JPS63135379A - １２−ハロゲン化ホルスコリン誘導体 - Google Patents

１２−ハロゲン化ホルスコリン誘導体

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JPS63135379A
JPS63135379A JP62290788A JP29078887A JPS63135379A JP S63135379 A JPS63135379 A JP S63135379A JP 62290788 A JP62290788 A JP 62290788A JP 29078887 A JP29078887 A JP 29078887A JP S63135379 A JPS63135379 A JP S63135379A
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JP62290788A
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グレゴリー・マイクル・シヤツツケ
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Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式１ 〔式中Ｘ　ｌｄ　Ｆ、　ＣＬ、　Ｂｒまたは工であり、
Ｒは水素または式 （式中Ｒ１は水素または低級アルキルであり、Ｒ２およ
びＲ３は同一または相異なっていて、Ｈまたは低級アル
キルである）を有する基である〕で表される１２−ハロ
ゲン化ホルスコリン誘導体、その光学異性体およびが幾
何異性体に関するものであり、それらは単独でまたは不
活性補助剤との組合せで、眼圧を減少させるのに有用で
ある。
本発明はまた式２ 〔式中Ｘは前述の定義を有し、２は−Ｃ−またはバ５ または相異なっていて各々は水素または低級アルキルで
ある）のいずれかである〕で表される化合物、その光学
異性体および幾何異性体であり、それらは本発明の１２
−ハロゲン化ホルスコリン誘導体の製造における中間体
として有用である。
本明細書中に用いられている「アルキル」の用語は不飽
和を全く含有していない例えばメチル、エチル、１−プ
ロピル、２−−１／ロヒル、２−メチルプロピル、１−
ペンチル、３−ヘキシル等である直鎖または分枝鎖状炭
化水素基を意味する。「アルカノイル」の用語はカルボ
ニル基の炭素からの遊離原子価結合を有している該アル
カノイル基の例としてはホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、２，２−ジメチルアセチル、ヘキサノイル等が挙
げられる。前記基のいずれにも適用されている「低級」
の用語は６個までの炭素原子含有の炭素骨格を有するア
ルキル基を意味する。
本明細書中に記載の各式において糧々の置換基は、２つ
の表記即ちβ−配置（即ち分子の平面上）にある置換基
を示す連続ａ（−）およびα−配置（即ち分子の平面下
）にある置換基を示す破線（・・・・・・・）の５ちの
１つによって核（ラブダン構造）に結合されたものとし
て説明される。
該式は全て該化合物をそれらの絶対立体化学配置で示す
ために書かれている。このようなラブダン核を有する出
発物質が天然に生ずるかまたは天然産物質から誘導され
る限りは、それらは最終生成物と同様に本明細書中に記
載の単一絶対配置で存在するラブダン核を有する。しか
しながら、本発明の諸方法はラセミ系のラブダンの合成
にも同様に適用されることが意図されている。
ラブダン核の光学中心の外に該核上の置換基もまた本発
明、化合物の光学性質に寄与しかつ例えば光学活性酸の
使用による常套手段によって分割方法が提供されるキラ
ル中心も含有することができる。一つの基を一つのキラ
ル中心に接続している波線（〜）は、該中心の立体化学
が分らないということ、即ち鉄基が可能な配置のいずれ
かでも存在しうるということを示している。本発明は本
発明化合物の全ての光学異性体およびラセミ形態を包含
し、そのような場合にはかかる化合物はラブダン核のキ
ラル中心の外にさらに複数のキシル中心を有している。
本発明の新規１２−ハロゲン化ホルスコリン誘導体は以
下の反応スキームＡおよびＢ（これらスキーム中で基Ｒ
１〜Ｒ５は前述の意味を有する）に説明される方法によ
って合成される。
基本のラブダン４を製造するには、１α、９α−ジヒド
ロキシラブダン３（式中Ｒ６は低級アルカノイルである
）を式１１ （式中Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して低級アルキル
であるか、またはＲ８とＲ９がそれらの結合しする基を
形成する。上記式においてＸはＣＨＲｌ　。
であり、その際Ｒ１１は水素、低級アルキルまたは式０
Ｒ１２０基であり、Ｒ１２は水素、低級アルキルまたは
弐〇０Ｒ１５の基であり、Ｒ１３は低級アルキルであり
そしてｍは０または１である）で表されるホルムアミド
ジアルキルアセタールと縮合させる。この縮合は、過剰
のホルムアミドジアルキルアセタールが反応成分および
溶媒の両方として役立つのでさらに別の溶媒を加えない
で行うのが好ましい。しかしながら、反応媒体として双
極性非プロトン性溶媒例えばりメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドもし
くはジメチルスルホキシドを用いてもよい。縮合を行う
温度は臨界的ではない。妥当な反応速度を達成するには
一般には約２５°〜約１００℃の縮合温度が用いられる
。
約４５°〜約６５℃の温度が好適である。
式５（式中Ｒ８およびＲ９は前述の定義を有する）の基
本ラブダンを製造するには、７β−アルカノイルオキシ
−６β−ヒドロキシラブダン４を加水分解して６β、７
β−ジヒドロキシラブダン５にする。この加水分解は、
アルカリ炭酸塩例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウムま
たは炭酸カリウム（炭酸カリウムがより好ましい）を含
有するアルカノール水溶液例えばメタノール水溶液、エ
タノール水溶液、１−もしくは２−プロパツール水溶液
またはｔ−ブタノール水溶液（メタノール水溶液がより
好ましい）中において約１０°〜約７５℃の加水分解温
度（約２５℃がより好ましい）で実施される。
基本ラブダン核中に６β、７β−カルボネート官能基を
導入するには、即ち式６の化合物を製造するには式５の
６β、７β−ジヒドロキシラブダンを有機塩基例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジ
ンまたはプリジンの存在下に約−２５°〜約２５℃の範
囲の低くめられた温度において式１２ ％式％ （式中Ｈａｌはブロモまたはクロロ、好ましくはクロロ
である）の化合物で処理する。好ましい有機塩基はピリ
ジンであり、好ましい反応温度は約０℃である。
別法として、ラブダン６は６β、７β−ジヒドロキシラ
ブダン５を有機塩基例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の存在下、約
２５〜１５０℃の温度で３０〜１２０分間式Ｒ１じｌ−
Ｒ１４（ここでＲ１４はイミダゾ／８−Ｎ −ル即ち−Ｎ、Ｊである）で表される化合物で処理する
ことによって製造されうる。
ラブダン６を塩基例えば水素化カリウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドまたは好ましくはリチウムビス〔トリ
メチルシリル〕アミドの存在下、式１３ （式中Ｒ１５ｓ　Ｒ１６、Ｒ１７は独立して低級アルキ
ルであり、Ｈａｌはハロゲン好ましくはＣｔである）の
シリルハライドで処理してラブダン７を得る。
典型的にはこの反応は非プロトン性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ト
ルエン等の存在下、−２５〜２５℃の温度で１〜３時間
実施される。
１２位にハロゲン基を導入するには、ラブダン７を常套
手段で、フッ素イオンの影響下にＮ−ハロスクシンイミ
ド例えばＮ−ブロモ−１Ｎ−クロロ−１Ｎ−ヨードスク
シンイミド等またはその他の標準の適当なハロゲン化剤
例えばＮ−ハロ７タルイミドもしくはＮ−ハロカプロラ
クタムと反応させる。フッ素イオン源としてはテトラメ
チルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニ
ウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフ
ル第２イドおよびカリウムフルオライドジシクロへキシ
ル−１８−クラウン−６が適当であるが、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオライドがより好ましい。
代表的にＮ−ハロスクシンイミドを用いる場合、この反
応は極性非プロトン性溶媒例えばりエチルエーテル、テ
トラヒドロフランまたはジメトキシエタン中で、−６５
〜０℃の温度で５〜６０分間実施されてラブダン８（式
中Ｈａ１はハロゲン例えばＣｔ％Ｂｒ、Ｘである）にな
る。
６β、７β−カルボネート官能基の除去は、化合物８を
常套手段によって加水分解することにより達成される。
典型的には化合物８を水および混和性有機溶媒例えばメ
タノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロ７ラ
ン等の存在下、２５〜６０℃の温度で１〜８時間塩基性
物質例えばｘ２ｃｏ５、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＣ）、
等で処理して化合物９を得る。
次に化合物９を酸性東件下で加水分解に付して式１０を
有する本発明の１２−７１０ゲン化デスアセチルホルス
コリンを得る。典型的にはこの加水分解は水および混和
性有機溶媒例えばメタノール、エタノール、ジオキサン
、テトラヒドロ７ラン等中で、有機酸例えば酢酸、クエ
ン酸、シュク酸等の存在下において０〜６０℃の温度で
１〜３６時間行なわれ化合物１０を得る。
別法（反応スキームＢ）では式１４のジカルボネート２
ブダンが選択される。このようなラブダンは本技術分野
で知られているか、または常套法を用いて合成され５る
。これについてはＳ、Ｖ、Ｂｈａｔ氏等著ｒ、ｒ、ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　５ｏｃ１ｅｔｙ」１９８２゜７６７を参
照されたい。次いでラブダン１４を化合物乙の反応に関
して前記したのと同様の方法でシリルハライド１６と反
応させてシリルエーテル基を有する２ブダゾ１５（式中
Ｒ１５、Ｒ＋６およびＲ１７は前述の定義を有する）を
得る。
ラブダン１５の１２−位におけるクロダン基の導入は、
ハロゲン基をＦおよびＣｔに限定するということを除い
ては化合物７からの化合物８の生成で前述したのと同様
の方法で実施され、ラブダン１６（式中Ｍａｌはｒまた
はＣｔである）が得られる。
Ｈａｌが２である場合、ラブダン１４をラブダン７の合
成で前述したように塩基で処理し次いで次亜フッ素酸ア
セチルと反応させる。次亜フッ素酸アセチルはＲｏｚｅ
ｎ氏およびＢｒａｎｄ氏によるｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　
Ｊ　１９８５．６６５に記載のように窒素中の希フッ素
と酢酸ナトリウムから生成される。
得られたジカルボネートはラブダン１６を塩基性加水分
解に付すことによって除去される。
典型的にはこれは前述のように、水および混和性溶媒例
えばメタノール、エタノール、：）オキサン等の存在下
２５〜６０℃の温度で１〜８時間時間塩基例えばに２Ｃ
Ｏ５、Ｌｉ２ＣＯ３，Ｎａ２ＣＪ等で処理することによ
り実施され、化合物１０（式中ＨａｄはＦまたはＣｔで
ある）が得られる。
ラブダン１６を穏和な塩基性加水分解に付すことにより
そのジカルボネートは２段階で除去されうる。典型的に
はこれは水および混和性溶媒例えばメタノール、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の存在下、１
０〜３５℃の温度で６〜２４時間無時間基例えばＭａＨ
ＣＯ５またはＫＨＣＯ３で処理することにより実施され
、化合物１７（式中ＨａｍはＦまたはＣｔである）が得
られる。次にラブダン１０が前記条件によって１７には
化合物１０を標準のアシル化条件下で反応させる。典凰
的には化合物１０を塩基性溶媒例えばピリジン、コリジ
ン、ルチジン、トリエチルアミン等の存在下、０〜３０
℃の温度で１〜２４には化合物１０を不活性溶媒例えば
メチレンクロライド、クロロホルム、ベンゼンまたバド
ルエン中、１．３−ジシクロへキシルカルボジイミドお
よび４−ジメチルアミノピリジンの存在下酸するには、
化合物１０を不活性溶媒例えばメチレンクロライド、ク
ロロホルム、ベンゼンまたはトルエン中、１，３−ジシ
クロへキシルカルボジイミドおよび４−ジメテルアミノ
ピリジン塩酸塩の存在下０−３０℃の温度で１〜２４時
間カリウム（２，２−ジメチル−１，３−ジオキンシノ
ー４−イル）オエートと反応させる。次いで得られた中
間体を酸性条件下、典型的には水および混和性有機溶媒
例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等中、有機酸例えば酢酸、クエン酸、クエン
酸等の存在下、０〜６０℃の温度で１〜７２時間加水分
解に付ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
トキシエタン等中、有機塩基例えばリチウムジイソプロ
ピルアミドまたは好ましくはリチウムビス〔トリメチル
シリル〕アミドの存在下０クロライドと反応させる。
本発明方法のためのラブダン出発物質、即ち式３および
１４（式中Ｒ６は水素またはアシルである）を有する各
ラブダンは米国特許第４，１３４，９８６号明細書に記
載されているかまたはそこに開示された化合物から常套
法によって製造されうる。
本発明のラブダンは、　Ｊ、Ｃａｐｒｉｏｌｉ　氏等著
［Ｉｎｖｅｓｔ、　　Ｏｐｈｔｈａ１ｍｏ’１．Ｖｉｓ
、Ｓｃｉ、Ｊ　　、２　ｓ、　　２６８（１９８４）に
より記載の方法によって測定されるが、眼圧を下げるこ
とができるために高められた眼圧の治療に有用である。
流出圧（ｏｕｔｆｌｏｗｐｒｅｓｓｕｒｅ）の減少ノ（
−セントとして表される測定結果は以下の表に示されて
いる。
ルスコリン １２−クロロホルスコリン半　　　２　　　　　　３５
水和物 １２−プロモデスアセチルホ　　　２　　　　　３フル
スコリン アセチルホルスコリン ーデスアセチルホルスコリン ホルスコリン（標準物質）　　　ＣＬ２５　　　　６６
前記治療を必要とする患者に本発明のラブダンをα０１
〜五〇ｔｓ溶液または懸濁液の局所上有効な投与量とし
て投与すると眼圧が減少される。
特に有効な量は１日当たり１％製剤約３滴である。しか
しながら、いずれもの個々の患者にとつて具体的投与量
範囲は前記化合物の投与を管理する人の専門的判断およ
び個人の必要性によって当然調整されることが理解され
る。さらにここに記載の投与量は単に例示だけであって
それらは本発明の範囲または実施を一切限定するもので
はないことを理解されたい。
本発明化合物の有効量は種々の方法のいずれかによって
例えばカプセルもしくは錠剤で経口的に、滅菌溶液もし
くは懸濁液の形態で非経口的に、ある場合には滅菌溶液
もしくは懸濁液の形態で静脈内にそして溶液、懸濁液も
しくは軟膏の形態でおよびエーロゾル噴霧により局所的
に患者に投与されうる。
本発明化合物の有効量は例えば不活性希釈剤または食用
担体とともに経口的に投与されうる。
それらはゼラチンカプセル中に封入されうるかまたは錠
剤に圧縮され５る。経口治療投与のためＫは前記化合物
を賦形剤と混入し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エ
リキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チューインガ
ム等の形態で使用することができる。これらの製剤は少
なくとも０．５−の活性化合物を含有すべきであるが、
しかし特定の形態によって変化することができそして単
位重量の４１〜約７０％であるのが好都合である。この
ような組成物中における活性化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口投与量単位剤形が［１１〜３０
１ｇ１の活性化合物を含有するように調製される。
前記の錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等はまた以
下の成分即ち例えば微結晶性セルロース、トラガカント
ゴムもしくはゼラチンのような結合剤、例えばデンプン
もしくはラクトースのような賦形剤、例えばアルギン酸
、コーンスターチ等のような崩壊剤、例えばステアリン
殴マグネシウムのような潤滑剤、例えば；四イド性二酸
化珪素のようなすべり剤および例えばスクロースまたは
サッカリンのような甘味剤をも含有することができ、ま
たは例えばはパーミント、サリチル酸メチルもしくはオ
レンジ香料のような香味剤を加えてもよい。単位剤形が
カプセルである場合、それは前記型の物質の外に液体担
体例えば脂肪油を含有しうる。その他の単位剤形はその
投与量単位の物理学的形態を変えるその他の種々の物質
例えばコーティング剤を含有することができる。即ち、
錠剤または丸剤は砂糖、シェラツクもしくはその他の腸
溶皮剤で被覆されうる。シロップは活性化合物の外に甘
味剤としてのスクロース並びにある踵の保存剤、染料、
着色剤およびフレーバー剤を含有することができる。こ
れら覆々の組成物を調製するのに用いる物質はその使用
量において製薬的に純粋でありかつ無毒であるべきであ
る。
非経口茎たは局所治療投与用の場合、本発明の活性化合
物は溶液、懸濁液、軟膏またはクリーム中に混入されう
る。これらの製剤は少なくとも（１０１％の活性化合物
を含有すべきであるが、しかし製剤重量の０５〜約５チ
で変化しうる。該組成物中における活性化合物の量は適
当な投与量が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物および製剤は、非経口投与量単位が００１
〜１０岬の活性化合物を含有するように調製される。
局所または非経口投与用の溶液または懸濁液はさらに以
下の成分即ち滅菌希釈剤例えば注射用水、塩水溶液、固
定油、ポリエチレングリコール類、クリセリン、プロピ
レングリコールもしくはその他の合成溶媒；抗菌剤例え
ばベンジルアルコールもしくはメチルパラベン類；抗酸
化剤例えばアスコルビン酸もしくは重亜硫酸ナトリウム
；キレート化剤例えばエチレンジアミンテトラ酢酸：緩
衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩もしくは燐酸塩並びに張
性を調整する剤例えば塩化ナトリウムもしくはデギスト
ロースをも包含しうる。非経口製剤はアンプルまたは使
い捨て注射器中に封入されそして局所製剤はガラスまた
はプラスチック製の多数回投与用バイアルまたは滴瓶中
に封入されうる。
以下に本発明を実施例により説明するが、それらは本発
明を限定するものではない。全ての温度は摂氏で示され
ている。
実施例　１ （ａ）　　デスアセチルホルスコリン１，９　：　６．
７−ジカルボネート１１．１２−エノール−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル ホルスコリン１，９　：　６，７−　ｕカルボネート（
１，１８４６ｇ、２．８２ミリモル）を乾燥テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）　２５　ｍｇ中に溶解し、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド（α６１，４．２７ミリモ
ル）次いで１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド（５，３ミリモル）五３−を加えた。
この反応は１時間後に完了した。反応混合物をＮａＨＣ
Ｏ５水溶液とエーテルとの間に分配し次いで有機相を乾
燥しそして蒸発させた。残留物をはンタンで十分に摩砕
してデスアセチルホルスコリン１，９　：　６，７−ジ
カルボネート１１．１２−エノール−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル１．１２８８１（７５％）を得た。融
点１７５〜１７７℃。
元素分析値（ｃ２６Ｈ４’ｏ、３ｓｔとして）計算値：
６２．８９　７．９２ 実測位：６五１８　７．８６ （ｂ）　　１２−クロロデスアセチルホルスコリン１．
９　：　６，７−ジカルボネート 実Ｍ　例１　（ａ）のデスアセチルホルスコリン１，９
：６，７−ジカルボネート１１．１２−エノール−ｔ−
ブチルジメチルシリルエーテル（（Ｌ２９１゜α５５０
ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　１０−中に溶解し次いで一７
５℃に冷却した。ＴＴ（Ｆ　２　ｄ中のＮ−クロロスク
シンイミド（α０８０　ｊｉ　ｓα６０ミリモル）を加
え次いで１Ｍテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ
イド０．６０ｆｎ／（０，６０ミリモル）を滴加した。
１５分後反応混合物を蒸発させ、直接フラッシュカラム
（５チ酢酸エチル−ｃＨ２ｃｚ２　）に当てた。生成物
含有フラクションを蒸発させて生成物１１５４６ｇ（６
υ０を得た。ベンゼン−にンタンから再結晶させて１２
−クロロデスアセチルホルスコリン１，９　：　６．７
−ジカルボネートを得た。融点２６５°（分解）。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２８Ｃ１０８として）計算値：５
ａ０８　５．９８ 実測値：５７．８９　６．００ （ｃ）１２−クロロデスアセチルホルスコリン実施例１
（ｂ）の１２−クロロデスアセチルホルスコリン１．９
　：　６．７−ジカルボネート（α１７７７＃、（１３
９１ミリモル）をに２ＣＯ５／メタノール／　Ｈ２Ｏ１
ＯｆＲｔ中で５時間攪拌した。反応混合物をエーテルと
Ｈ２Ｏとの間に分配し、次いで有機相を分離し、乾燥し
た。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３
０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して純粋な生成
物［ＬＯ６６５ｇ（４２％）ヲ得た。ｃＨ２ｃｚ２−ペ
ンタンから再結晶サセて１２−クロロデスアセチルホル
スコリンを得た。融点１７５〜１７７℃。
元素分析値（Ｃ２０Ｈ２１ＣＢＪ　６として）Ｃ％　　
　　Ｈ％ 計算値：５９．６２　７．７６ 実測値：５９．４７　７．９６ 実施例　２ １２−クロロホルスコリン半水和物 実施例１（ｃ）の１２−クロロデスアセチルホルスコリ
ン（ＣＬ１４０ｇ、α３４７ミリモル）をピリジン１．
５−中に溶解し次にこれに無水的ｆｆｏ、０４７−（０
５０ミリモル）を加えた。反応混合物を一夜（約１６時
間）攪拌し次いでＨ２Ｏとエーテルとの間に分配した。
水溶液を分離し、有機相をＨ２Ｏで２回そして５　％　
ＨＣｔ水溶液で１回洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発さ
せ次いでフラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチ
ル−ＣＨ２ｃｚ２）により精製して１２−クロロホルス
コリン半水和物α０７１７ｍ４６％）を得た。この生成
物を別の実験による生成物と合一シｓ　ＣＨ２Ｃｌ２−
　Ａンタンから一緒に再結晶させて分析上純粋な物質を
得た。融点２２４〜２２６℃。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ２５Ｃｔｏ７．α５Ｈ２０として
）計算値：５ａ２０　７．５５ 実測値：５＆１４　７．４８ 実施例　３ １２−クロロ−７−（２−テトラヒドロフラノシル）デ
スアセチルホルスコリン 実施例１（ｃ）の１２−クロロデスアセチルホルスコリ
ン（α２７０１１αロアミリモル）をｃａ２ｃｚ２５−
中に溶解し、次いでテトラヒドロフラン酸（ｃＬ０９２
ｇ、ＣＬ８０モ／Ｌ／）、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（［Ｌｉ４４ｆＩ、（１７０ミリモル）および４−
ジメチルアミノピリジン（α０８５ｙ％ＣＬ７０　ミリ
モル）を遂次加えた。反応混合物を一夜（約１６時間）
攪拌し、エーテルを加えそして得られたジシクロヘキシ
ル尿素を戸去した。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（５％酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２　）により精製し
、生成物含有フジクションを蒸発させ、残留物をベンゼ
ン−Ｒンタンから再結晶させて１２−クロロ−７−（２
−テトラヒドロフラノシル）デスアセチルホルスコリン
α０８５１　＃　（２５俤）を得た。
元素分析値（Ｃ２５Ｈ３７Ｃｔ０６として）計算値：５
９．９３　７．４４ 実測値：５９．５５　７．３５ 実施例　４ （ａ）　　ホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミド
アセクール ホルスコリン（１０ｋ）をジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール１−中に溶解した。混合物を窒素下室温で
１時間そして５５°で一夜攪拌した。この混合物をエー
テル中に溶解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、濾過し次いで濃縮して油状物を得た。この油状物を最
小容量のジクロロメタン中に溶解し次いでシリカゲル（
２３０〜４００メツシユ）１０！Ｉを用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。溶離剤は８×３−のジクロロメタン
、８×３艷の３％メタノール／ジクロロメタンおよび８
×３−の５慢メタノール／ジクロロメタンであった。適
切なフジクションを蒸発させ、次いで６０℃（１ｍ）で
乾燥させてホルスコリン１，９−ジメチルホルムアミド
アセタール９０ｑ（７９，１％）を油状物として得た。
元素分析値（Ｃ２５Ｈ５９Ｎ０７として）計算値：６４
．４９　　　ａ４４　　　五〇１実測値：６４．６９　
　　ａ２５　３．０９負）　　デスアセチルポルス；リ
ン１，９−ジメチルホルムアミドアセタール ２０％メタノール水溶液中の飽和ｘ２ｃｏ５溶液５ｒｎ
ｔに溶解した実施例４（ａ）のホルスコ１Ｊ７１，９−
ジメチルホルムアミドアセタール２２５岬の溶液を窒素
下室温で攪拌した。この溶液を水で希釈し、エーテルで
２回抽出した。エーテル抽出物を２回水洗し、無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥させた。濾過次いて蒸発処理を施
し、放置すると結晶化する油状物を得た。これら結晶を
１１３゜（１−）で乾燥させてデスアセチルホルスコリ
ンゴ、９−ジメチルホルムアミドアセタール１９２η（
８ａ５％）を得た。融点１３６〜１４４℃。
元素分析値（こ２３Ｈ３７ＮＯ６として）計算値：６５
．２２　　＆８１　　３．３１実測値：　６５．１８　
　＆７６　５．２５（Ｃ）　　デスアセチルホルスコリ
ン６．７−カルボネ−ト１，９−ジメチルホルムアミド
アセタール 実施Ｎ４（Ｉ））のデスアセチルホルスコリン１，９−
ジメチルホルムアミドアセタール（１，０５？、Ｆ。
２．５ミリモル）を、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾ
ール（Ｌ５０，９（ＡＯ８Ｏ８上ル）およびトリエチル
アミン１１５５ｍｌ＜　４．０　ミ１７モル）含有のト
ルエン２５−中で還流した。３時間後薄層クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）は１種の主要新規生成物に変換された
ことを示した。反応混合物を蒸発させ、直接フラッシュ
カラムに当てた。５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離し
、適当なフラクションを組合せた後に生成物ＣＬ９７６
Ｆ（８７％）を得た。
ヘキサンからの再結晶により分析上純粋なデスアセチル
ホルスコリン６．フーカルボネート１．９−ジメチルホ
ルムアミドアセタールが得られた。
融点１３８〜１４０℃。
元素分析値（Ｃ２４Ｈ２５ＮＯ７として）計算値：６４
．１２　７．８５　　五１２実測値：　６３．９１７．
９８　１０８（ｄ）　１２−ブロモデスアセチルホルス
コリン６．７−カルボネート１．９−ジメチルホルムア
