DE3141586A1

DE3141586A1 - 1,8-dihydroxy-9-anthron-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der pharmazie und kosmetik

Info

Publication number: DE3141586A1
Application number: DE19813141586
Authority: DE
Inventors: Gérard 93800 Epinay sur Seine Lang; Jean 93290 Tremblay les Gonesse Maignan; Braham 0660 Antibes Shroot
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1980-10-21
Filing date: 1981-10-20
Publication date: 1982-11-04
Also published as: DK215490A; DK161075C; BE890790A; NL8104748A; FR2492372A1; GB2085442B; DK165241C; US4826996A; US4568743A; CH651018A5; FR2492372B1; DK165241B; DK215490D0; DK462981A; JPH0363541B2; GB2085442A; SE441443B; JPS57140740A; IT8124589A0; IT1139261B

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR. WERNER KlNZEBACH

DR. ING. WOLFRAM BUNTE (,„.-,„«)

/IZ

REITGTÖTTER. KINZEBACH & PARTNER POSTFACH 78O. D-8OOO MÜNCHEN 43

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

VNR 104523

TELEFON: (O89) 2 71 65 83 TELEX: O52152O8 ISAR D BAUERSTRASSE ZZ. D-8000 MÜNCHEN

BETREFF: RE

München, den 2o. Okt. 1981

UNSERE AKTE: OUR REF:

M/22

CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES

C.I.R.D.

Sophia Antipolis

F-06565 VALBONNE

1,S-Dihydroxy-g-anthron-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Pharmazie und Kosmeti k

POSTANSCHRIFT; D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78O

M/22 222

Die Erfindung betrifft Verbindungen der 1, 8-Dihydroxy-9-anthron-Reihe_p die in 10-Stel lung substituiert sind, sowie deren Verwendung in der Human- und Tiermedizin, insbesondere zur Behandlung von Psoriasis und Warzen, und in der Kosmetik=

Die in 1O-Stellung substituierten 1,8-Dihydroxy-9-anthrone der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel Is

OH O pH

(D

worin:

. für einen Rest steht, ausgewählt unter Resten der Gruppe:

(a)

(b) —CH
CH

W-R.

XON^-

CO₂R₅

,R.

M/22 222

CO₀R₁-

AU

(d) .cn

CON

(e) -CH - CH R-, R¹-,

ein Wasserstoffatom> einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carbamdylrest oder einen Phenylrest bedeutet,

R₃, R^ und R₅ ein Wasser stoff atom, einen Alkylrestinmit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder PoIyhydroxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet/
oder

R₃ und R₄ zusammen einen divalenten Rest bedeuten, ausgewählt unter den Resten:

3H1566 .:'..

(CH_) ~, worin η für 4 oder 5 steht,

₂-0-(CH₂)₂- und

^R8

worin Rg ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder 2-Hydroxyäthyl-rest bedeutet, darstellt,

R,. für -C0_oR_c, -CN,- -CHO, -CONH₀ oder

-CONH-CH₂OH steht

und

R_ und R' ein Wasserstoffatom.oder einen Methylrest bedeuten.

und deren optische Isomere.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen, wenn der Rest R₁ den Rest (b) und/oder (c) bedeutet, worin R₁- ein Wasserstoff atom bedeutet = In diesem Fall entsprechen die Salze den allgemeinen Formeln:

OH O

OH 0 OH

et/ou

(lib)

• (lic)

worin R- und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

M/22 222 -K-

Zu den geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, welche die Bedeutungen der Reste R„, R , R und R_ aufweisen gehören insbesondere die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, text.-Butyl-, Hexyl- und Octylreste.

Zu den geradkettigen oder verzweigten Polyhydroxyalkylresten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gehören die Hydroxymethyl- 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl- und 1,2-Dihydroxypropyl-Reste.

Zu den Cycloalkylresten, die unter die Bedeutungen R., oder R. fallen gehören insbesondere die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Reste.

Zu den Niedrigalkylresten gehören erfindungsgemäß . geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl- Äthyl-, Propyl-Reste, etc.

Zu den Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R₁ für den Rest (a) steht, gehören insbesondere die in der Tabelle I zusammengefaßten Reste.

Tabelle

Verbindungen Nr.

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)=1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1

O-yl-succinimid

O-yl-N-methyl-succinimid

O-yl-N-(hydroxymethyl)-succinimid 1O-yl-N-(2-Hydroxyäthyl)-succinimid O-yl-N-äthyl-succinimid

O-yl-N-(2,3-dihydroxypropyl)-succinimid O-yl-N-(2-hydroxypropy1)-succinimid O-yl-N-(carbamoyl)-succinimid

O-yl-N-phenyl-succinimid

^R2 H

-CH₃ CH₂OH

-CH₂CH₃

--CH₂-CHOH-CH₂OH -CH₂-CHOH-CH₃ -CONH₂

-^C6^H5

to to to

Zu den Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R. für den Rest (c) steht, gehören insbesondere die in der Tabelle II zusammengefaßten Verbindungen:

Tabelle

II

N)

R₁ = -CH -CH-R,-ι ι ι ο

RT)

10 11 12 13 14 15 16

3-[(1,8-Dihydroxy-3— CiI,8-Dihydroxy-3-[ (1,8-Dihydroxy-3-[ (1,8-Dihydroxy-3-[(1,8-Dihydroxy 3- [ (1,8-Dihydroxy

3-t(1,8-Dihydroxy methylpropanoat 3-[(1,8-Dihydroxy 3- [ (1,8-Dihydroxy

9-anthron) · 9-anthron) · 9-anthron) · 9-anthron) ■ 9-anthron) ■ ■9-anthron) ■9-anthron)

■9-anthron) •9-anthron)

•1 0-yl] -äthyl-propanoat

■1 0-yl) -propansäure

• 10-yl]-propanal

•1 0-yl]-propionitril

■1 0-yl] -propionamid

■10-yl]-methyl-butanoat

-1 0-yl] -2-methyl-

■10-yl]-buttersäure

-10-yl]-2-methyl-propansäure

R¹

H H H	H H H	-CO₂C₂H₅ -CO₂H -CHO '	GO
H	H	-CN ^
H CH₃	H H	-CONH₂ ' -CO₀CH- -^	1586
H CH₃	-CH₃ H	-CO₂CH₃ -COOH	4 4 I 4 t · 4 * * 4 ·
H	-CH₃	-COOH	*
			* 4 4 » 4 ■ « 4 Λ 4 * 4

314Ί586 .;

M/22 222 - V7 -

19

Zu den Verbindungen der Formel (I), worin der Rest R₁ für den Rest (b) und/oder (c) steht, gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle III zusammengefaßten Verbindungen.

Tabelle III

2^R5 ^

to

ro

R, = I ^r> ¹R.,

und/oder · L /

⁰⁰V

^CO₂R₅

Verbindungen Nr.

