NL8104748A - Op de plaats 10 gesubstitueerde 1,8-dihydroxy-9-antronen en farmaceutische preparaten ten gebruike voor mens of dier en cosmetische preparaten, die deze bevatten. - Google Patents

Op de plaats 10 gesubstitueerde 1,8-dihydroxy-9-antronen en farmaceutische preparaten ten gebruike voor mens of dier en cosmetische preparaten, die deze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8104748A
NL8104748A NL8104748A NL8104748A NL8104748A NL 8104748 A NL8104748 A NL 8104748A NL 8104748 A NL8104748 A NL 8104748A NL 8104748 A NL8104748 A NL 8104748A NL 8104748 A NL8104748 A NL 8104748A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
dihydroxy
anthron
propionic acid
acid
monoamide
Prior art date
Application number
NL8104748A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of NL8104748A publication Critical patent/NL8104748A/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/42—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

* N.0. 30.472 1 ' Op de plaats 10 gesubstitueerde 1,8-dihydroxy-9-antronen en farmaceu tische preparaten ten gebruike voor mens of dier en cosmetische preparaten, die deze bevatten.
5 De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen, die behoren tot de reeks van de l,8-dihydroxy-9-antronen, welke op de plaats 10 gesubstitueerd zijn, alsmede op preparaten voor het gebruik in de geneeskunde voor mens of dier, in het bijzonder bij de behandeling van psoriasis en van wratten, alsmede cosmetische preparaten, die 10 deze nieuwe verbindingen bevatten.
De op de plaats 10 gesubstitueerde l,8-dihydroxy-9-antronen kunnen worden voorgesteld door de algemene formule 1, waarin Rj een rest behorende tot de groep met de formules 2, 3, 4, 5 en 6 voorstelt, waarbij 15 R2 een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte mono- of polyhydroxyalkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een carbamoylgroep of een fenylgroep aangeeft, R3, R4 en R5 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, een eventueel door een zuurstofatoom onderbroken mono- of poly-20 hydroxyalkylgroep met 3-8 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen aangeven, of R3 en R4 tezamen een tweewaardige rest vormen behorende tot de groep bestaande uit -(CH2)n-, waarbij n 4 of 5 is, -(CH2)2“0-(CH2)2“, en -(CH2)2-N-(CH2)2-, 25 R8 waarbij Rg een waterstofatoom of een methyl- of 2-hydroxyethylgroep • voorstelt, R6 -C02R5, -CN, -CHO, -C0NH2 of -C0NH-CH20H aangeeft en R7 en R’y een waterstofatoom of een methylgroep aangeven 30 alsmede optische isomeren daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen eveneens voorkomen in de vorm van zouten, indien de rest Rj een rest met de formule 3 en/of een rest met de formule 4 voorstelt, waarin R5 een waterstofatoom aangeeft.
35 In dit geval beantwoorden deze zouten aan de algemene formules 7 en/of 8, waarin R3 en R4 dezelfde betekenissen bezitten als bovenstaand gegeven voor de formule 1.
Van de rechte of vertakte alkylgroepen met 1-8 koolstofatomen, die 40 onder de betekenis van de resten R2, R3, R4 en R5 vallen, kun- 8104748 % κ
V
2 ν nen in het bijzonder de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, hexyl- en octylgroepen worden genoemd.
Van de rechte of vertakte mono- of polyhydroxyalkylgroepen met 1-3 koolstofatomen kunnen in het bijzonder de hydroxymethyl-, 2-hydroxy-5 ethyl-, 2-hydroxypropyl- en 1,2-dihydroxypropylgroepen worden genoemd.
Van de cycloalkylgroepen, die onder de betekenissen van de rest R3 of R/j. vallen, kunnen in het bijzonder de cyclopropyl-, cyclo-butyl-, cyclopentyl- en cyclohexylgroepen worden genoemd.
Onder een kleine alkylgroep volgens de uitvinding verstaat men 10 rechte of vertakte resten met 1-4 koolstofatomen, zoals methyl-, ethyl-, propylgroepen, enz.
Van de verbindingen met de formule 1, waarin de rest Rj een rest met formule 2 voorstelt kunnen in het bijzonder de onderstaand in tabel A vermelde verbindingen worden genoemd.
15 20 25 30 35 8104748 40 Λ * 3 a ο
CM CO
a SS
? si St!
C4 CO O O
a a a a a 5 5 G ö 6 <n N I ! ! a in to a c^e^cie^aa aaastiasdo \o csj oiooouoa
pi a I I I I 1 I I
<U
a a a ai s a <u a a a a a e 8 η S a a a a o c a c u a <u ti a o o a a o co o a
o o I a S
O 3 ^ co a 3 00 H I a a> co i >, /-v a a l ^ a a a o <u C4 a-^aao^ya cv* ga >> a j-j & 3 a , 5>,^ao.pMa 1 c i 4J a >i i-i l a
<* z. a«<uöX0<^‘C
/\ o<u>.ao>iaa j / \ β»ΟΒΧϋμ«ϊ>»ϋ μ Λ__/ \__ 'ëa^ooapoü
pq 0=( 7=0 am«i-jö>»MaS
3 \ / a a o a co^sa 2“ S \ / a >> s-< >> a i >> -f2 a I-' ö^a^i >. co a w ►» ocuicN+Jc-ieNjua)
!L f I h + + ΐ H
fffT-fr-ffr ooooooooo i—( !—! I—I 1—I I—I a h a a CJpJCCiggggg 000000000 +j4Jaaaaawa 3CÖÖÖÖÖÖÖ
cöcdcötdcöcöcdcötD
1 1 I ! I I I ! ! σ,σισνσ\σισι<^σ>σ\
I I I I I I I I I
Η******** 000000000 aaaaaaaaa .3 ,3 Λ .0 .S JB ^ ^ Λ a a a a a a a a a aaaaaaaaa
1 1 1 I 1 I I I I
COCOCOOOOOCOOOCOOO
AAAAAAAAA
a a a a a a a a 3
<U
W)
C
a a ë ar4CO<fcnvOI'''COO'> ,α n · o o > s 8104748
* X
4 - Van de verbindingen met de formule 1, waarin de rest een rest met de formule 6 voorstelt, kunnen in het bijzonder de onderstaand in tabel B vermelde verbindingen worden genoemd.
8104748 r * 5 m S« en csj en a
O oi ffi CJ
a a o a a N n g _ g n n o o \o ooazooooo ρΓ uoooooooo I i I i i I t I i cn cn s é a a a a a a a i a i
»p 4P
a a pip cdaaaaiaia p
<U
P
m a) I—i in a p <0 u i 4) PI.
p ui ü y vo ïï a a a g ,¾ «25 I Ja in o q p a -η ·£ a - a) ej . p λ o< m o—ia I ti d -S S 2 2
P P P Ί3 a P H
►4 I a a p ·ρ Γ ft ft w aa p s p I b * S ar^ n n p p a 2o3^·
a o—a cctoaaar-iarP
S ΟΟ^ΟΟΝζηΝζη
I τ)τί (ΑΡΗ ^JL
ft ft ft ft a <u o ao OOOOOPPP'-'
PPPPPOIOI P ftftftftft^SdrQP
a I i i i i 1 p i o
/^V /»\ /-N y**\ 5-J ^ W
p p P P Η P P P P
Sn >·,>>>>>> in Ö ξη g III I I I « I ?
O O O O O O t O I
r-H i—i i—l *—t i—i ON ^ ON
dötsöcc>>g>>' ooooooxox PPPPPPOPO pppppp ppp rJööödd’aga I I I I I I & I £5 σΝΟΝσ^σΝΟΝΟΝ-ποΝ-Η I I i I I ! 7 L ? !n in in in !n I in 1 x x x x >! N » X β 000000 “ O " ppppppPP’-' -O’dTjTiaa'-'a'-' in in in in in in I in 1
p p P P P P I P I
’atjTjaaapaH
1 I I I I I in I >? cooocooooooo^coa ft Λ ft » * * P Λ p
—^ f—i .—f ·—i —* ·—I 0} r-t <U
___' ^ N—/ V> ^ v-' S y S
i i I I I i Γ 1 L
jj co.eaenenenoQ.0ca0 <u bo c
P
"§ o—<esenamOr~-oo
| ] pH pH Η Η γΗ Η Η H *P
wa p · <u o > c 8104748 * % 6
Van de verbindingen met de formule 1, waarin de rest Rj_ een rest met de formule 3 en/of 4 voorstelt, kunnen in het bijzonder de onderstaand in tabel G vermelde verbindingen worden genoemd.
€ 8104748 ψ * 7 % pp taaaaaaaa a a a a a o
CS
* .
O I
H g 1 ^ >s O K ^ I- K ^ 2 « re a> a a a <n σ\ ,ΰ r-· o ooi m a o a o r-t i i v ** CO a CO O -Cf r-| a 04 ►η1Λ/^ι a es o w o o co a a o « <f o o d ·η d >> ü o ü I d a a i i r i Γ o i i '^3
es I
a o pp aaaaaaatü a ai
en <t (A (A
m v / I
cs a i-i O O (U r*> 0 0-4- m -d a
, , w Ό Ή I O
\ / QJ <U S CÖ r-i & \ / ’öd'önJOOOrn r» i-i'ö-Hoasaa g STtSd*HOTl4J o 1 §a§oeeagi £ o«o0dH3>> a d O d T—i O n O X Sn
OdO>*dMCp 5 Jj a)SoSo.o®oM «h y
'dHS^oag sa a S
Tf>»T-i>^Mf-iOi-i>> J. b 5 g,a >»&&>> H Sn.c M 2 2 S+j.doojJü±j| * 5a *h . odJMMtoSSnOes es ïï 2 o dadP-Tiaipp·^ ύ go d iizizïaaaaKa a c p.
iiMMMMyyyy y HS
o %!%%%$%%% j SNNNNNMMNNffld | SSSSSSSSSfJa M mmmcatDgMM» 2 ° 2
SuSnyyyyy y y b tffif ff ff f ff i-fHHHHHHHf-1 H 'Ti 'T* i' ^ ^ ^ ^ i i ooooooooo O 22 ^,-ί,-ι,-ί^ι^ίιτίί-ί^ 7* .1
co sr ddddddfidd d SS
a a ooooooooo o PP
x / *Λ s_,USjMMMMMM 5-· MM
\ / a μίίίίμμίιμυ M MM
a es öddöd’dddd a SS
8 8 «jdddddddrt f ff \ / cnai^iriO'OiOiO'tJ' σ' σ> O'
> ' I I 1 I I I 1 I 1 I II
ooooooooo o PP
mmmmmmmmm m mm 1:0 ^a’ëaaaaaa a aa J- 555·Η·Η·Η·Η·Ητ1τ1·Η·γ4;Ητ1 a O’öOO’aa'oaa aa § a a ,ι,ΙΙΙΙΙΙίβΙΛΙΙ ooooooooooooooooe© oo3 o co cö "d ·>» l 1—i <—| 1—1 ’—1 —i «—· ’—l ·—-> Q 'T O ·”* v^/ s^/ V^/ S^/ \^s x_/ w V p N—7 P ^ ^ d
V
bO
d
Tl "d o'Ot-iesen^finvor^ oo Pi2 Ü i-iescscsesesescses es. es en
ai M
0) O > d 8104748
* V
8 m en en en en en w w w w w w w w w w w g g g g I 1 I I 1 §
I I <N
CS CS pv
/-N W W CS
cs es O OW
M fö es rv es o
0 o p-v in pd σι W v _ ip ^ J
vpcnvpcscnWcnW O I _ en W W W_ 1 W I W W es O sf I OW W es en -s- vr έ_ο έ-ο o o ö o U I o o α o
W 11 I vp I I Γ I W es I I I I
in es es O /“v /-\ ✓-> I es
es es es . W
www u
00 O p^. σ> W Y
s./ v»/ Sm/ in pd pc o I
. '1 1 ff <% <? $ ff c£P VYfP ¥ ww w w w w es
W
M O
2 1 1
3 O
N H
0 3 3 I
3 W 3 Ό 3 W O Ml . I
μ d ·Η .tJ -Η Ό W ο Μ I μ I
3 -H ö ·Η Ö ·Η « * ft 3 2 2 Ü 3 Ο 3 0 3 0 >* Ο co 3 3 3 3 N υ Ο 3 Ο 3 X W 3 N 3 n 3 s a aoaoo ft h a n a m S to 0 a 0 a m 3 >»o a 0 a 3 I 0000¾ ►> ,0 *rl ο *rl 0 •Μ p-n W 0 W 0 >> X ft ft *H a. ·Η υ o ο 30 o. p ft cj a ί >1 λ 1 m θ m ? g ?
3 *H μ W O ft CS Ό Ift M ft M
μ to n φ μ μ 3 vp Ml .ft I ft 31 rt 0 0 ft .ft I 43 3^ * a 1
W) d p-v Μ rl Ή Ή d Ή I 3 i-l p-'· W O
rH NO 3 Ό Ό Ό Ό Ό eS N !>> .-) Pi H
Ο θβ ft I I I I > '-e a 0 b 2 b > 3 *rt *ri S3 a S S S γ1 ο Θ 0 0 0 μ dN ft λ *. « λ * I ιΗ 3 0 a 0 3 -¾ a h κ 53 s s s s ft w a ft a
> eJM in I I I I t I Ο M *P g ’P
u 3 W μμμμμ m Ma M a M
o aft ft 3333a a 0.0 a ej a
ra-HoaoaaaaHHejHo W Oft >» NNNNN N >> fn Η r“i H
w . an x aaaaa a o 43 g* ft Μ nH >* O 3 3 3 3 3 3 0ft 43 ? g < >0 W M 3 3 3 3 3 3 33 ft M 3 EH -rift W μμμμμ ft W 0 3 ft 43 M3 tn to to to to tn μ μ I I I J, 30 w aaaaa a as s s s ftf I μ μ μ Μ μ μ υ γ γ γ γ η sr <τ cdcoaaa a ιι ι ι ι d, vp νρ 4343434343 4ΐ ca ca ca ca ca II I I I I I I I II ι ι ι /-s /*s /-S /-s /*S /"N /*N /> /"N /N rs ^ HH H »H »7^1 *rH Tr^ - ·*^_ Η «-Ι T*
II I I I I I I I I I I I I
00 o 00000 0 00 0 0 0
ι-H fH f—I f—j rH rH rHrH i—i rH
hi h h l h h h ί h h I '* h 00 0 OOO OO 0 00 0 0 0 μμ μ μμμμμ μ μμ μ μ Μ μμ μ μμμμμ μ μμ μ μ μ a a a SSSS2 2 22 2 2 2 njtd id idcdidnJfli Φ td <d <d «ö
II I I I I ! I I II ι I I
CS <T\ ON ON ON ON ON ON ON QJ ON ON ON ON ON
II I I I I I I I W I I I I I
>*>» >ΐ >>>»>>^!>» >1 H Pi >1 >1 i>»
«X X Μ X Μ X Μ Μ S X X X X X
οο ο οοοοο ο a ο ο ο ο ο μμ μ μμμμμ μομμμμΜ Μ μ Μ Μ ό ^jd'ö'öa’ao'do'aa !>,>η fn >,tnï>i>^l>>3>.0>>>iM>vft^>ft^>ft WW W WWWW4i,aWSWWa4iMW«Wa WW W WWWWW 0"ö<—'ΌΌΗ'ΰΗ'ΟΗΌΗ ιι ι iiiiiai wii^i^i^ii^
00 00 CO COCOOOCOCO oco >,COO0W00Wt3OWCOW
η μ α W λ λ μ λ μ Λ μ Λ μ r-(rH i~i T-lrHr-Cr-I^HO'-Ημ'-''HO’fta·-'O’-'3 v_^ w vp vp vp vp vp vp 0 vp 3 vp vp 0 vp 0 vp 0 vp 0 a 3 too a
•H
W
3 .—ι es en <p m so tv oo en o-h es en -s; μ enen en enen enen en en vi-st· sp <r ·3·
W
M
3 O
> a a 1 0 4 7 4 3 > · 9 in
<r> 'T'^^Pw'rü’tiPa’a’a'S
4> . ? 9 ? ? ? ? ? ? ? f ' a o
IN
a nj cm a I o ° * ° ° ï I £ g γ
ϋ g S § ? S ^SnS
g ^ * a Y ^ o U in i o 1 “ >> 5 6 in a I, ~ 1 o I I a O oj oi 04 U w /** a * § · * £ S S a I S 1 1 « & u I o u t^woaaaa 1 k, w H a V ¥ Η Λ O ^ £ i g ς< o /-s CO ζ* erf τΗ * I cd -ά|!£·Λ3άά53
* !&3g.18lli|S
O rtS.fl^H'SStdrtSw g 3 £ f s s s § s £ I g.
u oj<N
a ^ (-1 ·« I π *TJ TJ S I S* j Qiaaoaoos^§j,p g &?f « Λ o £.-^,1,15
Η ϋΖθ4<Νγ0 ff* I
k a k k k k 5 5 5 S S
L k £ k k k 2 t γ γ γ f $ T
X X * X X k ϊ ή Λ X X üi f £ £ f £ £ £ £ r r r r* £ £ ó O £ O O O 4J ο ο ο ο oao
Iilliilil ilitihllli Üffi44dy03W®yöyW4JCQW0j^JiJj*J*i ÜO)C2NC!dJCi<ütiNPi<^^^S^B_5£2Sm
Ttlu^tftTUTiTwTiTiTUTl hilïülïf 1 i 11 -s s« £3£££|£||£5 «a ga ga ga >»a g i ί i J 1 ï i ïi 5 i 4 i ΐ i ΐ i 4 i ? 4 » " g .; 1 - 2 - 8 - 8 - 2 - 2 « 2 - 2 - S - 2 C· p, w o ft w ft V O w ft w ft ^ ft ^ ft'-' Ο'-' Λ e O) ω c
Isssssssasss a l-l (U o > e 8104748 » 10 m m in in a a a a m cm cm cm cm
* Y V V Y
s §
CM CM I
!Xj A"\ CM I
U CM CM
1 EÖ CM /-* to
HUM CM O
0 vw/ O a cm £Ö I v-/ ¢0 CJ /-s
O O II W CM
<f I I ia— o I a
pd CM CM I 53— O
tti /-n CM I W
O CM /-N CM
1 W CM /-» 0 a cm o a
1 V_y- U
a I v
o I
* S
A m a 0
CM
a
I υ I
Λ I I—I
rH Η I
ft a g O 4J Ö u <ΰ Ti ft ^ 5 >» ►> I λ x x y 0 o o <u n a e ft hft a 4J *i-l *i-l ” & « a λ
O a >> Λ H
> v) X M £> μ a o o) a <u l μ ft a > cn a iH 4> « >, ft >.
o cm a h x '—'IE*» p a I cm a u w a w a a eg a I g> 2> 3 I cm a a
Η H 1—1 Γ I
- I Mf Mf s a ·—' v—'
T* H I Μ I U IH
ca <U co. a> ea o) ea <u
1 4J I ·Ρ I w I JJ
Λ 10 Λ 10 A M /—v 10
HttJHOJHd) Η Φ >> h I I Ss I >> I >> 0 a o a o a oa <-t a ·-< a <-h a >h a 1 α> i α» I cu i g> a I a I a i ö i ononon on n d μ S n 3 n g a d a 3 a 3 ad
(3 N 3 N 3 N 3 N
co ¢3 te ö tf ö rt d I O I O I O I o
Cl rl θ' rl Φ Ti O' *rl | ft I ft I ft I ft >>0l>>0!>>0 f*i o χ μ χ η X n X a 0 ft o ft o ft Oft μ I η ι η ι η ι >3 ι—i TJ <-*-> 13 1—1 a <—1
>» i-t >> H >> H »H
a^a^a^i a^»
•Η O Ή Q *rl Q v) O
a 3 a e a s a 0 1 te I « l 3 I 3 oo a 03 a co a co a «μ a μ «η *>μ *—ι 3 ι—i 3 r—i cd *a 3 w O ' O w O v-»0
C
0
bO
d
•H
a 3 vo ι** oo o' •h m a m m a μ ο o > d 8104748 11
Van de primaire of secundaire aminezouten met de formule 7 of 8 kunnen in het bijzonder de onderstaand in tabel D vermelde verbindingen worden genoemd.
8104748
* V
12 tri
o W WW CM O
r·* O O EG cs m W es es O /-* co W co W W I es w cg o 6 o m w <r o o d I I o o
pi S3 | I Γ CS es EG V
w EG W O I I
0 ü I o es 1 I es I e-x 8 es cs
^ W I
l cs u sr W '-e ^
U I CS
v-^ O EG
1 I o es
- rs I
es
W W
o u es v
W I
p? EdWWWWlWW
N
8 X . i >, h d d
I E*> O *H
o t d i ”ö I 1-1 O 4J d O Ή /-N i t-f c d d h h d I d d -d o
Eo o d i n h d I d o on d o d O d d i o ή ►>
r-i d -u Eo ι-t d οι d d * Cl. 2 I
I i d i d o o a «· \ | O ON I d d i 1 H o rH d I on idp^ca. ^
>, H d ίο I toll H
1 >» 1 d X >N ^ ró
o I o cd OdMdtHHH I
I ,H O -s I d d O G W ►. >> ° e-x I -Η I cr. -d d d d I O l --i
H d I d 1 Eo N W N co ö O I
>> o d o Eo w d £> d » d g
I d O d E3d-HOWo^wai O
Q O d d JJ OddJ"H*H*H'-'dd _< d d d Mdip.'dft cdo d j I cd d cd 'öNcooiodüM d S Ö | cd I E^d*dcodedld d as o on I on j£ o ή ft * Λ E* 1— d l 2 d I on | tH *h s-' l >-< 1 r-l d d' ^ d X E*n £? lOdH H G W O' ►> cd o M O codceEoGEoOdl g l μ o d •'P.E'OdoNO)^ o on Odd *e d i-i l Θ > ö Ö I E4 d I >·. 3 ό d 4J ca cddoP T3 s*i w 3 >> 3 W 3 Hdw-d^’dr’NÜ b X Ï3NWd,HNd>'0d dddM'd w o OdTtN'dddoNcdocdgg^. ·η d iO'ddio>eöüNü|rd:d -ü -d co ή l o co *h d 3 i 6 i § w -h l
>, I. Pi 00 -H •>ft,+JtQ*rl^N3<^Nda)’d CO
w 1-10 •>pii>HOdddH,HHT-lE>Nl * •H d i—f o n^ dOdO^dEo^Xco *öd (Piv-'d o.NUg.dgdfWO'' n-' ïEJdl Qidl SI 1 d 6 o d d ^ 00 d S ^n d I d '-Nd^Nddadd’d'-'ddd
* N > rH tÖ ï> ' r-4 *H r-{ ί CÖ Λ I *S 3 jj P
O d O EidOOWHOEo^EoIGN N
•HdSdOdsid^d&.ogcs>ddd öiiiOddBOdSd-d'dOdg v 929 cdONWOcdNadEodEodiGW I -^^9^ E»dSdNWSdHXQ)WP<>N'dcsdftN d, ftdcdSdEJdróoE'Nl >iW<u.—'OoSo 4-il*dS§d*HCJWdEicsEi-H>NlNddd dH dHiS U d H 4-· Ό O^OTd XWg P'Ti P* o>NO>NdHgEod>Nd I d i O Y d i d i SSldSidBOECI E»N'Ö>»*,dCQ-d!>Nr0Eo dcdcodS4-iddoesjSI-dcs>>l -rig*Hg yHWH S d <UH ftd'-'l W v -P O i'i § d d Eo Γ Η i Eo I W es •.’dl | >—i o cd o cd
§ rt W W ^ W Sé^BYWIWeS ^ rO dW
ö fj jj v^/ j2 rt v Jü (mJ I i—j CO v>· | M W H W
B I S I d 1 dl I !ΉΙ Λ I I ° 9 9 ^ M
cdcagcn.ajcaacacsca.'dcQ.eseacS’-H S Ο Wü d <o bo d •rl c o ^ es eo *er m vo co on
•HnOnDnOnOnOnOnCnDnOnO
W
d (U o > d 8104743 13
Van de verbindingen met de formule 1, waarin de rest een rest met de formule 5 voorstelt, kunnen in het bijzonder de onderstaand in tabel E vermelde verbindingen worden genoemd.
8104743
* V
14 Γ'.
Μ σ' m η td jn cn td ο <f m » ® eg u (d n *t o o o a o o
(4 I I to I I I
•H
in co Bti en sd fsj pi W td Cti tö u o 0) t> a •rl ·3 § •d tö S a a co 33 i-l a •H o Ή o) é o o Ό <0 cO 3 Ü •hoc w a
S <rl *H d *H CO
CU S Ü 33 3) «rl (3 CU CJ ·Η Η 'b
•rl 3 a 6 ξή H
Ü *rl tO Λ ,d ?►> a υ ·Η a u xi
a Ο 33 *rl 3 4J
to a h a g a •w to >. a to to
Ό *rl & 3 S-l H
r-1 33 O CO 4J t> w >. h u h a a .a ►, a, >, jj
,J J-l ,d O 4J I I
1 *" / pf / 113 1 % h H N. / \ / t3 3i τ3 ·3 - - S3 S 1111¾¾ S k «.««···»>·> § U ¾¾¾¾¾¾ Λ Λ Λ Λ Λ Λ \ / ¾¾¾¾¾ ¾
1-' I I I I I I
Λ /Λ Λ» /"S
rl Η rl Η Η Η ^ ^ Kt ri
I I I I I I
0 o o o o o
ii ^«4 f-H rH
I I I I I I
_ β 3 β 3 3 3
Qi O O O 0 o o
w M H H Μ M H
4J 4J JJ 4J 4J W
g g g g g g cd TO to w to to
1 I I I I I
oi e e e e e
I I I I I I
rs rs KS
K X! * K K ><! a ο ο ο ο o (-1 !-ι μ μ μ μ 3 3 3 3 3 3 Ν ,3 3 ,ö 3 3 3 •Η ·Η Ή Ή ·Η Ή Ό Ό 3) 33 33 33
I I I I I I
00 00 00 00 C0 00 Λ Λ Λ Λ Λ Λ Ι“Η Γ—4 Τ-Η Γ—I Γ-Η 1—4 W ^ W V./ 0 Ο Μ β •Η 33 C ο η ν η <f m •η ΐ'·' ι— ]— r~~ r— !— a o > a 8104748 ? 15
De verbindingen volgens de uitvinding worden bereid volgens de Michael-reactie onder toepassing van de techniek beschreven door O.E.Schultz en G.Frey, Archi.Pharm. 310, 781-787 (1977), waarbij men onder een inerte atmosfeer in een organisch oplosmiddel 1,8-dihydroxy-5 9-antron (of antraline) eventueel bij aanwezigheid van een basische katalysator laat reageren met een onverzadigde verbinding, waarin de dubbele binding geconjugeerd is met en geactiveerd wordt door een onverzadigde elektronegatieve groep.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in verloop van ten 10 minste 8 uren bij het kookpunt van het organische oplosmiddel, terwijl bij voorkeur als basische katalysator 2-dimethylamino-piperidine of lithium- of natrium-methanolaat wordt gebruikt.
Wanneer het produkt in de loop van de vorming of door afkoeling in het reactiemengsel uitkristalliseert, wordt het afgescheiden, gewassen 15 en vervolgens onder verminderde druk gedroogd.
In de andere gevallen wordt het reactiemengsel onder verminderde druk geconcentreerd en wordt het residu hetzij uit een geschikt oplosmiddel gekristalliseerd hetzij door chromatografie aan kiezelgel gezuiverd.
20 De bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding kan worden voorgesteld met het reactieschema van fig. 1, waarin de verbinding met de formule 13 de verbindingen met de formule 1 omvat, waarin de rest Rj een rest met de formule 3 voorstelt, n.l. verbindingen waarin /¾ 25 Y * -N en X * OH voorstellen en verbindingen met de formule 1, waarin Rj een rest met de formule 4 voorstelt, n.l. de verbindingen, waarin /¾ 30 X = -N en Y e OH voorstellen.
\4
De verbindingen met de formule 11 worden verkregen door een mol equivalent maleinimine met de formule 10, waarin 1¾ =* H of een aan het stikstofatoom gesubstitueerd maleinimide met de formule 10, waarin 35 R2 Φ H, met antraline met de formule 9 te laten reageren.
De verbindingen met de formule 13 (d.w.z. de twee bovenbeschreven typen) worden verkregen door maleinezuurmonoamide met formule 12, waarin X = OH en Y = -NH2 voorstellen, of een aan het stikstofatoom gesubstitueerd maleinezuurmonoamide met de formule 12, waarin X * OH en 40 Y * -NR3R4, waarbij R3 = H en R4 f H voorstellen of een aan 8104748
’ V
16 het stikstofatoom door twee resten gesubstitueerd maleinezuurmonoamide met de formule 12, waarin X = OH en Y = -NR3R4 met R3 = R4 j4 H aangeven, met antraline met de formule 9 te laten reageren.
De verbindingen met de formule 15 worden verkregen door bij voor-5 keur een overmaat van een onverzadigde verbinding met de formule 14 met antraline met de formule 9 te laten reageren.
Tenslotte worden de verbindingen met de formule 17 verkregen door een maleinezuurdiamide met de formule 16 met antraline met de formule 9 te laten reageren.
10 De verbindingen met de formule 13 (d.w.z. de bovenbeschreven twee typen waarbij hetzij R3 en X = OH hetzij ys.3 en
Y - -N X = -N
x \ \ Y = OH aangeven) R4 R4 kunnen eveneens volgens een andere methode worden verkregen, zoals aan-15 gegeven met het reactieschema van fig. 2.
Deze methode bestaat daarin, dat men eerst het (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-bamsteenzuuranhydride met de formule 19 bereidt volgens de methode beschreven door O.E.Schultz en G.Frey Arch.Pharm. 310, 776-780 (1977) door een Michael-reactie van antraline met de formule 9 20 met maleinezuuranhydride met de formule 18.
Uitgaande van het tussenprodukt met de formule 19 is het mogelijk de verbindingen met de formule 13 te verkrijgen door het tussenprodukt in een inert organisch oplosmiddelmilieu bij een temperatuur tussen -10 en +50°C te laten reageren met een mol equivalent van primair of secun-25 dair amine.
De zouten met de formules 7 en 8 kunnen eveneens worden verkregen uitgaande van een tussenprodukt met de formule 19 door het onder dezelfde omstandigheden met twee equivalenten primair of secundair amine, betrokken op het anhydride, te laten reageren.
30 Deze zouten met de formule 7 en 8 kunnen anderzijds tot verbindin gen met de formule 13 leiden door met zoutzuur te wassen.
De verbindingen met de formule 13, die door Michael-reactie volgens het reactieschema van fig. 1 of volgens het reactieschema van fig. 2 worden verkregen, kunnen voorkomen in de vorm van een isomerenmeng-35 sel, d.w.z. de twee typen verbindingen zoals bovenstaande toegelicht voor het zover niet steeds mogelijk is de omzetting op gerichte wijze uit te voeren.
Tenslotte is het van belang op te merken, dat de verbindingen volgens de uitvinding, met uitzondering van de verbindingen waarin R7 = 40 R’7 * H alle ten minste êën asymmetrisch koolstofatoom bezitten, zo- 8104748 17 dat zij eveneens kunnen voorkomen in de vorm van de optische isomeren (d en 1) of als een mengsel van deze isomeren.
De onverzadigde uitgangsverbindingen, die voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding dienen, zijn voor het grootste ge-5 deelte in de handel verkrijgbaar of kunnen volgens bekende in de literatuur beschreven methoden worden verkregen. Zo kan het N-hydroxy-methylmaleinimide worden bereid door formol op maleinimide te laten inwerken volgens de methode beschreven door P.O.Tawney c.s., JOC, blz.15 (1961).
10 Het N-carbamoylmaleinimide kan worden bereid volgens de methode beschreven door P.O.Tawney c.s., JOC, Vol 25, blz. 56 (1960); de male-inezuurdiamiden worden bereid volgens de methode beschreven door M.Roth, Helv.Chim.Act. 62, blz. 1966 (1979).
De aan het stikstofatoom gesubstitueerde maleinezuur-monoamiden 15 worden eveneens bereid door de ring van het maleinezuuranhydride te openen met een primair of secundair amine volgens de methode beschreven door Y.Liwschitz c.s., JACS, 7S^t 3069 (1956).
De uitvinding heeft eveneens betrekking op de toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van preparaten in de ge-20 neeskunde van mens en dier, in het bijzonder bij de behandeling van psoriasis en wratten alsmede in cosmetische preparaten.
De huidpsoriasis komt in hoofdzaak tot uiting door het optreden van droge zilverachtige of parelmoerachtige schilfers.
De psoriasis komt in het bijzonder voor op de knie en op de elle-25 boog, het heiligbeen, de voetzool, de handpalm, de borst, in het gezicht en eveneens op de hoofdhuid.
Aan de hand van proeven kon worden aangetoond, dat deze verbindingen een goede activiteit bezitten, wanneer zij in verschillende farmaceutische dragers warden opgenomen, die bestemd zijn voor een toepas-30 sing langs systemische weg en in het bijzonder langs percutane weg.
Ter toelichting en zonder enige beperking in te houden worden onderstaand verscheidene voorbeelden gegeven van de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding.
Voorbeeld I
35 Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-succinimide (no. 1).
Bij een oplossing van 1,12 g (5 mmol) antraline in 40 cm^ chloroform voegt men onder roeren ineens 0,48 g (1 equivalent) maleimide onder afscherming van licht en onder een inerte atmosfeer alsmede enkele kristallen 4-dimethylaminopyridine (DMAP).
40 Het reactiemengsel wordt dan gedurende ongeveer 7 uren op het 810474«
* V
18 kookpunt van het chloroform verhit. In verloop van de reactie kristalliseert een gele vaste stof uit. Na afloop van de reactie, die door dunne-laag-chromatografie aan kLezelgel wordt gevolgd, laat men het reactiemengsel bij kamertemperatuur staan.
5 De vaste stof wordt dan afgefiltreerd en onder verminderde druk gedroogd, waarbij men op deze wijze 1,3 g (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)succinimide met een lichtgele kleur verkrijgt, dat een ontledings-punt van 220°C vertoont.
Analyse: CigHj^NC^ 10 Ber.: C = 66,87% H = 4,05%, N = 4,33%, 0 - 24,74%
Gev.: 66,85% 4,15% 4,43% 24,65%
Voorbeeld II
Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-(N-hydroxymethyl-succinimide (no. 3).
15 Volgens dezelfde uitvoeringsvorm als beschreven in voorbeeld I
laat men in chloroformmilieu 1,12 g antraline met 0,63 g (1 equivalent) N-hydromêthylmaleinimide reageren bij aanwezigheid van enkele kristallen (DMAP).
Na afloop van de reactie isoleert men uit het reactiemengsel een 20 gele vaste stof, die bij 200°C ontleedt.
Analyse: C19H15NO5
Ber.: C = 64,58%, ïï= 4,28% N * 3,96%
Gev.: 65,01% 4,32% 4,00%
Voorbeeld III
25 Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-ethylsuccinimide (no. 5).
Een oplossing van 4,5 g antraline met 1,1 equivalent N-ethylmale-inimide en 20 mg 4-dimethylamino-pyridine in 100 cm^ chloroform, die onder een stikstofatmosfeer wordt gehouden en tegen vocht uit de lucht 30 en licht wordt beschermd, wordt gedurende 15 uren op het kookpunt van het chloroform verhit.
Na afkoeling wordt het reactiemengsel direct op een kiezelgelkolom gebracht. Het beoogde produkt wordt met ethylacetaat geëlueerd. Na het afdampen van de eluaatfasen verkrijgt men 6,5 g heldergele kristallen, 35 waarvan het smeltpunt 200°C bedraagt.
Analyse: C10H17NO5
Ber.: C = 68,37% H = 4,88%, N - 3,99%, 0 * 22,77%
Gev.: 68,49% 4,94% 4,03% 22,87%
Voorbeeld IV
40 Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-carbamoylsuccinimide 8104748 19 (no, δ).
Een mengsel van 1,1 g antraline, één equivalent N-carbamoylmalein-imide in 20 cm^ watervrij acetonitrile, dat onder een inerte atmosfeer wordt gehouden onder afscherming van vocht uit de lucht en licht, wordt 5 gedurende 8 uren geroerd en onder terugvloeikoeling van het acetonitrile gekookt*
Na afkoeling wordt de vaste stof afgescheiden, met acetonitrile gewassen en vervolgens onder verminderde druk bij aanwezigheid van fos-forpentoxide gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 1,45 g gele kristal-10 len, waarvan het plotselinge smeltpunt 200°C bedraagt.
Analyse:
Ber.ï C « 62,29% H = 3,85%, N - 7,65%, 0 = 26,21%
Gev.: 62,17% 3,93% 7,70% 26,22%
Voorbeeld V
15 Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-fenylsuccinimide (no. 9).
Een mengsel van 4,5 g antraline en één equivalent N-fenylmalein-imide in 100 cm^ watervrij acetonitrile, dat onder een inerte atmosfeer wordt gehouden onder afscherming van vocht uit de lucht en licht, wordt 20 gedurende 17 uren geroerd en onder terugvloeikoeling van het acetonitrile gekookt. Na afkoeling wordt de vaste stof afgescheiden, met chloroform en vervolgens met benzeen gewassen. Na het drogen bij 120°C onder verminderde druk verkrijgt men 7 g van een heldergele vaste stof, 'waarvan het plotselinge smeltpunt 260°C bedraagt.
25 Analyse: C24H17NO5
Ber.: C = 72,17% H = 4,29%, N - 3,51%, 0 - 20,03%
Gev.: 72,03% 4,25% 3,47% 20,00%
Voorbeeld VI
Bereiding van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionzuur-ethylester 30 (no. 10).
Een mengsel van 4,52 g (0,02 mol) antraline, 6 cm^ ethylacrylaat en 1 cm^ van een 0,5%’s lithiummethanolaatoplossing in 35 cm^ watervrij chloroform wordt gedurende 5 uren op het kookpunt van het oplosmiddel verhit onder een inerte atmosfeer en onder afscherming van licht. Nadat 35 het mengsel ongeveer 48 uren bij kamertemperatuur heeft gestaan behandelt men het door chromatograferen aan kiezelgel.
De (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionzuur-ethylester wordt dan met een mengsel van benzeen en chloroform (50-50) geëlueerd en vervolgens uit hexaan herkristalliseerd. Deze verbinding verkeert in de vorm 40 van een gele vaste stof, waarvan het smeltpunt 90° bedraagt.
81 0 4 7 4 S
* *τ 20
Analyse: 9^18^5
Ber,: G * 69,93% H = 5,55%, 0 - 24,51%
Gev.: 69,83% 5,54% 24,50%
Voorbeeld VII
5 Bereiding van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionzuur (no. 11).
Men verhit een oplossing van 6 g (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionzuur-ethylester in een mengsel van 150 cm^ dioxan en 150 cm^ 5N zoutzuur onder een inerte atmosfeer en onder afscherming van licht gedurende 2 uren op 100eC.
10 Het reactiemengsel wordt vervolgens onder verminderde druk gecon centreerd.
Het residu wordt op een chromatografische kiezelgelkolom aangebracht, waarna het beoogde zuur met een mengsel van benzeen en ethyl-acetaat (1-1) wordt geëlueerd en vervolgens uit tolueen wordt herkris-15 talliseerd. Men verkrijgt op deze wijze 1 g van een geel poeder met een smeltpunt van 191°C. Het massaspectrum vertoont de verwachte hoofdpiek bij m/e: 298 (C^yH^^O^).
Voorbeeld VIII
Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-monoamide 20 (no. 19).
-3 a) Bij een oplossing van 0,678 g (3.10 mol) antraline in 25 cm^ watervrij acetonitrile, die onder een inerte atmosfeer wordt gehouden en van licht en vocht uit de lucht wordt afgeschermd, voegt men ineens 0,345 g (1 equivalent) maleinezuurmonoamide. Het reactiemengsel 25 wordt dan gedurende 6 uren op het kookpunt van het oplosmiddel verhit. Het (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-monoamide kristalliseert geleidelijk met de vorming daarvan in het reactiemengsel uit.
Na afloop van de reactie, die door dunne-laag-chromatografie wordt gevolgd, laat men het reactiemengsel bij kamertemperatuur staan, waarna 30 men de lichtgele vaste stof affiltreert en deze onder verminderde druk droogt.
Men verkrijgt op deze wijze 0,85 g van het beoogde produkt, dat bij 220°C ontleedt.
Analyse: CjgHj^NOg 35 Ber.: C - 63,34% H - 4,43%, N = 4,10%, 0 = 28,13%
Gev.: 63,46% 4,44% 4,09% 28,12% _3 b) Bij een oplossing van 0,972 g (3.10 mol) (1,8-dihydroxy- 9-antron-10-yl)-barnsteenzuuranhydride (bereid volgens 0.E.Schultz en G.Frey, Arch.Pharm. 310, 776-780, 1977) in 80 cm^ acetonitrile, die bij 40 5°C onder een inerte atmosfeer en onder afscherming van licht wordt ge- 8104748 21 roerd, voegt men druppelsgewijs 1 equivalent van een ammoniakoplossing, die met 20 cm^ acetonitrile is verdund. Het (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl) -bamsteenzuur-monoamide slaat in verloop van de vorming daarvan neer. Het wordt afgescheiden, met een chloorwaterstofzuuroplossing in 5 ether gewassen en tenslotte onder verminderde druk gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 0,9 g van een geel produkt, dat bij 220°C ontleedt.
Voorbeeld IX
Bereiding van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barns teenzuur-N-methyl-10 monoamide (no. 20).
Een mengsel van 4,5 g antraline, êên equivalent maleinezuur-N-methylmonoamide en 20 mg 4-dimethylamino-pyridine in 50 cnr* chloroform wordt onder roeren gedurende 24 uren onder terugvloeikoeling van het chloroform onder een inerte atmosfeer en onder afscherming van licht en 15 vocht uit de atmosfeer gekookt. Na afkoeling wordt de gevormde gele vaste stof afgescheiden en met chloroform, vervolgens met een verdunde waterige azijnzuuroplossing en tenslotte langdurig met water gewassen. De vaste stof wordt opnieuw afgescheiden en onder verminderde druk boven fosforpentoxide gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 1,5 g gele 20 kristallen, waarvan het smeltpunt (ontleding) 260°C bedraagt.
Analyse: CjgHjjNOg
Ber.: C = 64,22% H - 4,82%, N » 3,94%, 0 - 27,02%
Gev.: 64,07% 4,79% 3,85% 26,93%
Voorbeeld X
25 Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-mono-amide (no. 21).
Een mengsel van 4,5 g antraline met êên equivalent maleinezuur-N-ethylmonoamide en enkele kristallen DMAP in 50 cm^ chloroform wordt gedurende 8 uren onder roeren op het kookpunt van het oplosmiddel verhit 30 onder afscherming van vocht uit de lucht en licht. Vervolgens laat men het mengsel bij kamertemperatuur staan. De kristallen worden dan afgescheiden en in de vorm van een chloroformoplossing op een kiezelgelko-lom aangebracht.
Het beoogde produkt, dat een verontreiniging bevat, wordt met 35 ethylacetaat geëlueerd. Na het concentreren van de eluaatfasen wordt het mengsel in aceton opgenomen en wordt de verontreiniging door filtratie verwijderd. Na het concentreren van het filtraat verkrijgt men het (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-ethylmonoamide met een gele kleur, dat bij 190°C smelt.
40 Analyse: ^20^19^6 8104748 22
Ber.: C - 65,03% H = 5,18%, N - 3,79%, O - 25,99%
Gev.: 65,13% 5,12% 3,78% 25,91%
Voorbeeld XI
Bereiding van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-bamsteenzuur-N-iso-5 propylmonoamide (no. 23).
Een mengsel van 4,5 g antraline, één equivalent bamsteenzuur-N-isopropylmonoamide en 20 mg 4-dimethylamino-pyridine in 50 cm^ chloroform wordt 24 uren onder een inerte atmosfeer geroerd en onder terug-vloeikoeling van het chloroform gekookt. Het reactiemengsel wordt afge-10 schermd tegen vocht uit de lucht en tegen licht. Na afkoeling wordt het gevormde neerslag afgescheiden, met chloroform en vervolgens met een verdunde azijnzuuroplossing gewassen en tenslotte bij 120°C onder verminderde druk boven fosforpentoxide gedroogd. Men verkrijgt 3,2 g gele kristallen, waarvan het plotselinge smeltpunt 220°G bedraagt 15 Analyse: C2iH21N05
Ber.: C - 65,78% H = 5,52%, N = 3,65%, 0 = 25,04%
Gev.: 65,77% 5,55% 3,54% 24,86%
Voorbeeld XII
Bereiding van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-2-hydroxy-20 ethyl-monoamide (no. 27).
Men roert een mengsel van 0,486 g (1,5 mmol) (1,8-dihydroxy-9-an-tron-10-yl)-barnsteenzuuranhydride en één equivalent ethanolamine in 50 cm^ watervrij chloroform bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer en onder afscherming van licht.
25 Na 48 uren roeren scheidt men een geel poeder af, dat men droogt en vervolgens bij 0°C behandelt met een 0,1N zoutzuuroplossing. Het (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-bamsteenzuur-N-(2-hydroxyethyl)-mono-amide wordt dan afgescheiden en onder verminderde druk gedroogd.
Het bezit de vorm van een geel poeder, dat vanaf 120°C ontleedt.
30 Analyse: 02οΗΐ9Νθ7
Ber.: C - 62,33% H - 4,97%, N - 3,63%, 0 = 29,06%
Gev.: 62,45% 5,00% 3,72% 29,04%
Voorbeeld XIII
Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-morfolinosuccinamzuur 35 (no. 29).
Een suspensie van 600 mg van het zout van voorbeeld XXIII in 10 cm^ 5N zoutzuur wordt gedurende ongeveer een half uur geroerd. De vaste stof wordt afgescheiden en vervolgens snel met aceton gewassen. Men verkrijgt op deze wijze na het drogen 300 mg van een geel poeder, waar-40 van het plotselinge smeltpunt 150°C bedraagt.
8104748 23
Analyse: ^22^21^7
Ber.: G - 64,23% H - 5,14%, N - 3,40%, 0 - 27,22%
Gev.: 64,14% 5,20% 3,34% 27,34%
Voorbeeld XIV
5 Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-pyrrolidinosuccinamzuur (no. 30).
Een suspensie van 1 g van het zout van voorbeeld XXIV in 10 cm^ 5N zoutzuur wordt bij 0°C gedurende ongeveer een half uur onder een inerte atmosfeer geroerd. De vaste stof wordt dan afgescheiden, snel met ace-10 ton gewassen en vervolgens gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 0,5 g van een geel poeder met een plotseling smeltpunt van 215°C.
Analyse: ^22^21^5
Ber.: C - 66,83% H » 5,35%, N = 3,54%, 0 * 24,28%
Gev.: 66,87% 5,34% 3,59% 24,48%
15 Voorbeeld XV
Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-4-methylpiperazino-succinamzuur (no. 32).
Bij een oplossing van 1,35 g (6 mmol) antraline in 180 cm^ chloroform, die onder een inerte atmosfeer wordt gehouden, voegt men onder 20 afscherming van licht 1,2 g 4-methylpiperazino-maleamidezuur. Dit mengsel wordt gedurende 18 uren geroerd en op het kookpunt van het oplosmiddel verhit. Het beoogde produkt kristalliseert in de loop van de vorming ervan in de oplossing uit.
Na afkoeling wordt het afgescheiden en vervolgens onder verminder-25 de druk bij 120°C gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 1,32 g (1,8-di-hydroxy-9-antron-10-yl)-4-methylpiperazinosuccinamzuur in de vorm van een lichtgeel poeder, dat bij 210°C ontleedt.
Analyse: C23H24N2O5
Ber.: C = 65,08% H « 5,70%, N = 6,60%, 0 * 22,62% 30 Gev.: 64,35% 5,79% 6,54% 23,09%
Voorbeeld XVI
Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-[4-(2-hydroxyethyl)-pipe-razlno]-succinamzuur (no. 33).
Bij een oplossing van 0,972 g (3 mmol) (l,8-dihydroxy-9-antron-35 10-yl)-barnsteenzuuranhydride in 50 cm^ chloroform, die bij kamertemperatuur onder een inerte atmosfeer en onder afscherming van licht wordt geroerd, voegt men in kleine hoeveelheden ëên equivalent (0,93 g; -3 10 mol) 4-(2-hydroxyethyl)-piperazine. Men laat het reactiemllieu vervolgens een nacht bij kamertemperatuur staan. Hierna scheidt men de 40 vaste stof af en droogt men deze onder verminderde druk bij 120°C.
8104748 24
Het verkregen produkt verkeert in de vorm van een geelbeige vaste stof, die bij ongeveer 190°C ontleedt.
Analyse: G24H25N2O7 (monohydraat)
Ber.: C= 61,01% H = 5,97%, N- 5,93%, 0 = 27,09% 5 Gev.: 61,41% 5,83% 6,24% 26,69%
Voorbeeld XVII
Bereiding van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N-di(2-hydroxyethyl)-monoamide (no. 38).
Bij een oplossing van 0,972 g (3 mmol) (1,8-dihydroxy-9-antron-10-10 yl)-barnsteenzuuranhydride in 60 cm^ watervrij acetonitrile, die bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer wordt geroerd, voegt men langzaam onder afscherming van licht één equivalent diethanolamine, dat met 20 cm^ acetonitrile is verdund. Men laat het reactiemengsel dan een nacht bij kamertemperatuur staan.
15 Nadat het onoplosbare materiaal door filtratie is verwijderd, wordt het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Na het wassen met ether, afscheiden en drogen onder verminderde druk verkrijgt men een produkt, dat bij ongeveer 100°C ontleedt.
Analyse: 022^23^03 (monohydraat) 20 Ber.: C * 59,05% H = 5,63%, N = 3,13%
Gev.: 59,05% 5,47% 3,20%
Voorbeeld XVIII
Bereiding van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-(3-carbamoylpropionzuur-methylester (no. 40).
25 Bij een oplossing van 1 g (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)barnsteen- zuur-monoamide in 150 cm^ methanol, die tot 0°C is afgekoeld, voegt men onder roeren een overmaat in ether opgelost diazomethaan.
Men laat het mengsel dan een nacht bij kamertemperatuur staan. De volgende morgen voegt men 2 cm^ azijnzuur toe om het diazomethaan in 30 overmaat te vernietigen, waarna men het reactiemengsel onder verminderde druk concentreert. Het verkregen residu wordt in de minimale hoeveelheid chloroform opgelost en vervolgens op een kiezelgelkolom aangebracht. De beoogde ester wordt met aceton geëlueerd. Na het concentreren van de aceton verkrijgt men een geel poeder met een smeltpunt van 35 250°C.
Analyse: 9H17N03
Ber.: C - 64,22% H = 4,82%, N = 3,94%, 0 = 27,01%
Gev.: 64,18% 4,84% 3,84% 26,87%
Voorbeeld XIX
40 Bereiding van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-£5-(N-morfolinocarbamoyl)- 8104748 25 propionzuur-methylester (no > 50).
Een oplossing van 0,5 g (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-morfolino-succinamzuur in 30 cm3 watervrij methanol, 2 druppels zwavelzuur en 1 cm^ 2,2-dimethoxypropaan wordt gedurende 10 uren onder een stikstofat-5 mosfeer onder afscherming van vocht uit de lucht en van licht onder te-rugvloeikoeling van het methanol gekookt. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd, waarna het filtraat onder verminderde druk wordt geconcentreerd en het residu direct in de minimale hoeveelheid benzeen wordt opgenomen. De benzeenfase wordt op een chromatografische kiezelgelkolom 10 aangebracht. Het beoogde produkt wordt met een mengsel van benzeen en aceton (1-1) geëlueerd. Na het concentreren van de eluaatfasen en drogen verkrijgt men 0,30 g geel poeder, waarvan het smeltpunt 158°C bedraagt.
Analyse: C23H23NO7 15 Ber.ï C * 64,93% H = 5,45%, N = 3,29%, 0 - 26,32%
Gev.: 64,94% 5,46% 3,28% 26,28%
Voorbeeld XX
Bereiding van het 2-hydroxyethylammoniumzout van (1,8-dihydroxy- 9-antron-10-yl)-B-[N-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-propionzuur (no. 64)· 20 Bij een oplossing van 0,366 g (6 mmol) ethanolamine in 50 cm3 chloroform voegt men onder roeren bij kamertemperatuur in kleine hoeveelheden 0,972 g (3 mmol) (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-bamsteen-zuuranhydride. In het reactiemilieu vormen zich, nadat het homogeen is geworden, kristallen, die een lichtgele kleur bezitten.
25 Na een nacht worden de kristallen afgescheiden en vervolgens ge droogd. Het op deze wijze geïsoleerde zout (1,25 g) bezit de vorm van een lichtgeel poeder, dat bij ongeveer 170°C ontleedt.
Analyse: C22H26N2°8
Ber.: C - 59,18% H - 5,87%, N « 6,27%, O = 28,67% 30 Gev.: 59,31% 5,77% 6,20% 28,67%
Voorbeeld XXI
Bereiding van het di-(2-hydroxyethyl)ammoniumzout van (1,8-dihydroxy- 9-antron-10-yl)-g-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl ]-propionzuur (no. 65).
35 Men lost 0,972 g (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuuranhy- dride heet in 120 cm3 watervrij acetonitrile op. De na filtratie verkregen oplossing wordt tot 0°C afgekoeld, waarna men onder roeren druppelsgewijs twee equivalenten diethanolamine toevoegt, die met 80 cm^ acetonitrile zijn verdund.
40 Het beoogde zout kristalliseert geleidelijk uit, terwijl men even- 8104748 26 ' wel gedurende ongeveer 2 uren na afloop van het toevoegen blijft roeren. Nadat de vaste stof is afgescheiden en vervolgens onder verminderde druk gedroogd, verkrijgt men 1,5 g van een produkt in de vorm van lichtgele kristallen met een groene weerschijn, die bij ongeveer 150°C 5 ontleden.
Analyse: C26H34N2O10
Ber.: C = 58,41% H = 6,41%, N » 5,24%, 0 - 29,93%
Gev.: 58,52% 6,38% 5,23% 29,92%
Voorbeeld XXII
10 Bereiding van het 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylammoniumzout van (1,8-dihy-droxy-9-antron-10-yl)-β- {N- [ 2-( 2-hydroxyethoxy) -ethyl ] -carbamoyl) -propionzuur (no. 67).
Onder afscherming van licht roert men onder een stikstofatmosfeer en bij kamertemperatuur een mengsel van 0,972 g (3 mmol) (1,8-dihydro-15 xy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuuranhydride en 0,631 g (6 mmol) 2-(2-hy-droxyethoxy)-ethylamine in 50 cm^ chloroform. Het reactiemilieu wordt geleidelijk homogeen, waarna het aminezout langzaam uitkristalliseert. Men verkrijgt op deze wijze 1,1 g produkt in de vorm van een beige poeder, dat bij ongeveer 150°C ontleedt.
20 Analyse: C26H34N2O10
Ber.: G - 58,41% H = 6,41%, N = 5,24%, 0 - 29,93%
Gev.: 58,31% 6,38% 5,28% 30,13%
Voorbeeld XXIII
Bereiding van het morfoliniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-25 β-morfolinocarbamoyl-propionzuur (no. 68).
Bij een suspensie van 1 g (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barn-steenzuuranhydride in 100 cm^ chloroform, die tot 0°C is afgekoeld en onder een inerte atmosfeer is gebracht en tegen licht is afgeschermd, voegt men onder roeren druppelsgewijs twee equivalenten morfoline. Na 30 afloop van het toevoegen wordt de verkregen oplossing afgefiltreerd.
Het filtraat wordt onder verminderde druk geconcentreerd.
De verkregen vaste stof wordt in ether opgenomen, afgefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk gedroogd. Men verkrijgt op deze wijze 1,1 g beige poeder, waarvan het plotselinge smeltpunt 130°C bedraagt, 35 welk hygroscopische produkt in de vorm van het hemihydraat wordt geanalyseerd .
Analyse: ^26^30^08, 1/2 H2O
Ber.: C= 61,54% H= 6,11%, N= 5,52%, 0« 26,82%
Gev.: 61,79% 5,90% 4,93% 26,98%
40 Voorbeeld XXIV
8104748 27
Bereiding van het pyrrolidiniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-pyrrolidinocarbamoyl-propionzuur (no. 69).
Bij een suspensie van 3,24 g (1,8-dihydroxy-9-antron~10-yl)-barn-steenzuuranhydride in 150 cm^ chloroform, die onder een inerte atmos-5 feer is gebracht en van licht en van vocht in de lucht is afgeschermd, voegt men langzaam bij 0°C onder roeren twee equivalenten pyrrolidine. Na 2 uren roeren wordt de chloroformoplossing onder verminderde druk geconcentreerd en wordt het geconcentreerde residu in watervrlje ether opgenomen. De op deze wijze verkregen bruine vaste stof wordt afge-10 scheiden, opnieuw met ether gewassen en onder verminderde druk gedroogd. Dit bruine poeder smelt bij 120°C, het is zeer hygroscopisch en wordt in de vorm van monohydraat geanalyseerd.
Analyse: C26H3oN2°6» 1 H2°
Ber.: C - 64,45% H » 6,65%, N * 5,78%, 0 » 23,11% 15 Gev.: 63,93% 6,70% 5,83% 23,40%
Voorbeeld XXV
Bereiding van (1,S-dihydroxy^-antron-lO-ylJ-barnsteenzuur-NjN'-diiso-propyldiamide (no. 72).
Een mengsel van 1 g antraline, 1 g N,Nf-diisopropyl-maleinezuurdi-20 amide in 50 cm^ watervrij acetonitrile wordt onder afscherming van vocht uit de lucht en van licht gedurende 5 uren geroerd en onder te-rugvloeikoeling van het acetonitrile gekookt.
Na afkoeling wordt de vaste stof afgescheiden, met acetonitrile gewassen en onder verminderde druk gedroogd. Men verkrijgt op deze wij-25 ze 1,72 g lichtgele kristallen, die bij 280°C ontleden.
Analyse: C24H2gN205
Ber.: C = 67,90% H = 6,65%, N = 6,60%, 0 = 18,85%
Gev.: 67,87% 6,58% 6,45% 18,68% 30 35 40 8104743

Claims (11)

1. Nieuwe chemische verbindingen behorende tot de reeks van de op de plaats 10 gesubstitueerde 1,8-dihydroxy-9-antronen, gekenmerkt door 5 de algemene formule 1, waarin R| een rest met een der formules 2, 3, 4, 5 en 6 voorstelt, waarbij R2 een waterstofatoom, een rechte of vertakte alkylgroep met 1-8 koolstofatomen, een rechte of vertakte mono- of polyhydroxyalkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een carbamoylgroep of een fenylgroep aangeeft, 10 R3, R4 en R5 een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-8 koolstof atomen, een eventueel door een zuurstofatoom onderbroken mono- of polyhydroxyalkylgroep met 3-8 koolstofatomen of een cycloalkylgroep met 3-6 koolstofatomen aangeven, of R.3 en R4 tezamen een tweewaardige rest vormen behorende tot de 15 groep bestaande uit -(0¾)^, waarbij n 4 of 5 is, -(CH2)2-0-(CH2)2-, en -<CH2)2-N-(CH2)2-, -8 waarbij Rg een waterstofatoom, een methyl- of 2-hydroxyethylgroep voorstelt,
20 Rg -C02R5, -CN, -CHO, -C0NH2 of -CONH-CH2OH aangeeft en R7 en R'y een waterstofatoom of een methylgroep aangeven alsmede optische isomeren hiervan.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de rest Rj een rest met de formule 3 en/of de formule 4 voorstelt, en R5 25 een waterstofatoom aangeeft, in de vorm van zouten, die beantwoorden aan de formules 7 en/of 8, waarin R3 en R4 dezelfde betekenissen bezitten als vermeld in conclusie 1.
3. Verbindingen volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk, dat de rechte of vertakte alkylgroepen met 1-8 koolstofatomen, behoren tot de 30 groep bestaande uit methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- , tert.butyl-, hexyl- en octylgroepen.
4. Verbindingen volgens conclusie 1 en 2, met het kenmerk, dat de rechte of vertakte mono- of polyhydroxyalkylgroepen met 1-3 koolstofatomen behoren to de groep bestaande uit hydroxymethyl-, 2-hydroxy- 35 ethyl-, 2-hydroxypropyl- en 1,2-dihydroxypropylgroepen.
5. Verbindingen volgens conclusie 1 en 2, met het kenmerk, dat de cycloalkylgroepen, behoren tot de groep bestaande uit cyclopropyl-, ey-clobutyl-, cyclopentyl- en cyclohexylgroepen.
6. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij, in-40 dien Rj een rest met formule 2 voorstelt, behoren tot de groep be- 8104748 staande uit: - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-succinimide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-methylsuccinimide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N(hydroxymethyl)-succinimide 5 - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-(2-hydroxyethyl)-succinimide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)~N-ethylsuccinimide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-succinimide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-(2-hydroxypropyl)-succinimide - (1,8-dihydroxy-9-antron-l0-yl)-N-(carbamoyl)-succinimide 10 - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-N-fenylsuccinimide
7. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij, indien Rj een rest met de formule 6 voorstelt, behoren tot de groep bestaande uit: - /3-(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionzuur-ethylester 15 - £i-(l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionzuur - 3-(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)propanal - 3-(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionitrile - 3-(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-propionamide - /3-( 1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-boterzuur-methylester 20 - /3-(l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-a-methyl-propionzuur-methylester - /3-( 1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-boterzuur - β-(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-a-methyl-propionzuur
8. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij,- indien Rj_ een rest met de formule 3 en/of 4 voorstelt, behoren tot de 25 groep bestaande uit: - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-monoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-methylmonoamlde - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-bamsteenzuur-N-ethylmonoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barns teenzuur-N-propylmonoamide 30 - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-bamsteenzuur-N-isopropylmonoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-butylmonoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-cyclohexylmonoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-octylmonoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-(2-hydroxyethyl)-35 monoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-(2,3-dihydroxypropyl)-monoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-morfolinosuccinamzuur - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-pyrrolidinosuceinamzuur 40 - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-piperidinosuccinamzuur 8104748 - (1,8-dihydroxy-9-antron~10-yl)-(4-methylpiperazino)-succinamzuur - (1,8-dihydroxy-9~antron-10-yl)-(4-hydroxyethylpiperazino)-succinamzuur - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N-dimethylmonoamide 5 - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N-diethylmonoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N-dipropylmonoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barns teenzuur-N,N-dibutylmonoamide - (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N-di-(2-hydroxyethyl)-monoamide 10 -(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N-[(2-hydroxyethoxy)-ethyl]-monoamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-3~carbamoylpropionzuur-methylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-3-(N-methylcarbamoyl)-propionzuur-methylester 15 -(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-3-(N-ethylcarbamoyl)-propionzuur- methylester - (1,8-dihydroxy-9~antron-10-yl)-8-(N-propylcarbamoyl)-propionzuur-methylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-lO-yl)-0-(N-butylcarbamoyl)-propionzuur- 20 methylester - (1,8-dihydroxy-9“antron-lO-yl)-0-(N-cyclohexylcarbamoyl)-propionzuur-methylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-3-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-propionzuur-methylester 25 - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-3-(N-2-hydroxyethylcarbamoyl)-propion- zuur-methylester - (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-3-(N-2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-propionzuur-methylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-{N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]- 30 carbamoyl}-propionzuur-methylester -(1,8-dihydroxy-9-antron-lO-yl)-0-(N-morfolinocarbamoyl)-propionzuur-methylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-lO-yl)-0-(N-pyrrolidinocarbamoyl)-propion-zuur-methylester 35 -(1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-g-(N-piperidinocarbamoyl)-propion- zuur-methyle s ter - (1,8-dihydroxy-9-antron-lO-yl)-0-N,N-dimethylcarbamoyl propionzuur-methylester - (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-g-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)- 40 carbamoyl]-propionzuur-ethylester 8104748 - (1,8-dihydroxy-9-antron-lO-yl)-β-[Ν-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-propionzuur-ethylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-{5-[N,N-di-(2,3-dihydroxypropyl)-carbamoyl]-propionzuur-ethylester 5 -(1,8-dihydroxy-9-antron-l0-yl)-β-{N-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylJ-carbamoyl}-propionzuur-ethylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-lO-yl)-β-(4-methylpiperazino)-carbamoyl-propionzuur-ethylester - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-(4-hydroxyethylpiperazino)-10 carbamoyl-propionzuur-ethylester
9. Verbindingen volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat zij behoren tot de groep bestaande uit: - annnoniumzout van (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-carbamoyl-propionzuur 15. methylammoniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-Ν-Tnethylcarbamoyl-propionzuur - ethylammoniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-Ν-ethylcarbamoyl-propionzuur - propylammoniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)- 20 β-Ν-propylcarbamoyl-propionzuur - 2-hydroxyethylammoniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-[N-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-propionzuur - di-(2-hydroxyethyl)-ammoniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-[N,N-di-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-propionzuur 25 - 2,3-dihydroxypropylammoniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-β-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-carbamoylJ-propionzuur - 2-(2-hydroxyethoxy)-ethylammoniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron- 10—yl)—β—{N-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl]-carbamoyl}-propionzuur - morfoliniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)^-morfolino- 30 carbamoyl-propionzuur - pyrrolidiniumzout van (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-3-pyrrolidino-carbamoyl-propionzuur
10. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij behoren tot de groep bestaande uit: 35 - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-bamsteenzuur-N,N’-dimethyldiamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N*-diethyldiamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barns teenzuur-N,N'-diisopropyldiamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N'-dibutyldiamide - (1,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)-barnsteenzuur-N,N,N’, N’ -tetramethyl-40 diam1.de 8104748 «f ,s - (l,8-dihydroxy-9-antron-10-yl)“barnsteenzuur-N,N,N',N'-tetraethyl-diamide
11. Preparaat ten gebruike in de cosmetica of geneeskunde voor mens en dier, in het bijzonder voor de behandeling van psoriasis en 5 wratten, gekenmerkt door êën of meer van de nieuwe verbindingen volgens een of meer der conclusies 1-10. 10 15 20 25 30 35 40 8 1 0 4 7 4 8
NL8104748A 1980-10-21 1981-10-20 Op de plaats 10 gesubstitueerde 1,8-dihydroxy-9-antronen en farmaceutische preparaten ten gebruike voor mens of dier en cosmetische preparaten, die deze bevatten. NL8104748A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8022454A FR2492372A1 (fr) 1980-10-21 1980-10-21 Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR8022454 1980-10-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8104748A true NL8104748A (nl) 1982-05-17

Family

ID=9247129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8104748A NL8104748A (nl) 1980-10-21 1981-10-20 Op de plaats 10 gesubstitueerde 1,8-dihydroxy-9-antronen en farmaceutische preparaten ten gebruike voor mens of dier en cosmetische preparaten, die deze bevatten.

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4568743A (nl)
JP (1) JPS57140740A (nl)
BE (1) BE890790A (nl)
CA (1) CA1198732A (nl)
CH (1) CH651018A5 (nl)
DE (1) DE3141586A1 (nl)
DK (2) DK161075C (nl)
FR (1) FR2492372A1 (nl)
GB (1) GB2085442B (nl)
IT (1) IT1139261B (nl)
NL (1) NL8104748A (nl)
SE (1) SE441443B (nl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3355773A (en) * 1964-07-08 1967-12-05 Fiber Controls Corp Oscillatable fiber rake
FR2492373A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Adducts de dihydroxy-1,8 anthrone-9 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2492372A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2499556B1 (nl) * 1981-02-10 1983-03-25 Cird
US4513011A (en) * 1981-10-23 1985-04-23 L'oreal Composition in the form of a shampoo based on anthralin
FR2520233A1 (fr) * 1982-01-28 1983-07-29 Oreal Composition d'anthraline ou de l'un de ses derives dans un ester aromatique et son utilisation dans le traitement des maladies de la peau
FR2565966B1 (fr) * 1984-06-13 1986-08-29 Cird Aryl-10 dihydroxy-1,8 anthrones et leurs esters, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
US4843097A (en) * 1984-06-13 1989-06-27 Groupement D'interet Economique Dit: Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. 10-aryl-1,8-dihydroxy-9-anthrones and their esters, process for preparing same, and use of same in human and veterinary medicine and in cosmetics
LU87066A1 (fr) * 1987-12-04 1989-07-07 Oreal Association de derives de 1,8-hydroxy et/ou acyloxy anthracen ou anthrone et de derives de pyrimidine pour induire et stimuler la croissance des chevaux et diminuer leur chute
DE4231636A1 (de) * 1992-09-22 1994-03-24 Beiersdorf Ag Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung
US5426197A (en) * 1993-07-19 1995-06-20 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 10-substituted 1,8-dihydroxy-9(10H) anthracenone pharmaceuticals
US5411960A (en) * 1993-12-09 1995-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrroloanthracenes and -diones
US5476664A (en) * 1994-04-15 1995-12-19 Leonard Bloom Treatment of warts using anthralins and occlusion
US6006031A (en) * 1994-10-07 1999-12-21 Tandem Computers Incorporated Method and apparatus for reconciling conflicting translations by factoring and parameterizing differences
FR2736641B1 (fr) * 1995-07-10 1997-08-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6492312B1 (en) 2001-03-16 2002-12-10 Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Water soluble sachet with a dishwashing enhancing particle

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123618A (en) * 1964-03-03 Io-dihydroanthkacene-z
US1837326A (en) * 1926-04-03 1931-12-22 Gen Aniline Works Inc Condensation products of the anthrone series and process of preparing them
US2745836A (en) * 1952-09-20 1956-05-15 Sterling Drug Inc Tertiary-aminoalkyl-alpha, alpha-diaryl-succinimides and process for the preparation thereof
BE759292A (fr) * 1969-11-27 1971-05-24 Allen & Hanburys Ltd Derives de xanthone, leur preparation et leur emploi
US3984534A (en) * 1970-11-27 1976-10-05 Allen & Hanburys Limited Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators
US3678072A (en) * 1970-11-30 1972-07-18 Eastman Kodak Co 9,10-bridged anthracene compounds
US3883661A (en) * 1971-11-09 1975-05-13 Syntex Inc Acne treatment
US4007271A (en) * 1971-11-26 1977-02-08 Sterling Drug Inc. Dermatalogical compounds and compositions
US4055659A (en) * 1975-11-03 1977-10-25 Johnson & Johnson Retinoic acid derivatives
US4190594A (en) * 1975-11-03 1980-02-26 Johnson & Johnson Retinoic acid derivatives
FI57743C (fi) * 1979-03-29 1980-10-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av nya 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner mot psoriasis
DE3002089A1 (de) * 1980-01-22 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue, substituierte 1,8-dihydroxy-9-(10h)-anthracenone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2492372A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Cird Dihydroxy-1,8 anthrones-9 substituees en position 10 et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FI66585C (fi) * 1983-05-18 1984-11-12 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av saerskilt vid behandling avsoriasis anvaendbara 1,8-dihydroxi-10-acyl-9-antroner
FR2566772B1 (fr) * 1984-06-29 1986-11-14 Cird Diacyloxy-1,8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
CA1198732A (fr) 1985-12-31
CH651018A5 (fr) 1985-08-30
JPS57140740A (en) 1982-08-31
FR2492372A1 (fr) 1982-04-23
GB2085442A (en) 1982-04-28
US4465688A (en) 1984-08-14
IT1139261B (it) 1986-09-24
DK165241B (da) 1992-10-26
US4568743A (en) 1986-02-04
DK161075B (da) 1991-05-27
DK215490D0 (da) 1990-09-07
GB2085442B (en) 1985-02-06
DK165241C (da) 1993-03-22
US4826996A (en) 1989-05-02
DE3141586C2 (nl) 1991-02-21
DK462981A (da) 1982-04-22
BE890790A (fr) 1982-04-20
JPH0363541B2 (nl) 1991-10-01
DE3141586A1 (de) 1982-11-04
SE441443B (sv) 1985-10-07
IT8124589A0 (it) 1981-10-20
DK215490A (da) 1990-09-07
FR2492372B1 (nl) 1983-07-18
SE8106189L (sv) 1982-04-22
DK161075C (da) 1991-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8104748A (nl) Op de plaats 10 gesubstitueerde 1,8-dihydroxy-9-antronen en farmaceutische preparaten ten gebruike voor mens of dier en cosmetische preparaten, die deze bevatten.
CA2288330C (en) Benzoyl amino acid derivatives useful as inhibitors of protein isoprenyl tranferases
CA1180324A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
US5580904A (en) Formamido and carboxyamido compounds which can be retained in brain
AU762682B2 (en) Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation
CA2844982A1 (en) Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20050143320A1 (en) Protease inhibitors
US20080125375A1 (en) Protease inhibitors
GB1600461A (en) Sulphur-containing peptides
NZ297676A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
Kim et al. (Mercaptopropanoyl) indoline-2-carboxylic acids and related compounds as potent angiotensin converting enzyme inhibitors and antihypertensive agents
NL193583C (nl) Ethyleendiaminemonoamidederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten en de toepassing daarvan.
WO2006113376A1 (en) 2 -aminocarbonyl substituted piperazine or diaza-cyclic compounds as apoptosis protein inhibitor (iap) modulators
US4297275A (en) Inhibitors of mammalian collagenase
DK150064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf
Klutchko et al. Synthesis and angiotensin-converting enzyme inhibitory activity of 3-(mercaptomethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineacetic acids and 3-(mercaptomethyl)-2-oxo-1-piperidineacetic acids
FR2500832A1 (fr) Composes de derives de bis (carboxamide) et composition pharmaceutique comprenant ces composes
US5674864A (en) N-substituted derivatives of α-mercapto alkylamines, their preparation process and the intermediates obtained, their use as medicaments and the compositions containing them
Suh et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. New orally active antihypertensive (mercaptoalkanoyl)-and [(acylthio) alkanoyl] glycine derivatives
WO2001012601A1 (fr) Derives d&#39;anilide ou sels correspondants, et medicaments a base de ces derives
JP2022527213A (ja) アルファ－カルボキサミドピロリジン誘導体を調製するためのプロセス
AU624978B2 (en) N,n&#39;-bis(alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, preparation and their use
FI112358B (fi) Menetelmä ACAT-inhibiittoreina käyttökelpoisten oksosulfonyylikarbamaattien valmistamiseksi
JP2007534616A (ja) アセチルコリンエステラーゼの阻害薬としてのタクリン誘導体
US5049689A (en) Process for the selective n-acylation of aminohydroxamic acid derivatives and starting materials used therein

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed