CH632252A5 - Process for preparing novel prostaglandin analogues - Google Patents

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CH632252A5
CH632252A5 CH951377A CH951377A CH632252A5 CH 632252 A5 CH632252 A5 CH 632252A5 CH 951377 A CH951377 A CH 951377A CH 951377 A CH951377 A CH 951377A CH 632252 A5 CH632252 A5 CH 632252A5
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alkyl
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phenyl
hydrogen
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CH951377A
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Gordon Leonard Bundy
David Charles Peterson
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Upjohn Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga der Formel
35
HN
hn
„'CHz-Zi-Xi
YiT7
Li
(cxiii)
worin die folgende Bedeutung hat
45
1. trans-CH=CH-CH2,
2.-(CH2)3—,
3. -C=C-CH2-,
4. trans-CH2-CH=CH- oder 50 5. cis-CH = CH-CH2—
worin L,
55
/S /'S
r3 r4i R3 R4.
60
oder eine Mischung aus as r3 r4
und
R3 R4
65.
bedeutet,
worin R3 und R4 Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind und gleich oder verschieden sein können, mit der Massgabe, dass nur dann
9
632 252
einer der Substituenten R3 und R4 Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist ;
worin Zj die folgende Bedeutung hat
1. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
2. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2,
3. cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
4. -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
5. -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
6. -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
7.
8. _^jpO-(CH2)g-
worin g 1,2 oder 3 ist;
worin R7 die folgende Bedeutung hat
1. -(CH2)m-CH3,
worin h Null oder 1 bis 3 ist,
m 1 bis 5 bedeutet,
T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1,2 oder 3 ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur die folgende Bedeutung hat
O
c) -O-C-
// V
■R27 oder
O
15
worin
T und s weiter oben definiert sind, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl sind und gleich oder verschieden sind;
worin
Xj die folgende Bedeutung hat:
1. -COORj, worin Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, Phenyl, mit 1, 2 oder 3 Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist, oder Phenyl bedeutet, das in para-Stel-lung durch d) -CH=N-NHC-NH2
]0 substituiert ist,
worin R25 Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NH2, R26 Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy bedeuten und R27 Wasserstoff oder Acetamido ist, oder Rj ein pharmakologisch annehmbares Kation darstellt;
2.-CH2OH;
3.-COL4,
worin L4 die folgende Bedeutung hat a) Amido der Formel -NR2JR22,
worin R21 und R22 die folgende Bedeutung haben
20
1. Wasserstoff;
2. Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen;
3. Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen;
4. Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen;
25 5. Phenyl;
6. Phenyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro;
3C 7. Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
8. Carbamoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
9. Cyanoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
10. Acetylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
11. Benzoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
3512. Benzoylalkyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Nitro;
13. Pyridyl;
4014. Pyridyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen;
15. Pyridylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
16. Pyridylalkyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl « mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3
Kohlenstoff atomen ;
17. Hydroxy alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
18. Dihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
oder so 19. Trihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R21 und R22 von Wasserstoff oder Alkyl verschieden ist;
b) Cycloamido, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
55
60
CA
-N
/
\2l
'2 2
o
II
a) -NH-CR25
O
II
b) -0-C-R26
*21
65-N 0
-N
R22
\22
632 252
10
/ \ -N R 21
\22
R21
^2 2
oder worin R21 und R22 weiter oben definiert sind;
c) Carbonylamido der Formel -NR23COR2i, worin R23 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R21 die weiter oben angegebene Bedeutung hat;
d) Sulfonylamido der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R23 weiter oben definiert sind ; oder e) Hydrazino der Formel -NR23R24, worin R24 Amido der Formel -NR22R21) wie es weiter oben definiert ist, bedeutet, oder Cycloamido, wie weiter oben definiert, bedeutet, oder
4. -CH2NL2L3, worin L2 und L3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten und gleich oder verschieden sind; und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, wenn Xx nicht COORj bedeutet, und Rj ein Kation ist.
Weitere erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindungen weisen die folgenden Formeln auf r2'n h h
HN
R 'N
15 2
CH2—Zi— Xi
Y.-C—Rt 4 Ii Li
,CH2-Zi—Xi
Vi— c— R;
(CXVIA)
(cxviia)
worin die Substituenten L1; R7, X^ Y, und weiter oben definiert sind, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 20 bedeutet und R2' einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
Bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind9a, lla-azo-9,ll,15-tridesoxy-PGF-artige Verbindungen der Formel
25
n
COOH
,'CHz-Zi-Xi
(I)
(CXIV)
sowie auch N,N'-dialkyl-9a-1 la-hydrazino-9,11,15-trides-oxy-PGF-artige Verbindungen der Formel
35 CH3N_
r2n
RaN
SC
hn
HN
r2n-
r2'n-
CHa-Zi-Xi Yi-C-Ry il
Li
^ CH2—Zi —Xi
Y-C-Rt 1 II Li
,CH2-Zi— Xi Y1 —C—R7
I! •
Li
CHa-Za-Xi Yi-C-R7
tl
Li
(ni)
(CXV)
40
ch3n
(CXVI)
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyklischer stickstoffhaltiger Analoga von Prostaglandinen, nämlich 9a,lla,-Azo-45 und N,N'-Alkyl- oder Alkylcarbonyl-hydrazino-Derivate. Jede der weiter oben genannten Verbindungen stellt ein Derivat von Prostan dar, welches die folgende Struktur und die folgende Nummerierung der Kohlenstoff atome besitzt:
50
Zo
(cxvii)
Für eine Beschreibung der Verwendung von entsprechen-55 den C-l-Carbonsäurederivaten, nämlich die Prostaglandine, siehe u.a. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968). Ein systematischer Name für Prostansäure, nämlich die weiter oben genannte C-l-Carbonsäure, ist 7-[2ß-Octyl)-cyclopen-la-yl]-heptansäure.
60 In den weiter oben angeführten Formeln sowie auch in den nachfolgenden Formeln weisen die gestrichelten Linien, durch welche Substituenten mit dem Cyklopentanring verbunden sind, darauf hin, dass diese Substituenten in a-Konfiguration vorliegen, nämlich unterhalb der Ebene des Cyldopentanringes. Di-(CXV A) 65 cke Striche in den Formeln zeigen an, dass sich die Substituenten inbezug auf den Cyklopentanring in ß-Konfiguration befinden, nämlich oberhalb der Ebene des Cyklopentanrings. Die Verwendung von Wellenlinien (~) bedeutet, dass die Substitu-
11
632 252
enten inbezug auf den Cyklopentanring entweder in a- oder ß-Konfiguration vorliegen, oder dass eine Mischung von a-und ß-Konfigurationen vorhanden ist.
Die Moleküle bekannter Prostaglandine weisen jeweils verschiedene Asymmetriezentren auf und sie können in der race-mischen (optisch inaktiven) Form vorliegen oder entweder in zwei enantiomeren (optisch aktiven) Formen, nämlich in den rechts- und links drehenden Formen. Die weiter oben angeführte Formel stellt eine besonders optisch aktive Form von Prostaglandin dar, wie es aus Säugetiergeweben, z.B. aus Samendrüsen von Schafen, Schweinelungen oder menschlichem Samenplasma, erhalten wurde, sowie durch Reduktion von Carbonyl-gruppen und/oder Doppelbindungen von auf solche Weise hergestelltem Prostaglandin. Siehe z.B. die weiter oben angeführte Literaturstelle Bergstrom et al. Das Spiegelbild jedes dieser Formeln stellt das andere Enantiomer von dem entsprechenden Prostaglandin dar. Die racemische Form eines Prostaglandins erhält die gleiche Anzahl beider enantiomerer Moleküle, und man benötigt eine der weiter oben angegebenen Formeln und das Spiegelbild dieser Formel, um das entsprechende racemische Prostaglandin auf korrekte Weise darzustellen. In der nachfolgenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck Prostaglandin oder «PG», dass es sich um die optisch aktive Form dieses Prostaglandins handelt, wobei man sich auf die gleiche absolute Konfiguration wie bei PGE1; das aus Säugetiergeweben erhalten wurde, bezieht. Wenn man sich auf die racemische Form eines dieser Prostaglandine beziehen will, so wird der Ausdruck «racemisch» oder «dl» vor dem Namen des Prostaglandins stehen.
Der Ausdruck «prostaglandinartiges» (PG-Typ)-Produkt, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf beliebige bicykli-sche Cyclopentanderivate, die sich dazu eignen, als entzündungshemmende Mittel eingesetzt zu werden.
Der Ausdruck prostaglandinartige Zwischenprodukte, wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf beliebige Cyclopentanderivate, die sich zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen als nützlich erweisen.
Die Formeln, wie sie hier angeführt sind, veranschaulichen prostaglandinartige Produkte oder auch Zwischenprodukte, die zur Herstellung prostaglandinartiger Produkte nützlich sind. Jede dieser Formeln stellt ein besonderes Stereoisomer eines prostaglandinartigen Produktes dar, welches die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aufweist, das aus Säugetiergewebe erhalten wurde, oder die genannten Formeln beziehen sich auf ein besonderes Stereoisomer des Zwischenproduktes, welches sich zur Herstellung der weiter oben genannten Stereoisomeren prostaglandinartiger Produkte eignet.
Die Bezeichnung «Prostaglandin-Analoga», wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf dasjenige Stereoisomer eines prostaglandinartigen Produktes, welches die gleiche relative stereochemische Konfiguration wie das entsprechende Prostaglandin aufweist, das aus Säugetiergeweben erhalten wurde,
oder auch aus einer Mischung aus den entsprechenden Stereoisomeren und dem Enantiomeren davon. Insbesondere, falls man eine Formel verwendet, um hier eine prostaglandinartige Verbindung zu bezeichnen, so bezieht sich die Bezeichnung Prostaglandin-Analoga auch auf eine Verbindung dieser Formel oder auch auf eine Mischung aus dieser Verbindung und dem entsprechenden Enantiomeren.
Siehe U.S.-Patente 3 950 363 und 4 028 350, wo 9a,1 la-oder 11 a-9a-Epoxymethano-9,11,15-tridesoxy-PGF-Verbin-dungen beschrieben sind, ebenfalls auch gewisse Verbindungen, die hier beschrieben werden. Für die Beschreibung von 9,11-Didesoxy-9a-lla-azo-PGF2 siehe E.J. Corey, et al., Bioche-mistry, 72:3355-3358 (1975).
Die weiter oben beschriebenen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln CXIII, CXIV, CXV, CXVI,
CXVII, CXV A, CXVI A und CXVIIA können durch die folgende allgemeine Strukturformel zusammengefasst werden:
.CHa-Zx-Xi wx:
10
(IV)
worin Wj die folgende Bedeutung hat
15
HN,
I
hn'
n,
h;
n'
R_N..
2i ;
r2n-
R0N,
20 2 j »
hn''
25
R'N*.
1/
hn hn.
V
und r 'n\
21 ;
r2'n-
hnv r2'n worin R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2' Also kylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die restlichen Substituenten weiter oben definiert sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel CXIII ist dadurch gekennzeichnet, dass man
35 1. ein Prostaglandin-Analogon der Formel
,-CH2~Z.i " Xi
(CXI)
45
50
worin X1? Z1; Lx und R7 weiter oben definiert sind, am Kohlenstoffatom 9 und am Kohlenstoffatom 11 selektiv alkyl-, aralkyl- oder arylsulfoniert unter Bildung einer Verbindung der Formel
(CXII)
worin
R36 ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonylrest ist und 65 2. das Reaktionsprodukt von Stufe (1) mit Hydrazin umsetzt und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die neuen Verbindungen der Formel
632 252
12
-CHs-Zi-Xi cc..„
(CXIV)
i!
Li worin die Substituenten weiter oben definiert sind, herstellt und diese entsprechend alkyliert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
; Die neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln r2'n worin die Substituenten weiter oben definiert sind, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man zuerst eine Verbindung io der Formel r2'n-
HN
HN
' S^^-CH2-Zi- XI
Cl.,„
15
(CXIII)
R2'N
20
worin die Substituenten weiter oben definiert sind, herstellt und diese zur entsprechenden Azo-Verbindung oxidiert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel CXIV, die als freie Säure 25 vorliegen, können in die entsprechenden Ester und Amide überführt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln
HN
HN
r 'n
^CHa-Zi-Xi
Yi-C-Rt
II
Lz
CH2—Zi—XJ
Y~C—R7
CH2-Z1—Xi
(CXV A)
(CXVIA)
a,_,_
(CXVII A)
R2N.
R2iT
RaN
HN
Y1—C-R7 II
Li
^CHa-Zx-Xi
Yi-C-Rt
II
Li
CHa—Zi —Xi
Y-C— R7
1 I!
(CXVI)
HN
RaN"
worin
Li
CHa-Zi—Xi
Yi—C—Rt
II
Li oder
35
40
45
50
R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel
HN
CHa-Zi-Xi
CLt.
HN
II
Li worin R2' einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-(CXV) atomen darstellt, werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel CXIII entsprechend aeyliert und erhaltene Verbindungen, welche als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Diejenigen Prostaglandin-Analoga, worin die folgende Gruppe darstellt cis-CH=CH-CH2-(CH2)g- oder cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2-, werden als «PG2»-Verbindungen bezeichnet. Die letzteren Verbindungen werden ebenfalls als «2,2-difluor»-PG-artige Verbindungen bezeichnet. Wenn g 2 oder 3 ist, so werden die Prostaglandin-Analoga als «2a-Homo» oder «2a,2b-Diho-mo»-Verbindungen bezeichnet, da in diesem Fall die Seitenkette, welche eine Carboxylgruppe als endständige Gruppe aufweist, 8 oder 9 Kohlenstoffatome enthält, anstelle der 7 Kohlenstoffatome, welche in PGE! enthalten sind. Man betrachtet diese zusätzlichen Kohlenstoffatome auf solche Weise, als ob sie zwischen dem Kohlenstoff in Stellung 2 und dem Kohlenstoffatom in Stellung 3 eingefügt wären. Dementsprechend bezieht man sich auf diese zusätzlichen Kohlenstoffatome mit C-2a und C-2b, wobei man von der C-2- bis zur C-3-Stellung zählt.
Ausserdem, wenn Z: die folgende Bedeutung hat -(CH2)3-55 (CH2)3-(CH2)g-CH2- oder -(CH2)3-(CH2) g-CF2, worin g weiter oben definiert ist, bezeichnet man derartige Verbindungen als «PG^-Verbindungen. Falls g 2 oder 3 ist, so haben wir es mit «2a-Homo» und «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen zu tun, die schon weiter oben beschrieben wurden.
,0 Falls Zj -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2- bedeutet, so werden die in Frage kommenden Verbindungen als «5-Oxa-PG(»-Ver-bindungen bezeichnet. Falls g 2 oder 3 ist, so werden die in Frage kommenden Verbindungen mit «2a-Homo»- bzw. «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen bezeichnet, wie weiter oben (CXIII) 65 bereits beschrieben wurde.
Falls Zi die folgende Bedeutung hat cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-, worin g weiter oben definiert ist, so werden die beschriebenen Verbindungen «cis-4,5-Didehydro-PGi»-
(CXVII)
13
632 252
Verbindungen bezeichnet. Falls g 2 oder 3 ist, so werden die in Frage kommenden Verbindungen als «2a-Homo» bzw. «2a,2b-Dihomo»-Verbindungen bezeichnet, wie weiter oben diskutiert ist.
Die neuen Verbindungen, worin Z[ die folgende Bedeutung hat:
oder
<y
(D,
worin T und s weiter oben definiert sind und weder R3 noch R4 Methyl bedeuten, so beschreibt man die in Frage kommenden Verbindungen als «16-Phenyl-17,18,19,20-tetranor»-Verbin-dungen, falls s gleich Null ist. Wenn s 1,2 oder 3 ist, so werden die entsprechenden Verbindungen als «16-(substituierte Phenyl)- 17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet. Wenn wirklich nur ein einziger der Reste R, und R4 Methyl bedeutet oder beide Reste R, und R4 Methyl sind, dann werden die entsprechenden Verbindungen, worin R7 weiter oben definiert ist. als « 16-Phenyl- oder 16-(substituierte Phenyl)-18.19.20-tri-nor»-Verbindungen bzw. «16-Methyl-16-phenyl»- oder «16-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.
Falls R7 die folgende Bedeutung hat
worin T und s weiter oben definiert sind, so bezeichnet man die Verbindungen als « 17-Phenyl-18,19.20-trinor»- Verbindungen, wenn s gleich Null ist. Falls s 1. 2 oder 3 bedeutet, so werden die entsprechenden Verbindungen als «17-(substituierte Phenyl)-18,19,20-trinor»-Verbindungen beschrieben.
Falls R7 eine Gruppe der Formel ist
-(CH2)2
(ch2).
CH2-(CH2)g-
werden als 3-oxy-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor- oder 3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PG-artige Verbindungen bezeichnet, falls g = 1 ist. Für den Fall, das g 2 oder 3 bedeutet, so werden die weiter oben genannten Verbindungen zusätzlich als «2a-homo»- oder «2a,2b-dihomo»PG-artige Verbindungen bezeichnet.
Die hier genannten Prostaglandin-Analoga, welche eine -(CH2)3-, cis-CH=CH-CH2- oder -C=C-CH2-Gruppe bei der Bedeutung von Y] aufweisen, werden zusätzlich als «13,14-Dihydro-,» «cis-13-» bzw. «13,14-Didehydro»-Verbindungen bezeichnet.
Falls Y i trans-CH2-CH=CH- ist, so nennt man die entsprechenden Verbindungen «13,14-Dihydro-trans-14,15-dide-hydro»-Verbindungen.
Falls R7 -(CH2)m-CH3 ist, worin m die weiter oben angegebene Definition hat, dann benennt man die Verbindungen mit «19,20-Dinor»-, «20-Nor»-, «20-Methyl»-oder «20-ÄthyI»-Verbindungen, wenn m 1, 2,4 oder 5 ist.
Falls R7 eine (-CH2)m-CH3-Gruppe ist, worin m die weiter oben angegebene Bedeutung hat, so bezeichnet man die Verbindungen als «19,20-Dinor», «20-Nor»-, «20-Methyl»- bzw. «20-Äthyl»-Verbindungen, wenn m 1,2, 4 bzw. 5 ist.
Falls R7 die folgende Bedeutung hat:
worin T und s weiter oben definiert sind, so werden die belo schriebenen Verbindungen als «18-Phenyl-19,20-dinor»-Ver-bindungen bezeichnet, falls s Null ist. Für den Fall, dass s 1,2 oder 3 ist, heissen die entsprechenden Verbindungen « ^-(substituierte Phenyl)-19,20-dinor»-Verbindungen.
Falls R7 die folgende Gruppe ist
CT),
,CH2)3^y worin T und s weiter oben definiert sind, so werden diese Verbindungen als «19-Phenyl-2]-nor»-Verbindungen bezeichnet, falls s gleich Null ist. Wenn s 1, 2 oder 3 ist, bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als «19-(substituierte Phenyl)-25 20-nor»-Verbindungen.
Falls R7 die folgende Bedeutung hat
30
worin T und s weiter oben definiert sind und weder R3 noch R4 Methyl sind, so bezeichnet man die entsprechenden Verbindungen als «16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen, 35 wenn s Null ist. Falls s 1,2 oder 3 bedeutet, so werden die entsprechenden Verbindungen als «16-(substituierte Phenoxy)-17,18,19,20-tetranor»-Verbindungen bezeichnet. Wenn nur ein einziger der Reste R3 und R4 Methyl ist oder beide Reste R3 und R4 Methyl bedeuten, dann werden die entsprechenden Ver-40 bindungen, in welchen R7 weiter oben definiert ist, als «16-Phenoxy»- oder «16-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bzw. «16-Methyl-16-phenoxy»- oder «^-(substituierte Phenoxy)-18,19,20-trinor»-Verbindungen bezeichnet.
45 Wenn mindestens einer der Reste R3 und R4 nicht Wasserstoff ist, dann (ausser für die weiter oben beschriebenen 16-Phenoxy- oder 16-Phenylverbindungen) bezeichnet man diese Verbindungen mit «16-Methyl»- (nur ein einziger Rest von R3 und R4 ist Methyl), «16,16-Dimethyl»- (R3 und R4 sind beide so Methyl), «16-Fluor» (nur ein einziger Rest R3 und R4 ist Fluor), «16,16-Difluor» (R3 und R4 sind beide Fluor- Verbindungen). Falls in den derartig beschriebenen Prostaglandin-Analoga R3 und R4 voneinander verschieden sind, so weisen diese Prostaglandine am Kohlenstoffatom 16 ein asymmetrisches Kohlen-55 stoffatom auf. Es sind also zwei epimere Konfigurationen möglich: «(16S)» und «(16R)». Ausserdem wird von der vorliegenden Erfindung die C-16 Epimer-Mischung «(16RS)» umfasst.
Falls X, -CHiOH bedeutet, so bezeichnet man die Verbin-tio düngen als «2-Decarboxy-2-hydroxymethyl»-Verbindungen.
Falls X, -CH;NL2Lj ist, so bezeichnet man die Verbindungen als «2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder -2-(substituierte Amino)methyl»-Verbindungen.
Falls X, -COL4 bedeutet, so bezeichnet man die neuen Ver-f>5 bindungen hier als PG-artige Amide. Ausserdem, falls X, -COOR bedeutet, so werden die vorliegenden neuen Verbindungen als PG-artige Ester und PG-artige Salze bezeichnet, wenn R, verschieden von Wasserstoff ist.
632 252
14
Schliesslich sind in der nachstehenden Nomenklatur-Tabelle Trivialnamen für weitere neue Verbindungen angeführt:
Nomenklatur- Tabelle W, R->
1.
N"
N-
R2N-^alkyl I
R2N\
alkyl-carbonyl
RzN^alkyl
HN»
alkyl-carbonyl
4. HN^alkyl
R2N\
alkyl-carbonyl
Art der Verbindung
9,11.15-tridesoxy-9a, 11 a-azo-PGF-artige Verbindung
N,N'-dialkyl-9,l 1,15-tridesoxy-9a,l 1 a-hydrazino-PGF-artige Verbindung
N,N'-bis(alkylcarbonyl)-9,ll,15-tri-desoxy-9a, 11 a-hydrazino-PGF-artige Verbindung
9,11,15-tridesoxy-9a-11 a-alkylhy-drazino-PGF-artige Verbindung
9,11,15-tridesoxy-9a-1 la-(alkylcar-bonyl)-hydrazino-PGF-artige Verbindung
9,ll,15-tridesoxy-lla,9a-alkylhy--drazino-PGF-artige Verbindung
9,11,15-tridesoxy-11 a,9a-(alkylcar-bonyl)-hydrazino-PGF-artige Verbindung
Beispiele für Phenylester, die in para-Stellung substituiert sind (X! ist -COORj und Rt ist p-substituiertes Phenyl), sind p-Acetamidophenylester, p-Benzamidophenylester, p-(p-Acet-amidobenzamido)phenylester, p-(p-Benzamidobenzamido)-phenylester, p-Amidocarbonylamidophenylester, p-Acetylphe-nylester, p-Benzylphenylester, p-Amidocarbonylphenylester, p-Methoxycarbonylphenylester, p-Benzoyloxyphenylester, p-(p-Acetamidobenzoyloxy)phenylester und p-Hydroxybenzal-dehyd-semicarbazonester.
Beispiele für neue Amide (Xx ist COL4) sind die folgenden:
1. Amide, deren Alkylamido-Gruppe unter die folgende Formel -NR21R22 fällt: Methylamid, Äthylamid, n-Propylamid, n-Butylamid, n-Pentylamid, n-Hexylamid, n-Heptylamid, n-Octylamid, n-Nonylamid, n-Decylamid, n-Undecylamid und n-Dodecylamid sowie isomere Formen davon. Weitere Beispiele sind Dimethylamid, Diäthylamid, Di-n-propylamid, Di-n-bu-tylamid, Methyläthylamid, Methylpropylamid, Methylbutyl-amid, Äthylpropylamid, Äthylbutylamid, und Propylbutylamid. Amide, welche eine Cycloalkylamido-Gruppe aufweisen, sind Cyclopropylamid, Cyclobutylamid, Cyclopentylamid, 2,3-Di-methylcyclopentylamid, 2,2-Dimethylcyclopentylamid, 2-Me-thylcyclopentylamid, 3-tert-Butylcyclopentylamid, Cyclohexyl-amid, 4-tert-Butylcyclohexylamid, 3-Isopropylcyclohexylamid, 2,2-Dimethylcyclohexylamid, Cycloheptylamid, Cyclooctyl-amid, Cyclononylamid, Cyclodecylamid, N-Methyl-N-cyclobu-tylamid, N-Methyl-N-cyclopentylamid, N- Methyl- N- cyclo-hexylamid, N-Äthyl-N-cyclopentylamid, N-Äthyl-N-cyclo-hexylamid, Dicyclopentylamid und Dicyclohexylamid. Amide, die eine Aralkylamido-Gruppe aufweisen, sind Benzylamid, 2-Phenyläthylamid, 2-Phenyläthylamid, N-Methyl-N-benzyl-amid und Dibenzylamid. Amide mit einer substituierten Phenyl-amidogruppe sind die folgenden: p-Chloranilid, m-Chloranilid,
2,4-Dichloranilid, 2,4,6-Trichloranilid, m-Nitroanilid, p-Nitro-anilid, p-Methoxyanilid, 3,4-Dimethoxyanilid, 3,4,5-Trimeth-oxyanilid, p-Hydroxymethylanilid, p-Methylanilid, m-Methyl-anilid, p-Äthylanilid, t-Butylanilid, p-Carboxyanilid, p-Meth-5 oxycaronylanilid, o-Carboxyanilid und o-Hydroxyanilid. Beispiele für Amide mit einer Carboxyalkylamido-Gruppe sind Carboxymethylamid, Carboxyäthylamid, Carboxypropylamid und Carboxybutylamid. Beispiele für Amide mit einer Carb-amoylalkylamido-Gruppe sind Carbamoylmethylamid, Carb-10 amoyläthylamid, Carbamoylpropylamid und Carbamoylbutyl-amid. Amide, die eine Cyanoalkylamido-Gruppe aufweisen, sind z.B. Cyanomethylamid, Cyanoäthylamid, Cyanopropyl-amid und Cyanobutylamid. Beispiele für Amide mit einer Ace-tylalkylamido-Gruppe sind Acetylmethylamid, Acetyläthyl-15 amid, Acetylpropylamid und Acetylbutylamid. Amide mit einer Benzoylalkylamido-Gruppe sind z.B. Benzoylmethylamid, Ben-zoyläthylamid, Benzoylpropylamid und Benzoylbutylamid. Amide mit einer substituierten Benzoylalkylamido-Gruppe sind die folgenden: p-Chlorbenzoylmethylamid, m-Chlorbenzoylme-20 thylamid, 2,4-Dichlorbenzoylmethylamid, 2,4,6-Trichlorben-zoylmethylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoyl-methylamid, p-Methoxybenzoylmethylamid, 2,4-Dimethoxy-benzoylmethylamid, 3,4,5 -Trimethoxybenzoylmethylamid, p-Hydroxymethylbenzoylmethylamid, p-Methyl-benzoylme-25 thylamid, m-Methylbenzoylmethylamid, p-Äthylbenzoyl-methylamid, t-Butylbenzoy Ime thylamid, p-Carboxylbenzoyl-methylamid, m-Methoxycarbonylbenzoylmethylamid, o-Carb-oxybenzoylmethylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid, p-Chlorbenzoyläthylamid, m-Chlorbenzoyläthylamid, 2,4-30 Dichlorbenzoyläthylamid, 2,4,6-Trichlorbenzoyläthylamid, m-Nitrobenzoyläthylamid, p-Nitrobenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, p-Methoxybenzoyläthylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyläthylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-äthylamid, p-Hydroxymethylbenzoyläthylamid, p-Methylben-35 zoyläthylamid, m-Methylbenzoyläthylamid, p-Äthylbenzoyl-äthylamid, t-Butyl-benzoyläthylamid, p-Carboxybenzoyl-äthylamid, m-Methoxycarbonylbenzoyläthylamid. o-Carboxy-benzoyläthylamid, o-Hydroxybenzoyläthylamid, p-Chlorben-zoylpropylamid, m-Chlorbenzoylpropylamid, 2,4-Dichlorben-zoylpropylamid, 2,4,6-TrichIorbenzoyIpropylamid, m-Nitro-benzoylpropylamid, p-Nitrobenzoylpropylamid, p-Methoxy-benzoylpropylamid, 2,4-Dimethoxybenzoylpropylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylpropylamid, p-Hydroxymethylbenzoylpro-pylamid, p-Methylbenzoylpropylamid, m-Methylbenzoyl-45 propylamid, p-Äthylbenzoylpropylamid, t-Butylbenzoylpropyl-amid, p-Carboxybenzoylpropylamid, m-Methoxycarbonylben-zoylpropylamid, o-Carboxybenzoylpropylamid, o-Hydroxyben-zoylpropylamid, p-Chlorbenzoylbutylamid, m-Chlorbenzoyl-butylamid, 2,4-Dichlorbenzoylbutylamid, 2,4,6-Trichlorben-50 zoylbutylamid, m-Nitrobenzoylmethylamid, p-Nitrobenzoylbu-tylamid, p-Methoxybenzoylbutylamid, 2,4-Dimethoxybenzoyl-butylamid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylbutylamid, p-Hydroxy-me-thylbenzoylbutylamid, p-Methylbenzoylbutylamid, m-Methylbenzoylbutylamid, p-Äthylbenzoylbutylamid, t-Bu-55 tylbenzoylbutylamid, p-Carboxybenzoyl-butylamid, m-Meth-oxycarbonylbenzoylbutylamid, o-Carboxybenzoylbutylamid, o-Hydroxybenzoylmethylamid. Amide mit einer Pyridylamido-Gruppe sind die folgenden: a-Pyridylamid, ß-Pyridylamid und y-Pyridylamid. Amide mit einer substituierten Pyridylamido-60 Gruppe sind die folgenden 4-Methyl-a-pyridylamid, 4-Methyl-ß-pyridylamid, 4-Chlor-a-pyridylamid und 4-Chlor-ß-pyri-dylamid. Amide, welche eine Pyridylalkylamido-Gruppe aufweisen, sind a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridylmethylamid, Y-Pyridylmethylamid, a-Pyridylmethylamid, ß-Pyridyläthyl-65 amid, y-Pyridyläthylamid, a-Pyridylpropylamid, ß-Pyridyl-propylamid, y-Pyridylpropylamid, a-Pyridylbutylamid, ß-Pyridylbutylamid und y-Pyridylbutylamid. Amide mit einer substituierten Pyridylalkylamido-Gruppe sind 4-Methyl-a-py-
40
15
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ridylmethylamid, 4-Methyl-ß-pyridylmethylamid, 4-Chlorpyri-dylmethylamid, 4-Chlor-ß-pyridylmethylaniid, 4-MethyI-a-pyridyläthylamid, 4-Methyl-ß-pyridyläthylamid, 4-Chlorpyri-dyläthylamid, 4-Chlor-ß-pyridyläthylamid, 4-MethyI-a-pyri-dylpropylamid, 4-Methyl-ß-pyridylpropyIamid, 4-ChIor-pyri-dylpropylamid, 4-Chlor-ß-pyridyIpropylamid, 4-MethyI-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-a-pyridylbutylamid, 4-Chlorpyri-dylbutylamid, 4-Chlor-ß-pyridylbutylamid, 4-Methyl-ß-pyri-dylbutylamid. Beispiele für Amide mit einer Hydroxyalkylgrup-pe sind Hydroxymethylamid, a-Hydroxyäthylamid, ß-Hydr-oxyäthylamid, a-Hydroxypropylamid, ß-Hydroxypropylamid, -Hydroxypropylamid, l-(Hydroxymethyl)äthylamid, l-(Hydr-oxymethyl)propylamid, (2-Hydroxymethyl)propylamid und a,a-Dimethyl-ß-hydroxyäthylamid. Amide mit einer Dihydr-oxyalkylamido-Gruppe sind z.B. Dihydroxymethylamid, a,a-Dihydroxyäthylamid, a,ß-Dihydroxyäthylamid, ß,ß-Dihy-droxyäthylamid, a,a-Dihydroxypropylamid, a,ß-Dihydr-oxypropylamid, a,y-Dihydroxypropylamid, ß,ß-Dihydr-oxypropylamid, ß,y-Dihydroxypropylamid, y,y-Dihydr-oxypropylamid, 1 -(Hydroxymethyl)2-hydroxyäthylamid,
1-(Hydroxymethyl)l-hydroxyäthylamid, <x,a-Dihydroxybu-tylamid, a,ß-Dihydroxybutylamid, a,y-Dihydroxybu-tylamid, a,6-Dihydroxybutylamid, ß,ß-Dihydroxybutyl-amid, ß,Y-Dihydroxybutylamid, ß,y-Dihydroxybutylamid, y,y-Dihydroxybutylamid, y,ô-Dihydroxybutylamid, 0,6-Di-hydroxybutylamid und l,l-Bis(hydroxymethyl)-äthylamid. Amide, die eine Trihydroxyalkylamido-Gruppe aufweisen, sind z.B. Tris(hydroxymethyl)methylamid und l,3-Dihydroxy-2-hy-droxymethyl-propylamid.
2. Amide mit einer Cycloamido-Gruppe, wie sie weiter oben beschrieben ist, sind z.B. Pyrrolidylamid, Piperidylamid, Mor-pholinylamid, Hexamethyleniminylamid, Piperazinylamid, Pyr-rolinylamid und 3,4-Didehydropiperidinylamid.
3. Amide mit einer Carbonylamido-Gruppe der Formel -NR23COR21 sind z.B. Methylcarbonylamid, Äthylcarbonyl-amid, Phenylcarbonylamid und Benzylcarbonylamid. Amide, die eine Sulfonylamido-Gruppe der Formel -NR23S02R2i aufweisen, sind u.a. Methylsulfonylamid, Äthylsulfonylamid, Phe-nylsulfonylamid, p.Tolylsulfonylamid und Benzylsulfonylamid.
4. Hydrazide mit einer weiter oben beschriebenen Hydrazi-no-Gruppe sind die folgenden: Hydrazin, N-Aminopiperidin, Benzoylhydrazin, Phenylhydrazin, N-Aminomorpholin,
2-Hydroxyäthylhydrazin, Methylhydrazin, 2,2,2-Hydroxyäthyl-hydrazin und p-Carboxy Phenylhydrazin.
Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, De-cyl, Undecyl, Dodecyl sowie die isomeren Formen davon.
Beispiel für Cycloalkylreste mit 3 bis 11 Kohlenstoffatomen sowie auch für Alkyl substituierte Cycloalkylreste sind u.a. die folgenden: Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcy-clopropyl, 2,3-Diäthylcyclopropyl, 2-ButyIcyclopropyl, Cyclo-butyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthyl-cyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcy-clopentyl, 3-tert-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert-Butylcy-clohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cy-cloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.
Beispiele für Aralkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind u.a.: Benzyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenylpro-pyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2-(l-Naphthyläthyl) und l-(2-Naphthylmethyl).
Beispiele für Phenyl, das mit 1 bis 3 Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sind z.B. p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, p-Tolyl, m-Tolyl, o-Tolyl, p-Äthylphenyl, p-tert-Butylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 4-Chloro-2-methyl-phenyl und 2,4-Dichlor-3-methylphenyl.
Beispiele für die Gruppe
-QT
(T)s worin T Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1, 2 oder 3 ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T verschieden von Alkyl sind, sind Phenyl, (o-, 10 m- oder p-)Tolyl, (o-, m- oder p-)-Äthylphenyl, 2-Äthyl-p-to-lyl, 4-Äthyl-o-tolyl, 5-Äthyl-m-tolyl, (o-, m- oder p-)Propyl-phenyl, 2-Propyl-(o-, m- oder p-)tolyl, 4-Isopropyl-2,6-xylyl, 3-Propyl-4-äthylphenyl, (2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- oder 2,4,5-)Tri-methylphenyl, (o-, m- oder p-)-Fluorphenyl, 2-Fluor-(o-, m-15 oder p-)-tolyl, 4-Fluor-2,5-xylyl, (2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5)-Difluorphenyl, (o-, m- oder p-)-Chlorphenyl, 2-chlor-p-tolyl, (3-, 4-, 5- oder 6-)-Chlor-o-tolyl, 4-Chlor-2-propylphe-nyl, 2-Isopropyl-4-chlorphenyl, 4- Chlor-3,5-xylyl, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)-Dichlorphenyl, 4-Chlor-3-fluorphe-20 nyl, (3- oder 4-)-Chlor-2-fluorphenyl, o-, m- oder p-Trifluor-methylphenyl, (o-, m- oder p-)-Methoxyphenyl, (o-, m- oder p-)-Äthoxyphenyl, (4- oder 5-)-Chlor-2-methoxyphenyl und 2,4-Dichlor-(5- oder 6-)-methylphenyl.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss herstellbaren 25 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-(substituierten Ami-nomethyl)-PG-Analoga sind die Hydrochloride, Hydrobromi-de, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsul-fonate und ähnliche. Diese Salze können hergestellt werden, 30 indem man das entsprechende PG-Analoga mit der stöchiome-trischen Menge der entsprechenden Säure zum pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalz umsetzt.
Die neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfindung sind als Inhibitoren des Thromboxan-Synthetase-Enzym-35 systems äusserst aktiv. Dementsprechend sind die neuen Verbindungen nützlich für die Verabreichung an Säugetiere, inkl. Menschen, falls medizinisch erwünscht ist, das genannte Enzymsystem zu hemmen. So sind die neuen Verbindungen z.B. als entzündungshemmende Mittel für Säugetiere und insbesondere 40 für Menschen nützlich, und für diese Zwecke verabreicht man sie gewöhnlich auf systemische Weise und vorzugsweise oral. In der Regel verwendet man für eine orale Verabreichung eine. Dosis im Bereich von 0,05 bis 50 mg pro kg menschliches Körpergewicht, damit der Schmerz, welcher durch die Entzündung, 45 wie z.B. rheumatoide Arthritis hervorgerufen wird, gelindert werden kann. In schweren Fällen von Entzündungen kann man die Verbindungen auch intravenös verabreichen, vorzugsweise mit Dosen in einem Bereich von 0,01 bis 100 [ig pro kg pro Minute, bis der Schmerz schwächer wird. Wenn man die neuen so Verbindungen für diese Zwecke verwendet, so verursachen sie weniger unerwünschte Nebenwirkungen als die bekannten Syn-thetase-Inhibitoren, die üblicherweise verwendet werden, um Entzündungen zu behandeln, wie z.B. Aspirin und Indometha-cin. Zur oralen Verabreichung liegen diese neuen Verbindun-55 gen gewöhnlich als Tabletten, Kapseln oder als flüssige Prepara-tionen vor, zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien, Bindemitteln usw. Für eine intravenöse Verwendung werden sterile isotonische Lösungen bevorzugt.
Die neuen Prostaglandin-Analoga der vorliegenden Erfin-60 dung sind für die Behandlung von Asthma nützlich ; sie eignen sich z.B. als Mittel zur Erweiterung der Bronchien oder als Inhibitoren von Mediatoren, wie z.B. SRS-A und Histamin, welche aus Zellen freigesetzt werden, die durch einen Antigen-Antikörper-Komplex aktiviert wurden. So können die genannten 65 Verbindungen Spasmen kontrollieren und die Atmung bei solchen Zuständen, wie z.B. Bronchialasthma, Bronchitis, Bron-chiektase, Lungenentzündung und Emphysema, erleichtern. Für diese Zwecke verabreicht man die Verbindungen in den ver-
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16
schiedensten Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten ; rektal in Form von Supposito-rien, parenteral, subcutan oder intramuskulär; wobei die intravenöse Verabreichung bei Notfällen bevorzugt wird; durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für eine Ver-neblung, oder durch Einblasen in Form von Pulver. Die Dosen liegen in einem Bereich von etwa 0,01 bis 5 mg pro kg Körpergewicht und man verwendet sie gewöhnlich 1 bis 4 Mal täglich, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängt. Für die weiter oben beschriebenen Verwendungszwecke können die vorliegenden Prostaglandine vorzugsweise mit anderen Antiasthmamitteln, wie z.B. sympatho-mimetische Mittel (Isoproterenol, Phenylephrin, Epinephrin usw.); Xanthin-Derivate (Theophyllin und Aminophyllin) sowie Corticosteroide (ACTH und Prednisolon), kombiniert werden. Für die Verwendung dieser Verbindungen siehe M.E. Ro-senthale, et al., U.S. Patent Nr. 3 644 638.
Die neuen Prostaglandin-Analoga sind nützlich als nasale Dekongestionsmittel für Säugetiere, einschliesslich Menschen, und sie werden in der Regel für diesen Zweck in einem Dosisbereich von etwa 10 ng bis etwa 10 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägermaterials oder als ein Aerosolspray eingesetzt, die sich beide für eine topische Verabreichung eignen.
Falls nötig, können die Prostaglandine immer eingesetzt werden, wenn es sich darum handelt, eine Blutplättchen-Aggregation zu verhindern, den adhäsiven Charakter der Blutplättchen herabzusetzen und die Bildung von Thromben bei Säugetieren, einschliesslich Menschen, Kaninchen und Ratten, zu verhindern oder Thromben zu entfernen. So z.B. sind diese Verbindungen bei der Behandlung und für die Verhinderung des Eintretens eines Herzinfarktes nützlich, man kann sie verwenden, um nach der Operation auftretende Thrombosen zu behandeln oder ihrem Entstehen entgegenzuwirken, die Auflösung von Nachoperationen gebildeter vaskulärer Pfropfen zu fördern und solche Zustände, wie z.B. Atherosclerosis, Arteriosclerosis, Blutgerinsel auf Grund von Lipaemie und andere klinische Zustände, die aufgrund der Aetiologie zusammen mit einer Störung des Lipoidgleichgewichtes oder der Hyperlipämie auftreten, zu behandeln. Für diese Zwecke kann man die genannten Verbindungen systemisch verabreichen, nämlich intravenös, subcutan, intramuskulär und in Form von sterilen Implantaten für eine verlängerte Wirkung. Für eine schnelle Wirkung, besonders bei Notfällen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevorzugt. In der Regel verwendet man Dosen, die in einem Bereich von etwa 0,005 bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegen, wobei die genaue Dosis von dem Alter, Gewicht und dem Zustand des Patienten oder des Tieres sowie von der Häufigkeit und dem Weg der Verabreichung abhängig ist.
Die genannten Verbindungen sind ausserdem als Zusatzstoffe für Blut, Blutersatzstoffe oder andere Flüssigkeiten nützlich, welche man für eine künstliche Zirkulation ausserhalb des Körpers oder für eine Perfusion von isolierten Körperteilen verwendet, nämlich für Glieder und Organe, ganz gleich, ob sie mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind oder ob man sie aufbewahrt oder für Transplantate vorbereitet oder ob sie mit einem neuen Körper verbunden werden. Während der Durchführung derartiger Zirkulationen und Perfusionen neigen zusammengeballte Blutplättchen dazu, die Blutgefässe zu verstopfen sowie ebenfalls auch Teile des Zirkulationsapparates. Diese Verstopfung kann durch die Anwesenheit der genannten Verbindungen verhindert werden. Für diese genannten Zwecke wird die Verbindung stufenweise oder in einzelnen oder mehreren Portionen zu dem zirkulierenden Blut hinzugefügt, zu dem Blut des Blutspendetieres, zu dem perfusierten Körperteil, der entweder mit dem Körper verbunden oder mit diesem keinen
Kontakt hat, zu dem Empfänger, oder zu zwei oder auch allen der weiter oben genannten Verwendungszwecke, und zwar mit einer gleichbleibenden ständigen Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro Liter der zirkulierenden Flüssigkeit. Es ist insbeson-5 dere nützlich, diese Verbindungen für solche Laboratoriumstiere, wie z.B. Katzen, Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten, zu verwenden, und zwar für die weiter oben genannten Verwendungsarten, um neue Methoden und Techniken für Organ- und Gliedverpflanzungen zu entwickeln.
io Falls X! eine Gruppe der Formel -COOR! in den weiter oben beschriebenen neuen PG-Analoga bedeutet und diese für die beschriebenen Zwecke verwendet werden, so können sie als freie Säuren, als Ester oder als pharmakologisch annehmbare Salze vorliegen. Falls man die Verbindungen in Form ihrer 15 Ester einsetzt, so können alle Ester verwendet werden, die unter die weiter oben angeführte Definition des Substituenten Rt fallen. Es wird jedoch bevorzugt, dass die Ester Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen aufweisen. Von diesen Alkylestern sind die Methyl- und Äthylester insbesondere bevorzugt, da sie 20 eine optimale Absorption der Verbindung durch den Körper oder durch das experimentelle Tiersystem aufweisen; ebenfalls bevorzugt man die geradkettigen Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Unde-cyl- und Docecylester für eine verlängerte Aktivität im Körper oder des Tieres, welches für das Experiment verwendet wird. 25 Pharmakologisch annehmbare Salze der weiter oben beschriebenen neuen Prostaglandin-Analoga wurden ebenfalls für diese beschriebenen Zwecke als nützlich befunden, und insbesondere Salze mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder auch quaternären 30 Ammoniumkationen.
Insbesondere bevorzugt sind die Metallkationen, die sich von Alkalimetallen ableiten, nämlich von Lithium, Natrium und Kalium sowie auch von den Erdalkalimetallen, nämlich von Magnesium und Calcium, obwohl die kationischen Formen anderer 35 Metalle, nämlich Aluminium, Zink und Eisen, innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
Pharmakologisch annehmbare Aminkationen sind solche, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen ableiten. Beispiele für geeignete Amine sind die folgenden: Methyl-40 amin, Dimethylamin, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropylamin, N-Methylhexylamin, Decylamin, Dodecyl-amin, Allylamin, Crotylamin, Cyclopentylamin, Dicyclohexyl-amin, Benzylamin, Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phe-nyläthylamin, Äthylendiamin, Diäthylentriamin und ähnliche, 45 ebenfalls auch aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische Amine, welche bis zu 18 Kohlenstoffatome aufweisen, ausserdem auch heterocyclische Amine, wie z.B. Piperidin, Morpho-lin, Pyrrolidin, Piperazin und Niederalkylderivate davon, wie 1-Methylpiperidin„ 4-ÄthylmorphoIin, 1-Isopropylpyrrolidin, 50 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und ähnliche, ebenfalls können Amine eingesetzt werden, die wasserlöslich machende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-l-butano!, 2-Amino-2-äthyl-551,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1 -propanol, Tris(hydroxy-methyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-AmyI-phenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Methylglycamin, n-Me-thylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procaine und ähnliche. Ausserdem sind die Aminsalze der basischen «o Aminosäuresalze besonders nützlich, nämlich Lysin und Ar-ginin.
Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare qua-ternäre Ammoniumkationen sind die folgenden: Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium, 65 Phenyltriäthylammonium und ähnliche.
Um eine optimale Kombination der biologisch spezifischen Reaktion, der Stärke und der Aktivitätsdauer zu erzielen, werden bestimmte neue Verbindungen bevorzugt.
17
632 252
Es wird bevorzugt, dass in der 8-a-Seitenkette g entweder 1 oder 3 ist, insbesondere 1, was die natürliche Kettenlänge der Prostaglandine bedeutet. Ausserdem wird bevorzugt, dass die andere Kette eine Gruppe der Formel -(CH2)m-CH3, enthält, worin m 3 ist. Ebenfalls bevorzugt man, dass h Null oder 1 ist, insbesondere 1. Für diese genannten Verbindungen, worin R7 die folgende Bedeutung hat
M9ist
/X
H OH
Schema A
oder
10
r\
rs0
CHO
ist bevorzugt, dass s Null oder 1 ist und T Chlor, Fluor oder Trifluormethyl bedeutet.
Für diejenigen Verbindungen, in welchen R7 eine der folgenden Gruppen darstellt v
-o-
/
oder
-(ch2)h 0
/
'CDs
CDs
20
25
A
/ • "c=c,
RgO jj/
30
,H
"c-c-r7
II II 0 lj wird bevorzugt, dass die Substituenten R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten.
Insbesondere sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, welche eine oder mehr der weiter oben angegebenen Vorteile aufweisen. Zusätzlich wird durch die Angabe der weiter oben genannten Vorzüge ausdrücklich beabsichtigt, solche bevorzugten Verbindungen zu beschreiben, die unter die allgemeine Formel der hier offenbarten neuen Prostaglandin-Analoga fallen.
In den nachfolgenden Schemata sind bevorzugte Verfahren beschrieben, durch welche man die neuen Prostaglandin-Analoga sowie die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukte herstellen kann. Inbezug auf die genannten Schemata sind die Substituenten L1; L2, L3, Rl5 R7, Zu Yj, g, m und Xj weiter oben definiert, mit der Ausnahme, dass Rj und X], falls Xj -COOR, ist, vorzugsweise einen Ester darstellt, inbezug auf die entsprechende Säure oder das entsprechende kationische Salz.
Ausserdem, inbezug auf den Substituenten X, werden bestimmte geschützte entsprechende Derivate anstelle der primären Alkoholderivate oder der entsprechenden Aminderivate oder auch besonders in den nachfolgenden Schemata angezeigte Derivate bevorzugt.
M14 ist
35
U
,A
a rs0
>-c-c-rt ' Ii II
0 Li
45
50
RaO
55 * 9
Ys
1
-c c-ry
II II
Mg Li
S
H
or34
oder
✓'S
H OR34
worin R34 eine Hydroxy-Wasserstoff ersetzende Gruppe darstellt;
60 0
65
HO
Y2-C—C-Ry
II II Ms Li
XXI
XXII
XXIII
XXIV
XXV
632 252
Schema A (Fortsetzung) 0
r
18
Riotf y2-c—c-r7
n i!
Mie Li
V oh
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RioO II II
Mie Li
V
ho
R i o 0
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XXVI
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XXXIII
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XXVIII
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XXIX
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35
XXXIV
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Mie Li
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Y2 ~c C-R7 II II
Mie Li
XXXVI
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XXX ^ ^ch2-z2-c00ri xxxvn
XXXI
50
55
60
ho ho
65 R34O
y2-c c-r7 ms li
,-CH2-z2-c00RI Ya-C—C-R7
, II II
1 Me Li
-CH2-Z2-C00RI Ya-C C-R-,
II II
M14 Li
XXXVIII
XXXIX
19
Schema A (Fortsetzung) R35 (
CHa-Za-COORj
^"C-Ry
II li v
cha-za-coori
8 ^-Ya-C-R 7
HO
Schema B 0
o r90
II
Li
CHO
y 0
RgO
v3-c-r, li r90
v4-c-r7 LI
OH
J)
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RlnÖ V4-C-R7
HO
XL 5
HÓ
„ 'CHa-Za-COORi y4-c-r7
10 H 9
XLI
15
Li
25
XLII
Schema C
XLIII
XLV
65
50 RgO
XLIV j^.-'CHa-^^-Za-(CH2)g-C00Ri
632 252
XL VI
XLVII
XLVIII
LI
LH
LUI
LIV
\'
632 252
Schema C (Fortsetzung)
20
►Yi-C—R7 HO II
Li
Schema D HO
' _^CH2-Zi-C00Ri
-Y7-C-R7 HÖ l|
Li
H9
_-CH2-Zi-COORi fcY8-C-R7
HO ||
Li
R Q
CH2-ZJ-COORI
"Ys" C-R7 RB0 II
Li
-CHa-Z-i-COORi
LVI
CHa-Z i-COORi
Y 7" iÇ "" R7
Schema E
™ H0
\ -'CH2-Z1-COOR1
LVII
HO
25
y b" jj-^7
Li
R3 ç 0
v^_^'CH2-Zi -COORi
" ^sr-
^3aO 1 ||
LVTÏI
35
HO
CH2-Zi-COORj
40 «. ""^S'C-RT-HO
Li
LXI 45 J^.'CHa-Zi-COORj ,.r^Y7-c-R7
Li
50
LXII Schema F HO
' CH2-Z1. - COORi
55
V^S-Yi C-R7
HO II
60
LXIII HO
65
Li
CHa-Zi-CH2OH Yi C-R7
II
Li
LXIV
LXV
LXXI
LXXII
LXXIII
LXXIV
XCI
XCII
21
Schema G HO
>»
Li
HO.
^CHs-Z^NH-COORi
HO
HO
HO'
Yi—C-Ry
II
Li
CHs-Zi-NHa Li
■CH2-Zi-NHL2 •Y i —C " R 7
Ii
Li
\
CI 5 HO
CII
-CH2-Z1-NLsCOORi v,-c-„7 Li
CHa-Zi-NLaLs
Yi—C-R
15
l
Schema H
cm civ cv
20
25
30
35
40
CHs-Za-Xi le r^Yi-C-Ry
Ras
R3Q Ö
Li
CH2-Z1 - X j Y1 - C-R7
HN
CVI
CVII
50
55
60
y , 'CHs "Z 1 - X 1
SX,
HN
„ -V,-C-R7
t-1
.'CH2-ZI-XI
.YI-C-R7
LI
r2n.
CVIII
,CHa-Zi-Xi
Yi-C-R7
II
Li
632 252
CIX
cx
CXI
CXII
CXIII
CXIV
CXV
d zu CXVI und CXVII
632 252
22
Schema //(Fortsetzung) from CXIII
R2N
HN
HN
RaN-'
CHa—Zi —Xi
Y—C—Rt I Ii Li
,CH2-Z!— Xi
Yi— C— R7 I!
Li
H OH;
CXVI
CXVII
Mj6 ist
/*•
\
H OR10
oder
H OR10
worin Rio eine Schutzgruppe bedeutet.
Rs ist Wasserstoff oder Fluor, R36 stellt eine nicht-reak-tionsfähige organische Gruppe dar, die nachfolgend näher definiert wird, und sie ist z.B. Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonyl. Bequemerweise stellt R36 einen durch Synthese leicht herstellbaren p-Toluolsulfonyl- oder Methylsulfonylrest dar. R37 ist ein N-Phthalimidorest, nämlich
—fä
R26 ist ein Kohlenwasserstoffrest, wie z.B. Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und ähnliche. Beispiele für diese Kohlenwasserstoffreste sind u.a. 2-Methylbutyl, Isopentyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Tridecyl, Octadecyl, Benzyl, Phenäthyl, p-Methylphenäthyl, 1 -Methyl-3-phenylpropyl, Cyclohexyl, Phenyl und p-Methyl-phenyl.
G[ ist Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit 1 oder 2 Fluor- oder Chloratomen oder mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl, mit der Massgabe, dass in einem -Si(Gj)3-Rest die verschiedenen Definitionen der Reste Gj gleich oder verschieden sind.
R9 ist eine Acylgruppe. Acylgruppen gemäss der Definition von R9 umfassen:
a) Benzoyl;
b) Benzoyl, das mit 1 bis 5 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei
5 Substituenten von Alkyl verschieden sind, und dass die gesamte Anzal der Kohlenstoff atome in den Substituenten nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome beträgt, mit der weiteren Massgabe, dass die Substituenten gleich oder verschieden sind ;
c) mit Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sub-10 stituiertes Benzoyl ;
d) Naphthoyl;
e) Naphthoyl, das mit 1 bis 9 Alkylresten, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Nitro substituiert ist, mit der Massgabe, dass nicht
15 mehr als zwei Substituenten an einem der vereinigten aromatischen Ringe verschieden von Alkyl sind und dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Substituenten in irgend einem der vereinigten aromatischen Ringe nicht mehr als 10 Kohlenstoffatome beträgt, und schliesslich mit der weiteren Massgabe, 20 dass die verschiedenen Substituenten gleich oder verschieden sind;
f) Alkanoyl mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen;
oder g) Formyl.
25 Bei Einführung dieser Acyl-Schutzgruppen in eine Hydroxylgruppen enthaltende Verbindung werden allgemein bekannte Methoden verwendet. So z.B. kann man eine aromatische Säure der Formel R9OH, worin R9 weiter oben definiert ist (nämlich Benzoesäure) mit der eine Hydroxygruppe enthalten-3o de Verbindung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels umsetzen, wie z.B. Schwefelsäure, Zinkchlorid oder Phospho-rylchlorid; man kann aber auch ein Anhydrid der aromatischen Säure der Formel (R9)20 (nämlich Benzoesäureanhydrid) verwenden.
35 Vorzugsweise führt man jedoch das weiter oben beschriebene Verfahren aus, indem man ein entsprechendes Acylhaloge-nid, nämlich ein Halogenid der Formel R9Hal, worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, einsetzt. Z.B. setzt man Benzoylchlo-rid mit der eine Hydroxygruppe enthaltenden Verbindung in 40 Gegenwart eines Chlorwasserstoff absorbierenden Mittels um, nämlich einem Amin, wie z.B. Pyridin, Triäthylamin oder ähnliche. Die Umsetzung kann unter den verschiedensten Bedingungen ausgeführt werden, unter Verwendung allgemein bekannter Methoden. Im allgemeinen setzt man milde Reaktionsbedin-45 gungen ein: Bei 20 bis 60 °C Kontakt der Ausgangsstoffe in einem flüssigen Medium (nämlich Überschuss an Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol oder Chloroform). Das Acylierungsmittel kann entweder in der stö-chiometrischen Menge oder mit einem wesentlichen stöchiome-50 Irischen Überschuss eingesetzt werden.
Als Beispiele für den Substituenten R9 sind die folgenden Verbindungen in Form von Säuren der Formel (R9OH) zugänglich, als Anhydride der Formel ((R9)20) oder als Acylchloride der Formel (R9C1): Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wie z.B. 2-, 55 3- oder 4-)-Methylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-Äthylbenzoyl, (2-, 3- oder 4-)-4-)-Isopropylbenzoyl, (2-, 3 oder 4)-tert-Butylben-zoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 2-Isopropyl-toiuyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl, Pentamethylbenzoyl, Alpha-phenyl, (2-, 3- oder 4-)-toluyl, (2-, 3- oder 4-)-Phenäthylben-60 zoyl, (2-, 3- oder 4-)-Nitrobenzoyl, (2,4-, 2,5- oder 2,3-)-Dini-trobenzoyl, 2,3-Dimethyl-2-nitrobenzoyl, 4,5-Dimethyl-2-ni-trobenzoyl- 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthyl-benzoyl; 2-Nitro-6-phenäthylbenzoyl, 3-Nitro-2-phenäthyiben-zoyl ; mono-verestertes Phthaloyl, Isophthaloyl oder Terephtha-65 loyl; 1- oder 2-Naphthoyl; substituiertes Naphthoyl, nämlich (2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-)-Methyl-l-naphthoyl, (2- oder 4-)-Äthyl-1-naphthoyl, 2-Isopropyl-1 -naphthoyl, 4,5-Dimethyl-l-naphthoyl, 6-Isopropyl-4-methyl-l-naphthoyl, 8-Benzyl-l-
23
632 252
naphthoyl, (3-, 4-, 5- oder 8-)-Nitro-l-naphthoyl, 4,5-Dinitro-1-naphthoyl, (3-, 4-, 6-, 7- oder 8-)Methyl-l-naphthoyl, 4-Äthyl-2-naphthoyI und (5- oder 8-)Nitro-2-naphthoyl und Acetyl.
Man kann daher Benzoylchlorid, 4-Nitrobenzoylchlorid, 3,5-Dinitrobenzoylchlorid oder ähnliche Verbindungen einsetzen, nämlich solche Verbindungen, die einen Rest R9C1 enthalten, welcher der Rg-Gruppe entspricht. Falls das Acylchlorid nicht zugänglich ist, kann es aus der entsprechenden Säure und Phosphorpentachlorid nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Es ist bevorzugt, dass die R9OH-, (R9)20- oder R9C1-Reaktionsmittel keine voluminöse, hindernde Substituenten aufweisen, wie z.B. tertiäre Butylgruppen an beiden Ringkohlenstoffatomen, die der genannten Carbonylgruppe benachbart sind.
Für Acylgruppen, die eine Inversion der Atome bedingen, ist im Schema D die Einführung sowie auch die Verwendung derartiger Gruppen beschrieben.
Die Acylgruppen gemäss R9 können durch Deacylierung entfernt werden. Alkalimetallcarbonate werden wirkungsvoll bei Umgebungstemperatur für diesen Zweck eingesetzt. Zum Beispiel wird Caliumcarbonat in Methanol bei einer Temperatur von 25 °C mit grossem Vorteil verwendet. R10 stellt eine Schutz- bzw. Blockierungsgruppe dar. Diese Schutzgruppen, welche unter die Definition des Substituenten R10 fallen, sind beliebige Gruppen, welche Hydroxyl-Wasserstoff ersetzen und weder von den eingesetzten Reaktionsmitteln angegriffen werden noch sich mit diesen umsetzen, wobei auf die Reaktionsmittel Bezug genommen wird, die man zum Ersatz von Hydroxylgruppen durch Wasserstoff bei der Herstellung der prostaglandinartigen Verbindungen verwendet. Verschiedene Schutzgruppen sind allgemein bekannt, z.B. dieTetrahydropyranylgruppe. Siehe E.J. Corey, Proceedings of the Robert A. Welch Foundation Conferences on Chemical Research, 12, Organic Synthesis, Seiten 51-79 (1969). Diese Schutzgruppen, welche sich als nützlich erwiesen haben, sind z.B.
a) Tetrahydropyranyl ;
b) Tetrahydrofuranyl und c) ein Rest der Formel
-C(ORn)(R12)-CH(RI3)(R14)
worin Ru Alkyl mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit
3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit 1 bis 3 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl bedeutet, worin weiter R12 und R13 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, oder, wenn man R12 und R13 zusammennimmt, Gruppen der folgenden Formel bedeuten -(CH2)a - oder -(CH2)b-0-(CH2)c, worin a 3,4 oder 5 ist, oder b 1,2 oder 3 bedeutet und c 1,2 oder 3 ist, mit der Massgabe, dass b + c 2,3 oder 4 ist und mit der weiteren Massgabe, dass R12 und R13 gleich oder verschieden sind, und dass in der oben genannten Formel R14 Wasserstoff oder Phenyl bedeutet.
Falls die Schutz- bzw. Blockierungsgruppe R10 Tetrahydropyranyl bedeutet, so kann man die entsprechenden Tetrahydro-pyranyläther-Derivate beliebiger Hydroxyreste von PG-artigen Zwischenverbindungen herstellen, indem man eine hydroxyl-gruppenhaltige Verbindung mit 2,3-Dihydropyran in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, z.B. Dichlormethan, in Gegenwart eines Säurekondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Pyridin-hydrochlorid. Das Dihydropyran wird in einem grossen stöchiometrischen Überschuss verwendet, vorzugsweise
4 bis 10 Mal mehr, als die stöchiometrische Menge beträgt. In der Regel ist die Reaktion innerhalb einiger Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 50 °C vollständig.
25
Falls die Blockierungsgruppe Tetrahydrofuranyl ist, so verwendet man 2,3-Dihydrofuran, wie es weiter oben beschrieben ist, anstelle von 2,3-Dihydropyran.
Falls die Blockierungsgruppe die folgende Formel aufweist
5
-C(ORn)(R12)-CH(R13)(R14)
worin Rn, R12, R13 und R14 weiter oben definiert sind, so ver-10 wendet man als entsprechendes Reagenz vorzugsweise Vinyl-äther, nämlich Isobutylvinyläther oder beliebige Vinyläther der Formel
C(ORu)(R12)=C(R13)(R14),
15
worin Rj i , Ri2, Ri3 und R14 weiter oben definiert sind ; oder man kann ungesättigte zyklische oder heterozyklische Verbindungen einsetzen, wie z.B. 1-Cyclohexen-l-yl-methyl-äther 20oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran. Siehe C.B. Reese, et al., Journal of the Chemical Society 89,3366 (1967). Die Reaktionsbedingungen für derartige Vinyläther und ungesättigte Verbindungen sind denjenigen ähnlich, wie sie für die weiter oben beschriebenen Dihydropyran-Verbindungen beschrieben wurden.
Die Blockierungsgruppen gemäss R10 werden gewöhnlich durch eine milde saure Hydrolyse entfernt. So z.B. durch die Umsetzung mit 1. Chlorwasserstoffsäure in Methanol; 2. mit einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran ; 30 oder 3. mit wässriger Zitronensäure oder wässriger Phosphorsäure in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur, die weniger als 55 °C beträgt, wobei eine Hydrolyse der Blockierungsgruppe erzielt wird.
Der Substituent R34 stellt eine Hydroxy-Wasserstoff erse-35 tzende Gruppe dar, welche hier als Acyl-Schutzgruppe gemäss R9 definiert wurde, eine Blockierungsgruppe gemäss der Definition von R10 oder eine Silylgruppe die unter die Formel -Si(Gx)3 fällt. R35 ist entweder eine R10-Blockierungsgruppe oder eine Silylgruppe, welche unter die Formel -Si(Gj)3 fällt.
40
«n» bedeutet 1 oder 2.
Z2 bedeutet cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-C(R5)2-, cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2, -(CH2)3-(CH2)g-C(R5)2- oder -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-, worin R5 und g weiter oben definiert 45 sind. Z3 ist Oxa oder Methylen.
Y2 bedeutet cis-CH =CH- oder trans-CH=CH-. Y3 ist cis-CH=CH-CH2- oder trans-CH=CH-CH2-. Y4 bedeutet cis-CH=CH-CH2-, trans-CH=CH-CH2-, -(CH2)3-oder trans-CH — C(Hal)-CH2-, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist. so Y6 ist gleich Y3 oder bedeutet -(CH2)3- oder -C=C-CH2- Y7 ist gleich Y3 oder bedeutet die Gruppe -Y2-C~. Y8 ist gleich Y3
Mg oder bedeutet -Y,-C-
M
16
In der Schemata A-G sind Verfahren zur Herstellung von Ausgangsmaterialien dargestellt, die sich bei der Synthese der neuen, hier erwähnten, Prostaglandin-Analoga als nützlich ergo wiesen haben. Insbesondere sind in den Schemata A-C Methoden angeführt, nach welchen 15-Desoxy-l lß-PGFß-Verbindungen hergestellt werden können. In den Schemata D und E werden Methoden für die Diepimerisierung von PGF2a-Verbindungen in die entsprechenden llß-PGF2ß-Verbindungen 65 gezeigt. Die Schemata F und G zeigen Verfahren, wobei man die C-l Carboxylsäuren, hergestellt nach den vorher angegebenen Schemata, in die entsprechenden C-l-Alkohole und C-l primären, sekundären oder tertiären Amine überführt.
632 252
24
In Schema A ist eine Methode beschrieben, nach welcher man bicyclische Lactonaldehyde der Formel XXI, die entweder als optisch aktive Verbindungen oder als Racemat bekannt sind, in Verbindungen der Formel XLI überführt, nämlich in 15-Des-oxy-11 ß-PGFß-Verbindungen.
Die Verbindung der Formel XXII wird aus der Verbindung der Formel XXI durch eine Wittig-Oxoalkylierung hergestellt. Die Reagenzien für diese Umsetzung sind entweder bekannt oder man kann sie unter Anwendung bekannter Methoden herstellen. Man erhält das Transenon-Lacton auf stereospezifischem Weg. Siehe als Referenz D.H. Wadsworth, et al., Journal of Organic Chemistry 30,680 (1965).
Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel XXII kann man bestimmte Phosphonate in die Wittig-Reaktion einsetzen. Diese Phosphonate weisen die folgende allgemeine Formel auf
O OL! II II II (R150)2P-CH2-C-C-R7,
worin Li und R7 weiter oben definiert sind und R15 Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Phosphonate der weiter oben angeführten allgemeinen Formel werden nach bekannten Verfahren hergestellt. Siehe Wadsworth, et al. wie weiter oben erwähnt.
Bequemerweise werden die entsprechenden aliphatischen Säureester mit dem Anion von Dimethylmethylphosphonat kondensiert, das unter Verwendung von n-Butyllithium hergestellt wurde. Für diesen Zweck kann man Säuren der folgenden allgemeinen Formel einsetzen
Li
II
HOOC-C-R7,
welche in Form ihrer Niederalkylester, vorzugsweise als Methyloder Äthylester, verwendet werden. Die Methylester können z.B. leicht durch die Umsetzung der entsprechenden Säuren mit Diazomethan erhalten werden.
So z.B., wenn R7 die folgende Bedeutung hat t
(t),
worin T und s weiter oben definiert sind und R3 und R4 des Restes Lt beide Wasserstoff bedeuten, sind die entsprechenden Phenoxy- oder substituierten Phenoxyessigsäuren bekannt oder nach bekannten Methoden leicht zugänglich. Derartige bekannte Verbindungen sind solche, in welchen der Rest R7 die folgende Bedeutung hat: Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, (o-, m-oder p-)Äthylphenoxy, 4-Âthyl-o-tolyloxy, (o-, m- oder p-)-Propylphenoxy, (o-, m- oder p-)-t-Butylphenoxy, (o-, m- oder p-)Fluorphenoxy-, 4-Fluor-2,5-xylyloxy, (o-, m- oder p-)-Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlor-phenoxy, (o-, m- oder p-)Trifluormethylphenoxy oder (o-, m-oder p-)Methoxyphenoxy.
Ausserdem sind viele der 2-Phenoxy- oder substituierte Phenoxypropionsäuren leicht erhältlich und daher sind sie sehr nützlich für die Herstellung der Säuren der weiter oben angeführten Formel, worin nur ein einziger der Substituenten R3 und 5 R4 der Gruppe Li Methyl bedeutet und R7 Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist. Diese 2-Phenoxy- oder 2-substituierten Phenoxypropionsäuren umfassen solche Verbindungen, in welchen der Rest R7 die folgende Bedeutung hat: p-Fluorphenoxy-, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder io 3,5-)Dichlorphenoxy, (4- oder 6-Chlor-o-tolyloxy-, Phenoxy, (o-, m- oder p-)Tolyloxy, 3,5-Xylyloxy oder m-Trifluormethyl-phenoxy.
Schliesslich sind viele 2-Methyl-2- phenoxy- oder (2-substi-tuierte) Phenoxypropionsäuren zugänglich, die sich zur Herstel-15 lung der weiter oben genannten Säuren als nützlich erweisen, in welchen R3 und R4 der Gruppe Lx beide Methyl sind und R7 Phenoxy oder substituiertes Phenoxy ist. Die 2-Methyl-2-phen-oxy- oder (2-substituierten) Phenoxypropionsäuren umfassen solche, in welchen der Rest R7 z.B. die folgende Bedeutung hat: 20 Phenoxy, (o-, m- oder p-)Chlorphenoxy, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dichlorphenoxy.
Andere mit Phenoxy substituierte Säuren können leicht nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch die Williamson-Synthese von Äthern unter Verwendung einer 25 cc-halogen-aliphatischen Säure oder eines Esters derselben mit Natriumphenoxid oder einem substituierten Natriumphenoxid. So wird das (T)s-substituierte Natriumphenoxid z.B. mit einer a-chlor-aliphatischen Säure oder dem Alkylester-Derivat die-'ser Säure unter Erwärmen umgesetzt, wobei man die Säure der 30 weiter oben angegebenen Formel erhält, die man dann aus der Reaktionsmischimg durch Anwendung üblicher Reinigungsmethoden isolieren kann.
Es sind weitere mit Phenyl substituierte Säuren der weiter oben angegebenen Formel zugänglich, in welchen R7 Phenyl, 35 Benzyl, Phenylallyl oder substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phe-nylallyl bedeutet.
So z.B., wenn R3 und R4 der Gruppe Lt beide Wasserstoff sind und h 1 bedeutet, können die folgenden Phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren erhalten werden: (o-, m- oder 40 p-)Chlorphenylpropionsäure, p-Fluorphenylpropionsäure, m-Trifluormethylphenylpropionsäure, (o-, m- oder p-)Methyl-phenylpropionsäure, (o-, m- oderp-)Methoxyphenylpropion-säure, (2,4-, 2,5- oder3,4-)Dichlorphenylpropionsäure, (2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6- oder 3,4-)Dimethylphenyl- oder (2,3-, 2,4-, 45 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-)Dimethoxyphenylpropionsäure.
Wenn nur ein einziger Substituent R3 und R4 der Gruppe Lj Methyl bedeutet und h 1 ist, so sind z.B. die folgenden 2-Me-thyl-3-phenyl- oder substituierten Phenylpropionsäuren zugänglich: Phenyl-, o-Chlorphenyl-, (o- oder p-)Methylphenyl-, so (o-, m- oder p-)Methoxyphenyl-, (2,4- oder3,4-)Difluorphe-nyl-, 2,3-Dimethylphenyl- und (2,3-, 3,4- oder 4,5-)Dimeth-oxyphenylpropionsäure.
Wenn beide Reste R3 und R4 Methyl sind und h Eins bedeu-55 tet, so sind zum Beispiel die folgenden 2,2-Dimethyl-3-phenyl-oder substituierten Phenylpropionsäuren zugänglich: Phenyl-und p-Methylphenylpropionsäure.
Wenn nur ein einziger der Substituenten R3 und R4 Fluor bedeutet und h 1 ist, so ist z.B. die 2-Fluor-3-phenylpropionsäu-60 re erhältlich.
Die Phenyl-substituierten Säuren (die weiter oben beschrieben sind und worin R7 Benzyl bedeutet) können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, so z.B., indem man eine Mischung aus dem entsprechenden Methyl oder mit Fluor substitues ierten Essigsäure, einem sekundären Amin (wie z.B. Diisopro-pylamin), n-Butyllithium und einem organischen Verdünnungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) mit dem entsprechenden substituierten Phenylallyl- oder Benzylchlorid umsetzt. So erhält man
25 632 252
H OH
s oder
H OH,
10
Dabei wird der 3-Oxoteil reduziert, gefolgt von der Trennung der 3a- und 3ß-Hydroxyepimeren. Für diese Reduktion setzt man gewöhnlich bekannte ketonische Carbonylreduktions-mittel ein, die weder Ester- noch Säuregruppen oder Kohlen-15 stoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren (für den Fall, dass eine derartige Reduktion nicht erwünscht ist). Beispiele für diese Mittel sind die Metall-Borhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydride, Lithium(tri-ter-butoxy)-aluminiumhydrid, Metall-tri-alkylborhydride, wie z.B. Natrium-20trimethoxyborhydrid, Lithiumborhydrid und ähnliche. In denjenigen Fällen, wo keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen vorhanden sind, verwendet man Borane, wie z.B. Disiamyl-boran, (Bis-3-methyl-2-butylboran.
Zur Herstellung einer der reinen C-15 Epimer-Verbindung 25 trennt man nach bekannten Verfahren die 15-Epimer-Verbin-dung aus der Mischung ab. Z.B. setzt man vorzugsweise Silica-gel-Chromatographie ein.
Die Verbindung der Formel XXV wird aus der Verbindung der Formel XXIV durch Deacylierung hergestellt, wie weiter 30 oben beschrieben ist. Die Verbindung der Formel XXVI wird dann aus der Verbindung der Formel XXV hergestellt, indem man beliebige freie Hydroxygruppen durch Blockierungsgruppen gemäss R10 besetzt, wobei dieses Verfahren weiter oben zugänglich: Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure. beschrieben ist. Dann stellt man die Verbindung der Formel
Die Säuren der weiter oben genannten Formel, worin R7 35 XXVII aus der Verbindung der Formel XXVI durch Reduktion Alkyl ist und R3 und R4 der Gruppe Lj Fluor bedeuten, können der Verbindung der Formel XXVI her, wobei aus dem Lacton bequemerweise aus den entsprechenden 2-Oxoalkansäuren her- ein Lactol entsteht. Bekannte Methoden werden verwendet. So gestellt werden, nämlich Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und z.B. setzt man Diisobutylaluminiumhydrid bei — 60 bis — 70 °C Octansäure. Die Umwandlung dieser 2-Oxoalkansäuren in die ein.
entsprechenden 2,2-Difluoralkansäuren verläuft nach bekann- 40 Die Verbindung der Formel XXVII unterliegt einer Konten Verfahren unter Verwendung von ketonischen Fluorinie- densation und geht in den Enoläther der Formel XXVIII über, rungsmitteln. Z.B. kann man mit Vorteil MoF6 • BF3 für die Für diesen Zweck ist ein Kohlenwasserstoffoxyd-und insbeson-
Fluorinierung einsetzen. Siehe Mathey, et al., Tetrahedron Lett. dere ein Alkoxymethylentriphenylphosphoran nützlich. Siehe 27,2965 (1971). Levine, Journal of the American Chemical Society 80,6150
Die Verbindung der Formel XXIII kann aus der Verbin- 45 (1958). Das Reagenz wird auf bequeme Weise aus dem entspre-dung der Formel XXII durch wahlweise Photoisomerisation chenden quaternären Phosphoniumhalogenid in einer Base herhergestellt werden, wenn Y2 -CH= CH- bedeutet, gefolgt von gestellt, wie z.B. Butyllithium oder Phenyllithium, bei niederer der Abtrennung der entstandenen trans-cis-Mischung der Iso- Temperatur, wie z.B. vorzugsweise unterhalb von —10 °C. Das meren. Die Photoisomerisation verläuft unter Verwendung Lactol der Formel XXVII wird mit dem weiter oben genannten einer üblichen Photon-Erzeugungsquelle, die fähig ist, Photo- 50 Reagenz vermischt und die Kondensation verläuft glatt inner-nen zu erzeugen, deren Wellenlänge in einem Bereich von etwa halb eines Temperaturbereiches von — 30 °C bis + 30 °C. Bei 2800 bis 4000 Angström liegt. Man bevorzugt die Verwendung höheren Temperaturen ist das Reagenz nicht stabil, hingegen einer üblichen Photon-Erzeugungsquelle, die fähig ist solche bei niedrigeren Temperaturen ist die Kondensationsgeschwin-Photonen zu produzieren, deren Wellenlänge etwa 3500 Ang- digkeit unerwünscht langsam. Beispiele von Alkoxymethylentri-ström beträgt. Die Bestrahlung wird solange fortgesetzt, bis man 55 phenylphosphoranen, die für die weiter oben beschriebenen eine Gleichgewichtsmischung der eis- und trans-Isomeren er- Zwecke bevorzugt sind, sind Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isohält. Der Verlauf der Photoisomerisation wird bequemerweise propoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxy-me-nach üblichen Methoden überwacht, wie z.B. mit Silicagel- thylentriphenylphosphoran. Verschiedene Kohlenwasserstoff-
Dünnschichtchromatographie (TLC). Die entstandene Gleich- oximethylentriphenylphosphorane, die gegebenenfalls für die gewichtsmischung kann dann unter Anwendung üblicher Me- 60 Alkoxymethylentriphenylphosphorane eingesetzt werden und thoden getrennt werden. Z.B. kann man mit Vorteil Silicagel- sich dementsprechend für die Herstellung der Zwischenverbin-Chromatographie anwenden. düngen der Formel XXVII eignen, worin R26 ein Kohlenwasser-
Die Verbindung der Formel XXIV wird aus dem 3-Oxo- stoffrest ist, sind z.B. Alkoxy-, Aralkoxy-, Cycloalkoxy- und bicyclischen-lacton der Formel XXIII durch Umwandlung des Aryloxymethylentriphenylphosphorane. Beispiele für diese 3-Oxoteils der Gruppe M9 hergestellt. 65 Kohlenwasserstoffoxytriphenylphosphorane sind 2-Methylbu-
Das weiter oben genannte 3-Oxo-bicyclische-lacton wird in tyloxy-, Isopentyloxy-, Heptyioxy-, Octyloxy-, Nonyloxy-, das entsprechend 3a- oder 3ß-Hydroxy-bicyclische-lacton Tridecyläthyloxy-, l-Methyl-3-phenylpropyloxy-, Cyclohexyl-
umgewandelt, worin M9 die folgende Bedeutung hat oxy-, Phenoxy- und p-Methylphenoxy-, Phenoxymethylentri-
die weiter oben genannte Säure, wie es in dem nachfolgenden Reaktionsschema angegeben ist (wenn h verschieden von Null ist):
1
Die weiter oben genannte Umsetzung verläuft sehr ruhig, gewöhnlich bei 0 °C. Die erhaltene Säure kann nach üblichen Methoden isoliert werden.
Viele der Säuren der weiter oben angeführten Formel, in welcher R7 n-Alkyl bedeutet, sind leicht zugänglich.
So z.B., wenn R3 und R4 der Gruppe L! beide Wasserstoff bedeuten, kann man die folgenden entsprechenden Säuren erhalten: Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure.
So z.B., wenn ein einziger Rest R3 und R4 der Gruppe Lj Methyl ist, so sind die folgenden 2-Methylalkansäuren zugänglich: Butter-, Pentan-, Hexan-, Heptan- und Octansäure.
Z.B., wenn einer der Substituenten R3 und R4 der Gruppe L, Fluor bedeutet, so sind die folgenden 2-Fluoralkansäuren
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phenylphosphoran. Siehe Organic Reactions, Band 14, Seiten 346-348, John Wiley and Sons, New York, New York (1965). Die Enol-Zwischenverbindungen der Formel XXVIII werden dann zu den Lactolen der Formel XXIX hydrolysiert. Diese Hydrolyse führt man unter sauren Bedingungen durch, z.B. mit Perchlorsäure oder Essigsäure. Tetrahydrofuran ist für diese Reaktionsmischung ein geeignetes Verdünnungsmittel. Man verwendet Reaktionstemperaturen von 10 °Cbis 100 °C. Die notwendige Zeit für die Hydrolyse ist teilweise durch die Temperatur der Hydrolyse und der Verwendung von Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran bei etwa 60 °C bestimmt, und in der Regel genügen einige Stunden, um die Hydrolyse zu beenden.
Die Verbindung der Formel XXX wird dann aus der Verbindung der Formel XXIX durch Oxidation der Verbindung XXIX hergestellt, wobei man das Lactol in ein Lacton überführt. Diese Umwandlung wird z.B. unter Verwendung von Silberoxid als Oxidationsmittel durchgeführt, und anschliessend folgt die Behandlung mit Pyridin-Hydrochlorid. Die Herstellung der Verbindung der Formel XXXI erfolgt aus der Verbindung der Formel XXX durch Umwandlung vorhandener freier Hydroxygruppen in Blockierungsgruppen gemäss R10, wobei man das weiter oben beschriebene Verfahren für eine derartige Umwandlung anwendet. Anschliessend stellt man die Verbindung der Formel XXXII (worin n 2 ist) aus der Verbindung der Formel XXXI durch Reduktion der Verbindung der Formel
XXXI her, wobei das Lacton in ein Lactol übergeht. So z.B. verwendet man Diisobutylaluminiumhydrid, wie weiter oben für die Reduktion von Lactonen in Lactole beschrieben wurde. Die Verbindung der Formel XXXII kann alternativ auch durch die Formel XXVII dargestellt werden, für den Fall, dass n 1 ist.
Die Verbindung der Formel XXXV wird aus der Verbindung der Formel XXXII durch eine Wittig-Carboxyalkylierung hergestellt, unter Verwendung des entsprechenden (co-Carb-oxyalkyl)-triphenylphosphoniumbromids mit Natriumdimethyl-sulfinylcarbamid bei Umgebungstemperatur und Zugabe des Lactols der Formel XXXII. Anschliessend führt man den auf diese Weise gebildeten Carboxywasserstoff der Verbindung unter Anwendung bekannter Verfahren und Methoden, die weiter oben beschrieben sind, in einen Substituenten Ri über. Entsprechend stellt man Verbindungen der Formel XXXV, cis-4,5-di-dehydro-PGFla- oder PGF2a-artige Verbindung, her.
Die Verbindung der Formel XXXVI wird dann aus der Verbindung der Formel XXXV durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel XXXV hergestellt. Man setzt für diese Umwandlung von PG2-artigen Verbindungen in PGx-artigen Verbindungen bekannte Methoden ein. So kann man z.B. Metallkatalysatoren (wie z.B. Palladium) auf einem geeigneten Träger (z.B. Kohle) bei etwa 0 °C in einer Wasserstoffatmosphäre verwenden. Siehe B. Samuelsson, Journal of Biological Chemistry, 239,491 (1974).
Das Lactol der Formel XXXII wird in die entsprechende 5-oxa-PGFia-artige Zwischenverbindung der Formel XXXIV zuerst durch Reduktion des Lactols der Formel XXXII umgewandelt, z.B. mit vvässrigem metallonischem oder äthanolischem Natriumborhydrid, wobei die Verbindung der Formel
XXXII entsteht. Alternativ und bevorzugt stellt man die Verbindung der Formel XXXIII in einer einstufigen Reaktion durch Reduktion des Lactons der Formel XXVI her, z.B. mit Lithium, Aluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 35 °C.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel XXXIV verwendet man eine Williamson-Synthese. So z.B. wird eine Verbindung der Formel XXXIII mit einem Halogenalkonoat der Formel
Hal-(CH2)g-CH2-COOR1,
kondensiert, in welcher Formel Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet und g weiter oben definiert ist. Üblicherweise führt man die Umsetzung in Gegenwart einer Base durch, z.B. n-Butylli-thium, Phenyllithium, Trimethyllithium, Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid.
5 Alternativ und bevorzugt setzt man ein ortho-4-Brom-al-kanoat ein. Derartige Reagenzien sind im Handel erhältlich oder man kann sie nach bekannten Methoden herstellen, wie z.B. aus einem entsprechenden Halogennitril über das entsprechende Iminoester-hydrohalogenid, wie nachfolgend beschrie-10 ben werden soll.
Die Kondensation wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid durchgeführt, oder insbesondere, falls man eine Organolithium-Verbin-dung verwendet, vorzugsweise in Dimethylformamid oder 15 Hexamethylphosphoramid durchgeführt. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur von —20 bis 50 °C glatt, aber es wird bevorzugt, bei Zimmertemperatur zu arbeiten. Nach erfolgter Kondensation erhält man die Verbindung der Formel XXXIV nach bekannten Verfahren, z.B. durch Hydrolyse in kalter ver-20 dünnter Mineralsäure.
Dann wird die Verbindung der Formel XXXVII aus einer Verbindung der Formel XXXIV, XXXV oder XXXVI hergestellt, indem man erst vorhandene Blockierungsgruppen gemäss R10 hydrolisiert und anschliessend gegebenenfalls etwaig vor-25 handene gemischte C-15-Epimere trennt (nämlich, wenn eine solche Trennung bisher noch nicht stattgefunden hat). Bei der Hydrolyse wendet man saure Bedingungen an, wie weiter oben beschrieben ist.
Dann stellt man die Verbindung der Formel XXXVIII aus 30 der Verbindung der Formel XXXVII durch eine 9,11-Diepime-risierung her. Entsprechend werden bei dieser Umwandlung die neuen 9a- und lla-Hydroxylreste in die 9ß- und 1 Iß-Kon-figuration umgewandelt, wie es bei der Verbindung der Formel XXXVIII der Fall ist. Verfahren, durch welche diese 9,11-Di-35 epimerisierung erzielt werden kann, sind allgemein bekannt und in den Schemata D und E beschrieben.
Die tri-sekundären Hydroxy 1-Verbindun gen der Formel XXXVIII werden dann in das entsprechende Triacylat oder Tris-äther der Formel XXXIX umgewandelt, indem man jede 40 der sekundären Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel XXXVIII mit einer Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppe ersetzt, gemäss R34. Verfahren für die Einführung dieser Hydroxy-Wasserstoff ersetzenden Gruppen gemäss R34 sind weiter oben beschrieben.
45 Dann stellt man die Verbindung der Formel XL aus einer Verbindung der Formel XXX3X durch reduktive Allyl-Desoxy-dation her. Bei dieser Umwandlung wird der Sauerstoff, der sich am Kohlenstoff C-15 der Verbindung der Formel XXXIX befindet, durch Wasserstoff ersetzt. Ausserdem, falls die Verbin-50 dung der Formel XXXIX ein 9,11-DiacyIat ist, werden durch die vorliegende Umwandlung diese C-9- und C-11-Acylgruppen hydrolysiert und man erhält das 9,11-Dihydroxyprodukt der Formel XLI.
Die Umwandlung wird ausgeführt, indem man die Verbin-55 dung der Formel XXXIX in Form der freien Säure einsetzt, oder, falls ein C-l-Alkohol, welcher der Carbonylsäure der Formel XL entspricht gewünscht wird, den C-l-Niederalkylester der Formel XXXIX (Rx ist Niederalkyl) verwendet. Falls die Verbindung der Formel XXXIX einen Ester darstellt und die so Herstellung der entsprechenden Säure erwünscht ist, dann setzt man die nachfolgend beschriebenen Verseifungsmethoden ein.
Die Allyl-Desoxydation verläuft, indem man die llß-PGFß-Verbindung in Ammoniak oder einem primären (Niederalkyl)-amin-Lösungsmittel zusammen mit einem äther-65 haltigen organischen Co-Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dioxan, auflöst. Zu der Reaktionsmischung wird ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall hinzugefügt, wie z.B. Lithium, Natrium, Kalium, Calcium oder Magne-
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sium (in der Reihenfolge der Bevorzugung für den vorliegenden Zweck). Schliesslich setzt man eine Protonenquelle ein, wie z.B. ein niederes Alkanol, vorzugsweise Äthanol, t-Butanol oder Neopentylalkohol oder Spuren von Wasser.
Die Umsetzung verläuft vollständig bei niedrigen Temperaturen, vorzugsweise zwischen — 78 °C und 0 °C.
Schliesslich stellt man die Verbindung der Formel XLI aus einer Verbindung der Formel XL her, indem man gegebenenfalls die Blockierungsgruppen hydrolysiert, wobei die Hydrolysemethoden weiter oben beschrieben sind.
In Schema B ist ein Verfahren zur Herstellung der 15-Des-oxy-1 lß-PGFß-Verbindung der Formel XLVIII aus dem entsprechenden bicyclischen Lacton-Aldehyd der Formel XLII angegeben.
Die Verbindung der Formel XLII wird zuerst in eine Verbindung der Formel XLIII umgewandelt, indem man eine Wit-tig-Alkylierung durchführt.
In dieser Wittig-Alkylierung verwendet man Phosphonami-de der folgenden Formel
O L[
II II
(R15N)2-P-(CH2)2-C-R7
oder Thiophosphonate der nachfolgenden Formel
S Lj
II II
(RI50)2-P-(CH2)2-C —R7
worin R15 weiter oben definiert ist. Diese phosphorhaltigen Verbindungen werden in der Wittig-Alkylierung nach Methoden eingesetzt, die in Schema A für die Wittig-Alkylierung beschrieben sind. Man verwendet jedoch höhere Temperaturen, um eine leichte Elimination sicherzustellen.
Ausserdem sind diese phosphorhaltigen Verbindungen allgemein bekannt oder sie können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Z.B. setzt man N,N-Dialkyl-methylphosphoramid mit n-Butyllithium und einem primären Alkyl- oder Aralkylhaloge-nid der Formel
R7-C-CH2X II
Li um, in welcher Formel Y Chlor, Brom oder Jod bedeutet, und man die weiter oben genannten N,N-Dialkylphosphoramide erhält. Ebenfalls kann man die genannten Dialkylthiophosphona-te herstellen, indem man ein Dialkyl-methyl-thiophosphonat mit n-Butyllithium und den weiter oben angeführten Alkyl-oder Aralkylhalogeniden umsetzt. Für eine Diskussion dieses synthetischen Weges siehe Corey, et al., J.A.C.S. 88:5654-5657 (drei Veröffentlichungen).
Die Verbindung der Formel XLIII wird in Form einer Mischung aus den eis- und trans-ungesättigten Stereoisomeren erhalten. Diese stereoisomere Mischung kann leicht durch bekannte Verfahren getrennt werden, wie z.B. auf chromatographischem Wege.
Die Verbindung der Formel XLIII wird dann in die Verbindung der Formel XLIV umgewandelt, indem man vorzugsweise eine Sättigung oder eine Monohalogenierung durchführt (nämlich an dem latenten Kohlenstoff atom in Stellung 14 der Verbindung der Formel XLVIII).
Falls man eine gesättigte Verbindung der Formel XLIV herstellen will, so sind katalytische Hydrierungsmethoden bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel XXXV in Verbindungen der Formel XXXVI in Schema A beschrieben, welche angewendet werden.
Die Verbindung der Formel XLIV, worin Y4 trans-CH =C(Hal)-CH2- bedeutet, wird aus der Verbindung der Formel XLIII durch Dihalogenierung, gefolgt von Dehydroha-logenierung, hergestellt. Die Halogenierung verläuft nach be-5 kannten Verfahren. Die Reaktion verläuft sehr langsam, gewöhnlich innerhalb von 3 bis zu 10 Tagen, wenn die molekulare Form des Halogenides (Hal)2 in einem Verdünnungsmittel (z.B. Tetrachlorkohlenstoff oder eine Mischung aus Essigsäure und Natriumacetat) bei dieser Dihalogenierung verwendet wird, io Dann erfolgt die Dehydrohalogenierung durch Zugabe einer organischen Base, vorzugsweise einer Aminbase, zu dem Halo-genid. Z.B. kann man Pyridin oder ein Diazobicycloalken verwenden, und insbesondere sind Aminbasen bevorzugt, obwohl Basen, die keine Amine sind, wie z.B. methanolisches Natrium-15 acetat und ähnliche, auch verwendet werden können.
Auf jeden Fall werden die Chlor-Zwischenverbindungen der Formel XLIV vor den Brom- bzw. Jod-Zwischenverbindun-gen der Formel XLIV bevorzugt, da diese zu PG-Zwischenver-bindungen der Formel XL VI führen, die am Kohlenstoffatom 2013 und 14 nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren viel leichter Dehydrohalogeniert werden können.
In jeder der weiter oben beschriebenen Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel XLIV, worin Y4 trans-CH =C(Hal)-CH2- bedeutet, ist das gewünschte Produkt der 25 Formel XLIII sehr oft mit dem entsprechenden cis-Isomer und den entsprechenden 13-Halogen-Isomeren verunreinigt. Bei Durchführung der nachfolgenden angegebenen Stufen ist es insbesondere erwünscht, ein reines Produkt der Formel XLIV zu erhalten, damit vermieden wird, komplizierte Mischungen von 30 Stereoisomeren zu erhalten.
Dementsprechend wird eine Verbindung der Formel XLIV nach üblichen Trennmethoden (z.B. Chromatographie) verarbeitet, um das reine Produkt zu erhalten.
Die Verbindung der Formel XLV wird dann aus der Verbin-35 dung der Formel XLIV hergestellt, indem man dem allgemeinen Verfahren folgt, welches in Schema A bei der Herstellung von Verbindungen der Formel XXXII aus Verbindungen der Formel XXIV beschrieben ist. Anschliessend wird diese Verbindung der Formel XLV nach dem Verfahren von Schema A für 40 die Herstellung von Verbindungen der Formel XXXVII aus Verbindungen der Formel XXXII in die entsprechende Verbindung der Formel XLVI überführt.
Diese Verbindung der Formel XLVI wird dann beliebig dehydrohalogeniert, um die Verbindung der Formel XLVII herzustellen. Die bevorzugte Methode für diese Dehydrohalogenierung beruht darauf, dass man als Reaktionsverdünnungsmittel eine Mischung aus Dimethylsulfoxid (oder einem ähnlichen aprotischen Lösungsmittel) und Methanol (zwischen 5:1 und 5010:1, auf das Volumen bezogen) verwendet. Anschliessend wird eine starke organische Base, z.B. Kalium-t-butoxid oder Na-trium-methoxid, hinzugefügt und man lässt die Reaktion bis zur vollständigen Umsetzung bei Zimmertemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur (0 bis 25 °C) verlaufen. Im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von 24 Stunden vollständig.
Die Verbindung der Formel XLVII wird dann 9,11-diepi-merisiert, wobei die 15-Desoxy-llß-PGFß-Verbindungen der Formel XLVIIII entstehen. Diese 9,11-Diepimerisation, wie sie in Schema A diskutiert ist, verläuft nach den nachfolgend be-60 schriebenen Methoden (in den Schemata D und E).
In Schema C ist ein Verfahren beschrieben, nach welchem man die 3,7-Inter-m-phenylen- oder 3,7-inter-m-phenylen-3-oxa-PGFa-artigen Verbindungen der Formel LI in die entsprechenden 15-Desoxy-9ß-PGFp-Verbindungen umwandelt. Die 65 Verbindungen gemäss der Formel LI, welche in Schema C als Ausgangsmaterial eingesetzt werden, sind bekannt oder können leicht nach bekannten Methoden erhalten werden. Siehe z.B. US-Patent Nr. 3 933 900 insbesondere Schema L, worin die
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Herstellung von 3,7-Inter-m-phenylen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGF2o-artigen Verbindungen beschrieben ist.
Gemäss Schema C wird die Verbindung der Formel LII aus der Verbindung der Formel LI durch Spaltung der 13,14-trans-Doppelbindung hergestellt, bequemerweise durch Ozonolyse. Die Ozonolyse verläuft, indem man trockenen Sauerstoff, welcher etwa 3 % Ozon enthält, in Form von Bläschen durch die Mischung leitet, die eine Verbindung der Formel LI in einem geeigneten inerten Verdünnungsmittel enthält; vorzugsweise n-Hexan. Das Ozon kann nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z.B. Fieser, et al., «Reagents for Organic Synthe-sis», John Wiley and Sons, Inc. (1967), Seiten 773-777. Die Reaktionsbedingungen werden solange aufrechterhalten, bis die Umsetzung vollständig ist, was z.B. durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel bewiesen werden kann, oder wenn die Reaktionsmischung nicht mehr sehr schnell eine verdünnte Lösung von Brom in Essigsäure entfärbt.
Die Verbindung der Formel LUI wird aus der Verbindung der Formel LII durch Acylierung unter Verwendung weiter oben beschriebener bekannter Methoden für die Einführung von Acylschutzgruppen gemäss R9 hergestellt.
Anschliessend werden die Verbindungen der Formel LIV und der Formel LV nacheinander aus Verbindungen der Formel LUI hergestellt, indem man Methoden anwendet, wie sie weiter oben in den Schemata A und B beschrieben sind. So z.B. verwendet man das Verfahren von Schema B für die Uberführung der Verbindung der Formel XLII in die Verbindung der Formel XLIII und der Verbindung der Formel XLIV.
Anschliessend wird die Verbindung der Formel LV in die Verbindung der Formel LVI durch Deacylierung überführt. Die Deacylierung verläuft nach bekannten Verfahren, die weiter oben für die Entfernung von Acylschutzgruppen gemäss R9 beschrieben sind.
Die Verbindung der Formel LVI wird dann in die Verbindung der Formel LVII durch eine 9,11-Diepimerisation überführt. Die Verfahren dazu sind nachfolgend in der Schemata D und E beschrieben, die sich für eine derartige Umwandlung eignen.
Schliesslich wird die Verbindung der Formel LVIII aus der Verbindung der Formel LVII durch eine beliebige 15-Desoxy-dation und beliebige Dehydrohalogenation hergestellt, wie es weiter oben in den Schemata A bzw. B beschrieben ist.
Wie weiter oben angegeben ist, liefert das Schema D Verfahren, durch welche jede der verschiedenen PGFa- oder 15-desoxy-PGFa-artigen Verbindungen (Formel LXI) in die entsprechenden llß-PGFß-oder 15-desoxy-llß-PGFß-artigen Verbindungen überführt werden können.
Die 15-Hydroxy-Verbindung der Formel LXI wird in die entsprechende Verbindung der Formel LXII überführt, indem man das Kohlenstoffatom 15 mit einer R10-Blockierungsgruppe selektiv veräthert. Die Selektivität dieser Umsetzung kann sichergestellt werden, indem man zuerst ein cyclisches Boronat der 15-Hydroxy-Verbindung der Formel LXI durch Umsetzung mit einem geringen stöchiometrischen Überschuss der entsprechenden n-Butylboronsäure herstellt. In einem geeigneten organischen Verdünnungsmittel, z.B. Methylenchlorid, verläuft diese Reaktion sehr schnell bis zur vollständigen Umsetzung. Anschliessend wird die 15-Hydroxylgruppe mit einer R10-Blockie-rungsgruppe veräthert, gefolgt von den weiter oben beschriebenen Verfahren. Schliesslich stellt man die Verbindung der Formel LXII durch Hydrolyse des Boronates her, indem man ein Alkalimetallhydroxyd, wie z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, in Wasser und einem mit Wasser mischbaren Verdünnungsmittel verwendet, wobei diese Mischung die Fähigkeit aufweist, eine homogene Reaktionsmischung (z.B. Methanol, Tetrahydrofuran oder Äthanol) in Gegenwart eines verdünnten wässrigen Wasserstoffperoxids zu bilden.
Die Verbindung der Formel LXII wird dann 9,11-diepime-risiert und zwar in die Verbindung der Formel LXHI. Diese Diepimerisation verläuft nach dem Verfahren, welches von J.E. Herz, et al., J.C.S. Perkin, 1,1438 (1974) beschrieben ist. Dem-s entsprechend wird die Verbindung der Formel LXII mit Triphe-nylphosphin, einer Carbonsäure der Formel (R9OH) in einem Di-(niederalkyl)-azo-dicarboxylat in einem organischen Verdünnungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Reaktion verläuft vollständig bei Raumtemperatur, in der Regel io innerhalb von 24 Stunden. Für die weiter oben genannten Zwecke sind geeignete Carbonsäuren solche, welche einen Acylrest gemäss R9 ergeben.
Das 9,11-Diacylat der Formel LXHI, welches auf diese Weise hergestellt wurde, wird dann nach den weiter oben ange-15 gebenen Methoden desacyliert und ergibt die Verbindung der Formel LXIV. Diese Verbindimg der Formel LXIV, worin Y8 einen Äther enthaltenden Rest darstellt, wird dann durch Hydrolyse der R10-Blockierungsgruppen in die Verbindung der Formel LXV übergeführt. Hierfür setzt man weiter oben be-20 schriebene Methoden ein.
Alternativ kann das Verfahren von Schema D modifiziert werden, indem man die Einführung und anschliessende Hydrolyse der R10-Blockierungsgruppe auslässt. Nach diesem modifizierten Verfahren von Schema D wird die Diepimerisation 25 durch ein zweistufiges Verfahren ausgeführt, nämlich Verbindung der Formel LXII in die Verbindung der Formel LXHI und anschliessend in die Verbindung der Formel LXIV.
In Schema E ist eine weitere Methode beschrieben, nach welcher die vorliegende 9,11-Diepimerisation ausgeführt wer-30 den kann.
Nach der Methode dieses Schemas wird die Verbindung der Formel LXXI (9,11-alkyl- oder aryl)-sulfoniert, wobei die Verbindung der Formel LXXII entsteht. Diese Alkyl- oder Arylsul-3J fonierung verläuft durch die Umsetzung des entsprechenden Alkyl- oder Arylsulfonylchlorids mit einer Verbindung der Formel LXXI in Aminlösungsmitteln, insbesondere in Pyridin.
Auf diese Weise erhält man durch Umsetzung mit p-Toluol-sulf onylchlorid bzw. Methylsulfonylchlorid das Bis-tosylat bzw. 40 Bis-mesylat der Formel LXXII.
Anschliessend wird die Verbindung der Formel LXXII zu der Verbindung der Formel LXXIII unter Anwendung von Verfahren, die von R. Baker, et al., Journal of the Chemical Society (C), 1605 (1965) oder E J. Corey, et al., Chemical Communication 16:658 (1975) beschrieben sind, diepimerisiert.
Bei der ersten dieser Methoden wird das Sulfonat der Formel LXII mit Tetra-n-butylammoniumacetat umgesetzt, gefolgt von der Behandlung mit einem Deacylierungsmittel, wie z.B. Kaliummethoxid in Methanol.
so Schliesslich wird die Verbindung der Formel LXXIII durch Hydrolyse einer gegebenenfalls vorhandenen R10-Blockierungs-gruppe in die Verbindung der Formel LXXTV übergeführt.
In Schema F ist eine Methode dargestellt, nach welcher eine Verbindung der Formel XCI, hergestellt nach den Schemata D ss undE, in die 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-Verbindung der Formel XCII umgewandelt wird. Diese Umwandlung verläuft nach bekannten Methoden der Reduktion von Prostaglandinen zu den entsprechenden primären Alkoholen. So z.B. ist die Verbindung der Formel XCI eine Säure oder ein Ester und die 60 Reduktion verläuft unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
Nützliche Reaktionsverdünnungsmittel umfassen Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan oder ähnliche organische Lösungsmittel. Die Reaktion wird üblicherweise bei Tem-65 peraturen von etwa — 78 bis +100 °C ausgeführt, obwohl Temperaturen von etwa 0 bis 25 °C bevorzugt werden.
Falls die Verbindung der Formel XCI eine Säure darstellt, setzt man solche Reduktionsmittel, wie z.B. ein Diboran ein,
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falls die Reduktion einer Doppelbindung kein Problem darstellt.
In Schema G ist eine Methode beschrieben, nach welcher man eine Verbindung der Formel CI, deren Herstellung weiter oben beschrieben ist, in die verschiedenen 2-decarboxy-2-ami-nomethyl- oder 2-decarboxy-2-(substituierte amino)-methyl-16-desoxy-9ß-PGFß-artige Verbindungen der Formeln CIV, CVI, CVII, CVIII, CIX oder CX überführt.
Nach dem Verfahren von Schema G wird die Verbindung der Formel CI in das gemischte Säureanhydrid der Formel CII überführt. Diese gemischten Anhydride werden üblicherweise aus dem entsprechenden Alkyl-, Aralkyl-, Phenyl- oder substituiertem Phenylchlorformiat in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triäthylamin, hergestellt. Die Verdünnungsmittel für die Reaktion umfassen Wasser in einer Kombination mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Tetrahydrofuran. Dieses gemischte Anhydrid wird dann anschliessend entweder in ein PG-artiges Amid der Formel CIII oder in ein PG-artiges Acid der Formel CV übergeführt.
Zur Herstellung der 15-desoxy-l lß-PGFß-artigen Amide der Formel CIII wird das gemischte Säureanhydrid der Formel CII mit flüssigem Ammoniak oder mit Ammoniumhydroxid umgesetzt. Man kann auch die Verbindung der Formel CIII alternativ aus einer Verbindung der Formel CI, die als freie Säure vorliegt, nach bekannten Verfahren für die Uberführung von Carbonsäuren in die entsprechenden Carboxyamide herstellen. So z.B. wird die freie Säure in den entsprechenden Methylester umgewandelt (unter Verwendung bekannter Methoden, z.B. Überschuss an ätherischem Diazomethan) und dann wird der auf diese Weise erhaltene Methylester in das Amid der Formel CIII übergeführt, wobei man bekannte Methoden für die Umwandlung von gemischten Säureanhydriden der Formel CI in die Amide der Formel CIII anwendet.
Anschliessend wird dann die 2-decarboxy-2-aminomethyl-15-desoxy-llß-PGFß-artige Verbindung der Formel CIV durch Carbonylreduktion aus der Verbindung der Formel CIII hergestellt. Für diese Umwandlung verwendet man bekannte Methoden. So z.B. kann mit Vorteil Lithium-aluminiumhydrid eingesetzt werden.
Die Verbindung der Formel CII kann alternativ dazu verwendet werden, um das Azid der Formel CV herzustellen. Diese Umsetzung wird in der Regel unter Verwendung von Natrium-azid nach bekannten Methoden durchgeführt. Siehe z.B. Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 1, Seiten 1041-1043, wo die Reagenzien sowie auch die Reaktionsbedingungen für die Azidbildung diskutiert werden.
Schliesslich kann das Urethan der Formel CVI aus dem Azid der Formel CV durch Umsetzung mit einem Alkanol, Aralkanol, Phenol oder substituiertem Phenol hergestellt werden. So z.B. wenn man Methanol verwendet, wird die Verbindung der Formel CVI hergestellt, in welcher Rt Methyl bedeutet. Diese PG-artige Verbindung der Formel CVI wird dann verwendet, um entweder die Verbindung der Formel CVII oder der Formel CVIII zu erhalten.
Bei der Herstellung des primären Amins der Formel CVII aus dem Urethan der Formel CVI werden bekannte Methoden verwendet. So z.B. behandelt man das Urethan der Formel CVII mit einer starken Base bei einer Temperatur von etwa 50 °C. Für diese Zwecke kann man z.B. Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid einsetzen.
Alternativ kann man die Verbindung der Formel CVI für die Herstellung der Verbindung CVIII verwenden. So, falls L2 Alkyl bedeutet, kann man die Verbindung der Formel CVIII durch Reduktion des Urethans der Formel CVI herstellen, in welchem R[ Alkyl bedeutet. Für diesen Zweck wird vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel eingesetzt.
Anschliessend wird die Verbindung der Formel CVIII verwendet, um das entsprechende Urethan der Formel CIX durch
Umsetzung des sekundären Amins der Formel CVIII (worin L2 Alkyl bedeutet) mit einem Alkylchlorformiat herzustellen. Diese Reaktion verläuft nach bekannten Methoden für die Herstellung von Carbamaten aus den entsprechenden sekundären Ami-5 nen. Schliesslich wird das Produkt der Formel CX, worin L2 und L3 beide Alkylreste bedeuten, durch Reduktion des Carbamids der Formel CIX hergestellt. Demgemäss werden die weiter oben beschriebenen Methoden für die Herstellung von einer Verbindung der Formel CVIII aus einer Verbindung der Formel 10 CVI verwendet. Die verschiedenen, hier genannten Verfahrensstufen unter Verwendung von Blockierungsgruppen gemäss Substituenten R10 können durchgeführt werden, wobei es aber immer notwendig sein wird, die nachfolgende Hydrolyse bei der Herstellung der weiter oben genannten Produkte durchzufüh-15 ren. Die weiter oben genannten Methoden für die Einführung sowie auch für die Hydrolyse der Blockierungsgruppen gemäss des Substituenten R10 werden verwendet.
Schliesslich führen die Verfahren, die für die Umwandlung von Verbindungen der Formel CII in Verbindungen der Formel 20 CVI und die verschiedenen Verbindungen die darnach beschrieben wurden, zur Verkürzung der 8a-Seitenkette von Verbindungen der Formel CI um ein Kohlenstoffatom. Dementsprechend sollte das Ausgangsmaterial der Formel CI so ausgewählt sein, dass die Methylengruppe ersetzt wird, welche man in der 25 weiter oben genannten Synthese verbraucht. Auf solche Weise, falls man ein 2a-Homo-Produkt herstellen will, muss man ein 2a,2b-Dihomo-Ausgangsmaterial der Formel CI verwenden. Ausgangsmaterialien, welche eine zusätzliche Methylengruppe in einer Verbindung der Formel CI zwischen dem ZrTeil und 30 der Carboxygruppe enthalten, können nach bekannten oder weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So z.B. sind Wittig-Reagenzien, welche eine zusätzliche Methylengruppe enthalten, allgemein bekannt oder sie können nach den weiter oben beschriebenen Methoden hergestellt werden. 35 Im Schema H werden die erfindungsgemässen Verfahren beschrieben, wobei man die Verbindung der Formel CXI in Prostaglandin-Analoga der Formeln CXIV oder CXV umwandelt. Die Verbindung der Formel CXII wird aus der Verbindung der Formel CXI durch selektive Umwandlung von sekundären 40 Hydroxylgruppen der Verbindung der Formel CXI in Alkyl-oder Arylsulfonyl-Derivate hergestellt. Methoden für die weiter oben genannte Sulfonierung, die eingesetzt werden, sind im Schema E angeführt. So z.B. werden das entsprechende Alkyl-oder Arylsulfonylchlorid und ein tertiäres Amin als Kondensa-45 tionsmittel mit der Verbindung der Formel CXI umsetzt, um die Verbindung der Formel CXII herzustellen.
Falls die Verbindung der Formel CXI von Schema H eine 2-decarboxy-2-aminomethyl- oder eine 2-decarboxy-2-hydr-oxymethyl-PG-artige Verbindung darstellt, so wird die Selekti-50 vität der Sulfonierung von sekundären Hydroxylgruppen (in Bezug auf die primäre Hydroxylgruppe oder das Amin sichergestellt, indem man zuerst ein C-l-Derivat einer derartigen Verbindung der Formel CXI herstellt. So z.B. wird eine Verbindung der Formel CXI zuerst selektiv am Kohlenstoffatom 1 silyliert 55 (Xt ist -CH2-OH) oder die genannte Verbindung wird t-but-oxycarbonyliert. (X! ist -CH2NH2). Anschliessend findet die Sulfonierung statt. Schliesslich wird die Silyl- oder t-Butoxycar-bonyl-Gruppe unter milden sauren Bedingungen hydrolysiert, z.B. mit Essigsäure oder verdünnter Chlorwasserstoffsäure in 60 Essigsäure.
Die Silylgruppen, welche im vorliegenden Verfahren und bei den vorliegenden Verfahren für eine selektive Silylierung nützlich sind, sind allgemein bekannt. Siehe z.B. US-Patent Nr. 3 822 303.
65 Die Verbindung der Formel CXIII wird dann aus der Verbindung der Formel CXII durch Versetzen mit Hydrazin in einem löslich machenden organischen Lösungsmittel hergestellt. Für diese Zwecke eignen sich insbesondere Lösungsmittel, wie
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z.B. t-Butanol in Äthanol, Dimethylsulfoxid und Hexamethyl-phosphoramid. Schliesslich wird die Verbindung der Formel CXIII in die Titelverbindung durch Oxidation überführt. Die genannte Oxidation verläuft sehr spontan, indem man die Verbindung der Formel CXIII der Luft aussetzt oder die Umsetzung durch Zugabe von Kupfer-(II)-acetat, Wasserstoff-peroxid (siehe Journal of Organic Chemistry 40,456 (1975)) oder durch Zugabe von Quecksilberoxid (siehe Journal of Organic Chemistry 17:1666 (1952)) katalysiert.
Die Verbindung der Formel CXIII kann in das Dialkylat der Formel CXV oder in das Diacylat oder in Monoalkylate und Monoacylate der Formeln CXVI bzw. CXVII überführt werden. Bei der Alkylierung verwendet man ein Alkyljodid, das dem gewünschten Produkt entspricht. Bei der Herstellung des acy-lierten Produktes setzt man das Säureanhydrid oder Säurechlorid mit dem Hydrazin der Formel CXIII in Gegenwart einer tertiären Aminbase um. Für den Fall, dass unerwünschte Ester (z.B. am Kohlenstoff-1) entstehen, folgt der Acylierung eine Verseifung, z.B. in methanolischem Natriumbicarbonat.
Falls man Monoacylate oder -alkylate der Formeln CXVI und CXVII herstellen will, kann man ein einziges Äquivalent des entsprechenden Alkylierungs- oder Acylierungsmittels einsetzen. Anschliessend trennt man die Mischung der Produkte gewöhnlich nach üblichen Verfahren, z.B. durch Chromatographie.
Falls man das Dialkylat oder Bis-(acylat) der Formel CXV wünscht, verwendet man vorzugsweise zwei Äquivalente des entsprechenden Alkylierungs- oder Acylierungsmittels.
Gegebenenfalls könnten die Monoalkylate der Formel CXVI und CXVII direkt aus der Verbindung der Formel CXII hergestellt werden, indem man ein Alkylhydrazin anstelle des Hydrazins bei der Umwandlung der Verbindung der Formel CXII in die Verbindung der Formel CXIII einsetzt.
Wie schon weiter oben diskutiert, führen die hier beschriebenen Verfahren zu verschiedenen Carbonsäuren (Xi ist -COORj und Rj ist Wasserstoff) oder zu Estern, wenn man neue Analoga herstellt, worin X! -COOR! ist (R! 4= H).
Falls man einen Alkylester erhalten hat und eine Säure erwünscht ist, so setzt man in der Regel Verseifungsverfahren ein, die allgemein für PGF-artige Verbindungen bekannt sind und verwendet werden.
Für Alkylester kann man enzymatische Verfahren für die Umwandlung der Ester in ihre entsprechende Säureformen einsetzen, falls Verseifungsverfahren unerwünschte Molekülaustausche in den Prostaglandin-Analoga verursachen würden. Siehe E.G. Daniels, Process For Producing An Esterase, US-Pa-tentNr. 3 761 356.
Falls eine Säure hergestellt wurde und man einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylester wünscht, wird eine Veresterung vorzugsweise durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff erzielt. So z.B., wenn man Diazo-methan verwendet, werden Methylester erhalten. Die ähnliche Verwendung von Diazoäthan, Diazobutan und l-Diazo-2-äthylhexan und Diazodekan ergibt z.B. die entsprechenden Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester sowie den Decylester. Auf ähnliche Weise ergeben Diazocyclohexan und Phenyldiazome-than Cyclohexyl- bzw. Benzylester.
Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen wird vorzugsweise ausgeführt, indem man eine Lösung des Diazokoh-lenwasserstoffes in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthyläther, mit dem Säure-Reagenz mischt, vorzugsweise in dem gleichen oder einem verschiedenen inerten Verdünnungsmittel. Nachdem die Veresterung vollständig ist, entfernt man das Lösungsmittel durch Verdampfen und, falls erwünscht, wird der Ester nach bekannten Methoden gereinigt, vorzugsweise durch Chromatographie. Es ist bevorzugt, dass der Kontakt des Säure-Reagenzes mit dem Diazokohlenwasserstoff nicht länger als nötig dauert, um die gewünschte Veresterung herbeizuführen, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 10 Minuten,
damit unerwüschte Molekülaustausche vermieden werden. Die Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z.B. Organic Re-5 actions, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y., Band 8, Seiten 389-394 (1954).
Eine alternative bevorzugte Methode für die Alkyl-, Cyclo-alkyl- oder Aralkyl-Veresterung der Carboxygruppe von Säureverbindungen beruht darauf, dass man die freie Säure in das io entsprechende Silbersalz überführt, gefolgt von der Umsetzung des Salzes mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind die folgenden: Methyljodid, Äthyljodid, Butyljodid, Isobu-tyljodid, tert.-Butyljodid, Cyclopropyljodid, Cyclopentyljodid, Benzyljodid, Phenäthyljodid und ähnliche. Die Silbersalze kön-15 nen nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Auflösung der Säure in kaltem verdünnten wässrigem Ammoniak, Verdampfung des überschüssigen Ammoniaks unter reduziertem Druck und anschliessende Zugabe der stöchiometri-schen Menge an Silbernitrat.
20 Verschiedene Methoden zur Herstellung von neuen Phenyl-oder substituierten Phenylestern aus entsprechenden aromatischen Alkoholen und der PG-artigen Verbindung in Form der freien Säure sind zugänglich, und sie unterscheiden sich inbezug auf die Ausbeute und die Reinheit des Produktes.
25 Inbezug auf die Herstellung von Phenylestern, insbesondere p-substituierten Phenylestern, die hier genannt sind, nämlich X] ist -COOR! und Ri ist p-substituiertes Phenyl, können solche Verbindungen hergestellt werden, wie sie nach den Methoden, welche im US-Patent 3 890 372 beschrieben sind, erhalten werden. Dementsprechend, durch die dort beschriebene bevorzugte Methode stellt man gewöhnlich zuerst den p-substituierten Phe-nylester her, indem man ein gemischtes Anhydrid bildet, insbesondere nach den nachfolgend beschriebenen Verfahren zur 35 Herstellung derartiger Anhydride als erste Stufe bei der Herstellung von Amido- und Cycloamidoderivaten.
Dieses PG-artige Anhydrid kann dann mit einer Lösung des Phenols umgesetzt werden, welches dem herzustellenden p-substituierten Phenylester entspricht. Diese Umsetzung verläuft 40 vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amines, wie z.B. Pyridin. Wenn die Umsetzung vollständig ist, kann der p-substitu-ierte Phenylester nach üblichen Verfahren isoliert werden.
Nach Herstellung der 9,11,15-tridesoxy-PGF-artigen Carbonylsäuren können die entsprechenden Carboxyamide 45 nach einer der verschiedenen Amidationsmethoden, die bekannt sind, hergestellt werden. Siehe z.B. US-Patent 3 981 868 vom 21. September 1976 für eine Beschreibung der Herstellung der vorliegenden Amido- und Cycloamidoderivate von pro-staglandin-artigen Verbindungen, die als freie Säure vorliegen so sowie auch das US-Patent Nr. 3 954 741, in weichem die Herstellung von Carbonylamido- und Sulfonylamidoderivaten von prostaglandin-artigen Verbindungen, die in Form der freien Säuren vorliegen, beschrieben ist. Die bevorzugte Methode, nach welcher die vorliegenden Amido- und Cycloamido-Deri-55 vate von 9-desoxy-9-methylen-PGF-artigen Säuren hergestellt werden, beruht erst auf der Umwandlung solcher freien Säuren in die entsprechenden gemischten Säureanhydride. Nach diesem Verfahren kann die prostaglandin-artige freie Säure zuerst mit einem Äquivalent einer Aminbase neutralisiert und anschlies-60 send mit einem geringen stöchiometrischen Überschuss eines Chlorformiates umgesetzt werden, welches dem herzustellenden gemischten Anhydrid entspricht.
Die Aminbase, welche für die Neutralisation bevorzugt wird, ist Triäthylamin, obwohl auch andere Amine, wie z.B. 65 Pyridin, Methyldiäthylamin, auf gleiche Weise eingesetzt werden können. Ausserdem stellt Isobutylchlorformiat ein bequemes, leicht zugängliches Chlorformiat für die Verwendung bei der Herstellung der gemischten Anhydride dar.
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Die Herstellung des gemischten Anhydrids kann nach üblichen Verfahren verlaufen und dementsprechend werden 9,11,15-tridesoxy-PGF-artige freie Säuren sowohl mit der tertiären Aminbase als auch dem Chlorformiat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. wässrigem Tetrahydrofuran, gemischt, und die Reaktion verläuft bei — 10° bis +20 °C.
Anschliessend kann das gemischte Anhydrid in das entsprechende Amido- oder Cycloamido-Derivat überführt werden, indem man mit dem Amin umsetzt, welches dem herzustellenden Amid entspricht. Für den Fall, dass einfache Amide (-NH2) hergestellt werden sollen, verläuft die Umsetzung durch Zugabe von Ammoniak. Dementsprechend wird das entsprechende Amino (oder Ammoniak) mit dem gemischten Anhydrid vorzugsweise bei etwa — 10° bis +10 °C gemischt, bis es sich erweist, dass die Umsetzung vollständig ist. Bei sehr flüchtigen Aminen verwendet man in der Regel die entsprechenden Säureadditionssalze, z.B. Methylamin-hydrochlorid, anstelle der entsprechenden freien Base, wie z.B. Methylamin.
Anschliessend können die neuen 9,11,15 -tridesoxy-PGF-artigen Amido- oder Cycloamido-Derivate aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden isoliert werden.
Die Carbonylamido- und Sulfonylamido-Derivate der hier offenbarten PG-artigen Verbindungen können auf ähnliche Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden. Siehe z.B. US-Patent Nr. 3 954 741 für die Beschreibung von Verfahren, nach welchen derartige Derivate hergestellt werden. Nach dieser bekannten Methode wird die prostaglandin-artige freie Säure vorzugsweise mit einem Carboxyacyl- oder Sulfonylisocya-nat, welche dem herzustellenden Carbonylamido- oder Sulfo-nylamido-Derivat entsprechen, umgesetzt.
Nach einer anderen, mehr bevorzugten Methode werden die neuen Sulfonylamido-Derivate hergestellt, indem man zuerst das PG-artige gemischte Anhydrid erzeugt, unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Methode für die Herstellung der Amido- und Cycloamidoderivate. Anschliessend kann man das Natriumsalz des entsprechenden Sulfonamides mit dem gemischten Anhydrid und Hexamethylphosphoramid umsetzen. Das reine PG-artige Sulfonylamido-Derivat wird dann gewöhnlich aus der erhaltenen Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren erhalten.
Das Natriumsalz des Sulfonamids, welches dem herzustellenden Sulfonylamido-Derivat entspricht, kann durch die Umsetzung des Sulfonamids mit alkoholischem Natriummethoxid erhalten werden. So setzt man z.B. nach einer bevorzugten Methode methanolisches Natriummethoxid mit einer gleichen molaren Menge des Sulfonamids um. Das Sulfonamid kann dann, wie weiter oben beschrieben ist, mit dem gemischten Anhydrid umgesetzt werden, wobei man etwa 4 Äquivalente des Natriumsalzes pro Äquivalent des Anhydrids einsetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise bei oder bei etwa 0 °C.
Die neuen Verbindungen, die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wurden und als freie Säure vorliegen, können in ihre pharmakologisch annehmbaren Salze durch Neutralisation mit einer entsprechenden anorganischen oder organischen Base überführt werden, wobei Beispiele den weiter oben angeführten Kationen und Aminen entsprechen. Diese Umwandlung kann nach verschiedenen Verfahren durchgeführt werden, die sich als nützlich für die Herstellung organischer Salze erwiesen haben, nämlich Metall- oder Ammoniumsalze. Die Auswahl des Verfahrens hängt von den Löslichkeitseigen-schaften des herzustellenden besonderen Salzes ab. Für den Fall der Herstellung organischer Salze ist es im allgemeinen angebracht, eine neue Säure in Wasser aufzulösen, welches die stö-chiometrische Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbo-nats enthält, das dem gewünschten anorganischen Salz entspricht. So z.B. erhält man unter Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Durch Verdampfung von Wasser oder durch
Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mit mittel-mässiger Polarität, z.B. ein niederes Alkanol oder ein niederes Alkanon, kann man das feste anorganische Salz, falls diese Form erwünscht ist, erhalten.
5 Zur Herstellung der Aminsalze löst man z.B. eine neue Säure in einem geeigneten Lösungsmittel auf, das entweder mittel-mässig polar oder niedrig polar ist. Beispiele für die Lösungsmittel mit mässiger Polarität sind Äthanol, Aceton und Äthyl-acetat. Beispiele für die Lösungsmittel mit niedriger Polarität io sind Diäthyläther und Benzol. Dann gibt man vorzugsweise mindestens eine stöchiometrische Menge des Amins, welches dem gewünschten Kation entspricht, zu der Lösung. Falls sich das entstandene Salz nicht ausscheidet, kann man es im allgemeinen in fester Form durch Zugabe eines mischbaren Verdün-15 nungsmittels mit niederer Polarität oder durch Verdampfung erhalten. Falls das Amin relativ flüchtig ist, kann man einen Überschuss leicht durch Verdampfen entfernen. Man bevorzugt, stöchiometrische Mengen der weniger flüchtigen Amine zu verwenden.
20 Salze, in welchen das Kation quaternäres Ammonium ist, können hergestellt werden, indem man eine neue Säure mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in Wasserlösung vermischt, gefolgt von Verdampfung des Wassers.
25 Die vorliegende Erfindung wird durch Angabe der nachfolgenden Beispiele und Präparate näher erklärt.
Alle Temperaturen sind in °C angegeben.
Die IR-(infrarot)-Absorptions-Spektren werden mit einem «Perkin-Elmer Model 421 IR-Spektrophotometer» aufgezeich-30 net. Wenn nicht anders angegeben, werden unverdünnte (reine) Proben verwendet werden.
Die UV-(ultraviolett)-Spektren werden mit einem «Cary-Model-15-Spektrophotometer» registriert.
Die NMR-(kernmagnetische Resonanz)-Spektren werden 35 auf einem «Varian A-60-, A-60D- und T-60-Spektrophotome-ter» an Deuterchloroform-Lösungen mit Tetramethylsilan als ein interner Standard aufgezeichnet.
Die Massenspektren werden auf einem CEC-Modell 21-110 B doppelt fokussierendem Hochauflösungsmassenspektrometer 40 oder einem LKB-Modell-9000 Gaschromatographie-Massen-spektrometer registriert. Man verwendet Trimethylsilyl-Deriva-te, falls nichts anders angegeben ist.
Das Auffangen der Chromatographie-Eluatfraktionen beginnt, wenn die Eluiermittelfront zuerst den Boden der Kolonne 45 erreicht.
«Salzlösung» bedeutet hier eine wässrige gesättigte Natriumchloridlösung.
Das A-IX Lösungsmittelsystem, welches bei der Dünnschichtchromatographie verwendet wird, besteht aus Äthylace-50 tat-essigsäure-cyclohexan-wasser (90:20:50:100), wie es von M. Hamberg und B. Samuelsson, J. Biol. Chem. 241, 257 (1966) beschrieben ist.
«Skellysolve-B» (SSB) bezieht sich auf gemischte isomere Hexane.
55 Die Silicagel-Chromatographie, welche hier verwendet wird, umfasst das Eluieren, die Sammlung der Fraktionen und die Vereinigung derjenigen Fraktionen, die bei der Dünnschichtchromatographie das reine Produkt enthalten, (nämlich ein Produkt, das frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigun-60 gen ist).
Die Schmelzpunkte werden auf einem Fisher-Johns- oder Thomas-Hoover-Schmelzpunktapparat bestimmt.
65
Präparat 1
cis-4,5-Didehydro-cis-13-PGFla, Methylester (Formel XXXVII: Rj ist Methyl, Z2 ist cis-CH2-CH=CH-(CH2)2-, Y2
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ist cis-CH=CH—, R3 und R4 der Lj-Gruppe bedeuten Wasser- merreine Titelverbindung erhält (2,17 g des 3S-Epimers und stoff und R7 ist n-Butyl, siehe Schema A. 5,1g des 3R-Epimeren.
A. Eine Lösung von 34,3 g Thallium (I)-Äthoxid in 125 ml Das 3S-Epimer zeigt eine ultraviolette Absorption bei je trockenem Benzol wird auf einem Eisbad abgekühlt und an- max. gleich 230 nm (s 1300, 580). IR-Absorptionen (cm- ') schliessend gibt man eine Lösung von 25 g Dimethyl-2-oxo- 5 werden bei 3530, 3460,1755,1715,1705,1600,1585,1495, heptyl-phosphonat in 75 ml Benzol hinzu und schliesslich wird 1315,1280,1235,1170,1125,1075,1035,975, 910 und 710 mit 50 ml Benzol gespült. Die Lösung wird 30 Minuten lang bei beobachtet. NMR-Absorptionen in CDC13 werden bei 4,2,4,7, 5 °C gerührt und anschliessend gibt man 22,1 g kristallines 4186-5,82,7,18-7,63 und 7,8-8,15 ô beobachtet.
y-Lacton von 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-carboxalde- Das 3R-Epimer zeigt eine ultraviolette Absorption bei hyd-la-cyclopentanessigsäure schnell hinzu. Dann wird die 10 Jt max. von 230 nm (e 12,560). NMR-Absorptionen in CDC13
Reaktionsmischung 13 Stunden lang bei Zimmertemperatur ge- werden bei 4,2-4,7,4,86-5,82,7,18-7,63 und 7,8-8,15 beob-
rührt, und man erhält eine braune Lösung mit einem pH-Wert achtet.
von 9 bis 10. Es werden 6 ml Essigsäure hinzugefügt und dann D. Eine Lösung von 5 g des Reaktionsproduktes von Teil C
gibt man die Mischung in ein Becherglas mit 600 ml Diäthyl- in 150 ml Methanol wird mit Stickstoff gespült. Anschliessend
äther. «Celite» und 500 ml Wasser werden hinzugegeben, ge- 15 gibt man 2,02 g Kaliumcarbonat hinzu und rührt die entstande-
folgt von der Zugabe von 30 ml (etwa 33 g) gesättigten Kalium- ne Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur solange, bis man jodids. Die Mischung (sie enthält einen hellgelben Niederschlag durch Dünnschichtchromatographie-Analyse feststellt, dass die von Thallium (I)-jodid) wird etwa 45 Minuten lang gerührt und Solvolyse vollständig ist, was etwa 15 Stunden dauert. Dann dann durch ein Bett von «Celite» filtriert. Man wäscht die orga- verdampft man das Methanol unter reduziertem Druck. Der nische Schicht mit Wasser, wässrigem Kaliumbicarbonat und 20 Rückstand wird mit 250 ml Äthylacetat, 250 ml Salzlösung und
Salzlösung. Anschliessend wird die erhaltene Mischung über 8 g Kaliumbisulfat geschüttelt. Anschliessend extrahiert man
Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck ein- die wässrige Schicht zweimal mit 125 ml Äthylacetat und die gedampft, wobei man 33,6 g eines Öls erhält, das dann an 600 g organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet
Silicagel gepackt in 20 % Äthylacetat in Cyclohexan, chromato- und zu einem Öl eingedampft. Man löst dieses Öl anschliessend graphiert wird. Eluierung von 3a-Benzoyloxy-5ct-hydroxy- 25 in Chloroform auf und gibt ein paar Kristalle p-Toluolsulfon-
2ß-(3-oxo-trans-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure, säure hinzu. Wenn man durch Dünnschichtchromatographie y-Lacton. feststellt, dass die Relaktonisation vollständig ist, was etwa 2
Dieses Produkt kann auch hergestellt werden, indem man Stunden dauert, wird die Reaktionsmischung mit wässrigem Ka-
3 g 3a-Benzoyloxy-2ß-carboxaldehyd-5a- hydroxy-la-cy- liumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei clopentanessigsäure y-Lacton in 30 ml Dichlormethan zu einer 30 man ein Öl erhält. Dieses chromatographiert man dann unter Lösung von 6,6 g Dimethyl-2-oxo-heptylphosphonat und 1,35 g Verwendung von Silicagel, gepackt in 1 % Äthanol in Methy-
Natriumhydrid in 15 ml Tetrahydrofuran gibt. Die erhaltene lenchlorid für eine Reinigung. Auf diese Weise erhält man 3 g
Reaktionsmischung wird dann 2 Stunden bei etwa 25 °C ge- des deacylierten Lactons. Eine Lösung von 1,57 g des Reak-
rührt, mit Essigsäure angesäuert und unter reduziertem Druck tionsproduktes von Teil B in 35 ml Methylenchlorid, welches konzentriert. Man teilt den Rückstand zwischen Dichlormethan 35 2,5 ml Dihydropyran und 100 mg Pyridin-hydrochlorid enthält,
und Wasser auf und die organische Phase wird konzentriert. lässt man 23 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Dann
Man chromatographiert den Rückstand an Silicagel und eluiert wird die Reaktionsmischung mit Wasser und wässrigem Thal-
mit Äthylacetat im Skellysolve B (1:1). liumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
B. Eine Lösung von 16,3 g des Reaktionsproduktes vom und eingedampft, wobei man ein Öl erhält. Dieses wird an 200 g Teil A in einem Liter Aceton (wird durch Durchleitung von 40 Silicagel chromatographiert, welches in 1 % Aceton in Methy-Stickstoffblasen durch die Lösung gerührt) wird 3 Stunden lang lenchlorid gepackt ist. Man eluiert mit 1 bis 10% Aceton in in einem Rayonet photochemischen Reaktor (RPR-208, unter Methylenchlorid und erhält 1,7 g des Bis-tetrahydropyranyllac-
Verwendung von 8 Lampen) bestrahlt, in welchem das Photo- tons, welches dem Lactonreaktionsprodukt von Teil D ent-
emissionsspektrum eine wesentliche Intensität bei einer Wellen- spricht.
länge bei oder in der Nähe von 3500 Angström aufweist. Dann 45 F. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil E in 20 ml verdampft man das Lösungsmittel und der Rest wird an 1,5 kg Toluol wird auf — 70 °C abgekühlt und dann gibt man 10 ml
Silicagel chromatographiert, gepackt in 10 % Äthylacetat in Cy- von 10 % Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol langsam hinzu,
clohexan. Durch Eluierung erhält man rohes 3a-Benzoyloxy- Anschliessend wird die Reaktionsmischung bei — 70 °C solange
5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-cis-l-octenyl)-la-cyclopentanessig- gerührt, bis man durch Dünnschichtchromatographie feststellt,
säure-y-Lacton. Weitere Reinigung durch Chromatographie 50 dass die Reduktion vollständig ist, was etwa 30 Minuten lang ergibt das reine cis-Isomer. dauert. Anschliessend entfernt man das Kühlbad und 9 ml einer
C. 2,86 g Natriumborhydrid wird langsam zu einer gerühr- Mischung aus Tetrahydrofuran und Wasser (2:1) werden langten Suspension von 12,6 g wasserfreiem Zinkchlorid in 78 ml sam hinzugegeben. Dann rührt man die Reaktionsmischung und Dimethyläther in Äthylenglycoldimethyläther (Glyme) unter lässt zu, dass sie sich auf Zimmertemperatur erwärmt und sie Kühlung auf einem Eisbad gegeben. Man rührt die Mischung 20 55 wird weiter durch «Celite» filtriert. Man spült den Filterkuchen Stunden lang bei Zimmertemperatur und kühlt dann auf mit Benzol, trocknet die vereinigten organischen Extrakte wei-— 20 °C ab. Eine Lösung von 8,0 g 3a-Benzoyloxy-5a-hydr- ter über Magnesiumsulfat und dampft ein, wobei man 1,57 g oxy-2ß-(3-oxo-cis-l-octenyl)-la-cyclopentanessigsäure-y- 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[(3S)-3-hydroxy-cis-l-octenyl]-la-lacton (Teil B) in 80 ml Glyme gibt man während 15 Minuten cyclopentanacetaldehyd-y-lactol-bis-tetrahydropyranyläther hinzu. Es wird noch weiter 24 Stunden lang bei — 20 °C gerührt 60 erhält.
und dann gibt man vorsichtig 60 ml Wasser hinzu. Man erwärmt G. Eine Suspension von Methoxymethyl-triphenylphospho-
die Mischung auf Zimmertemperatur, verdünnt mit Äthylacetat niumchlorid (32,4 g) in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf und wäscht zweimal mit Salzlösung. Die wässrigen Schichten — 15 °C abgekühlt. Zu dieser Suspension gibt man 69,4 ml werden mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen n-Butyllithium in Hexan (1,6 molar) in 45 ml Tetrahydrofuran.
Extrakte trocknet man über Natriumsulfat und verdampft, wo- 65 Nach 30 Minuten wird dann eine Lösung von 3a,5a-Dihydr-
bei ein Öl entsteht, welches man an 900 g Silicagel, gepackt in oxy-2ß-[(3R)-hydroxy-cis-l-octenyl]-la-cyclopentanacetal-
1 % Aceton und Methylenchlorid, chromatographiert, mit 1 bis dehyd-y-lactol-bis-(tetrahydropyranyläther), Teil F (10 g) in
15 % Aceton in Methylenchlorid eluiert, wobei man die empi- 90 ml Tetrahydrofuran hinzugefügt. Die Mischung wird IV2
33 632 252
Stunden unter Erwärmen auf 25 °C gerührt. Dann wird die er- dann an Silicagel chromatographiert, welches mit 50% Äthyl-
haltene Lösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der acetat in Hexan gepackt ist und schliesslich eluiert man mit
Rückstand wird zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt, Äthylacetat und Hexan und erhält den Mono-tetrahydro-
man trocknet die organische Phase und konzentriert. Der trok- pyranyläther, der in Schema D in Formel LXII dargestellt ist.
kene Rückstand wird dann der Chromatographie an Silicagel 5 B. Eine Lösung von 6,7 g des Reaktionsproduktes von Teil unterworfen und man eluiert mit Cyclohexan und Äthylacetat A, 15,5 g Triphenylphosphin und 7,2 g Benzoesäure in 200 ml
(2:1). Diese Fraktionen, was durch Dünnschichtchromatogra- trockenem Tetrahydrofuran wird auf 0 °C in einer Stickstoffat-
phie bewiesen wird, welche das reine Produkt der Formel mosphäre abgekühlt. Anschliessend werden unter heftigem
XXVIII enthalten, werden vereinigt. Rühren 10,2 g Diäthylazodicarboxylat in 10 ml Tetrahydrofu-
H. Das Reaktionsprodukt von Teil G in 20 ml Tetrahydro- 10 ran während einer Minute zu der oben genannten Lösung hinzu-furan wird mit 50 ml einer 66 %-igen wässrigen Essigsäure bei gefügt. Nach etwa 10 Minuten ist die Umsetzung im wesentli-etwa 57 °C 2'h Stunden lang hydrolysiert. Dann konzentriert chen vollständig, obwohl nach der Zugabe 45 Minuten im allge-man die entstandene Mischung unter reduziertem Druck. Zu meinen benötigt werden, damit eine vollständige Umsetzung dem Rückstand wird Toluol hinzugefügt und man konzentriert eintritt. Die Mischung wird in 400 ml Äthylacetat und Hexan die Lösung abermals. Schliesslich wird der Rückstand der Chro- 15 (1:1) gegeben. Anschliessend wäscht man die Mischung mit matographie an Silicagel unterworfen und man eluiert mit Chlo- 150 ml gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung, es wird roform und Methanol (6:1). Die Verbindung der Formel XXIX weiter mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet wird dabei erhalten, indem man die Fraktionen vereint und kon- und zu einer festen Masse konzentriert. Diese feste Masse wird zentriert, wie bei der Dünnschichtchromatographie zur Herstel- dann in 15 % Äthylacetat und Hexan suspendiert und es schei-lung des reinen ô-Lactols gezeigt wurde. 20 den sich 18 g Triphenylphosphinoxid aus und werden durch Fil-
I.3-Carboxypropyltriphenylphosphoniumbromid (herge- tration entfernt. Das zurückbleibende öl wird dann an zwei kg stellt durch Erhitzen von 4-Brombuttersäure und Triphenyl- Silicagel chromatographiert, gepackt mit Äthylacetat und phosphin in Benzol am Rückstand für 18 Stunden und an- «Skellysolve B» und mit verschiedenen Mischungen von Äthyl-schliessender Reinigung), 1,06 g werden zu Natriummethyl- acetat und «Skellysolve B» eluiert, wobei man ein Dibenzoat, sulfinylcarbanid gegeben, das aus Natriumhydrid (2,08 g, 57%) 25 Tetrahydropyranyläther erhält, wie es in Formel LXIII von und 30 ml Dimethylsulfoxid hergestellt wurde. Das entstandene Schema D angegeben ist.
Wittig-Reagenz wird mit dem Lactol der Formel XXIX von Teil C. Eine Lösung von 5,6 g des Reaktionsproduktes von Teil H vereinigt sowie mit 20 ml Dimethylsulfoxid. Man rührt die D in 15 ml trockenem Methanol wird bei Zimmertemperatur in Mischung über Nacht, es wird mit etwa 200 ml Benzol verdünnt einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Während dieser Zeit gibt und mit einer Kaliumhydrogensulfat-Lösung gewaschen. Man 30 man 10 ml von 25 %-igem Natriummethoxid in Methanol zu wäscht die zwei Schichten mit Dichlormethan, die organischen dieser Lösung. Nach etwa 3 Stunden wird die Lösung in 300 ml Phasen werden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet eiskalte, gesättigte Ammoniumchloridlösung und 15 ml von 2 n und unter reduziertem Druck konzentriert. Man unterwirft den Natriumbisulfat gegeben. Die erhaltene Mischung wird dann Rückstand der Chromatographie über mit Säure gewaschenem vollständig mit Äthylacetat extrahiert und die vereinigten orga-Silicagel, eluiert mit Äthylacetat und isomeren Hexanen (3:1). 35 nischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Na-Diejenigen Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, triumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man das rohe was durch Dünnschichtchromatographie festgestellt wurde, Produkt erhält. Dieses rohe Produkt wird anschliessend an werden vereinigt und man erhält die freie Säure der im Titel 300 g Silicagel chromatographiert, das mit Mischungen aus genannten Verbindung. Äthylacetat und Hexan gepackt ist, weiter wird mit verschiede-
J. Das Reaktionsprodukt von Teil I oben wird mit ätheri- 40 nen Mischungen aus Äthylacetat und Hexan eluiert und man schem Diazomethan umgesetzt, um den Methyläther der Titel- erhält einen Dihydroxytetrahydropyranyläther, wie er in Formel Verbindung herzustellen. LXIV von Schema D angegeben ist.
D. Eine Lösung von 4,3 g des Reaktionsproduktes von Teil C in 100 ml einer Mischung aus Essigsäure, Wasser und Tetra-Präparat 2 « hydrofuran (3:1:1) wird 2 Stunden lang auf 40 °C erwärmt. An-
cis-4,5-Didehydro-cis-13,llß-PGF1ß, Methylester (For- schliessend wird die Mischung zwischen 400 ml Äthylacetat in mei XXXVIII: Rt, Z2, Y2, M9, Lt und R7 sind im Präparat Hexan (1:1) und 200 ml Salzlösung aufgeteilt. Man wäscht die definiert: organische Phase dann zweimal mit Salzlösung, es wird weiter
Siehe Schemata A und D. mit gesättigtem Natriumbicarbonat (bis basisch) und dann mit
A. Eine Lösung von 8 g des Reaktionsproduktes von Präpa- so Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu rat 1 und 2,7 g n-Butylborsäure in 300 ml Methylenchlorid wer- einem Öl konzentriert. Man chromatographiert dieses Öl an den am Rückfluss erhitzt. Nachdem 30 ml Teile der Menge von Silicagel und erhält die Titelverbindung.
Methylenchlorid verdampft sind, gibt man die gleiche Menge hinzu, bis 150 ml Methylenchlorid ersetzt waren. Nach dem Ab- Präparat 3
kühlen auf Zimmertemperatur werden 0,6 g Pyridin-hydrochlo- 55 15-Desoxy-cis-4,5-didehydro-13-cis-llß-PGF1ß, Me-rid in 70 ml Dihydropyran hinzugefügt und man rührt die erhal- thylester und 15-Desoxy-cis-4,5-didehydro-13,14-dihydro-tene Mischung unter Stickstoff 18 Stunden lang bei Zimmer- trans-14,15-didehydro-llß-PGFjß, Methylester (Formel temperatur. Anschliessend wird die Mischung auf etwa 50 ml XLLR^ Z2, Lj und R7 sind in Präparat 1 definiert und X3 ist konzentriert und 100 ml Methanol werden hinzugegeben. Nach cis-CH=CH-CH2- oder trans-CH2-CH=CH-). dem Abkühlen auf einem Eisbad gibt man eine Mischung aus so Siehe Schema A.
30 ml 30%-igem Wasserstoffperoxid und 150 ml wässrigem Na- Eine Lösung aus 0,5 g cis-4,5-Didehydro-cis-13-llß-triumbicarbonat hinzu und die erhaltene Mischung wird 1 Stun- PGF^, Methylester, 0,83 g Imidazol und 0,92 g t-Butyldime-de lang gerührt. Dann giesst man die Mischung in 300 ml Äthyl- thylchlorsilan in 2 ml trockenem Dimethylformamid wird bei acetat. Die wässrige Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden und man trennt die entstandene Schicht ab. Man extrahiert den 65 lang gerührt. Dann kühlt man die erhaltene Lösung auf einem wässrigen Teil mit Äthylacetat und die vereinigten organischen Eisbad ab und gibt 6,0 ml Wasser hinzu. Nach 30 Minuten wird Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat die Lösung in kalte Salzlösung gegossen und mit Hexan extragetrocknet und zu einem öl konzentriert. Dieses rohe öl wird hiert. Man wäscht den Hexanextrakt mit eiskaltem 2 normalem
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Natriumbisulfat, eiskaltem 2 normalem Natriumbisulfat, eiskaltem gesättigtem Natriumbicarbonat, Salzlösung und dann wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man das Trimethylsilyl-Derivat der Formel XXXIX des Ausgangsmaterials erhält.
B. Eine Lösung aus 1,0 g des Reaktionsproduktes von Teil A in 22,0 ml Methanol wird mit 15 ml 10%-igem wässrigen Kaliumhydroxid umgesetzt. Nach 48 Stunden wird die Hauptmenge des Methanols unter reduziertem Druck verdampft und man teilt den Rückstand zwischen Hexan und eiskaltem 2 normalem Natriumbisulfat und Salzlösung auf. Der wässrige Teil wird dann zweimal mit Hexan extrahiert und man wäscht die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit Salzlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert, wobei man das Reaktionsprodukt von Teil A in Form der freien Säure erhält.
C. 15 ml Methylamin wird kondensiert und bei einer Temperatur von — 30 bis — 40 °C gehalten, während man 0,94 g des Reaktionsproduktes von Teil B in 2 ml einer Mischung aus t-Butanol und Tetrahydrofuran (1:10) hinzufügt. Anschliessend werden 3 kleine Teile Lithiummetall (etwa lh eines cm lang) mit einer Geschwindigkeit von 1 Stück pro Minute hinzugefügt. Nach 10 Minuten tritt eine tiefblaue ausdauernde Farbe auf. Nach 30 Minuten nach der Zugabe von Lithium werden 10,0 g festes Ammoniumchlorid hinzugefügt und die Lösung wird farblos. Dann lässt man das Methylamin bei Zimmertemperatur in einem Stickstoffstrom verdampfen. Schliesslich wird eiskalte, 2 normale wässrige Natriumbisulfat-Lösung hinzugefügt und man extrahiert die erhaltene Mischung mit 10%-Äthylacetat in Hexan. Die vereinigten organischen Schichten werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man eine Mischung der 15-Desoxy-Verbindung der Formel XL erhält, worin Y cis-CH=CH-CH2-oder trans-CH2-CH=CH- bedeutet.
D. Eine Lösung von 0,77 g des Reaktionsproduktes von Teil C in 20 ml einer Mischung aus 2 normaler wässriger Chlorwasserstoffsäure und Tetrahydrofuran (1:4) wird bei einer Temperatur von 25 °C in einer Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang gerührt. Dann giesst man die erhaltene Mischung in Salzlösung und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man eine Mischung aus den freien Säuren der Titelverbindung erhält.
E. Das rohe Produkt von Teil D wird dann in 25 ml Aceto-nitril aufgelöst und mit 2 ml Diisopropyläthylamin und 4 ml Methyljodid bei Zimmertemperatur in einer Stickstoffatmosphäre umgesetzt. Nach 3 Stunden giesst man die Mischung in Salzlösung und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl konzentriert. Dann chromatographiert man das erhaltene Produkt an 75 g Silicagel, gepackt mit 30% Äthylacetat in Hexan. Man eluiert mit 40 bis 50% Äthylacetat in Hexan und erhält die entsprechenden Methylester der Titelverbindung.
Präparat 4
13,14-Didehydro-5-oxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-15-desoxy-llß-PGFjß, Methylester (Formel XLVIII: Rj ist Methyl, Z2 ist -CH2-Ö-(CH2)3-, Y6 ist -C-CH2-, R3 und R4 von der Gruppe Lj sind beide Wasserstoff und R7 bedeutet
Siehe Schema B.
A. Nach dem Verfahren von Präparat 1, aber unter Verwendung von N,N-Dimethyl-3-phenoxypropylphosphonamid anstelle von Dimethyl-2-oxohexylphosphonat erhält man 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß-(4-phenoxy-trans-l-butenyl)-la-cyclopentanessigsäure, y-Lacton und sein entsprechendes cis-Epimer.
5 B. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil A ( 1,15 g) in CC-4 (35 ml) wird mit 5,0 g molekularem Chlor behandelt und gerührt. Man verdünnt dann die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid, wäscht mit Salzlösung und einer Natriumsulfatlösung. Diese gewaschene Mischung wird dann getrocknet und lounter reduziertem Druck konzentriert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mit Benzol verdünnt und an Silicagel chromatographiert, mit Mischungen aus Hexan und Äthylacetat eluiert und man erhält isomere Mischungen von 3a-Benzoyl-oxy-5 a-hydroxy-2 ß-( 1,2-dichlor-4-phenoxybutyl)-1 a-cyclo-i5 pentanessigsäure, y-Lacton.
Diese Dichloride werden dann mit 20 ml Pyridin verdünnt und 4V2 Stunden lang auf 100 °C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird anschliessend mit Diäthyläther verdünnt und mit eiskalter verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Salzlösung gewaschen. 20 Die erhaltene Mischung wird dann getrocknet und an Silicagel chromatographiert und schliesslich eluiert man mit Mischungen aus Hexan und Äthylacetat, wobei man 3a-Benzoyloxy-5a-hydroxy-2ß- (2-chlor-4-phenoxy-trans- 1-butenyl)-1 a-cyclo-pentanessigsäure, y-Lacton.
25 C. Nach dem Verfahren, welches im US-Patent Nr. 3 931 279, Präparat 12, Teile E-G und Beispiel 36, beschrieben ist, wird das Reaktionsprodukt von Teil B in 5-Oxa-14-chlor-15-desoxy-16-phenoxy-18,18,19,20-tetranor-PGFIa, Methylester überführt.
30 D. Nach dem Verfahren von Präparat 2 wird das Reaktionsprodukt von Teil C in 5-Oxa-14-chlor-15-desoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-llß-PGF^, Methylester überführt.
E. Eine Lösung von Kalium-t- Butoxid und t-Butanol wird mit dem Reaktionsprodukt von Teil D oben behandelt. Nach 35 einigen Stunden verdünnt man die Reaktionsmischung mit Diäthyläther und man fügt 1 % wässriges Kaliumbisulfat hinzu. Dann wird die wässrige Phase mit Diäthyläther und Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Salzlösung, sie werden getrocknet und konzentriert, wobei 40 man die Titelverbindung als rohes Produkt erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an Silicagel chromatographiert und man er-hält5-Oxa-13,14- didehydro-15 -desoxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-l 1 ß-PGFj ß, Methylester.
45 Präparat 5
3,7-Inter-m-phenylen-3-oxya-13,14-dihydro-15-desoxy-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-llß-PGF1ß, Methylester (Formel LVII: Rt ist Methyl, Z3 ist Oxa, Yt ist -(CH2)3-, R3 und R4 der L1-Gruppe sind beide Wasserstoff und R7 ist 50 Benzyl).
Siehe Schema C.
A. 10 g 3,7-Inter-m-phenyIen-3-oxa-4,5,6-trinor-PGFla, Methylester in 200 ml Methanol werden in einem Eisbad auf
0 °C abgekühlt. Ein Ozonstrom, hergestellt aus einem üblichen, 55 Ozon produzierenden Apparat, wird durch die Mischung solange hindurchgeleitet, bis das Ausgangsmaterial vollständig aufgebraucht ist. Dann wird die erhaltene Mischung gewaschen, unter reduziertem Druck konzentriert und man chromatographiert den Rückstand, wobei man die entsprechende Verbindung der 60 Formel LII erhält.
B. Nach dem Verfahren von Präparat 4, Teil A, aber unter Verwendung von N,N-Dimethyl-4-phenylbutylphosphoramid anstelle von N,N-Dimethyl-3-phenoxypropylphosphoramid, stellt man aus dem Reaktionsprodukt von Teil A 3,7-Inter-m-
65phenylen-3-oxa-15-desoxy-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGFla, Methylester her.
C. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil B in Aceton und Benzol, die eine katalytische Menge an Tris-(triphenyl-
35
632 252
phosphin)-rhodium-(I)-chlorid enthält, wird in einer Wasser-stoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 37? Stunden lang bei einem Druck von 1 bis 3 Atmosphären geschüttelt. Dann entfernt man das Lösungsmittel unter reduziertem Druck und chromatographiert den Rückstand, wobei man 3,7-Inter-m-phenyl-3-oxa-13,14-dihydro-15-desoxy-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGFla, Methylester erhält.
D. Nach dem Verfahren von Präparat 2 (Teile B und C)
wird das Reaktionsprodukt von Teil C oben in 3,7-Inter-m-phenylen-13,14-dihydro-15-desoxy-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-11 ß-PGF 1 (s, Methylester der Titelverbindung überführt.
Präparat 6
2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-desoxy-cis-13-cis-4,5-didehydro-1 lß-PGF^.
Siehe Schema F.
750 mg des Reaktionsproduktes von Präparat 3 werden in 50 ml Diäthyläther gelöst und mit 500 mg Lithiumaluminiumhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren umgesetzt. Nachdem das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht ist (wie durch Dünnschichtchromatographie-Analyse angezeigt wird), gibt man vorsichtig 1 ml Wasser hinzu. Anschliessend werden 0,8 ml von 10%-wässrigem Natriumhydroxid hinzugefügt und man rührt die erhaltene Mischung 12 Stunden lang. Schliesslich gibt man Magnesiumsulfat unter Rühren hinzu und die gerührte Mischung wird dann durch Magnesiumsulfat filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Durch chromatographische Reinigung erhält man die reine Titelverbindung.
Nach dem Verfahren von Präparat 6, aber unter Verwendung jeder der verschiedenen 15-desoxy-llß-PGFß-artigen Verbindungen der Formel XCI kann man jede der entsprechenden verschiedenen 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-15-desoxy-11 "-PGFß-artigen Produkte der Formel XCII herstellen.
Präparat 7
2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-desoxy-cis-13-cis-4,5-di-dehydro-1 lß-PGFjß.
Siehe Schema G.
A. Das Reaktionsprodukt von Präparat 3 wird in 1 ml 95 %-igem Äthanol gelöst. Die erhaltene Mischung wird dann in eine «Stahl-Parr-Bombe» gegeben und mit einem halben ml in ali-quioten Mengen von 95 %-igem Äthanol gespült und 200 mg Ammoniumchlorid werden hinzugefügt. Dann kühlt man die Mischung in ein Trockeneis-Acetonbad ab und gibt solange Ammoniak hinzu, bis sich etwa 5 bis 10 ml kondensiert haben. Dann wird die Bombe versiegelt und man lässt sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann gibt man die Bombe in einen Ofen bei 50 °C für zwei Tage, kühlt in einem Trockeneis-Acetonbad ab und öffnet. Schliesslich wird das restliche Ammoniak unter Stickstoff abgedampft und man extrahiert das Produkt mit Äthylacetat, es wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 15-Desoxy-cis-13-cis-4,5-didehydro-l lß-PGF^, Amide, Formel CIII erhält.
B. 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Eine Lösung des Reaktionsproduktes von Teil A wird dann langsam (es ist in einer geringen Menge trockenem Tetrahydrofuran gelöst) hinzugefügt. Die entstandene Reaktionsmischung wird weiter bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt und dann gibt man 1/10 ml Wasser hinzu, während die Mischung auf einem Eisbad gekühlt wird. Schliesslich werden 0,1 ml einer
15 %-igen Natriumhydroxid-Lösung und 0,3 ml Wasser hinzugefügt. Die Suspension wird anschliessend filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Äthylacetat gewaschen und verdampft, wobei man als Rest die Titelverbindung erhält.
Nach dem Verfahren von Präparat 7, aber unter Verwendung von allen verschiedenen 15-Desoxy-l lß-PGF2ß-artigen Verbindungen der Formel XCI werden alle verschiedenen 2-Decarboxy-2-aminomethyl-15-desoxy-11 ß-PGFß-artigen Verbindungen von Schema G hergestellt.
5 Nach dem Verfahren der weiter oben angegebenen Präparate kann man jede der verschiedenen Verbindungen der Formel CXI von Schema H erhalten, welche zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel CXIV verwendet werden.
io Beispiel 1
9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-PGF2 (Formel IV: X1 ist -COOH, Z1 ist cis-CH=CH-(CH2)3-, Y1 ist trans-CH= CH-CH2-, R3 und R4 der Lj-Gruppe sind Wasserstoff, W, ist
15
N-
N-
20 und R7 ist n-Butyl.
A. Nach dem Verfahren von Präparat 3 wird der 1 lß-PGF2ß-Methylester in eine Mischung aus 15-Desoxy-llß-PGF2ß, Methylester und 15-Desoxy-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-l lß-PGFß, Methylester umgewandelt. 25 Eine Lösung von 0,59 g des 15-Desoxy-llß-PGF2ß-Me-thylesters (wie er in Teil A hergestellt wurde) in 20 ml Methylenchlorid wird in einer Stickstoffatmosphäre auf — 20 °C abgekühlt. Anschliessend gibt man 0,57 g Triäthylamin hinzu, gefolgt von der Zugabe von 0,30 ml Methansulfonylchlorid. Nach 30 10 Minuten gibt man diese Mischung in eine Mischung aus Eis und kalter Salzlösung sowie 2 normalem wässrigem Natriumbisulfat. Die vereinigte Mischung wird dann mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wäscht man mit Natriumbicarbonat und Salzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und 35 konzentriert, wobei 0,80 g 15-Desoxy-l lß-PGF2ß, Methylester, 9,ll-Bis-(methansulfonat) entstehen. Silicagel-Dünn-schichtchromatographie ergibt eine Rf-Wert von 0,35 in Äthylacetat und Hexan (1:1). Infrarot-Absorptionen konnte man bei 2980, 2890,1750,1460,1440,1350,1240,1180,970 und 910 40 cm-1 beobachten.
C. Eine ölige Suspension von 0,66 g des Reaktionsproduktes von Teil B in 75 ml Methanol und Wasser (2:1) wird in Gegenwart von 0,28 g Lithiumhydroxid gerührt. Nach 5 Stunden bei Umgebungstemperatur giesst man die Lösung in eiskal-
45 tes, 2 normales wässriges Natriumbisulfat und Salzlösung und extrahiert mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden dann zweimal mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 0,66 g eines Öls erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an 75 g Silicagel 50 (CC-4) chromatographiert, gepackt mit 20% Äthylacetat und Hexan und man eluiert mit 30 bis 45 % Äthylacetat in Hexan und erhält 15-Desoxy-llß-PGF2ß-9,ll-Bis-(methansulfonat). Bei der Dünnschichtchromatographie mit Silicagel erhält man einen Rf-Wert von 0,28 in Äthylacetat, Hexan und Essigsäure 55 (50:50:1). Infrarot-Absorptionen konnten bei 3300,2970, 2890,2700,1715,1460,1410,1350,1175,970,910 cm-1 beobachtet werden. Charakteristische NMR-Absorptionen stellte man bei 5,50,4,90 und 3,0 ô fest.
D. Eine Lösung von 0,24 g des Reaktionsproduktes von Teil 60 C und 1,0 ml von 95 %-igem Hydrazin in 15 ml einer Mischung aus t-Butanol und Äthanol (3:1) wird am Rückfluss (in einem Ölbad bei 95 °C) 18 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen konzentriert man die Mischung und erhält 0,59 g eines rohen Produktes, nämlich 9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-hydrazi-65 no-PGF2ct. Durch Silicagel-Dünnschichtchromatographie stellt man einen Rf-Wert von 0,15 in einer Mischung aus Methanol, Äthylacetat und Ammoniumhydroxid (50:50:2) fest.
E. Eine Lösung von 2,50 g des Reaktionsproduktes von Teil
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D in 20 ml einer Mischung aus Methanol und Diäthyläther (3:1) wird mit 5 mg Kupfer(II)-Acetat behandelt. Nach 90 Minuten wird dann die Mischung zu einem Öl konzentriert, das man mit Äthylacetat aufnimmt und von dem entstandenen unlöslichen Material abfiltriert, wobei 0,37 des rohen Titelproduktes erhalten werden. Dieses Titelprodukt chromatographiert man an Silicagel, gepackt mit Äthylacetat und Cyclohexan (1:4). Man eluiert mit 30% Äthylacetat und Hexan und erhält 80 mg des reinen Titelproduktes. Die Dünnschichtchromatographie mit Silicagel ergibt einen Rf-Wert von 0,18 in einer Mischimg aus Äthylacetat, Cyclohexan und Essigsäure (30:70:1).
Beispiel 2
9a,1 la-Azo-9,ll,15-tridesoxy-PGFa, Amid.
Eine Lösung von 300 mg9a,lla-Azo-9,ll,15-tridesoxy-PGF2 in 8,0 ml trockenem Acetonitril wird auf —10 °C in einer Stickstoffatmosphäre abgekühlt. Dann gibt man 0,127 ml Tri-äthylamin hinzu, gefolgt von der Zugabe von 0,118 ml Isobu-tylchlorformiat. Nach 10 Minuten bei — 5 °C werden 3 ml einer mit Ammoniak gesättigten Lösung von Acetonitril auf einmal hinzugefügt. Nach 5 Minuten bei — 5 °C und 10 Minuten bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Äthylacetat verdünnt und mit einer Mischung aus Salzlösung und KH2P04 aufgeteilt, wobei man das letztere hinzufügt, um den pH-Wert auf 4,5 einzustellen. Die entstandenen Schichten werden getrennt und man extrahiert die wässrige Phase mit Äthylacetat. Der organische Extrakt wird dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 0,30 g eines Öls erhält. Dieses Öl wird an 50 g Silicagel chromatographiert, das mit Äthylacetat gepackt und mit Äthylacetat aluiert wird, wobei man 270 mg der reinen Titelverbindung erhält. Durch Dünnschichtchromatographie stellt man fest, dass der Rf-Wert 0,24 in einer Mischung aus Äthylacetat und Essigsäure (99:1) ist. Infrarot-Absorptionen kann man bei 3300,3100,2900, 2800,1670,1620,1490,1460 und 965 cm"1 beobachten. Die NMR-Absorptionen werden bei 6,0,5,4,5,10,4,90 und 0,90 ô beobachtet. Das Hochauflösungsmassenspektrum für das Mo-notrimethylsilyl-Derivat zeigt einen molekularen Ionen-Peak bei 403,3036.
Beispiel 3
9a, 1 la-Azo-9,11,15-tridesoxy-PGF2, p-Carboxyanilid (Formel IV: Xx ist COL4, L4 ist
Beispiel 4
9a,lla-Azo-9,15-tridesoxy-PGF2, Methylsulphonylamid (Formel IV: ist -COL4, L4 ist-NHSÖ2CH3 und Zb W1; Yls Lx und R7 sind in Beispiel 1 definiert.
5 Zu einer gerührten Lösung von 480 mg 9a, 1 la-Azo-9,ll,15-tridesoxy-PGF2 in 6,0 ml Dimethylformamid werden 0,142 g Triäthylamin unter Rühren hinzugefügt, gefolgt von der Zugabe von 0,19 g Isobutylchlorformiat. Diese Mischung wird dann bei 0 °C 25 Minuten lang gerührt und man gibt 0,685 g io Methylsulfonamid-natriumsalz hinzu. Dieses Natriumsalz wird durch die Zugabe von 1,33 ml von 4,4 normalem methanolischem Natriummethoxid zu einer Lösung aus 0,604 g Methan-sulfonamid in 2,0 ml Methanol hergestellt, man konzentriert die Mischung unter reduziertem Druck, gibt Benzol zu dem Rück-15 stand und konzentriert die Mischung abermals unter reduziertem Druck. Anschliessend werden 1,25 ml Hexamethylpho-sphoramid hinzugefügt und man rührt die Mischung 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Es wird mit kalter verdünnter Chlorwassersäure angesäuert, gefolgt von der Extraktion mit 20 Äthylacetat. Der organische Extrakt wird dann mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Konzentration bei vermindertem Druck erhält man einen Rest, der an einer 100 g Kolonne von Silicagel chromatographiert ist, die mit 10% Methanol in Methylenchlorid gepackt ist. 25 Man eluiert mit 7,5 % Methanol in Methylenchlorid und erhält die reine Titelverbindung.
Beispiel 5
9 a, 11 a-Azo-9,11,15 -tridesoxy-PGF2, p-Hydroxybenzal-30 dehyd-semicarbazonester (Formel IV: X! ist -COORj und Rj ist
O
35
=N-NHC-NH2,
-NH-
COOH,
und Wl5 Z1; Y1; Lj und R7 sind in Beispiel 1 definiert.
Zu einer Lösung von 393 mg 9a,1 la-Azo-9,ll,15-trides-oxy-PGF2 bei —10 °C in 5 ml Aceton gibt man 0,14 ml Triäthylamin, gefolgt von der Zugabe von 0,13 ml Isobutylchlorformiat. Die erhaltene Mischung wird dann bei — 10 °C 10 Minuten lang gerührt und schliesslich mit einer Mischung aus 250 mg p-Aminobenzoesäure, 0,2 ml Triäthylamin und 5 ml Aceton behandelt. Anschliessend erwärmt man die erhaltene Mischung auf 25 °C und rührt 20 Minuten lang. Schliesslich wird die gerührte Mischung in kaltes verdünntes wässriges Natriumbisulfat gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden dann mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein rohes Produkt erhält. Dieses rohe Produkt wird dann an 75 g Silicagel chromatographiert, das mit 40% Äthylacetat in Hexan gepackt ist. Durch Eluieren mit 40 bis 70% Äthylacetat in Hexan erhält man die reine Titelverbindung.
Z:, W], Yb Li und R7 sind in Beispiel 1 definiert.
Eine Lösung von 1,0 g9a,lla-Azo-9,ll,15-tridesoxy-40 PGF2 in 45 ml trockenem Aceton wird auf 0 °C abgekühlt und dann tropfenweise mit 0,51 ml Triäthylamin behandelt. Anschliessend gibt man 0,48 ml Isobutylchlorformiat hinzu. Diese Mischung wird dann 10 Minuten lang gerührt, und das Triäthyl-amin-hydrochlorid bildet sich in Form eines Niederschlags. Eine 45 Lösung von 1,32 gp-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon in 13 ml Pyridin wird dann hinzugefügt und man lässt die Mischung auf 25 °C erwärmen. Diese Mischung wird dann 60 Minuten lang gerührt und anschliessend unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird dann in Äthylacetat aufgelöst 50 und filtriert. Man wäscht den Filterkuchen mit Äthylacetat und das vereinigte Filtrat wird eingedampft und an 200 g Silicagel chromatographiert, welches mit 5 % Isopropanol und Hexan gepackt ist. Man eluiert mit Isopropanol und Hexan und erhält das reine Produkt, welches dann mit Tetrahydrofuran nochmals 55 chromatographiert wird. Anschliessend erhält man die reine Titelverbindung.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung der Titelprodukte der Präparate 3 bis 7 anstelle des verwendeten Ausgangsmaterials, erhält man die folgenden Verbin-60 düngen:
9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-cis-13-cis-4,5-didehydro-PGFj ;
9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-3,7-interm-phenylen-3-oxa-13,14-dihydro-17-phenyl-4,5,6,18,19,20-hexanor-PGF1; 659,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-cis-13-cis-4,5-didehydro-2-decarboxy-2-hydroxymethyl-PGFj ; und 9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-cis-13-cis-4,5-didehydro-2-decarboxy-2-aminomethyl-PGF, ;
37
632 252
Ausserdem, nach dem Verfahren der weiter oben angeführten Beispiele, erhält man die Methylester der weiter oben genannten 9,ll,15-tridesoxy-9a,lla-azo-PGF-artigen freien Säuren durch Veresterung mit ätherischem Diazomethan. Zusätzlich, nach dem Verfahren von Beispiel 1, wird 15-Desoxy-llß-PGFjß in 9,ll,15-Tridesoxy-9a,lla-azo-PGF1 überführt.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Verwendung des entsprechenden Ausgangsmaterials, das weiter oben beschrieben ist, erhält man 9,ll,15-tridesoxy-9a,lla-aza-PGF2- oder PGFX-artige Verbindungen, die in Form der freien Säure, als Ester oder Amid vorliegen oder als entsprechende 2-Decarboxy-2-aminomethyl- oder 2-Hydroxymethyl-Deriva-te, welche die nachfolgend angegebenen verschiedenen Seitenketten enthalten:
16-Methyl-;
16,16-Dimethyl-;
16-Fluor-;
16,16-Difluor-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor- ; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor- ;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor- ;
16-Methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor- ; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-;
16-Fluor-l 7 -phenyl-18,19,20-trinor- ; 16,16 -Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor ;
16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor- ; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- ; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor ; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor- ; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- ;
13,14-Didehydro-: 16-Methyl-13,14-didehydro- ; 16,16-Dimethyl-l 3,14-didehydro- ;
16-Fluor-l 3,14-didehydro- ;
16,16-Difluor-13,14-didehydro- ;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro- ;
17- (m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro- ; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Fluor-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro- ; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 16-Phenoxy-l 7,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro- ; 16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-dehydro- ;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dide-hydro-;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-l 3,14-didehydro- ;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
13,14-Dihydro-;
16-Methyl-13,14-dihydro-;
16,16-Dimethyl-13,l 4-dihydro- ;
16-Fluor-13, 14-dihydro- ;
16,16-Difluor-l 3,14-dihydro- ;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-l 3,14-dihydro- ; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 16-Methyl-17 -phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro- ;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihy-dro-;
5 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro- ; 16-Phenoxy- 18,19,20-trinor-13,1 4-dihydro- ; 16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- ; 2,2-Difluor-;
2,2-Difluor-16-methyl- ;
io 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-;
2,2-Difluor-16-fluor- ;
2,2-Difluor-16,16-difluor- ; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethyIphenyl)-18,19,20-trinor-; 15 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor- ; 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor; 2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor; 20 2,2-Difluor-16,16-difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-; 2,2-Difluor-16-(m-trifIuormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-; 25 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor- ; 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor- ; 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-didehydro-; 30 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-fluor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16,16-dif luor-13,14-didehydro- ; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor- 17-(m-trifluormethylphenyl)-l 8,19,20-trinor-3513,14-didehydro-; 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-didehy-dro-;
40 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dide-hydro-;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyI-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 45 2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehy-dro-;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-50 nor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-didehydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-didehydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-di-55 dehydro-;
2,2-Difluor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-methyl-13,14-dihydro-; 2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro- ; 2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-; 60 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
65 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-;
2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-;
632 252
38
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2,16,16-Tetrafhior-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-
dro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-; 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,1 4-dihydro- ;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-;
2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-di-
hydro-;
16-Methyl-cis-13- ;
16,16-Dimethyl-cis-13-;
16-Fluor-cis-13-;
16,16-Difluor-cis-13-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 16,16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 16,16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-; 16-(m-TrifIuormethylphenoxy)-18,18,19,20-tetranor-cis-13-; 16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-; 16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-; 16-Phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13- ;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13- ;
13.14-Dihydro-trans-14,15-didehydro- ; 16-Methyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;
16,16-Dimethyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;
16-fluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ; 16,16-Difluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;
17-Phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;
17-(m-Trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
17-(m-Chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-
14.15-didehydro- ;
17-(p-Fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
16-Methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-
14.15-didehydro- ;
16.16-Dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans- 14,15-didehydro- ;
16-Fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-
14.15-didehydro- ;
16.16-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-;
16-(m-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-di-hydro-trans-14,15-didehydro- ;
16-(m-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
16-(p-Fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
16-Phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-dide-hydro-;
16-Methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
2,2-Difluor-cis-13- ;
2,2-Difluor-16-methyl-cis-13- ;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-cis-13-; 2,2-Difluor-16-fluor-cis-13-; 2,2-Difluor-16,16-difluor-cis-13-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 5 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl-18,19,20-trinor-cis-13-;
2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difhior-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; io2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-;
2,2-Difluor-16-fluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13~; 2,2-Difluor-16,16-difhior-17-phenyl-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-cis-13-; 15 2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-cis-13-;
2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13;
2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-cis-13-; 20 2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13- ; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-cis-13-; 2,2-Difluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2-DiQuor-16-methyl-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 25 2,2-Difluor-16,16-dimethyl-l 3,14-dihydro-trans-14,15-dide-hydro-;
2,2,16-Trifluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2,16,16-Tetrafluor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2-Difluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-3014,15-didehydro-; 2,2-Difluor-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-trinor-
13.14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2-Difluor-17-(m-chlorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-trans-14,15-didehydro- ;
35 2,2-Difluor-17-(p-fluorphenyl)-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-trans-14,15-didehydro- ;
2,2-DifIuor-16-methyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
2,2-Difluor-16,16-dimethyl-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-40 dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2,16-Trifluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-14, 15-didehydro- ;
2,2,16,16-Tetrafluor-17-phenyl-18,19,20-trinor-13,14-dihy-dro-trans-14,15-didehydro- ; 45 2,2-Difluor-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans- 14,15-didehydro- ;
2,2-Difluor-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2-Difluor-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-50 dihydro-trans-14,15-didehydro-; 2,2-Difluor-16-(p-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-13,14-dihydro-trans-14,15-didehydro- ;
2,2-Difluor-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro-trans-
14.15-didehydro- ;
55 2,2-Difluor-16-methyl-16-phenoxy-18,19,20-trinor-13,14-di-hydro-trans-14,15-didehydro- ;
Beispiel 6
9a, 11 a-Methylhydrazin-9,11,15-tridesoxy-PGF2, Methyl-60 ester (Formel IV: ist ch3N-^
Xj ist —COOCH3 und Zl5 Yj ' und R7 sind weiter oben definiert, und sein IIa, 9a-Methylhydrazin-Isomer. ,
Siehe Schema H.
39
632 252
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teile A, B, C und D, aber unter Verwendung von Methylhydrazin anstelle von Hy-drazin in Teil D erhält man die Mischung der Titelprodukte. Durch Chromatographie an Silicagel werden die isomeren reinen Titelprodukte erhalten.
O
CH,CN7
HNs
Alternativ wird das Reaktionsprodukt von Teil D von Beispiel 1 mit Methanol verdünnt und anschliessend mit einem einzigen stöchiometrischen Äquivalent Äthyljodid behandelt. Die Reaktionsmischung wird dann am Rückfluss etwa 6 Stunden lang erhitzt und wenn es scheint, dass die Reaktion vollständig ist, durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel, verdünnt man mit Ammoniumhydroxid zu einem pH-Wert 12. Dann erhält man das Titelprodukt aus der erhaltenen Reaktionsmischung durch Extraktion mit Äthylacetat, waschen der Extrakte und durch Konzentration, wobei man die reinen isomeren gemischten Titelprodukte erhält. Durch Chromatographie an Silicagel erhält man jedes reine isomere Titelprodukt.
Nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren, aber unter Verwendung von mehr als 2 Äquivalenten Methyljodid, erhält man N,N'-Dimethyl-9a, 1 la-hydrazin-9,11,15-tridesoxy-PGF2, Methylester.
Beispiel 7
9a,lla-(Acetyl)-hydrazin-9,ll,15-tridesoxy-PGF2, Me-thylester (Formel IV: Wj ist
Xi ist -COOCH3 und Yb Lj, Zx und R7 sind in Beispiel 1 10 definiert und sein lla,9a-Isomer.
Siehe Schema H.
9a, 11 a-Hydrazin-9,11,15-tridesoxy-PGF2, Methylester (der Methylester von Beispiel 1, Teil D) in Pyridin wird mit 15 einem Äquivalent Essigsäureanhydrid bei 10 °C mehrere Tage lang umgesetzt. Wenn man durch Dünnschichtchromatogra-phie-Analyse feststellt, dass die Monoacetylierung vollständig ist, trennt man die reine Titelverbindung nach den üblichen Trennmethoden ab und reinigt es nach üblichen Reinigungsver-2Q fahren ; das Titelprodukt liegt als epimere Mischung vor. Durch Silicagel-Chromatographie erhält man die reinen 9a,11a-(Acetyl)hydrazin- und lla,9a-(Acetyl)hydrazin-isomeren.
Weiter, nach dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Verwendung eines wesentlichen Überschusses an Essigsäureanhy-25 drid erhält man N,N'-Bis(acetyl)-9a,lla-hydrazin-9,11,15-tridesoxy-PGF2, Methylester.
C

Claims (124)

  1. 632 252
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-Analoga der Formel
    (CXIII)
    worin h Null oder 1 bis 3 ist,
    m 1 bis 5 bedeutet,
    T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlen-5 Stoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1,2 oder 3 ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, io dass R7 nur die folgende Bedeutung hat die folgende Bedeutung hat
    1. trans-CH=CH-CH2,
  2. 2. -(CH2)3-,
  3. 3. -C=C-CH2—,
  4. 4. trans-CH2-CH=CH— oder
  5. 5. cis-CH=CH-CH2-worin
    L!
    /X
    R3 R4.
    oder eine Mischung aus
    R3 R4,
  6. R.
    \
    R4
    und
    R,
    bedeutet,
    worin R3 und R4 Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind und gleich oder verschieden sein können, mit der Massgabe, dass nur dann einer der Substituenten R3 und R4 Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist ;
    worin Zi die folgende Bedeutung hat
    1. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
  7. 2. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g—CF2,
  8. 3. cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
  9. 4. -(CH2)3-(CH2)g—CH2-,
  10. 5. -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
  11. 6. -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-
  12. 7.
    15
    worin
    T und s weiter oben definiert sind, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl sind und gleich oder verschieden sind ;
    worin
    20 Xj die folgende Bedeutung hat:
    1. -COOR1; worin Rx Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, Phenyl, mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen 25 substituiertes Phenyl ist, oder Phenyl bedeutet, dass in paraStellung durch
    O
    II
    a) -NH-CR25
    O
    II
    b) -0-C-R26
    -oi^V
    30
    35
    40
    c)
    O
    R27 oder worin g 1,2 oder 3 ist ;
    worin R7 die folgende Bedeutung hat
    1.
    -(CH2)m-CH3,
  13. 3.
    oder
    -(CH2)h d) -CH=N-NHC-NH2
    substituiert ist,
    45 worin R25 Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder -NH2, R26 Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy bedeuten und R27 Wasserstoff oder Acetamido ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Kation darstellt ;
  14. 2. -CH2OH;
    50 3. -COL4,
    worin L4 die folgende Bedeutung hat a) Amido der Formel -NR21R22,
    worin R21 und R22 die folgende Bedeutung haben
  15. I. Wasserstoff;
    55 2. Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  16. 3. Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen;
  17. 4. Axalkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen ;
  18. 5. Phenyl;
  19. 6. Phenyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 60 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ;
  20. 7. Carboxy alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  21. 8. Carbamoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen; 65 9. Cyanoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  22. 10. Acetylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  23. II. Benzoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  24. 12. Benzoylalkyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, AI-
    3
    632 252
    kyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro;
  25. 13. Pyridyl;
  26. 14. Pyridyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit
    1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
  27. 15. Pyridylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; 16. Pyridylalkyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen;
  28. 17. Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  29. 18. Dihydroxyaikyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
    oder
  30. 19. Trihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R2i und R22 von Wasserstoff oder Alkyl verschieden ist; b) Cycloamido, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus worin X1; Zls Yi, Lj und R7 weiter oben definiert sind, am Kohlenstoffatom 9 und am Kohlenstoffatom 11 selektiv alkyl-, aralkyl-oder arylsulfoniert unter Bildung einer Verbindung der Formel
    ^3eÇ
    \2i
    ^22
    «21
    \22
    22
    r~\
    -N NR21
    »22
    oder r22
    worin R2i und R22 weiter oben definiert sind;
    c) Carbonylamido der Formel -NR23COR21, worin R23 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R2] die weiter oben angegebene Bedeutung hat;
    d) Sulfonylamido der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R23 weiter oben definiert sind; oder e) Hydrazino der Formel -NR23R24, worin R24 Amido der Formel -NR22R2i, wie es weiter oben definiert ist, bedeutet, oder Cycloamido, wie weiter oben definiert, bedeutet, oder
  31. 4. -CT^NL^, worin L2 und L3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sind ; und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, wenn X! nicht COOR j bedeutet, und Ri ein Kation ist, dadurch gekennzeichnet, dass man
    1. ein Prostaglandin-Analogon der Formel CHz-Zi-Xi
    CXI
    10 Rae worin
    (CXII)
    Yi-C-R7
    II
    Li
    R36 ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonylrest ist und
  32. 2. das Reaktionsprodukt von Stufe 1. mit Hydrazin umsetzt
    15und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  33. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen X1 den Rest -COOH bedeutet, in die entsprechenden Cj-C^-Alkyl-, C3-
    20Ci0-Cycloalkyl-, C7-C12-Aralkyl-, Phenyl- oder in die entsprechenden substituierten Phenylester überführt.
  34. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen Xx den Rest -COOH bedeutet, in die entsprechenden Amide beziehungs-
    25 weise Cycloamide überführt.
  35. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen Xj den Rest -COORi bedeutet, worin Rj weiter oben definiert ist, aber verschieden von Wasserstoff ist, zur freien Säure hydrolysiert.
    30 5. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-Analogen der Formel
    „'CH2-Z1-Xj
    •Yi - C-R7
    worin
    40 Y1 die folgende Bedeutung hat
    (CXIV)
    1. trans-CH=CH-CH2,
  36. 2. -(CH2)3-,
  37. 3. -C=C-CH2-
  38. 4. trans-CH2-CH=CH- oder 45 5. cis-CH=CH-CH2-
    worin u
    R3 R4.
    ✓'S
    50
    R3 R-4»
    oder eine Mischung aus r
    55
    R,
    \
    R4
    und
    Ri
    R*
    bedeutet,
    worin R3 und R4 Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind und gleich oder verschieden sein können, mit der Massgabe, dass nur dann einer der Substituenten R3 und R4 Fluor bedeutet, wenn der 60 andere Wasserstoff oder Fluor ist;
    worin Zj die folgende Bedeutung hat
    1. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-
  39. 2. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2, «3. cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
  40. 4. -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
  41. 5. -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
  42. 6. -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
    632 252
    4
  43. 7. CH2-(CH2)g- oder
    8- 0-(CH2)g-
    worin g 1, 2 oder3 ist;
    worin R7 die folgende Bedeutung hat l.-(CH2)m-C£3,
    oder worin h Null oder 1 bis 3 ist,
    m 1 bis 5 bedeutet,
    T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1,2 oder 3 ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur die folgende Bedeutung hat worin
    T und s weiter oben definiert sind, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl sind und gleich oder verschieden sind;
    worin
    X! die folgende Bedeutung hat:
    1. -COORi, worin Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist, oder Phenyl bedeutet, das inpara-Stel-lung durch
    O
    II
    a) -NH-CR25
    O
    II
    b) -O-C—R26
    c)
    R97 oder
    O
    oder -NH2, R26 Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy bedeuten und R27 Wasserstoff oder Acetamido ist, oder Rt ein pharmakologisch annehmbares Kation darstellt;
  44. 2. —CH2OH;
    5 3.-COL4,
    worin L4 die folgende Bedeutung hat a) Amido der Formel -NR21R22,
    worin R21 und R22 die folgende Bedeutung haben
  45. I. Wasserstoff;
    io2. Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen;
  46. 3. Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen;
  47. 4. Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen;
  48. 5. Phenyl;
  49. 6. Phenyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 15 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlen-
    stoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff -atomen oder Nitro ;
  50. 7. Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  51. 8. Carbamoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen; 20 9. Cyanoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  52. 10. Acetylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  53. II. Benzoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
  54. 12. Benzoylalkyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3
    25 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ;
  55. 13. Pyridyl;
  56. 14. Pyridyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
    30 oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen;
  57. 15. Pyridylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
  58. 16. Pyridylalkyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen ;
    35 17. Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  59. 18. Dihydroxylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ;
    oder
  60. 19. Trihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste 40 R21 und R22 von Wasserstoff oder Alkyl verschieden ist;
    b) Cycloamido, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus R21
    -N
    CA
    /
    45
    50
    55
    60
    ^22
    R22
    R21
    f*22
    21
    *22
    d) -CH=N-NHC-NH2 '
    substituiert ist,
    worin R25 Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder
    5
    632 252
    worin R2i und R22 weiter oben definiert sind;
    c) Carbonylamido der Formel -NR23COR21, worin R23 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Ri die weiter oben angegebene Bedeutung hat;
    d) Sulfonylamido der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R23 weiter oben definiert sind; oder e) Hydrazino der Formel -NR23R24, worin R24 Amido der Formel -NR22R2j, wie es weiter oben definiert ist, bedeutet, oder
  61. 4. -CH2NL2L3, worin L2 und L3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten und gleich oder verschieden sind; und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, wenn X! nicht COORj bedeutet, und Rj ein Kation ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel worin
    R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Yj die folgende Bedeutung hat
    5 1. trans-CH=CH-CH2,
  62. 2. -(CH2)3-,
  63. 3. -C=C-CH2-,
  64. 4. trans-CH2-CH=CH- oder
  65. 5. cis-CH=CH-CH2-io worin
    A
    R3 R4. R3 R4
    oder eine Mischung aus
    15
    hn
    ^s ,"ZWz~li"^l
    A
    HN
    Yi-C-R7 Li
    (CXIII)
    20
    R,
    und
    Rs R4
    worin die Substituenten weiter oben definiert sind, herstellt und diese zur entsprechenden Azo-Verbindung oxidiert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  66. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen X! den Rest -COOH bedeutet, in die entsprechenden Amide bzw. Cyclo-amide überführt.
  67. 7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen Xt den Rest -COOH bedeutet, in die entsprechenden Cj-C^-Alkyl-, C3— Cio-Cycloalkyl-, Ct-C12-Aralkyl, Phenyl- oder in die entsprechenden substituierten Phenylester überführt.
  68. 8. Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandin-Analoga der Formeln bedeutet,
    worin R3 und R4 Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind und gleich oder verschieden sein können, mit der Massgabe, dass nur dann 25 einer der Substituenten R3 und R4 Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist; worin Zj die folgende Bedeutung hat
    1. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
    30 2. cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CF2,
  69. 3. cis-CH2-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
  70. 4. -CH2)3-(CH2)g-CH2-,
  71. 5. -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
  72. 6. -CH2-0-CH2-(CH2)g—CH2-,
    35
  73. 7.
    ch2-z1-x1
    RsN.
    r2ff'
    LI
    (CXV) 45 worin S 1> 2 oder 3 ist ;
    worin R7 die folgende Bedeutung hat
    50
    r2n
    HN
    CH2-Zi— XI
    Y—C—R7
    (CXVI)
    oder hn r2n-
    CH2-zi-xi
    .a„.„
    oder worin
    60 h Null oder 1 bis 3 ist,
    m 1 bis 5 bedeutet,
    T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen bedeu-(CXVII) tet und
    65 s Null, 1,2 oder 3 ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur die folgende Bedeutung hat
    632 252
    6
    worin
    T und s weiter oben definiert sind, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl sind und gleich oder verschieden sind ;
    worin
    X] die folgende Bedeutung hat:
    1. -COORj, worin Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, Phenyl, mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituiertes Phenyl ist, oder Phenyl bedeutet, das in para-Stel-lung durch
  74. 17. Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  75. 18. Dihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
    oder
  76. 19. Trihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;
    5 mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als eine der Reste R2i und R22 von Wasserstoff oder Alkyl verschieden ist;
    b) Cycloamido, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    10 /"7"1, -h?
    /
    R
    21
    R22
    22
    O
    II
    a) -NH-CR25
    O
    II
    b) —O-C—R26
    _o-c-/~V:
    20
    25
    21
    22
    c)
    R,, oder
    -1 ^'R
    O
    22
    35
    d) -CH=N-NHC-NH2
    substituiert ist,
    worin R25 Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl oder-NH2, R26 Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy bedeuten und R27 Wasserstoff oder Acetamido ist, oder Rx ein pharmakologisch annehmbares Kation darstellt;
  77. 2. -CH2OH;
  78. 3. —COL4,
    worin L4 die folgende Bedeutung hat a) Amido der Formel -NR21R22,
    worin R2i und R22 die folgende Bedeutung haben
    1. Wasserstoff;
  79. 2. Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  80. 3. Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen;
  81. 4. Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ;
  82. 5. Phenyl;
  83. 6. Phenyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ;
  84. 7. Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  85. 8. Carbamoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  86. 9. Cyanoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  87. 10. Acetylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ;
  88. 11. Benzoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ;
  89. 12. Benzoylalkyl, substituiert mit 1, 2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro;
  90. 13. Pyridyl;
  91. 14. Pyridyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen;
  92. 15. Pyridylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen; 65
  93. 16. Pyridylalkyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen ;
    oder
    40
    45
    50
    worin R21 und R22 weiter oben definiert sind;
    c) Carbonylamido der Formel —NR23COR21, worin R23 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R21 die weiter oben angegebene Bedeutung hat;
    d) Sulfonylamido der Formel -NR23 S02R21, worin R21 und R23 weiter oben definiert sind; oder e) Hydrazino der Formel -NR23R24, worin R24 Amido der Formel -NR22R21, wie es weiter oben definiert ist, bedeutet, oder Cycloamido, wie weiter oben definiert, bedeutet, oder
  94. 4. -CH2NL2L3, worin L2 und L3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sind ; und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, wenn Xx nicht COORj bedeutet, und R5 ein Kation ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel
    (CXUI)
    worin die Substituenten weiter oben definiert sind, herstellt und diese entsprechend alkyliert und erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  95. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, in welchen den Rest -COOH bedeutet, in die entsprechenden Q-C^-Alkyl-, C3-
    7
    632 252
    Cio-Cycloalkyl-, C7-C12-Aralkyl-, Phenyl- oder in die entsprechenden substituierten Phenylester überführt.
  96. 10. Verfahren zur Herstellung von neuen Prostaglandin-Analoga der Formeln
  97. 7.
    VN
    VN'
    r2'n
    HN
    sowie
    HN
    h2'n
    „CHa-Zi-Xi y1-c-r7
    II
    li
    ^CHs-Zi-Xi
    Y-C~R7 4 II Li
    ^CH2-Zi-XI v Yi —C—R7
    II
    li
    (CXVA)
    CH2-(CH2)g- oder
    0-(CH2)g-
    10 worin g 1,2 oder 3 ist;
    worin R7 die folgende Bedeutung hat
    (CXVIA)
    15
    20
    1. -(CH2)m-CH3,
    oder
    25
    (CXVIIA)
    30
    worin
    R2' einen Alkylcarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    Y] die folgende Bedeutung hat
    1. trans-CH=CH-CH2,
  98. 2. -(CH2)3-,
    3.-C=C-CH2-,
  99. 4. trans-CH2-CH=CH- oder
  100. 5. cis-CH=CH-CH2-
    worin L,
    Rj oder eine Mischung aus
    An
    R3 R4
    und
    ✓'S
    r3 r4.
    ✓'S
    Ri R4
    wonn h Null oder 1 bis 3 ist,
    m 1 bis 5 bedeutet,
    T Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und s Null, 1,2 oder 3 ist, die verschiedenen Reste T gleich oder verschieden sind, mit der Massgabe, dass nicht mehr als zwei Reste T verschieden von Alkyl sind, mit der weiteren Massgabe, dass R7 nur die folgende Bedeutung hat
    .
    40 worin
    T und s weiter oben definiert sind, wenn R3 und R4 Wasserstoff oder Methyl sind und gleich oder verschieden sind;
    worin
    Xj die folgende Bedeutung hat:
    45 1. -COORj, worin Rj Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 12
    Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, Phenyl, mit 1,2 oder 3 Chloratomen oder mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl ist, oder Phenyl bedeutet, das in para-Stel-50 lung durch
    O
    55
    bedeutet,
    worin R3 und R4 Wasserstoff, Methyl oder Fluor sind und gleich oder verschieden sein können, mit der Massgabe, dass nur dann einer der Substituenten R3 und R4 Fluor bedeutet, wenn der andere Wasserstoff oder Fluor ist ;
    worin Zj die folgende Bedeutung hat
    1. cis-CH = CH-CH2-(CH2)g-CH2-,
  101. 2. cis-CH=CH-CH2-(CH2)g-CF2,
  102. 3. cis-CH,-CH=CH-(CH2)g-CH2-,
  103. 4. -(CH2)3-(CH2)g-CH2-,
  104. 5. -(CH2)3-(CH2)g-CF2-,
  105. 6. -CH2-0-CH2-(CH2)g-CH2-,
    a) -NH-CR25 O
    60
    b) -0-C-R26
    J-TV*
    c)
    ■27
    oder
    O
    65
    d) -CH=N-NHC-NH2 substituiert ist,
    worin R25 Methyl, Phenyl, Acetamidophenyl, Benzamidophenyl
    632 252
    oder -NH2, R2é Methyl, Phenyl, -NH2 oder Methoxy bedeuten und R27 Wasserstoff oder Acetamido ist, oder ein pharmakologisch annehmbares Kation darstellt;
  106. 2. -CH2OH;
    3.-COL4,
    worin L4 die folgende Bedeutung hat a) Amido der Formel -NR21R22,
    worin R2i und R22 die folgende Bedeutung haben
    1. Wasserstoff;
  107. 2. Alkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen;
  108. 3. Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen;
  109. 4. Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
  110. 5. Phenyl;
  111. 6. Phenyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro ;
  112. 7. Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  113. 8. Carbamoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  114. 9. Cyanoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  115. 10. Acetylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  116. 11. Benzoylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ;
  117. 12. Benzoylalkyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitro;
  118. 13. Pyridyl;
  119. 14. Pyridyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
  120. 15. Pyridylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  121. 16. Pyridylalkyl, substituiert mit 1,2 oder 3 Chloratomen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen, Hydroxy oder Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ;
  122. 17. Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
  123. 18. Dihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    oder
  124. 19. Trihydroxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
    mit der weiteren Massgabe, dass nicht mehr als einer der Reste R21 und R22 von Wasserstoff oder Alkyl verschieden ist ;
    b) Cycloamido, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus r21
    -N
    CA
    /
    R 2Î
    -n
    V22
    21
    22
    oder worin R21 und R22 weiter oben definiert sind ; c) Carbonylamido der Formel -NR23COR21, worin R23 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R21 die weiter oben angegebene Bedeutung hat; 5 d) Sulfonylamido der Formel -NR23S02R21, worin R21 und R23 weiter oben definiert sind; oder e) Hydrazino der Formel -NR23R24, worin R24 Amido der Formel -NR22R21, wie es weiter oben definiert ist, bedeutet, oder Cycloamido, wie weiter oben definiert, bedeutet, oder 10 4. -CH2NL2L3, worin und L3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und gleich oder verschieden sind; und die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der genannten Verbindungen, wenn nicht COORj bedeutet, und Rj ein Kation ist, dadurch gekennzeichnet, dass 15 man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel
    HN
    20
    HN
    /
    y,y-
    Li
    (CXIII)
    worin die Substituenten weiter oben definiert sind, herstellt und diese entsprechend acyliert und erhaltene Verbindungen, welche als freie Säure vorliegen, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
    30
CH951377A 1976-08-16 1977-08-16 Process for preparing novel prostaglandin analogues CH632252A5 (en)

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FR2362130B1 (de) 1984-12-21
DE2736782A1 (de) 1978-02-23
CH633543A5 (en) 1982-12-15
GB1540049A (en) 1979-02-07
FR2362130A1 (fr) 1978-03-17
NL7708963A (nl) 1978-02-20
AU2729277A (en) 1979-02-01
AU505149B2 (en) 1979-11-08
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