ミドアセタール 実Ｍ　例４　（ｃ）のデスアセチルホルスコリン６．７
−カルボネート１．９−ジメチルホルムアミドアセター
ＪＬ’（（Ｌ４５０ｇ、１．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ
１０ｍｔ中に溶解し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロラ
イド（ＣＬ２０．９．１．．３ミリモル）および１Ｍリ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド（１，５ゴ、１
．５ミリモル）を加えた。室温で３０分ａ過後反応混合
物をＮａＨＣＯ３溶液とＴＨＥ’との間で分配し次いで
有機相を分離し、乾燥した。蒸発により結晶化油状物を
得、それをそれ以上精製しないで次工程で使用した。Ｎ
ＭＲ（Ｃ’ＤＣｔ、　）は１２−ブロモデスアセチルホ
ルスコリン−６，７−カルボネート１．９−ジメチルホ
ルムアミド１１，１２−エノール−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルの生成に一致した。このシリルエノール
エーテルを乾燥ＴＨＦ　１０−中に溶解し次いで一６５
℃に冷却した。次にＮ−ブロモスクシンイミド（α２゜
、＠、１．１２ミリモル）を加え、引続き１Ｍテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド１．１−（１，１
ミリモル）を加えた。１５分後反応混合物を蒸発させ、
直接シリカゲルカラムに適用した。５％酢酸エチル−Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２で溶離し、適切なフラクションの蒸発後に生
成物０３７１８．９（２工程で７０％）を得た。インゼ
ンーはンタンからの再結晶により、分析上純粋な１２−
ブロモデスアセチルホルスコリン６．７−カルボネート
１．９−ジメチルホルムアミドアセタールが得られた。
融点１５７〜１５９℃。
元素分析値（Ｃ２４Ｈ３ＪＢｒＮＯ７としての）計算値
：　５４．５５　６．４９　２．６５実測値：５４．３
５　６．５０　２．４１（ｅ）１２−ブロモデスアセチ
ルホルスコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセター
ル実施例４（ｄ）の１２−ブロモデスアセチルホルスコ
リン６．７−カルボネート１，９−ジメチルホ／Ｌ／　
Ａアミドアセター／ｌ／　（ＣＬ２８３１．９．　［１
５３６ミリモル）をメタノール／　ａ２ｏ、４２ｃｏ５
５　ｄ中で２時間攪拌した。この攪拌の終了時に反応混
合物をＨ２（Ｊ中に注ぎ、−を注意深く６〜７に調整し
た。
生成物をＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、蒸発させて油状物を
得次いでフラッシュクロマトグラフィー（１゜俤酢酸エ
チル−ＣＨ２Ｃ１２）により精製した。適切なフラクシ
ョンを蒸発させて１２−ブロモデスアセチルホルスコリ
ン１．９−ジメチルホルムアミドアセタールの泡状物α
１８８５Ｊ（７０％）を得た。融点８５〜８７℃。
元素分析値（Ｃ２５Ｈ５６ＢｒＮＯ６として）Ｃチ　　
　　Ｈ係　　　Ｎ　　チ 計算値：　５４．９８　７．２２　２．７９実測値：　
５５．０５　７．４２　２．５５（ｆ）１２−ブロモデ
スアセチルホルスコリン実施例４（θ）の１２−ブロモ
デスアセチルホルスコリン１，９−ジメチルホルムアミ
ドアセタール（３５１Ｂ７１１．１．０３ミリモル）を
１：１メタノール−８０チ酢酸２５−中において一夜（
約１６時間）攪拌した。次に反応混合物を蒸発させ、残
留物をエーテルとＮａＨＣＯ５溶液との間に分配した。
有機相を分離し、乾燥し、蒸発させ次いでフラッシュク
ロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ｃａ２ｃｔ２　
）にかけそして適切な７ラクシヨンを蒸発させた後にり
四マドグラフィー上純粋な生成物ＣＬ４４４１＃（９６
％）を得た。ｃＨ２ｃｚ２から再結晶させて分析上純粋
な１２−ブロモデスアセチルホルスコリンを得た。融点
１５５〜１３５℃（分解）。
元素分析値（Ｃ＋ｏＨｇ１ＢｒＯ６として）計算値：　
５１６９　６．９９ 実測値：５３．８０　７．１１ 実施例　５ １２−ブロモホルスコリン 実施例４？）の１２−プロモデスアセチルホルスコリ７
　（Ｑ、２４４８．！ｉ＋、　（１１５４７ミ！Ｊモ＃
）’ｅピリジン５ゴ中に溶解し次いで無水酢酸ｎｏ　７
５ｍ（α７９ミリモル）を加えた。この反応混合物を３
日間攪拌し次いで蒸発させ、エーテルと５％ＨＣ１との
間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させそし
てフラッシュクロマドグ２フイー（１０チ酢酸エチル−
〇Ｈ２Ｃｔ２　）により精製して生成物α１４７５１５
５％）を得た。ベンゼン−はンタンからの再結晶により
分析上純粋な１２−ブロモデスアセチルホルスコリンが
得られた。
融点２０３°（分解）。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ３３Ｂｒ０７として）計算値：５
五９９　６．８０ 実測値：５１６　６．８２ 実施例　６ １２−プロモー７−（２−テトラヒドロフラノイル）デ
スアセチルホルスコリン 実施例４（ｆ）の１２−ブロモデスアセチルホルスコリ
ン（（１２６７８ｇ、０６０ミリモル）をテトラヒドロ
フラン酸ｃｕｚｏ！！（１，ｏ３３ミリル）含有のｃＨ
２ｃｚ２　ｓ−中に溶解した。ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＣＬ１４４Ｉｉ、α７０　ミリモル）次いで
４−ジメチルアミノピリジン（ＣＬＯ８５１１，α７０
ミＩＪモル）を加え、反応混合物を一夜攪拌した。
次いでそれをエーテルで希釈し、セライトに通してテ遇
した。蒸発させてゴム状残留物を得、それをフラッシュ
クロマトグラフィー（１０チ酢酸エチル−ＣＨ２Ｃ２２
）により精製し、適切なフラクションを合一しそして蒸
発させてからジアステレオマーの混合物を得た。ベンゼ
ン−はンタンから再結晶させて分析上純粋な１２−プロ
モー７−（テトラヒドロフラノ−２−イル）デスアセチ
ルホルスコリンα１５６１（４２％）を得た。融点２０
３℃（分解）。
元素分析値（Ｃ２ｓＨｇ７Ｃ２５Ｈとして）計算値：５
５．０４　６．８４ 実測値：５４．９３　６．８１ 実施例　７ １２−プロモーフ　−（２，２−ジメチル−１，５−ジ
オキメラノー４−イル）デスアセチルホルスコリン 実施例４（ｆ）の１２−ブロモデスアセチルホルスコリ
ン（ｃＬ６８０１１．１．５２ミリモル）をｃＨ２ｃｚ
２１０１１１を中に溶解パシた。この溶液にカリウム（
２，２−）メチル−１，３−ジオキメラノー４−イル）
オニ−）　（（１３１３Ｎ、１．７０ミリモル）、４−
ジメチルアミノピリジン塩酸塩（ＣＬ２７０．ｌｉ＋、
　１．７０ミリモル）およびジシクロへキシルカルポジ
ニド（ａ３５１．９．１．７０ミリモル）を遂次加えた
。この反応混合物を一夜攪拌し、エーテルを加えそして
沈殿した尿素を戸去した。ｐ液を蒸発させ、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（１０チ酢酸エチル−ＣＨ
２ＣＬ２　）により精製し、適切なフラクションを蒸発
させ次いで徹底的に乾燥（８０℃、ＣＬ　１　ｍｍＨｇ
）　して分析上純粋な１２−プロモーフ　−（２，２−
：）メチル−１，５−ジオキソ２ノー４−イル）デスア
セチルホルスコリンＣＬ４２１７．９（４ＥＬ９％）を
得た。融点１１５〜１２０℃。
元素分析値（Ｃ２６ＨｓｔＢｒＯｑとして）計算値：５
４．２６　６１３３ 実測値：５４．２５　　＆８５ 実施例　８ １２−クロロデスアセチルホルスコリン１，９−ジメチ
ルホルムアミドアセタール 実Ｍ例４（ｃ）のデスアセチルホルスコリン６．７−カ
ルボネート１，９−ジメチルホルムアミドアセタール（
１，８［１，４，０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　４０−中
に溶解し、これにヘキサン中のｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロライドＣＬ８０ｇ（５，３１ミリモル）次いでヘ
キサン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ド６．０−を加えた。この反応混合物を１時間攪拌した
ところ、その時点でのＴＬＣは対応するエノールシリル
エーテルへの良好な変換を示した。次にこの反応混合物
をエーテルとＮａＨＣＯＢｉ液との間に分配し、その後
有機相を分離し、乾燥しそして蒸発させた。残留油状物
を乾燥ＴＨＦ　３０−中に溶解し次いで一６５℃に冷却
した。次にＮ−クロロスクシンイミド（（ｌＬ６０！ｉ
、４．５０ミリモル）、続イー１（ＴＨＩＦ中の１Ｍテ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド５．０−を
加えた。上記温度で３０分経過後反応混合物を蒸発させ
、直接２５０〜４００メツシユシリカゲルのカラムに当
てて１０％酢酸エチル−ｃＨ２ｃｚ３で溶離した。生成
物含有の７ラクシヨンを蒸発させ、ＮＭＲにより未分離
の不純物を含有していることが示されたがこの物質はそ
れ以上Ｎ裂しないで次工程に進めた。それをに２ＣＯ５
／メタノール／Ｈ２Ｏ１Ｏｆｆｉｊ中で４時間加水分解
し、その反応混合物をＨ２Ｏとエーテルとの間に分配し
た。蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０チ
酢酸エチル−ｃａ２ｃｔ２　）により精製し、ｌｌｍｍ
Ｈｇで各溶媒を完全に除去して１２−クロロデスアセチ
ルホルスコリン１，９−ｕメチルホルムアミドアセター
ル０．４８２５１ＣＫｔｆ記３工程で２６係）を得た。
融点８０〜８５℃。
元素分析値（Ｃ２ｘ、Ｈ５６ＣＩＮＯ６として）計算値
：６（１３１７，９２ｉ０６ 実測値：６０６１　７．９９　２．６８この得られた１
２−クロロデスアセチルホルスコリン１，９−ジメチル
ホルムアミドアセタールは、実施例４ケ）の場合と類似
の操作を使用して１２−クロロデスアセチルホルスコリ
ンを得るのに用いることができると予想される。
実施例　９ １２−クロロデスアセチルホルスコリン６．７−カルボ
ネート 実施例１（ｂ）の１２−クロロデスアセチルホルスコリ
ン１，９：６，７−ジカルボネート（［１Ｌ２１０１１
（１４６１ミリモル）をＴＨＩＩ’　４　！ＩＩ／に溶
解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２ｄを加えた。反
応混合物を一夜（約１６時間）攪拌し、エーテルとＨ２
Ｃとの間に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ次いで
フラッシュクロマトグラフィー（５俤酢酸エチル−〇Ｈ
２Ｃｔ２　）により精製した。生成物含有の７ラクシヨ
ンを蒸発させて生成物α１４？１（７２俤）ヲ得た。ベ
ンゼン−はンタンから再結晶させて１２−クロロデスア
セチルホルスコリン６．７−カルボネート（分析上純粋
）を得た。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２ｐＣＬ７として）Ｃ％　　　　
Ｈ嗟 計算値：　５ａ８０　　　＆８２ 実測値：５ａ６１　６．８３ この得うれた１２−クロロホルスコリン６．７−カルボ
ネートは、実施例１（Ｃ）の場合と類似の操作を使用し
て１２−クロロデスアセチルホルスコリンを得るのに用
いることができると思われる。
実施例　１０ １２−プロモーフ　−（２，５−ジヒドロキシゾロピオ
ニル）デスアセチルホルスコリン（ジアステレオマーＡ
） ８０％酢酸水溶液５７およびメタノール１ｄからなる溶
液中において実施例７のアセトニド（α３５０．Ｐ、［
１６０８ミリモル）を２日間攪拌した。
その後反応混合物をエーテルとＨ２Ｃとの間に分配し次
いで有機相をＮａ　２　ＨＣＯ５溶液で洗浄した。
その有機相の蒸発により残存した残留物を７ラツシユク
ロマトグ２フイー（５０％酢［工ｆ　／ｌ／−ヘキサン
）により精製して未反応出発物質およびジアステレオマ
ーの混合物としての生成物を得た。回収した出発物質を
再びさらに５日間加水分解の条件に付しそして前述のよ
うに後処理した。これら２回の実施からの合一生成物を
、溶離剤としてエーテルを用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーにかげてジアステレオマーを分離した。早く移
動する異性体（ジアステレオマーＡ）を含有する各フラ
クションを合一し、蒸発すせ次いでエーテル−はンタン
から結晶化させて１２−プロモーフ　−（２，３−ジヒ
ドロキシプロピオニル）デスアセチルホルスコリン（ジ
アステレオマーＡ）　ｃＬ０９３７ｇ（２９％）を得た
。
融点１８５〜１８７℃。
元素分析値（Ｃ２ｇＨ５５ＢｒＯ９として）Ｃ％　　　
　工（チ 計算値：５１．５９　　６．５９ 実側値：５１．７８　６．６３ 実施例　１１ １２−プロモーフ　−（２，３−ジヒドロキシプロピオ
ニル）デスアセチルホルスコリン（ジアステレオマーＢ
） 実施例７の７セトニド（（ｌＬ３５０Ｊｉ’、ａ６０８
６０８ミリを８０％酢酸水溶液５−とメタノール１−と
からなる溶液中に２日間攪拌した。攪拌後反応混合物を
エーテルとＨ２Ｃとの間に分配し次いで有機相をＮａＨ
ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相の蒸発で残存した残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−
ヘキサン）により精製して未反応出発物質およびジアス
テレオマーの混合物としての生成物を得た。回収した出
発物質を再びさらに３日間加水分解の条件に付し次いで
前述のように後処理した。これら２回の実施からの合一
生成物を溶離剤としてエーテルを用いてフラッシュクロ
マトグラフィーにかげてジアステレオマーを分離した。
遅く移動する異性体（ジアステレオマーＢ）を含有スる
各フラクションを合一し、蒸発し次いでベンゼン−はン
タンから結晶化させて１２−プロモーフ　−（２，！ｌ
　−−）ヒドロキシプロピオニル）デスアセチルホルス
コリン（ジアステレオマーＢ）１０７２０、Ｆ（２２％
）を得た。融点１２７〜１６０℃。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ３５ＢｒＯｑとして）計算値：５
１．５９　６．５９ 実測値：５１．３１　６．６６ 実施例　１２ （ａ）１２−フルオロデスアセチルホルスコリン６．７
−カルボネート ホルスコリン１．９：６．７−ジカルボネート（１，６
０、ｐ、ａｓｏミリモル）を乾燥ＴＨＦ’　４５−中に
溶解し次いで１Ｍリチウムビス〔トリメチルシリルコア
ミド４．５コを加えた。反応混合物を室温で３０分間攪
拌し次いで溶媒を減圧下に除去し、残留物を再び乾燥Ｔ
ＨＦ　４０−中に溶解した。リチウムエルレートのこの
溶液を、酢酸ナトリウムａ２ｇ（ＣＬ　１　％／ｌ／　
）　Ｋ氷酢酸６．０！！（［１１モル）を加えることに
より製造された次亜弗素酸アセチルの溶液に迅速に加え
た。このスラリーをスパチュラで十分に混合し、均一の
自由流動性粉末が得られるまで時々攪拌しながら放置し
た。次いでこれを一７０℃でＣＦＣｌ２　（４５０ｍｌ
　）中に懸濁し、窒素（１０％）中における弗素の混合
物をフリットガラスの入口に通して徐々に導入した。３
０分後酸性に工水溶液に適量を添加したところ酸化溶液
を示した。リチウム二ル−トの添加後。
この溶液を冷空で５分間攪拌し次いで５％チオ硫酸ナト
リウム溶液４００−で冷却した。その水性相を分離し、
有機相をさらにＮａＨＣＯ５溶液ついで水で洗浄した。
有機相を乾燥し、蒸発させた後に残留物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３溶液とＴＨＦの１：１溶液で９０分間処理してより
容易に分離しうる６、７−モツカルボネートに変換した
。反応混合物をエーテルとＨ２Ｃとの間に分配し１次い
で乾燥および蒸発させた有機相から得た残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（３チ酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ
２　）により精製した。生成物含有７ラクシヨンを合一
して生成物α２１０１（１３％　）を得た。エーテル−
はンタンから再結晶させて１２−フルオロデスアセチル
ホルスコリン６．７−カルボネートを得た。融点２２３
〜２２５℃。
元素分析値（Ｃ２１Ｈ２９ＦＯ７として）ＣＩ　　　　
Ｈチ 計算値：６１．１６　７．０９ 実測値：６１．２１　　７．２５ （ｂ）　１２−フルオロデスアセチルホルスコリン実Ｍ
　例１２　（ａ）の１２−フルオロデスアセチルホルス
コリン６．７−カルボネート（［１１９０ｇ、（１４６
ミリモル）をに２Ｃ０３／　メＩ’　／　　／Ｌ／　／
　Ｈ２Ｏ２−中で１時間攪拌した。按拌後それをＣＨ２
Ｃｌ２とＨ２Ｃとの間に分配し次いで有機相から得た残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチ
ル−ＣＨ２Ｃ４２）により精製した。生成物含有フラク
ションを合一し、メタノール−Ｈ２Ｃから再結晶させて
１２−フルオロデスアセチルホルスコリンα０６１ｇ（
３４１）を得た。融点１８３〜１８４℃。
元素分析値（Ｃ２ｏＨ２１Ｆ０６として）Ｃ％　　　　
Ｈチ 計算値：６２．１６　　　ａ０９ 実測値：６１．９１５　　７９４ 実施例　１３ １２−フルオロホルスコリン 実施例１２（ｂ）の１２−フルオロデスアセチルホルス
コリン（α３２５７１！、０８４３ミリモル）全２９９
２５ｗｔ中に溶解し次いで無水酢酸（α１２５−１α１
５５１１，１．５２ミリモル）を加えた。反応混合物を
４８時間攪拌し次いでエーテルとＨ２Ｏとの間に分配し
た。水性相を分離し、有機相をＨ２Ｏで１回次に５％Ｈ
Ｃｔで１回洗浄した。乾燥しついで蒸発させた有機相か
ら得た残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５％酢
酸エチル−ＣＨ２Ｃ２２）により精製した。生成物含有
７ラクシヨンを合一し次いで蒸発させて生成物α１２７
２．９（３５ｔｓ）を得た。ｃＨ２ｃｔ２−ヘンｐンカ
ラｆ）再結晶すせて１２−フルオロホルスコリンヲ得た
。
融点２６３〜２６５℃。
元素分析値（Ｃ２２Ｈ３３Ｆ０７として）実測値：６１
．４＋５　７．７９ 実施例　１４ （ａ）１２−フルオロデスアセチルホルスコリン１．９
−ジメチルホルムアミドアセタール実ＫＭ　例１２　（
ａ）の１２−フルオロデスアセチルホルスコリン６．７
−カルボネート（α６９７５ｆｉ、１、６８　ミリモル
）を過剰のりメチルホルムアミドジメチルアセタール中
において５５℃で２時間攪拌した。攪拌後、揮発物を減
圧下に除去し、残留物をメタノール性に２ＣＯ５中で攪
拌した。１時間後反応混合物をｃＨ２ｃｚ２とｇ２ｏと
の間に分配し次いで有機相を乾燥し、蒸発しそしてフラ
ッシュクロマトグラフィー（５０チ酢酸エチル−ヘキサ
ン）により精製した。生成物含有フラクションを合一し
て生成物［Ｌ５４２１１（４６％）を得た。メタノール
−Ｈ２Ｏから再結晶させて１２−フルオロデスアセチル
ホルスコリン１，９−ジメチルホルムアミドアセタール
を得た。融点１７９〜１８１℃。
元素分析値（ｃ２３ｍ５６ｙ′Ｎｏ６として）Ｃ％　　
　Ｈ％　　　Ｎ　俤 計算値：　６２．５６　　＆２２　３．１７実測値：６
２．６９　　ａ３４　　五ｏ５（ｂ）　　１２−フルオ
ロ−７−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）デスアセチル
ホルスコリン１．９−ｕメチルホルムアミドアセタール
実施例１４　（ａ）の１２−フルオロデスアセチルホル
スコリン１．９−ジメチルホルムアミドアセター／Ｌ’
　（ＣＬ３４１８＃、、　０．７７４ミリモル）を乾燥
ＴＨＦ　３０−中に溶解し次いでこれに１Ｍのりチウム
ビス（トリメチルシリル）アミドαｏ７７―（α０７７
ミリモル）およびメチルイソシアネー）　［１０４７ｍ
（（ＬＯ４６＃、α８０ミリモル）を加えた。
反応混合物を２時間還流し次いでＨ２０α２０ｍ１を加
えて冷却した。蒸発させて残留物を得、それをクロマト
グラフィーにかけ（５０％酢酸エチル−ヘキサン）次い
で適切なフラクションヲ合一し、蒸発させた後に生成物
ｏ、２３０．９（６０％）をｉた。エーテル−はンタン
から再結晶させて融点２０４〜２０５℃を得た。
元素分析値（Ｃ２５Ｈ！１９ＦＮ２０７として）計算値
＝６α２２　７．８８　５．６２実測値：　６ＣＬ１４
　　ａ２９　５．７２（ｃ）１２−フルオロ−７−（Ｎ
−メチルアミノカルボニル）デスアセチルホルスコリン
実施例１４　（ｂ）の１２−フルオロ−７−（Ｎ−メチ
ルアミノカルボニル）デスアセチルホルスコリンゴ、９
−ジメチルホルムアミドアセタール（α１８７４．９．
α３フロミリモル）を１：１８０％酢酸水溶液：メタノ
ール１０ｗｔ中において一夜攪拌した。攪拌後反応混合
物をＨ２Ｏとｃｍ２ｃｔ２との間に分配し、有機相を分
離し次いでＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相の蒸発
から得た残留物を７ラツシユクロマトグラフイー（２０
係酢酸エチル−ｃａ２ｃｚ２　）により精製した。生成
物含有７ラクシヨンを合一し、エーテル−はンタン次に
メタノール−Ｈ２Ｏから再結晶させて１２−フルオロ−
７−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）デスアセチルホル
スコリン（４９，７１）を得た。融点１４９〜１５０℃
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中ｘはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは水素ま
    たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼、 （ここでＲ＿１は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿
    ２およびＲ＿３は同一であるかまたは相異なつていて水
    素または低級アルキルである）を有する基である〕で表
    される化合物、その光学異性体および幾何異性体。 ２）ＸがＣｌまたはＢｒである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ３）Ｒが水素、▲数式、化学式、表等があります▼また
    は▲数式、化学式、表等があります▼であ る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）１２−クロロホルスコリンである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ５）１２−ブロモデスアセチルホルスコリンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）１２−ブロモ−７−（２，３−ジヒドロキシプロピ
    オニル）デスアセチルホルスコリンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ７）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物を医薬
    的に許容しうる担体および／または補助剤とともに含有
    する医薬組成物。 ８）眼圧減少作用を有する医薬の製造における特許請求
    の範囲第１項記載の化合物の使用。 ９）式２ ▲数式、化学式、表等があります▼２ 〔式中ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｚは基▲数
    式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
    表等があります▼（ここでＲ＿４およびＲ＿５は同一で
    あるかまたは相異なつていて、水素または低級アルキル
    を表す）のいずれかである〕で表される化合物。 １０）式１ ▲数式、化学式、表等があります▼１ 〔式中ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒは水素ま
    たは式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    または▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１は水素または低級アルキルであり、Ｒ＿
    ２およびＲ＿３は同一であるかまたは相異なつていて水
    素または低級アルキルである）を有する基である〕で表
    される化合物、その光学異性体および幾何異性体の製造
    において、 ａ）式７ ▲数式、化学式、表等があります▼７ （式中Ｒ＿８、Ｒ＿９、Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿６および
    Ｒ＿１＿７は独立して低級アルキルである）の化合物を
    フッ素イオンの存在下に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである）の
    Ｎ−ハロスクシンイミドと反応させるかまたは対応する
    Ｎ−ハロフタルイミドもしくはＮ−ハロカプロラクタム
    と反応させて式８ ▲数式、化学式、表等があります▼８ （式中Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨードである）の
    化合物を得るか、または ｂ）式８の化合物を最初に塩基性加水分解に付して式９ ▲数式、化学式、表等があります▼９ （式中Ｒ＿８およびＲ＿９は前述の定義を有し、Ｈａｌ
    はクロロ、ブロモまたはヨードである）の化合物を得、
    次いでこの化合物を酸性加水分解に付してＸがクロロ、
    ブロモまたはヨードでありそしてＲが水素である式１の
    化合物を得るか、または ｃ）式１５ ▲数式、化学式、表等があります▼１５ （式中Ｒ＿１＿５、Ｒ＿１＿６およびＲ＿１＿７は独立
    して低級アルキルである）の化合物をクロロスクシンイ
    ミドと反応させて式１６ ▲数式、化学式、表等があります▼１６ （式中Ｈａｌはクロロである）の化合物を得るか、また
    は ｄ）式１４ ▲数式、化学式、表等があります▼１４ の化合物を塩基と反応させ、次いで次亜フッ素酸アセチ
    ルと反応させて、上記式１６（式中Ｈａｌはフルオロで
    ある）の化合物を得、ｅ）式１６の化合物を塩基性加水
    分解に付してＸがクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオ
    ロでありそしてＲが水素である式１の化合物を得るか、
    そして ｆ）場合によりＲが水素である式１の化合物を式（Ｒ＿
    １ＣＯ）＿２Ｏの酸無水物または式Ｒ＿１ＣＯＨａｌ（
    ここでＲ＿１は低級アルキルであり、Ｈａｌはハロゲン
    である）の酸ハライドと反応させてＲが ▲数式、化学式、表等があります▼である式１の化合物
    を得るか、またはｇ）場合によりＲが水素である式１の
    化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するテトラヒドロフラン酸と反応させてＲが▲数式
    、化学式、表等があります▼である式１の化合物を得、
    また は ｈ）場合によりＲが水素である式１の化合物をカリウム
    （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラノ−４−イル
    ）オエートと反応させてＲが▲数式、化学式、表等があ
    ります▼である式１の化合物を得る か、または ｊ）場合によりＲが水素である式１の化合物を式Ｒ＿２
    Ｎ＝Ｃ＝Ｏであるイソシアネートまたは式▲数式、化学
    式、表等があります▼ （ここでＲ＿２およびＲ＿３は同一であるかまたは相異
    なつていて各々は水素または低級アルキルである）のカ
    ルバモイルクロライドと反応させてＲが基▲数式、化学
    式、表等があります▼である式１の化合物を 得る、 ことからなる前記式１の化合物の製造方法。
JP62290788A 1986-11-20 1987-11-19 １２−ハロゲン化ホルスコリン誘導体 Pending JPS63135379A (ja)

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