SK10122000A3 - Triazepinóny, spôsob ich výroby a ich terapeutické použitie - Google Patents
Triazepinóny, spôsob ich výroby a ich terapeutické použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK10122000A3 SK10122000A3 SK1012-2000A SK10122000A SK10122000A3 SK 10122000 A3 SK10122000 A3 SK 10122000A3 SK 10122000 A SK10122000 A SK 10122000A SK 10122000 A3 SK10122000 A3 SK 10122000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- formula
- aryl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/02—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Triazepinóny, spôsob ich prípravy a ich terapeutické použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov triazepínu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú. Osobitne sa vynález týka nových derivátov triazepínu, ktoré sú vhodné na terapiu na inhibíciu reakcie glukózy alebo ich oxidačných produktov (α-dikarbonylových derivátov, ako sú napríklad glyoxal alebo metylglyoxal) s aminoskupinami proteínov a ktoré sa preto môžu používať pri ošetrovaní diabetu a jeho komplikácií.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde znamená
R atóm vodíka, skupinu metylovou alebo skupinu vzorca
OH ch2oh
R1, R2, R3 a R4 od seba nezávisle
a) atóm vodíka,
b) skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 8 ató2 mami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele asi až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylalkoxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, alkoxyalkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, hydroxyalkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo arylalkyloxyalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, pričom arylový, cykloalkylový a heteroarylový podiel je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu zo súboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbamoylovú, alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfonylaminoskupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom prípadne dve z týchto skupín vytvárajú metyléndioxyskupinu, a prípadne R1 a R2 alebo R3 a R^ vytvárajú s atómom dusíka, na ktorý sú viazané skupinu všeobecného vzorca 1
(CH2)n (D kde znamená n číslo 1 až 4 a X skupinu -CH-, -0-, -S-, -NH-, a -NR'-, pričom R’ má hore uvedený význam pre R1 v odseku b)
c) skupinu všeobecného vzorca 2
R5 /
- Q - N (2) \
kde znamená
Q lineárnu nerozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 14 atómami uhlíka a
R5 a R6 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu uvedenú v odseku b), pričom R5 a R6 prípadne vytvárajú s atómom dusíka, na ktorý sú viazané skupinu všeobecného vzorca 1 a
d) zvyšok bicyklického amínu kondenzovaného alebo mostíkového typu a ich farmaceutický vhodné soli.
Alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka môže byť lineárna alebo rozvetvená. Príkladne sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, terc.butylová a pentylová skupina.
Podobne alkoxyskupina s 1 až 8 atómami uhlíka môže byť lineárna alebo rozvetvená. Príkladne sa uvádzajú metoxysku4 pina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina a pentoxyskupina.
Arylovou skupinou sa rozumie monocyklická, dicyklická alebo tricyklická skupina s 6 až 14 atómami uhlíka. Príkladne sa uvádzajú skupina fenylová, a-naftylová, β-naftylová a fluórenylová skupina.
Heteroarylovou skupinou sa rozumie najmä skupina pyridylová, pyrimidylová, pyrolylová, furylová, tienylová, chinolylová, indolylová, benzotienylová, benzofurylová, benzopyranylová, benzotiopyranylová, dibenzofurylová, karbazolylová a benzotiazinylová skupina.
Zvyškom bicyklického amínu kondenzovaného alebo mostíkového typu sa rozumie zvyšok vzorca mostíkový kondenzovaný
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú zásadité atómy dusíka a môžu byť menené na soli pôsobením anorganických alebo organických kyselín. Ako príklady, nie však ako akékolvek obmedzenie, solí s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca I sa uvádzajú farmaceutický prijatelné soli ako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, maleáty, tartráty a sulfonáty, ako metylsulfonáty, benzénsulfonáty a toluénsulfonáty.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu spočíva v tom, že sa nechávajú reagovať a-ketoaldehydy všeobecného vzorca II
s biguanidmi všeobecného vzorca III
(II) (!!!)
Biguanidy všeobecného vzorca III sú opísané najmä v patentovom spise číslo US 2 455896, FR 2 085665, FR 1 518398,
FR 2 230347 a US 2 961377.
Táto reakcia sa môže uskutočňoval v alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou (napríklad v metanole) alebo výhodnejšie vo vode.
Štruktúra získaných zlúčenín je potvrdená analýzou ^-H, 15N a 13C spektra.
