HU180103B - Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f - Google Patents

Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f Download PDF

Info

Publication number
HU180103B
HU180103B HU77UO138A HUUO000138A HU180103B HU 180103 B HU180103 B HU 180103B HU 77UO138 A HU77UO138 A HU 77UO138A HU UO000138 A HUUO000138 A HU UO000138A HU 180103 B HU180103 B HU 180103B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
group
compound
ethyl acetate
Prior art date
Application number
HU77UO138A
Other languages
English (en)
Inventor
Gordon L Bundy
David C Peterson
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/810,811 external-priority patent/US4112224A/en
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of HU180103B publication Critical patent/HU180103B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Feltalálók: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan,
Bundy Gordon Leonard vegyész, Kalamazoo, Amerikai Egyesült Államok
Michigan, Peterson Dávid Charles vegyész, Portage,
Michigan, Amerikai Egyesült Államok
Eljárás 9,11,15-tridezoxi-prosztaglandin-F-analógok előállítására
2
A találmány tárgya eljárás új 9,11,15-tridezoxiprosztaglandin-F analógok előállítására. A találmány szerinti eljárással többek között 9a,lla-azo-9,11,15-tridezoxi-prosztaglandin-F-analógokat (köztük az (I) képletű vegyületet), 9a,lla-epoxii imino-9,ll,15-tridezoxi- prosztaglandin-FanalógoI kát (köztük a (Π) képletű vegyületet) állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárással a prosztaglandinok két heterociklust tartalmazó, nitrogéntartalmú analógjait, például a megfelelő 9a,lla-azo-, 9«,llaI -epoxiimino- vagy lla,9a-epoxiimino-származékokát állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással elő- állított valamennyi vegyület a prosztánsav szárma- j zékának tekinthető. Á prosztánsav, azaz a 7-(2β- i -oktil)-ciklopent-la-il-heptánkarbonsav szerkezetét és származékait a Pharmacol. Rév. 20, 1 (1968) szakcikk és az ott idézett közlemények részletesen ismertetik.
A leírásban szereplő képletekben a szaggatott i vonal azt jelenti, hogy az adott szubsztituens akonfigurációban, azaz a gyűrű síkja alatt kapcsolódik a ciklopentán-gyűrűhöz, míg a vastagított vonal β-helyzetű (a gyűrű síkja fölötti) kapcsolódást jelöl. A hullámos vonat azt jelenti, hogy az adott szubsztituens a- és β-konfigurációban egyaránt kapcsolódhat a molekulához.
Miként ismert, a prosztaglandin-vegyületek mo• lekuláikban számos aszimmetriacentrumot tártal; maznak, ennek megfelelően racém elegyek vagy optikailag aktív izomerek formájában létezhetnek.
A leírásban szereplő képletekben az emlősök szöveteiből (például juh-ondóhólyagból, sertéstüdőből vagy emberi ondóplazmából) elkülöníthető, illetve az így elkülönített vegyületekből a karbonil-cso5 port és/vagy a kettős kötés redukciójával előállítható prosztaglandin-származékokénak megfelelő optikai konfigurációt tüntettük fel. E vegyületeket tükörképi párjai az adott prosztaglandin-vegyületek enantiomerjei. A racém vegyületek a két enan10 tiomert egyenlő mennyiségben tartalmazzák. A következőkben a „PG” vagy „prosztaglandin” megjelölésen az emlősök szöveteiből elkülöníthető prosztaglandin-Ej-ével azonos abszolút optikai konfigurációjú, optikailag aktív vegyületeket értjük. Race15 mátok esetén a vegyület neve előtt külön feltüntetjük a „racém” vagy „dl” jelzőt.
A „prosztaglandin-típusú vegyület” megjelölésen olyan, a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket értünk, amelyek gyulladásgátló 20 hatással rendelkeznek.
A „prosztaglandin-típusú vegyületekhez vezető közbenső termék” megjelölésen olyan ciklopentánszánnazékokat értünk, amelyek a fenti definíciónak 25 megfelelő prosztaglandin-típusú vegyületek előállításában közbenső termékekként alkalmazhatók.
A „prosztaglandin-analóg” megjelölésen a prosztaglandin-típusú vegyületek azon csoportját értjük, amelyeknek sztereokémiái konfigurációja meg30 felel az emlősök szöveteiből ekülöníthető prosztag1
-1180103 landinokénak. Ez a megjelölés továbbá a megfelelő racemátokra is kiterjed.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez szerkezetileg hasonló 9α-, 11a- és lla-,9a-epoximetano-9,ll,15-tridezoxi-prosztaglandin-F típusú vegyületek előállítását a 3 950 363 és a 4 028 350 sz. amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A 9, ll-didezoxi-9a,lla-azo-prosztaglandin-F, előállítását a Biochemistry 72, 3355 (1975) szakcikk közli.
A találmány szerinti eljárással a (IV) általános képletű prosztaglandin-analógokat állítjuk elő — ahol
Wj jelentése (1), (2) vagy (3) képletű csoport,
Yj jelentése —CH=CH—CH2- csoport,
Lj jelentése két hidrogénatom,
Zi jelentése —CH=CH—(CH2)8- csoport,
R, jelentése —(CH,),—CH3 csoport, és —COO-(rövidszénláncú alkil),
X! jelentése—COOH,—/CONHj csoport.
Azokat a prosztaglandin-analógokat, amelyekben Zj cisz—CH = CH—CHj—CHj—CHS- általános képletű csoportot jelent, „PGj” vegyületnek nevezzük.
Azokat az új vegyületeket, amelyekben Y2 cis —CH = CH—CHj-csoportot jelent, „cisz—13” vegyületeknek nevezzük.
Azokat az új prosztaglandin-analógokat, amelyekben Yj trans —CH2—CH = CH- csoportot jelent, „13,14-dihidro-transz-14,15-didehidro” vegyületeknek nevezzük.
Az Xj helyén —CONHj képletű csoportot tartalmazó prosztaglandin-analógokat ,,amidok”-nak nevezzük.
Az új vegyületek Wx jelentésétől függő megnevezéseit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat anyagokat intravénás úton is beadhatjuk. Ebben az esetben a hatóanyagokat célszerűen 0,01—100 gg/perc sebességgel juttatjuk a szervezetbe a fájdalom csillapodásáig. Az új vegyületek különös 5 előnye, hogy a gyulladásgátlókként alkalmazott ismert szintetáz-gátló hatóanyagoknál, például aszpirinnál és indometacinnál ritkábban és kisebb mértékben váltanak ki mellékhatásokat. Orális
Wj (képlet száma) Megnevezés
(1) 9,ll,15-tridezoxi-9a, lla-azo-PGF
(3) 9,11,15-tridezoxi-9a, 1 la-epoxiimino-PGF
(2) 9,11,15-tridezoxi-1 la,9a-epoxiimmo-PGF
A találmány szerinti eljárással előállított új prosztaglandin-analógok igen nagy mértékben gátolják a tromboxán-szintetáz enzimrendszer működését, ennek megfelelően emlősök kezelésére alkalmazhatók minden olyan esetben, amikor az említett enzimrendszer működésének mesterséges gátlására van szükség. E vegyületek például emlősökön (köztük embereken) igen jó gyulladásgátló hatást fejtenek ki. E hatás elérésére az új vegyületeket szisztemikusan, célszerűen orálisan juttatjuk a szervezetbe. A humán gyógyászatban a gyulladásos rendellenességekkel, például reumás arthritissel kapcsolatos fájdalmakat 0,05—50 ,mg/kg hatóanyag orális adagolásával hatásosan csillapíthatjuk. Nagyfokú gyulladásos megbetegedések kezelésére a ható50 adagolás céljára az új hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok, kötőanyagok és/ vagy egyéb segédanyagok felhasználásával tabletták, kapszulák vagy folyékony készítmények formájában készítjük ki. Intravénás adagolásra előnyösen steril izotóniás oldatokat állítunk elő.
A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógok az asztma kezelésére is felhasználhatók. Ebben az esetben az új vegyületek például hörgőtágító hatást fejtenek ki, vagy gátolják a sejtekből antigén-antitest reakció hatására bekövetkező mediátor-felszabadulást. Hyen mediátorok például az SRS—A és a hisztamin. Ezek a vegyületek kóros állapotok, például tüdőasztma, hörghurut, hörgőtágulat, tüdőgyulladás és emphysema esetén csillapítják a fájdalmat, oldják a görcsöt és megkönnyítik a légzést. E gyógyászati cél elérésére a hatóanyagokat orálisan (például tablettát, kapszulák vagy folyékony készítmények formájában), rektálisan (kúpok formájában), parenterálisan, szubkután úton vagy intravénásán adagolhatjuk. Sürgős beavatkozást igénylő esetekben a hatóanyagot célszerűen intravénásán adjuk be. A hatóanyagokat továbbá inhalációval (például aeroszolok vagy köd-permetek formájában) Vagy beszippantással (például szippantóporok formájában) is a szervezetbe juttathatjuk. A hatóanyagokat napi 1—4, egyenként 0,01—5 mg/kg-os dózisban adhatjuk be; a beadandó hatóanyagmennyiség a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, továbbá az adagolás módjától és gyakoriságától függően változik. Az asztma kezelésére szánt gyógyászati készítmények az új prosztaglandin-analógok mellett előnyösen további asztmaellenes hatóanyagokat, például szimpatomimetikumokat (így izoproterenolt, fenilefrint, epinefrint stb.), xantin-származékokat (így teofillint és aminofillint) vagy kortikoszteroidokat (így ACTH-t és prednizolont) is tartalmaznak. E vegyületek felhasználását a 3 644 638 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógok emlősökön az orr eltömődésének kezelésére is felhasználhatók. Az ilyen célra szánt készítmények rendszerint körülbelül 10 ug/ml—10 mg/ml hatóanyagtartalmú folyékony kompozíciók vagy aeroBzol-permetek lehetnek. A készítményeket helyileg használjuk fel.
A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógokat továbbá emlősökön, így emberen, patkányon és nyúlon a vérlemezkék aggregációjának, adhéziv jellegének és a vérrög-képződésnek megszüntetésére vagy csökkentésére használhatjuk fel. E vegyületeket például a szívinfarktus megelőzésére és kezelésére, az operáció utáni trombózisok megelőzésére és kezelésére, az érfalak sebészeti
-2180103 beavatkozást követő gyógyulásának meggyorsítására, továbbá egyéb kóros állapotok, például érelmeszesedés, lipidémia okozta vérrögképződés vagy hiperlipoidémiával, illetve a lipoid-egyensúly zavaraival kapcsolatos klinikai tünetek kezelésére alkalmazhatjuk. E gyógyászati cél elérésére a vegyületeket szisztémikusan, például intravénásán, szubkután úton, intramuszkulárisan, vagy nyújtott hatást kifejtő steril implantációs készítmények formájában adjuk be. Sürgős beavatkozást igénylő esetekben a hatóanyagokat célszerűen intravénás úton juttatjuk a szervezetbe. A hatóanyagokat körülbelül 0,005—20 mg/kg-os napi dózisban adagolhatjuk ; a beadandó hatóanyagmennyiség a beteg korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, továbbá az adagolás módjától és gyakoriságától függően változik.
A találmány szerint előállítható új prosztaglandin-analógokat továbbá testen kívül mesterségesen keringtetett vagy izolált szervek (például végtagok vagy egyéb testrészek) perfundálására felhasznált vérhez, vérkomponensekhez, vérhelyettesítő anyagokhoz vagy egyéb folyadékokhoz adhatjuk. A mesterséges keringtetés vagy perfúzió során a vérlemezkék aggregálódhataak és eltömhetik a véredényeket és a keringtető berendezés egyes részeit. A vérlemezkék aggregációjának megakadályozására az új prosztaglandin-analógokat folyamatosan, egy részletben vagy több részletben adjuk a keringő vérhez, a donor véréhez, a testhez kapcsolódó vagy a testtől elválasztott perfundált testrészhez és/vagy a recipiens szervezethez. 1 liter keringő testnedvben körülbelül 0,001—10 mg értékű, állandó hatóanyagkoncentrációt tartunk fenn. E területen az új vegyületeket különösen előnyösen használhatjuk fel a laboratóriumi állatokon, így macskákon, kutyákon, nyulakon, majmokon és patkányokon végzett szerv- és végtagátültetési kísérletekhez.
Az új prosztaglandin-analógok képződéséhez vezető szintézis-utat a (H), (J) és (K) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatokon feltüntetett képletekben I4, R7, Zj, Y, és Xj jelentése a fenti.
Rm az adott körülmények között reakcióba nem lépő szerves csoportot, például alkil-, aralkil- vagy arilszulfonil-csoportot jelenthet. E csoportok egyes képviselőit a későbbiekben részletesen ismertetjük. Rm általában p-toluolszulfonil- vagy metánszulfonil-csoportot jelent.
RjjN-ftálimido-csoportot jelent.
Gj 1—4 szénatomos alkil-csoportot, 3—10 szénatomos cikloalkil-csoportot, 7—12 szénatomos aralkil-csoportot, fenil-csoportot vagy egy vagy két fluoratommal, klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent. A —általános képletű csoportokban az egyes Gt szubsztituensek azonosak vagy eltérőek lehetnek.
A (H) reakcióvázlaton bemutatott eljárással a (CXI) általános képletű vegyületeket (CXIV) általános képletű prosztaglandin-analógokká alakítjuk.
Az eljárás első lépésében a (CXI) általános képletű vegyületek szekunder hidroxil-csoportjaira szelektíven alkil- vagy arilszulfonil-csoportokat viszünk fel. A szulfonilezést az (E) reakcióvázlat kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre, például úgy, hogy a (CXI) általános képletű vegyületeket tercier amin jelenlétében a megfelelő alkil- vagy arilszulfonilkloridokkal reagáltatjuk. E reakcióban (CXII) általános képletű vegyületeket 5 kapunk.
Ezután a (CXII) általános képletű vegyületeket szolubilizáló hatású szerves oldószer, például tercbutanol és etanol, dimetilszulfoxid vagy hexametilfoszforamid elegye jelenlétében hidrazinnal kezel10 jük. A kapott (CXIII) általános képletű vegyületeket a szintézis utolsó lépésében oxidációval (CXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Ha a (CXIII) általános képletű vegyületeket levegő hatásának tesszük ki, az oxidáció spontán végbe15 megy. Kívánt esetben a reakcióelegyhez oxidáló katalizátorokat, így réz(II)-acetátot, hidrogénperoxidot (J. Org. Chem. 40, 456 (1975) vagy higany (Il)-oxidot [J. Org. Chem. 17, 1666 (1952)] is adhatunk.
A (J) reakcióvázlaton a (CXXIV) általános képletű 9,ll,15-tridezoxi-lla,9a-epoxiimino-PGF-típusú vegyületek előállítását mutatjuk be.
Az eljárás első lépésében a (CXXI) általános képletű vegyületeket szelektív monoszulfonilezéssel 25 (CXXII) általános képletű vegyületekké, előnyösen monotozilátokká vagy monomezilátokká alakítjuk.
A (CXXI) általános képletű vegyületeket 2 mólekvivalensnél valamivel kisebb mennyiségű szulfonilklorid-reagenssel reagáltatjuk. A reakciót ala30 csony hőmérsékleten, például 0 °C-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre.
A kapott (CXXII) általános képletű vegyületeket dietil-azo-dikarboxilát és trifenilfoszfin jelenlétében N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatjuk. Az N-hidroxi35 -ftálimidet és a dietil-azo-dikarboxilátot a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben használjuk fel. A reakciót szerves oldószerekben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A reakció rendszerint néhány perc alatt lezajlik. A képző40 dött (CXXIII) általános képletű vegyületeket ismert módon, például kromatográfiás úton különítjük el.
Ezután a (CXXIII) általános képletű vegyületeket epoxiiminálással és gyűrűzárással (CXXIV) 45 általános képletű vegyületekké alakítjuk. A (CXXIII) általános képletű vegyületeket megfelelő higítószer, például egy rövidszénláncú alkanol jelenlétében fölöslegben vett hidrazinhidráttal reagáltatjuk. A reakció rendszerint néhány perc alatt lezaj50 lik. A reakció menetét szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiával könnyen követhetjük. A (CXXIV) általános képletű vegyületeket ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.
A (K) reakcióvázlaton bemutatott eljárással a 55 (CXXXI) általános képletű vegyületeket (CXXXV) általános képletű 9,ll,15-tridezoxi-9a,ll«-epoxiimino-PGF-típusú vegyületekké alakítjuk.
Az eljárás első lépésében a (CXXXI) általános képletű vegyületeket szelektív monoszililezésnek 60 vetjük alá. Amennyiben Xj észter-, amid- vagy amino-csoporttól eltérő csoportot jelent, e vegyületeket diszililezzük. Ha Xx —CH^NLjL, csoportot jelent, a monoszililezett vegyületeket a következő lépésben terc-butoxikarbonil-származékokká alakítjuk.
Az így kapott (CXXXII) általános képletű vegyü-3180103 leteket a korábban ismertetett szulfonálási eljárással (CXXXIII) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
A (CXXXIII) általános képletű vegyületeket enyhe savas hidrolízissel (CXXXIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk, majd e vegyületeket a (J) reakció vázlat kapcsán a (CXXII) általános képletű vegyületek (CXXIV) általános képletű vegyületekké történő átalakításánál ismertetett módszerekkel (CXXXV) általános képletű vegyületekké alakítjuk.
Miként már korábban közöltük, a találmány szerinti eljárással szabad karbonsavakat (Xj: —COOH) vagy rövidszénláncú alkilésztereket kapunk.
A 9,11,15-tridezoxi-PGF-típusú karbonsavakat ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő karbonsavamidokká (3 981 868 és 3 954 741 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A 9-dezoxi-9-metilén-PGF-típusú szabad karbonsavak amido-származékait előnyösen a következőképpen állítjuk elő: Az eljárás első lépésében a szabad karbonsavat vegyes anhidriddé alakítjuk úgy, hogy a szabad savat ekvivalens mennyiségű aminbázissal semlegesítjük, majd a kialakítandó vegyes anhídrídnek megfelelő klórhangyasavészterrel reagáltatjuk. Ez utóbbi reagenst kis fölöslegben használjuk fel. A semlegesítéshez aminbázisként előnyösen trietilámint használunk fel, azonban egyéb aminokat, így piridint vagy metil-dietilamint is alkalmazhatunk. A vegyes anhidrid előállításához klórhangyasavészterként célszerűen klórhangyasavizobutilésztert használunk fel.
A vegyes anhidrid-képzést önmagában ismert módon hajtjuk végre úgy, hogy a szabad 9,11,15-tridezoxi-PGF-típusú karbonsavat megfelelő oldószerben, például vizes tetrahidrofuránban elegyítjük a tercier aminbázissal és a klórhangyasavészterrel, és a reakciót —10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
A kapott vegyes anhidridet ammóniával reagáltatjuk. Az amidképzés során az ammóniát körülbelül —10 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a vegyes anhidriddel.
A kapott új amido-vegyületeket ismert módon különítjük el a reakcióelegytől.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
Az infravörös spektrumokat Perkin—Elmer Módéi 421 típusú infravörös spektrofotométeren regisztráltuk. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumok felvételéhez higítatlan mintát használtunk fel.
Az ultraibolya spektrumokat Cary Model 15 típusú spektrofotométeren regisztráltuk.
Az NMR-spektrumokat Varian A—60, A—60D vagy T—60 típusú spektrofotométeren regisztráltuk. A spektrumokat deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával vettük fel.
A tömegspektrumokat „CEC-Model 21—110B Double Focusing High Resolution Mass Spectrometer” vagy „LKB Model 9000 Gas Chromatograph-Mass Spectrometer” típusú spektrométereken vettük fel. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumfelvételekhez trimetilszilil-származékokat használtunk fel.
A kromatográfiás eluátumfrakciók felfogását ak5 kor kezdtük, amikor az eluátumfront elérte az oszlop alját.
A vékonyréteg kromatográfiás eljárásokban oldószer-rendszerként felhasznált A—IX jelű közeg etilacetát, ecetsav, ciklohexán és víz 90:20:50:100 10 arányú elegye [J. Bioi. Chem. 241, 257 (1966)].
A „Skellysolve B” megjelölésen izomer hexánelegyet értünk.
A „szilikagélen kromatografáljuk” megjelölésen a következő műveletsorozatot értjük: az adszor15 benst eluáljuk, az eluátumot frakciókba gyűjtjük, az egyes frakciókat vékonyrétegkromatogfáfiásan vizsgáljuk, és e vizsgálatok eredményei alapján egyesítjük a tiszta (azaz kiindulási anyagot és szennyezést nem tartalmazó) termék-oldatokat.
Az olvadáspont-értékeket Fisher-Johns vagy Thomas—Hoover típusú olvadáspontmérő készüléken határoztuk meg.
1. példa
9,ll,15-Tridezoxi-9a,lla-azo-PGFt előállítása
A) llp-PGF2p-metilészterből 15-dezoxi-llp-PGF^-metilészter és 15-dezoxi-13,14-dihidro-transz-14,15-didehidro-11 p-PGF^-metilészter elegyét állítjuk elő.
B) 0,59 g 15-dezoxi-llp-PGF2p-metilészter 20 ml 30 metilén-kloriddal készített oldatát nitrogén-atmoszférában —20 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 0,57 g trietilámint, majd 0,30 ml metánszúlfonilkloridot adunk. 10 perc elteltével a reakcióelegyet jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 2 n vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldat elegyébe öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 0,80 g 40 15-dezoxi-llp-PGFlf-metilészter-9,ll-bisz (metánszulfonát)-ot kapunk. Rf: 0,35 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát: hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2980, 2890, 1750, 1460, 1440, 1350, 1240, 1180, 45 970 és 910 cm-1.
C) 0,66 g, a B. lépés szerint előállított termék 75 ml 2:1 arányú metanol:víz eleggyel készített szuszpenziójához 0,28 g lítiumhidroxidot adunk, és az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A kapott oldatot jéghideg 2 n vizes nátrium-hidrogénszulfát oldat és telített, vizes nátriumkloridoldat elegyébe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk.
• A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, nátriüm55 szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 0,66 g nyers, olajos terméket 30% etilacetátot tartalmazó hexánnal átitatott 75 g szilikagélen (CC—4) kromatografáljuk, eluálószerként 30—45% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 1560 -Dezoxi-llp-PGF2p-9,ll-bisz (metánszulfonát)-ot kapunk. R,: 0,28 (szilikagél-vékonyrétegen 50:50:1 arányú etilacetát :héxán:ecetsav eleggyel futtatva). Infravörös spektrum sávjai: 3300,2970,2890,2700, 1715, 1460, 1410, 1350, 1175, 970 és 910 cm-1.
NMR-spektrum vonalai: 8:5)50, 4,90 és 3,0 ppm.
-4180103
D) 0,24 g, a C. lépés szerint kapott termék és 1,0 ml 95%-os hidrazin 15 ml 3:1 arányú terc-butanol: etanol eleggyel készített oldatát 18 órán át olajfürdőn (95 °C) visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk és a kapott 0,59 g nyers 9,11,15-tridezoxi-9a,l la-hidrozmo-PGF2x-t elkülönítjük. Rf: 0,15 (szilikagél-vékonyrétegen 50:50:2 arányú metanol :etilacetát :ammóniumhidroxid eleggyel futtatva).
E) 0,50 g, a D. lépés szerint kapott termők 20 ml 3:1 arányú metanol :dietiléter eleggyel készített oldatához 5 mg réz(II)-acetátot adunk. 90 perc elteltével az elegyet bepároljuk, az olajos maradékot
I etilacetátban felvesszük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. 0,37 g nyers 9,ll,15-tridezoxi-9a,lla-azo-PGFs-t kapunk. A terméket 1:4 arányú etilacetát: :ciklohexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 80 mg tiszta terméket kapunk.R,: 0,18 (szilikagél-vékényrétegen 30:70:1 etilacetát :cilohexán:ecetsav eleggyel futtatva).
2. példa
Qa.lla-Azo-ű.lldő-lrid&zoxi-PQF^amidélőállitása
300 mg 9a,lla-azo-9,ll,15-tridezoxi—PGFa 8,0 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát nitrogén-atmoszférában —-10 °C-ra hűtjük, és az oldathoz 0,127 ml trietilamint, majd 0,118 ml klórhanί gyasav-izobutilésztert adunk. Az elegyet 10 percig —5 °C-on tartjuk, majd az elegyhez egy részletben 3 ml, ammóniával telített acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet 5 percig —5 °C-on, majd 10 percig ' szobahőmérsékleten tartjuk, végül etilacetáttal hígítjuk, és telített, vizes nátriumklorid-oldat és kálium-dihidrogénfoszfát 4,5 pH-értékű elegyével > összerázzuk. A’ fázisokat elválasztjuk egymástól, , és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves
I oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkloridi oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és i bepároljuk. Á kapott 0,30 g olajos maradékot etili acetáttal átitatott 50 g szilikagélen kromatografálí juk, eluálószerként etilacetátot használunk. 270 mg tiszta 9a,lla-azo-9,ll,15-tridezoxi-PGFa-amidot j kapunk. R,: 0,24 (99:1 arányú etilacetát :ecetsav : eleggyel futtatva). Infravörös spektrum sávjai:
' 3300,3100,2900,2800,1670,1620,1490,1460 és 965 < cm-1. NMR-spektrum vonalai: 8:6,0, 5,4, 5,10, i í 4,90 és 0,90 ppm. A termék mono-trimetilszililI I származékának nagy felbontóképességű tömegί spektrométerrel felvett tömegspektrumában
403,3036 értéknél észlelhető molekulaion-csúcs.
i 3. példa lla,9a-Epoxiimino-9,ll,15-tridezoxi-PGFt-meli lészter előállítása ; A) 1,0 g 15-dezoxi-113-PGF2p-metilészter 30 ml. vízmentes piridinnel készített oldatához jéghűtés közben, nitrogén-atmoszférában, egy részletben0,8 g p-toluolszulfonilkloridot adunk. Az elegyet homogenizáljuk, éa néhány napig 0 °C-on tartjukA kapott oldatot 200. ml jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 125 ml 2 n vizes nátriumi ’ hidrogénszulfát-oldat elegyébe öntjük, és a kapott vizes rendszert etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyével kétszer extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymás után telített, vizes nátriumklorid-oldattal, 2 n vizes nátrium-hidrogénszulfátoldattal, majd ismét telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, és bepároljuk. A kapott olajszerű, nyers 15-dezöxi-llp-PGF2p-9-(p-toluolszulfonát)metilésztert 1:4 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 20—30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,3 g tisztított terméket kapunk. R,: 0,38, (szilikagél-vékonyrétegen 3:7 arányú etilacetát — hexán eleggyel futtatva). A termék infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző sávok észlelhetők: 3550, 2920, 2860, 1730, 1600, 1495, 1430, 1350, 1180, 1170, 1090, 1020, 970, 925, 860, 815 és 760 cm1.
B) 0,70 g, az A. lépés szerint kapott termék 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 0,43 g trifenilfoszfint, 0,27 g N-hidroxi-ftálimidet és 0,29 g dietil-azodikarboxilátot adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, és az olajos maradékot 1:19 arányú dietiléter :benzol eleggyel átitatott szilikagélen (300 g) kromatografáljuk. Eluálószerként ugyanezt az oldószer-elegyet használjuk. 0,42 g tiszta 15-dezoxi-PGF2^-metilészter-9-(p-toluolszulfonát)-ll-ftálimidet kapunk. Rt: 0,37 (szilikagél-vékonyrétegen 1:9 arányú dietiléter :benzol eleggyel futtatva). A termék infravörös abszorpciós spektrumában a következő jellemző vonalak észlelhetők: 2950, 2870, 1790, 1730, 1600, 1495, 1460, 1430, 1350, 1185, 1170, 1090, 1080, 970, 875, 815, 785, 755 és 700 cm-1. NMR-spektrum vonalai: 8: 7,8, 7,35, 5,30, 4,70, 3,65 és 2,45 ppm.
C) 0,40 g, a B. lépés szerint kapott termék 40 ml metanollal készített oldatához 180 mg hidrazinhidrát 2 ml metanollal készített oldatát adjuk. 1 óra elteltével az oldatot jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és etilacetát keverékébe öntjük, és a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot 1:4 arányú etilacetát: :hexán eleggyel átitatott 50 g szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 1:3 arányú etilacetát: :hexán elegyet használunk. 161 mg tiszta 9a, 11a-epoxiimino-9,11,15-tridezoxi-PGFs-metilésztert kapunk. R,: 0,24 (szilikagél-vékonyrétegen 7:3 arányú hexán: etilacetát eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3250, 2930, 2870, 1730, 1450, 1430, 1340, 1170, 1150, 1050, 965 és 915 cm-1- NMR-spektrum vonalai: 8:5,35, 4,15, 3,65 és 3,40 ppm. Tömegspektrum sávjai: 349,2585 (legintenzívebb sáv), 320, 318, 306 és 278.
D) A C. lépés szerint kapott tennék 25 ml metanollal készített oldatához jéghűtés közben 8 ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatot adunk. A kapott oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 -ml, nátriumkloriddal telített, jéghideg pufferoldatba (pH: 5) öntjük, és az oldatot etilacetáttal kétezer extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers szabad savat savval kimosott és 3:7 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott 20 g szilikagélen kromatografáljuk, eluáló-
-511 szerként 2:3 arányú etilacetát :hexán elegyet használunk. 122 mg tiszta szabad savat kapunk. Dietiléter és hexán elegyéből végzett kristályosítás után a llajOa-epoxümino-O.ll.lS-tridezoxi-PGFft 53— 54 °C-on olvadó fehér kristályok formájában kap- 5 juk. R,: 0,22 (szilikagél-vékonyrétegen 50:50:1 arányú etilacetát :hexán :ecetsav eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3250,2940, 2870, 2550, 1710, 1440, 1340, 965, 910 és 730 cm-1. NMR-spektrum vonalai: :10,2 5,35, 4,20, 3,65 és 0,90 ppm. Tömegspektrum sávjai: 407,2832 (legintenzívebb sáv), 392, 389, 378, 375,364 és 336.
4. példa 9a,lla-Epoxiimino-9,ll>15-tridezoxi-PGFi-me.tilészier előállítása
A) 2,15 g lS-dezoxi-llp-PGF^-metilészter 6 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jéghűtés közben 0,97 g terc-butil-dimetil-klórszilán és 0,87 g imidazol 6 ml jéghideg dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Körülbelül 150 pero elteltével a reakcióelegyet 300 ml jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, és az oldatot etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyével kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, egymás után hideg 2 n vizes nátrium-hidrogénezulfát-oldattal, hideg, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos, nyers 15-dezoxj-llp-PGF2p-9-(terc-butil-dimetilszililéter)-metilésztert 1:19 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:9 arányú etilacetát :hexán elegyet használunk. 0,79 g tiszta terméket kapunk. Rf: 0,31 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát .'hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3550,2930, 2860, 1730,1450,1425,1250,1100, 970, 870, 835 és 775 cm-1. NMR-spektrum vonalai: 8:5,40, 3,90 és 3,60 ppm.
B) 0,72 g, az A. lépés szerint kapott termék és 30 ml diklórmetán elegyét nitrogén-atmoszférában —20 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 0,43 g trietilamint, majd 0,24 ml metánszulfonilkloridot adunk. 15 perc elteltével az elegyet jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és etilacetát keverékébe öntjük, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 0,89 g tiszta 15-dezoxi-llp-PGF2p-9-(tercbutil-dimetilszililéter)-ll-metánszulfonát-metilésztert kapunk. R,: 0,17 (szilikagél-vékonyrétegen 1:9 arányú etilacetát :hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2930, 2860, 1730, 1450, 1430, 1170, 1105, 965, 910, 835 és 775 cm-1.
C) 0,80 g, a B. lépés szerint kapott termék 15 ml 1:1:3 arányú tetrahidrofurán :víz:ecetsav eleggyel készített oldatát 30 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában keverjük. A kapott elegyet 200 ml hideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 200 ml hideg 2:3 arányú etilacetát :hexán elegy keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 200 ml 2:3 arányú etilacetát :hexán eleggyel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, egymás után telített, vizes nátriumklorid-oldattal, telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott nyers, olajos 15-dezoxi-llp-PGF20-ll-metilszulfonát-metilészter 3:7 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú etilacetát :hexán elegyet használunk. 0,54 g tiszta terméket kapunk. R,: 0,18 (szilikagél10 vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát :hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3600,2920, 2860,1735,1420, 1340, 1170,1080, 970, 905 és 775 cm-1. NMR-spektrum vonalai: 8:5,50, 4,90, 3,90, 3,65, és 2,95 ppm.
D) 0,51 g a C. lépés szerint kapott termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában 0,47 g trifenilfoszfint és 0,29 g N-hidroxi-ftálimid és 0,31 g dietil-azokarboxilát 0,50 ml tetrahidrofuránna 1 20 készített oldatát adjuk. 30 perc elteltével az elegyhez a korábban beadagolt mennyiség egyharmadának megfelelő N-hidroxi-ftálimidet és dietil-azokarboxilátot adunk, majd az elegyet bepároljuk. Az olajos maradékot 3:17 arányú etilacetát :hexán 25 eleggyel eldörzsöljük, és az oldhatatlan trifenilfoszfin-oxidot kiszűrjük. A nyers 15-άβζοχϊ-11β-PGF^-9-ftálimid-metilésztert 3:17 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30—40% etilacetátot tar30 talmazó hexánt használunk. 0,49 g tiszta terméket kapunk, amely az oldószer eltávolítása után könynyen kristályosodik. R,: 0,27 (szilikagél-vékonyrétegen 3:7 arányú etilacetát :hexán eleggyel futtatva) Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 2940, 35 2860,1790,1730,1630,1620,1460,1430,1350,1190, 1170, 1120, 1080, 970, 905, 880, 755 és 700 cm-*. NMR-spektrum vonalai: 8:7,8, 5,50, 4,20, 4,90, 3,65 és 2,95 ppm.
E) 0,47 g, a D. lépés szerint kapott termék 40 ml 40 metanollal készített oldatához 0 °C-on, nitrogénatmoszférában 0,19 g hidrazin-hidrát 10 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és 150 ml 1:1 arányú etilacetát :hexán elegy keverékébe öntjük.
A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist 1:1 arányú etilacetát :hexán eleggyel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött 50 szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyera, olajos 9a,lla-epoxiimino-9,íl,15-tridezoxi-PGFa-metilésztert 1:4 arányú etilacetát: hexán eleggyel átitatott 75 g szilikagélen kromatografáljuk, eliálószer· ként 25—30% etilacetátot tartalmazó hexánt hasz55 nálunk. 210 mg tiszta terméket kapunk. R,: 0,403 (szilikagél-vékonyrétegen 1:1 arányú etilacetát: hexán eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3250,2950,2870,1740,1450,1430, 1360, 1240, 1170, 1150, 1050, 965 és 810 cm1. 60 NMR-spektrum vonalai: 8: 5,4, 5,25, 5,65 és 3,45 ppm. A termék tőmegspekrumában 349,592 értéknél észlelhető csúcs.
F) 190 mg, az Έ. lépés szerint kapott termék és ml metanol elegyét jégfiirdŐn hűtjük, és az oldat65 hoz Π ml 1 n vizes káliumhidroxid-oldatot adunk.
-613
A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 150 ml pufferoldat (pH 5), jéghideg, telített, vizes nátriumklorid-oldat és etilacetát keverékébe öntjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A kapott nyers 9a, 11a-epoxiimino-9,ll,15-tridezoxi-PGíF2-t savval kimosott és 3:7 arányú etilacetát :hexán eleggyel átitatott szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 30—40% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 82 mg tiszta terméket kapunk. R,: 0,23 (szilikagél-vékonyrétegen 50:50:1 arányú etilacetát :hexán .ecetsav eleggyel futtatva). Infravörös abszorpciós spektrum sávjai: 3300, 3150, 2900, 2840, 2500, 1710, 1440, 1240, 965, 910 cm-1. NMRspektrum vonalai: δ :8,25, 5,35, 4,30 és 3,335 ppm.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a (IV) általános képletü prosztaglandin-analógok előállítására — a (IV) általános képletben Wj jelentése (1), (2) vagy (3) képletü csoport, Yj jelentése —CH = CH—CHS- csoport, Lj jelentése két hidrogénatom, Zx jelentése —CH = CH—(CH3)3- csoport, R, jelentése —(CH3)3—CH3 csoport, és —COO— (rövidszénláncú alkil),
    X! jelentése —COOH,/—CONH2 csoport, azzal jellemezve, hogy (a) a (IV) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező (IVa) általános képletü vegyületek 35 előállítására — a (IVa) általános képletben W2 jelentése (1) képletü csoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti — egy (CXI) általános képletü ' prosztaglandin-analógot — amelynek képletében Xx, Zn Yn Lx és R, jelentése a fenti — a 9-es és 11-es 40 helyzetben szelektíven alkilszulfonilezünk, vagy arilszulfonilezünk, a kapott terméket hidrazinnal reagáltatjuk, és az így kapott hidrazino-vegyületet oxidáljuk, majd adott esetben elszappanosítjuk vagy amidáljuk, vagy (b) a (IV) általános képletü vegyületek szőkébb körét képező (IVb) általános képletü vegyületek 5 előállítására — a (IVb) általános képletben W, jelentése (2) vagy (3) képletü csoport, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti — valamely (CXXXIV) vagy (CXXII) általános képletü prosztaglandín-vegyületre — amelynek képletében Xn 10 Z1( Υχ, Lx és R, jelentése a fenti, míg RM alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoportot jelent — a 9-es vagy 11-es helyzetben szelektíven N-hidroxi-ftálimido-csoportot viszünk fel, a kapott terméket hidrazinnal reagáltatjuk, majd az így kapott vegyüle15 tét adott esetben elszappanosítjuk vagy amidáljuk. (Elsőbbsége: 1977. június 30.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja olyan (IV) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben Wi (1) képletü csoportot jelent és a további szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezv e, hogy egy (CXI) általános képletü prosztaglandinanalógot — ahol Xn Zn Yn Lt és R, jelentése az 1. igénypontban megadott — a 9-es és 11-es helyzetben szelektíven alkilszulfonilezünk vagy arilszulfonilezünk, és a kapott terméket hidrazinnal reagáltatjuk, majd oxidáljuk. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 16.)
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (IV) általános képletü vegyületet — ahol Wu Xn Ζχ Yw Lj és R, jelentése az 1, igénypontban megadott — szokásos gyógyszerészeti hígító,- hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze. (Elsőbbsége: 1977. június 30.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (IV) általános képletü vegyületeket használunk fel, amelyekben Wt (1) képlető csoportot jelent, és Xu Zt, Υχ, 1¾ és T, jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1976. augusztus 16.) lap képletrajz
    A Jeladásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója . 42 1M Petői! Nyomda, Kecskemét —Felelős vezető: Ablaka István igazgató
    -Ί180103 Nemzetközi osztályozás:
    C 07 D 231/54; C 07 D 261/20; C 07 C 177/00
    K reakcióvázlat
    CXXXI
    HQ^ zCH2—Zi—Xi
    CXXXI I
    CXXXII
    CXXXIV
    R3B0-^ yi—C—R7
    Li
    CHa-Zi— Xi cxxxv
    Yi-C-R7 II Li
    -8180103
    Nemzetközi osztályozás:
    C 07 D 231/54; C 07 D 261/20; C 07 C 177/00 (1) (3)
    -9180103
    Nemzetközi osztályozás:
    C 07 D 231/54; C 07 D 261/20; C 07 C 177/00
    J réti oióvázlat
    CXXI
    CXXI I
    CXXIII
    Li
    CHa— Zi— Xi
    CXXIV
    Yx-C-Ry II Li
    -10180103
    Nemzetközi osztályozás:
    D 231/54; C 07 D 261/20; C 07 C 177/00
    H reakcióvázlat
    C 07
    CXI
    CHa-Zt-Xi
    Yi-C-R7 n li
    CXI I
    Ψ
    CHa-Zi-Xx
    Yi “ C-R7
    Vi
    CXI I I 'CHa-Ζι-Χι
    CXIV
    -11180103
    Nemzetközi osztályozás:
    C 07 D 231/54; C 07 D 261/20; C 07 C 177/00 (I) i- (II) (IV) (IV a) (IV b)
HU77UO138A 1976-08-16 1977-08-16 Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f HU180103B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71439076A 1976-08-16 1976-08-16
US05/810,811 US4112224A (en) 1976-08-16 1977-06-30 Biheterocyclic-9,11-trideoxy-PGF compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180103B true HU180103B (en) 1983-01-28

Family

ID=27109143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77UO138A HU180103B (en) 1976-08-16 1977-08-16 Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS5323967A (hu)
AU (1) AU505149B2 (hu)
CH (2) CH632252A5 (hu)
DE (1) DE2736782A1 (hu)
FR (1) FR2362130A1 (hu)
GB (1) GB1540049A (hu)
HU (1) HU180103B (hu)
NL (1) NL7708963A (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4100192A (en) * 1977-04-18 1978-07-11 The Upjohn Company Inter-phenylene-PG amides
JPS5925443A (ja) * 1982-08-02 1984-02-09 Mitsubishi Electric Corp レ−ダ受信機の校正方法
US5213388A (en) * 1991-09-30 1993-05-25 Baker Franklin W Anti-theft vehicle seat apparatus

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950363A (en) * 1975-03-10 1976-04-13 The Upjohn Company Prostaglandin cyclic ethers

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6148504B2 (hu) 1986-10-24
AU505149B2 (en) 1979-11-08
GB1540049A (en) 1979-02-07
CH633543A5 (en) 1982-12-15
AU2729277A (en) 1979-02-01
CH632252A5 (en) 1982-09-30
FR2362130B1 (hu) 1984-12-21
DE2736782A1 (de) 1978-02-23
NL7708963A (nl) 1978-02-20
FR2362130A1 (fr) 1978-03-17
JPS5323967A (en) 1978-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Beerthuis et al. Biologically active prostaglandins from some new odd‐numbered essential fatty acids
EP0353448B1 (de) Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2484413A1 (fr) Analogues et intermediaires de carbacycline, leur preparation et leur utilisation
CH638483A5 (de) 2,2-difluor-6a-carba-pgi2-verbindungen.
IL99012A (en) History of N-sulfonylindoline, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
JPH07233144A (ja) プロスタグランジン誘導体、その塩およびその使用
JPS6022710B2 (ja) プロスタグランジン類似化合物
US4098805A (en) 9-deoxy-9-methylene-pgf-type amides
US3932487A (en) 13-Sulfa-prostaglandins
CS219944B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine
US4128713A (en) 6,7-Didehydro-PGI1 compounds
US6043385A (en) Vitamin D derivatives
HU180103B (en) Process for producing analogues of 9,11,15-trideoxy-prostaglandine-f
CA1159452A (en) (5e)-9-deoxy-6,9-epoxy-prostaglandin derivatives
WO1983004021A1 (en) 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-prostacycline-i2 analogues, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
CA1284642C (en) Prostacyclin (pgi ) analogues
US4118584A (en) 9-Deoxy-9-methylene-16-phenyl-PGF compounds
JPH0451537B2 (hu)
US3931285A (en) Substituted tolyl esters of PGE1
GB1581321A (en) Prostaglandins
US4622422A (en) Cyclohexanealkanoic acids
JPS63135379A (ja) １２−ハロゲン化ホルスコリン誘導体
US4888351A (en) 3-phenoxy (or phenylthia) cyclopentanecarbonylamino acid analogues
US4978678A (en) 12-halogenated forskolin derivatives
US4182773A (en) Novel prostaglandin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628