HU178362B - Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof - Google Patents

Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof Download PDF

Info

Publication number
HU178362B
HU178362B HU79UE94A HUUE000094A HU178362B HU 178362 B HU178362 B HU 178362B HU 79UE94 A HU79UE94 A HU 79UE94A HU UE000094 A HUUE000094 A HU UE000094A HU 178362 B HU178362 B HU 178362B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lactam
defined above
compound
pyrrolidinone
Prior art date
Application number
HU79UE94A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludovic Rodriguez
Lucien Marcal
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of HU178362B publication Critical patent/HU178362B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D227/06—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D227/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új α-hidroxi- vagy a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsavak, gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint amidjaik előállítására.
A találmány tárgyát képezi az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.
Az 1 039 113 számú brit szabadalmi leírásból ismeretesek már laktám-N-ecetsavak. Ezek közül a legfontosabb a 2-oxo-l-pirrolidin-acetamid, amelyet piracetámnak neveznek, és amely gyógyászati hatású vegyület. Ezt a vegyületet a továbbiakban A vegyületnek nevezzük.
Az 1 309 692 számú brit szabadalmi leírás a-alkillaktám-N-ecetsavakat ismertet. Ezek jellegzetes képviselője az a-etil-2-oxo-l-pirrolidin-l-acetamid, amelyet a továbbiakban B vegyületnek nevezünk.
Ezek a vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, különösen a központi idegrendszerre hatnak, közelebbről az emlékezési folyamatokat befolyásolják.
Ismeretesek még más laktám-N-ecetsavak, így például a 2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav [Bér. 40, (1907), 2840—41]. Ezt a vegyületet a továbbiakban C vegyületnek nevezzük. Ez utóbbi vegyületek azonban az eddigi ismeretek szerint nem rendelkeznek gyógyászati hatással.
Azt találtuk, hogy ha a laktám-N-ecetsavak vagy aaudjaik α-helyzetébe vagy az a-alkil-laktám-N-ecetsavak vagy amidjaik alkil oldalláncúba hidroxil-csoportot viszünk be, akkor olyan új vegyületeket kapunk, amelyek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Hatásuk aamos az előbb említett szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületek gyógyászati hatásával, ezt a hatásukat azonban sokkal csekélyebb dózisban fejtik ki. Más szóval ez azt jelenti, hogy ezek a vegyületek sokkal erőteljesebb hatást fejtenek ki az emlékezési folyamatokra, mint a megfelelő laktám-N-ecetsavak, kiváltképpen a 5 fent említett A és B vegyület. Megállapítottuk még azt is, hogy ezek a vegyületek jelentős hatást gyakorolnak a szív működésére is.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket az I általános képlettel szemléltethetjük. A képlet10 ben
R, és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent,
Rj hidroxilcsoportot jelent, vagy egy —NR2R5 csoportot, ahol R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, I míg R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy legfeljebb 6 szénatomos telített heterociklusos csoportot jelent, éspedig alkilénimino-, oxa-alkilén-imino, aza-alkiién-imino vagy N-benzil-aza-alkilén-imino-csoportot, n értéke 3 vagy 4, előnyösen 3, míg n értéke 0, 1 vagy 2, előnyösen 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n=0, Rj jelentése hidroxilcsoport.
Aszerint, hogy n értéke 3 vagy 4, az I általános képletű vegyületek 2-pirrolidinon-, 2-piperidinon származékok.
Az I általános képletű vegyületekben levő alkilcso17.8362 3 portok előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoportok.
Az előnyös cikloalkil-csoportok közül megeriilliJÜK Ά ciklopentil- és a ciklohexil-csbportot.
A fcnil-alkil-csoportok közül előnyösnek találtuk a benzil-csoportot.
Az alkilénimino-csoport élőnyösen piperidino-csoport, az oxa-alkiíénimino-csoport előnyösen morfolinocsoport, míg áz ázd-alkllériiniiriö-csopöff előnyösen piperazino-csöfört.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül legelőnyösebbnek az alábbiakat találtuk : a-hidroxi-2-oxo-l -pírról idin-écetsav, a-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 -pirrólidin-acetamid,
4-[4-hidroxi-2-(2-oxo-1 -pirroUdinil)-butiril]-morfolin, N,N-dietil-a-(2-hidroxietil)-2-bxo-l-pirrolídín-acetamid, N-ciklopcntil-a-(2-hidroxietilfe2-oxo-l-pirrolidin-acetamid,
N-benzil-a-(2-hidroxietil)-2-oko-l-pirroJidin-acetamid.
Az 1 általános képletű. vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. Különösen előnyös hatást gyakorolnak az emlékezési folyáttiatökrá; és védőhatást gyakorolnak a hipbXiás agresszióval szentben. Ezért e vegyületeket elsősorban a geropszichiátriában lehet használni, ahol nemcsak az öregkori sejt-elváltozások által okozott niemóriazavarokat kell gyógyítani, hanem az olyan memóriazavarokat is; amelyek az agynak az elszigetelten vagy ismételten előforduló vaszkuláris rendellenességek folytán bekövetkező oxigénhiányából erednek. Az I általános képletű végyütéték hdsználhatók azonban a gyógyászat más területein is. így használhatók például cercbrovaszkuláris cs kardiovaszkuláris elégtelenségek kezelésére, traumát követő vagy toxikus eredetű kóma esetében, valamint memóriazavarok és a szellemi koncentráció zavarainak kezelésére.
AZ tilfeán I általános képletű vegyületeket. ahol n értéke 1 vágy 2 és Rj Hídroxil-cstíportot jelent, a találmány szerint bly módon állítjuk elő, hogy egy laktám II általános képletű alkálifém-szárniázékát; ahol Rj, R2 és ni jelentése a fenti, ni lg Mé alkálifém atőmbt Jelent, egy közömbös oldószerben egy 111 általános képletű a-bróm-laktonnal reagáltatunk, ahol n jelentést az előbbi, az a-(hiÜroxíalkll)-laktári1-N-fecetsav így kapott IV általános képletű h.k toriját, ahol R,. R2; ni és n jelehtése a fenti, egy alkálifém-hidroxiddal hidrolizáljuk, majd az a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsav így kapott V általános képletű térHsójáből,· ahöl R,, R2, m és n jelentése a fenti, és Me alkálifématomot jelent, megsaványítással felszabadítjuk a savat.