Nasledujúce príklady praktického uskutočnenia vynález objasňujú, žiadnym spôsobom ho však neobmedzujú. Percentá sa rozumejú hmotnostné, pokiaí to nie je uvedené inak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-amino-4-dimetylamino-7-metyl-5,7-dihydro(1,3,5)triazepin-6-onu (a jeho hydrochloridu)
Do 250 ml trojhrdlej banky sa vnesie 25,8 g (0,2 mol) zásady N,N-dimetylbiguanínu (metformínu) a 100 ml vody; po úplnom rozpustení sa roztok ochladí a teplota sa udržuje pri 0 až +5’C a primieša sa 34 ml (0,210 mol) vodného 40% metylglyoxalového (pyruvaldehydového) roztoku.
Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote +5 “C. Vytvorí sa kryštalická zrazenina. Zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny pri teplote 20’C. Produkt sa odfiltruje pri použití spekaného lievika, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 18,2 g (výťažok 50%) bledého, krémovo bieleho produktu s teplotou topenia 264 až 266’C (Kófler bank). Produkt sa prekryštalizuje z dimetylformamidu. Pripraví sa hydrochlorid s teplotou topenia 260 až 262'C (Kofler bank).
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné použiť na liečbu diabetes a jej komplikácií.
Chronické komplikácie diabetes sú spôsobené vytváraním konečných produktov pokročilej glykozylácie (Advanced Glycosylation Endproducts), známych ako AGE, ktoré sú výsledkom glykoxidačnej reakcie glukózy, jej oxidačných derivátov a aminoskupín proteínov, vrátane napríklad tak zvaných Maillardových reakcií glykácie glyoxalu.
Zlúčeniny biguanidového typu, ako je metformín, inhibujú tieto reakcie interferenciou reakcií aminoskupín proteínov a α-dikarbonylových derivátov glukózy, najmä metylglyoxalu.
Teraz zahŕňa teória glyoxidácie v patogenéze komplikácií diabetes niekolko metabolických ciest:
štandardná cesta glykoxidácie glukóza + proteín ->
50% AGE dve cesty, ktoré / (43 %) zahŕňajú reakcie
Schiffove zásady -> glyxoxal Maillardovho typu produkty Amadori > glyoxal (7 %)
Je teda zrejmé, že 50 % produktov AGE v tele, ktoré sú zodpovedné za chronické komplikácie diabetes, je odvodených z reakcií zahŕňajúcich glyoxal.
Význam zlúčenín všeobecného vzorca I spočíva v tom, že sú schopné inhibovat tak zvané Maíllardove reakcie pomocou zachytávacieho pôsobenia na α-dikarbonylderiváty, ako je glyoxal a tieto zlúčeniny majú preto antiglykačný účinok.
Tento jav inhibície Maillardovej reakcie zlúčeninami podlá vynálezu sa študoval in vitro skúmaním ketamínov (fruktózamínu) produkovaných počas inkubácie albumínu s metylglyoxalom v prítomnosti a v neprítomnosati zlúčeniny podlá vynálezu.
Roztok hovädzieho albumínu 6,6 mg/ml v 0,2 M fosfátovom tlmivom roztoku s hodnotou pH 7,4 sa inkubuje s 1 mM metylgly oxalu v prítomnosti alebo v neprítomnosti 2-amino-4-dimetylamino-7-metyl-5,7-dihydro (1,3,5)triazepin-6-onu v množstve 1 mM. Inkubácia sa vykonáva počas šiestich dní za sterilných podmienok pri teplote 37“C. Na konci inkubačného času sa merí vytvorené množstvo ketamínov pri použití obchodne dostupného kitu (FRA) pre fruktózamínový test produktu: 0757055 (obchodný produkt spoločnosti Roche S.A.) podlá inštrukcií výrobca. Za týchto experimentálnych podmienok je hladina fruktózamínu po inkubácii albumínu s 2-amino-4-dimetylamino-7metyl-5,7-di-hydro(l,3,5)triazepin-6-onom o 31 % nižšia ako pozorovaná, keď je albumín inkubovaný s metylglyoxalom v neprítomnosti tohto triazepinónu.
Vynález sa teda tiež týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako účinnú látku zlúčeninu podlá vynálezu.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu môžu mat formu určenú na parenterálne, orálne, rektálne, permukózne alebo perkutánne podanie.
Sú teda vo forme roztokov alebo suspenzií alebo fľaštičiek s niekoľkými dávkami, vo forme holých alebo potiahnutých tabliet, tabliet s cukrovým povlakom, oblátok, kapsúl, želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov alebo rektálnych kapsúl alebo roztokov alebo suspenzií na perkutánne podanie v polárnych rozpúšťadlách alebo na permukózne podanie.
Ako vhodné excipienty pre také podanie sa uvádzajú deriváty celulózy alebo mikrokryštalickej celulózy, karbonáty kovov alkalických zemín, fosfát horečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza pre pevné formy.
Na rektálne podanie sú výhodnými excipientmi kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty.
Na parenterálne použitie sú najvhodnejšími nosičmi voda, vodné roztoky, fyziologická solanka a izotonické roztoky.
Dávkovanie sa môže meniť vo veľkom rozmedzí v závislosti od terapeutickej indikácie a cesty podania, rovnako ako od veku a od hmotnosti jedincov.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát triazepinónu vhodný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie diabetes a jej komplikácií.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny všeobecného vzorca IR O kde znamenáR atóm vodíka, skupinu metylovou alebo skupinu vzorca /yCH2OHOHR1, R2, R3 a R4 od seba nezávislea) atóm vodíka,b) skupinu alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkyloxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele asi až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, cykloalkylalkoxyalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, alkoxyalkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka ako v alkoxy tak v alkylovom podiele, hydroxyalkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, arylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylovú s 6 až 14 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylarylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v každom arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxyalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo arylalkyloxyalkylovú s 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 8 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, pričom arylový, cykloalkylový a heteroarylový podiel je prípadne substituovaný jedným až tromi substituentmi zo súboru zahŕňajúceho alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, atóm halogénu zo souboru zahŕňajúceho atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu, trifluórmetoxyskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, skupinu karbamoylovú, alkylovú s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, sulfonylaminoskupinu alebo sulfamoylovú skupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom prípadne dve z týchto skupín vytvárajú metyléndioxyskupinu, a prípadne R1 a R2 alebo R3 a R4 vytvárajú s atómom dusíka, na ktorý sú viazané skupinu všeobecného vzorca 1 (CH2)n (D kde znamená n -NH-, a -NR'-, v odseku b) číslo 1 až 4 a X skupinu -CH-, -0-, -S-, pričom R' má hore uvedený význam pre R1 (2)c) skupinu všeobecného vzorca 2 kde znamenáQ lineárnu nerozvetvenú alkylénovú skupinu s 2 až 14 atómami uhlíka aR5 a R6 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu uvedenú v odseku b), pričom R5 a R6 prípadne vytvárajú s atómom dusíka, na ktorý sú viazané skupinu všeobecného vzorca 1 ad) zvyšok bicyklického amínu kondenzovaného alebo mostíkového typu a ich farmaceutický vhodné soli.
- 2. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorou je 2-amino-4-dimetylamino-7-metyl-5,7-dihydro(1,3,5)triazepin6-on alebo jeho sol s farmaceutický prijatelnou kyselinou.
- 3. Spôsob prípravy zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovat α-ketoaldehyd všeobecného vzorca II (II) s biguanidom všeobecného vzorca IIIN ΝΑ..Λ..Χ (»>kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
- 4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku zlúčeninu podía nároku 1 alebo 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9800321A FR2773560B1 (fr) | 1998-01-14 | 1998-01-14 | Triazepinones, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/EP1999/000100 WO1999036396A1 (en) | 1998-01-14 | 1999-01-11 | Triazepinones, process for their preparation and their therapeutic application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10122000A3 true SK10122000A3 (sk) | 2001-01-18 |
| SK284893B6 SK284893B6 (sk) | 2006-02-02 |
Family
ID=9521765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1012-2000A SK284893B6 (sk) | 1998-01-14 | 1999-01-11 | Triazepinóny, spôsob ich výroby a ich terapeutické použitie |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6258804B1 (sk) |
| EP (1) | EP1047668B1 (sk) |
| JP (1) | JP4511030B2 (sk) |
| KR (1) | KR100587180B1 (sk) |
| CN (1) | CN1140503C (sk) |
| AR (1) | AR014300A1 (sk) |
| AT (1) | ATE240947T1 (sk) |
| AU (1) | AU742432B2 (sk) |
| BR (1) | BR9906931A (sk) |
| CA (1) | CA2318696C (sk) |
| CZ (1) | CZ297276B6 (sk) |
| DE (1) | DE69908088T2 (sk) |
| DK (1) | DK1047668T3 (sk) |
| ES (1) | ES2196767T3 (sk) |
| FR (1) | FR2773560B1 (sk) |
| HK (1) | HK1034505A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0100584A3 (sk) |
| ID (1) | ID27432A (sk) |
| NO (1) | NO20003606L (sk) |
| PL (1) | PL194158B1 (sk) |
| PT (1) | PT1047668E (sk) |
| RU (1) | RU2197483C2 (sk) |
| SI (1) | SI1047668T1 (sk) |
| SK (1) | SK284893B6 (sk) |
| WO (1) | WO1999036396A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA99220B (sk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113072269B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-07-22 | 北京建筑大学 | 一种处理污泥中重金属的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2961377A (en) * | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
| JPS5936630B2 (ja) * | 1976-02-09 | 1984-09-05 | 第一製薬株式会社 | ２−イミノ−１，３−ジアザシクロアルカン誘導体 |
| WO1997044324A1 (en) * | 1996-05-21 | 1997-11-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Aminoguanidine carboxylate lactams for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
-
1998
- 1998-01-14 FR FR9800321A patent/FR2773560B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-11 CN CNB99802127XA patent/CN1140503C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 HU HU0100584A patent/HUP0100584A3/hu unknown
- 1999-01-11 SK SK1012-2000A patent/SK284893B6/sk unknown
- 1999-01-11 AU AU25166/99A patent/AU742432B2/en not_active Ceased
- 1999-01-11 DK DK99904759T patent/DK1047668T3/da active
- 1999-01-11 CZ CZ20002593A patent/CZ297276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 PT PT99904759T patent/PT1047668E/pt unknown
- 1999-01-11 RU RU2000120920/04A patent/RU2197483C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 ES ES99904759T patent/ES2196767T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 SI SI9930358T patent/SI1047668T1/xx unknown
- 1999-01-11 WO PCT/EP1999/000100 patent/WO1999036396A1/en active Search and Examination
- 1999-01-11 US US09/600,294 patent/US6258804B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 PL PL341763A patent/PL194158B1/pl unknown
- 1999-01-11 AT AT99904759T patent/ATE240947T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-11 DE DE69908088T patent/DE69908088T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 CA CA2318696A patent/CA2318696C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 ID IDW20001534A patent/ID27432A/id unknown
- 1999-01-11 JP JP2000540114A patent/JP4511030B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-11 BR BR9906931-8A patent/BR9906931A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-11 EP EP99904759A patent/EP1047668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-11 KR KR1020007007628A patent/KR100587180B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-01-13 ZA ZA9900220A patent/ZA99220B/xx unknown
- 1999-01-13 AR ARP990100108A patent/AR014300A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-07-13 NO NO20003606A patent/NO20003606L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-07-16 HK HK01104941A patent/HK1034505A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| US4085225A (en) | Oxime ethers having anti-depressive activity | |
| SU1493109A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1- @ ]хиназолинил)оксиалкиламидов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами | |
| SK1932003A3 (en) | Acridin derivatives and the use thereof as pharmaceuticals | |
| CZ206093A3 (en) | Bis-naphthalimides, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| JPS63295589A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| FI64144B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| FI103727B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-amino-4-substioitu-fenyyli-4H-pyrano£3,2-h|kinoliini-3-karbonitriilien valmistamiseksi | |
| SU1563594A3 (ru) | Способ получени производных алкилендиамина | |
| SK10122000A3 (sk) | Triazepinóny, spôsob ich výroby a ich terapeutické použitie | |
| CS274441B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production | |
| US4500527A (en) | Antihypertensive 4[(3-alkylamino-2-hydroxypropyl)-oxyiminomethyl phenyl]-1,4-dihydropyridines | |
| EP0026989B1 (en) | Nitrosourea derivatives, process for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4086361A (en) | Aminoethyl oximes having anti-depressive activity | |
| EP0066799B1 (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| KR101876750B1 (ko) | 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| US4322434A (en) | N-Substituted-4-(polyfluoro-2-hydroxy-2-propyl)anilines and compounds related thereto | |
| SU1726478A1 (ru) | 2-Гексаметиленимино-5-(4-бромфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин гидроиодид, обладающий контрацептивной активностью | |
| MXPA00006897A (en) | Triazepinones, process for their preparation and their therapeutic application | |
| EP0001266B1 (en) | Substituted 2-aminomethylphenyl sulfamates, process for preparing, and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4061754A (en) | Imidazo[1,2-a]quinolines | |
| NZ253753A (en) | Triazene derivatives of pyrimidine and pharmaceutical compositions | |
| Kadry et al. | Studies on 5‐arylidene‐3‐phenyl‐2‐methylmercaptohydantoins | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| US4046897A (en) | 5-Mercaptopyridoxine alkanesulfonates and methods of use and pharmaceutical compositions |