HU178362B - Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof - Google Patents
Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU178362B HU178362B HU79UE94A HUUE000094A HU178362B HU 178362 B HU178362 B HU 178362B HU 79UE94 A HU79UE94 A HU 79UE94A HU UE000094 A HUUE000094 A HU UE000094A HU 178362 B HU178362 B HU 178362B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- lactam
- defined above
- compound
- pyrrolidinone
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- -1 lactam alkali metal Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MOVPZRXYGQFUHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxooxolan-3-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1OCCC1N1C(=O)CCC1 MOVPZRXYGQFUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJQVMGJQWWGUDZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-1-morpholin-4-yl-1-oxobutan-2-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1COCCN1C(=O)C(CCO)N1CCCC1=O CJQVMGJQWWGUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical group NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCXIXEPIWFVHBM-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(2-oxopiperidin-1-yl)butanamide Chemical compound OCCC(C(=O)N)N1CCCCC1=O WCXIXEPIWFVHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BQKUBCIMCPRBFP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxooxolan-3-yl)piperidin-2-one Chemical compound O=C1OCCC1N1C(=O)CCCC1 BQKUBCIMCPRBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCC1=O JGPIWNNFLKDTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAJTBXWJFUOAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-4-hydroxybutanamide Chemical compound CC1CC(C)C(=O)N1C(CCO)C(N)=O FCAJTBXWJFUOAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDVCDUDHYSAMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-4-hydroxybutanamide Chemical compound CCCCC1CCN(C(CCO)C(N)=O)C1=O SWDVCDUDHYSAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- GCFJNFBTOMEQBC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(2-oxooxolan-3-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1CC(C)C(=O)N1C1C(=O)OCC1 GCFJNFBTOMEQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYSLJONCMUYLX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1-(2-oxooxolan-3-yl)-3-phenylpyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C2C(OCC2)=O)C1 BNYSLJONCMUYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWZYMIVAMQTKOR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-propylbutanamide Chemical compound CCCNC(=O)C(CCO)N1CCCC1=O VWZYMIVAMQTKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOTAYPJWSWKVIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound OCCC(C(=O)N)N1CCCC1=O KOTAYPJWSWKVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYUJHFPFWBSVGN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid Chemical compound OCCC(C(O)=O)N1CCCC1=O RYUJHFPFWBSVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFLFAMMLSIPAX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-(3-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CC1CCN(C(CCO)C(N)=O)C1=O ORFLFAMMLSIPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000033988 Device pacing issue Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000036649 mental concentration Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- WNHLXUDTTLAQBU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-hydroxy-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(CCO)N1CCCC1=O WNHLXUDTTLAQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNLOQDOZZYQED-UHFFFAOYSA-N n-butyl-4-hydroxy-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CCCCNC(=O)C(CCO)N1CCCC1=O HNNLOQDOZZYQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTCMPAGXNFJSQF-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-hydroxy-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound C1CCCC1NC(=O)C(CCO)N1CCCC1=O GTCMPAGXNFJSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-one Chemical compound O=C1CCNC1 QGKLPGKXAVVPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/08—Oxygen atoms
- C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
- C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D227/08—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új α-hidroxi- vagy a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsavak, gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint amidjaik előállítására.
A találmány tárgyát képezi az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az 1 039 113 számú brit szabadalmi leírásból ismeretesek már laktám-N-ecetsavak. Ezek közül a legfontosabb a 2-oxo-l-pirrolidin-acetamid, amelyet piracetámnak neveznek, és amely gyógyászati hatású vegyület. Ezt a vegyületet a továbbiakban A vegyületnek nevezzük.
Az 1 309 692 számú brit szabadalmi leírás a-alkillaktám-N-ecetsavakat ismertet. Ezek jellegzetes képviselője az a-etil-2-oxo-l-pirrolidin-l-acetamid, amelyet a továbbiakban B vegyületnek nevezünk.
Ezek a vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, különösen a központi idegrendszerre hatnak, közelebbről az emlékezési folyamatokat befolyásolják.
Ismeretesek még más laktám-N-ecetsavak, így például a 2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav [Bér. 40, (1907), 2840—41]. Ezt a vegyületet a továbbiakban C vegyületnek nevezzük. Ez utóbbi vegyületek azonban az eddigi ismeretek szerint nem rendelkeznek gyógyászati hatással.
Azt találtuk, hogy ha a laktám-N-ecetsavak vagy aaudjaik α-helyzetébe vagy az a-alkil-laktám-N-ecetsavak vagy amidjaik alkil oldalláncúba hidroxil-csoportot viszünk be, akkor olyan új vegyületeket kapunk, amelyek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Hatásuk aamos az előbb említett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek gyógyászati hatásával, ezt a hatásukat azonban sokkal csekélyebb dózisban fejtik ki. Más szóval ez azt jelenti, hogy ezek a vegyületek sokkal erőteljesebb hatást fejtenek ki az emlékezési folyamatokra, mint a megfelelő laktám-N-ecetsavak, kiváltképpen a 5 fent említett A és B vegyület. Megállapítottuk még azt is, hogy ezek a vegyületek jelentős hatást gyakorolnak a szív működésére is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket az I általános képlettel szemléltethetjük. A képlet10 ben
R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent,
Rj hidroxilcsoportot jelent, vagy egy —NR2R5 csoportot, ahol R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, I míg R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy legfeljebb 6 szénatomos telített heterociklusos csoportot jelent, éspedig alkilénimino-, oxa-alkilén-imino, aza-alkiién-imino vagy N-benzil-aza-alkilén-imino-csoportot, n értéke 3 vagy 4, előnyösen 3, míg n értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n=0, Rj jelentése hidroxilcsoport.
Aszerint, hogy n értéke 3 vagy 4, az I általános képletű vegyületek 2-pirrolidinon-, 2-piperidinon származékok.
Az I általános képletű vegyületekben levő alkilcso17.8362 3 portok előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportok.
Az előnyös cikloalkil-csoportok közül megeriilliJÜK Ά ciklopentil- és a ciklohexil-csbportot.
A fcnil-alkil-csoportok közül előnyösnek találtuk a benzil-csoportot.
Az alkilénimino-csoport élőnyösen piperidino-csoport, az oxa-alkiíénimino-csoport előnyösen morfolinocsoport, míg áz ázd-alkllériiniiriö-csopöff előnyösen piperazino-csöfört.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül legelőnyösebbnek az alábbiakat találtuk : a-hidroxi-2-oxo-l -pírról idin-écetsav, a-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 -pirrólidin-acetamid,
4-[4-hidroxi-2-(2-oxo-1 -pirroUdinil)-butiril]-morfolin, N,N-dietil-a-(2-hidroxietil)-2-bxo-l-pirrolídín-acetamid, N-ciklopcntil-a-(2-hidroxietilfe2-oxo-l-pirrolidin-acetamid,
N-benzil-a-(2-hidroxietil)-2-oko-l-pirroJidin-acetamid.
Az 1 általános képletű. vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen előnyös hatást gyakorolnak az emlékezési folyáttiatökrá; és védőhatást gyakorolnak a hipbXiás agresszióval szentben. Ezért e vegyületeket elsősorban a geropszichiátriában lehet használni, ahol nemcsak az öregkori sejt-elváltozások által okozott niemóriazavarokat kell gyógyítani, hanem az olyan memóriazavarokat is; amelyek az agynak az elszigetelten vagy ismételten előforduló vaszkuláris rendellenességek folytán bekövetkező oxigénhiányából erednek. Az I általános képletű végyütéték hdsználhatók azonban a gyógyászat más területein is. így használhatók például cercbrovaszkuláris cs kardiovaszkuláris elégtelenségek kezelésére, traumát követő vagy toxikus eredetű kóma esetében, valamint memóriazavarok és a szellemi koncentráció zavarainak kezelésére.
AZ tilfeán I általános képletű vegyületeket. ahol n értéke 1 vágy 2 és Rj Hídroxil-cstíportot jelent, a találmány szerint bly módon állítjuk elő, hogy egy laktám II általános képletű alkálifém-szárniázékát; ahol Rj, R2 és ni jelentése a fenti, ni lg Mé alkálifém atőmbt Jelent, egy közömbös oldószerben egy 111 általános képletű a-bróm-laktonnal reagáltatunk, ahol n jelentést az előbbi, az a-(hiÜroxíalkll)-laktári1-N-fecetsav így kapott IV általános képletű h.k toriját, ahol R,. R2; ni és n jelehtése a fenti, egy alkálifém-hidroxiddal hidrolizáljuk, majd az a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsav így kapott V általános képletű térHsójáből,· ahöl R,, R2, m és n jelentése a fenti, és Me alkálifématomot jelent, megsaványítással felszabadítjuk a savat.
Az olyan 1 általános képletű vegyületeket, ahol ri értéke I vagy 2 és Rj jelentése—NR4R5 csoport, a találmány szerint oly rrlódon állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsavat készítünk az előbbiek szerint, és ezt a vegyületet egy VI általános képletű nitrogénvegyülettel reagáltatjuk, rritely utóbbiban R4 és R5 jelentésé ti fenti.
Az olyan I általános képletű vegyületeket; ahol n jelentésé 0 és Rj jelentése hidroxil-csopöft, oly módon állítjuk elő, hogy égj' VII általános képletű laktámot, ahol Rf, R2 és m jelentése a fenti, glioxilSawal reagáltatunk.
A találmány tárgyát képezi az I általános képletű laktám-N-eeetsatak gyógyászati szempontból elfogadható Sóinak előállítási eljárása is. E Sókra példaként mégcrrtlítjük <1 fémsókat, az dfhfnónitrmsókát; a szfervés bázisokká!; Igy aniinókkal; példáid diciklbhéxilarhifitial képzett sókat, valamint az aminosavaikál képzett sokát.
fezekét á Sókat az ilyen tipusli vegyületek előállításánál szokásos módszerekkel állítjuk elő.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kor korlátozása nélkül; Ezekben a példákban az infravörös spektrum csÖt^lFá édflátkozó adatokat cm ’-ben adjuk meg; a mágfflágfléSéS téibfiancia spektroszkópia (ÍíMfeJ vizsgálati adataival káffeolatban pedig itt közöljük, hogy a vii§|áitlt8l tbtiáffletilszilánra (TMS) vonatkozólag; 60 MHf ffekvértéiáfi végeztük, és a kémiai eltolódást δ (ppm) egyeben közöljük.
í. példa
A IV képletű intermedier lakion előállítási
1.1 l-(Tetrahidro-2-oxo-3-fdril)-2-pirrolidinon
60,5 g (1,265 mól) nátriumhidridet (50%-os paraffinos szuszpenzió, előzetesen benzollal kétszer átmosva)575 nií vízmentes benzolbán szUszpendálunk; és a szuszpehZióhoz hozzácsepegtetünk 98 g (1,15 mól) 2-pirrdlidihont. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük á gázfejlődés befejeződéséig. Ezután hozzácsepegtetjük 237 g (1;44 mól) 3-bróm-dihidro-2-(3H)-furanon 60 ml vízmentes benzollal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 40 'C és 50 °C között tartjuk. A reagens adagolásának befejeződésé titán a reakcióelegyet egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő aldtt. fezután lehűtjük és a képződött nátriumbromidot kiszűrjük. A benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, azután vákuumban desztilláljuk 0,001 mbar nyomáson 162— 164 3C-on. Az így kapott desztillátum szirupszerű folyadék, amely gyorsán kristályöStídik; 100;8 g (52%) 1 -(tetráHidrö-2-öxö-3-füril)-á-pÍrfölidirtöíit kápuiik.
Olvadáspontja 80—81 °G.
Elemi összetételé: C8H] [NOj (M=169) képlétre számítót t: G: 56,80%, Η: 6;51 %,· Aí 8,28%: talált: ' C: 56,70%, H: 6,58%, N:8,25%. IR spektrum (KBr):
1785, 1770 (a 2-oxb-fürÍl gyűrű kárbóhilcSopörtjá) 1690 (a pirrolidinoh-tSbpórt káfböhilcSopbftja).
1.2. 3-Metil-l-(tetrahidro-2-oxo-3-fufil)-2-pirfólidlnon
Az 1.1. példa szerinti módon jáhifik él; aZzál az eltéréssel, hogy kiindulási végyületként 3-hietll-2-plrtöHdinortt használunk, és a réakciófelégyét Í6 ólán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapbtt termékét 0,006 iribar nyoniáSöií desztilláljuk 140—150 C-Öti.
8,2 g (22%) tétrtiékét kSptihk Szirtfpázérü ártySg íllükjábah.
IR spektruma (film):
1775 (a 2-oxo-füril-csapott kárbőhiltSoportja) 1680 (a pirrolitíinoh-csöport kárHortiicsbpbttja).
1.3. 3-n-Butil-l-(tetrahidro-2-oxó-3-furll)-2-pirrolidinoh
AZ l.í. példa Szerinti módoh járurik el; ázZál aí éltéréssel; högy kiifidtiláSi Végyületként 3-n-butll-2-pifrtílÍdintíflt haázfiáliink, és az öldóSZér bepárláSa liláit ka^ött maradékot tisztítás nélkül használjuk a 4.4. példában említett termék előállítására. Az így kapott nyerstermék hozama 71%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
1.4. 4-p-Klórfenil-3-fenil-l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinon
Ezt a vegyületet a fentiek szerint csaknem 100%-os hozammal állítjuk elő.