19 (1,8~Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-succinamidsäure

20 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-methylsuccinamidsäure

21 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-äthyl-succinamidsäure

22 (1/8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-propyl-succinamidsäure H

23 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-isoproypl-

succinamidsäure " -* -"-ⁿ " "

24 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-butyl-succinamidsäure

25 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-cyclohexylsuccinamidsäure

26 (1,e-Dihydroxy-g-anthronJ-IO-yl-N-octyl-succinamidsäure " -ⁿ ^{u u 0}^

27 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-(2-hydroxyäthyl)-succinamidsäure

28 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-(2,3-dihydroxy-

propyl)-succinamidsäure H -CH₀-CHOH-CH₉OH H

29 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-morpholino-succin-

amidsäure

30 (1,8-DihydrOxy-9-anthron)-10-yl-pyrrolidinosuccinamidsäure

^R3	^R4	^R5
H	, H	H
H	-CH₃	H
H	-C₂H₅	H
2 H		H
H	-ISOC₃H₇	H
H	-HC₄H₉	H
H	Cyclohexyl	H
H	"^C8^H17	H
H	-CH₂-CH₂OH	H
H	-CH₂-CHOH-CH	2^0H
-(CH	₂)₂-0-(CH₂)₂-	H
	-(CH₂) ₄-	H

Tabelle III (Fortsetzung)

Verb. _R ^M

Nr. ^R3 ^R4 ^R5 ν»

31 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-piperidino-

succinamidsäure - (CH₂),.- H

32 (1, 8-Dihydroxy-9-anthron)-1 0-yl- (4-methylpiperazino)·-

süccinamidsäure -(CH_)_-N-(CH )_o-

2 2, 22

CH₃ H

33 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-(4-hydroxyäthyl-

piperazino)-süccinamidsäure -CH„)„-N-(CH₂)„-

(CH^)₀OH

34 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N-dimethyl-

succinamidsäure "^CH3 ~^CH3 ^H 'go

35 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N-diäthyl- ** ^ —^A süccinamidsäure -C₃H₅ -C₂H- H "^ , -P"-

36 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N-dipropyl- on süccinamidsäure -nC₃H^ -nC₃H^ H a.¹)

37 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N-dibutyl- ⁰^ süccinamidsäure -nC.Hg -nC^Hg H

38 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N,N-di(2-hydroxy-

äthyl) -süccinamidsäure _. _# -CH₂-CH₂OH -CH₂-CH₂OH H

39 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- N-(2-hydroxyäthyloxyäthyl)-süccinamidsäure H -(CH₀)₀-0-(CH„) „OH H

40 3-Carbamoyl-(1,8-dihydroxy-9-anthron)-10-yl-

methylpropanoat H H ~^CH3

Tabelle III (Fortsetzung)

Verb. Nr.

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-methylcarbamoyl)-methylpropionat H

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3- (N-äthylcarbamoyl)-methylpropanoat

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-propylcarbamoyl)-methyl-propanoat

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-butylcarbamoyl)-methylpropanoat

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-cyclohexylcarbamoyl)-methylpropanoat

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N,N-dl-(2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-methylpropanoat

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2-hydroxyäthyl-carbamoy1)-me thylpropanoat

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2,3-dihydroxy-propylcarbamoy1)-methylpropanoat

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2-hydroxyäthyl-oxyäthyl-carbamoyl)-methylpropanoat H

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-morpholinocarbamoyl-methylpropanoat

(1,, 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-3-N-pyrrolidinocarbamoyl-methylpropanoat

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-piperidinocarbamoyl-methyl-propanoat N> N)

N) N) N)

-CH.

H	-C₂H₅
H	-^C3^H7
H	-C₄H₉
H	Cyclohexyl
-CH₂CH₂OH	-CH₂-CH₂OH
H	-CH₂-CH₂OH
H	-.CH₂-CHOH-CH₂OH

-CH.

-(CH₂)₂-0-(CH₂)₂0H -CH₃

-CH.

-CH,

-CH.

Tabelle III (Fortsetzung)

Verb.
Nr.

53 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 O-yl-3-N,N-dimethyl·-

carbamoyl-methylpropanoat

54 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N,N-di- (2-hydroxyäthy1-carbamoy1)-methylpropanoat

55 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2-hydroxy-

äthyl-carbamoy])-äthyl-propanoat

56 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N,N-di- (2,3-dihydroxypropy1-carbamoy1)-äthylpropanoat

57 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2-hydroxyäthy1-oxyäthy1-carbamoy1)-äthylpropanoat t

58 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-(4-Methylpiperaz ino-carbamoy1)-äthylpropionat

59 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(4-hydroxyäthylpiperazino-carbamoyl)-äthylpropanoat

^R3	-(CH	^R4	^R5	3	NJ N)	CO
-CH₃	-(CH	-CH₃	-CH	5	222	141586
-CH₂-CH₂OH		-CH₂-CH₂OH	-C₂H	5		* * * » C » ♦ S > S
H	-CH₂-CH₂OH	-C₂H	5
-CH₂-CHOH-CH₂OH	-CH₂-CHOH-CH₂OH.	-C₂H
H	-(CHJ₀-O-(CH₀) „OH 2 2 2 2		5
₂) 2-N-(CH₂) ₂-	-C₂H	5	I
CH₃ ₂) 2-N-(CH₂) ₂-	-C₂H		1

Zu den Salzen primärer oder sekundärer Amine der Formeln (lib) oder (lic) gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle IV zusammengefaßten Verbindungen:

Verbindung

Nr. R₃ R^

60 3-Cafbamdyl-V[ (T.,8-dihydroxy-9-anthron) -1 0-yl] -

ammoniumpropanoat H · H

61 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-N-methylcarbamoyl-methylammoniumpropanoat . H

62 (1 ,e-Dihydroxy-g-anthroni-IO-yl-S-N-äthylcarbainoyl-äthylammoniumpropanoat H

63 (1,8-1

carbamoyl-propylammoniumpropanoat H

64 (1, 8-Dihydroxy-9-anthron)-1 O-yl-3-N-. (2-hydroxyäthylcarbamoyl)-2-hydroxyäthylammoniumpropanoat H

65 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N,N-di-(2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-di-(2-hydroxyäthyl)-ammoniumpropanoat -CH₂-CH,

66 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2,3-dihydroxypropyl-aarbamoyl)-2,3-dihydroxypropylammonium-propanoat H

67 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2-hydroxyäthyl-oxyäthy1-carbamoyl)-2-hydroxyäthyl-oxyäthylammonium -propanoat H

68 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-morpholino-carbamoylmorpholiniumpropanoat

69 (1,8-Dihydroxy-9-anthron-1O-yl-3-pyrrolidinocarbamoylpyrrolidiniumpropanoat

Tabelle IV {^ to

-CH-,	₂0H	I	CO -Ε·"""
-^C2^H5	₂)₂OH 2~	I	cn co CD
-CH -CH OH			• * *« 1 • t 4 « ♦ »** * · * ·
-CH₂-CHOH-CH			• I • · t · • · llt< t t t C t * I Λ * * k
Z Z - (CH₂) ₂-O- (CH₂)		4 «1 * * τ ι
- (CH₂J₄-

Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin der Rest R. für den Rest (d) steht, gehören insbesondere die in der nachstehenden Tabelle V aufgeführten Verbindungen.

^R3	3	R	4	H	3
H	5	-CH	3	5
H		H	^H7
H	-iso C	3	₉
H	-ηθ₄	H
-CH	-CH		5
-C₂H	-^C2

Tabelle V to

R₁= -,

Verb. Nr.

70 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 O-yl-Ν,Ν¹-dimethyl-disuccinamid " ~" ^ω

71 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 O-yl-Ν,Ν¹-diäthyl-disuccinamid H ~^co^Ez, *j» *., ~*

72 (1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Ν,Ν¹-diisopropyl-disuccinamid H -iso C₇H₇ ', co

73 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Ν,Ν¹-dibutyl-disuccinamid

74 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 O-yl-Ν,Ν¹-tetramethyl-disuccinamid

75 (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Ν,Ν¹-tetraäthyl-disuccinamid

■ 3H1586

M/22 222 - 2«t -

ti

Die erfindungsgeitiäßen Verbindungen werden mit Hilfe der Michael-Umsetzung nach der von O.E. Schultz und G. Frey, Arch . Pharm. 310, 781-787 (1977) beschriebenen Methode hergestellt, indem man unter Inertgasatmosphäre in einem organischen Lösungsmittel 1,8-Dihydroxy-9-anthron (oder Anthralin), gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen

Katalysators^mit einer ungesättigten Verbindung um, setzt,

deren Doppelbindung konjugiert und durch eine ungesättigte elektronegative Gruppe aktiviert ist.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen am Siedepunkt des organischen Lösungsmittels während mindestens 8 Stunden und man verwendet als basischen Katalysator vorzugsweise 4-Dimethylaminopyridin oder Lithium- oder Natriummethylat.

Das Produkt, das entweder während der Reaktion oder beim Abkühlen auskristallisiert, wird abgesaugt, gewaschen und dann bei verringertem Druck getrocknet.

In anderen Fällen wird das Reaktionsmedium bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand entweder aus einen geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch das nachstehende Schema (A) erläutert werden:

at, - *»

HO 0 OH

5 (c) X = -N^ ³ und Y = OH Schema A

M/22 222

Die Verbindungen der Formel (3) erhält man, indem man ein Moläquivalent Maleinsäureimid (2) R„ = H, oder N-substituiertes Maleinsäureimid (2) R₂ f H mit Anthralin der Formel (1) umsetzt.

Die Verbindungen der Formel (5b oder 5c) erhält man, indem man Maleinsäureamid (4) X = OH und Y = -NH₂, oder ein N-substituiertes Maleinsäureamid-Derivat -(4), worin X = OH und Y = NR-.R. mit R_ = H und R-^H oder mit einer N,N-disubstituierten Maleinsäureamid (4) X = OH und Y = NR₃R₄, worin R₃ = R₄ φ H ist, mit Anthralin (1) umsetzt.

Die Verbindungen der Formel (7) erhält man, indem man vorzugsweise einen Überschuß der ungesättigten Verbindung der Formel (6) mit Anthralin (1) umsetzt.

Schließlich erhält man die Verbindungen der Formel (9) indem man ein Maleinsäurediamid der Formel (8) mit Anthralin (1) umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln (5b und 5c) können auch nach einem anderen Verfahren gemäß dem nachstehenden Schema B erhalten werden:

OH 0 OH ί 0 (10) OH 0 (D

OH 0 OH

Schema B

3U1586

M/22 222 - Vt -

(5) 5(b) Y= -N ^J X = OH

5 (G) X= -N Y=OH

Bei diesem Verfahren stellt man in einer ersten Stufe das (1, 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yl-bernsteinsäureanhydrid' der Formel (11) nach dem von O.E. Schultz und G. Frey Arch. Pharm. 310, 776-780 (1977) durch Michael-Reaktion zwischen einerseits Anthralin (1) und Maleinsnureanhydrid (10) her.

Ausgehend von der Zwischenverbindung (11) kann man die Verbindungen der Formeln (5b oder 5c) erhalten, indem man sie in organischem, inertem Lösungsmittelmilieu bei einer Temperatur zwischen -10 ° und 50 ⁰C mit ein Moläquivalent eines primären oder sekundären Amins umsetzt.

Die Salze der Formeln (lib) und (lic) kann man auch ausgehend von der Zwischenverbindung (11) erhalten, indem man unter den gleichen Bedingungen zwei Äquivalente primären oder sekundären Amins, bezogen auf das Anhydrid, umsetzt.

Diese Salze der Formeln (lib) und (lic) können außerdem durch Waschen mit Chlorwasserstoffsäure in die Verbindungen (5b oder 5c) überführt werden.

Die Verbindungen der Formel (5), welche durch die Michael Reaktion nach dem Schema (A) oder ^B) erhalten werden, können als Mischung von Isomeren vorliegen, d.h.-als Verbindungen der Formeln 5b und 5c?,..· wenn sich die Reaktion nicht eindeutig führen läßt. ....

M/22 222 - 2-β -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben schließlich mit Ausnahme der Verbindungen bei denen R =R'=H ist, mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß sie auch in Form ihr optischen Isomeren (d und 1) oder einer Mischung dieser Isomeren vorliegen können.

Die ungesättigten Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen, sind meist im Handel erhältlich, oder können nach bekannten, in der Literatur beschriebenen Verfahren, erhalten werden. So kann das N-Hydroxymethyl-maleinsäure-imid durch Einwirkung von Formalin auf Maleinsäureimid erhalten werden, wie es von P.O. Tawney et al. JOC, S. 15 (1961) beschrieben ist.

N-Carbamoylmaleinsäureimid kann nach dem von P.O. Tawny et al. in JOC, Band 25 S.56 (1960) beschriebenen Verfahren erhalten werden; die Maleinsäurediamide werden nach der von M. Roth, in HeIv. Chim. Act. j[2,S. 1966 (1979) beschriebenen Methode hergestellt.

Die N-substituierten Maleinsäureamide werden ebenfalls durch öffnen des Maleinsäureanhydrids durch ein primäres oder sekundäres Amin nach dem von Y. Liwschitz et al. JACS, 78, 3069 (1956) beschriebenen Verfahren erhalten.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Human- oder Tiermedizin, insbesondere bei der Behandlung von Psoriasis und Warzen und in der Kosmetik.

Die Psoriasis der Haut zeigt sich im wesentlichen durch weißliche oder perlmuttschillernde trockene Schuppen.

Psoriasis tritt bevorzugt am Knie und am Ellbogen, am Kreuzbein, an den Fußsohlen, an den Handinnenflächen, auf der Brust, im Gesicht und auch auf der Kopfhaut auf.

3U1586

M/22 222 - 29 -

Mit den durchgeführten Versuchen konnte gezeigt werden, daß diese Verbindungen gut wirksam sind, wenn sie in
verschiedene pharmazeutische Träger aufgenommen werden, die zur systemischen und insbesondere percutanen Verabreichung geeignet sind.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht beschränken.

M/22 222 - 3-β -

Beispiel

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylbernsteinsäureimid(Nr. 1)

Zu einer gerührten Lösung von 1,12 g Anthralin (5 mMol) in 40 cm Chloroform gibt man auf einmal unter Lichtausschluß und Inertgasatmosphäre 0,48 g (1 Äquivalent) Maleinsäureimid sowie einige 4-Dimethylamino-pyridin-Kristalle (DMAP).

Dann erhitzt man die Reaktionslösung etwa 7 Stunden lang zum Siedepunkt des Chloroforms. Während der Umsetzung kristallisiert ein gelber Feststoff aus. Nach beendeter Umsetzung, die man mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie auf Silicagel verfolgt hat, läßt man das Reaktionsmedium bei Umgebungstemperatur stehen.

Anschließend filtriert man den Feststoff ab, trocknet bet verringertem Druck und erhält so 1,3 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-succinimid, das hellgelb gefärbt ist und einen Zersetzungspunkt bei 220 ⁰C aufweist.

Analyse C₁₈H₁₃NO₅

berechnet: gefunden:

Beispiel 2

Herstellung von (1/8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-hydroxymethyl-succinimid (Nr. 3)

C	87	H	05	N	33	O	74
66,	85	4,	15	4,	43	24,	65
66,	4,	4,	24,

3H1586

M/22 222 -W-

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren setzt man in Chloroform 1,12 g Anthralin-in Gegenwart von 0,63 g (1 Äquivalent) N-Hydroxymethyl-bernsteinsäureimid unter Beigabe einiger DMAP-Kristalle um.

Nach beendeter Umsetzung isoliert man aus der Reaktionsmischung einen gelben Feststoff mit einem Zersetzungspunkt von 200 ⁰C.

Analyse C₁

berechnet: gefunden:

Beispiel 3

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-äthylsuccinimid (Nr. 5)

Eine Lösung, die man unter Stickstoffatmosphäre, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht hält, von 4,5 g Anthralin mit 1,1 Äquivalenten N-Äthyl-maleindmid und

3 20 mg 4-Dimethylamino-pyridin in 100 cm Chloroform erhii man etwa 15 Stunde am Siedepunkt des Chloroforms.

C	58	11	,28	N	96
64,	01	4	,32	3,	00
65,	4	4,

Nachdem sie abgekühlt ist.gibt man die Reaktionsmischung direkt auf eine Silicagel-Säule . Das gewünschte Produkt wird mit Äthylacetat eluiert. Nach Einengen der Eluierungsphasen erhält man 6,5 g kräftig gelbe Kristalle mit einem

Fp. von 200 C.	C	,37	H	88	N	99	O	77 %
Analyse C₁₀H₁₇NO₅	68	,49	4,	94	3,	03	22,	87 %
berechnet:	68		4,		. 4,		22,
gefunden:

M/22 222 - 3-? -

Beispiel

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-carbamoylsuccinimid (Nr. 8)

Man erhitzt unte-r Inertgasatmosphäre, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht und unter Rühren eine Mischung von 1,1 g Anthralin und einem Äquivalent N-Carbamoyl-maleinsäureimid in 20 cm wasserfreiem Acetonitril 8 Stunden unter Rückfluß des Acetonitrils.

Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und dann bei verringertem Druck und mit PHcsphorsäureanhydrid getrocknet. Man erhält so 1,45 g gelbe Kristalle mit einem Schmelz

punkt von	200	°C.	C	29	H	85	N	65	O	21
Analyse C.	I9^H14	^N2°6	62,	17	3,	93	7,	70	26,	22
			62,		3,		7,		26,
berechnet:
gefunden:

Beispiel5

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-phenylsuccinimid (Nr. 9)

Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre, unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht und unter Rühren eine Mischung von 4,5 g Anthralin und einem Äquivalent Maleinsäureimid in 100 cm wasserfreiem Acetonitril 17 Stunden unter Rückfluß des Acetonitrils. Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, mit Chloroform und dann mit Benzol gewaschen. Nach Trocknen bei 120 ⁰C unter verringertem Druck erhält man 7 g eines kräftig gelben Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 260 C.

C	17	H	29	N	51	O	03
72,	03	4,	25	3,	47	20,	00
72,	4,	3,	20,

M/22 222 - 3* -

Analyse C„

berechnet: gefunden:

Beispiel 6

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-äthylpropanoat (Nr. 10)

Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht eine Mischung von 4,52 g (0,02 Mol) Anthralin,

3 3

6 cm Äthylacrylat und 0,5 %-iges Lithiummethylat (1 cm ) in 35 cm wasserfreiem Chloroform etwa 5 Stunden lang zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Nachdem man die Mischung bei Umgebungstemperatur etwa 48 Stunden hat stehen lassen führt man eine Chromatographie an Silicagel durch.

Das (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-äthylpropanoat wird dann mit einer Benzol-Chloroform-Mischung (50-50) eluiert und anschließend aus Hexan kristallisiert. Diese Verbindung liegt als gelber Feststoff vor und hat einen Schmelzpunkt von 90 C.

Analyse C₁₀H₁J₂O₁.

berechnet: gefunden:

C	93	H	55	O	51
69,	83	5,	54	24,	50
69,	5,	24,

3U1586

M/22 222 -M-

Beispiel 7

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-propansäure (Nr. 11)

Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht eine Lösung von 6 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-äthylpropanoat in einer Mischung von 150 cm Dioxan und 150 cm 5n Chlorwasserstoffsäure 2 Stunden lang auf 100 ⁰C.

Anschließend engt man die Reaktionsmischung bei verringertem Druck ein.

Den Rückstand gibt man auf eine Silicagelsäule, die gewünschte Säure wird mit einer Benzol-Äthylacetat-Mischung (1:1) eluiert und dann aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so 1 g gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 191 C. Das Massenspektrum zeigt den gewünschten Peak bei m/e 298 (C₁₇H₁₄O₁-).

Beispiel 8

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1Ö-yl-succinamidsäure (Nr. 19)

Man gibt unter Inertgasatmosphäre unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht zu einer Lösung von 0,678 g Anthralin (3.10~ Mol) in 25 cm wasserfreiem Acetonitril auf einmal 0,345 g (1 .""-Äquivalent) Maleinsäureamid Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung 6 Stunden lang am Siedepunkt des Lösungsmittels. Die (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinamidsäure kristallisiert allmählich aus der Reaktionsmischung aus.

B ft OO

3U1586

M/22 222 - » -

Nach beendeter" Umsetzung, die durch Dünnschichtchromatographie verfolgt wird, läßt man die Mischung bei Umgebungstemperatur stehen, filtriert dann den hellgelben Feststoff ab und trocknet bei verringertem Druck.

Man erhält so 0,§5 g des gewünschten Produkts mit einem Zersetzungspunkt von 220 C.

Analyse C₁₈H₁₅NO₆

	C	34	H	,43	N	10	O	13
berechnet:	63,	46	4	,44	4,	09	28,	12
gefunden:	63,	4	4,	28,

b) Man gibt unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht unter Rühren zu einer Lösung von 0,972 g (3 10 Mol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-bersteinsäureanhydrid (hergestellt nach O.E. Schultz und G. Frey, Arch. Pharm. 776-780, 1977) in 80 cm³ Acetonitril, die bei 5 °C gerührt wird, tropfenweise eine Lösung von Ammoniak (1 Äquivalent) verdünnt durch 20 cm Acetonitril. Die (1,8-D!hydroxy-9-anthron)-10-yl-Succinamidsäure fällt während ihrer Bildung aus. Sie wird abgesaugt, in einer Chlorwasserstofflösung in Äther gewaschen und schließlich bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 0,9 g eines gelben Produkts, das sich bei 220 C zersetzt.

Beispiel 9

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-methylsuccinamidsäure (Nr. 20)

Man erhitzt unter Inertgasatmosphäre, unter Ausschluß von Licht und Luftfeuchtigkeit und unter Rühren eine Mischung von 4,5g Anthralin, einem Äquivalent N-Methyl-maleinsäureamid und 20 mg 4-Dimethylamino-pyridin in 50 cm Chloroform

Μ/22 222 - 3« -

3tf

24 Stunden lang unter Rückfluß des Chloroforms.

Nach dem Abkühlen wird der gelbe Feststoff abgesaugt, mit Chloroform und dann mit einer verdünnten, wäßrigen Essigsäurelösung gewaschen und schließlich längere Zeit in Wasser gerührt.. Der Feststoff wird erneut abgesaugt, dann über Phosphorsäureanhydrid bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,5 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt (Zer.) von 260 °C.

Analyse C₁₉H₁₇NO₆

	C	22	H	82	N	94	O	02
berechnet:	64,	07	4,	79	3,	85	27,	93
gefunden:	64,	4,	3,	26,

Beispiel 10

Herstellung der (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-äthylsuccinamidsäure (Nr. 21)

Man erhitzt eine Mischung von 4,5 g Anthralin mit einem Äquivalent N-Äthylmaleinsäureamid und einigen DMAP-Kristallin in 50 cm Chloroform unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht und unter Rühren-8-Stunden lang zum Siedepunkt dieses Lösungsmittels. Dann läßt man die Mischung bei umgebungstemperatur stehen. Die Kristalle werden abgesaugt und in Chloroformlösung auf eine Silicagelsäule gegeben.

Das gewünschte Produkt, das eine Verunreinigung enthält-, wird mit Äthylacetat eluiert. Nach Einengen der Elutionsphasen wird die Mischung in Aceton aufgenommen und die Veruns reinigung wird abfiltriert. Nach Einengen des Filtrats erhält man die (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-äthylsuccinamidsäure von gelber Farbe, die bei 190 C schmilzt.

3U1586

M/22 222 - 3fr -

39

Analyse C_0nH₁₀NO,

*> 0 ύ O Oft* O » Q

	C	03	H	18	N	79	O	99	%
berechnet:	65,	13	5,	12	3,	78	25,	91	%
gefunden:	65,	5,	3,	25,

Beispiel 11

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-isopropyl-succinamidsäure (Nr. 23)

Eine Mischung von 4,5 g Anthralin, einem Äquivalent N-Tsopropyl-maleinsäureamid und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin in 50 ml Chloroform erhitzt man unter Inertgasatmosphäre 24 Stunden lang unter Rückfluß des Chloroforms. Man schützt die Reaktionsmischung gegen Luftfeuchtigkeit und Licht ab. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt, mit Chloroform und dann mit einer verdünnten Essigsäurelösung gewaschen und schließlich bei verringertem Druck über Phosphorsäureanhydrid bei 120 ⁰C getrocknet. Man erhält 3,2 g gelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 220 ⁰C.

Analyse C₂₁H₂₁NO₆

berechnet: 65,78

gefunden: 65,77

Beispiel 12

H	52	N	65	O	,04
5,	55	3,	54	25	,86
5,	3,	24

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-2-h'ydroxyäthyl-succinamidsäure (Nr. 27) .

Man rührt bei Umgebungstemperatur unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht eine Mischung von

M/22 222 - » -

HO

0,486g (1,5mMol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-bernsteinsäureanhydrid und 1 Äquivalent Äthanolamin in

3
50 cm wasserfreiem Chloroform.

Nachdem man 48 Stunden gerührt hat,saugt man ein gelbes Pulver ab, das man trocknet und anschließend mit einer 0,1 η Chlorwasserstoffsäurelösung bei 0 ⁰C behandelt. Anschließend wird dann die (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-(2-hydroxyäthyl)-succinamidsäure abgesaugt und bei verringertem Druck getrocknet.

Sie liegt als gelbes Pulver vor, das sich ab 120 C zersetzt.

Analyse C_0nH₁₀NO₇

berechnet: gefunden:

Beispiel 13

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-morpholino-succinamidsäure (Nr. 29)

Eine Suspension von 600 mg des Salzes des nachstehenden Beispiels 23 in 10 cm 5n Chlorwasserstoffsäure rührt man etwa eine halbe Stunde. Dann wird der Feststoff abgesaugt und rasch mit Aceton gewaschen. Man erhält so 300 mg gelbes Pulver, dessen Schmelzpunkt nach dem Trocknen bei 150 ⁰C liegt.

Analyse C₂₇H₂₁NO₇

CHNO

berechnet: 64,23 5,14 3,40 27,22 %

gefunden: 64,14 5,20 3,34 27,34 %

C	33	H	97	N	63	0	06	%
62,	45	4,	00	3,	72	29,	04	%
62,	5,	3,	29,

OO «β

* <s φ *

3U1586

Μ/22 222 - 3» -

Beispiel 14

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-pyrrolidinosuccinamidsäure (Nr. 30)

Eine Suspension von 1 g des Salzes nach dem nachstehenden Beispiel 24 rührt man in 10 cm 5 η Chlorwasserstoffsäure etwa eine halbe Stunde unter Inertgasatmosphäre bei 0° C. Anschließend wird der Feststoff abgesaugt, rasch mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält so 0,5 g gelbes

Pulver mit einem	Schmelzpunkt	von	215	C.	54	0	28 %
Analyse C₂„H₂..NO,					59	24,	48 %
	C	H		N		24,
berechnet:	66,83	5,	35	3,
gefunden:	66,87	5,	34	3,

Beispiel 15

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-4-methylpiperazino-succinamidsäure (Nr. 32)

Zu einer Lösung von 1,35 g Anthralin (6 mMol) in 180 cm Chloroform, die unter Inertgasatmosphäre steht, gibt man unter Ausschluß von Licht 1,2 g 4-Methylpiperazinonaleinsäureamid. Man rührt diese Mischung und erhitzt sie 18 Stunden lang bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Das gewünschte Produkt kristallisiert aus der Lösung aus.

Nach dem Abkühlen wird es abgesaugt und bei verringertem Druck bei 120 ⁰C getrocknet. Man erhält so 1,32 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-4-methylpiperazinosuccinamidsäure, die in Form eines blaß gelben Pulvers vorliegt^, das sich bei 210 ⁰C zersetzt.

C	08	H	70	N	60	O	62	%
65,	35	5,	79	6,	54	22,	09	%
64,	5,	6,	23,

M/22 222 -4A-

¥1

Analyse C₀₀H₀₇₁N₀O,-

berechnet: gefunden:

Beispiel 16

Herstellung der (1,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yl-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazino]-succinamidsäure (Nr. 33)

Zu einer Lösung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylsuccinanhydrid, 0,972 g (3 mMol) in 50 cm Chloroform, die bei Umgebungstemperatur unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht gerührt wird, gibt man in kleinen Mengen ein Äquivalent 4-(2-Hydroxyäthyl)-

—3
piperazin (0,390 g; 1 0 Mol). Anschließend läßt man die Reaktionsmischung eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Dann saugt man den Feststoff ab und trocknet ihn bei verringertem Druck bei 120 C.

Das Produkt liegt in Form eines beige-gelben Feststoffs vor, der sich bei etwa 190 C zersetzt.

Analyse C^.H^^C^

berechnet: gefunden:

Beispiel 17

Herstellung der (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N,N-di-(2-hydroxyäthyl)succinamidsäure (Nr. 38).

Zu einer Lösung von 0,972 g (3 mMol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinsäureanhydrid in 60 cm wasserfreiem

C	01	H	97	N	93	O	09
61,	41	5,	83	5,	24	27,	69
61,	5,	6,	26,

3 U 1586

M/22 222 - 4Π -

» * fr β

£> λ α

Acetonitril, die bei Umgebungstemperatur und unter Stickstoffatmosphäre gerührt wird, gibt man langsam unter Ausschluß von Licht ein Äquivalent Diäthanolamin, verdünnt mit 20 cm Acetonitril. Dann läßt man die Reaktionsmischung eine Nacht lang bei Umgebungstemperatur stehen.

Nachdem man die unlöslichen Bestandteile durch Abfiltrieren entfernt hat, wird das Filtrat bei verringertem Druck eingeengt. Nach Waschenmit Äther, Absaugen und Trocknen bei verringertem Druck erhält man ein Produkt, das sich bei etwa 100 ⁰C zersetzt.

Analyse C_„H₂,	.NOg (Monohydrat)	H	63	N	13 %
	C	5,	47	3,	2.0 %
berechnet:	59,05	5,		3,
gefunden:	59,05

Beispiel18

Herstellung von 3-Carbamoyl-(1,8-dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-methyl-propanoat (Nr. 40)

Zu einer Lösung von 1 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylsuccinamidsäure in 150 cm Methanol, d±e auf 0 ⁰C abgekühlt wurde,und die man rührt gibt man einen Überschuß Diazomethan, gelöst in Äther.

Dann läßt man die Mischung eine Nacht bei Umgebungstemperatur stehen. Am anderen Tag engt man, nachdem man 2 cm Essigsäure zugesetzt hat, um das überschüssige Diazomethan zu zerstören, das Reaktionsmedium bei verringertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand löst man in einer Mindestmenge Chloroform und gibt ihn dann auf eine Silicagelsäule. Der erwartete Ester wird mit Aceton eluiert. Nach Einengen

M/22 222 - 4* -

des Acetone erhält man ein gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 250 °C.

Analyse C₁	9^H1	7^NO6	C	22	H	82	N	94	O	01
			64,	18	4,	84	3,	84	27,	87
berechnet:			64,		4,		3,		26,
gefunden:

Beispiel 19

Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl— 3-N-morpholino-carbamoyl-methylpropanoats (Nr. 50)

Eine Lösung von 0,5 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylsuccinamidsäure in 30 cm wasserfreiem Methanol, zwei Tropfen Schwefelsäure und 1 cm 2,2-Dimethoxy-propan erhitzt man 10 Stunden unter Rückfluß des Methanols, unter Argonatmosphäre und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und Licht. Die Reaktionsmischung wird abgesaugt, das Filtrat wird bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wird direkt in dor Mindestmenga Benzol aufgenommen. Die Benzolphase gibt man dann auf eine Silicagel-Chromatographiesäule. Das gewünschte Produkt wird mit einer Benzol-Aceton-Mischung (1:1) eluiert. Nach Einengen der eluierten Phasen und Trocknen erhält man 0,30 g gelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 158 ° C.

Analyse C₂₃H₂₃NO₇

	C	93	H	45	N	29	O	32
berechnet:	64,	94	5,	46	3,	28	26,	28
gefunden:	64,	5,	3,	26,

M/22 222

	3	U	158	6	20
		_	43 -
			HS
B e	i s	P :	Lei

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2-hydroxyäthyl-carbamoyl) -2-hydroxy-ci thylaiumoniumpropanoat

Zu einer Lösung von 0,366 g Äthanolamin (6 mMol) in 50 cm Chloroform, die bei Umgebungstemperatur gerührt wird, gibt man in kleinen Fraktionen 0,972 g (3mMol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-succinsäureanhydrid zu. Nachdem sich das Reaktionsmedium homogenisiert hat bilden sich hellgelbe Kristalle.

Nach einer Nacht werden die Kristalle abgesaugt und getrocknet. Das so isolierte Salz (1,25 g) liegt als hellgelbes Pulver vor, das sich bei etwa 170 ⁰C zersetzt.

Analyse ^C ₂2^H26^N2°8

C H N O

berechnet: 59,18 5,87 6,27 28,67 %

gefunden: 59,31 5,77 6,20 28,67 %

Beispiel 21

Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-Ν,Ν-di-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl-di-(2-hydroxyäthyl)-ammonium-propanoats (Nr. 65)

Das (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1Ö-yl-succinsäureanhydrid (0,972 g) wird heiß in 120 cm wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die nach dem Abfiltrieren erhaltene Lösung kühlt

man auf 0 ⁰C und gibt dann unter Rühren tropfenweise

zwei Äquivalente Diäthanolamin, verdünnt mit 80 cm Acetonitril zu.

C	41	H	41	N	24	O	93
58,	52	6,	38	5,	23	29,	92
58,	6,	5,	29,

M/22 222 - 44- -

Hi

Das gewünschte Salz kristallisiert nach und nach aus und man rührt etwa 2 Stunden nach Beendigung der Zugabe weiter. Nachdem man den Feststoff bei verringertem Druck abgesaugt hat, erhält man 1,5 g eines Produkts, das in Form von hellgelben Kristallen mit grünem Schimmer vorliegt und sich bei etwa 150 C zersetzt.

Analyse C₂₆H₃₄N₃O₁₀

berechnet: gefunden:

Beispiel 22

Herstellung von (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-(2-hydroxyäthyl-oxyäthyl-carbämoyl)-2-hydroxyäthyloxyä thy1ammon ium-propanoat

Man rührt unter Ausschluß von Licht unter Stickstoffatmosphäre und bei Umgebungstemperatur eine Mischung von 0,972 g (3 mMol) (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-ylsuccinsäureanhydrid und 0,631 g (6 mMol) 2-Hydroxy-äthyloxyäthylamin in 50 cm Chloroform. Das Medium wird nach und nach homogen und anschließend kristallisiert das Salz des Amins langsam aus. Nachdem man eine Nacht hat stehen qolassan wird der Feststoff abgesaugt und dann bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,1 g Produkt, das als beigefarbenes Pulver vorliegt und sich bei 150 C zersetzt.

Analyse C_O(,H__AN_OO _n

berechnet: gefunden:

C	41	H	41	N	,24	0	93
58,	31	6,	38	5	,28	29,	13
58,	6,	5	30,

M/22 222 - «r-

Beispiel 23

Herstellung des (1,8~Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-morphc— 1ino-carbamoy]-morpholiniumpropanoats (Nr. 66)

Zu einer Suspension von 1 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-TO-ylsuccinsäureanhydrid in 100 cm Chloroform, die man rührt, auf 0 C abkühlt, unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht hält, gibt man tropfenweise zwei Äquivalente Morpholin. Nach beendeter Zugabe wird die erhaltene Lösung filtriert und das FiItrat wird bei verringertem Druck eingeengt.

Der erhaltene Feststoff wird in Äther aufgenommen, abgesaugt und dann bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,1 g beigefarbenes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 130 ⁰C.

Dieses hygroskopische Produkt wird in Form des Semihydrats analysiert.

Analyse C₂₆H₃₀N,	2°8 " ^1/2	^H2	O	H	11	N	52	O	82 %
		C		6,	90	5,	93	26,	98 %
berechnet:		61	,54	5,		4,		26,
gefunden:		61	,79

Beispiel 24

Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-3-pyrrolidino-carbamoyl-pyrrolidinium-propanoats (Nr. 69)■

Zu einer Suspension, die man bei 0 C rührt, von 3,24 g (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-succinsäureanhydrid in 150 ml Chloroform, die man unter Inertgasatmosphäre und unter Ausschluß von Licht und Luftfeuchtigkeit hält,

M/22 222 - 4β -

ijibt. man langsam 2 Äquivalente Pyrrolidin. Nachdem man zwei Stunden gerührt hat, wird die Chloroformlösüng bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand aus wasserfreiem Äther gewonnen. Der so erhaltene braune Feststoff wird abgesaugt, erneut einmal mit Äther gewaschen und dann bei verringertem Druck getrocknet. Dieses braune Pulver schmilzt bei 120 C, ist stark hygroskopisch und wird in Form des Monohydrats analysiert.

Analyse C₀^H_0nN₀O, * 1 H₀O Zb JUZb Z

CHNO

berechnet: 64,45 6,65 5,78 23,11 %

gefunden: 63,93 6,70 5,83 23,40 %

Beispiel 25

Herstellung des (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Ν,Ν¹-diisopropyl-disuccinamids (Nr. 72).

Eine Mischung von 1 g Anthralin, 1 g N,N¹-Diisopropylmalediamid, die man in 50 cm wasserfreiem Acetonitril rührt, erhitzt man unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit und des Lichts 5 Stunden lang unter Rückfluß des Acetonitrile.

Nach dem Abkühlen wird der Feststoff abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und dann bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält so 1,72 g blaßgelbe Kristalle, die sich bei

28 0 °C zorsc-	tzcn.	C	90	H	65	N	60	O	85 %
Analyse C~.H	28^N2°5	67,	87	6,	58	6,	45	18,	68 %
		67,		6,		6,		18,
berechnet:
gefunden:

Claims

M/22 222

Patentansprüche

In 10-Stellung substituierte 1,8-Dihydroxy-9-anthronverbindungen der allgemeinen Formel I:

OH O pH

(I)

worin:

R. für einen Rest steht,ausgewählt unter:

(a)

J-R,

(b) —CH

CH

^3

CO₂R₅

M/22 222

CH

,CO₂R₅

CH

2\

und

(e) -CH -CH-R,

R₇ R'₇

R„ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Carbamoylrest oder einen Phenylrest bedeutet,

R_, R und R_ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Mono- oder Polyhydroxyalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder

R und R . zusaireiicn einen divalenten Rest ausgewählt unter den Resten:

3H1586

(CH„) -, worin η für 4 oder 5 steht,
ζ η

und

worin R_R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder 2-Hydroxyäthyl-rest bedeutet, darstellt,

R_c für -CO₀R,., -CN, -CHO, -CONH₀ oder

-CONH-CH₂OH steht und

R_ und R¹ ₇ ein Wasserstoffatom-oder einen Methylrest bedeuten,

und deren optische Isomere.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Rest R. die unter (b) und/oder (c) angegebene Bedeutung hat und R₁. ein Wasserstoff atom bedeutet, in Form von Salzen der allgemeinen Formeln:
OH 0 OH

und/oder

,CO.

. (lib)

(Hc)

worin R₃ und R. die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.

οι / -j tr ο c

M/22 222 -Sr-
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2,

dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind unter Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Hexyl- und Octyl-Resten.
4. Verbindungen nach oinom dor Ansprüche 1 und 2,

dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Mono- oder Polyhydroxyalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind unter Hydroxymethyl-, 2-Hydroxy-äthyl-, 2-Hydroxy-propyl- und 1,2-Dihydroxypropyl-Resten.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2,

dadurch gekennzeichnet, daß die Cycloalkylreste ausgewählt sind unter Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl-Resten.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Rest R die unter (a) angegebene Bedeutung hat, nämlich:

(1, 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-succinimid,

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-N-methyl-succinimid/

(1,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-N- (hydroxymethyl) succinimid,

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-N- (2-hydroxy-äthyl) succinimid,

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-N-äthyl-succinimid,

314158£Λ.

Μ/22 222 -Sr-

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-(2,3-dihydroxypropyl)-succinimid,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-(2-hydroxy-propyl) succinimid,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- N-(carbamoyl)-succinimid,

(1 , 8-Dihydroxy*-9-anthron)-1 O-yl-N-phenyl-succinimid»
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Rest R^ die unter (c) angegebene Bedeutung hat, nämlich:

3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-äthylpropanoat, 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 0-yl]-propansäure, 3-[1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-propanal, 3-[ (1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-propionitril, 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-propionamid, 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 OyI]-methylbutanoat

3-H- (1,8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yl]-2-methyl-methylpropanoat,

3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-buttersäure, 3-[(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl]-2-methyl-propansäure.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin der Rest R die

unter (b) und/oder (c) angegebene Bedeutung hat, nämlich:

(1, 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-succinaitiidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1 O-yl-N-methyl-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl-N-äthyl-succinamidsäure,

3H1586.:..^:..^:

M/22 222 -W-

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-propyl-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-isopropylsuccinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-butyl-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-cyclohexylsuccinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-octyl-succinamid-

säure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-(2-hydroxy-äthyl)-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-(2,3-dihydroxypropyl)-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-morpholino-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-pyrrolidinosuccinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-piperidinosuccinamidsäure,

(1,8-Dihydrpxy-3-anthron)-10-yl-(4-methyl-piperazino)-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-ynthron)-10-yl-(4,hydroxyäthylpiperazino)-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N,N-dimethylsuccinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N,N-diäthylsuccinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N,N-dipropyl-succinamidsäure.

(1, 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-N _rTST-dibutylsuccinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N,N-di(2-hydroxy-äthyl)-succinamidsäure,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-N-(2-hydroxy-äthyloxyäthyl)-succinamidsäure,

3-Carbamoyl-(1,8-dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-methylpropanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-Methylcarbamoyl)-inethy lpropanoat,

M/22 222 - «S -

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-Äthylcarbamoyl)-methylpropanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-propylcarbamoyl)-methylpropanoat,

(1 , 8~Dihyd! oxy-9-untluon) -1 0-yl -3- (N -bul yl carbamoyl ) methyl-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-cyclohexylcarbamoyl)-methy1-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-yl- 3-(N-2-hydroxyäthylcarbamoy1)methy1-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-2,3-dihydroxypropyl-carbamoyl)-methy1-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-2-hydroxyäthyloxyäthyl-carbamoyl) .Tiethy 1-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-morpholinocarbamoyl.)methyl propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-pyrrolidino carbamoyl)methyl-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-piperidino cnrbamoyl)methyl-propanoat,

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-3- (N ,N-diniethyl carbamoyl)methyl-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N,N-di-2-hydroxyä thy l-carbamoyl)-äthy 1-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-2-hydroxy-äthyl carbamoyl)äthyl-propanoat,

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N,N-di-2,3-dihydroxypropy Ir carbamoyl ).-äthyl-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-2-hydroxyäthyloxyäthyl-carbamoyl) -äthyl-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(4-methyl-piperazino carbamoyl.) äthyl-propanoat,

(1 ,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(4-hydroxyäthylpiperazino-carbamoyl).-äthy 1-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N,N-di-2-hydroxyäthyl-carbamoyl)-methyl-propanoat.

M/22 222 - är -
9. Verbindungen nach Anspruch 2, nämlich:

3-Carbamoyl-[ (1,8-dihydroxy-9-anthron)-1O-yl]-ämmonium-propanoat,

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yl-3-(N-methyl-carbamoyl) methylammonium-propanoat-, --

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-äthyl-carbamoyl)-äthylammonium-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-N-propyl-carbamoyl) -propylammonium-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-2-hydroxyäthylcarbamoy1)-2-hydroxy-äthylammonium-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl- 3-(N,N-di-2-hydroxy-

äthyl-carbamoyl)-di-(2-hydroxyäthyl)-ammoniumpropänoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-2,3-dihydroxypropyl-carbamoyl)-2,3-dihydroxypropylammoniumpropanoat ,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(N-2-hydroxyäthyloxyäthyl-carbamoyl)-2-hydroxyäthy1-oxyäthylammoniumpropanoat ,

(1, 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 0-yl-3-(morpholino-carbamoyl) morpholinium-propanoat,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-3-(pyrrolidino-carbamoyl) pyrrolidinium-propanoat.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:

(1 , 8-Dihydroxy-9-anthron) -1 O-yl-Ν,Ν '-dimethyldisuccinamid,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Ν,Ν¹-diäthyl-disuccinamid,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Ν,Ν¹-diisopropyldisuccinamid,

3141536

M/22 222 - XT -

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-10-y1-N,N'-dibutyl-disuccinamid,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron)-1O-yl-Ν,Ν¹-tetramethyldi succinamid,

(1,8-Dihydroxy-9-anthron-1O-yl-N,N'-tetraäthyldisuccinamid.
11. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 in kosmetischen und pharmazeutischen Mitteln.
12. Verwendung nach Anspruch 11 bei der Behandlung von Psoriasis und Warzen.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 10, (5adurchgek.ennzetch.net, daß man ' V₃ 8-ΐ)ί hydroxy-9-anthron der Formel:

OH

unter Inertgasatmosphäre in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators, mit einer ungesättigten Verbindung_%der Formeln:

(a)

^<b) ii

CH „

'CO₂R₅

M/22 222

(C) CH

Il
CH

(d) CH

CH

CON"

CON'

(e) H-C=, R-,

R-

r:

CON^

N₄

■9 ^R6 R'₇

worin Rp bis Ry und R'« die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt

oder 1,8-Dihydroxy-9-anthron der oben genannten Formel mit Maleinsäureanhydrid unter den oben genannten Bedingungen zu einem Additionsprodukt der Formel 11:

OH O OH

umsetzt und dieses Additionsprodukt anschließend in einem inerten organischen Lösungsmittel mit 1 oder 2 Äquivalenten eines primären oder sekundären Amins der Formel:

H-N'

Μ/22 III

Worin R^ ti lid R^ wie in Anspruch 1 definiert sind_s zu einer Verbindung der Formel Ϊ nach Anspruch "L worin R^ einen Rest der Formeln b_s c oder d darstellt, umsetzt und das Reaktionsprödukt isoliert*
14. Verfahren nach Anspruch 13» dadurch gekerinzfeichnet» daß man als basischen Katalysator 4-Dimethyl anil nopyridin oder Lithium- oder Natriummethyl at verwendet»

2o3/lol2