Az olyan 1 általános képletű vegyületeket, ahol ri értéke I vagy 2 és Rj jelentése—NR4R5 csoport, a találmány szerint oly rrlódon állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsavat készítünk az előbbiek szerint, és ezt a vegyületet egy VI általános képletű nitrogénvegyülettel reagáltatjuk, rritely utóbbiban R4 és R5 jelentésé ti fenti.
Az olyan I általános képletű vegyületeket; ahol n jelentésé 0 és Rj jelentése hidroxil-csopöft, oly módon állítjuk elő, hogy égj' VII általános képletű laktámot, ahol Rf, R2 és m jelentése a fenti, glioxilSawal reagáltatunk.
A találmány tárgyát képezi az I általános képletű laktám-N-eeetsatak gyógyászati szempontból elfogadható Sóinak előállítási eljárása is. E Sókra példaként mégcrrtlítjük <1 fémsókat, az dfhfnónitrmsókát; a szfervés bázisokká!; Igy aniinókkal; példáid diciklbhéxilarhifitial képzett sókat, valamint az aminosavaikál képzett sokát.
fezekét á Sókat az ilyen tipusli vegyületek előállításánál szokásos módszerekkel állítjuk elő.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kor korlátozása nélkül; Ezekben a példákban az infravörös spektrum csÖt^lFá édflátkozó adatokat cm ’-ben adjuk meg; a mágfflágfléSéS téibfiancia spektroszkópia (ÍíMfeJ vizsgálati adataival káffeolatban pedig itt közöljük, hogy a vii§|áitlt8l tbtiáffletilszilánra (TMS) vonatkozólag; 60 MHf ffekvértéiáfi végeztük, és a kémiai eltolódást δ (ppm) egyeben közöljük.
í. példa
A IV képletű intermedier lakion előállítási
1.1 l-(Tetrahidro-2-oxo-3-fdril)-2-pirrolidinon
60,5 g (1,265 mól) nátriumhidridet (50%-os paraffinos szuszpenzió, előzetesen benzollal kétszer átmosva)575 nií vízmentes benzolbán szUszpendálunk; és a szuszpehZióhoz hozzácsepegtetünk 98 g (1,15 mól) 2-pirrdlidihont. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük á gázfejlődés befejeződéséig. Ezután hozzácsepegtetjük 237 g (1;44 mól) 3-bróm-dihidro-2-(3H)-furanon 60 ml vízmentes benzollal készített oldatát, miközben a hőmérsékletet 40 'C és 50 °C között tartjuk. A reagens adagolásának befejeződésé titán a reakcióelegyet egy órán át melegítjük visszafolyató hűtő aldtt. fezután lehűtjük és a képződött nátriumbromidot kiszűrjük. A benzolos oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, azután vákuumban desztilláljuk 0,001 mbar nyomáson 162— 164 3C-on. Az így kapott desztillátum szirupszerű folyadék, amely gyorsán kristályöStídik; 100;8 g (52%) 1 -(tetráHidrö-2-öxö-3-füril)-á-pÍrfölidirtöíit kápuiik.
Olvadáspontja 80—81 °G.
Elemi összetételé: C8H] [NOj (M=169) képlétre számítót t: G: 56,80%, Η: 6;51 %,· Aí 8,28%: talált: ' C: 56,70%, H: 6,58%, N:8,25%. IR spektrum (KBr):
1785, 1770 (a 2-oxb-fürÍl gyűrű kárbóhilcSopörtjá) 1690 (a pirrolidinoh-tSbpórt káfböhilcSopbftja).
1.2. 3-Metil-l-(tetrahidro-2-oxo-3-fufil)-2-pirfólidlnon
Az 1.1. példa szerinti módon jáhifik él; aZzál az eltéréssel, hogy kiindulási végyületként 3-hietll-2-plrtöHdinortt használunk, és a réakciófelégyét Í6 ólán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A kapbtt termékét 0,006 iribar nyoniáSöií desztilláljuk 140—150 C-Öti.
8,2 g (22%) tétrtiékét kSptihk Szirtfpázérü ártySg íllükjábah.
IR spektruma (film):
1775 (a 2-oxo-füril-csapott kárbőhiltSoportja) 1680 (a pirrolitíinoh-csöport kárHortiicsbpbttja).
1.3. 3-n-Butil-l-(tetrahidro-2-oxó-3-furll)-2-pirrolidinoh
AZ l.í. példa Szerinti módoh járurik el; ázZál aí éltéréssel; högy kiifidtiláSi Végyületként 3-n-butll-2-pifrtílÍdintíflt haázfiáliink, és az öldóSZér bepárláSa liláit ka^ött maradékot tisztítás nélkül használjuk a 4.4. példában említett termék előállítására. Az így kapott nyerstermék hozama 71%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket.
1.4. 4-p-Klórfenil-3-fenil-l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinon
Ezt a vegyületet a fentiek szerint csaknem 100%-os hozammal állítjuk elő.
IR spektruma (film):
1775 (a 2-oxo-furil-csoport karbonilcsoportja)
1680 (a pirrolidinon-csoport karbonilcsoportja)
825 (para szubsztituált fenil-csoport)
700, 750 (fenil-csoport).
1.5. 3,5-Dimetil-l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinon
Ezt a vegyületet mintegy 10% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint.
ír spektruma (film):
1770 (a 2-oxo-furil-csoport karbonilcsoportja) 1670 (a pirrolidinon-csoport karbonilcsoportja).
1.6. 1 -(Tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-piperidinon
1,25 g (0,05 mól) nátriumhidridet (2,5 g 50%-os parafinos szuszpenzió, benzollal előzetesen kétszer átmosva) 50 ml vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 4,95 g (0,05 mól) 2-piperidinon 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 60 °C-on melegítjük a gázfejlődés befejeződéséig, azután lehűtjük. Ekkor hozzácsepegtetjük 8,25 g (0,05 mól) 3-bróm-dihidro-2(3H)-furanon 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5—10 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át keverjük 60 °C-on. Ezután az N,N-dimetilformamidot csökkentett nyomáson kidesztiliáljuk, a maradékhoz kloroformot adunk, az oldhatatlan anyagot aktív szénnel való derítés után kiszűrjük. A szűrtetet bepároljuk, amikoris 9,8 g sűrű szirupot kapunk.
A kapott termék tömegspektruma M+ 183 m/e.
Ezt a terméket ebben az alakban használjuk a 4.6. példában a-(2-hidroxietií)-2-oxo-l-piperidin-acetamid előállítására.
fázist dekantálással elkülönítjük, dietiléterrel kétszer mossuk, azután vákuumban bepároljuk. 18 g maradékot kapunk, amelyet abszolút etanolban feloldunk. A maradékhoz 18 ml diciklohexilamint adunk. A kivált diciklohexilamin sót kevés dietilétert tartalmazó etanolból átkristályosítjuk. Ekkor 17,7 g terméket kapunk. Ez az a-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsa v diciklohexilamin sója. Olvadáspontja 139—140 °C. Hozam 52%.
Elemi összetétele: C18H32N2O4 (M=340) képletre számított: C: 63,58%, H: 9,4%, N: 8,24%;
talált: C: 63,6%, H: 9,4%, N: 8,27%.
IR spektruma (KBr):
3400 (OH)
1675 (pirrolidinon CO)
1620 (COO“)
Tömegspektruma:
M+ (sav) nincs de
M+ —COOH 114 m/e; értéknél
M + (diciklohexilamin) 181 m/e.
NMR spektruma (CDC13)
1,0—3,2 multiplett 28 H (két ciklohexil +6 H pirrolidinon)
5,54 szinglett 1 Η H1
8—9 széles 3 H OH/COOH/NH
3. példa
Az I általános képletű a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecctsav előállítása (n = 2, R3=OH) oc-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav
67,6 g (0,4 mól) l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont összekeverünk 32 g (0,8 mól) nátriumhidroxiddal és 210 ml vizzel, és 2 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután lehűtjük és sósavval pH = 1-ig megsavanyítjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot háromszor összekeverjük benzollal és vákuumban bepároljuk. A végső maradékot kloroform és etanol 4: 1 térfogatarányú elegyével keverjük össze. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 22,7 g (30%) a-(2-hídroxietil)-2-oxo-l-pirroIidin-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 123—124 °C. Elemi összetétele; C8HI3NO4 (M=187) képletre számított: C: 51,38%, H: 6,95%, N: 7,48%,; talált: C: 51,30%, H: 6,90%, N: 7,39%.
NMR spektruma (DMSO):
2.15 multiplett 6H 4 H3 f 4 pirrolidinon+ 2 H1 etil
3,37 multiplett 4 H 2 H5 pirrolidinon +2 H2 etil
4,62 kvartett 1 Η H®
8,50 széles 2 H OH és COOH
4—6. példák
Az I általános képletű a-(hidroxialkil)-laktám-N-ecetsav-amidok előállítása n = 2, R3=— NR4R5)
4.1. a-(2-Hidroximetil)-2-oxo-1 -pirrolidin-acetamid
10.15 g (0,06 mól) l-(tetrahídro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont feloldunk 100 ml metanolban, és az oldatot ammóniával telítjük. Eközben a hőmérséklet 40 °C-ra
2. példa
Az I általános képletű a-hidroxi-laktám-N-ecetsav előállítása (n=0; R3=OH) a-Hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-ecetsav (diciklohexilamin só)
9,2 g (0,1 mól) glioxílsav monohidráthoz hozzáadunk >5 g (0,1 mól) 2-pirrolidinont. Eközben a hőmérséklet °C-ra emelkedik fel. A reagens adagolásának befejezése után reakcióelegyet 15 percig melegítjük 100 °C-on.
Ezután hőmérsékletét 50 °C-ra csökkentjük, 15 ml széntetrakloridot, majd 10 ml dietilétert adunk hozzá.
A reakcióelegy két fázisra válik szét. A széntetrakloridos emelkedik fel. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig, azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott port abszolút etanolból átkristályosítjuk. 10 g a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamidot kapunk. Olvadáspontja 164—165 °C. Hozam 90%. Elemi összetétele: CgHí4H2O3 (M = 186) képletre számított: C: 51,65%, H: 7,58%, N: 15,05%; talált: C: 51,70%, H: 7,60%, N: 14,86%.
IR spektruma (KBr):
3340, 3180 (NH2)
1695 (pirrolidinon CO)
1650 (amid CO)
1075 (OH)
NMR spektruma (DMSO):
2,15 multiplett 6 H 4 H3+4 pirrolidinon+ 2 H* etil 3,40 multiplett 4 H 2 H5 pirrolidinon+2 H2 etil
4,46 multiplett 2 Η OH-f-H’ 7,08—7,30 széles 2 H C0NH2.
Az alábbi vegyületeket a fent ismertetett módszerrel állítjuk elő.
4.2. a-(2-Hidroxietil)-3-metil-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 86% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint. Olvadáspontja 101—102 °C.
Elemi összetétele: C9H14N2O3 (M=200) képletre számított: C: 54,0%, H 8,0%, N 14,0%; talált: C: 53,71%, H 7,95%, N 13,92%.
IR spektruma:
3470 (OH)
3310, 3160 (NH^
1695 (pirrolidinon, CO)
1640 (C0NH2)
1055 (OH)
NMR spektruma (DMSO):
1,05 dublett 3 H CH3
1,25—2,35 multiplett 5H 3H3*4 pirrolidinon+ +2 H* etil
3,35 multiplett 4 H 2 H5 pirrolidinon+2 H2 etil
4,45 multiplett 2H OH+H*
7,15 dublett 2HCONH/
Tömegspektruma: M+ 200 m/e.
4.3. a-(2-Hidroxietil)-3,5-dimetií-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 51 %-os hozammal állítjuk elő.
A kapott termék szirupszerű anyag.
Elemi összetétele: C10HlgN2O3 (M=214) képletre számított: C: 56,07%, H: 8,41%, N: 13,08%; talált: C: 55,5%, H: 8,5%, N: 12,92%.
IR spektruma (CHC13):
3470 (OH)
3360, 3180 (NH2)
1660—1690 (CO)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1,21 multiplett 6 H 2 CH3
1,6—2,9 multiplett 5H 3 H3~4 pirrolidinon+2 H1 etil
3,6 multiplett 4 Η H5 pirrolidinon+2 H2 etil+OH
4,30 kvartett 1 Η H1
6,20—7,30 széles 2 H CONH2 Tömegspektruma: M+ 214 m/e.
4.4. 3-n-Butil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 26% hozammal állítjuk elő. Olvadás10 pontja 90—91 °C.
Elemi összetétele: C|2H22N2O3 (M=242)képletre számított: C: 59,5%, H: 9,09%, N: 11,57%· talált: C: 59,67%, H: 9,20%, N: 11,54%’
IR spektruma (KBr):
3390, 3340, 3180 (OH, NH2)
1710 (pirrolidinon CO)
1660 (CONH2)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDCl3):
0,7-2,5 multiplett 13 H C4H9+2H4pirrolidinon+ + 2H1 etil
3,2—4,0 multiplett 6H 3 H3+5 pirrolidinon+2H2 etil+OH
4,86 triplett 1 Η Ha
6,20 és 7,05 dublett 2 H CONH2
Tömegspektruma: M+ 242 m/e.
4.5. 4-p-Klórfenil-a-(2-hidroxietil)-3-fenil-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 23% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint. Olvadáspontja 60—61 °C.
Elemi összetétele: C20H21CiN2O3 (M=372,5) képletre számított: C: 64,43%, H: 5,64%, N: 7,52%;
talált: C: 63,39%, H: 5,50%, N: 7,64%.
IR spektruma: (KBr)
3360, 3200 (OH, NH2)
1670 (széles CO)
1050 (OH)
820 (p-klórfenil)
700, 750 (fenil)
NMR spektruma (CDC13):
2,0 széles 2 H 2 H1 etil
3,30—4,10 multiplett 6 H 4 H3+4+5 pirrolidinon+ 45 +2 H2 etil
5,0 triplett 1 Η H1
5,85 széles 1 H OH
7,15 multiplett 11 H 9 H két fenii+CONH2 Tömegspektruma: M+ 372 m/e.
4.6. a-(2-Hidroxietil)-2-oxo-l-piperidin-acetamid
Ezt a vegyületet is a fentiek szerint állítjuk elő. A reak cióelegy bepárlása után kapott gyantaszerű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluao· szerként kloroform és metanol 95: 5 arányú e ε&Ρ használjuk. Halványszínű port kapunk termékként. IR spektruma (KBr):
3430 (OH)
3180—3270 (NH2)
1695 (CO piperidinon)
1615 (CONH2)
NMR spektruma (CDC13): » >
1,5-2,7 multiplett 8H 6H3+4+5 pipend«u»+ +2Hletil
2,9—4,0 multiplett 5 Η 2 H6 piperidinon + 2 Η2 etil + OH
5,3 multiplett 1 Η H1
6,3—6,92 dublett 2 H CONH2 Tömegspektruma: M+ 200 m/e.
5.1. N-n-Butil-a-(2-hidroxietil)-2-axo-l-pirrolidinacetamid
10,14 g (0,06 mól) l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont feloldunk 50 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 8,78 g (0,12 mól) n-butilamint. A reakcióelegyet 65 °C hőmérsékleten melegítjük visszafolyató hűtő alatt három órán át. Ezután a reakcióelegyet nagy vákuumban bepároljuk. 12,3 g (85%) N-n-butil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-1 -pírról idin-acetamidot kapunk szirup alakjában.
Elemi összetétele: C]2H22N2O3 (M=242) képletre számított: C: 59,5%, H: 9,09%, N: 11,6%; talált: C: 59,32%, H: 9,09%, N: 11,54%.
IR. spektruma (film):
3340 (OH)
3300 (NH)
1690—1640 (CO)
1540 (NH)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
0,8—2,8 multiplett 13 H
3,0—4,0 multiplett 7 H 2 H5 pirrolidinon 4-N—CH2 butil+2 H2 etil+OH
4,88 triplett 1 Η H*
7,15 triplett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 242 m/e.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
5.2. N-Ciklohexil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet 73% hozammal állítjuk elő. Olvadáspontja 122—123 °C.
Elemi összetétele: C14H24N2O3 (M=268) képletre számított: C: 62,7%, H: 8,95%, N:10,44%; talált: C: 62,52%, H: 8,94%, N: 10,42%.
IR spektruma (KBr):
3500 (OH)
3300 (NH)
1660 (CO)
1530 (NH)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
0.9—2,8 multiplett 16 H 4 H3 4 pirrolidinon+ 2 H1 etil +10 H (ciklohexil CHj)
3,30—4,0 multiplett 6 H 2 H5 pirrolidinon+ 2 H2 etil+ciklohexil CH+OH
4,85 triplett 1 H H*
6,98 dublett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 268 m/e.
5.3. N,N-Dietil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a szirupszerű vegyületet 33% hozammal állítjuk elő a fentiek szerint.
’R spektruma (film):
3420 (OH)
1660 (CO pirrolidinon)
1635 (CO amid)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1.1— 1,18 2 triplett 6 H 2 CH, (2 etil)
1,7—2,6 multiplett 6H 4H3+4 pirrolidinon+2 H1 etil
3.1- 3,8 multiplett 9 H 2 CH2 (2 etil)+2 H5 pirrolidinon-l-2 H2 etil+OH
5,18 triplett 1 Η H1 Tömegspektruma: M+ 242 m/e.
5.4. a-(2-hidroxietil)-N-izopropil-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a szirupszerű vegyületet 83% hozammal állítjuk elő a fent ismertetett módon.
Elemi összetétele: CuH20N2O3 (M=228) képletre számított: C: 57,89%, N: 8,17%, N: 12,28%; talált: C: 55,08%, H: 8,38%, N: 12,76%.
IR spektruma (film):
3420 (OH)
3340 (NH)
1660—1690 (CO)
1540 (NH)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1,12 dublett 6 H 2 CH3 (izopropil)
1.7— 2,6 multiplett 6 H 4 H3+4 pirrolidinon+2 H* etil
3,3—4,2 multiplett 6 H 2 H5 pirrolidinon + 2 H2 etil+CH (izopropil)+OH
4,80 triplett 1 Η H*
7,0 dublett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 228 m/e.
6.1. 4-[4-Hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butiril]-morfolin
5,07 g (0,03 mól) l-(tetrahidro-2-oxo-3-furil)-2-pirrolidinont összekeverünk 10,45 g (0,12 mól) morfolinnal, és a reakcióelegyet öt órán át melegítjük 110 °C hőmérsékleten. Ezután lehűtjük, mire a termék kristályosán kiválik. A kristályos terméket kiszűrjük és dietiléterből átkristályosítjuk. 6,3 g (82%) 4-[4-hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butiril]-morfolint kapunk. Olvadáspontja 105—106 C.
Elemi összetétele: C]2H20N2O4 (M=256) képletre számított: C: 56,25%, H: 7.8%, N: 10,93%; talált: C: 56,15%, H: 7,82%, N: 10,90%.
IR spektruma (KBr):
3450 (OH)
1680 (CO pirrolidinon)
1650 (CO amid)
1050 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1.8— 2,6 multiplett 6 H 4 HJJ 4 pirrolidinon+ 2 H3 butiril
3—4 multiplett 13 H 2 H5 pirrolidinon --8 H morfolin + 2H4 butiril+OH
5,2 triplett 1 Η H2 butiril
Tömegspektruma: M* 256m/e.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
6.2. l-[4-Hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butiril]-piperidin
Ezt a vegyületet 89% hozammal állítjuk elő. Olvadáspontja 129 °C.
Elemi összetétele: Ci3H22N2O3 (M=254) képletre számított: C: 61,4%, H: 8,66%. N: 11,02%, talált: C: 61,21%, H: 8,59%, N: 11,0%.
IR spektruma (KBr):
3420 (OH)
1680 (CO pírról idinon)
1625 (CO amid)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDCl3):
1,3—2,7 multiplett 12H4H3+4 pirrolidinon+6 H piperidin+2 H3 butirií
3,2—4,0 multiplett 9H2H5 pirrolidinon+4 H piperidin+2 H4 butiril+OH
5,2 triplett 1 Η H2 butiril
Tömegspektruma; M+ 254 m/e.
6.3. a-(2-Hidroxietil)-N-propil-2-oxo-l-pírrolidin-acetamid
Ezt a szirupszerű vegyületet 98% hozammal állíthatjuk elő a fentiek szerint.
Elemi összetétele: CnH20N203 (M=228) képletre számított: C: 57,89%, H: 8,77%, N: 12,28%; talált: C: 56,96%, H: 8,60%, N: 12,46%.
IR spektruma (film):
3420 (OH)
3300 (NH)
1650—1690 (CO)
1535 (NH)
1055 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
0,92 triplett 3 H CH3 (propil)
1,2—2,7 multiplett 8H 4 H3+4 pirrolidinon+CH2 (propil)+2 H1 etil
3,0—4,1 multiplett 7 H 2 H5 pirrolidinon+CH2 (propil)+2 H2 etil+OH
4,9 triplett 1 H H*
7,20 triplett 1 H NH
Tömegspektruma: M+ 228 m/e.
6.4. l-Benzil-4'[4-hidroxi-2-(2-oxo-l-pirrolidinil)-butirilj-piperazin
Ezt a vegyületet 67% hozammal állítjuk elő. A termék szirupszerű anyag. IR spektruma (film):
3420 (OH)
1640—1690 (CO)
1055 (OH)
745, 700 (fenil)
NMR spektruma (CDC13):
1,6—3,8 multiplett 21 H
5,18 triplett 1 Η H2 butiril
7,28 szinglett 5 H 5 H fenil
Tömcgspektruma: M+ 345 m/e.
6.5. N-Ciklopentil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet szintén a fent ismertetett módon állítjuk elő. A reakcióelegy csökkentett nyomáson való bepárlása után kapott szirupot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 95 : 5 arányú elegyét használjuk.
A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A szirupszerű maradékot néhány csepp kloroformot tartalmazó dietiléterrel elpépesítjük. Ekkor kristályos alakban kiválik az N-ciklopentil-a-(2-hidroxietil)-2-oxo-l· -pirrolidin-acetamid. Olvadáspontja 81—83 °C. Hozam 72%.
Elemi összetétele: C|3H22N2O3 (M=254) képletre számított: C: 61,41%, H: 8,66%, N: 11,02%· talált: C: 61,44%, H: 8,66%, N: 10,98%.
IR spektruma (KBr):
3450 (OH)
3260 (NH)
1680 (CO pirrolidinon)
1650 (CO amid)
1550 (NH amid)
1060 (OH)
NMR spektruma (CDC13):
1,6—2,8 multiplett 14 H 8 H CH2 ciklopentil+ +4 H3 + 4 pirrolidinon+2 H* etil
3,3—4,4 multiplett 6H2H5 pirrolidinon+2 H2 etil+OH +CH ciklopentil
4,85 triplett 1 Η H*
7,20 dublett 1 H NH Tömegspektruma: M+ 254m/4.
6.6.N-Benzil-«-(2-hidroxietiJ)-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid
Ezt a vegyületet szintén a fentiek szerint állítjuk elő. A reakcióelegy bepárlása után kapott szirupos anyag igen lassan kristályosodik. A kapott kristályos termékei dietiléterrel mossuk. 90—92 °C olvadáspontú termékei kapunk. Hozam 71%.
Elemi összetétele: C!5H20N2O3 (M=276) képletre számított: C: 65,21%, H: 7,24%, N: 10,14%; talált: C: 65,02%, H: 7,34%, N: 10,23%.
IR spektruma (film):
3400 (OH)
3300 (NH)
1640—1690 (CO)
1540 (NH)
1065 (OH)
710 (fenil)
NMR spektruma (CDC13): „1
1,7—2,5 multiplett 6H4H3+4 pírrólidinon+2« etil
3,2-3,9 multiplett+5 H tripplett 2H3 pirrolidinon + 2H2 etil+OH
4,4 dublett 2 H CB2 (benzil)
4,9 triplett 1 Η H*
7,23 szinglett 5 H 5 H fenil
7,6 triplett 1 H NH
Tömegspektruma: M+ 276 m/e.
Az I általános képletű vegyületeket farmakolt·· vizsgálatoknak vetettük alá, melyek eredményei az biakban közöljük.
I. Az emlékezési folyamatokra gyakorolt hatás vizsgálata
A} A vizsgálandó vegyületeknek az emlékezésre kifejtett hatását először azzal mértük le, hogy mennyire 5 javítják e vegyületek a patkány emlékezőtehetségét. E célból az ismert aktív kerülési próbát (M. GREINDL és S. PREAT, Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 223, (1976), (1), 168—171] fejlesztettük tovább laboratóriumunkban. Eszerint oly módon járunk el, hogy a pat- 10 kány lábát egyre növekvő nyomásnak tesszük ki, és megfigyeljük azt a nyomást, amelynél a patkány a lábát visszahúzza. Ezt a nyomást nevezzük ingerküszöbnek. Ezt az ingerküszöböt a kísérlethez használt berendezés (Analgesymeter Ugo Basile, Milánó) skáláján leolvasott 15 értékekkel fejezzük ki. Ez az érték tehát annak a nyomásnak felel meg, amely már éppen elegendő ahhoz, hogy a patkány a lábát visszahúzza. Ezt közvetlenül olvassuk le a készülék skáláján.
óra múlva a kísérletet megismételjük. A kontroll 20 állatok egyáltalán nem emlékeznek az előző próbára. A kerülési reakció ugyanazon az ingerküszöbön játszódik le, mint a 24 órával korábban. Ezzel szemben az emlékezést javító vegyületekkel (pl. piracetammal) kezelt állatok emlékezése jelentősen megnövekszik. Az így ke- 25 zelt patkányok kerülési reflex reakcióját kiváltó inger statisztikailag kisebb, mint a kontroll állatok hasonló reakcióját kiváltó inger. Egy-egy kísérlethez legalább 20 patkányt használunk. A kontrollcsoporthoz tíz patkányt, a kísérletekhez szintén tízet. Hatásos dózisnak azt a hatóanyagmennyiséget tekintettük, amely az ingerküszöböt az előbbi mérőműszeren 11 skálabeosztással csökkentette.
Az I általános képletű vegyületeket szubkután úton adtuk be, és a fentiek szerint végzett kísérletekben az alábbi táblázatban összefoglalt eredményeket kaptuk.
4) vegyület (példa) száma Hatásos dózis mmól/kg a cerebellum egyoldalú megsértése után poszturális aszimmetria alakul ki a hátsó lábakon. Ez az aszimmetria fennmaradhat még spinális szekció után is, ha az állat elég hosszú ideig marad ebben a helyzetben. Ez a bizonyos idő, amelyet spinális rögzítési időnek neveznek, az itt alkalmazott kísérleti körülmények között 45 perc.
Ha azonban a spinális szekciót az említett idő eltelte előtt, például az aszimmetria kialakulása után 35 perccel hajtjuk végre, akkor az aszimmetria megszűnik.
A placeboval kezelt állatok közül egyik sem tartotta meg az aszimmetriát az említett körülmények kozott.
Ezzel szemben aktívnak tekintettük mindazokat a vegyületeket, amelyek lehetővé tették, hogy a patkány megtartsa az aszimmetriát (vagyis amelyek spinális rögzítést idéztek elő), amikor a spinális szekciót 35 perc elteltével hajtottuk végre.
Az I általános képletű vegyületeket intraperitoneális úton adtuk be a kísérleti állatoknak. Az így végzett kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaljuk össze. Az „állatok száma” című rovatban a sikerrel kezelt állatok számát adtuk meg az összes kezeit állatok számához viszonyítva.
A) vegyület (példa) száma Hatásos dózis mmól/kg Az állatok száma
2. 0,1 4/7
3. 0,1 4/7
4.1. 0,1 3/7
6.6. 0,1 3/7
A) vegyület
(összehasonlításhoz) 0,2 4/9
B) vegyület
(összehasonlításhoz) 0,2 7/22
C) vegyület
(összehasonlításhoz) 0,32 2/4
A táblázatból látható, hogy az I általános képletű vegyületek ugyanolyan aktivitást mutatnak, mint a referencia anyagok, de sokkal kisebb dózisban.
2. 0,005
4.1. 0,002
5.3. 0,0002
6.1. 0,0002
6.3. 0,0001
6.4. 0,001
6.5. 0,0002
6.6. 0,002
4/ vegyület
(összehasonlításhoz) B) vegyület 0,025
(összeha sonl ításhoz) 0,005
Az összehasonlításként használt C vegyület még 0>l mmól/kg dózisban is inaktívnak bizonyult.
Amint a táblázat adataiból kitűnik, a találmány szerinti vegyületek ebben a kísérletben az A) és B) jól ismert emlékezésjavító hatását felülmúló hatással rendelkeznek.
B) Az emlékezésjavító hatás lemérhető a spinális rögzítési idő csökkenésében is. Az erre vonatkozó kísérletet a szakirodalomban ismertetett módon végeztük [C. Giur8»és F. Mouravieff-Lesuisse, Arch. Int. Pharmacodyn.
(1971, N° 2), 279]. Ez a kísérlet, amely az emlékezés elemi modellje, a gyógyászati hatást a klinikai fizioPatológiával való jó korrelációban mutatja. A patkányon
II. A szívre kifejtett hatás vizsgálata
Azt tapasztaltuk, hogy az I általános képletű vegyületek jelentős hatást fejtenek ki a szív működésére. Ezt az ún. „szemöicsizom” próbával mutatjuk ki.
A kísérletet Μ. K. Cattell és H. Gold módszerével végeztük [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 62, (1938), 116—125). A macska szívéből izoláltuk a szemölcsizmot, és fiziológiás konyhasóoldatba merítettük, amely oldathoz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet.
Ebben a kísérletben a 4.1. példában bemutatott vegyület lényegesen nagyobb inotrop hatást mutat, mint a koffein.
Az említett két vegyületből egyaránt 10 μg/kg dózist alkalmazva azt tapasztaltuk, hogy az izomösszehúzódás erősségének növekedése a 4.1. példa szerinti vegyület alkalmazása esetén 7%, míg koffein alkalmazása esetén mindössze 4%.
III. A toxicitás vizsgálata
Az I általános képletű vegyületek igen csekély toxicitással rendelkeznek. így például, ha e vegyületeket intraperitoneálisan adjuk be egereknek, akkor az alábbi táblázatban összefoglalt toxicitási adatokat kapjuk.
A vegyület (példa) száma mg/kg*
2. >102
3. <1222
4.1. >1116
4.2. >1200
4.3. >1286
4.4. >1452
4.5. >224
5.1. >1452
5.2. >1608
5.3. >1452
5.4. >1368
6.1. >1536
6.2. >1524
6.3. >1368
6.4. >345
6.5. >762
6.6. =822
• Az a dózis, amely három állat közül egynek a halálát okozza az Irwin féle próbának (S. Irwin, Gordon Research Conference on Medicinái Chemistry, Colby Junior College, New London, 1959).
Ha e vegyületeket intravénásán vagy orálisan adjuk be patkányoknak, akkor is csekély toxicitást tapasztalunk. Erre vonatkozó adatainkat az alábbi táblázatban közöljük.
A vegyület (példa) száma A beadás LD 50 mg/kg módja (patkány)
4.1. i. v. >-4000
4.1. orális >-10000
IV. A vegyületek alkalmazási módja
A találmány szerint orális beadás céljára az alábbi gyógyászati kompozíciókat készíthetjük el: tabletta, pirula, cukorbevonatos tabletta, zselatinkapszula, oldat, szirup és más hasonló készítmények. Parenterális használatra készíthetünk például vizes vagy olajos oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat.
Rektális beadás céljára kúpokat készíthetünk a találmány szerinti vegyületek felhasználásával.
A gyógyászati kompozíciókat, így például az injektálható oldatokat, az injektálható szuszpenziókat, a tablettákat, cseppeket és kúpokat a gyógyszerkészítés szokásos módszereivel állíthatjuk elő- A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható, atoxikus szilárd vagy cseppfolyós vivőanyaggal és adott esetben diszpergálószerrel, szétesést elősegítő segédanyaggal, kenőanyaggal, tartósítószerrel és más hasonló segédanyaggal keverjük össze. További segédanyagként használhatunk tartósítószereket, édesítőszereket, színezőanyagokat és más hasonló adalékokat.
A gyógyászati kompozíciók elkészítéséhez a gyógyszerkészítésben ismert vivőanyagokat használjuk. Szilárd vivőanyagként használhatunk például tabletta- vagy kapszulakészítéshez keményítőt, talkumot, kalciumkarbonátot, laktózt, szacharózt, magnéziumsztearátot és más hasonló anyagokat.
A gyógyászati készítmény hatóanyagtartalma széles határok között változhat a felhasználás körülményeitől, különösképpen a beadás gyakoriságától függően.
A humán terápiában alkalmazott dózis általában kétszer 250 mg naponta, kívánt esetben azonban 10 mg-tól 5 4 grammig terjedő napi dózist is alkalmazhatunk.
A gyógyászati kompozíciók előállítását az alábbi példával szemléltetjük, melyben egy tabletta készítmény előállítását mutatjuk be. Egy I általános képletű vegyületet tartalmazó kompozíciót készítünk az alábbi ösz10 szetételiel:
4. 1. példa szerinti vegyület 400 mg keményítő 61mg polivinilpirrolidon 8mg talkum 26mg magnéziumsztearát 5mg.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű laktám-N-ecetsavak és amidjaik, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, ahol
    Rj és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, helyettesítetlen vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoportot jelent,
    R3 hidroxilcsoportot jelent, vagy egy —NR4R5 csoportot, mely utóbbiban R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, együttesen pedig a közbezárt nitrogénatommal együtt egy legfeljebb 6 tagú telített heterociklusos 35 csoportot, éspedig valamely alkilén-imino-, oxa-alkilén-imino-, aza-alkilén-imino- vagy N-benzil-aza-alkilén-imino-csoportot, m értéke 3 vagy 4 és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha 40 n=0, R3 jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol n értéke 1 vagy 2 és R3 jelentése hidroxiicsoport, egy II általános képletű laktám-alkálifém 45 származékot, ahol Rb R2 és m jelentése a fenti és Me egy alkálifématomot jelent, egy közömbös oldószerben egy III általános képletű oc-bróm-laktonnal, ahol n jelentése a fenti, reagáltatunk, az a-(hidroxi-alkil)-Iaktám-N-ecetsav így kapott IV általános képletű laktonját. 50 ahol Rj, R2, m és n jelentése a fenti, egy alkálifémhidroxiddalhidrolizáljuk.és az a-(hidroxi-alkil)-laktám-N-ecetsav V általános képletű alkálisóból, ahol Rp R2, m és n jelentése a fenti és Me alkálifématomot jelent, megsavanyítással felszabadítjuk a savat, vagy 55 b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol n értéke 1 vagy 2 és R3 jelentése —NR4R5 csoport, egy II általános képletű laktám-alkálifém származékot, ahol Rj, R2 és m jelentése a fenti és Me alkálifématomot jelent, egy közömbös oldószerben egy 60 III általános képletű α-bróm-laktonnal, ahol n jelentése a fenti, reagáltatunk, az a-(hidroxi-alkil)-laktám-N-ecetsav így kapott IV általános képletű laktonját, ahol Rj, R2, m és n jelentése a fenti, egy VI általános képletű nitrogénvegyülettel, ahol R4és Rs jelentése a fenti, rea65 gáltatjuk, vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol n értéke 0 és R3 hidroxilcsoportot jelent, egy VII általános képletű laktámot, ahol Rp R2 és m jelentése a fenti, glioxilsavval reagáltatunk.
  2. 2 Eljárás gyógyászati kompozíció előállítására, azzal 5 jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított I álta lános képletű laktám-N-ecetsavat, ahol Rp R2, Rs, m és njelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak amidját vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerekké alakítjuk.
HU79UE94A 1978-05-08 1979-05-08 Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof HU178362B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1816078 1978-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU178362B true HU178362B (en) 1982-04-28

Family

ID=10107678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79UE94A HU178362B (en) 1978-05-08 1979-05-08 Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4221789A (hu)
EP (1) EP0005689B1 (hu)
JP (1) JPS54154760A (hu)
AT (1) ATE27T1 (hu)
AU (1) AU522815B2 (hu)
BE (1) BE876067A (hu)
CA (1) CA1119593A (hu)
DE (2) DE2960194D1 (hu)
DK (1) DK150064C (hu)
ES (1) ES480299A1 (hu)
FI (1) FI66602C (hu)
FR (1) FR2425433A1 (hu)
GR (1) GR67631B (hu)
HU (1) HU178362B (hu)
IT (1) IT7948950A0 (hu)
NL (1) NL7903536A (hu)
NO (1) NO150639C (hu)
PL (1) PL117056B1 (hu)
PT (1) PT69582A (hu)
SE (1) SE7903864L (hu)
SU (2) SU1093245A3 (hu)
YU (1) YU41340B (hu)
ZA (1) ZA792175B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2944456C2 (de) * 1979-11-03 1982-04-01 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von N-&alpha; -Alkoxyalkyl-carbonsäureamiden
US4396616A (en) * 1981-09-04 1983-08-02 Merck & Co., Inc. Substituted enantholactam derivatives as antihypertensives
DE3361609D1 (en) * 1982-03-24 1986-02-06 Prodes Sa New n-((2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetyl)piperazines, the methods of producing such new compounds and their salts as well as pharmaceutical preparations for therapeutic use containing these compounds or salts
US4608201A (en) * 1984-05-21 1986-08-26 Ppg Industries, Inc. Process for preparing lactam imides
CA1322199C (en) * 1987-07-15 1993-09-14 Masami Eigyo N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia
IT1242043B (it) * 1990-12-21 1994-02-02 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 1,2,3,4,-tetraidronaftilammina ad attivita' nootropica e composizioni farmaceutiche che li contengono.
IT1245870B (it) * 1991-06-05 1994-10-25 Sigma Tau Ind Farmaceuti 3-acilammino-2-pirrolidinoni quali attivatori dei processi di appremdimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US5510477A (en) * 1994-03-01 1996-04-23 The Procter & Gamble Company Process for the acylation of lactams
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
AU1369001A (en) * 1995-12-13 2001-03-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US7834043B2 (en) * 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
ES2637497T3 (es) 2008-10-16 2017-10-13 The Johns Hopkins University Procedimientos y composiciones para la mejora de la función cognitiva
WO2011100373A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
US10925834B2 (en) 2015-05-22 2021-02-23 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN108137549B (zh) 2015-08-05 2021-07-20 百时美施贵宝公司 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2657215A (en) * 1950-03-10 1953-10-27 Goodrich Co B F Method for the preparation of novel n-(2-carboxyalkyl) succinimides
DE1081896B (de) * 1959-03-28 1960-05-19 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-ª‰-hydroxycarbonsaeuren
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
US3751262A (en) * 1970-06-30 1973-08-07 Allied Chem Ruminant feed supplement
GB1539817A (en) * 1976-10-22 1979-02-07 Ucb Sa N-substituted lactams

Also Published As

Publication number Publication date
CA1119593A (en) 1982-03-09
ATE27T1 (de) 1981-04-15
PT69582A (fr) 1979-06-01
NL7903536A (nl) 1979-11-12
NO791477L (no) 1979-11-09
PL215420A1 (hu) 1980-02-11
EP0005689A1 (fr) 1979-11-28
SU1093245A3 (ru) 1984-05-15
FR2425433A1 (fr) 1979-12-07
EP0005689B1 (fr) 1981-03-18
FI791421A (fi) 1979-11-09
FI66602C (fi) 1984-11-12
US4221789A (en) 1980-09-09
JPS54154760A (en) 1979-12-06
YU41340B (en) 1987-02-28
ZA792175B (en) 1980-05-28
SE7903864L (sv) 1979-11-09
NO150639B (no) 1984-08-13
DE2960194D1 (en) 1981-04-16
AU4681679A (en) 1979-11-15
SU969701A1 (ru) 1982-10-30
FI66602B (fi) 1984-07-31
PL117056B1 (en) 1981-07-31
NO150639C (no) 1984-11-21
JPS6220982B2 (hu) 1987-05-11
DK150064B (da) 1986-12-01
BE876067A (fr) 1979-11-07
DE2918523A1 (de) 1979-11-15
DK150064C (da) 1987-06-15
IT7948950A0 (it) 1979-05-07
ES480299A1 (es) 1980-08-16
DK182379A (da) 1979-11-09
GR67631B (hu) 1981-09-01
YU106979A (en) 1983-04-30
AU522815B2 (en) 1982-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU178362B (en) Process for preparing lactam-n-acetic acids and amides thereof
CA1237138A (en) (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE
CH637130A5 (de) Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln.
US4324787A (en) 2-Oxo-1-pyrrolidineacetic acid compounds and their medicinal use
US5314885A (en) Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
JPS5839148B2 (ja) Ｎ−置換２−ピロリジノンおよび同製造法
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
DE3779813T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
EP0273017B1 (en) N-alkyl derivatives of 2-amino-6,7-dimethoxy tetraline, process for their preparation and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same
HU194874B (en) Process for the production of derivatives of 1-pirrolidin-2-ons of 1-/2-piramidinil/-piperazinil and medical compositions containg thereof
EP0472325B1 (en) Acid addition salts of an optically active alaninanilide compound and pharmaceutical compositions containing the same
US4199582A (en) Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
KR950007591B1 (ko) 피로글루타미드 유도체
CA1162544A (en) Naphthyridine derivatives
US4021430A (en) Dihydroapovincaminic acid amines
CA2011143C (en) Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0160451A2 (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DD252829A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5-aminoalkyl-beta-corbelinderivaten
US5098919A (en) Pyrrolo(2,1-b)thiazole derivatives
JPH0558633B2 (hu)
US4183933A (en) Diarylbutyl octahydropyrazinopyrimidinones and methods of medical treatment using them
US3760082A (en) Compositions containing 5-amino-3-ethyl-1-phenyl-4-pyrazolecarboxamides and methods of using the same
JPH0631231B2 (ja) 抗精神病性４―［４―（３―ベンズイソチアゾリル）―１―ピペラジニルブチル架橋二環式イミド
US5053424A (en) 2-(n-acyl)amino-6,7-dimethoxy tetralines, and pharmaceutical compositions having antihypertensive activity containing same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee