CZ297276B6 - Derivát triazepinonu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát triazepinonu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297276B6 CZ297276B6 CZ20002593A CZ20002593A CZ297276B6 CZ 297276 B6 CZ297276 B6 CZ 297276B6 CZ 20002593 A CZ20002593 A CZ 20002593A CZ 20002593 A CZ20002593 A CZ 20002593A CZ 297276 B6 CZ297276 B6 CZ 297276B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative
- triazepinone
- preparation
- pharmaceutical composition
- diabetes
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- FZBHUSOKLCORHH-UHFFFAOYSA-N triazepin-4-one Chemical class O=C1C=CC=NN=N1 FZBHUSOKLCORHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- KFMNBNFMKWDVOT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(dimethylamino)-6-methyl-3,6-dihydro-1,3,5-triazepin-7-one Chemical compound CC1N=C(N)N=C(N(C)C)NC1=O KFMNBNFMKWDVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 claims description 2
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UXIVXGFGVAWZCH-UHFFFAOYSA-N 2h-triazepine Chemical class N1N=CC=CC=N1 UXIVXGFGVAWZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N fructosamine Chemical compound NC[C@@]1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O IXZISFNWUWKBOM-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- -1 sachets Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PKMVDLKINPUDEK-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylidenepropanal Chemical compound CC(=O)C=O.CC(=O)C=O PKMVDLKINPUDEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005094 Advanced Glycation End Products Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002448 anti-glycating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPGJVPUIVUDPCA-UHFFFAOYSA-N triazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NN=C1 FPGJVPUIVUDPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát triazepinonu obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku nebo skupinu methylovou, R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. na sobe nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 az 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 az 8 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky prijatelné adicní soli s kyselinou se pripravuje reakcí .alfa.-ketoaldehydu s biguanidem a je vhodný pro výrobu farmaceutických prostredku pro osetrování diabetes a jejích komplikací.
Description
(57) Anotace:
Derivát triazepinonu obecného vzorce I, kde znamená
R atom vodíku nebo skupinu methylovou,
Ri, R2, R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou se připravuje reakcí α-ketoaldehydu s biguanidem aje vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetes a jejích komplikací.
7276 B6
Derivát triaziepinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů triazepinu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují. Zvláště se vynález týká nových derivátů triazepinu, které jsou vhodné pro terapii k inhibici reakce glukózy nebo jejích oxidačních produktů (α-dikarbonylových derivátů, jako jsou například glyoxal nebo methylglyoxal) s aminoskupinami protein a které se proto mohou používat při ošetřování diabetů a jeho komplikací.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát triazepinonu obecného vzorce 1
R O
N
Cl) kde znamená
R atom vodíku nebo skupinu methylovou,
Ri, R2, R3 a R4 na sobě nezávisle
a) atom vodíku,
b) skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, a jeho soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku může být lineární nebo rozvětvená. Příkladně se uvádějí skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, tórc-butylová a pentylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahují zásadité atomy dusíku a mohou se proto převádět na soli působením anorganických nebo organických kyselin. Jakožto příklady, nikoliv jako jakékoliv omezení, solí s kyselinami sloučenin obecného vzorce I se uvádějí farmaceuticky přijatelné soli jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, maláty, tartráty a sulfonáty, jako methylsulfonáty, benzensulfonáty a toluensulfonáty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu spočívá v tom, že se nechávají reagovat α-ketoaldehydy obecného vzorce II
O
kde R má shora uvedený význam,
- I CZ 297276 B6 s biguanidy obecného vzorce II!
H
X
H /
Clil)( kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam.
Biguanidy obecného vzorce III jsou popsány zvláště v patentovém spise číslo US 2455 896, FR2 085 665, FR 1 518 398, FR 2 230 347 a US 2 961 377.
Tato reakce se může provádět v alkoholu s nízkou molekulovou hmotností (například v methanolu) nebo výhodněji ve vodě.
Struktura získaných sloučenin je potvrzena analýzou 'H, l5H a ,3C spektra.
Následující příklady praktického provedení vynálezu objasňují, nijak jej však neomezují. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2-amino-4-dimethylamino-7-methyl-5,7-dihydro(l,3,5)-triazepin-6-onu (ajeho hydrochloridu)
Do 250 ml tříhrdlé baňky se vnese 25,8 g (0,2 mol) zásady Ν,Ν-dimethylbiguaninu (metforminu) a 100 ml vody; po úplném rozpuštění se roztok ochladí a teplota se udržuje 0 až +5 °C a přimíchá s 34 ml (0,210 mol) vodného 40% methylglyoxalového (pyruvaldehydového) roztoku.
Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě +5 °C. Vytvoří se krystalická sraženina. Směs se míchá po dobu dalších čtyř hodin při teplotě 20 °C. Produkt se odfiltruje za použití slinuté nálevky, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. Získá se 18,2 g (výtěžek 50%) bledého, krémově bílého produktu o teplotě tání 264 až 266 °C (Kópfler bank). Produkt se překrystaluje z dimethyformamidu. Připraví se hydrochlorid o teplotě tání 260 až 262 °C (Kofler bank).
Sloučenin podle vynálezu lze použít k léčení cukrovky a jejich komplikací.
Chronické komplikace cukrovky jsou způsobeny vytvářením konečných produktů pokročilé glykosylace (Advanced Glycosylation Endproducts), známých jako AGE, které jsou výsledkem glykoxidační reakce glukózy, jejich oxidačních deriváty a aminoskupin proteinů, včetně například tak zvaných Maillardových reakcí glykace glyoxalu.
Sloučeniny biguanidového typu jako je metformin, inhibujf tyto reakce interferencí reakcí aminoskupin proteinů a H-dikarbonylových derivátů glukózy, zejména methylglyoxalu.
-2CZ 297276 B6
Nyní zahrnuje teorie glyoxidace v pathogenezi komplikací cukrovky několik metabolických cest:
standardní cesta glykoxidace glukóza + protein
50%
AGE
X
Schiffovy zásady dvě cesty, které
(. 43%r zahrnuj í reakce r glyxoxal Maillardova typu produkty Amadori 7 glyoxal (7%)
Je tedy zřejmé, že 50 % produktu AGE v těle, které jsou zodpovědné za chronické komplikace cukrovky, je odvozeno z reakcí zahrnujících glyoxal.
Význam sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že jsou schopny inhibovat tak zvané Maillardovy reakce pomocí „zachycovacího“ působení na H-dikarbonylderiváty, jako je glyoxal a tyto sloučeniny mají proto antiglykační účinek.
Tento jev inhibice Maillardovy reakce sloučeniny podle vynálezu se studoval in vitro zkoumáním ketaminů („fruktosaminu“) produkovaných během inkubace albuminu s methylglyoxalem v přítomnosti a v nepřítomnosti sloučeniny podle vynálezu.
Roztok hovězího albuminu 6,6 mg/ml v 0,2 M fosfotovém pufru o hodnotě pH 7,4 se inkubuje s 1 mM methylglyoxalu v přítomnosti nebo v nepřítomnosti 2-amino-4-dimethylamino-7methyl-5,7-dihydro(l,3,5)triazepin-6-onu ve množství 1 mM. Inkubace se provádí po dobu šesti dnů za sterilních podmínek při teplotě 37 °C. Na konci inkubační doby se měří vytvořené množství ketaminů za použití obchodně dostupného kitu („FRA“) pro fruktosminový test produktu: 0757055 (obchodní produkt společnosti Roche S.A) podle instrukcí výrobce. Za těchto experimentálních podmínek je hladina fruktosaminu po inkubaci albuminu s 2-amino-4-dimethylamino-7-methyl-5,7-di-hydro(l,3,5)triazepin-6-onem o 31 % nižší než pozorovaná, když je albumin inkubován s methylglyoxalem v nepřítomnosti tohoto triazepinonu.
Vynález se tedy také týká farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou látku sloučeninu podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít formu určenou k parenterálnímu, orálnímu, rektálnímu, permukorznímu nebo perkutanoímu podání.
Jsou tedy ve formě roztoků nebo suspensí nebo lahviček s několika dávkami, ve formě holých nebo povlečených tablet, tablet s cukrovým povlakem, vaflí, kapslí, želatinových kapslí, pilulek, sáčků, prášků, čípků nebo rektálních kapslí nebo roztoků nebo suspensí pro perkutánní podání v polárních rozpouštědlech nebo pro permukózní podání.
Jakožto vhodné excipienty pro takové podání se uvádějí deriváty celulózy nebo mikrokrystalické celulózy, karbonáty kovů alkalických zemin, fosfát hořečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza pro pevné formy.
Pro rektální podání jsou výhodnými excipienty kakaové máslo nebo polyethylenglykolstearáty.
-3CZ 297276 B6
Pro parenterální použití jsou nejvhodnějšími nosiči voda, vodné roztoky, fyziologická solanka a isotonické roztoky.
Dávkování se může měnit ve velkém rozmezí v závislosti na terapeutické indikaci a cestě podání, stejně jako na věku a na hmotnosti jedinců.
Průmyslová využitelnost
Derivát triazepinonu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetes ajejich komplikací.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Derivát triazepinonu obecného vzorce I
R O kde znamená
R atom vodíku nebo skupinu methylovou,
Rb R2, R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloakylovou se 3 až 8 atomy uhlíku, a jeho soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
2. Derivát triazepinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je 2-amino-4—dimethylamino-7-methyl-5,7-dihydro(l,3,5)-triazepin-6-on nebo jeho sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou.
3. Způsob přípravy derivátu triazepinonu podle nároku 1 obecného vzorce, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat aketoaldehyd obecného vzorce II
O (II) kde R má shora uvedený význam,
-
4CZ 297276 B6 s biguanidem obecného vzorce III
H
X
H /
R2 H Rt
Clil)( kde R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam.
5 4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát triazepinonu podle nároku 1 nebo 2.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800321A FR2773560B1 (fr) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Triazepinones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002593A3 CZ20002593A3 (cs) | 2000-10-11 |
| CZ297276B6 true CZ297276B6 (cs) | 2006-10-11 |
Family
ID=9521765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002593A CZ297276B6 (cs) | 1998-01-14 | 1999-01-11 | Derivát triazepinonu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6258804B1 (cs) |
| EP (1) | EP1047668B1 (cs) |
| JP (1) | JP4511030B2 (cs) |
| KR (1) | KR100587180B1 (cs) |
| CN (1) | CN1140503C (cs) |
| AR (1) | AR014300A1 (cs) |
| AT (1) | ATE240947T1 (cs) |
| AU (1) | AU742432B2 (cs) |
| BR (1) | BR9906931A (cs) |
| CA (1) | CA2318696C (cs) |
| CZ (1) | CZ297276B6 (cs) |
| DE (1) | DE69908088T2 (cs) |
| DK (1) | DK1047668T3 (cs) |
| ES (1) | ES2196767T3 (cs) |
| FR (1) | FR2773560B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0100584A3 (cs) |
| ID (1) | ID27432A (cs) |
| NO (1) | NO20003606L (cs) |
| PL (1) | PL194158B1 (cs) |
| PT (1) | PT1047668E (cs) |
| RU (1) | RU2197483C2 (cs) |
| SI (1) | SI1047668T1 (cs) |
| SK (1) | SK284893B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999036396A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA99220B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113072269B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-07-22 | 北京建筑大学 | 一种处理污泥中重金属的方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2961377A (en) * | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5936630B2 (ja) * | 1976-02-09 | 1984-09-05 | 第一製薬株式会社 | ２−イミノ−１，３−ジアザシクロアルカン誘導体 |
| TW245719B (cs) * | 1990-09-10 | 1995-04-21 | Sterling Winthrop Inc | |
| EP0708760A1 (en) * | 1993-07-14 | 1996-05-01 | Novartis AG | Cyclic hydrazine compounds |
| KR950026865A (ko) * | 1994-03-01 | 1995-10-16 | 사또오 아키오 | 1,3,6-트리알킬하이드로-1,3,6-트리아조신-2-온 및 그의 제조방법 |
| AU3150395A (en) * | 1994-08-09 | 1996-03-07 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting 1,2,4-triazacycloheptanes |
| EP0912523A1 (en) * | 1996-05-21 | 1999-05-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
-
1998
- 1998-01-14 FR FR9800321A patent/FR2773560B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-11 CA CA2318696A patent/CA2318696C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 WO PCT/EP1999/000100 patent/WO1999036396A1/en active Search and Examination
- 1999-01-11 CN CNB99802127XA patent/CN1140503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 PT PT99904759T patent/PT1047668E/pt unknown
- 1999-01-11 JP JP2000540114A patent/JP4511030B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 AT AT99904759T patent/ATE240947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 HU HU0100584A patent/HUP0100584A3/hu unknown
- 1999-01-11 BR BR9906931-8A patent/BR9906931A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-11 PL PL341763A patent/PL194158B1/pl unknown
- 1999-01-11 ID IDW20001534A patent/ID27432A/id unknown
- 1999-01-11 CZ CZ20002593A patent/CZ297276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 EP EP99904759A patent/EP1047668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 DK DK99904759T patent/DK1047668T3/da active
- 1999-01-11 DE DE69908088T patent/DE69908088T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 SK SK1012-2000A patent/SK284893B6/sk unknown
- 1999-01-11 RU RU2000120920/04A patent/RU2197483C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 KR KR1020007007628A patent/KR100587180B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 US US09/600,294 patent/US6258804B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 ES ES99904759T patent/ES2196767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 SI SI9930358T patent/SI1047668T1/xx unknown
- 1999-01-11 AU AU25166/99A patent/AU742432B2/en not_active Ceased
- 1999-01-13 AR ARP990100108A patent/AR014300A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-13 ZA ZA9900220A patent/ZA99220B/xx unknown
-
2000
- 2000-07-13 NO NO20003606A patent/NO20003606L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2961377A (en) * | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3171850B2 (ja) | アミジノ誘導体およびその一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての使用 | |
| ES2267715T3 (es) | Derivados aminados de dihidro-1,3,5-triazina utiles en el tratamiento de patologias asociadas al sindrome de resistencia a la insulina. | |
| DK162840B (da) | Zink(ii)-komplekser af substituerede 3-hydroxypyroner eller 3-hydroxypyridoner, anvendelse af disse samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| HUT59163A (en) | Process for producing peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| MXPA02000753A (es) | Inhibidores de transporte de fosfato. | |
| DK159305B (da) | Ferrikomplekser af hydroxypyridinforbindelser samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne komplekser | |
| AU653202B2 (en) | Oral gallium complexes | |
| FI92707B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten estramustiiniestereiden valmistamiseksi | |
| FI62089C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao det perifera blodomloppet verkande 7-(n-(3-fenoxi-2-hydroxipropyl)-n-amino)-1,3-dialkyl-xantinderivat | |
| CZ297276B6 (cs) | Derivát triazepinonu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| US3816531A (en) | (2,6-disubstituted benzylidene)amino guanidines and related compounds | |
| KR100630291B1 (ko) | ((아미노이미노메틸)아미노)알칸카르복스아미드 및 이의치료법에서의 용도 | |
| EP0099988B1 (en) | New hydroxybenzenesulfonic acid salts of 5-(0-chlorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno (3,2,c) pyridine | |
| AU2020276204B2 (en) | Sodium-hydrogen exchanger 3 inhibitor compounds | |
| US3663700A (en) | Therapeutic hypotensive compositions comprising calcium salts of 5-alkylpicolinic acids | |
| US3433789A (en) | S-benzoyloxymethyl-thiamines | |
| GB1565767A (en) | Substituted 1,2,4 - triazines processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| EP0159692A2 (en) | Annulated 4H-1,4-benzothiazine derivatives | |
| US4046897A (en) | 5-Mercaptopyridoxine alkanesulfonates and methods of use and pharmaceutical compositions | |
| FI80259B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara isotiuronium-salter. | |
| Rabinovitz et al. | Synthesis of 4-thiamethionine and its effect on energy metabolism and amino acid incorporation into protein of Ehrlich ascites tumour cells | |
| CS210383B1 (cs) | Léčivo virových infekcí |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080111 |