IR spektruma (film):
1775 (a 2-oxo-furil-csoport karbonilcsoportja)
1680 (a pirrolidinon-csoport karbonilcsoportja)
825 (para szubsztituált fenil-csoport)
700, 750 (fenil-csoport).
1.5. 3,5-Dimetil-l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinon
Ezt a vegyületet mintegy 10% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint.
ír spektruma (film):
1770 (a 2-oxo-furil-csoport karbonilcsoportja) 1670 (a pirrolidinon-csoport karbonilcsoportja).
1.6. 1 -(Tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-piperidinon
1,25 g (0,05 mól) nátriumhidridet (2,5 g 50%-os parafinos szuszpenzió, benzollal előzetesen kétszer átmosva) 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 4,95 g (0,05 mól) 2-piperidinon 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük a gázfejlődés befejeződéséig, azután lehűtjük. Ekkor hozzácsepegtetjük 8,25 g (0,05 mól) 3-bróm-dihidro-2(3H)-furanon 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5—10 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át keverjük 60 °C-on. Ezután az N,N-dimetilformamidot csökkentett nyomáson kidesztiliáljuk, a maradékhoz kloroformot adunk, az oldhatatlan anyagot aktív szénnel való derítés után kiszűrjük. A szűrtetet bepároljuk, amikoris 9,8 g sűrű szirupot kapunk.
A kapott termék tömegspektruma M+ 183 m/e.
Ezt a terméket ebben az alakban használjuk a 4.6. példában a-(2-hidroxietií)-2-oxo-l-piperidin-acetamid előállítására.
fázist dekantálással elkülönítjük, dietiléterrel kétszer mossuk, azután vákuumban bepároljuk. 18 g maradékot kapunk, amelyet abszolút etanolban feloldunk. A maradékhoz 18 ml diciklohexilamint adunk. A kivált diciklohexilamin sót kevés dietilétert tartalmazó etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 17,7 g terméket kapunk. Ez az a-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsa v diciklohexilamin sója. Olvadáspontja 139—140 °C. Hozam 52%.
Elemi összetétele: C18H32N2O4 (M=340) képletre számított: C: 63,58%, H: 9,4%, N: 8,24%;
talált: C: 63,6%, H: 9,4%, N: 8,27%.
IR spektruma (KBr):
3400 (OH)
1675 (pirrolidinon CO)
1620 (COO“)
Tömegspektruma:
M+ (sav) nincs de
M+ —COOH 114 m/e; értéknél
M + (diciklohexilamin) 181 m/e.
NMR spektruma (CDC13)
1,0—3,2 multiplett 28 H (két ciklohexil +6 H pirrolidinon)
5,54 szinglett 1 Η H1
8—9 széles 3 H OH/COOH/NH
3. példa
Az I általános képletű a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecctsav előállítása (n = 2, R3=OH) oc-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav
67,6 g (0,4 mól) l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont összekeverünk 32 g (0,8 mól) nátriumhidroxiddal és 210 ml vizzel, és 2 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük és sósavval pH = 1-ig megsavanyítjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot háromszor összekeverjük benzollal és vákuumban bepároljuk. A végső maradékot kloroform és etanol 4: 1 térfogatarányú elegyével keverjük össze. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 22,7 g (30%) a-(2-hídroxietil)-2-oxo-l-pirroIidin-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 123—124 °C. Elemi összetétele; C8HI3NO4 (M=187) képletre számított: C: 51,38%, H: 6,95%, N: 7,48%,; talált: C: 51,30%, H: 6,90%, N: 7,39%.
NMR spektruma (DMSO):
2.15 multiplett 6H 4 H3 f 4 pirrolidinon+ 2 H1 etil
3,37 multiplett 4 H 2 H5 pirrolidinon +2 H2 etil
4,62 kvartett 1 Η H®
8,50 széles 2 H OH és COOH
4—6. példák
Az I általános képletű a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsav-amidok előállítása n = 2, R3=— NR4R5)
4.1. a-(2-Hidroximetil)-2-oxo-1 -pirrolidin-acetamid
10.15 g (0,06 mól) l-(tetrahídro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont feloldunk 100 ml metanolban, és az oldatot ammóniával telítjük. Eközben a hőmérséklet 40 °C-ra
2. példa
Az I általános képletű a-hidroxi-laktám-N-ecetsav előállítása (n=0; R3=OH) a-Hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav (diciklohexilamin só)
9,2 g (0,1 mól) glioxílsav monohidráthoz hozzáadunk >5 g (0,1 mól) 2-pirrolidinont. Eközben a hőmérséklet °C-ra emelkedik fel. A reagens adagolásának befejezése után reakcióelegyet 15 percig melegítjük 100 °C-on.
Ezután hőmérsékletét 50 °C-ra csökkentjük, 15 ml széntetrakloridot, majd 10 ml dietilétert adunk hozzá.
A reakcióelegy két fázisra válik szét. A széntetrakloridos emelkedik fel. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott port abszolút etanolból átkristályosítjuk. 10 g a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamidot kapunk. Olvadáspontja 164—165 °C. Hozam 90%. Elemi összetétele: CgHí4H2O3 (M = 186) képletre számított: C: 51,65%, H: 7,58%, N: 15,05%; talált: C: 51,70%, H: 7,60%, N: 14,86%.
IR spektruma (KBr):
3340, 3180 (NH2)
1695 (pirrolidinon CO)
1650 (amid CO)
1075 (OH)
NMR spektruma (DMSO):
2,15 multiplett 6 H 4 H3+4 pirrolidinon+ 2 H* etil 3,40 multiplett 4 H 2 H5 pirrolidinon+2 H2 etil
4,46 multiplett 2 Η OH-f-H’ 7,08—7,30 széles 2 H C0NH2.
Az alábbi vegyületeket a fent ismertetett módszerrel állítjuk elő.
4.2. a-(2-Hidroxietil)-3-metil-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 86% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint. Olvadáspontja 101—102 °C.
Elemi összetétele: C9H14N2O3 (M=200) képletre számított: C: 54,0%, H 8,0%, N 14,0%; talált: C: 53,71%, H 7,95%, N 13,92%.
IR spektruma:
3470 (OH)
3310, 3160 (NH^
1695 (pirrolidinon, CO)
1640 (C0NH2)
1055 (OH)
NMR spektruma (DMSO):
1,05 dublett 3 H CH3
1,25—2,35 multiplett 5H 3H3*4 pirrolidinon+ +2 H* etil
3,35 multiplett 4 H 2 H5 pirrolidinon+2 H2 etil
4,45 multiplett 2H OH+H*
7,15 dublett 2HCONH/
Tömegspektruma: M+ 200 m/e.
4.3. a-(2-Hidroxietil)-3,5-dimetií-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 51 %-os hozammal állítjuk elő.
A kapott termék szirupszerű anyag.
Elemi összetétele: C10HlgN2O3 (M=214) képletre számított: C: 56,07%, H: 8,41%, N: 13,08%; talált: C: 55,5%, H: 8,5%, N: 12,92%.
IR spektruma (CHC13):
3470 (OH)
3360, 3180 (NH2)
1660—1690 (CO)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1,21 multiplett 6 H 2 CH3
1,6—2,9 multiplett 5H 3 H3~4 pirrolidinon+2 H1 etil
3,6 multiplett 4 Η H5 pirrolidinon+2 H2 etil+OH
4,30 kvartett 1 Η H1
6,20—7,30 széles 2 H CONH2 Tömegspektruma: M+ 214 m/e.
4.4. 3-n-Butil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 26% hozammal állítjuk elő. Olvadás10 pontja 90—91 °C.
Elemi összetétele: C|2H22N2O3 (M=242)képletre számított: C: 59,5%, H: 9,09%, N: 11,57%· talált: C: 59,67%, H: 9,20%, N: 11,54%’
IR spektruma (KBr):
3390, 3340, 3180 (OH, NH2)
1710 (pirrolidinon CO)
1660 (CONH2)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDCl3):
0,7-2,5 multiplett 13 H C4H9+2H4pirrolidinon+ + 2H1 etil
3,2—4,0 multiplett 6H 3 H3+5 pirrolidinon+2H2 etil+OH
4,86 triplett 1 Η Ha
6,20 és 7,05 dublett 2 H CONH2
Tömegspektruma: M+ 242 m/e.
4.5. 4-p-Klórfenil-a-(2-hidroxietil)-3-fenil-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 23% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint. Olvadáspontja 60—61 °C.
Elemi összetétele: C20H21CiN2O3 (M=372,5) képletre számított: C: 64,43%, H: 5,64%, N: 7,52%;
talált: C: 63,39%, H: 5,50%, N: 7,64%.
IR spektruma: (KBr)
3360, 3200 (OH, NH2)
1670 (széles CO)
1050 (OH)
820 (p-klórfenil)
700, 750 (fenil)
NMR spektruma (CDC13):
2,0 széles 2 H 2 H1 etil
3,30—4,10 multiplett 6 H 4 H3+4+5 pirrolidinon+ 45 +2 H2 etil
5,0 triplett 1 Η H1
5,85 széles 1 H OH
7,15 multiplett 11 H 9 H két fenii+CONH2 Tömegspektruma: M+ 372 m/e.
4.6. a-(2-Hidroxietil)-2-oxo-l-piperidin-acetamid
Ezt a vegyületet is a fentiek szerint állítjuk elő. A reak cióelegy bepárlása után kapott gyantaszerű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluao· szerként kloroform és metanol 95: 5 arányú e ε&Ρ használjuk. Halványszínű port kapunk termékként. IR spektruma (KBr):
3430 (OH)
3180—3270 (NH2)
1695 (CO piperidinon)
1615 (CONH2)
NMR spektruma (CDC13): » >
1,5-2,7 multiplett 8H 6H3+4+5 pipend«u»+ +2Hletil
2,9—4,0 multiplett 5 Η 2 H6 piperidinon + 2 Η2 etil + OH
5,3 multiplett 1 Η H1
6,3—6,92 dublett 2 H CONH2 Tömegspektruma: M+ 200 m/e.
5.1. N-n-Butil-a-(2-hidroxietil)-2-axo-l-pirrolidinacetamid
10,14 g (0,06 mól) l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont feloldunk 50 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 8,78 g (0,12 mól) n-butilamint. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten melegítjük visszafolyató hűtő alatt három órán át. Ezután a reakcióelegyet nagy vákuumban bepároljuk. 12,3 g (85%) N-n-butil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 -pírról idin-acetamidot kapunk szirup alakjában.
Elemi összetétele: C]2H22N2O3 (M=242) képletre számított: C: 59,5%, H: 9,09%, N: 11,6%; talált: C: 59,32%, H: 9,09%, N: 11,54%.
IR. spektruma (film):
3340 (OH)
3300 (NH)
1690—1640 (CO)
1540 (NH)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
0,8—2,8 multiplett 13 H
3,0—4,0 multiplett 7 H 2 H5 pirrolidinon 4-N—CH2 butil+2 H2 etil+OH
4,88 triplett 1 Η H*
7,15 triplett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 242 m/e.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
5.2. N-Ciklohexil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 73% hozammal állítjuk elő. Olvadáspontja 122—123 °C.
Elemi összetétele: C14H24N2O3 (M=268) képletre számított: C: 62,7%, H: 8,95%, N:10,44%; talált: C: 62,52%, H: 8,94%, N: 10,42%.
IR spektruma (KBr):
3500 (OH)
3300 (NH)
1660 (CO)
1530 (NH)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
0.9—2,8 multiplett 16 H 4 H3 4 pirrolidinon+ 2 H1 etil +10 H (ciklohexil CHj)
3,30—4,0 multiplett 6 H 2 H5 pirrolidinon+ 2 H2 etil+ciklohexil CH+OH
4,85 triplett 1 H H*
6,98 dublett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 268 m/e.
5.3. N,N-Dietil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a szirupszerű vegyületet 33% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint.
’R spektruma (film):
3420 (OH)
1660 (CO pirrolidinon)
1635 (CO amid)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1.1— 1,18 2 triplett 6 H 2 CH, (2 etil)
1,7—2,6 multiplett 6H 4H3+4 pirrolidinon+2 H1 etil
3.1- 3,8 multiplett 9 H 2 CH2 (2 etil)+2 H5 pirrolidinon-l-2 H2 etil+OH
5,18 triplett 1 Η H1 Tömegspektruma: M+ 242 m/e.
5.4. a-(2-hidroxietil)-N-izopropil-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a szirupszerű vegyületet 83% hozammal állítjuk elő a fent ismertetett módon.
Elemi összetétele: CuH20N2O3 (M=228) képletre számított: C: 57,89%, N: 8,17%, N: 12,28%; talált: C: 55,08%, H: 8,38%, N: 12,76%.
IR spektruma (film):
3420 (OH)
3340 (NH)
1660—1690 (CO)
1540 (NH)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1,12 dublett 6 H 2 CH3 (izopropil)
1.7— 2,6 multiplett 6 H 4 H3+4 pirrolidinon+2 H* etil
3,3—4,2 multiplett 6 H 2 H5 pirrolidinon + 2 H2 etil+CH (izopropil)+OH
4,80 triplett 1 Η H*
7,0 dublett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 228 m/e.
6.1. 4-[4-Hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butiril]-morfolin
5,07 g (0,03 mól) l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont összekeverünk 10,45 g (0,12 mól) morfolinnal, és a reakcióelegyet öt órán át melegítjük 110 °C hőmérsékleten. Ezután lehűtjük, mire a termék kristályosán kiválik. A kristályos terméket kiszűrjük és dietiléterből átkristályosítjuk. 6,3 g (82%) 4-[4-hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butiril]-morfolint kapunk. Olvadáspontja 105—106 C.
Elemi összetétele: C]2H20N2O4 (M=256) képletre számított: C: 56,25%, H: 7.8%, N: 10,93%; talált: C: 56,15%, H: 7,82%, N: 10,90%.
IR spektruma (KBr):
3450 (OH)
1680 (CO pirrolidinon)
1650 (CO amid)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1.8— 2,6 multiplett 6 H 4 HJJ 4 pirrolidinon+ 2 H3 butiril
3—4 multiplett 13 H 2 H5 pirrolidinon --8 H morfolin + 2H4 butiril+OH
5,2 triplett 1 Η H2 butiril
Tömegspektruma: M* 256m/e.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
6.2. l-[4-Hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butiril]-piperidin
Ezt a vegyületet 89% hozammal állítjuk elő. Olvadáspontja 129 °C.
Elemi összetétele: Ci3H22N2O3 (M=254) képletre számított: C: 61,4%, H: 8,66%. N: 11,02%, talált: C: 61,21%, H: 8,59%, N: 11,0%.
IR spektruma (KBr):
3420 (OH)
1680 (CO pírról idinon)
1625 (CO amid)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDCl3):
1,3—2,7 multiplett 12H4H3+4 pirrolidinon+6 H piperidin+2 H3 butirií
3,2—4,0 multiplett 9H2H5 pirrolidinon+4 H piperidin+2 H4 butiril+OH
5,2 triplett 1 Η H2 butiril
Tömegspektruma; M+ 254 m/e.
6.3. a-(2-Hidroxietil)-N-propil-2-oxo-l-pírrolidin-acetamid
Ezt a szirupszerű vegyületet 98% hozammal állíthatjuk elő a fentiek szerint.
Elemi összetétele: CnH20N203 (M=228) képletre számított: C: 57,89%, H: 8,77%, N: 12,28%; talált: C: 56,96%, H: 8,60%, N: 12,46%.
IR spektruma (film):
3420 (OH)
3300 (NH)
1650—1690 (CO)
1535 (NH)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
0,92 triplett 3 H CH3 (propil)
1,2—2,7 multiplett 8H 4 H3+4 pirrolidinon+CH2 (propil)+2 H1 etil
3,0—4,1 multiplett 7 H 2 H5 pirrolidinon+CH2 (propil)+2 H2 etil+OH
4,9 triplett 1 H H*
7,20 triplett 1 H NH
Tömegspektruma: M+ 228 m/e.
6.4. l-Benzil-4'[4-hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butirilj-piperazin
Ezt a vegyületet 67% hozammal állítjuk elő. A termék szirupszerű anyag. IR spektruma (film):
3420 (OH)
1640—1690 (CO)
1055 (OH)
745, 700 (fenil)
NMR spektruma (CDC13):
1,6—3,8 multiplett 21 H
5,18 triplett 1 Η H2 butiril
7,28 szinglett 5 H 5 H fenil
Tömcgspektruma: M+ 345 m/e.
6.5. N-Ciklopentil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet szintén a fent ismertetett módon állítjuk elő. A reakcióelegy csökkentett nyomáson való bepárlása után kapott szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk.
A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A szirupszerű maradékot néhány csepp kloroformot tartalmazó dietiléterrel elpépesítjük. Ekkor kristályos alakban kiválik az N-ciklopentil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l· -pirrolidin-acetamid. Olvadáspontja 81—83 °C. Hozam 72%.
Elemi összetétele: C|3H22N2O3 (M=254) képletre számított: C: 61,41%, H: 8,66%, N: 11,02%· talált: C: 61,44%, H: 8,66%, N: 10,98%.
IR spektruma (KBr):
3450 (OH)
3260 (NH)
1680 (CO pirrolidinon)
1650 (CO amid)
1550 (NH amid)
1060 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1,6—2,8 multiplett 14 H 8 H CH2 ciklopentil+ +4 H3 + 4 pirrolidinon+2 H* etil
3,3—4,4 multiplett 6H2H5 pirrolidinon+2 H2 etil+OH +CH ciklopentil
4,85 triplett 1 Η H*
7,20 dublett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 254m/4.
6.6.N-Benzil-«-(2-hidroxietiJ)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet szintén a fentiek szerint állítjuk elő. A reakcióelegy bepárlása után kapott szirupos anyag igen lassan kristályosodik. A kapott kristályos termékei dietiléterrel mossuk. 90—92 °C olvadáspontú termékei kapunk. Hozam 71%.
Elemi összetétele: C!5H20N2O3 (M=276) képletre számított: C: 65,21%, H: 7,24%, N: 10,14%; talált: C: 65,02%, H: 7,34%, N: 10,23%.
IR spektruma (film):
3400 (OH)
3300 (NH)
1640—1690 (CO)
1540 (NH)
1065 (OH)
710 (fenil)
NMR spektruma (CDC13): „1
1,7—2,5 multiplett 6H4H3+4 pírrólidinon+2« etil
3,2-3,9 multiplett+5 H tripplett 2H3 pirrolidinon + 2H2 etil+OH
4,4 dublett 2 H CB2 (benzil)
4,9 triplett 1 Η H*
7,23 szinglett 5 H 5 H fenil
7,6 triplett 1 H NH
Tömegspektruma: M+ 276 m/e.
Az I általános képletű vegyületeket farmakolt·· vizsgálatoknak vetettük alá, melyek eredményei az biakban közöljük.
I. Az emlékezési folyamatokra gyakorolt hatás vizsgálata
A} A vizsgálandó vegyületeknek az emlékezésre kifejtett hatását először azzal mértük le, hogy mennyire 5 javítják e vegyületek a patkány emlékezőtehetségét. E célból az ismert aktív kerülési próbát (M. GREINDL és S. PREAT, Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 223, (1976), (1), 168—171] fejlesztettük tovább laboratóriumunkban. Eszerint oly módon járunk el, hogy a pat- 10 kány lábát egyre növekvő nyomásnak tesszük ki, és megfigyeljük azt a nyomást, amelynél a patkány a lábát visszahúzza. Ezt a nyomást nevezzük ingerküszöbnek. Ezt az ingerküszöböt a kísérlethez használt berendezés (Analgesymeter Ugo Basile, Milánó) skáláján leolvasott 15 értékekkel fejezzük ki. Ez az érték tehát annak a nyomásnak felel meg, amely már éppen elegendő ahhoz, hogy a patkány a lábát visszahúzza. Ezt közvetlenül olvassuk le a készülék skáláján.
óra múlva a kísérletet megismételjük. A kontroll 20 állatok egyáltalán nem emlékeznek az előző próbára. A kerülési reakció ugyanazon az ingerküszöbön játszódik le, mint a 24 órával korábban. Ezzel szemben az emlékezést javító vegyületekkel (pl. piracetammal) kezelt állatok emlékezése jelentősen megnövekszik. Az így ke- 25 zelt patkányok kerülési reflex reakcióját kiváltó inger statisztikailag kisebb, mint a kontroll állatok hasonló reakcióját kiváltó inger. Egy-egy kísérlethez legalább 20 patkányt használunk. A kontrollcsoporthoz tíz patkányt, a kísérletekhez szintén tízet. Hatásos dózisnak azt a hatóanyagmennyiséget tekintettük, amely az ingerküszöböt az előbbi mérőműszeren 11 skálabeosztással csökkentette.
Az I általános képletű vegyületeket szubkután úton adtuk be, és a fentiek szerint végzett kísérletekben az alábbi táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk.
4) vegyület (példa) száma Hatásos dózis mmól/kg a cerebellum egyoldalú megsértése után poszturális aszimmetria alakul ki a hátsó lábakon. Ez az aszimmetria fennmaradhat még spinális szekció után is, ha az állat elég hosszú ideig marad ebben a helyzetben. Ez a bizonyos idő, amelyet spinális rögzítési időnek neveznek, az itt alkalmazott kísérleti körülmények között 45 perc.
Ha azonban a spinális szekciót az említett idő eltelte előtt, például az aszimmetria kialakulása után 35 perccel hajtjuk végre, akkor az aszimmetria megszűnik.
A placeboval kezelt állatok közül egyik sem tartotta meg az aszimmetriát az említett körülmények kozott.
Ezzel szemben aktívnak tekintettük mindazokat a vegyületeket, amelyek lehetővé tették, hogy a patkány megtartsa az aszimmetriát (vagyis amelyek spinális rögzítést idéztek elő), amikor a spinális szekciót 35 perc elteltével hajtottuk végre.
Az I általános képletű vegyületeket intraperitoneális úton adtuk be a kísérleti állatoknak. Az így végzett kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az „állatok száma” című rovatban a sikerrel kezelt állatok számát adtuk meg az összes kezeit állatok számához viszonyítva.
A) vegyület (példa) száma | Hatásos dózis mmól/kg | Az állatok száma |
2. | 0,1 | 4/7 |
3. | 0,1 | 4/7 |
4.1. | 0,1 | 3/7 |
6.6. | 0,1 | 3/7 |
A) vegyület | ||
(összehasonlításhoz) | 0,2 | 4/9 |
B) vegyület | ||
(összehasonlításhoz) | 0,2 | 7/22 |
C) vegyület | ||
(összehasonlításhoz) | 0,32 | 2/4 |
A táblázatból látható, hogy az I általános képletű vegyületek ugyanolyan aktivitást mutatnak, mint a referencia anyagok, de sokkal kisebb dózisban.
2. | 0,005 |
4.1. | 0,002 |
5.3. | 0,0002 |
6.1. | 0,0002 |
6.3. | 0,0001 |
6.4. | 0,001 |
6.5. | 0,0002 |
6.6. | 0,002 |
4/ vegyület | |
(összehasonlításhoz) B) vegyület | 0,025 |
(összeha sonl ításhoz) | 0,005 |
Az összehasonlításként használt C vegyület még 0>l mmól/kg dózisban is inaktívnak bizonyult.
Amint a táblázat adataiból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek ebben a kísérletben az A) és B) jól ismert emlékezésjavító hatását felülmúló hatással rendelkeznek.
B) Az emlékezésjavító hatás lemérhető a spinális rögzítési idő csökkenésében is. Az erre vonatkozó kísérletet a szakirodalomban ismertetett módon végeztük [C. Giur8»és F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn.
(1971, N° 2), 279]. Ez a kísérlet, amely az emlékezés elemi modellje, a gyógyászati hatást a klinikai fizioPatológiával való jó korrelációban mutatja. A patkányon
II. A szívre kifejtett hatás vizsgálata
Azt tapasztaltuk, hogy az I általános képletű vegyületek jelentős hatást fejtenek ki a szív működésére. Ezt az ún. „szemöicsizom” próbával mutatjuk ki.
A kísérletet Μ. K. Cattell és H. Gold módszerével végeztük [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 62, (1938), 116—125). A macska szívéből izoláltuk a szemölcsizmot, és fiziológiás konyhasóoldatba merítettük, amely oldathoz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet.
Ebben a kísérletben a 4.1. példában bemutatott vegyület lényegesen nagyobb inotrop hatást mutat, mint a koffein.
Az említett két vegyületből egyaránt 10 μg/kg dózist alkalmazva azt tapasztaltuk, hogy az izomösszehúzódás erősségének növekedése a 4.1. példa szerinti vegyület alkalmazása esetén 7%, míg koffein alkalmazása esetén mindössze 4%.
III. A toxicitás vizsgálata
Az I általános képletű vegyületek igen csekély toxicitással rendelkeznek. így például, ha e vegyületeket intraperitoneálisan adjuk be egereknek, akkor az alábbi táblázatban összefoglalt toxicitási adatokat kapjuk.
A vegyület (példa) száma | mg/kg* |
2. | >102 |
3. | <1222 |
4.1. | >1116 |
4.2. | >1200 |
4.3. | >1286 |
4.4. | >1452 |
4.5. | >224 |
5.1. | >1452 |
5.2. | >1608 |
5.3. | >1452 |
5.4. | >1368 |
6.1. | >1536 |
6.2. | >1524 |
6.3. | >1368 |
6.4. | >345 |
6.5. | >762 |
6.6. | =822 |
• Az a dózis, amely három állat közül egynek a halálát okozza az Irwin féle próbának (S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinái Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959).
Ha e vegyületeket intravénásán vagy orálisan adjuk be patkányoknak, akkor is csekély toxicitást tapasztalunk. Erre vonatkozó adatainkat az alábbi táblázatban közöljük.
A vegyület (példa) száma A beadás LD 50 mg/kg módja (patkány)
4.1. i. v. >-4000
4.1. orális >-10000
IV. A vegyületek alkalmazási módja
A találmány szerint orális beadás céljára az alábbi gyógyászati kompozíciókat készíthetjük el: tabletta, pirula, cukorbevonatos tabletta, zselatinkapszula, oldat, szirup és más hasonló készítmények. Parenterális használatra készíthetünk például vizes vagy olajos oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat.
Rektális beadás céljára kúpokat készíthetünk a találmány szerinti vegyületek felhasználásával.
A gyógyászati kompozíciókat, így például az injektálható oldatokat, az injektálható szuszpenziókat, a tablettákat, cseppeket és kúpokat a gyógyszerkészítés szokásos módszereivel állíthatjuk elő- A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható, atoxikus szilárd vagy cseppfolyós vivőanyaggal és adott esetben diszpergálószerrel, szétesést elősegítő segédanyaggal, kenőanyaggal, tartósítószerrel és más hasonló segédanyaggal keverjük össze. További segédanyagként használhatunk tartósítószereket, édesítőszereket, színezőanyagokat és más hasonló adalékokat.
A gyógyászati kompozíciók elkészítéséhez a gyógyszerkészítésben ismert vivőanyagokat használjuk. Szilárd vivőanyagként használhatunk például tabletta- vagy kapszulakészítéshez keményítőt, talkumot, kalciumkarbonátot, laktózt, szacharózt, magnéziumsztearátot és más hasonló anyagokat.
A gyógyászati készítmény hatóanyagtartalma széles határok között változhat a felhasználás körülményeitől, különösképpen a beadás gyakoriságától függően.
A humán terápiában alkalmazott dózis általában kétszer 250 mg naponta, kívánt esetben azonban 10 mg-tól 5 4 grammig terjedő napi dózist is alkalmazhatunk.
A gyógyászati kompozíciók előállítását az alábbi példával szemléltetjük, melyben egy tabletta készítmény előállítását mutatjuk be. Egy I általános képletű vegyületet tartalmazó kompozíciót készítünk az alábbi ösz10 szetételiel:
4. 1. példa szerinti vegyület 400 mg keményítő 61mg polivinilpirrolidon 8mg talkum 26mg magnéziumsztearát 5mg.
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű laktám-N-ecetsavak és amidjaik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, aholRj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent,R3 hidroxilcsoportot jelent, vagy egy —NR4R5 csoportot, mely utóbbiban R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, együttesen pedig a közbezárt nitrogénatommal együtt egy legfeljebb 6 tagú telített heterociklusos 35 csoportot, éspedig valamely alkilén-imino-, oxa-alkilén-imino-, aza-alkilén-imino- vagy N-benzil-aza-alkilén-imino-csoportot, m értéke 3 vagy 4 és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha 40 n=0, R3 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogya) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol n értéke 1 vagy 2 és R3 jelentése hidroxiicsoport, egy II általános képletű laktám-alkálifém 45 származékot, ahol Rb R2 és m jelentése a fenti és Me egy alkálifématomot jelent, egy közömbös oldószerben egy III általános képletű oc-bróm-laktonnal, ahol n jelentése a fenti, reagáltatunk, az a-(hidroxi-alkil)-Iaktám-N-ecetsav így kapott IV általános képletű laktonját. 50 ahol Rj, R2, m és n jelentése a fenti, egy alkálifémhidroxiddalhidrolizáljuk.és az a-(hidroxi-alkil)-laktám-N-ecetsav V általános képletű alkálisóból, ahol Rp R2, m és n jelentése a fenti és Me alkálifématomot jelent, megsavanyítással felszabadítjuk a savat, vagy 55 b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol n értéke 1 vagy 2 és R3 jelentése —NR4R5 csoport, egy II általános képletű laktám-alkálifém származékot, ahol Rj, R2 és m jelentése a fenti és Me alkálifématomot jelent, egy közömbös oldószerben egy 60 III általános képletű α-bróm-laktonnal, ahol n jelentése a fenti, reagáltatunk, az a-(hidroxi-alkil)-laktám-N-ecetsav így kapott IV általános képletű laktonját, ahol Rj, R2, m és n jelentése a fenti, egy VI általános képletű nitrogénvegyülettel, ahol R4és Rs jelentése a fenti, rea65 gáltatjuk, vagyc) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 0 és R3 hidroxilcsoportot jelent, egy VII általános képletű laktámot, ahol Rp R2 és m jelentése a fenti, glioxilsavval reagáltatunk.
- 2 Eljárás gyógyászati kompozíció előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított I álta lános képletű laktám-N-ecetsavat, ahol Rp R2, Rs, m és njelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak amidját vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerekké alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB1816078 | 1978-05-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU178362B true HU178362B (en) | 1982-04-28 |
Family
ID=10107678
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU79UE94A HU178362B (en) | 1978-05-08 | 1979-05-08 | Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4221789A (hu) |
EP (1) | EP0005689B1 (hu) |
JP (1) | JPS54154760A (hu) |
AT (1) | ATE27T1 (hu) |
AU (1) | AU522815B2 (hu) |
BE (1) | BE876067A (hu) |
CA (1) | CA1119593A (hu) |
DE (2) | DE2960194D1 (hu) |
DK (1) | DK150064C (hu) |
ES (1) | ES480299A1 (hu) |
FI (1) | FI66602C (hu) |
FR (1) | FR2425433A1 (hu) |
GR (1) | GR67631B (hu) |
HU (1) | HU178362B (hu) |
IT (1) | IT7948950A0 (hu) |
NL (1) | NL7903536A (hu) |
NO (1) | NO150639C (hu) |
PL (1) | PL117056B1 (hu) |
PT (1) | PT69582A (hu) |
SE (1) | SE7903864L (hu) |
SU (2) | SU1093245A3 (hu) |
YU (1) | YU41340B (hu) |
ZA (1) | ZA792175B (hu) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2944456C2 (de) * | 1979-11-03 | 1982-04-01 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von N-α -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden |
US4396616A (en) * | 1981-09-04 | 1983-08-02 | Merck & Co., Inc. | Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives |
DE3361609D1 (en) * | 1982-03-24 | 1986-02-06 | Prodes Sa | New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts |
US4608201A (en) * | 1984-05-21 | 1986-08-26 | Ppg Industries, Inc. | Process for preparing lactam imides |
CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
IT1242043B (it) * | 1990-12-21 | 1994-02-02 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
IT1245870B (it) * | 1991-06-05 | 1994-10-25 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti |
US5510477A (en) * | 1994-03-01 | 1996-04-23 | The Procter & Gamble Company | Process for the acylation of lactams |
US5914332A (en) * | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
AU1369001A (en) * | 1995-12-13 | 2001-03-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
US7834043B2 (en) * | 2003-12-11 | 2010-11-16 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
ES2637497T3 (es) | 2008-10-16 | 2017-10-13 | The Johns Hopkins University | Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva |
WO2011100373A1 (en) * | 2010-02-09 | 2011-08-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
WO2014144663A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
CA2904767C (en) | 2013-03-15 | 2022-06-21 | Agenebio, Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
US10925834B2 (en) | 2015-05-22 | 2021-02-23 | Agenebio, Inc. | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam |
CN108137549B (zh) | 2015-08-05 | 2021-07-20 | 百时美施贵宝公司 | 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2657215A (en) * | 1950-03-10 | 1953-10-27 | Goodrich Co B F | Method for the preparation of novel n-(2-carboxyalkyl) succinimides |
DE1081896B (de) * | 1959-03-28 | 1960-05-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von ª-Amino-ª-hydroxycarbonsaeuren |
GB1039113A (en) | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
US3751262A (en) * | 1970-06-30 | 1973-08-07 | Allied Chem | Ruminant feed supplement |
GB1539817A (en) * | 1976-10-22 | 1979-02-07 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
-
1979
- 1979-05-02 EP EP79870012A patent/EP0005689B1/fr not_active Expired
- 1979-05-02 DE DE7979870012T patent/DE2960194D1/de not_active Expired
- 1979-05-02 AT AT79870012T patent/ATE27T1/de not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 FI FI791421A patent/FI66602C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 NO NO791477A patent/NO150639C/no unknown
- 1979-05-03 DK DK182379A patent/DK150064C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-05-03 SE SE7903864A patent/SE7903864L/xx unknown
- 1979-05-04 NL NL7903536A patent/NL7903536A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-07 IT IT7948950A patent/IT7948950A0/it unknown
- 1979-05-07 AU AU46816/79A patent/AU522815B2/en not_active Expired
- 1979-05-07 ES ES480299A patent/ES480299A1/es not_active Expired
- 1979-05-07 FR FR7911537A patent/FR2425433A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-05-07 PL PL1979215420A patent/PL117056B1/pl unknown
- 1979-05-07 US US06/036,987 patent/US4221789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-05-07 GR GR59038A patent/GR67631B/el unknown
- 1979-05-07 BE BE1/9378A patent/BE876067A/xx unknown
- 1979-05-07 CA CA000325925A patent/CA1119593A/en not_active Expired
- 1979-05-07 PT PT69582A patent/PT69582A/pt unknown
- 1979-05-07 ZA ZA792175A patent/ZA792175B/xx unknown
- 1979-05-08 DE DE19792918523 patent/DE2918523A1/de not_active Withdrawn
- 1979-05-08 HU HU79UE94A patent/HU178362B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-05-08 YU YU1069/79A patent/YU41340B/xx unknown
- 1979-05-08 JP JP5622979A patent/JPS54154760A/ja active Granted
- 1979-05-08 SU SU792763201A patent/SU1093245A3/ru active
- 1979-11-26 SU SU792847114A patent/SU969701A1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1119593A (en) | 1982-03-09 |
ATE27T1 (de) | 1981-04-15 |
PT69582A (fr) | 1979-06-01 |
NL7903536A (nl) | 1979-11-12 |
NO791477L (no) | 1979-11-09 |
PL215420A1 (hu) | 1980-02-11 |
EP0005689A1 (fr) | 1979-11-28 |
SU1093245A3 (ru) | 1984-05-15 |
FR2425433A1 (fr) | 1979-12-07 |
EP0005689B1 (fr) | 1981-03-18 |
FI791421A (fi) | 1979-11-09 |
FI66602C (fi) | 1984-11-12 |
US4221789A (en) | 1980-09-09 |
JPS54154760A (en) | 1979-12-06 |
YU41340B (en) | 1987-02-28 |
ZA792175B (en) | 1980-05-28 |
SE7903864L (sv) | 1979-11-09 |
NO150639B (no) | 1984-08-13 |
DE2960194D1 (en) | 1981-04-16 |
AU4681679A (en) | 1979-11-15 |
SU969701A1 (ru) | 1982-10-30 |
FI66602B (fi) | 1984-07-31 |
PL117056B1 (en) | 1981-07-31 |
NO150639C (no) | 1984-11-21 |
JPS6220982B2 (hu) | 1987-05-11 |
DK150064B (da) | 1986-12-01 |
BE876067A (fr) | 1979-11-07 |
DE2918523A1 (de) | 1979-11-15 |
DK150064C (da) | 1987-06-15 |
IT7948950A0 (it) | 1979-05-07 |
ES480299A1 (es) | 1980-08-16 |
DK182379A (da) | 1979-11-09 |
GR67631B (hu) | 1981-09-01 |
YU106979A (en) | 1983-04-30 |
AU522815B2 (en) | 1982-06-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU178362B (en) | Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof | |
CA1237138A (en) | (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE | |
CH637130A5 (de) | Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln. | |
US4324787A (en) | 2-Oxo-1-pyrrolidineacetic acid compounds and their medicinal use | |
US5314885A (en) | Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents | |
JPS5839148B2 (ja) | N−置換2−ピロリジノンおよび同製造法 | |
EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
DE3779813T2 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate. | |
EP0273017B1 (en) | N-alkyl derivatives of 2-amino-6,7-dimethoxy tetraline, process for their preparation and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same | |
HU194874B (en) | Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof | |
EP0472325B1 (en) | Acid addition salts of an optically active alaninanilide compound and pharmaceutical compositions containing the same | |
US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
KR950007591B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체 | |
CA1162544A (en) | Naphthyridine derivatives | |
US4021430A (en) | Dihydroapovincaminic acid amines | |
CA2011143C (en) | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0160451A2 (en) | Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
DD252829A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 5-aminoalkyl-beta-corbelinderivaten | |
US5098919A (en) | Pyrrolo(2,1-b)thiazole derivatives | |
JPH0558633B2 (hu) | ||
US4183933A (en) | Diarylbutyl octahydropyrazinopyrimidinones and methods of medical treatment using them | |
US3760082A (en) | Compositions containing 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and methods of using the same | |
JPH0631231B2 (ja) | 抗精神病性4―[4―(3―ベンズイソチアゾリル)―1―ピペラジニルブチル架橋二環式イミド | |
US5053424A (en) | 2-(n-acyl)amino-6,7-dimethoxy tetralines, and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |