DK150064B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf Download PDF

Info

Publication number
DK150064B
DK150064B DK182379AA DK182379A DK150064B DK 150064 B DK150064 B DK 150064B DK 182379A A DK182379A A DK 182379AA DK 182379 A DK182379 A DK 182379A DK 150064 B DK150064 B DK 150064B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
formula
hydroxyethyl
acid
pyrrolidinone
Prior art date
Application number
DK182379AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK150064C (da
DK182379A (da
Inventor
Ludovic Rodriguez
Lucien Marchal
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of DK182379A publication Critical patent/DK182379A/da
Publication of DK150064B publication Critical patent/DK150064B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK150064C publication Critical patent/DK150064C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Description

i
15006A
Opfindelsen angår analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse <x-(2-hydroxy-ethyl)-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre, dens farmaceutisk acceptable salte og dens amider. Den angår endvidere 5 farmaceutiske kompositioner, der indeholder disse forbindelser.
Engelsk patentbeskrivelse nr. 1.039.113 anfører amider af lactam-N-eddikesyre, af hvilke den mest repræsentative med hensyn til dens terapeutiske virkninger 10 er piracetam eller 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, der herefter kaldes forbindelse A.
Engelsk patentbeskrivelse nr. 1.309.692 anfører amider af a-alkyllactam-N-eddikesyrer, en typisk repræsentant deraf er a-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, der 15 herefter kaldes forbindelse B.
Disse forbindelser har interessante, terapeutiske egenskaber, især på grund af deres virkning på centralnervesystemet, og mere specielt på de mnestiske processer.
20 Andre lactam-N-eddikesyrer er også kendte, især 2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre (Ber. 40 (1907), 2840-41), herefter benævnt forbindelse C. Såvidt det vides, har det imidlertid ikke været vist, at disse syrer besidder terapeutiske egenskaber.
25 Det hat nu vist sig, at ved indføring af en hy- droxylgruppe i alkylsidekæden på a-alkyllactam-N-eddike-syrerne eller deres amider, opnås hidtil ukendte forbindelser, der besidder de samme værdifulde terapeutiske egenskaber som forbindelserne, der er beskrevet 30 i de ovennævnte patentbeskrivelser, men ved meget lavere aktive doser. Disse hidtil ukendte forbindelser viser således en større aktivitet på de mnestiske processer end de tilsvarende amider af lactam-N-eddikesyrer, især forbindelserne A og B, der er nævnt ovenfor. Endvidere 35 har det vist sig, at disse hidtil ukendte forbindelser har en væsentlig cardial virkning.
2 150064
Opfindelsen angår altså en analogifremgangsmåde til fremstilling af a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrroli-dineddikesyre og amider deraf med formlen I (se kravet), hvori R er en hydroxylgruppe eller en gruppe NR^^, 5 hvori R^ og R£ taget enkeltvis angiver hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 carbon-atomer, en cycloalkyl- eller aralkylgruppe, eller R^ og R2, sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, angiver en morpholino- eller en N-benzylpiperazinogrup-10 pe samt de farmaceutisk acceptable salte af nævnte syre.
Som eksempler på foretrukne alkylgrupper kan der nævnes methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl- og butyl-grupper.
Som eksempler på foretrukne cycloalkylgrupper kan 15 nævnes cyclopentyl- og cyclohexylgrupper.
Som eksempel på en foretrukken aralkylgruppe kan nævnes benzylgruppen.
De foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er: 20 - a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre, - 4-[4-hydroxy-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)butyryl]-morpholin, - N,N-diethyl-a- (2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid - N-cyclopentyl-α-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, 25 - N-benzyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pycroLidenacetamid.
Forbindelserne med formel I har værdifulde farmaceutiske egenskaber. Især har de en gavnlig virkning på mnestiske processer og en beskyttende virkning overfor aggressioner af hypoxisk type. Deres første anvendelse 30 ligger således indenfor geropsychiatrien, et område, hvori der forekommer hukommelsesforstyrrelser ikke blot på grund af senile cellulære ændringer men også på grund af en sænkning i oxygenforsyningen til hjernen på grund af enkelte eller gentagne vasculære lidelser. Yderligere 35 er forbindelserne med formel I anvendelige indenfor adskillige andre kliniske områder, såsom forebyggelse og behandling af cerebrovasculære lidelser og cardiovascu- 3 150064 lære mangler, post-traumatiske eller toksiske comaer, hukommelsesforstyrrelser, besvær ved mental koncentration og lignende.
Ifølge opfindelsen fremstilles a-(2-hydroxyethyl)-5 2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre og dens amider beskrevet ved den almene formel I ved an analogifremgangsmåde som er ejendommelig ved, at man i et inert opløsningsmiddel omsætter et alkalimetalderivat af 2-pyrrolidon med formlen II (se kravet), hvori Me er et alkalimetal, 10 med 3-bromdihydro-2(3H)-furanon med formlen III (se kravet) og dernæst enten hydrolyserer den således opnåede 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolid<inon med formlen IV (se kravet), med et alkalimetalhydroxid og sluttelig frigør den frie syre ved syredannelse 15 af det fremkomne alkalimetalsalt, nemlig a-(2-hydroxy-ethyl)-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre beskrevet med formel I, hvori R er en hydroxylgruppe; eller lader forbindelsen med formel IV reagere med en nitrogenforbindelse med den generelle formel V (se kravet), hvori 20 og R2 er som defineret ovenfor, til opnåelse af et a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid med den generelle formel I, hvori R er en -NR^^ gruppe; og om ønsket omdanner a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrro-lidineddikesyren med formel I til et farmaceutisk 25 acceptabelt salt.
Opfindelsen angår også analogifremstilling af farmaceutisk acceptable salte af a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre med den generelle formel I.
Som eksempler på sådanne salte kan nævnes metalsaltene, 30 ammoniumsaltene, salte af organiske baser (såsom salte af aminer f.eks. dicyclohexylamin) og salte af aminosyrer .
Disse salte opnås ved hjælp af kendte metoder, der anvendes til fremstilling af sådanne forbindelser.
25 De følgende eksempler gives til belysning af opfindelsen. I disse eksempler er beliggenheden af toppene ved infrarød spektroskopi givet i cm medens "Chemical shifts" ved NMR-spektroskopi angives som δ (pprrj) i forhold til tetramethylsilan (TMS) ved 60 MHz.
4 150964
Eksempel 1
Fremstilling af mellemproduktet med formlen IV; 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon.
60,5 g (1,265 mol) natriumhydrid (50% handels-5 suspension i paraffin, der forud er vasket to gange med benzen) suspenderes i 575 ml vandfri benzen og 98 g (1,15 mol) 2-pyrrolidinon tilsættes suspensionen dråbevis. Blandingen opvarmes derpå under tilbagesvaling, indtil der ikke udvikles yderligere gas. Derpå tilsættes 10 en opløsning af 237 g (1,44 mol) 3-bromdihydro-2(3H)-furanon i 60 ml vandfri benzen dråbevis, medens temperaturen holdes ved 40-50°C. Efter afslutning af tilsætningen opvarmes reaktionsblandingen yderligere i 1 time under tilbagesvaling. Derpå afkøles det, og det dannede 15 natriumbromid filtreres af. Benzenopløsningen inddampes under reduceret tryk, og resten destilleres ved 162-164°C/ 0,001 mbar, det opnåede destillat er i form af en sirup, der hurtigt krystalliserer. Der opnås 100,8· g (udbytte: 52% af det teoretiske) 1-(tetrahydro-2-oxo-20 3-furyl)-2-pyrrolidinon. Smp. 80-81°C.
Analyse for CgH^NO^ (M.V. 169) i % beregnet: C 56,80 H 6,51 N 8,28 fundet : 56,70 6,58 8,25 IR spektrum (KBr): 1785, 1770 (CO 2-oxo-furyl) 25 1690 (CO pyrrolidinon)
Eksempel 2
Fremstilling af a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidin-eddikesyre med formlen I (R = OH).
30 67,6 g (0,4 mol) l-tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2- pyrrolidinon og 32 g (0,8 mol) natriumhydroxid i 210 ml vand opvarmes i 2 timer under tilbagesvaling, afkøles og gøres derpå sur med saltsyre til pH-værdi på 1. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed under reduceret 35 tryk, og resten tages op 3 gange i benzen og inddampes in vacuo. Den opnåede rest behandles endeligt med en blanding af chloroform og ethanol (4:1 vol/vol) og det uopløselige materiale filtreres af. Filtratet inddampes, 5 150064 og resten omkrystalliseres i ethanol. Der opnås 22,7 g (udbytte: 30% af det teoretiske) 12-hydroxyethyl) -2- oxo~l-pyrrolidineddikesyre. Snip: 123-124°C.
Analyse for CgH-^NO^ (M.V. 187) i %: 5 beregnet: C 51,38 H 6,95 N 7,48 fundet : 51,30 6,90 7,39 NMR spektrum (DMSO): 2,15 multiplet 6 H 4 pyrrolidinon + 2 ethyl 3,37 multiplet 4 H 2 pyrrolidinon + 2 ethyl 10 4,62 kvartet 1 Η Ha
8,50 bred 2 H OH og COOH
Eksempel 3-5
Fremstilling af a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidin-25 acetamider med formlen 1 (R = NR^R2) .
3 . a-(2-Hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
10,15 g (0,06 mol) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon opløses i 100 ml methanol, og opløsningen mættes med ammoniak, temperaturen stiger spontant til 20 40°C. Blandingen holdes ved denne temperatur i 30 minut ter, hvorefter den tillades at afkøle til stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes derpå under reduceret tryk, og det fremkomne pulver omkrystalliseres i absolut ethanol, der opnås 10 g a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyr-25 rolidinacetamid. Smp.: 164-165°C, udbytte 90% af det teoretiske.
Analyse for CgH^NgOg (M.V. 186) i %: beregnet: C 51,65 H 7,58 N 15,05 fundet : 51,70 7,60 14,86 30 IR spektrum (KBr): 3340, 3180 (NH2) 1695 (CO pyrrolidinon) 1650 (CO amid) 1075 (OH) NMR spektrum (DMSO): 35 2,15 multiplet 6 H 4 H^+^ pyrrolidinon + 2 if ethyl 6 150064 3,40 multiplet 4 Η 2 H5 pyrrolidinon + 2 Η2 ethyl 4,46 kvartet 2 H OH + Ηα 7,08 til 7,30 bred 2 H C0NH2 5 4.1 N-n-Butyl-α-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid.
10,14 g (0,06 mol) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon opløses i 50 ml methanol og 8,78 g (0,12 10 mol) n-butylamin tilsættes opløsningen. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling (65°C) i 3 timer og inddampes derpå i højt vakuum. Der opnås 12,3 g (udbytte: 85% af det teoretiske) N-n-butyl-α-(2-hydroxyethyl) -2-oxo-l-pyrrolidinacetamid i form af en sirup.
15 Analyse for ci2H22N2°3 ^Μ·ν· 242) i %: beregnet: C 59,5 H 9,09 N 11,6 fundet : 59,32 9,09 11,54 IR spektrum (film): 3440 (OH) 3300 (NH) 20 1690 til 1640 (CO) 1540 (NH) 1055 (OH) NMR spektrum (CDCl^)
0,8 til 2,8 multiplet 13 H
25 3,0 til 4,0 multiplet 7 H 2 H5 pyrrolidinon + N-CH2 (butyl) +
2 H2 ethyl + OH
4,88 triplet 1 Η Η°
7,15 triplet 1 H NH
Massespektrum: M+* ved 242 m/e.
20 De følgende forbindelser 4.2 til 4.4 fremstilles på lignende vis: 4.2 N-Cyclohexyl-α-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid .
. 35 Smp.: 122-123°C, udbytte: 73% af det teoretiske.
7
15006A
Analyse for C14H24N203 (M.V. 268) i %; beregneti C 62,7 H 8,95 N 10,44 fundet : 62,52 8,94 10,42 IR spektrum (KBr): 3500 (OH) 5 3300 (NH) 1660 (CO) 1530 (NH) 1050 (OH) NMR spektrum (CDCl-j): 10 0,9 til 2,8 multiplet 16 H 4 H3*4 pyrrolidinon + 2 H1 ethyl + 10 H fra CH2 i cyclohexyl 3,30 til 4,0 multiplet 6 H 2 H5 pyrrolidinon + 2 H2 ethyl +
CH i cyclohexyl + OH
4,85 triplet 1Η Ha
15 6,98 dublet 1 H NH
Massespektrums M+* ved 268 m/e.
4.3 N,N-Diethyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid.
20 Sirup, udbyttes 33% af det teoretiske.
Infrarød spektrum (film): 3420 (OH) 1660 (CO pyrrolidinon) 1635 (CO amid) 1055 (OH) 25 NMR spektrum (CDC13)s 1.1 til 1,18 2 tripletter 6 H 2 CH3 (diethyl) 1,7 til 2,6 multiplet 6 H 4 H 4 pyrrolidinon + 2 H^ ethyl 3.1 til 3,8 multiplet 9 H 2 CH, (diethyl) + 2 H5 pyrroli- * 2
dinon + 2 H ethyl + OH
30 5,18 triplet IH Ha
Massespektrum: M+* ved 242 m/e.
4.4 a-(2-Hydroxyethyl)-N-isopropyl-2-oxo-l-pyrrolidin-35 acetamid.
Sirup, udbytte: 83% af det teoretiske.
8 150064
Analyse for c1iH20N2°3 (M*V· 228) 1 beregnet: C 57,89 H 8,17 N 12,28 fundet : 55,08 8,38 12,76 IR spektrum (film) : 3420 (OH) 5 3300 (NH) 1660 til 1690 (CO) 1540 (NH) 1055 (OH) NMR spektrum (CDCl^): 10 1,12 dublet 6 H 2 CEL (isopropyl) 1,7 til 2,6 multiplet 6 H 4 H3*4 pytolidinon + 2H1 ethyl 3,3 til 4,2 multiplet 6 H 2 H5 pyrrolidinon + 2 H2 ethyl +
CH (isopropyl) + OH
4,80 triplet 1 H H°
15 7,0 dublet 1 H NH
Massespektrum: M+* ved 228 m/e.
5.1 4- [4-Hydroxy-2- (2-oxo-l-pyrrolidinyl) butyry-l) -morpholin.
20 5,07 g (0,03 mol) 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)- 2-pyrrolidinon blandes med 10,45 g (o,12 mol) morpholin, og reaktionsblandingen opvarmes ved 110°C i 5 timer. Ved afkøling krystalliserer produktet. Produktet filtreres og omkrystalliseres i diethylether. Der opnås 6,3 g 25 (udbytte: 82% af det teoretiske) 4-[4-hydroxy-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)butyryl]-morpholin. Smp.: 105-106°C.
Analyse for C^2H20N2°4 (Μ·ν· 256) i %: beregnet: C 56,25 H 7,8 N 10,93 fundet : 56,15 7,82 10,90 30 IR spektrum (KBr): 3450 (OH) 1680 (CO pyrrolidinon) 1650 (CO amid) 1050 (OH) NMR spektrum (CDC^) : 35 1,8 til 2,6 multiplet 6 H 4 H3+4 pyrrolidinon + 2 H3 butyryl 3 til 4 irultiplet 13 H 2 H5 pyrrolidinon + 8 H morpholin +
2 H4 butyryl + OH
5.2 triplet 1 Η H2 butyryl.
150064 9
Massespektrum: M+* ved 256 m/e.
De følgende forbindelser 5 .2 til 5 .5' er fremstillet på lignende måde: 5 5.2 a-(2-Hydroxyethyl)-N-propy1-2-oxo-l-pyrrolidin- acetamid.
Sirup, udbytte: 98% af det teoretiske.
Analyse for cnH20N2°3 ^M,v· 228) i beregnet: C 57,89 H 8,77 N 12,28 10 fundet : 56,96 8,60 12,46 IR spektrum (film): 3420 (OH) 3300 (NH) 1650-1690 (CO) 1535 (NH) 15 1055 (OH) NMR spektrum (CDClg): 0,92 triplet 3 H CH^ (propyl) J3+4 1.2 til 2,7 multiplet 8 H 4 H pyrrolidinon + CH2 (propyl)+ 2 H^ ethyl 20 3,0 til 4,1 multiplet 7 H 2 H5 pyrrolidinon + CH2 (propyl) +
2 H2 ethyl + OH
4,9 triplet IH Ha
7,20 triplet 1 H NH
Massespektrum: M * ved 228 m/é.
25 5.3 l-Benzyl-4-[4-hydroxy-2-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)-butyryl]-piperazin.
Sirup, udbytte: 67% af det teoretiske.
IR spektrum (film): 3420 (OH) 30 1640 til 1690 (CO) 1055 (OH) 745, 700 (phenyl) NMR spektrum (CDC13): 1,6 til 3,8 multiplet 21 H 35 5,18 triplet IH H2 butyryl 7,28 singlet 5 H 5 H phenyl
Massespektrum: M * ved 345 m/e.
10 150064 5.4 N-cyclopentyl-α-(2-hydroxyethyl) -2-oxo-l-pyrro- lidinacetamid.
Sirupen, der opnås efter inddaxnpning af reaktionsblandingen under reduceret tryk renses ved chromatografi 5 på en siliciumoxidsøjle (elueringsmiddel: 95:5 chloro-form-methanolblanding).
De velegnede fraktioner samles, inddampes og den resterende sirup tritueres i diethylether, der indeholder nogle få dråber chloroform. N-cyclopentyl-α-(2-hy-10 droxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid udkrystalliserer.
Smp.: 81-83°C, udbytte: 72% af det teoretiske.
Analyse for ci3H22N2°3 ^M*v* = 254) i %! beregnet: C 61,41 H 8,66 N 11,02 fundet : 61,44 8,66 10,98 15 IR spektrum (KBr): 3450 (OH) 3260 (NH) 1680' (CO pyrrolidinon) 1650 (CO amid) 1550 (NH amid) 20 1060 (OH) NMR spektrum (CDCl^): 1,6 til 2,8 multiplet 14 H 8 H fra CH2 i cyclopentyl + 4 H - pyrrolidinon + 2 ΕΓ*" ethyl 3,3 til 4,4 multiplet 6 H 2 H5 pyrrolidinon + 2 H2 ethyl + OH + 25 CH i cyclopentyl 4,85 triplet 1 Η Ηα
7,20 dublet 1 H NH
Massespektrum: M+‘ ved 254 m/e.
30 5.5 N-Benzyl-a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidin-acetamid.
Sirupen, der opnås efter inddampning af reaktionsblandingen krystalliserer meget langsomt. Krystallerne vaskes med diethylether. Smp.: 90-92°C, udbytte: 35 71% af det teoretiske.
150064 11
Analyse for C15H2oN2°3 (M*V‘ 276) 1 %: beregnet: C 65,21 H 7,24 N 10,14 fundet : 65,02 7,34 10,23 IR spektrum (film): 3400 (OH) 5 3300 (NH) 1640 til 1690 (CO) 1540 (NH) 1065 (OH) 710 (phenyl) 10 NMR spektrum (CDClg): 1,7 til 2,5 nultiplet 6 H 4 H2+^ pycrolidinon + 2 H^ ethyl
3,2 til 3,9 nultiplet + 5 H 2 H2 pyrrolidinon + 2 H2 ethyl + OH
triplet 4,4 dublet 2 H (benzyl) 15 4,9 triplet 1 Η Ha 7,23 singlet 5 H 5 H phenyl
7,6 triplet 1 H NH
Massespektrum: M ’ ved 276 m/e.
20 Farmakologiske undersøgelser.
Forbindelserne med formlen I afprøvedes ved farmakologiske undersøgelser, hvis resultater er angivet nedenfor.
1. Virkning på mnestiske processer.
25 A) Virkningen på mnestiske processer vises først ved forbindelsernes evne til at forbedre en type hukommelsesretention hos rotten. Princippet i den aktive undgåelsesundersøgelse (se M.Greindl og S. Preat, Arch. Int. Phar-macodyn.Therap. 223, (1976), (1), 168-171), der er ud-30 viklet i vore laboratorier og anvendes til dette formål, kan beskrives som følger: Tilbagetrækningsreaktion af en rottes pote, når den udsættes for et øgende, bestemt tryk observeres. Det tryk, hvorved tilbagetrækningsreaktionen fremkaldes, kaldes reaktionsgrænsen. Denne gramse 35 udtrykkes ved antallet af inddelinger på skalaen af det apparat, der anvendes (Analgesymeter Ugo Basile, Milano,
Italien) og svarer således til det minimun tryk, der be- 150084 12 virker tilbagetrækning, når det påføres dyrets pote.
Det læses direkte på det anvendte apparats skala.
Når der prøves 24 timer senere, viser kontroldyrene ingen tilsyneladende retention af den tidligere 5 undersøgelse: undgåelse finder sted ved en stimuleringsintensitet, der svarer til den, der var, 24 timer tidligere. Omvendt viser dyr, der er behandlet med et stof, der har en positiv effekt på de mnestiske processer (såsom piracetam) en betydelig grad af retention: den 10 stimulans, hvorved rotten reagerer ved en undgåelsesrefleks er statistisk lavere end kontroldyrenes. Der anvendes et minimum af 20 rotter pr. undersøgelse (lo behandlede rotter og 10 kontrolrotter), og den aktive dosis defineres som minimumsdosis, der sænker stimulan-15 sen til under 11 inddelinger.
Subcutan administrering af forbindelserne med formel I gav under disse betingelser de i nedenfor anførte tabel viste resultater: 20 Forbindelse fra eksempel Aktiv dosis i mmol/kg 3 0,002 4.3 0,0002 5.1 0,0002 25 5.2 0,0001 5.3 0,001 5.4 0,0002 5.5 0,002
Forbindelse A (sammenligning) 0,025 30 Forbindelse B (sammenligning) 0,005
Forbindelse C (sammenligning) er inaktiv ved dosis på 0,1 mmol/kg.
Denne tabel viser, at disse forbindelser ved denne undersøgelse alle viser en virkning, der er større 35 end forbindelserne A og B, hvis virkning på mnestiske processer er velkendt.
150064 13 B) Virkningen på mnestiske processer vises også ved sænkningen af spinalfikseringstiden, en undersøgelse, der er blevet beskrevet i litteraturen (se C. Giurgea og P. Mouravieff-Lesuisse, Arch.Int. Pharmacodyn. 191 (1971 5 nr. 2) 279), som en elementær model på hukommelsen, og som giver farmakologisk reaktivitet i god overensstemmelse med klinisk physiopathologi. Hos rotten er der efter unilateral læsion af cerebellum en postural asymmetri af bagpoterne. Denne asymmetri kan vedblive endog efter 10 spinal-snit, såfremt dyret har tilbragt e.t tilstrækkeligt langt tidsrum i denne stilling. Dette tidsrum, der, kaldes spinalfikseringstiden, er under de her anvendte eksperimentelle betingelser 45 minutter.
På den anden side, såfremt der udføres spinal-15 snit før udløbet af dette tidsrum, f.eks. 35 minutter efter asymmetriens begyndelse, forsvinder denne.
Intet dyr, der er behandlet med placeboer bevarer asymmetrien under disse betingelser. Omvendt anses ethvert produkt, der tillader rotterne at bevare asymmetri-20 en (og således udføre spinal fiksering), når spinalsnittet udføres efter 35 minutter at være aktivt.
Ved intraperitonæal administration af forbindelserne med formel I opnåedes under disse betingelser de i den nedenfor anførte tabel angivne resultater. Ved 25 "antal dyr" menes det antal dyr, der reagerede positivt på undersøgelsen i forhold til antallet af dyr, der undersøgtes ved den angivne dosis: .
Forbindelser fra Aktiv dosis Antal dyr eksempel_ mmol/kg __j-__ 30 2 0,1 4/7 3 0,1 3/7 5.5 0,1 3/7
Forbindelse A (sarrmen- 0,2 4/9 ligning) 35 - B - 0,2 7/22 C . - 0,32 2/4 14 150064
Derfor kan det ses, at forbindelserne med formel I har samme virkning, som referenceforbindelserne, men ved betydeligt lavere dosis.
II. Cardial virkning.
5 Forbindelserne med formel I fandtes at besidde en væsentlig cardial virkning, dette vises ved "papillær-muskel" undersøgelsen.
Der anvendes M.K.Cattell og H. Golds metode (J.
Pharmacol.Explt.Therap. 62 (1938), 116-125). Eksperi-10 mentet udføres på en papillær muskel, der er isoleret fra et kattehjerte, og dyppet i en fysiologisk saltopløsning, hvortil den forbindelse, der skal undersøges, sættes.
Ved denne undersøgelse viser forbindelsen fra 15 eksempel 3 en inotropisk virkning, der er større end caffeins.
Ved dosis på 10 ug/kg er forøgelsen af styrken i den muskulære kontraktion således henholdsvis 7% for forbindelsen fra eksempel - 3 og 4% for caffein.
20 III. Toksisitet.
Forbindelserne med formel I har en bemærkelsesværdig lav toksisitet. F.eks. er deres toksisitet, når de administreres intraperitonealt hos mus vist i den følgende tabel: 15 15 O O 6 Λ
Forbindelse fra eksempel mg/kg 2 > 1222 3 >1116 5 4.1 > 1452 4,2 > 1608 4.3 > 1452 4.4 > 1368 5.1 > 1536 10 5:2 > 1368 5.3 > 345 5.4 > 762 5.5 = 822
Dosis, der medfører døden for 1 dyr ud af tre i Irwin's 15 undersøgelse (S. Irwin," Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry* Colby Julior College, New London, USA, 1959) .
Yderligere har forbindelserne også en lav toksi- sitet, når de administreres intravenøst (i.v.) eller 20 peroralt til rotter, som angivet i den følgende tabel:
Forbindelse fra ··. Administra- LD 50 mg/kg eksempel_ tionsvej (rotte)_ 3 i.v." > 4000 3 peroralt > 10000 25 IV Dosologi og administrering.
De farmaceutiske kompositioner, der kan administreres peroralt, er i form af faste eller flydende kompositioner, f.eks. i form af tabletter, piller, sukkerbeklædte piller, gelatinekapsler, opløsninger, 30 sirup og lignende. På samme måde er kompositionerne, der kan administreres parenteralt, de farmaceutisk kendte former til dette formål, f.eks. vandige eller olieholdige opløsninger, suspensioner eller emulsioner.
Til rectal administrering er kompositionerne i 35 almindelighed i form af stikpiller.
Farmaceutiske former, såsom injicerbare opløsninger, injicerbare suspensioner, tabletter, pastiller og stikpiller fremstilles ved almindelige farmaceutiske

Claims (3)

150064 metoder. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen blandes med et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk fast eller flydende bæremiddel og eventuelt med et dispergerende middel, et sprængmiddel, et smøremiddel, et stabiliserende middel eller lignende. Konserveringsmidler, sødemidler, farvestoffer og lignende kan om ønsket tilsættes. På tilsvarende vis er de faste eller flydende farmaceutiske bæremidler, der anvendes i disse kompositioner velkendte. Passende farmaceutiske bæremidler til 10 fremstilling af tabletter eller kapsler inkluderer f.eks. stivelse, talkum, calciumcarbonat, lactose, sucrose, magnesiumstearat og lignende. Procentdelen af aktivt stof i farmaceutiske kompositioner kan variere indenfor meget brede grænser af-15 hængigt af anvendelsesbetingelserne og især af admini-s treringshyppigheden. Human dosologi er i størrelsesordenen 2 x 250 mg pr. dag, men kan om ønsket variere fra 10 mg til 4 g pr. dag.
20 Som eksempel på en farmaceutisk komposition an føres en tabletkomposition, der indeholder en forbindelse med formlen I: Forbindelse fra eksempel 4.1 400 mg stivelse 61 mg 25 polyvinylpyrrolidon 8 mg talkum 26 mg magnesiumstearat 5 mg
30 Analogifremgangsmåde til fremstilling af a-(2-hy- droxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre og amider deraf beskrevet ved den almene formel I: 35 _ HO-C^Cflj-CR-CO-B 150064 hvori R er en hydroxylgruppe eller en gruppe NR-j^, hvori R^ og R2 taget enkeltvis angiver hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1-4 carbonatomer, 5 en cycloalkyl- eller aralkylgruppe, eller R^ og R2, sammen med det nitrogenatom, hvortil det er bundet, angiver en morpholino- eller en N-benzylpiperazino-gruppe samt farmaceutisk acceptable salte af nævnte syre, kendetegnet ved, at man i et inert 10 opløsningsmiddel omsætter et alkalimetalderivat af 2-pyrrolidon med formlen II Me hvori Me er et alkalimetal, med 3-bromdihydro-2(3H)-furanon med formlen III _Br 20 \ Ao 111 0 og dernæst enten hydrolyserer den således opnåede 25 1-(tetrahydro-2-oxo-3-furyl)-2-pyrrolidinon med formlen IV \ J^o N 30 IV k„A med et alkalimetalhydroxid og sluttelig frigør den frie 35 syre ved syredannelse af det fremkomne alkalimetalsalt, nemlig a-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-l-pyrrolidineddikesyre beskrevet med formel I, hvori R er en hydroxylgruppe? eller lader forbindelsen med formel IV reagere med en •
DK182379A 1978-05-08 1979-05-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf DK150064C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1816078 1978-05-08
GB1816078 1978-05-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK182379A DK182379A (da) 1979-11-09
DK150064B true DK150064B (da) 1986-12-01
DK150064C DK150064C (da) 1987-06-15

Family

ID=10107678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK182379A DK150064C (da) 1978-05-08 1979-05-03 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4221789A (da)
EP (1) EP0005689B1 (da)
JP (1) JPS54154760A (da)
AT (1) ATE27T1 (da)
AU (1) AU522815B2 (da)
BE (1) BE876067A (da)
CA (1) CA1119593A (da)
DE (2) DE2960194D1 (da)
DK (1) DK150064C (da)
ES (1) ES480299A1 (da)
FI (1) FI66602C (da)
FR (1) FR2425433A1 (da)
GR (1) GR67631B (da)
HU (1) HU178362B (da)
IT (1) IT7948950A0 (da)
NL (1) NL7903536A (da)
NO (1) NO150639C (da)
PL (1) PL117056B1 (da)
PT (1) PT69582A (da)
SE (1) SE7903864L (da)
SU (2) SU1093245A3 (da)
YU (1) YU41340B (da)
ZA (1) ZA792175B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944456C2 (de) * 1979-11-03 1982-04-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von N-&alpha; -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden
US4396616A (en) * 1981-09-04 1983-08-02 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
EP0089900B1 (en) * 1982-03-24 1985-12-27 Prodes S.A. New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
US4608201A (en) * 1984-05-21 1986-08-26 Ppg Industries, Inc. Process for preparing lactam imides
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
IT1242043B (it) * 1990-12-21 1994-02-02 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5510477A (en) * 1994-03-01 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Process for the acylation of lactams
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
CA2740610C (en) * 2008-10-16 2020-01-07 The Johns Hopkins University Synaptic vesicle protein 2a inhibitors for treating age-related cognitive impairment
US20110212928A1 (en) * 2010-02-09 2011-09-01 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
EP3610890A1 (en) 2012-11-14 2020-02-19 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
CN112843005B (zh) 2015-05-22 2023-02-21 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
ES2754599T3 (es) 2015-08-05 2020-04-20 Bristol Myers Squibb Co Nuevos inhibidores de FXIa derivados de glicina sustituidos

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657215A (en) * 1950-03-10 1953-10-27 Goodrich Co B F Method for the preparation of novel n-(2-carboxyalkyl) succinimides
DE1081896B (de) * 1959-03-28 1960-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-ª‰-hydroxycarbonsaeuren
GB1309692A (en) 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams

Also Published As

Publication number Publication date
DK150064C (da) 1987-06-15
NO150639B (no) 1984-08-13
PL215420A1 (da) 1980-02-11
DE2918523A1 (de) 1979-11-15
CA1119593A (en) 1982-03-09
ZA792175B (en) 1980-05-28
JPS54154760A (en) 1979-12-06
SE7903864L (sv) 1979-11-09
EP0005689A1 (fr) 1979-11-28
PT69582A (fr) 1979-06-01
FR2425433A1 (fr) 1979-12-07
FI66602C (fi) 1984-11-12
BE876067A (fr) 1979-11-07
ES480299A1 (es) 1980-08-16
NL7903536A (nl) 1979-11-12
DE2960194D1 (en) 1981-04-16
SU1093245A3 (ru) 1984-05-15
YU106979A (en) 1983-04-30
FI791421A (fi) 1979-11-09
PL117056B1 (en) 1981-07-31
JPS6220982B2 (da) 1987-05-11
AU4681679A (en) 1979-11-15
IT7948950A0 (it) 1979-05-07
US4221789A (en) 1980-09-09
GR67631B (da) 1981-09-01
NO791477L (no) 1979-11-09
EP0005689B1 (fr) 1981-03-18
HU178362B (en) 1982-04-28
ATE27T1 (de) 1981-04-15
DK182379A (da) 1979-11-09
YU41340B (en) 1987-02-28
AU522815B2 (en) 1982-06-24
FI66602B (fi) 1984-07-31
SU969701A1 (ru) 1982-10-30
NO150639C (no) 1984-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK150064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-(2-hydroxyethyl)-2-oxo-1-pyrrolidineddikesyre samt amider deraf
US6048899A (en) Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
DK147706B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cycliske aminocarboxylsyrer eller farmakologisk acceptable salte deraf
CA3105506A1 (en) Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
EP0408524B1 (en) (Pyrrolidin-2-on-l-yl) acetamides as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions comprising same
WO1985000811A1 (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
TW200524578A (en) Protease inhibitors
SU937450A1 (ru) N-замещенные лактамы, про вл ющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность
US4758575A (en) Bi-2H-pyrroli(di)nediones
HU191586B (en) Process for preparing new derivatives of pyridazine and pyrimidine
US4216221A (en) 1,3-Disubstituted (2-thio)ureas
IE63285B1 (en) Anti-anxiety agents
JPWO2003018538A1 (ja) 新規ジアリールアルケン誘導体及び新規ジアリールアルカン誘導体
EP0412058A1 (en) 1-acyl-2-pyrrolidinones as enhancers of learning and memory and pharmaceutical compositions containing same
US3410857A (en) 2-amino ethyl pyrrol-3-yl ketones
US3576819A (en) Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid
NO176180B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye terapeutisk aktive 2-karbonyl-substituerte N,N-di(trimetoksybenzoyl) piperanziner
DK151254B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-hydroxymethyl-pyrazin-derivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
SK9842001A3 (en) ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
KR950007591B1 (ko) 피로글루타미드 유도체
US3036065A (en) Dioxo-azetidines
Mukanova et al. SYNTHESIS OF DITHIOACETYLENIC PIPERAZINE DERIVATIVES
JP2020186182A (ja) 標的蛋白質分解誘導化合物
NO791221L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzylidenderivater
JPH0558978A (ja) カフエー酸アミド誘導体及びそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed