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 4.06 (br dd, J=14.3, 8.1 Hz, 4H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.93 (br t, J=7.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.65 (br s, 3H), 2.44 (br d, J=9.9 Hz, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.57 (br s, 1H)
실시예 2023
N,N-디에틸-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00044
N,N-디에틸니페코트아미드 (60 mg, 0.326 mmol)가 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (19.9 mg, 81%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.42분; m/e = 566 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.37분; m/e = 566 (M+H)+.
실시예 2024
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00045
2-(아미노메틸)피리딘 (61 μL, 0.587 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (14.9 mg, 65%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.28분; m/e = 490 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.25분; m/e = 490 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 4.6 Hz, 2H), 4.23 (br s, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 6H), 2.90 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 (br s, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 3H), 2.58 (br s, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.93 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.59 (br s, 1H)
실시예 2025
(3R)-1-(3-((3'-(3-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00046
2-피페리딘메탄올 (35 mg, 0.304 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.286 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (28.0 mg, 정량적 수율)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.22분; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.24분; m/e = 497 (M+H)+.
실시예 2026
((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페리딘-1,3-디일))디메탄올, 2.0 TFA
Figure pct00047
3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)이 들은 반응 바이알에 3-피페리딘메탄올 (103 μL, 0.920 mmol), DMF (0.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (35 μL, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염으로서 및 부분입체이성질체의 혼합물로서: (32.0 mg, 96%) 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.29분; m/e = 525 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.25분; m/e = 525 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 (td, J=10.1, 5.1 Hz, 4H), 3.52 (br d, J=10.6 Hz, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 6H), 2.84 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 4H), 1.94 - 1.81 (m, 10H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.25 - 1.09 (m, 2H)
실시예 2027
2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(에탄-1-올)
Figure pct00048
3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)이 들은 반응 바이알에 에탄올아민 (55 mg, 0.900 mmol), DMF (0.5 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (31 μL, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (17.9 mg, 98%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.09분; m/e = 417 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.14분; m/e = 417 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 4H), 3.59 (t, J=5.3 Hz, 4H), 2.99 (br t, J=7.3 Hz, 4H), 2.91 - 2.86 (m, 4H), 2.10 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H)
실시예 2028
3,3'-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(N-(2-(피리딘-4-일)에틸)프로판-1-아민)
Figure pct00049
3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)이 들은 반응 바이알에 4-(2-아미노에틸)피리딘 (106 μl, 0.878 mmol), MeOH (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (31 μL, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (22.1 mg, 85%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.30분; m/e = 539 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.05분; m/e = 539 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (br d, J=5.1 Hz, 4H), 7.26 (d, J=5.1 Hz, 4H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.06 (q, J=6.4 Hz, 4H), 3.00 - 2.91 (m, 4H), 2.90 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (br t, J=7.5 Hz, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 4H), 1.82 (s, 6H)
실시예 2029
4,4'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(2-메틸부탄-2,3-디올)
Figure pct00050
3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)이 들은 반응 바이알에 1-아미노-3-메틸-2,3-부탄디올 (105 mg, 0.881 mmol), MeOH (1.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 μL, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (22.1 mg, 85%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 533 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.43분; m/e = 533 (M+H)+.
실시예 2030
3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1-올)
Figure pct00051
3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)이 들은 반응 바이알에 3-(메틸아미노)-1-프로판올 (80 mg, 0.898 mmol), MeOH (1.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 μL, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.9 mg, 100%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.15분; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.18분; m/e = 473 (M+H)+.
실시예 2031
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,2-디올)
Figure pct00052
3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)이 들은 반응 바이알에 (S)-3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올 (100 mg, 0.951 mmol), MeOH (1.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 μL, 0.143 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (22.5 mg, 100%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.21분; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.03분; m/e = 505 (M+H)+.
실시예 2032
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00053
N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (40 μL, 0.313 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-36시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (17.5 mg, 84%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.12분; m/e = 484 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.06분; m/e = 484 (M+H)+.
실시예 2033
(3S,4R)-4-(히드록시메틸)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-올
Figure pct00054
(3S,4R)-4-(히드록시메틸)피페리딘-3-올, HCl (58 mg, 0.346 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (2.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.458 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (25 mg, 0.054 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 18-48시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.2 mg, 50%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.07분; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.12분; m/e = 513 (M+H)+.
실시예 2034
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00055
2-(메틸아미노)에탄올 (35 μL, 0.436 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (29 mg, 0.063 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 70℃ 모래 조에 24시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (17.3 mg, 40%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.08분; m/e = 457 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.13분; m/e = 457 (M+H)+.
실시예 2035
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올.
Figure pct00056
2-(피리딘-4-일)에탄아민 (64.4 mg, 0.527 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (29 mg, 0.063 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 70℃ 모래 조에 72시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (4.9 mg, 10%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.30분; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.12분; m/e = 504 (M+H)+.
실시예 2036
(R)-4-(3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-1-메틸피페라진-2-온.
Figure pct00057
1-메틸피페라진-2-온, HCl (47.2 mg, 0.313 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1 mL) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (25 mg, 0.054 mmol)의 용액을 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.458 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 70℃ 모래 조에 72시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (4.2 mg, 11%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.36분; m/e = 496 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.13분; m/e = 496 (M+H)+.
실시예 2037
(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산.
Figure pct00058
MeOH (1.5 mL) 중 (S)-2-아미노-3-(피리딘-4-일)프로판산 (65 mg, 0.391 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (2.0 mL) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (29 mg, 0.063 mmol)의 용액을 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.515 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF (0.2 mL) 및 물 (0.15 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 70℃ 모래 조에 72시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (4.3 mg, 8%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.13분; m/e = 548 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.18분; m/e = 548 (M+H)+.
실시예 2038
(R)-3-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판아미드
Figure pct00059
3-아미노프로판아미드, HCl (55 mg, 0.442 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.515 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 24시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (9.7 mg, 48%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 470 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.124분; m/e = 470 (M+H)+.
실시예 2039
(2S,4R)-4-히드록시-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00060
(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (35 mg, 0.267 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μL, 0.372 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, DMF (0.2 mL) 및 물 (0.18 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 24시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (7.4 mg, 33%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.15분; m/e = 513 (M+H)+.
실시예 2040
(3R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시-2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00061
2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올, 옥살산 염 (70 mg, 0.307 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (120 μL, 0.687 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 24시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염으로서 에피머의 혼합물로서: (4.1 mg, 10%) 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.21분; m/e = 520 (M+H)+.
LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.09분; m/e = 520 (M+H)+.
실시예 2041
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(페네틸아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
2-페닐에탄아민 (65 mg, 0.536 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 24시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.7 mg, 93%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.52분; m/e = 503 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.37분; m/e = 503 (M+H)+.
실시예 2042
(R)-1-(3-((3'-(3-((3-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00063
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μL, 0.372 mmol) 중 3-아미노프로판-1-올 (40 mg, 0.533 mmol), (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (19.6 mg, 99%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 457 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.16분; m/e = 457 (M+H)+.
실시예 2043
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00064
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.344 mmol) 중 2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄아민 (62 mg, 0.495 mmol), 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.4 mg, 92%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.16분; m/e = 507 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 507 (M+H)+.
실시예 2044
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00065
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 (1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (53.3 mg, 0.416 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.8 mg, 70%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.08분; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 510 (M+H)+.
실시예 2045
(S)-2-히드록시-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판산
Figure pct00066
메탄올 (1.0 mL), DMF (0.1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.515 mmol) 중 L-이소세린 (50 mg, 0.48 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 60-70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.6 mg, 73%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.09분; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.14분; m/e = 487 (M+H)+.
실시예 2046
(R)-1-(3-((3'-(3-((3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00067
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.286 mmol) 중 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 (55 mg, 0.533 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (23 mg, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.26 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (dd, J=8.1, 4.4 Hz, 2H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 5H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 0.83 (s, 6H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.21분; m/e = 485 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.22분; m/e = 485 (M+H)+.
실시예 2047
(3R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시-1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00068
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μL, 0.744 mmol) 중 2-아미노-2-(피리딘-4-일)에탄올, 2 HCl (77.7 mg, 0.368 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (5.4 mg, 23%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.44분; m/e = 520 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.05분; m/e = 520 (M+H)+.
실시예 2048
(R)-N-(2-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)에틸)아세트아미드
Figure pct00069
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (56 mg, 0.548 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (26.1 mg, 85%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 484 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.13분; m/e = 484 (M+H)+.
실시예 2049
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00070
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 N-메틸-1-(피리딘-3-일)메탄아민 (38 mg, 0.311 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (15.8 mg, 41.4%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.59분; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.10분; m/e = 504 (M+H)+.
실시예 2050
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00071
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 피리딘-3-일메탄아민 (80 mg, 0.740 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (11.9 mg, 55%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.29분; m/e = 490 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.10분; m/e = 490 (M+H)+.
실시예 2051
(2S,4R)-4-히드록시-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산
Figure pct00072
(2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (35 mg, 0.267 mmol)이 들은 반응 바이알에 메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (65 μL, 0.372 mmol) 중에 용해시킨 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, DMF (0.2 mL) 및 물 (0.18 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 간략하게 플러싱하고, 단단히 캡핑하고, 10초 동안 초음파처리하고, 진탕하면서 65℃ 모래 조에 24시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (21.7 mg, 97%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 513 (M+H)+.; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.15분; m/e = 513 (M+H)+.
실시예 2052
(R)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00073
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μL, 0.973 mmol) 중 (R)-3-아미노프로판-1,2-디올, HCl (62.4 mg, 0.489 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.2 mg, 98%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (td, J=7.9, 3.3 Hz, 2H), 6.94 (dd, J=7.9, 5.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 5.1 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.53 - 3.34 (m, 6H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 1H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.09분; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.12분; m/e = 473 (M+H)+.
실시예 2053
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)(프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00074
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 2-(프로필아미노)에탄올 (41 mg, 0.397 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (12.5 mg, 59%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.27분; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.22분; m/e = 485 (M+H)+.
실시예 2054
(R)-3-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)프로판아미드
Figure pct00075
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 2-(프로필아미노)에탄올 (41 mg, 0.397 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (10 mg, 47%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.18분; m/e = 484 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.12분; m/e = 484 (M+H)+.
실시예 2055
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00076
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 (R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (50 mg, 0.485 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (14.4 mg, 62%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.24분; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.23분; m/e = 485 (M+H)+.
실시예 2056
(R)-1-(3-((3'-(3-(비스(피리딘-2-일메틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00077
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 비스(피리딘-2-일메틸)아민 (52 mg, 0.261 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (18.4 mg, 66%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.78분; m/e = 581 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.28분; m/e = 581 (M+H)+.
실시예 2057
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00078
메탄올 (1.0 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 (55 mg, 0.401 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (8.3 mg, 34%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.46분; m/e = 519 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.29분; m/e = 519 (M+H)+.
실시예 2058
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00079
메탄올 (0.8 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 (45 mg, 0.436 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (4.7 mg, 91%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.25분; m/e = 485 (M+H)+; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.24분; m/e = 485 (M+H)+.
실시예 2059
3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00080
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.401 mmol) 중 3-아미노프로판-1,2-디올 (61 mg, 0.670 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 60-70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (19.2 mg, 93%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.09분; m/e = 473 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.11분; m/e = 473 (M+H)+.
실시예 2060
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00081
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.573 mmol) 중 2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에탄아민, HCl (75 mg, 0.412 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (11 mg, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.27-4.24 (m, 1H), 4.17 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.65 (m, 7H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H).
LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.48분; m/e = 527 (M+H)+.
LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.31분; m/e = 527 (M+H)+.
실시예 2061
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00082
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (160 μL, 0.916 mmol) 중 2-(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에탄아민, 2 HCl (95 mg, 0.409 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (4 mg, 17%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.18 (q, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 4H), 2.78 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 2.74 - 2.61 (m, 6H), 2.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.63 - 1.53 (m, 1H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.27분; m/e = 541 (M+H)+.; LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.12분; m/e = 541 (M+H)+.
실시예 2062
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00083
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 N-메틸-1-(피리딘-2-일)메탄아민 (53.6 mg, 0.439 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (18.5 mg, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.93 (dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=11.9, 7.5 Hz, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.64 (br. s., 2H), 3.12 - 2.84 (m, 5H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.71-1.69 (m, 1H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.50분; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.23분; m/e = 504 (M+H)+.
실시예 2063
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00084
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 2-(피페라진-1-일)에탄올 (45.3 mg, 0.348 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.1 mg, 89%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.21분; m/e = 512 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.07분; m/e = 512 (M+H)+.
실시예 2064
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00085
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 μL, 0.458 mmol) 중 N-메틸-1-(피리딘-4-일)메탄아민, 2 HCl (39.7 mg, 0.203 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 60-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (28.8 mg, 40%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.71분; m/e = 504 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.12분; m/e = 504 (M+H)+.
실시예 2065
(R)-1-(3-((3'-(3-((4-아미노페네틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00086
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 4-(2-아미노에틸)아닐린 (40.8 mg, 0.300 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (14.2 mg, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 5H), 2.46 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 2.05 - 1.96 (m, 3H), 1.93 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 1H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.2분; m/e = 518 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.14분; m/e = 518 (M+H)+.
실시예 2066
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00087
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 1-메틸피페리딘-4-아민 (56.2 mg, 0.492 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 40-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (10.1 mg, 47%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.06분; m/e = 496 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.10분; m/e = 496 (M+H)+.
실시예 2067
(R)-1-(3-((3'-(3-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00088
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 2-(4-아미노피페리딘-1-일)에탄올 (82 mg, 0.569 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (7.7 mg, 34%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.14분; m/e = 526 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.09분; m/e = 526 (M+H)+.
실시예 2068
(R)-2,2'-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아잔디일)비스(에탄-1-올)
Figure pct00089
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 2,2'-아잔디일디에탄올 (26 mg, 0.247 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (10.5 mg, 49%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (td, J=7.8, 4.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 2H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 4H), 3.53 - 3.48 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 3H), 3.17 - 2.63 (m, 10H), 2.12-2.03 (m, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.18분; m/e = 487 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.16분; m/e = 487 (M+H)+.
실시예 2069
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00090
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 (R)-2-아미노-2-페닐에탄올 (58 mg, 0.423 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 60-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (11 mg, 47%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.44분; m/e = 519 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.33분; m/e = 519 (M+H)+.
실시예 2070
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00091
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (42 mg, 0.328 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.1 mg, 89%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.22분; m/e = 510 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.05분; m/e = 510 (M+H)+.
실시예 2071
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00092
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (150 μL, 0.859 mmol) 중 (R)-2-아미노-3-(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)프로판-1-올, 2 HCl (110 mg, 0.419 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (9.1 mg, 19%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.35분; m/e = 571 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.13분; m/e = 571 (M+H)+.
실시예 2072
(R)-1-(3-((3'-(3-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00093
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 2-(벤질아미노)에탄올 (47 mg, 0.311 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (12.0 mg, 52%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.13 (m, 7H), 6.92 (dd, J=16.3, 8.3 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=15.0, 7.7 Hz, 2H), 4.30 (br. s., 1H), 4.14 - 3.96 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.09 - 2.72 (m, 6H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.70 (s, 3H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.71분; m/e = 533 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.28분; m/e = 533 (M+H)+.
실시예 2073
(R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)(이소펜틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00094
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.286 mmol) 중 2-(이소펜틸아미노)에탄올 (44 mg, 0.335 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 65-70℃에서 120시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (14.4 mg, 63%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.43분; m/e = 513 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.31분; m/e = 513 (M+H)+.
실시예 2074
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00095
DMF (0.5 mL), 메탄올 (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 (S)-피페리딘-3-카르복실산 (10 mg, 0.07 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (22 mg, 0.047 mmol)의 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (1.7 mg, 7%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.95 (t, J=8.1 Hz, 2H), 6.69 (dd, J=7.5, 2.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 3.40-3.15 (m, 12H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.92 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.14분; m/e = 511 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.21분; m/e = 511 (M+H)+.
실시예 2075
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00096
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.573 mmol) 중 (S)-2-아미노-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)에탄올, HCl (94.2 mg, 0.417 mmol) 및 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol)의 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.5 mg, 62%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.48분; m/e = 571 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.43분; m/e = 571 (M+H)+.
실시예 2076
3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))디프로판아미드
Figure pct00097
DMF (0.5 mL), 메탄올 (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 3-(메틸아미노)프로판아미드 (90 mg, 0.88 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (16.8 mg, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.78 (br. s., 2H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 8H), 2.29 - 2.19 (m, 10H), 1.94 - 1.88 (m, 4H), 1.82 (s, 6H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.24분; m/e = 499 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 499 (M+H)+.
실시예 2077
2,2',2",2"'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔트리일))테트라키스(에탄-1-올)
Figure pct00098
메탄올 (0.5 mL), DMF (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 2,2'-아잔디일디에탄올 (80 mg, 0.761 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (16.5 mg, 89%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.25분; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.13분; m/e = 505 (M+H)+.
실시예 2078
3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,2-디올)
Figure pct00099
메탄올 (0.5 mL), THF (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올 (99 mg, 0.942 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (21.6 mg, 98%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.06분; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.06분; m/e = 505 (M+H)+.
실시예 2079
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올)
Figure pct00100
메탄올 (11 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (600 μL, 3.44 mmol) 중 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (2 g, 21.95 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (500 mg, 1.096 mmol)의 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 30 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 50 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (440 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.16 - 4.01 (m, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.45 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (t, J=7.2 Hz, 4H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.69 (dd, J=12.1, 8.4 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 4H), 1.84 (s, 6H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.06분; m/e = 477 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 477 (M+H)+.
실시예 2080
(S)-3-((3-((3'-(3-((3-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00101
메탄올 (0.5 mL), DMF (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (100 μL, 0.573 mmol) 중 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (66.7 mg, 0.73 mmol), 3-아미노프로판-1-올 (42 mg, 0.56 mmol), 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (6.8 mg, 22%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.20 - 4.01 (m, 4H), 3.75 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.49 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 5H), 2.98 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J=12.3, 9.4 Hz, 1H), 2.10 (d, J=5.5 Hz, 4H), 1.85 (s, 6H), 1.78 - 1.70 (m, 2H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.01분; m/e = 461 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.08분; m/e = 461 (M+H)+.
실시예 2081
(S)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복실산
Figure pct00102
메탄올 (0.5 mL), DMF (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 μL, 0.975 mmol) 중 (S)-피페리딘-3-카르복실산 (11.2 mg, 0.087 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, (S)-3-아미노프로판-1,2-디올, HCl (53 mg, 0.415 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (90 μL, 0.52 mmol), 및 추가의 (S)-피페리딘-3-카르복실산 (35 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 25분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (8.5 mg, 38%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.11분; m/e = 515 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.18분; m/e = 515 (M+H)+.
실시예 2082
(3S,3'S)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페리딘-3-카르복실산)
Figure pct00103
실시예 2081의 반응 혼합물로부터 단리하였다. 순수한 표제 화합물이 또한 TFA 염: (11.7 mg, 43%)으로서 수득되었다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.13분; m/e = 553 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.25분; m/e = 553 (M+H)+.
실시예 2083
3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올)
Figure pct00104
메탄올 (0.5 mL), THF (0.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 3-아미노프로판-1,2-디올 (84 mg, 0.922 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 2-42% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (19.4 mg, 90%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.07분; m/e = 477 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.10분; m/e = 477 (M+H)+.
실시예 2084
(3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페리딘-3,4-디올).
Figure pct00105
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.344 mmol) 중 (3S,4S)-피페리딘-3,4-디올, HCl (40 mg, 0.260 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (9.9 mg, 43%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.27분; m/e = 529 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.07분; m/e = 529 (M+H)+.
실시예 2085
2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페라진-4,1-디일))비스(에탄-1-올)
Figure pct00106
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 μL, 0.143 mmol) 중 2-(피페라진-1-일)에탄올 (99 mg, 0.760 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (45.9 mg, 99%)으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.28분; m/e = 555 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.05분; m/e = 555 (M+H)+.
실시예 2086
3,3'-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(N-(2-(피리딘-3-일)에틸)프로판-1-아민)
Figure pct00107
메탄올 (1.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25 μL, 0.143 mmol) 중 2-(피리딘-3-일)에탄아민 (100.7 mg, 0.824 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염: (26 mg, 59%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br. s., 2H), 8.60 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.57 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 4H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.05 - 2.99 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 4H), 1.85 (s, 6H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.30분; m/e = 539 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.07분; m/e = 539 (M+H)+.
실시예 2087
1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(N,N-디메틸아제티딘-3-아민)
Figure pct00108
메탄올 (3 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (220 μL, 1.26 mmol) 중 N,N-디메틸아제티딘-3-아민, 2 HCl (110 mg, 0.636 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (16.6 mg, 77%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.59분; m/e = 495 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.68분; m/e = 495 (M+H)+.
실시예 2088
(1S,1'S,2R,2'R,3R,3'R,5R,5'R)-5,5'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(3-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올)
Figure pct00109
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.40 mmol) 중 (1R,2S,3R,5R)-3-아미노-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올, HCl (40 mg, 0.218 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 2-(피리딘-4-일)에탄아민 (50 mg, 0.409 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (2.3 mg, 9%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.40분; m/e = 589 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.45분; m/e = 589 (M+H)+.
실시예 2089
(1R,2S,3R,5R)-3-((3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00110
실시예 2088로부터: 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 제2 정제하여 순수한 표제 화합물을 TFA 염으로서: (3.2 mg, 9%) 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.52분; m/e = 564 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.43분; m/e = 564 (M+H)+.
실시예 2090
3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(시클로부탄-1-올)
Figure pct00111
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 3-(메틸아미노)시클로부탄올 (73.2 mg, 0.724 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (20.8 mg, 90%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.49분; m/e = 497 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.22분; m/e = 497 (M+H)+.
실시예 2091
(2S,3S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-페닐프로판-1,2-디올
Figure pct00112
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.344 mmol) 중 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (2S,3S)-3-아미노-3-페닐프로판-1,2-디올, HCl (42.8 mg, 0.210 mmol)의 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (9.9 mg, 41%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.79분; m/e = 549 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.66분; m/e = 549 (M+H)+.
실시예 2092
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00113
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 μL, 0.344 mmol) 중 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (R)-모르폴린-2-일메탄올, HCl (39 mg, 0.254 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (19.7 mg, 91%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.71분; m/e = 499 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.51분; m/e = 499 (M+H)+.
실시예 2093
(3R,3'R)-1,1'-((((((프로판-1,3-디일비스(메틸아잔디일))비스(프로판-3,1-디일))비스(옥시))비스(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3',3-디일))비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00114
메탄올 (3 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 (2.6 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 추가의 N1,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 (7.5 mg, 0.072 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (1.3 mg, 3%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.99분; m/e = 865 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.69분; m/e = 865 (M+H)+.
실시예 2094
3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(1-메톡시프로판-2-올)
Figure pct00115
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (70 μL, 0.401 mmol) 중 1-아미노-3-메톡시프로판-2-올 (95 mg, 0.904 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 18분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (21.8 mg, 98%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.13분; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.15분; m/e = 505 (M+H)+.
실시예 2095
(3R,3'R)-1,1'-(((((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-3,1-디일))비스(옥시))비스(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3',3-디일))비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00116
메탄올 (1.5 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (40 μL, 0.229 mmol) 중 (R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 2,2'-옥시비스(N-메틸에탄아민) (2.7 mg, 0.020 mmol)의 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 15-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (4.2 mg, 10%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.94분; m/e = 895 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.77분; m/e = 895 (M+H)+.
실시예 2096
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00117
상기 기재한 실시예 2095의 제조로부터, (3R,3'R)-1,1'-(((((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-3,1-디일))비스(옥시))비스(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3',3-디일))비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올), 실시예 2096을 또한 수득하였다: (5.2 mg, 21%). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.60분; m/e = 514 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.55분; m/e = 514 (M+H)+.
실시예 2097
(1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(1-페닐프로판-1,3-디올)
Figure pct00118
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (55 μL, 0.315 mmol) 중 (1R,2R)-2-아미노-1-페닐프로판-1,3-디올 (119 mg, 0.712 mmol) 및 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. (S)-3-아미노프로판-1,2-디올 (50 mg, 0.549 mmol) 및 추가의 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 ul)을 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 계속해서 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 12-52% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.0 mg, 54%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.95분; m/e = 629 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.58분; m/e = 629 (M+H)+.
실시예 2098
(S)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2R)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00119
상기 기재한 실시예 2097의 제조로부터, (1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(1-페닐프로판-1,3-디올), 실시예 2098을 또한 수득하였다: (4.1 mg, 17%). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.67분; m/e = 553 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.42분; m/e = 553 (M+H)+.
실시예 2099
5,5'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(((S)-2,3-디히드록시프로필)아잔디일))비스(메틸렌))디니코티노니트릴
Figure pct00120
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (130 μL, 0.744 mmol) 중 (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올) (실시예 2079, 20 mg, 0.042 mmol) 및 5-(클로로메틸)니코티노니트릴 (51 mg, 0.334 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (15.0 mg, 45%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 2.43분; m/e = 709 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.84분; m/e = 709 (M+H)+.
실시예 2100
2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(((S)-2,3-디히드록시프로필)아잔디일))디아세토니트릴
Figure pct00121
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (50 μL, 0.286 mmol) 중 (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올) (실시예 2079, 20 mg, 0.042 mmol) 및 2-아이오도아세토니트릴 (20 μl, 0.276 mmol)의 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (16.1 mg, 64%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.65분; m/e = 555 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.45분; m/e = 555 (M+H)+.
실시예 2101
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스((2-(피리딘-2-일)에틸)아잔디일))비스(프로판-1,2-디올)
Figure pct00122
NMP (0.9 mL) 중 (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올) (실시예 2079, 22 mg, 0.046 mmol), 2-(2-브로모에틸)피리딘, 히드로브로마이드 (151 mg, 0.336 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (180 μl, 1.03 mmol)로 처리하고, 80℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (10.3 mg, 32%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.39분; m/e = 687 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.20분; m/e = 687 (M+H)+.
실시예 2102
(2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스((2-(피리딘-3-일)에틸)아잔디일))비스(프로판-1,2-디올)
Figure pct00123
DMF (0.5 mL) 중 (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올) (실시예 2079, 10 mg, 0.021 mmol), 3-(2-브로모에틸)피리딘, 히드로브로마이드 (18 mg, 0.067 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μl, 0.172 mmol)으로 처리하고, 65-70℃ 모래 조 진탕기에 72시간 동안 두었다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (0.7 mg, 4%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.58분; m/e = 687 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 0.98분; m/e = 344 (M+2H)2+.
실시예 2103
(S)-3-((3-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올
Figure pct00124
상기 기재한 실시예 2102의 정제로부터, (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스((2-(피리딘-3-일)에틸)아잔디일))비스(프로판-1,2-디올), 실시예 2103을 또한 단리하였다: (3.2 mg, 24%). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.33분; m/e = 582 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.04분; m/e = 582 (M+H)+.
실시예 2104
3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,2-디올)
Figure pct00125
메탄올 (1 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (30 μL, 0.172 mmol) 중 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol) 및 3-아미노-2-메틸프로판-1,2-디올 (60 mg, 0.571 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물: (10.3 mg, 32%)로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.13분; m/e = 505 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.17분; m/e = 505 (M+H)+.
실시예 2105
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00126
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 피페리딘 (36.8 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (19.1 mg, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.11 - 3.97 (m, 4H), 3.36 (br. s., 2H), 2.93 - 2.52 (m, 10H), 1.98 (br. s., 5H), 1.83 (s, 6H), 1.64 (br. s., 1H), 1.55 (br. s., 4H), 1.42 (br. s., 2H). LC/MS 조건 E: RT (체류 시간) = 1.28분; m/e = 467 (M+H)+.
실시예 2106
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00127
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 피페리딘-4-일메탄올 (49.8 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (19.9 mg, 93%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.37 (br. s., 3H), 3.24 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.94 (br. s., 2H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.37 (br. s., 1H), 1.22 - 1.05 (m, 2H).
LC/MS 조건 E: RT = 1.15분; m/e = 497 (M+H)+.
실시예 2107
N-(1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드
Figure pct00128
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 N-(피롤리딘-3-일)아세트아미드 (55.4 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (18 mg, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.3, 4.0 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.13 (br. s., 1H), 4.10 - 3.97 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 5H), 2.43 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 7H), 1.83 (d, J=2.9 Hz, 6H), 1.78 (s, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.54 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H). LC/MS 조건 E: RT = 1.15분; m/e = 510 (M+H)+.
실시예 2108
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00129
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 1-(피리딘-2-일)피페라진 (70.6 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (23.5 mg, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ 8.11 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.63 (m, 3H), 4.52 (br. s., 1H), 4.15 (d, J=5.9 Hz, 4H), 3.57 (d, J=4.8 Hz, 4H), 3.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.23 (d, J=4.0 Hz, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 1.97 (br. s., 1H), 1.91 (d, J=8.4 Hz, 6H).
LC/MS 조건 E: RT = 1.12분; m/e = 545 (M+H)+.
실시예 2109
(R)-2-(4-(3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드
Figure pct00130
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 N-이소프로필-2-(피페라진-1-일)아세트아미드 (80 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (21.6 mg, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 4.10 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (dd, J=14.1, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (br. s., 1H), 2.75 - 2.62 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 - 2.31 (m, 10H), 2.06 - 1.87 (m, 6H), 1.83 (s, 6H), 1.58 (br. s., 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6H). LC/MS 조건 E: RT = 1.20분; m/e = 567 (M+H)+.
실시예 2110
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(페네틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00131
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 N-메틸-2-페닐에탄아민 (58.5 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (12.5 mg, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.21 (td, J=15.4, 7.3 Hz, 7H), 6.92 (dd, J=17.8, 8.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 4.11 - 3.95 (m, 4H), 3.16 - 2.82 (m, 5H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.34 (br. s., 3H), 2.13 - 1.99 (m, 3H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 6H), 1.73 (br. s., 1H). LC/MS 조건 E: RT = 1.58분; m/e = 517 (M+H)+.
실시예 2111
(R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00132
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 1-(2-메톡시페닐)피페라진 (83 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (16.3 mg, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.65 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.26 (br. s., 1H), 4.12 - 3.99 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.97 (br. s., 4H), 2.92 - 2.75 (m, 4H), 2.55 (s, 8H), 2.08 - 1.93 (m, 5H), 1.84 (s, 6H), 1.65 (br. s., 1H). LC/MS 조건 E: RT = 1.39분; m/e = 574 (M+H)+.
실시예 2112
(R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00133
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (R)-2-아미노-1-페닐에탄올 (59.3 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (10.7 mg, 47%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.72 (dd, J=8.8, 3.7 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=13.8, 7.5 Hz, 4H), 2.93 - 2.69 (m, 5H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 6H). LC/MS 조건 E: RT = 1.36분; m/e = 519 (M+H)+.
실시예 2113
(R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00134
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (S)-2-아미노-1-페닐에탄올 (59.3 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (9.0 mg, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.28 (m, 7H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.70 (dd, J=8.6, 3.9 Hz, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 4.05 (dd, J=12.7, 7.2 Hz, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.64 - 2.56 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.35 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.55 (d, J=3.7 Hz, 1H).
1H NMR은 sm/아민으로부터 유래된 것일 수 있는, 방향족 영역에서의 일부 가외의 양성자를 나타내었다. LC/MS 조건 E: RT = 1.34분; m/e = 519 (M+H)+.
실시예 2114
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-올
Figure pct00135
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (R)-피페리딘-3-올, HCl (59.5 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (17.3 mg, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=7.2, 3.1 Hz, 2H), 4.23 (br. s., 1H), 4.09 - 3.96 (m, 4H), 3.48 (br. s., 1H), 2.91 - 2.56 (m, 8H), 2.05 - 1.86 (m, 8H), 1.83 (s, 6H), 1.78 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.61 (br. s., 2H), 1.41 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.10 (br. s., 1H). LC/MS 조건 E: RT = 1.17분; m/e = 483 (M+H)+.
실시예 2115
(S)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-올
Figure pct00136
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (S)-피페리딘-3-올, HCl (59.5 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (15.9 mg, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.10 - 3.98 (m, 4H), 3.49 (br. s., 1H), 3.37 (br. s., 2H), 2.95 - 2.60 (m, 8H), 2.08 - 1.92 (m, 6H), 1.79 (br. s., 2H), 1.63 (br. s., 2H), 1.42 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.11 (br. s., 1H). LC/MS 조건 E: RT = 1.22분; m/e = 483 (M+H)+.
실시예 2116
(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산
Figure pct00137
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-(피리딘-2-일)프로판산 (71.9 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (4.8 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (br. s., 1H), 7.69 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 3H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 - 3.99 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.2, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=15.4, 4.4 Hz, 1H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.90 - 2.58 (m, 5H), 2.55 (s, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 5H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.62 (br. s., 1H).
LC/MS 조건 E: RT = 1.24분; m/e = 548 (M+H)+.
실시예 2117
(S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-(피리딘-3-일)프로판산
Figure pct00138
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-(피리딘-3-일)프로판산, 2 HCl (103 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (7.9 mg, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.09 - 3.97 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 3H), 2.79 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (br. s., 3H), 2.55 (s, 2H), 2.44 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.81 (d, J=11.7 Hz, 6H), 1.57 (br. s., 1H).
LC/MS 조건 E: RT = 1.13분; m/e = 548 (M+H)+.
실시예 2118
(R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00139
(R)-1-(3-((3'-(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.043 mmol) 및 2-(피리딘-2-일)에탄아민, 2 HCl (84 mg, 0.433 mmol)의 혼합물을 MeOH (1 mL) 및 휘니그 염기 (100 μl, 0.573 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 10-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 순수한 표제 화합물: (16.5 mg, 73.5%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (dd, J=12.3, 7.5 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.12 - 3.98 (m, 4H), 3.39 (br. s., 5H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 3H), 2.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 1H). LC/MS 조건 E: RT = 1.24분; m/e = 504 (M+H)+.
실시예 2119
(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산)
Figure pct00140
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-포르밀-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (45 mg, 0.057 mmol), 및 L-피페콜산 (70 mg, 0.542 mmol)이 들은 반응 바이알에 1,2-디클로로에탄 (1.13 mL), 에탄올 (900 μL), 아세트산 (12 μL, 0.210 mmol) 및 활성화된 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, THF 중 소듐 시아노보로히드라이드, 1.0M (230 μL, 0.230 mmol)로 2-4시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 25-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (11.5 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (dd, J=5.8, 2.1 Hz, 4H), 8.46 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 5.38 - 5.32 (m, 4H), 5.31 - 5.24 (m, 4H), 3.78 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=13.7 Hz, 2H), 3.13 (br dd, J=7.6, 4.3 Hz, 2H), 2.91 - 2.86 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 1.79 (br s, 2H), 1.72 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.48 (br s, 6H), 1.36 (br s, 2H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.76분; m/e = 1009 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.77분; m/e = 1009 (M+H)+.
실시예 2120
(S)-1-(5-클로로-4-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(히드록시메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00141
실시예 2119의 반응 혼합물로부터, 실시예 2120을 또한 단리하였다: (11.8 mg, 22%). LC/MS 조건 E: 체류 시간 2.01분; m/e = 898 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 2.03분; m/e = 898 (M+H)+.
실시예 2121
(2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산)
Figure pct00142
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-포르밀-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (45 mg, 0.057 mmol), 및 2-메틸-d-세린 (66.9 mg, 0.562 mmol)이 들은 반응 바이알에 1,2-디클로로에탄 (2.5 mL), 에탄올 (2.0 mL), 아세트산 (22 μL, 0.384 mmol) 및 활성화된 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, THF 중 소듐 시아노보로히드라이드, 1.0M (400 μL, 0.400 mmol)로 3.5시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (4.2 mg, 4%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.67분; m/e = 989 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.76분; m/e = 989 (M+H)+.
실시예 2122
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올)
Figure pct00143
1,2-디클로로에탄 (1.25 mL) 및 에탄올 (1.00 mL)의 혼합물 중 4,4'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시벤즈알데히드) (35 mg, 0.060 mmol)의 용액에 2-아미노-1,3-프로판디올 (55 mg, 0.604 mmol), 아세트산 (11.8 μL, 0.206 mmol) 및 활성화된 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, THF 중 소듐 시아노보로히드라이드, 1.0 M (242 μL, 0.242 mmol)로 90분에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (36.2 mg, 82%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.58분; m/e = 729 (M+H)+.
LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.64분; m/e = 729 (M+H)+.
실시예 2123
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산)
Figure pct00144
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-포르밀-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (78 mg, 0.100 mmol), 및 2-메틸-L-세린 (66.9 mg, 0.562 mmol)이 들은 반응 바이알에 1,2-디클로로에탄 (2.5 mL), 에탄올 (2.0 mL), 아세트산 (22 μL, 0.384 mmol) 및 활성화된 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 105분 동안 교반한 다음, THF 중 소듐 시아노보로히드라이드, 1.0M (400 μL, 0.400 mmol)로 2.5시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 무수 DMF (1.2 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (8.3 mg, 8%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.67분; m/e = 989 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.73분; m/e = 989 (M+H)+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=1.8 Hz, 2H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 4H), 5.31 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.03 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
실시예 2124
(S)-2-((5-클로로-4-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(히드록시메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산
Figure pct00145
실시예 2123의 반응 혼합물로부터, 실시예 2124를 또한 단리하였다 (5.9 mg, 6%). LC/MS 조건 E: 체류 시간 2.01분; m/e = 888 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 2.16분; m/e = 888 (M+H)+.
실시예 2125
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴.
Figure pct00146
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-포르밀-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (78 mg, 0.100 mmol), 및 (R)-피롤리딘-3-올, HCl (111 mg, 0.898 mmol)이 들은 반응 바이알에 1,2-디클로로에탄 (2.5 mL), 에탄올 (2.0 mL), 아세트산 (22 μL, 0.384 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (20 μL, 0.115 mmol) 및 활성화된 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 70분 동안 교반한 다음, THF 중 소듐 시아노보로히드라이드, 1.0M (400 μL, 0.400 mmol)로 2.5시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 40-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (38.4 mg, 38%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 2H), 8.99 (s, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.16 - 7.10 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.59 - 3.49 (m, 4H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.31 (dd, J=9.5, 3.7 Hz, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.4, 7.5 Hz, 2H), 1.57-1.51 (m, 2H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.65분; m/e = 925 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.94분; m/e = 925 (M+H)+.
실시예 2126
(R)-5-((4-클로로-5-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(히드록시메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00147
실시예 2125의 반응 혼합물로부터, 실시예 2126을 또한 단리하였다 (7.8 mg, 9%).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 2H), 8.98 (d, J=6.2 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 5.33 (br.s., 4H), 5.27 (br. s., 4H), 4.48 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.67 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.31 (dd, J=9.7, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (s, 6H), 1.99 (dd, J=13.0, 6.8 Hz, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 2.10분; m/e = 856 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.96분; m/e = 856 (M+H)+.
실시예 2127
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-((((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴
Figure pct00148
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-포르밀-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (78 mg, 0.100 mmol), 및 (S)-3-아미노프로판-1,2-디올, HCl (121 mg, 0.948 mmol)이 들은 반응 바이알에 1,2-디클로로에탄 (2.5 mL), 에탄올 (2.0 mL), 아세트산 (20 μL, 0.349 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (20 μL, 0.115 mmol) 및 활성화된 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 70분 동안 교반한 다음, THF 중 소듐 시아노보로히드라이드, 1.0M (400 μL, 0.400 mmol)로 3.5시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (32.1 mg, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.99 (d, J=1.5 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 4H), 5.33 (s, 4H), 5.27 (s, 4H), 3.67 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.58 (dd, J=11.7, 4.4 Hz, 2H), 2.43 (dd, J=11.7, 7.3 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H). LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.81분; m/e = 933 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.66분; m/e = 933 (M+H)+.
실시예 2128
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴
Figure pct00149
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-포르밀-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (63.6 mg, 0.081 mmol), 및 2-아미노프로판-1,3-디올 (110 mg, 1.207 mmol)이 들은 반응 바이알에 1,2-디클로로에탄 (2.1 mL), 에탄올 (1.75 mL), 아세트산 (15 μL, 0.262 mmol) 및 활성화된 4A 분자체를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, THF 중 소듐 시아노보로히드라이드, 1.0M (0.35 mL, 0.350 mmol)로 4시간에 걸쳐 적가 처리하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (49.4 mg, 64%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.84분; m/e = 933 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.82분; m/e = 933 (M+H)+.
실시예 2129
5-((4-클로로-5-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(히드록시메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴.
Figure pct00150
실시예 2128의 반응 혼합물로부터, 상기 순수한 표제 화합물 (실시예 2129) (3.5 mg, 5%)을 또한 단리하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 2.39분; m/e = 860 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 2.27분; m/e = 860 (M+H)+.
실시예 2131
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴
Figure pct00151
메탄올 (500 μL) 중 5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (10 mg, 10.7 μmol)의 용액에 (R)-글리시돌 (4 mg, 0.054 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 추가의 (R)-글리시돌 (20 mg, 0.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 50-95% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (1.6 mg, 12%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.73분; m/e = 1081 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.53분; m/e = 1081 (M+H)+.
실시예 2132 내지 2136을 하기 기재된 바와 같이 제조하였고, 이들 실시예에사용된 HPLC LC/MS 조건은 상기에서 2001 화합물 시리즈에 대해 열거하였다:
실시예 2132
(1R,2S,5R)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올
Figure pct00152
MeOH (1 mL) 중 3,3'-비스(3-브로모프로폭시)-2,2'-디메틸-1,1'-비페닐 (20 mg, 0.044 mmol) 및 (1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)-1-아미노시클로펜탄 히드로클로라이드 (84 mg, 0.457 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (135 μl, 0.773 mmol)를 첨가하고, 반응물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 5-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물: (16.2 mg, 63%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.07분; m/e = 589 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.06분; m/e = 589 (M+H)+.
실시예 2133
5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-((4-(히드록시메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴
Figure pct00153
무수 DMF (0.7 mL) 중 5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-2-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-5,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (20 mg, 0.021 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (18.9 mg, 0.117 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (8 μl, 0.046 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물 (1.3 mg, 6%)을 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 2.14분; m/e = 985 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 2.12분; m/e = 985 (M+H)+.
중간체: tert-부틸 (3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)카르바메이트
Figure pct00154
무수 DMF (25 mL) 중 tert-부틸 (3-브로모프로필)카르바메이트 (4.29 g, 18.02 mmol) 및 3-브로모-2-클로로페놀 (3.74 g, 18.02 mmol)의 혼합물에 고체 탄산칼륨 (5 g, 36.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 플러싱하고, 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 50℃에서 19시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (600 mL)로 희석하고, 유기 층을 물 (4 x 150 mL), 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 (6.5 g, 94%)을 후속 반응에 추가 정제 없이 "그대로" 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.26 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.13 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
중간체: tert-부틸 (3-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트
Figure pct00155
N2 하에 건조 150 mL 압력 병에 tert-부틸 (3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)카르바메이트 (2.5 g, 6.86 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2.96 g, 11.66 mmol), 아세트산칼륨 (2.1 g, 21.40 mmol), 및 무수 디옥산 (60 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 잘 퍼징하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (250 mg, 0.342 mmol)으로 처리하고, 다시 Ar로 15분 동안 퍼징하였다. 튜브를 단단히 캡핑하고, 80℃ 오일 조 내에 24시간 동안 둔 다음, 실온에 5일 동안 두었다. 반응 혼합물을 EtOAc (400 mL) 및 물 (300 mL)로 희석하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 유기 층을 염수 (1 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 120 g 텔레다인 이스코 실리카 플래쉬 칼럼의 헤드에 적용하고, 8 칼럼 부피에 걸쳐 100% 헥산에서 100% 디클로로메탄으로의 구배를 사용하여 바이오타지에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물 (2.25 g, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.40 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
중간체: 디-tert-부틸 (((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))디카르바메이트
Figure pct00156
THF (150 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)카르바메이트 (1.68 g, 4.08 mmol) 및 tert-부틸 (3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)카르바메이트 (1.488 g, 4.08 mmol)의 용액에 물 중 삼염기성 인산칼륨 0.5 M (20.5 ml, 10.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 제2 세대 xphos 전촉매 (320 mg, 0.407 mmol)로 처리하고, 아르곤으로 다시 플러싱하고, 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (350 mL) 및 물 (150mL)로 희석하였다. 수층을 추가의 EtOAc (200 mL)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 x 75 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물을 120 g 텔레다인 이스코 실리카 플래쉬 칼럼의 헤드에 적용하고, 5 칼럼 부피에 걸쳐 100% 헥산에서 100% CH2Cl2로의 구배를 사용하여, 이어서 CH2Cl2 중 10-20% EtOAc를 사용하여 바이오타지에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 증발시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 순수한 표제 화합물 (2.08 g, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 3.52 - 3.31 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). LC/MS 조건 A: 체류 시간 1.45분; m/e = 591, 593 (M+Na).
실시예 2134
3,3'-((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-1-아민)
Figure pct00157
디클로로메탄 (50 mL) 중 디-tert-부틸 (((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))디카르바메이트 (1.28 g, 2.248 mmol)의 용액에 TFA (6 mL, 78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (1 x 50 mL), 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (388 mg, 47%)을 수득하였다. LC/MS 조건 A: 체류 시간 0.67분; m/e = 369, 371 (M+H)+.
실시예 2135
N,N'-(((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(2,3-디히드록시프로판아미드)
Figure pct00158
DMF (0.9 mL) 중 3,3'-((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-1-아민) (18 mg, 0.049 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (6.63 mg, 0.049 mmol)의 혼합물에 물 중 2,3-디히드록시프로판산, 2 M (190 μL, 0.380 mmol), N-메틸모르폴린 (15 μL, 0.136 mmol) 및 EDC (40 mg, 0.209 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고, 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 15분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하여 순수한 표제 화합물 (13.6 mg, 50%)을 비스 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 1.22분; m/e = 545, 547 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.31분; m/e = 545, 547 (M+H)+.
실시예 2136
(3R,3'R)-4,4'-((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-4-옥소부탄산)
Figure pct00159
DMF (0.9 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 3,3'-((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-1-아민) (15.4 mg, 0.042 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (5 mg, 0.037 mmol), 및 D-(+)-말산 (80 mg, 0.597 mmol)의 혼합물에 N-메틸모르폴린 (20 μL, 0.182 mmol)에 이어서 EDC (30 mg, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고, 35℃에서 5시간 동안 교반되도록 하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 0-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 18분에 걸쳐 10-40% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (2.6 mg, 9%)을 비스 TFA 염으로서 수득하였다. LC/MS 조건 E: 체류 시간 0.96분; m/e = 601, 603 (M+H)+. LC/MS 조건 F: 체류 시간 1.34분; m/e = 601, 603 (M+H)+.
중간체: 2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디카르브알데히드
Figure pct00160
건조 150 mL 압력 병에 (2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)디메탄올 (856 mg, 3.53 mmol) 및 무수 CH2Cl2 (100 mL), 이어서 고체 암색 활성화된 이산화망가니즈 (4.1 g, 47.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 캡핑하고, 55℃ 오일 조에 18시간 동안 두었다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 가온 여과하고, 패드를 CH2Cl2 (4 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 순수한 표제 화합물 (781 mg, 88%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 "그대로" 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 2H), 7.91 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H).
실시예 3001 내지 3032를 하기 기재된 바와 같이 제조하였다:
중간체: (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00161
DMF (30 mL) 중 3-브로모-2-메틸페놀 (2 g, 10.69 mmol, 1 당량)의 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (1.052 mL, 10.69 mmol, 1 당량) 및 K2CO3 (1.773 g, 12.83 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 0-20% EtOAc/헥산의 20 칼럼 부피를 사용하여 실리카 겔 (220g 이스코 카트리지)에 의해 정제하여 혼합물 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠 및 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠을 무색 오일 2.16g (40%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 1.70H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 0.30H), 2.36 - 2.23 (m, 5H).
밀봉된 튜브에 (R)-3-히드록시피롤리딘 HCl (1.153 g, 9.33 mmol, 1.5당량), DMF (20 mL), 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠 및 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠의 혼합물 (2.05 g, 6.22 mmol), 아이오딘화나트륨 (1.399 g, 9.33 mmol, 1.5당량) 및 K2CO3 (2.150 g, 15.56 mmol, 2.5당량)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 페이스트를 수득하였다. 혼합물을 DCM 30mL에 녹이고, 10mL 물 x3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올 10mL로 희석한 다음, 워터스 5g MCX 카트리지를 통과시켰다. 카트리지를 메탄올 20mL로 플러싱하고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 20mL로 용리시켰다. 2M 암모니아 용액을 증발시켜 (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올을 담황색 분말 1.15g (59%)으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt (체류 시간) = 1.328분, m/z 316.2 (M + H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.08 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 5H), 3.17 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 3H), 1.90 (m, 1H).
하기 중간체를 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
중간체: (R)-1-(4-(3-브로모-2-메틸페녹시)부틸)피롤리딘-3-올
Figure pct00162
중간체를 98% 순도의 담황갈색 오일로, 59% 수율로 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.342분, m/z 328.15 & 330.05 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.98 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 3H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.61 (m, 3H).
중간체: (R)-1-(5-(3-브로모-2-메틸페녹시)펜틸)피롤리딘-3-올
Figure pct00163
중간체를 99% 순도의 담황갈색 오일로, 66% 수율로 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC/마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.392분, m/z 342.05 & 344.15 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.68 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.83 (quin, J=6.9 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 4H).
중간체: (R)-1-(3-(4-브로모-3-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00164
(R)-1-(3-(4-브로모-3-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올을 유사한 방식으로 합성하였다. 먼저 1-브로모-4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠 및 1-브로모-4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸벤젠의 4:1 혼합물을 무색 오일 1.01g (57% 수율, 80% 순도)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.41 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.4H), 2.37 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 2H).
이어서, (R)-1-(3-(4-브로모-3-메틸페녹시) 프로필)피롤리딘-3-올을 황갈색 오일 (685mg, 90% 수율, 95% 순도)로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.192분, m/z 316.1 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.71 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.44 (t, J=7.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
중간체: 3-(3-브로모-2-메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
Figure pct00165
작은 밀봉된 튜브에 DMF (5 mL), 3-브로모-2-메틸페놀 (100 mg, 0.535 mmol), 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 (65.0 mg, 0.535 mmol), 및 탄산칼륨 (89 mg, 0.642 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM (15mL)으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-(3-브로모-2-메틸페녹시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 126mg (78% 수율, 90% 순도)을 황갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.320분, m/z 272.20 & 274.15 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 6H), 1.98 (m, 2H).
중간체 (R)-3-브로모-N-(4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부틸)-2-메틸벤즈아미드, (R)-3-브로모-N-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필)-2-메틸벤즈아미드, 및 (R)-3-브로모-N-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸벤즈아미드를 하기 방식으로 합성하였다:
Figure pct00166
중간체: (R)-3-브로모-N-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필)-2-메틸벤즈아미드
섬광 바이알에 DMF (10 mL) 중 3-브로모-2-메틸벤조산 (250 mg, 1.163 mmol)을 휘니그 염기 (0.508 mL, 2.91 mmol), 3-클로로프로판-1-아민, HCl (151 mg, 1.163 mmol), 및 HATU (1.326 g, 3.49 mmol)와 함께 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. DMF 중 생성된 조 혼합물을 물 10mL로 희석하고, 2개의 1g 워터스 HLB 수지 추출 카트리지를 통과시켰다. 수지를 물 20mL로 플러싱하고, 생성물을 메탄올 20mL로 용리시킨 다음, 이를 증발시켜 3-브로모-N-(3-클로로프로필)-2-메틸벤즈아미드 (99% 수율, 85% 순도)를 오렌지색 고체 468mg으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.633분, m/z 292.0 & 294.2 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H).
DMF (20 mL) 중 3-브로모-N-(3-클로로프로필)-2-메틸벤즈아미드 (460 mg, 1.346 mmol)에 (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (3당량, 499 mg, 4.04 mmol), 아이오딘화나트륨 (504 mg, 3.36 mmol) 및 탄산칼륨 (465 mg, 3.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 50mL로 희석하고, 물 4mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 오일을 메탄올 10mL에 녹이고, 워터스 6g MCX 수지 카트리지를 통과시켰다. 수지를 메탄올 30 mL로 플러싱하고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 50mL로 용리시켰다. 증발시켜, (R)-3-브로모-N-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필)-2-메틸벤즈아미드 266.1mg을 황갈색 오일 (43% 수율, 98% 순도)로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.373분, m/z 341.0 & 343.1 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.55 - 2.47 (m, 5H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H).
중간체: (R)-3-브로모-N-(4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부틸)-2-메틸벤즈아미드
3-브로모-N-(4-클로로부틸)-2-메틸벤즈아미드 387mg을 1 당량의 4-클로로부탄-1-아민 히드로클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 수득하였다 (82% 수율, 85% 순도). LC/MS 데이터는 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.707분, m/z 306.0 & 308.0 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.59 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 3.60 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 2H).
(R)-3-브로모-N-(4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)부틸)-2-메틸벤즈아미드 227.4mg을 황갈색 오일로서 수득하였다 (46% 수율, 90% 순도). LC/MS 데이터는 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.147분, m/z 355.15 & 357.15 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 7H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.50 (m, 4H).
중간체: (R)-3-브로모-N-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸벤즈아미드
3-브로모-N-(2-클로로에틸)-2-메틸벤즈아미드 425.8mg을 1 당량의 2-클로로에탄아민 히드로클로라이드를 사용하여 유사한 방식으로 수득하였다 (99% 수율, 90% 순도). LC/MS 데이터는 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.537분, m/z 276.05 & 278.05 (M + H).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 6.17 (br. s., 1H), 3.92 - 3.67 (m, 4H), 2.49 (s, 3H).
(R)-3-브로모-N-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸벤즈아미드 120mg을 황갈색 오일로서 수득하였다 (26% 수율, 99% 순도). LC/MS 데이터는 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 0.935분, m/z 326.90 & 328.95 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.78 (m, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.50 - 3.27 (m, 2H), 3.20 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.13 - 2.99 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.29 - 2.11 (m, 1H).
중간체 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올을 하기 방식으로 합성하였다:
Figure pct00167
밀봉된 튜브에 디옥산 (15.0 ml) 중 3-브로모-2-메틸페놀 (501 mg, 2.68 mmol)을 아세트산칼륨 (789 mg, 8.04 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1089 mg, 4.29 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (255 mg, 0.348 mmol)과 함께 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 내용물을 질소로 3회 배기/플러싱한 다음, 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 질소의 스트림 하에 제거하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50mL로 희석하고, 규조토 (셀라이트®)를 통과시킨 다음, 층을 에틸 아세테이트 2 x 10mL로 세척하였다. 합한 여과물을 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 증발시켜 암색 유성 고체를 수득하였다. 화합물을 20 칼럼 부피의 0-9% MeOH/DCM을 사용하여 40g 실리카 겔 카트리지에 의해 정제하여 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 707mg (96% 수율)을 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.650분, m/z 235.2 (M + H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.33 - 1.25 (m, 12H).
DMF (8 mL) 중 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (707 mg, 2.57 mmol)에 탄산칼륨 (426 mg, 3.08 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.253 mL, 2.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1당량의 1-브로모-3-클로로프로판 (0.253 mL, 2.57 mmol) 및 0.5당량 (178 mg, 1.29mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 생성된 생성물을 DCM 50mL로 희석하고, 물, 염수 5mL로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 질소의 스트림 하에 증발시켰다. 조 생성물을 0 내지 20% EtOAc/헥산을 사용하여 40g 실리카 겔 카트리지에 의해 정제하여 2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 2:1 혼합물 574.7mg (54% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.82 - 3.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
밀봉된 플라스크에 (R)-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (223 mg, 1.804 mmol), 2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (574.7 mg, 1.388 mmol, 상기 제조된 2:1 혼합물을 사용함), DMF (8 mL), 아이오딘화나트륨 (312 mg, 2.081 mmol), 및 탄산칼륨 (479 mg, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 50℃에서 40시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 DCM 75mL로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 조 오일을 메탄올 20mL에 녹이고, SCX 본데실(SCX Bondesil) 수지를 통과시켰다. 수지를 추가의 메탄올 60mL로 세척하였다. 이어서, 목적 생성물을 메탄올 중 2M NH3 60mL로 용리시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 319.5mg (60% 수율)을 왁스상 고체로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.338분, m/z 362.3 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.35 (s, 12H).
중간체 (R)-1-(3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올을 하기 방식으로 합성하였다:
Figure pct00168
3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 황갈색 발포체로서 수득하였다 (99% 수율, 90% 순도). LC/MS 데이터는 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.727분, m/z 235.3 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (m, 12H).
2-(4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (혼합물)을 담황갈색 오일로서 수득하였다 (61% 수율, 85% 순도).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.63 (m, 2H), 4.19 - 4.01 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 1.5H), 3.60 (t, J=6.3 Hz, 0.5H), 2.53 (m, 3H), 2.32 (quin, J=6.1 Hz, 0.5H), 2.24 (quin, J=6.1 Hz, 1.5H), 1.34 (s, 12H).
(R)-1-(3-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올을 담황갈색 오일로서 수득하였다 (40% 수율, 90% 순도). LC/MS 데이터는 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.437분, m/z 362.25 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.63 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (s, 3H), 2.35 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.33 (s, 12H).
중간체: 3-브로모-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00169
스크류 캡핑 바이알에 DCM (5 mL), N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 (37.9 mg, 0.371 mmol), 휘니그 염기 (0.065 mL, 0.371 mmol), 및 최종적으로 3-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (100 mg, 0.371 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 추가로 DCM 5mL로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-브로모-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-2-메틸벤젠술폰아미드 115.9mg (89% 수율, 95% 순도)을 투명한 무색 오일로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.100분, m/z 337.1 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.71 - 1.59 (m, 2H).
중간체: tert-부틸 3-(3-브로모-2-메틸페닐술폰아미도)프로파노에이트
Figure pct00170
작은 RBF (둥근 바닥 플라스크)에 THF (5 mL), tert-부틸 3-아미노프로파노에이트, HCl (162 mg, 0.890 mmol), 휘니그 염기 (0.272 mL, 1.558 mmol), 및 최종적으로 3-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (120 mg, 0.445 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 질소 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 오일을 DCM 30mL로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 tert-부틸 3-(3-브로모-2-메틸페닐 술폰아미도)프로파노에이트 (100% 수율, 80% 순도)를 황색 오일 160mg으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+/-)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 95% HPLC 등급 아세토니트릴/ 10Mm 아세트산암모늄 / 5% HPLC 등급 물), (A = 95% HPLC 등급 물 / 10Mm 아세트산암모늄 / 5% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.737분, m/z 376.18 & 378.18 (M - H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
중간체: (R)-3-브로모-N-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00171
작은 RBF에 THF (5 mL), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.233 mL, 1.336 mmol), 2-클로로에탄아민 히드로클로라이드 (51.6 mg, 0.445 mmol), 및 최종적으로 3-브로모-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (120 mg, 0.445 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 질소 하에 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 오일을 DCM 30mL로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-브로모-N-(2-클로로에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (100% 수율, 80% 순도)를 백색 발포체 140mg으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.573분, m/z 314.1 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.96 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 3.56 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.30 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H).
밀봉된 튜브에 (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (308 mg, 2.50 mmol), DMF (17 mL), 탄산칼륨 (287 mg, 2.079 mmol), 아이오딘화나트륨 (312 mg, 2.079 mmol), 및 3-브로모-N-(2-클로로에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (260 mg, 0.832 mmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 40mL DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 조 오일을 메탄올 10mL에 녹이고, 5g 바이오타지 SCX-2 수지 카트리지를 통과시켰다. 수지를 추가의 메탄올 50mL로 플러싱한 다음, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 50mL로 용리시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 (R)-3-브로모-N-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2-메틸벤젠술폰아미드 (39% 수율, 85% 순도)를 황갈색 오일 138.9mg으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.009분, m/z 363.00 & 365.00 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.01 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H).
중간체: 5-((3-브로모-2-메틸페녹시)메틸)니코티노니트릴
Figure pct00172
밀봉된 튜브에 DMF (5 mL), 탄산칼륨 (247 mg, 1.785 mmol), 3-브로모-2-메틸페놀 (278 mg, 1.488 mmol), 및 5-(클로로메틸)니코티노니트릴 (227 mg, 1.488 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM 50mL에 녹이고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5-((3-브로모-2-메틸페녹시)메틸)니코티노니트릴을 밝은 황갈색 고체 463.1mg으로서 수득하였다 (92% 수율, 90% 순도). LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.772분, m/z 303.0 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.91 (m, 2H), 8.09 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
중간체: 3-((3-브로모-2-메틸페녹시)메틸)벤조니트릴을 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00173
3-((3-브로모-2-메틸페녹시)메틸)벤조니트릴 (97% 수율, 100% 순도) 441.4 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.19 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
중간체: (R)-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00174
질소 하에 실온에서 RBF에 DCM (15 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (1.00 g, 5.37 mmol)을 휘니그 염기 (0.939 mL, 5.37 mmol)와 함께 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 3-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.516 mL, 5.37 mmol)를 적가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 생성물을 추가로 DCM (30mL)으로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-클로로프로판아미드 1.54g (62% 수율, 70% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 1H), 3.91 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
RBF에 (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (670 mg, 5.42 mmol), DMF (40 mL), N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-클로로프로판아미드 (500 mg, 1.81 mmol), 아이오딘화나트륨 (678 mg, 4.52 mmol), 및 탄산칼륨 (625 mg, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, DCM 30mL로 희석하고, 5mL 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 오일을 수득하였다. 조 유성 혼합물을 메탄올 10mL에 녹이고, 5g 바이오타지 SCX 수지 카트리지를 통과시켰다. 수지를 추가의 메탄올 20mL로 플러싱한 다음, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 30mL로 용리시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 (R)-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판아미드 (84% 수율, 90% 순도)를 황갈색 오일 554mg으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.022분, m/z 327.2 & 330.1 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.57 (br. s., 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.77 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H).
중간체: (R)-1-(3-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00175
실온에서 질소 하에 THF (2 mL) 중 (R)-N-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판아미드 (50 mg, 0.153 mmol)에 1M 보란-테트라히드로푸란 착물 (0.458 mL, 0.458 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 5mL를 적가하였다. 혼합물을 8시간 동안 천천히 교반하여 실온에 도달하게 한 다음 증발 건조시켰다. 추가로 메탄올 5mL를 첨가하고, 생성물 용액을 다시 증발시켜 (R)-1-(3-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)프로필)피롤리딘-3-올을 유리 45mg (98% 수율, 70% 순도)으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.032분, m/z 313.05 & 315.05 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6.95 (m, 2H), 6.52 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
중간체: (R)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)우레아
Figure pct00176
질소 하에 THF (17 mL) 중 3-브로모-2-메틸아닐린 (500 mg, 2.69 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 이소시아네이트 (0.229 mL, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 추가의 1 당량의 2-클로로에틸 이소시아네이트 (0.229 mL, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.
백색 불균질 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 생성된 백색 고체를 여과하여 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2-클로로에틸)우레아 683mg (87% 수율, 100% 순도)을 솜털모양의 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.415분, m/z 293.1 & 295.0 (M + H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (br.s., 1H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.42 (q, J=5.9 Hz, 3H), 2.27 (s, 3H).
밀봉된 튜브에 1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2-클로로에틸)우레아 (200 mg, 0.686 mmol), DMF (10 mL), (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (848 mg, 6.86 mmol), 탄산칼륨 (379 mg, 2.74 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (206 mg, 1.372 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (10mL)로 희석하고, 2개의 1g 워터스 HLB 추출 카트리지를 통과시켰다. 수지를 추가의 물 (20mL)로 플러싱하고, 생성물을 메탄올 20mL로 용리시켰다. 이어서, 메탄올 용액 중에 함유된 생성물을 바이오타지 5g SCX-2 수지 카트리지를 통과시켰다. 수지 카트리지를 추가의 메탄올로 플러싱하고, 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 50mL로 용리시켰다. 휘발성 물질을 제거하여 (R)-1-(3-브로모-2-메틸페닐)-3-(2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)우레아 (115mg, 49% 수율, 95% 순도)를 황갈색 유리로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 UPLC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 워터스 액퀴티 1.7μm C18, 2.1 x 50mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 100% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.05% 트리플루오로아세트산), (A = 100% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산), 1.5분 동안, 0.5분 유지, 유량 0.8 mL/분.
LCMS Rt = 1.009분, m/z 341.80 & 343.80 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H).
중간체 (3R,3'R)-1,1'-(((4-브로모-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)을 하기 방식으로 합성하였다.
Figure pct00177
밀봉된 튜브에 DMF (10 mL), 탄산칼륨 (877 mg, 6.35 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (0.458 mL, 4.66 mmol), 및 4-브로모카테콜 (400 mg, 2.116 mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 20mL로 희석하고, 2개의 1g 워터스 HLB 수지 추출 카트리지를 통과시켰다. 수지를 물 2 x 20mL로 플러싱하였다. 생성물을 메탄올 3 x 20mL로 용리시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 4-브로모-1,2-비스(3-클로로프로폭시)벤젠, 4-브로모-1-(3-브로모프로폭시)-2-(3-클로로프로폭시)벤젠, 4-브로모-2-(3-브로모프로폭시)-1-(3-클로로프로폭시)벤젠, 및 4-브로모-1,2-비스(3-브로모프로폭시)벤젠의 혼합물 556mg을 조 적색 오일로서 수득하였다.
밀봉된 튜브에 DMF (30 mL) 중 상기 단리된 적색 오일 (556 mg, 1.625 mmol)을 (R)-피롤리딘-3-올 히드로클로라이드 (442 mg, 3.58 mmol), 아이오딘화나트륨 (609 mg, 4.06 mmol), 및 탄산칼륨 (674 mg, 4.88 mmol)과 함께 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 20mL로 희석하고, 5g 워터스 HLB 수지 추출 카트리지를 통과시켰다. 카트리지를 추가의 물 30mL로 플러싱하였다. 생성물을 메탄올 50mL로 용리시켰다. 메탄올 용액을 바이오타지 SCX-2 이온 교환 카트리지 (5g)를 통과시키고, 카트리지를 추가의 메탄올 50mL로 플러싱하였다. 목적 염기성 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아 75mL로 용리시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 암색 오일 385mg을 수득하였다. 조 생성물 혼합물을 메탄올에 녹이고, 시마즈 정제용 HPLC에 의해 용매 A는 10% MeOH / 90% H2O / 0.1% 트리플루오로아세트산이고 용매 B는 10% H2O / 90% MeOH / 0.1% 트리플루오로아세트산인 메탄올/물/TFA를 사용하여, 워터스 선파이어 5μm C18 19 x 100mm 칼럼에 의해 구배 20-100% B 및 유량 15분에 걸쳐 30 mL/분, 3분 유지로 정제하였다. 용매를 증발시켜 (3R,3'R)-1,1'-(((4-브로모-1,2-페닐렌)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올), 2 TFA (20% 수율, 100% 순도)를 담황갈색 오일 201.8mg으로서 수득하였다. LC/MS 데이터를 시마즈 분석용 LC /마이크로매스 플랫폼 LC (ESI+)에 의해 220nm에서 다음 세트의 조건을 사용하여 수득하였다: 페노메넥스 루나 3μm C18, 2 x 30mm 칼럼, 구배 0-100%B (B = 90% HPLC 등급 아세토니트릴/ 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 물), (A = 90% HPLC 등급 물 / 0.1% 트리플루오로아세트산/ 10% HPLC 등급 아세토니트릴), 2분 동안, 1분 유지, 유량 1 mL/분.
LCMS Rt = 1.397분, m/z 443.15 & 445.10 (M + H).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 - 6.66 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.05 (d, J=5.4 Hz, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.28 (m, 6H), 2.18 (m, 4H).
실시예 3001
(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00178
밀봉된 튜브에 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.055 mmol), (R)-1-(3-(3-브로모-2-메틸 페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (17.39 mg, 0.055 mmol), THF (2.0 mL), 물 (0.67 mL), 삼염기성 인산칼륨 (23.50 mg, 0.111 mmol), 및 제2 세대 X-Phos 전촉매 (2.178 mg, 2.77 μmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 혼합물을 질소로 탈기/플러싱하고, 이어서 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM (20mL)으로 희석하고, 추출하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 오일을 메탄올에 녹이고, 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함임, 구배 20분에 걸쳐 10-50% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 비스-TFA 염으로서 26.3 mg (100%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.218분; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H). 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.158 분; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.43 (br. s., 2H), 4.42 (br. s., 2H), 4.20 - 3.94 (m, 4H), 3.51 - 3.02 (m, 6H), 2.74 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.27 - 2.02 (m, 6H), 1.85 (m, 8H).
하기 실시예를 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 3002
(R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부톡시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐] -3-일)옥시)프로필) 피롤리딘-3-올
Figure pct00179
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 20분에 걸쳐 20-60% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 8.6 mg (30%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.131분; ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.209분; ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.18 (m, 2H), 4.07 - 3.94 (m, 4H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).
실시예 3003
(R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)펜틸)옥시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00180
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 25분에 걸쳐 20-60% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 10.3 mg (37%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.368분; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.302분; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.73 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 3.97 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 4H), 2.65 - 2.49 (m, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.92 (m, 8H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H).
실시예 3004
(R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부톡시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)프로필) 피롤리딘-3-올
Figure pct00181
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 20분에 걸쳐 5-45% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 19.6 mg (70%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.212분; ESI-MS(+) m/z = 483.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.252분; ESI-MS(+) m/z = 483.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 5H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
실시예 3005
(R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)펜틸)옥시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00182
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 20분에 걸쳐 5-45% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.3 mg (33%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.297분; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.327분; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.78 (dd, J=8.4, 1.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.68 - 2.54 (m, 5H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.43 (m, 6H).
실시예 3006
(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,4'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00183
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 20분에 걸쳐 5-45% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 16.7 mg (64%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.148분; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.190분; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 1H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 5H), 2.48 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.94 - 1.85 (m, 5H), 1.83 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 2H).
실시예 3007
(R)-1-(3-((3'-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00184
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함임, 구배 20분에 걸쳐 10-50% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 55.6 mg (56%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.131분; ESI-MS(+) m/z = 427.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.127분; ESI-MS(+) m/z = 427.3 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.11 - 4.01 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.09 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.21 - 2.07 (m, 5H), 1.84 (m, 7H).
실시예 3008
N-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부틸)-3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00185
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함임, 구배 20분에 걸쳐 10-50% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 63.2 mg (58.4%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.023분; ESI-MS(+) m/z = 510.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.032분; ESI-MS(+) m/z = 510.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br. s., 1H), 7.28 (m, 2H), 7.22 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.08 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.85 (m, 5H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
실시예 3009
3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필)-2,2'-디메틸 -[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00186
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함임, 구배 20분에 걸쳐 5-45% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 62.1 mg (58%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 0.903분; ESI-MS(+) m/z = 496.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 0.953분; ESI-MS(+) m/z = 496.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 - 8.41 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 5H), 3.29 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.95 - 1.79 (m, 7H).
실시예 3010
(R)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드
Figure pct00187
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함임, 구배 20분에 걸쳐 10-50% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 68.9 mg (65%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 0.991분; ESI-MS(+) m/z = 490.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.036분; ESI-MS(+) m/z = 490.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.41 - 3.30 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.78 (m, 2H).
실시예 3011
(R)-5-(((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸니코티노니트릴
Figure pct00188
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 20분에 걸쳐 20-60% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.8 mg (37%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 2.051분; ESI-MS(+) m/z = 458.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.986분; ESI-MS(+) m/z = 458.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (m, 2H), 8.43 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.19 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.53 (m, 1H).
실시예 3012
(3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4,4'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00189
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 30분에 걸쳐 3-38% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.1 mg (35%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.479분; ESI-MS(+) m/z = 469.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.816분; ESI-MS(+) m/z = 469.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.78 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 2H), 5.02 (br. s., 2H), 4.29 (m, 2H), 4.04 (t, J=6.3 Hz, 4H), 2.96 (m, 4H), 2.85 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H), 1.96 (m, 10H), 1.68 (m, 2H).
실시예 3013
3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판아미드
Figure pct00190
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 30분에 걸쳐 3-43% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 29.8 mg (53.6%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.422분; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.446분; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 5H), 2.66 - 2.55 (m, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.91 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 2H).
실시예 3014
(R)-3-(3-(3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)우레이도)프로판산
Figure pct00191
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 15분에 걸쳐 5-45% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.7 mg (25%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 0.967분; ESI-MS(+) m/z = 456.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.290분; ESI-MS(+) m/z = 456.4 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 2.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.43 (m, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.57 (d, J=4.0 Hz, 1H).
실시예 3015
N-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00192
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 15분에 걸쳐 30-70% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 22.4 mg (42%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.335분; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.136분; ESI-MS(+) m/z = 482.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 7H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (m, 2H).
실시예 3016
N-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드
Figure pct00193
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 30분에 걸쳐 5-45% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함임, 구배 15분에 걸쳐 10-100% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.7 mg (33%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.077분; ESI-MS(+) m/z = 518.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.029분; ESI-MS(+) m/z = 518.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.37 (m, 5H), 3.16 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (m, 5H), 1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
실시예 3017
1-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-3-(3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)우레아
Figure pct00194
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 25분에 걸쳐 0-30% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
화합물을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% TFA 포함임, 구배 20분에 걸쳐 0-40% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 12.5 mg (10%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.032분; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.075분; ESI-MS(+) m/z = 497.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 3.3 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 8H).
실시예 3018
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00195
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 25분에 걸쳐 5-50% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 3.5 mg (6%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.130분; ESI-MS(+) m/z = 468.2 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.023분; ESI-MS(+) m/z = 468.2 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 6H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 5H), 1.72 (s, 3H), 1.63 - 1.51 (m, 2H).
실시예 3019
(R)-3-(((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)벤조니트릴
Figure pct00196
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 22분에 걸쳐 28-68% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 37.4 mg (74%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.990분; ESI-MS(+) m/z = 457.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.844분; ESI-MS(+) m/z = 457.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, J=9.9, 3.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 5H), 1.82 (s, 3H), 1.60 - 1.47 (m, 1H).
실시예 3020
(R)-3-(3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일술폰아미도)프로판산
Figure pct00197
작은 밀봉된 튜브에 THF (6.0 mL), 물 (2.0 mL), (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (40 mg, 0.111 mmol), tert-부틸 3-(3-브로모-2-메틸페닐술폰아미도)프로파노에이트 (52.4 mg, 0.111 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (47.0 mg, 0.221 mmol), 및 제2 세대 X-Phos 전촉매 (4.36 mg, 5.54 μmol)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 질소로 탈기/플러싱하고, 이어서 밤새 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 오일로 농축시켰다. 오일을 DCM 10mL로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 중간체를 DCM 4mL에 녹였다. 이어서, 이 용액에 TFA 1mL를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 증발시켜 오일을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 20분에 걸쳐 30-70% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 3.0 mg (6%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.419분; ESI-MS(+) m/z = 477.0 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.452분; ESI-MS(+) m/z = 477.0 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 2H), 3.39 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.36 (td, J=7.1, 2.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (m, 3H), 1.83 (m, 4H).
실시예 3021
(3S,3'S)-1,1'-(((2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,4-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00198
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 15분에 걸쳐 15-55% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.8 mg (33.5%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 1.228분; ESI-MS(+) m/z = 455.1 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 1.232분; ESI-MS(+) m/z = 455.1 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.16 (m, 4H), 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 4.04 (q, J=6.3 Hz, 4H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.63 (m, 6H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.59 (m, 2H).
실시예 3022
(3S,3'S)-1,1'-(((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,4-디일)비스 (옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00199
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 15분에 걸쳐 5-40% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 18.8 mg (42%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm. 분석 조건 1: 체류 시간 = 0.994분; ESI-MS(+) m/z = 598.3 (M + H); 분석 조건 2: 체류 시간 = 0.954분; ESI-MS(+) m/z = 598.3 (M + H);
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 6H), 2.79 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.57 (m, 9H), 2.50 (m, 3H), 2.44 - 2.35 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 9H), 1.57 (m, 3H).
중간체: 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀
Figure pct00200
밀봉된 튜브에 디옥산 (15.0 ml) 중 3-브로모-2-메틸페놀 (1000 mg, 5.35 mmol)을 아세트산칼륨 (1574mg,16.04mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2172 mg, 8.55 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (509 mg, 0.695 mmol)과 함께 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 내용물을 질소로 3회 배기/플러싱하고, 이어서 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25 m, MeOH/CH2Cl2 = 0에서 15%)에 의해 정제하여 생성물 1350mg (108%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체: 2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00201
DMF (15 mL) 중 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1300 mg, 5.55 mmol)에 탄산칼륨 (921 mg, 6.66 mmol) 및 1-브로모-3-클로로프로판 (0.546 mL, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 23시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25m, EtOAc/헥산=20%)에 의해 정제하여 3-클로로프로폭시 및 3-브로모프로폭시 화합물의 혼합물 1.015g (59%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR에 기초하면: 3-클로로프로폭시는 77%였고 3-브로모프로폭시는 23%였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.3 Hz, 1.55H), 3.67 (t, J=6.5 Hz, 0.45H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (quin J=6.1 Hz, 0.45H), 2.29 (quin, J=6.0 Hz, 1.55H), 1.39 (s,12H).
중간체: (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00202
DMF (50mL) 중 (R)-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (606 mg, 4.90 mmol), 2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1015 mg, 3.27 mmol, 상기 제조된 클로로- 및 브로모프로폭시의 혼합물을 사용하였고 mmol은 클로로 화합물에 기초함), 아이오딘화나트륨 (490 mg, 3.27 mmol), 및 탄산칼륨 (1129 mg, 8.17 mmol)의 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25s, NH3/메탄올/CH2Cl2=0:0:100에서 1:19:80)에 의해 정제하여 목적 화합물을 오일 650mg (55%)으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 4.38 (ddt, J=7.1, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.97 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (dddd, J=13.9, 8.6, 7.0, 5.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.37 (m, 12H).
중간체: 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)벤젠 및 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)벤젠
Figure pct00203
2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 2-(3-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란에 대해 기재된 절차를 사용하여 3-브로모페놀 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)벤젠 및 1-브로모-3-(3-브로모프로폭시)벤젠의 혼합물 (410mg, 57%)을 수득하였다. 1H NMR에 기초하면: 3-클로로프로폭시는 80%였고 3-브로모프로폭시는 20%였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.21 - 7.08 (m, 3H), 6.87 (ddd, J=8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.3 Hz, 1.6H), 3.62 (t, J=6.4 Hz, 0.4H), 2.34 (quin, J=6.1 Hz, 0.4H), 2.26 (quin, J=6.0 Hz, 1.6H).
중간체: 1-브로모-2-클로로-3-(3-클로로프로폭시)벤젠
Figure pct00204
2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란에 대해 기재된 절차를 사용하여 3-브로모-2-클로로페놀 및 1-브로모-3-클로로프로판으로부터 1-브로모-2-클로로-3-(3-클로로프로폭시)벤젠 (1.29g, 조 물질)을 수득하였다.
중간체: (R)-1-(3-(3-브로모페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00205
(R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 및 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)벤젠 (상기 제조된 클로로- 및 브로모프로폭시의 혼합물을 사용함)으로부터 (R)-1-(3-(3-브로모페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (210mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.96 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.69 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.39 (m, 5H), 2.41 - 2.20 (m, 3H), 2.09 (d, J=5.8 Hz, 1H).
중간체: (R)-1-(3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00206
(R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 및 1-브로모-2-클로로-3-(3-클로로프로폭시)벤젠으로부터 (R)-1-(3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (1.78g, 110%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.4, 1.3 Hz, 1H), 4.42 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.14 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.04 (td, J=8.7, 5.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 3H), 2.72 (dd, J=10.2, 4.9 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 1H), 2.24 (dddd, J=14.0, 8.5, 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.84 (td, J=6.9, 0.9 Hz, 1H).
중간체: (R)-2-브로모-6-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)벤조니트릴
Figure pct00207
(R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 및 2-브로모-6-(3-클로로프로폭시)벤조니트릴차로부터 (R)-2-브로모-6-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)벤조니트릴 (1.01g, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J=6.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.99 (td, J=8.7, 5.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 3H), 2.63 (dd, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H).
실시예 3023
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00208
(R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (20 mg, 0.055 mmol), (R)-1-(3-(3-브로모페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (16.62 mg, 0.055 mmol), THF (3mL), 및 물 (1.0mL), 삼염기성 인산칼륨 (23.50 mg, 0.111 mmol), 및 제2 세대 X-Phos 전촉매 (2.178 mg, 2.77 μmol)의 혼합물을 질소로 탈기/플러싱하고, 이어서 80℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 11.9 mg (31%)이었다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=15.4, 8.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.19 (br. s., 2H), 4.08 - 3.99 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 2.48 (br. s., 2H), 2.37 (br. s., 2H), 2.05 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.194분, ESI m/z 455 (M+1);
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.122분, ESI m/z 455 (M+1).
실시예 3024
(3R,3'R)-1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00209
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 및 (R)-1-(3-(3-브로모-2-클로로페녹시)프로필)피롤리딘-3-올로부터 (3R,3'R)-1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올) (18.3mg, 44.3%))을 수득하였다.
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 5-45% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 4.14 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 6H),2.57-2.48 (m, 2H), 2.43 (br. s., 2H), 2.05 - 1.89 (m, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.068분, ESI m/z 489 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.098분, ESI m/z 489 (M+1).
실시예 3025
3,3'-비스(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴
Figure pct00210
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 및 (R)-2-브로모-6-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)벤조니트릴로부터 3,3'-비스(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴 (18.7mg, 46%)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 0-40% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 4H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 6H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 9H), 1.55 (br. s., 2H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.128분, ESI m/z 480 (M+1);
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.080분, ESI m/z 480 (M+1).
실시예 3026
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올), 2 TFA
Figure pct00211
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 및 (R)-1-(3-(3-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올로부터 (3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올), 2 TFA (8.2mg, 19%)를 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 c-18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.22 (br. s., 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.80 - 3.90 (m, 12H), 2.36-2.10 (m, 5H), 2.03-1.78(m, 3H), 1.85 (s, 3H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.134분, ESI m/z 523 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.261분, ESI m/z 523 (M+1).
중간체: 1-브로모-3-(3-페닐프로폭시)벤젠
Figure pct00212
2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란에 대해 기재된 절차를 사용하여 1-브로모-3-페닐프로판 및 3-브로모페놀로부터 1-브로모-3-(3-페닐프로폭시)벤젠 (481mg, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.85 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 2H).
중간체: 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3-페닐피롤리딘-3-올
Figure pct00213
2-(3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란에 대해 기재된 절차를 사용하여 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)-2-메틸벤젠 (클로로- 및 브로모프로폭시의 혼합물을 사용함) 및 3-페닐피롤리딘-3-올로부터 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3-페닐피롤리딘-3-올 (246mg, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 - 7.50 (m, 1.48H), 7.49 - 7.44 (m, 0.52H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.08 (d, J=9.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (quin, J=6.7 Hz, 2H).
실시예 3027
(R)-1-(3-((2-메틸-3'-(3-페닐프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00214
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 및 1-브로모-3-(3-페닐프로폭시)벤젠으로부터 (R)-1-(3-((2-메틸-3'-(3-페닐프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (7.2mg, 19%)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 4.05 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.35 (br. s., 1H), 2.90 - 2.70 (m, 6H), 2.68 (br. s., 1H), 2.56 (br. s., 1H), 2.08 - 1.93 (m, 7H), 1.63 (br. s., 1H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=2.190분, ESI m/z 446 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=2.112분, ESI m/z 446 (M+1).
실시예 3028
1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-3-페닐피롤리딘-3-올, 2 TFA
Figure pct00215
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 및 1-(3-(3-브로모-2-메틸페녹시)프로필)-3-페닐피롤리딘-3-올로부터 1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-3-페닐피롤리딘-3-올 (16.9mg, 56%) 2 TFA를 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 물질을 추가로 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1.48H), 7.51 (br. s., 0.52H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 4.09 (br. s., 4H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.6 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 4H), 3.39-3.33 (m, 3H) 3.16 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40 - 2.10 (m, 6H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.86 (d, J=6.2 Hz, 6H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.506분, ESI m/z 545 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.302분, ESI m/z 545 (M+1).
중간체: 3-((3-브로모-2-메틸페녹시)메틸)-1-메틸피페리딘
Figure pct00216
DMF (15mL) 중 3-브로모-2-메틸페놀 (500 mg, 2.67 mmol)의 용액에 3-(클로로메틸)-1-메틸피페리딘, HCl (492mg, 2.67mmol) 및 K2CO3 (813 mg, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25s, MeOH/CH2Cl2=0에서 10%)에 의해 정제하여 목적 화합물 284mg을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.15 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.00 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (td, J=11.2, 2.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.63 (m, 4H), 1.16 (qd, J=11.8, 4.2 Hz, 1H).
실시예 3029
(3R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00217
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올, 및 3-((3-브로모-2-메틸페녹시)메틸)-1-메틸피페리딘으로부터 (3R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올 (32.7mg, 75%)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.19 (br. s., 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.83 (br. s., 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.65 (br. s., 1H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.33 (d, J=5.9 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H),1.94-1.84 (m, 2H) 1.83 (d, J=3.7 Hz, 6H), 1.75 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.64 (br. s., 1H), 1.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 1.11 (d, J=10.3 Hz, 1H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.224분, ESI m/z 453 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.302분, ESI m/z 453 (M+1).
중간체: (3R)-1-(2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올 (이성질체-1), 및 (3R)-1-(2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올 (이성질체-2)
Figure pct00218
DMF (10 mL) 중 2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)아세트알데히드 (1 g, 3.89 mmol), (R)-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (1.442 g, 11.67 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (2.56 g, 12.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25m, MeOH/CH2Cl2=0에서 50%)에 의해 정제하여 2종의 순수한 부분입체이성질체 및 둘 다 이성질체인 혼합물을 수득하였다. 이성질체-1을 78mg 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.02 (dd, J=2.2, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.66 (br. s., 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 1H), 3.54 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.48-3.25 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.13 (br. s., 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H).
이성질체-2를 130mg 수득하였다:
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J=11.2, 7.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 3.05 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.21 (ddt, J=13.8, 8.5, 6.8 Hz, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 3H).
또한 이성질체-1 및 이성질체-2의 혼합물을 또한 570mg 수득하였다.
실시예 3030
(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00219
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 및 (3R)-1-(2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올 (이성질체-1)로부터 (3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (13.1mg, 48%)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 4.37 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.95 (dd, J=11.0, 8.4 Hz, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 6H), 2.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.36 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (dd, J=12.8, 7.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.78 (q, J=6.6 Hz, 2H), 1.55 (d, J=3.7 Hz, 2H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.080분, ESI m/z 483 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.074분, ESI m/z 483 (M+1).
실시예 3031
(3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00220
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (R)-1-(3-(2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 및 (3R)-1-(2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올 (이성질체-2)로부터 (3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올 (27.8mg, 92%)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 15분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 3H), 4.35 (dd, J=16.0, 11.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), 4.03 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.88 - 2.58 (m, 8H), 2.55-2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.542분, ESI m/z 483 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.566분, ESI m/z 483 (M+1).
중간체: (3R)-1-(2-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올
Figure pct00221
밀봉된 튜브에 디옥산 (7 mL) 중 (3R)-1-(2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올 (200 mg, 0.609 mmol) (이성질체-1 및 이성질체-2의 혼합물)을 비스(피나콜레이토)디보론 (542 mg, 2.133 mmol), 트리에틸아민 (0.255 mL, 1.828 mmol) 및 비스-(트리페닐포스피노)-팔라듐 클로라이드 (20.31mg, 0.030mmol)와 함께 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 혼합물을 질소로 3회 플러싱한 다음, 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (바이오타지 25S, MeOH/CH2CL2=0에서 50%)에 의해 정제하여 목적 화합물 151mg을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.29 - 4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.64 - 3.31 (m, 6H), 2.36 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.29 (s, 12H).
실시예 3032
(3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-테트라히드로-[6,6'-비벤조[b][1,4]디옥신]-3,3'-디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)
Figure pct00222
(3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올)에 대해 기재된 절차를 사용하여 (3R)-1-(2-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올 (상기 기재된 바와 같이 제조됨) 및 (3R)-1-(2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸)피롤리딘-3-올 (이성질체-1)로부터 (3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-테트라히드로-[6,6'-비벤조[b][1,4]디옥신]-3,3'-디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(피롤리딘-3-올) (1.2mg, 3%)을 수득하였다. 조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 18분에 걸쳐 10-50% B, 이어서 100% B에서 3-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.09 - 7.01 (m, 4H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.35 (d, J=11.4 Hz, 2H), 4.24 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 6H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.55 (br. s., 2H).
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
LCMS (주입 1 조건) Rt=1.194분, ESI m/z 497 (M+1).
LCMS (주입 2 조건) Rt=1.080분, ESI m/z 497 (M+1).
실시예 3033 내지 3035를 3001 화합물 시리즈에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 3033
(R)-1-(3-((3'-((3-아미노벤질)옥시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00223
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.9 mg (36%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.75-분 유지; 유량: 1.0 mL/분; 검출: UV, 220 nm.
분석 조건 1: 체류 시간 = 1.735분; ESI-MS(+) m/z = 447.2 (M + H)
분석 조건 2: 체류 시간 = 1.339분; ESI-MS(+) m/z = 447.2 (M + H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 3H), 6.61 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 4.99 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 9H), 1.60 - 1.50 (m, 1H).
실시예 3035
(R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올
Figure pct00224
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 워터스 엑스브리지 5μm C18, 19 x 200 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함이고 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 구배 22분에 걸쳐 10-50% B, 5-분 유지, 유량 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 20.1 mg (47%)이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다.
2종의 분석용 LC/MS 주입을 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 10mM 아세트산암모늄 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
주입 2 조건: 워터스 액퀴티 UPLC BEH 1.7μm C18, 2.1 x 50 mm 여기서 이동상 A는 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함이고; 이동상 B는 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함임, 온도 50℃, 구배 3분에 걸쳐 0-100% B, 100% B에서 0.75-분 유지, 유량 1.0 mL/분, UV 파장 220 nm.
분석 조건 1: 체류 시간 = 1.380분; ESI-MS(+) m/z = 471.3 (M + H)
분석 조건 2: 체류 시간 = 1.169분; ESI-MS(+) m/z = 471.2 (M + H)
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.25 - 5.13 (m, 1H), 4.76 (br. s., 1H), 4.21 (br. s., 1H), 4.04 (m, 4H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 7H), 1.83 (s, 6H), 1.57 (m, 1H).
실시예 5001-5039를 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 5001
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,5-디메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올)
Figure pct00225
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 16분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 685.44; 체류 시간: 1.6분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 685.33; 체류 시간: 1.64분.
실시예 5002
(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,5-디메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산)
Figure pct00226
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 733.34; 체류 시간: 1.69분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 367.28; 체류 시간: 1.74분.
실시예 5003
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올)
Figure pct00227
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 47-87% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.9%; 관찰치 질량: 952.97; 체류 시간: 2.48분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.7%; 관찰치 질량: 477.98; 체류 시간: 2분.
실시예 5004
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,5-디메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올)
Figure pct00228
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 28-68% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.0%; 관찰치 질량: 657.22; 체류 시간: 1.92분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 657.2; 체류 시간: 1.68분.
실시예 5005
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,3-디올)
Figure pct00229
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 50-100% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.0%; 관찰치 질량: 981.03; 체류 시간: 2.79분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 93.8%; 관찰치 질량: 981.04; 체류 시간: 2.1분.
실시예 5006
(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산)
Figure pct00230
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 38-78% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1029.26; 체류 시간: 2.4분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1029.26; 체류 시간: 2.41분.
실시예 5007
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올)
Figure pct00231
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 981.2; 체류 시간: 2.73분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 981.24; 체류 시간: 2.28분.
실시예 5008
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시프로판산)
Figure pct00232
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 c-18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.7%; 관찰치 질량: 981.13; 체류 시간: 2.23분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.9%; 관찰치 질량: 981.19; 체류 시간: 2.23분.
실시예 5009
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산)
Figure pct00233
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 30-70% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.8%; 관찰치 질량: 1009.13; 체류 시간: 2.27분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1009.19; 체류 시간: 2.28분.
실시예 5012
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올)
Figure pct00234
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 50-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1009.26; 체류 시간: 2분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.3%; 관찰치 질량: 1009.24; 체류 시간: 2.27분.
실시예 5013
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시프로판산)
Figure pct00235
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1009.22; 체류 시간: 1.96분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1009.2; 체류 시간: 1. 96분.
실시예 5014
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산)
Figure pct00236
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 38-78% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1037.21; 체류 시간: 2분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1037.22; 체류 시간: 2.01분.
실시예 5015
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-메틸부탄산)
Figure pct00237
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1033.25; 체류 시간: 2.12분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.9%; 관찰치 질량: 1033.28; 체류 시간: 2.24분.
실시예 5016
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))디펜탄산
Figure pct00238
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1033.3; 체류 시간: 2.2분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1033.33; 체류 시간: 2.16분.
실시예 5017
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(4-메틸펜탄산)
Figure pct00239
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다. 주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.1%; 관찰치 질량: 532.14; 체류 시간: 2.45분.
실시예 5018
(2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시부탄산)
Figure pct00240
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 94%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.4%; 관찰치 질량: 1071.22; 체류 시간: 1.84분. 주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.4%; 관찰치 질량: 1071.27; 체류 시간: 1.78분.
실시예 5019
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올)
Figure pct00241
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1015.28; 체류 시간: 1.94분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.6%; 관찰치 질량: 1015.28; 체류 시간: 1.79분.
실시예 5020
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올)
Figure pct00242
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1043.31; 체류 시간: 1.93분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.6%; 관찰치 질량: 1043.32; 체류 시간: 1.83분.
실시예 5021
(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산)
Figure pct00243
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 27분에 걸쳐 35-85% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1091.34; 체류 시간: 1.97분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1091.29; 체류 시간: 1.99분.
실시예 5022
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산)
Figure pct00244
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 35-75% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.2%; 관찰치 질량: 1071.27; 체류 시간: 1.86분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1071.35; 체류 시간: 1.91분.
실시예 5023
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올)
Figure pct00245
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.0%; 관찰치 질량: 1071.2; 체류 시간: 1.93분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 99.1%; 관찰치 질량: 537.08; 체류 시간: 2.18분.
실시예 5024
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(2-메틸프로판산)
Figure pct00246
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 35-90% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰치 질량: 1067.19; 체류 시간: 1.98분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 535; 체류 시간: 1.99분.
실시예 5025
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(4-히드록시부탄산)
Figure pct00247
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 32-72% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1099.38; 체류 시간: 1.86분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.3%; 관찰치 질량: 551.07; 체류 시간: 1.9분.
실시예 5026
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))디펜탄산
Figure pct00248
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 42-82% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1095.37; 체류 시간: 2.1분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1095.36; 체류 시간: 2.11분.
실시예 5027
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산)
Figure pct00249
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 38-78% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.8%; 관찰치 질량: 1099.23; 체류 시간: 1.93분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1099.04; 체류 시간: 1.96분.
실시예 5028
2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,3-디올)
Figure pct00250
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 19분에 걸쳐 47-87% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.3%; 관찰치 질량: 1043.34; 체류 시간: 2.27분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.6%; 관찰치 질량: 1043.35; 체류 시간: 1.9분.
실시예 5029
(2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시부탄산)
Figure pct00251
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 25분에 걸쳐 25-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 99.1%; 관찰치 질량: 1099.29; 체류 시간: 1.88분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 1099.18; 체류 시간: 1.95분.
실시예 5030
N-(4-((3'-((4-((((S)-1-카르복시-3-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메톡시벤질)-N-메틸-L-호모세린
Figure pct00252
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 16-56% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.6%; 관찰치 질량: 915.25; 체류 시간: 1.59분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.5%; 관찰치 질량: 915.26; 체류 시간: 1.61분.
실시예 5031
3-((4-((3'-((4-(((2-카르복시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)프로판산
Figure pct00253
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 19-59% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.5%; 관찰치 질량: 855.15; 체류 시간: 1.65분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.3%; 관찰치 질량: 855.22; 체류 시간: 1.61분.
실시예 5032
1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-((1H-피라졸-3-일)메틸)메탄아민)
Figure pct00254
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 26-66% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 93%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 93.3%; 관찰치 질량: 741.14; 체류 시간: 1.67분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 741.21; 체류 시간: 1.93분.
실시예 5033
1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-(피리미딘-5-일메틸)메탄아민)
Figure pct00255
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 88%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 88.2%; 관찰치 질량: 765.26; 체류 시간: 1.61분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.0%; 관찰치 질량: 765.22; 체류 시간: 2.25분.
실시예 5034
1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-(티아졸-5-일메틸)메탄아민)
Figure pct00256
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 23분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.9%; 관찰치 질량: 775.05; 체류 시간: 2.51분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 95.5%; 관찰치 질량: 775.11; 체류 시간: 1.68분.
실시예 5035
3,3'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))디프로피온산
Figure pct00257
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 15-55% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 725.17; 체류 시간: 1.55분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 725.16; 체류 시간: 1.65분.
실시예 5036
(2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(4-히드록시부탄산)
Figure pct00258
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 96%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 785.24; 체류 시간: 1.61분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.1%; 관찰치 질량: 785.24; 체류 시간: 1.52분.
실시예 5037
1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-N-메틸메탄아민)
Figure pct00259
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 34-74% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 95.2%; 관찰치 질량: 769.25; 체류 시간: 1.71분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.4%; 관찰치 질량: 769.19; 체류 시간: 2.23분.
실시예 5038
1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-메틸-N-(피리미딘-5-일메틸)메탄아민)
Figure pct00260
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 56-96% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 99%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.7%; 관찰치 질량: 793.21; 체류 시간: 2.7분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.8%; 관찰치 질량: 793.18; 체류 시간: 1.63분.
실시예 5039
1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-메틸-N-(티아졸-5-일메틸)메탄아민)
Figure pct00261
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 63-100% B, 이어서 100% B에서 8-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 803.17; 체류 시간: 2.93분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100% B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: 803.15; 체류 시간: 1.71분.
중간체: 5-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (A) 및 3-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (B)
Figure pct00262
NCS (1.177 g, 8.81 mmol)를 DCM (24.48 ml) 및 아세토니트릴 (12.24 mL) 중 4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (1 g, 7.34 mmol)의 교반 용액에 실온에서 16시간 동안 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 위치이성질체 5-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (A) 및 3-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 (B)의 혼합물 (923 mg, 74% 수율)을 수득하였으며, 이는 분리되지 않았다.
LCMS (M+H) = 171.03, 172.94.
중간체: 5-클로로-2-메틸-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (A) 및 3-클로로-2-메틸-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (B)
Figure pct00263
THF (3053 μl) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (334 μl, 1.612 mmol)의 용액을 THF (6106 μL) 중 (2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄올 (364 mg, 1.465 mmol), 위치이성질체 5-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 및 3-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드의 혼합물 (250 mg, 1.465 mmol), 및 트리페닐포스핀 (423 mg, 1.612 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-50% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 5-클로로-2-메틸-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (A) 및 3-클로로-2-메틸-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (B)를 수득하였다. 이어서, 위치이성질체를 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
SFC 크로마토그래피에 대한 실험 세부사항:
칼럼: 키랄셀 OD-H, 30 x 250mm, 5μm
이동상: 15% MeOH / 85% CO2
압력: 150 bar
온도: 35℃
유량: 80 mL/분
UV: 220 nm
주입: 0.5 mL (MeOH:CHCl3, 1:1 중 ~30 mg/mL)
피크 1 및 피크 2를 진공 하에 농축시켰다. 피크 1은 SFC 조건 하에 형성된 NMR에 의하면 5-클로로-2-메틸-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (A)의 아세탈에 상응한다. 피크 1을 2 mL DCM 중에 용해시키고, 1 mL 물 및 1 mL TFA를 첨가하여 알데히드를 재형성시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-클로로-2-메틸-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (70 mg, 12% 수율)를 수득하였다.
LCMS (M+H) = 400.97.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (s, 11H). 동일한 절차를 피크 2 3-클로로-2-메틸-4-((2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)옥시)벤즈알데히드 (B) (100 mg, 17% 수율)에 대해 행하였다.
LCMS (M+H) = 400.97.
중간체: 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (A) 및 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-3-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (B)
Figure pct00264
THF (24.42 ml) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (2.67 ml, 12.90 mmol)의 용액을 THF (48.8 ml) 중 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (2.357 g, 11.72 mmol), 위치이성질체 5-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드 및 3-클로로-4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드의 혼합물 (2 g, 11.72 mmol), 및 트리페닐포스핀 (3.38 g, 12.90 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-50% EtOAc/Hex를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (A) 및 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-3-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (B) (1.1g, 27% 수율)를 수득하였다. 이어서, 위치이성질체를 SFC 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
SFC 크로마토그래피에 대한 실험 세부사항:
칼럼: 키랄셀 OD-H, 5 x 25cm, 5μm
이동상: 38% MeOH / 62% CO2
압력: 100 bar
온도: 35℃
유량: 300 mL/분
UV: 220 nm
주입: 3.5 mL (MeOH:CHCl3, 1:1 중 ~13.6 mg/mL)
피크 1 및 피크 2를 진공 하에 농축시켰다. 피크 1은 SFC 조건 하에 형성된 NMR에 의하면 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (A)의 아세탈에 상응한다. 피크 1을 2 mL DCM 중에 용해시키고, 1 mL 물 및 1 mL TFA를 첨가하여 알데히드를 재형성시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 수집하고, 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 4-((3-브로모-2-메틸벤질)옥시)-5-클로로-2-메틸벤즈알데히드 (140 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
실시예 5500 내지 실시예 5507을 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 5500
(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(3-메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산)
Figure pct00265
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 13.9 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 98%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 705.1; 체류 시간: 1.75분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.6%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 705.1; 체류 시간: 1.70분.
실시예 5501
(2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산)
Figure pct00266
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 23분에 걸쳐 18-63% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 2.8 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 100%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 773.2; 체류 시간: 1.71분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 100.0%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 773.21; 체류 시간: 1.66분.
실시예 5502
3,3'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))디프로피온산
Figure pct00267
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 22분에 걸쳐 14-59% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 1.7 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 98.0%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 693.13; 체류 시간: 1.54분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 94.8%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 693.14; 체류 시간: 1.61분.
실시예 5503
(S)-1-(4-((3'-((4-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실산
Figure pct00268
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 23분에 걸쳐 19-63% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 4.4 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 95%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 94.7%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 891.21; 체류 시간: 1.72분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.0%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 891.22; 체류 시간: 1.67분.
실시예 5504
3-((4-((3'-((4-(((2-카르복시에틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)아미노)프로판산
Figure pct00269
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 23분에 걸쳐 15-57% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 5.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.2%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 811.2; 체류 시간: 1.63분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 97.5%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 811.2; 체류 시간: 1.57분.
실시예 5505
N-(4-((3'-((4-((((S)-1-카르복시-3-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)-N-메틸-L-호모세린
Figure pct00270
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 포함; 구배: 20분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 7.0 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 96.6%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 899.19; 체류 시간: 1.63분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 98.2%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 899.22; 체류 시간: 1.67분.
실시예 5507
(S)-2-((4-((3'-((4-((((S)-2-카르복시-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산
Figure pct00271
조 물질을 정제용 LC/MS에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 구배: 28분에 걸쳐 18-61% B, 이어서 100% B에서 6-분 유지; 유량: 20 mL/분을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율은 3.2 mg이었고, LCMS 분석에 의한 그의 추정 순도는 97%였다. 분석용 LC/MS를 사용하여 최종 순도를 결정하였다.
주입 1 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 1 결과: 순도: 97.4%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 871.16; 체류 시간: 1.72분.
주입 2 조건: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 2.1 mm x 50 mm, 1.7 μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10 mM 아세트산암모늄 포함; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0%B에서 100%B, 이어서 100%B에서 0.75분 유지; 유량: 1 mL/분; 검출: MS 및 UV (220 nm). 주입 2 결과: 순도: 96.9%; 관찰치 질량: ESI-MS(+) m/z 871.18; 체류 시간: 1.58분.
표 40000 내지 표 90000의 구조를 확인하는데 사용된 분석용 LC-MS 방법:
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
표 40000 내지 70000의 구조의 제조를 위한 일반적 절차:
CH2Cl2 / EtOH / DMF (1 : 1 : 2) 중 알데히드 중간체 (1당량), 아민 (1 - 20 당량), Et3N (1 - 20 당량) 및 아세트산 (2 - 40 당량)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 NaCN(BH3) (1 - 20 당량)을 천천히 작은 부분으로 3시간 내에 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표 40000 내지 표 70000의 화합물을 수득하였다.
표 40000
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
표 50000
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
Figure pct00331
표 60000
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
표 70000
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
표 80000 및 표 90000의 구조를 합성하는데 사용된 중간체:
이산 I
Figure pct00340
THF (20 mL)/물 (5 mL) 중 5,5'-((((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌)) 비스(옥시))비스(4-클로로-6-포르밀-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (800 mg, 0.970 mmol)의 용액에 아염소산나트륨 (263 mg, 2.91 mmol) 및 술팜산 (283 mg, 2.91 mmol)을 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 4,4'-(((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤조산 (700 mg, 0.817 mmol, 84 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (br d, J=14.0 Hz, 4H), 8.49 (br s, 2H), 7.76 (s, 4H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.41 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.41 (br s, 4H), 5.37 (br s, 4H).
LCMS (M+H) = 855.4
이산 II
Figure pct00341
THF (10 mL)/물 (3 mL) 중 5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌)) 비스(옥시))비스(4-클로로-6-포르밀-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴 (400 mg, 0.510 mmol)의 용액에 아염소산나트륨 (138 mg, 1.531 mmol) 및 술팜산 (149 mg, 1.531 mmol)을 5℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 4,4'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤조산) (300 mg, 0.357 mmol, 70.0% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (br d, J=8.2 Hz, 4H), 8.48 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.55 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.14 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 5.48 - 5.34 (m, 8H), 2.11 - 2.00 (m, 6H).
LCMS (M+H) = 815.2
표 80000 내지 90000의 구조의 제조를 위한 일반적 절차
Et3N 또는 iPr2NEt (1 - 200 당량)를 DMF 또는 THF 또는 디옥산 또는 DME 중 이산 I 또는 II (1 당량), 아민 (1 -10 당량), HCTU 또는 HATU 또는 HOBt (1 - 20 당량)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온 내지 100℃에서 0.5 내지 72시간 동안 교반한 후, 반응물을 메탄올 또는 물로 켄칭하였다. 모든 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표 80000 및 표 90000의 화합물을 수득하였다.
표 80000
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
Figure pct00349
표 90000
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
생물학적 검정
PD-L1에 결합하는 화학식 (I)의 화합물의 능력을 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정을 사용하여 조사하였다.
균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정.
PD-1 및 PD-L1의 상호작용은 2개의 단백질의 세포외 도메인의 가용성, 정제된 제제를 사용하여 평가될 수 있다. PD-1 및 PD-L1 단백질 세포외 도메인을 검출 태그와의 융합 단백질로서 발현시켰고, PD-1의 경우에 태그는 이뮤노글로불린의 Fc 부분이었고 (PD-1-Ig), PD-L1의 경우에는 6개의 히스티딘 모티프였다 (PD-L1-His). 모든 결합 연구는 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민 및 0.05% (v/v) 트윈-20으로 보충된 dPBS로 이루어진 HTRF 검정 완충제 중에서 수행하였다. h/PD-L1-His 결합 검정을 위해, 억제제를 검정 완충제 4 μl 중 PD-L1-His (10 nM 최종)와 함께 15분 동안 사전-인큐베이션하고, 이어서 검정 완충제 1 μl 중 PD-1-Ig (20 nM 최종)를 첨가하고, 추가로 15분 동안 인큐베이션하였다. HTRF 검출은 유로퓸 크립테이트-표지된 항-Ig (1 nM 최종) 및 알로피코시아닌 (APC) 표지된 항-His (20 nM 최종)를 사용하여 달성하였다. 항체를 HTRF 검출 완충제 중에 희석하고, 5 μl를 결합 반응물의 상단에 분배하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 평형화되도록 하고, 엔비전(EnVision) 형광계를 사용하여 생성된 신호 (665nm/620nm 비)를 수득하였다. 추가의 결합 검정을 인간 단백질 PD-1-Ig/PD-L2-His (각각 20 & 5 nM) 및 CD80-His/PD-L1-Ig (각각 100 & 10 nM) 사이에 수립하였다.
재조합 단백질: 이뮤노글로불린 G (Ig) 에피토프 태그의 C-말단 인간 Fc 도메인을 갖는 인간 PD-1 (25-167) [hPD-1 (25-167)-3S-IG] 및 C-말단 His 에피토프 태그를 갖는 인간 PD-L1 (18-239) [hPD-L1(18-239)-TVMV-His]을 HEK293T 세포에서 발현시키고, 단백질A 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 순차적으로 정제하였다. 인간 PD-L2-His 및 CD80-His는 상업적 공급원을 통해 수득하였다.
재조합 인간 PD-1-Ig의 서열
Figure pct00353
재조합 인간 PD-L1-His의 서열
Figure pct00354
하기 표는 PD-1/PD-L1 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 결합 검정에서 측정된 본 개시내용의 대표적인 예에 대한 IC50 값을 열거한다. 범위는 하기와 같다: A = 0.00004 μM - 0.0200 μM; B = 0.0201 μM - 0.0900 μM; C = 0.0901 μM - 1.000μM; D = 1.001 μM - 10.00 μM; E = >10 μM.
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
화학식 (I)의 화합물은 PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제로서 활성을 보유하고, 따라서 PD-1/PD-L1 상호작용과 연관된 질환 또는 결핍의 치료에 사용될 수 있다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제를 통해, 본 개시내용의 화합물은 감염성 질환 예컨대 HIV, A형 간염, B형 간염, C형 간염 또는 D형 간염 및 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY <120> COMPOUNDS USEFUL AS IMMUNOMODULATORS <130> 12491-WO-PCT <150> US 62/382,480 <151> 2016-09-01 <150> US 15/689,115 <151> 2017-08-29 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 384 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr Phe Ser Pro Ala 1 5 10 15 Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe Thr Cys Ser Phe 20 25 30 Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr Arg Met Ser Pro 35 40 45 Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu Asp Arg Ser Gln 50 55 60 Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu Pro Asn Gly Arg 65 70 75 80 Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn Asp Ser Gly Thr 85 90 95 Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala Gln Ile Lys Glu 100 105 110 Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg Ala Glu Val Pro 115 120 125 Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly Gln Phe Gln Gly 130 135 140 Ser Pro Gly Gly Gly Gly Gly Arg Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 145 150 155 160 His Thr Ser Pro Pro Ser Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Ser Ser 165 170 175 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 180 185 190 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 195 200 205 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 210 215 220 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 225 230 235 240 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 245 250 255 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 260 265 270 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 275 280 285 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 290 295 300 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 305 310 315 320 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 325 330 335 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 340 345 350 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 355 360 365 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 370 375 380 <210> 2 <211> 238 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp 20 25 30 Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile 35 40 45 Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr 50 55 60 Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala 65 70 75 80 Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg 85 90 95 Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys 100 105 110 Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp 115 120 125 Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro 130 135 140 Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly 145 150 155 160 Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val 165 170 175 Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys 180 185 190 Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val 195 200 205 Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr Gly Ser 210 215 220 Ser Glu Thr Val Arg Phe Gln Gly His His His His His His 225 230 235

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00362

    여기서,
    R1 및 R5는 독립적으로 수소, -CH3, 시아노, 할로, 할로메틸, 디할로메틸, 및 트리할로메틸로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -CHO, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb; -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -O(CH2)nNRaRb로 임의로 치환된 1,4-디옥산 고리를 형성하고;
    R4는 수소, -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고, 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, 시아노, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb; -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소; -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -(CH2)mPh, -(알케닐렌)Ph, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)피페리디닐, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -NH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고, 여기서 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, 시아노, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb; -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨); 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 -O(CH2)nNRaRb로 임의로 치환된 1,4-디옥산 고리를 형성하고;
    단 R2, R3, R4, R6, 및 R7 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고;
    단 R2가 -(CH2)mOPh, -(CH2)mPh, 또는 -(알케닐렌)Ph인 경우에, R6은 -(CH2)mOPh, -(CH2)mPh, 및 -(알케닐렌)Ph로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 또는 3이고;
    n은 2, 3, 4, 5이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬술포닐C1-C3알킬, 아미노카르보닐C1-C6알킬, 카르복시C2-C6알케닐, 카르복시C1-C6알킬, (카르복시C1-C3알킬)카르보닐, 시아노C1-C3알킬, (C3-C6시클로알킬)C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C3알킬, 히드록시C1-C6알킬, (히드록시C1-C6알킬)카르보닐, 이미다졸릴C1-C3알킬, 모르폴리닐C1-C3알킬, 옥세라닐, 페닐, 페닐C1-C3알킬, 피페리디닐, 피페리디닐C1-C3알킬, 피리디닐C1-C3알킬, 피리미디닐C1-C3알킬, 피라졸릴C1-C3알킬, 테트라히드로푸릴C1-C3알킬, 티아졸릴, 티아졸릴C1-C3알킬, (NRcRd)C1-C3알킬,
    Figure pct00363

    로부터 선택되고;
    여기서 카르복시C1-C3알킬의 알킬 부분은 추가로 C1-C3알콕시, C1-C3알킬술파닐, 시아노, 히드록시, 인돌릴, 페닐C1-C3알콕시, 1개의 할로로 임의로 치환된 페닐, 및 피리디닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 (C3-C6시클로알킬)C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 이미다졸릴C1-C3알킬, 및 페닐C1-C3알킬의 알킬 부분은 아미노카르보닐 또는 카르복시 기로 임의로 치환되고;
    여기서 알킬 부분은 아미노카르보닐 기로 임의로 치환되고;
    여기서 (C3-C6시클로알킬)C1-C3알킬의 C3-C6시클로알킬 및 시클로알킬 부분은 히드록시 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 히드록시C1-C6알킬의 알킬 부분은 추가로 C1-C3알콕시, C1-C6알콕시카르보닐, C3-C6시클로알킬, 페닐C1-C3알콕시카르보닐, 테트라히드로푸릴, C1-C3알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 이미다졸릴, 피리디닐, 2개의 할로 기로 임의로 치환된 페닐, 및 티아졸릴로부터 선택된 1개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 이미다졸릴C1-C3알킬의 이미다졸릴 부분, 피페리디닐, 피페리디닐C1-C3알킬의 피페리디닐 부분, 피라졸릴C1-C3알킬의 피라졸릴 부분, 및 피리디닐C1-C3알킬의 피리디닐 부분은 C1-C3알킬, 시아노, 할로, 및 히드록시C1-C3알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    여기서 페닐 및 페닐C1-C3알킬의 페닐 부분은 C1-C3알콕시, 아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되거나; 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 고리를 형성하고; 여기서 고리는 페닐 기에 임의로 융합되어 비시클릭 구조를 형성하고, 여기서 고리 및 비시클릭 구조는 C1-C3알콕시, C1-C3알콕시카르보닐, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 카르복시, 카르복시C1-C3알킬, 할로, 히드록시, 히드록시C1-C3알킬, -NRcRd, (NRcRd)카르보닐, (NRcRd)카르보닐C1-C3알킬, 옥소, 피리디닐, 및 할로 또는 메톡시 기로 임의로 치환된 페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐; 및
    Figure pct00364

    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R5가 -CH3 및 할로로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나가 수소이고 다른 것이 -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb; 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고; 여기서 각각의 피페리디닐 기는 C1-C3알킬 기로 임의로 치환되고; 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -CHO, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb, -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨), 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7 중 하나가 수소이고 다른 것이 -O(CH2)mPh, -(CH2)mOPh, -O(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nNRaRb, -S(O)2NH(CH2)nCO2H, -O(CH2)m피리디닐, -(CH2)mNH(CH2)nNRaRb, -C(O)NH(CH2)nNRaRb, -NHC(O)(CH2)nNRaRb, -NHC(O)NH(CH2)nNRaRb, 및 -NHC(O)NH(CH2)nCO2H로부터 선택되고, 여기서 피리디닐 기는 시아노 기로 임의로 치환되고; 여기서 각각의 Ph 기는 C1-C3알콕시, C1-C3알킬, C1-C3알킬카르보닐, 아미노, 카르복시, 시아노, (C3-C6시클로알킬)알콕시, 할로, 히드록시, 히드록시메틸, -C(O)NRaRb, -(CH2)mNRaRb; -OCH2페닐 (여기서 페닐은 1 또는 2개의 할로 기로 임의로 치환됨); 및 시아노 기, 아미노카르보닐 기, 또는 피라졸 고리로 임의로 치환된 -OCH2피리디닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 하기로부터 선택된 화합물:
    2,2'-((((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(3-히드록시피롤리딘-1,3-디일))디아세트산;
    1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피페리딘-4-카르복실산);
    (2S,2'S,4R,4'R)-1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산);
    (3R,3'R)-1,1'-(((2,6'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    (R)-1-(4-(3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-(3-((3'-(3-(3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((피리딘-4-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(메틸술포닐)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올;
    (3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-L-세린;
    (S)-3-히드록시-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-2-메틸프로판산;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)프로판-1,2-디올, 2.0 TFA;
    2-히드록시-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판산;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((1r,4r)-4-히드록시시클로헥실)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    N-((R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((3-모르폴리노프로필)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    N,N-디에틸-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((피리딘-2-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-(3-((3'-(3-(2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    ((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페리딘-1,3-디일))디메탄올, 2.0 TFA;
    2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(에탄-1-올);
    3,3'-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(N-(2-(피리딘-4-일)에틸)프로판-1-아민);
    4,4'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(2-메틸부탄-2,3-디올);
    3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1-올);
    (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,2-디올);
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3S,4R)-4-(히드록시메틸)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-4-(3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-1-메틸피페라진-2-온;
    (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산;
    (R)-3-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판아미드;
    (2S,4R)-4-히드록시-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산;
    (3R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시-2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(페네틸아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((3-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (S)-2-히드록시-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판산;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시-1-(피리딘-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-N-(2-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)에틸)아세트아미드;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((피리딘-3-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (2S,4R)-4-히드록시-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-2-카르복실산;
    (R)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)(프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-3-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)(메틸)아미노)프로판아미드;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(비스(피리딘-2-일메틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-(4-클로로-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(피리딘-2-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(피리딘-4-일메틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((4-아미노페네틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-2,2'-((3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아잔디일)비스(에탄-1-올);
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-히드록시-1-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-1-(5-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-3-히드록시프로판-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(벤질(2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((2-히드록시에틸)(이소펜틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복실산;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))디프로판아미드;
    2,2',2",2"'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔트리일))테트라키스(에탄-1-올);
    3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,2-디올);
    (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올);
    (S)-3-((3-((3'-(3-((3-히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올;
    (S)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-카르복실산;
    (3S,3'S)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페리딘-3-카르복실산);
    3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(프로판-1,2-디올);
    (3S,3'S,4S,4'S)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페리딘-3,4-디올);
    2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피페라진-4,1-디일))비스(에탄-1-올);
    3,3'-((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(N-(2-(피리딘-3-일)에틸)프로판-1-아민);
    1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(N,N-디메틸아제티딘-3-아민);
    (1S,1'S,2R,2'R,3R,3'R,5R,5'R)-5,5'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(3-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올);
    (1R,2S,3R,5R)-3-((3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-4-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올;
    3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(시클로부탄-1-올);
    (2S,3S)-3-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-페닐프로판-1,2-디올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-2-(히드록시메틸)모르폴리노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3R,3'R)-1,1'-((((((프로판-1,3-디일비스(메틸아잔디일))비스(프로판-3,1-디일))비스(옥시))비스(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3',3-디일))비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(1-메톡시프로판-2-올);
    (3R,3'R)-1,1'-(((((((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-3,1-디일))비스(옥시))비스(2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3',3-디일))비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (1R,1'R,2R,2'R)-2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(1-페닐프로판-1,3-디올);
    (S)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2R)-1,3-디히드록시-1-페닐프로판-2-일)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올;
    5,5'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(((S)-2,3-디히드록시프로필)아잔디일))비스(메틸렌))디니코티노니트릴;
    2,2'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(((S)-2,3-디히드록시프로필)아잔디일))디아세토니트릴;
    (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스((2-(피리딘-2-일)에틸)아잔디일))비스(프로판-1,2-디올);
    (2S,2'S)-3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스((2-(피리딘-3-일)에틸)아잔디일))비스(프로판-1,2-디올);
    (S)-3-((3-((3'-(3-(((S)-2,3-디히드록시프로필)(2-(피리딘-3-일)에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)프로판-1,2-디올;
    3,3'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,2-디올);
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(피페리딘-1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    N-(1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-일)아세트아미드;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-2-(4-(3-((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)-N-이소프로필아세트아미드;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-(메틸(페네틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((R)-2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-(((S)-2-히드록시-2-페닐에틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-올;
    (S)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피페리딘-3-올;
    (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-(피리딘-2-일)프로판산;
    (S)-2-((3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-3-(피리딘-3-일)프로판산;
    (R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-(3-((2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
    (S)-1-(5-클로로-4-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(히드록시메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)피페리딘-2-카르복실산;
    (2R,2'R)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산);
    (S)-2-((5-클로로-4-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(히드록시메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산;
    5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴;
    (R)-5-((4-클로로-5-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-((3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(히드록시메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴;
    5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-((((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴;
    5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴;
    5-((4-클로로-5-((3'-((2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)-4-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-2-(히드록시메틸)페녹시)메틸)니코티노니트릴;
    5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-(((1,3-디히드록시프로판-2-일)((S)-2,3-디히드록시프로필)아미노)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴;
    (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    (R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부톡시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐] -3-일)옥시)프로필) 피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)펜틸)옥시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부톡시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)프로필) 피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-((5-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)펜틸)옥시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,4'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    (R)-1-(3-((3'-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    N-(4-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)부틸)-3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로필)-2,2'-디메틸 -[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)-3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드;
    (R)-5-(((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸니코티노니트릴;
    (3R,3'R)-1,1'-(((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-4,4'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)-N-(3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)프로판아미드;
    (R)-3-(3-(3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)우레이도)프로판산;
    N-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    N-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-술폰아미드;
    1-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-3-(3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)우레아;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아미노)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-3-(((3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)벤조니트릴;
    (R)-3-(3'-(3-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일술폰아미도)프로판산;
    (3S,3'S)-1,1'-(((2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,4-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    (3S,3'S)-1,1'-(((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,4-디일)비스 (옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    (3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    (3R,3'R)-1,1'-(((2-클로로-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    3,3'-비스(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르보니트릴;
    (3R,3'R)-1,1'-(((2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(피롤리딘-3-올), 2 TFA;
    (R)-1-(3-((2-메틸-3'-(3-페닐프로폭시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    1-(3-((3'-(3-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)-3-페닐피롤리딘-3-올, 2 TFA;
    (3R)-1-(3-((2,2'-디메틸-3'-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-(3-(3-(3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-2-메틸페녹시)프로필)피롤리딘-3-올; 및
    (3R,3'R)-1,1'-((2,2',3,3'-테트라히드로-[6,6'-비벤조[b][1,4]디옥신]-3,3'-디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(피롤리딘-3-올);
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 하기로부터 선택된 화합물:
    (1R,2S,5R)-3-((3-((3'-(3-(((1R,2S,3R,4R)-2,3-디히드록시-4-(히드록시메틸)시클로펜틸)아미노)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)아미노)-5-(히드록시메틸)시클로펜탄-1,2-디올;
    5,5'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(4-클로로-6-((4-(히드록시메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,1-페닐렌))비스(옥시))비스(메틸렌))디니코티노니트릴;
    3,3'-((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-1-아민);
    N,N'-(((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(2,3-디히드록시프로판아미드);
    (3R,3'R)-4,4'-((((2,2'-디클로로-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(옥시))비스(프로판-3,1-디일))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-4-옥소부탄산);
    (R)-1-(3-((3'-((3-아미노벤질)옥시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    (R)-1-(3-((3'-(3-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)프로폭시)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)피롤리딘-3-올;
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,5-디메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올;
    (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,5-디메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2,5-디메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,3-디올);
    (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시프로판산);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시프로판산);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-메틸부탄산);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))디펜탄산;
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-((3,5-디플루오로벤질)옥시)-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(4-메틸펜탄산);
    (2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시부탄산);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(프로판-1,3-디올);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올;
    (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(2-메틸프로판-1,3-디올);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(2-메틸프로판산);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(4-히드록시부탄산);
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))디펜탄산;
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시-2-메틸프로판산);
    2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(프로판-1,3-디올);
    (2S,2'S,3R,3'R)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(2-((6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)메톡시)-5-클로로-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(메틸아잔디일))비스(3-히드록시부탄산);
    N-(4-((3'-((4-((((S)-1-카르복시-3-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메톡시벤질)-N-메틸-L-호모세린;
    3-((4-((3'-((4-(((2-카르복시에틸)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)프로판산;
    1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-((1H-피라졸-3-일)메틸)메탄아민);
    1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-(피리미딘-5-일메틸)메탄아민);
    1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-(티아졸-5-일메틸)메탄아민);
    3,3'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))디프로피온산;
    (2S,2'S)-2,2'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))비스(4-히드록시부탄산);
    1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-N-메틸메탄아민);
    1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-메틸-N-(피리미딘-5-일메틸)메탄아민);
    1,1'-((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메톡시-4,1-페닐렌))비스(N-메틸-N-(티아졸-5-일메틸)메탄아민);
    (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(3-메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
    (2S,2'S)-1,1'-(((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(피페리딘-2-카르복실산);
    3,3'-((((((2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(옥시))비스(5-클로로-2-메틸-4,1-페닐렌))비스(메틸렌))비스(아잔디일))디프로피온산;
    (S)-1-(4-((3'-((4-(((S)-2-카르복시피페리딘-1-일)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)피페리딘-2-카르복실산;
    3-((4-((3'-((4-(((2-카르복시에틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)아미노)프로판산;
    N-(4-((3'-((4-((((S)-1-카르복시-3-히드록시프로필)(메틸)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)-N-메틸-L-호모세린; 및
    (S)-2-((4-((3'-((4-((((S)-2-카르복시-1-히드록시프로판-2-일)아미노)메틸)-2-클로로-5-((5-시아노피리딘-3-일)메톡시)페녹시)메틸)-2,2'-디메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)메톡시)-5-클로로-2-메틸벤질)아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 하기로부터 선택된 화합물:

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380
    ;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 면역 반응의 증진, 자극, 조정 및/또는 증가를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극, 조정 및/또는 증가시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 전, 그 후, 또는 그와 동시에 추가의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 추가의 작용제가 항미생물제, 항바이러스제, 세포독성제, 유전자 발현 조정제 및/또는 면역 반응 조절제인 방법.
  12. 암 세포의 성장, 증식 또는 전이의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 세포의 성장, 증식 또는 전이를 억제하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 암이 흑색종, 신세포 암종, 편평 비소세포 폐암 (NSCLC), 비-편평 NSCLC, 결장직장암, 거세-저항성 전립선암, 난소암, 위암, 간세포성 암종, 췌장 암종, 두경부의 편평 세포 암종, 식도, 위장관 및 유방의 암종, 및 혈액 악성종양으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 감염성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법.
  15. 패혈성 쇼크의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 패혈성 쇼크를 치료하는 방법.
KR1020197008795A 2016-09-01 2017-08-30 면역조정제로서 유용한 비아릴 화합물 KR102497068B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662382480P 2016-09-01 2016-09-01
US62/382,480 2016-09-01
US15/689,115 2017-08-29
US15/689,115 US10144706B2 (en) 2016-09-01 2017-08-29 Compounds useful as immunomodulators
PCT/US2017/049252 WO2018044963A1 (en) 2016-09-01 2017-08-30 Biaryl compounds useful as immunomodulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190043578A true KR20190043578A (ko) 2019-04-26
KR102497068B1 KR102497068B1 (ko) 2023-02-06

Family

ID=61241693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197008795A KR102497068B1 (ko) 2016-09-01 2017-08-30 면역조정제로서 유용한 비아릴 화합물

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10144706B2 (ko)
EP (1) EP3507284B1 (ko)
JP (1) JP7155110B2 (ko)
KR (1) KR102497068B1 (ko)
CN (1) CN109863146B (ko)
AR (1) AR109471A1 (ko)
AU (1) AU2017319323A1 (ko)
BR (1) BR112019004100A2 (ko)
CA (1) CA3035697A1 (ko)
EA (1) EA201990495A1 (ko)
ES (1) ES2919298T3 (ko)
MA (1) MA46091A (ko)
MX (1) MX2019002356A (ko)
SG (1) SG11201901700UA (ko)
TW (1) TW201815764A (ko)
WO (1) WO2018044963A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220030318A (ko) * 2017-04-20 2022-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
JP7185532B2 (ja) 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
MA46535A (fr) 2016-10-14 2019-08-21 Prec Biosciences Inc Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b
WO2018118848A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2018121560A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 深圳微芯生物科技有限责任公司 脲类化合物、其制备方法及其应用
WO2018183171A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoquionline derivatives as immunomudulators
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
WO2019008156A1 (en) * 2017-07-07 2019-01-10 Rijksuniversiteit Groningen INHIBITORS OF PROTEIN / PROTEIN INTERACTION PD-1 / PD-L1
AU2018306619B2 (en) 2017-07-28 2022-06-02 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
CN111225665B (zh) 2017-08-08 2023-12-08 凯莫森特里克斯股份有限公司 大环免疫调节剂
CA3084582A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7214752B2 (ja) 2018-01-23 2023-01-30 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な２，８－ジアシル－２，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン化合物
TWI796596B (zh) * 2018-02-13 2023-03-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3755311A4 (en) 2018-02-22 2021-11-10 ChemoCentryx, Inc. USEFUL INDANE-AMINES AS AN AGONISTS OF PD-L1
EP3759109B1 (en) 2018-02-26 2023-08-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors
JP7326306B2 (ja) 2018-03-01 2023-08-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調節剤として有用な化合物
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
JP7296398B2 (ja) 2018-04-06 2023-06-22 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． ３’３’－環状ジヌクレオチド
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US20190359645A1 (en) 2018-05-03 2019-11-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
WO2020011246A1 (zh) * 2018-07-13 2020-01-16 广州丹康医药生物有限公司 含苯环的化合物、其制备方法及应用
KR20230159715A (ko) 2018-07-13 2023-11-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
CN109305934A (zh) * 2018-08-07 2019-02-05 成都海博锐药业有限公司 苯醚类衍生物及可药用盐、医药上的用途
CN110872275A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯化合物及其用途
KR102635333B1 (ko) * 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
US11203591B2 (en) 2018-10-31 2021-12-21 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3875458A4 (en) 2018-11-02 2022-08-24 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. DIPHENYLIKE COMPOUNDS, INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF, PREPARATION PROCESS THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF AND USES THEREOF
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
US20220089679A1 (en) * 2019-01-11 2022-03-24 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bell Fusion protein with immunosuppressive activity
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
TW202210480A (zh) 2019-04-17 2022-03-16 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
SG11202112310TA (en) 2019-05-15 2021-12-30 Chemocentryx Inc Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases
JP2022533233A (ja) * 2019-05-21 2022-07-21 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫調整剤
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
EP3976831A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures for suitability to immuno-oncology therapy
US20220233691A1 (en) 2019-05-30 2022-07-28 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
CN114127315A (zh) 2019-05-30 2022-03-01 百时美施贵宝公司 鉴定适合于免疫肿瘤学(i-o)疗法的受试者的方法
CN112028870B (zh) * 2019-06-04 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种具有苄氧基芳环结构的化合物，其制备方法和用途
JP2022536845A (ja) 2019-06-20 2022-08-19 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１疾患の治療のための化合物
JP2022539830A (ja) 2019-07-10 2022-09-13 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｐｄ－ｌ１阻害剤としてのインダン
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN111909108B (zh) * 2019-09-02 2023-05-02 中国药科大学 联苯类化合物及其制备方法和医药用途
CA3153777A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
CR20220129A (es) 2019-09-30 2022-05-06 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
PE20221764A1 (es) 2019-10-16 2022-11-11 Chemocentryx Inc Aminas de heteroaril-bifenilo para el tratamiento de enfermedades pd-l1
US11713307B2 (en) 2019-10-16 2023-08-01 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of PD-L1 diseases
CA3160479A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for melanoma
US20230031465A1 (en) 2019-12-06 2023-02-02 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
CA3169348A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN115835909A (zh) 2020-05-05 2023-03-21 泰昂治疗公司 大麻素受体2型（cb2）调节剂和其用途
JP2023540255A (ja) 2020-08-28 2023-09-22 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 肝細胞癌のためのｌａｇ－３アンタゴニスト療法
WO2022047412A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
JP2023540612A (ja) 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
CA3194742A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
CA3196496A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Laurence David TOMS Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
KR20240005700A (ko) 2021-03-29 2024-01-12 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 체크포인트 억제제 요법 및 car t 세포 요법의 조합을 사용한 투여 및 치료 방법
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
TW202310852A (zh) 2021-05-13 2023-03-16 美商基利科學股份有限公司 ＴＬＲ８調節化合物及抗ＨＢＶ ｓｉＲＮＡ療法之組合
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
US11957693B2 (en) 2021-06-11 2024-04-16 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-cancer agents
CA3220923A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11926628B2 (en) 2021-06-23 2024-03-12 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
AU2022298639A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN115677665B (zh) * 2021-07-26 2024-04-19 中国药科大学 含联苯类衍生物及其医药用途
TW202325306A (zh) 2021-09-02 2023-07-01 美商天恩治療有限公司 改良免疫細胞之生長及功能的方法
WO2023077090A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for hematological cancer
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023147371A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for hepatocellular carcinoma
WO2023196964A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine learning identification, classification, and quantification of tertiary lymphoid structures
WO2024015372A1 (en) 2022-07-14 2024-01-18 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080005997A (ko) * 2005-04-29 2008-01-15 비오프로제 페녹시프로필피페리딘류와 -피롤리딘류 및 이들의 히스타민ｈ3-수용체 리간드로의 용도
KR20100075539A (ko) * 2007-10-24 2010-07-02 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 옥사디아졸리딘디온 화합물
WO2015034820A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160641A2 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR20180061367A (ko) * 2015-10-15 2018-06-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 화합물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU75628A1 (ko) * 1976-08-19 1978-04-13
CH654286A5 (de) 1981-11-04 1986-02-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur pd-katalysierten arylierung von olefinen mit arylhalogeniden.
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5811097A (en) 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
AU2003281040A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Biaryl derivatives
WO2004080377A2 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Neurosearch A/S Kcnq channel modulating compounds and their pharmaceutical use
JP2005179281A (ja) 2003-12-19 2005-07-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ビフェニル化合物
WO2005080367A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
AU2006277786B2 (en) 2005-08-09 2012-09-06 Asterand Uk Acquisition Limited EP2 receptor agonists
TW200815377A (en) 2006-04-24 2008-04-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
WO2008130514A1 (en) 2007-04-16 2008-10-30 Amgen Inc. Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
TWI444467B (zh) * 2010-05-27 2014-07-11 Angus Chemical 用於液體碳氫化合物及其他燃料與油之標記物化合物
MX2017015664A (es) * 2015-06-29 2018-04-18 Univ Vanderbilt Administracion intravenosa de citrulina durante cirugia.
US10590105B2 (en) 2016-07-08 2020-03-17 Bristol-Meyers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
CN109195602B (zh) * 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080005997A (ko) * 2005-04-29 2008-01-15 비오프로제 페녹시프로필피페리딘류와 -피롤리딘류 및 이들의 히스타민ｈ3-수용체 리간드로의 용도
KR20100075539A (ko) * 2007-10-24 2010-07-02 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 옥사디아졸리딘디온 화합물
WO2015034820A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2015160641A2 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
KR20180061367A (ko) * 2015-10-15 2018-06-07 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 화합물

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220030318A (ko) * 2017-04-20 2022-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019002356A (es) 2019-06-17
ES2919298T3 (es) 2022-07-22
EP3507284B1 (en) 2022-05-25
EP3507284A1 (en) 2019-07-10
US20180057455A1 (en) 2018-03-01
AR109471A1 (es) 2018-12-12
KR102497068B1 (ko) 2023-02-06
CN109863146B (zh) 2023-02-28
TW201815764A (zh) 2018-05-01
WO2018044963A1 (en) 2018-03-08
JP2019531274A (ja) 2019-10-31
SG11201901700UA (en) 2019-03-28
AU2017319323A8 (en) 2019-03-28
BR112019004100A2 (pt) 2019-05-28
EA201990495A1 (ru) 2019-10-31
AU2017319323A1 (en) 2019-03-14
CA3035697A1 (en) 2018-03-08
US10144706B2 (en) 2018-12-04
CN109863146A (zh) 2019-06-07
MA46091A (fr) 2019-07-10
JP7155110B2 (ja) 2022-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102497068B1 (ko) 면역조정제로서 유용한 비아릴 화합물
JP7150745B2 (ja) 免疫調節剤としての置換イソキノリン誘導体
JP7214752B2 (ja) 免疫調節剤として有用な２，８－ジアシル－２，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン化合物
KR102599339B1 (ko) 면역조정제로서 유용한 화합물
ES2933601T3 (es) Compuestos útiles como inmunomoduladores
ES2892550T3 (es) Compuestos útiles como inmunomoduladores
KR102276644B1 (ko) 면역조절제로서 유용한 화합물
JP2022552160A (ja) 免疫調節剤として有用な化合物

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant