HU203886B - Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components - Google Patents

Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU203886B
HU203886B HU875134A HU513487A HU203886B HU 203886 B HU203886 B HU 203886B HU 875134 A HU875134 A HU 875134A HU 513487 A HU513487 A HU 513487A HU 203886 B HU203886 B HU 203886B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU875134A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47558A (en
Inventor
Gregory Michael Shutske
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HUT47558A publication Critical patent/HUT47558A/hu
Publication of HU203886B publication Critical patent/HU203886B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű új 12-halogén-forszkolin-származékok, valamint azok optikai és geometriai izomerjeinek az előállítására.
Az (1) általános képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom, vagy -Ö-Ri, tetrahidrofurán2- karbonil,
OOH O
-Ó-ÓH-CHiOH vagy -C-NHR2 általános képletű csoport, amelyekben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
E vegyületek önmagukban vagy közömbös segédanyagokkal kombinálva a belső szemnyomás (intraokuláris nyomás) csökkentésére alkalmazhatók.
Az 1984. 07. 12-én közzétett 3 346 869 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat (I) általános képlete magában foglalja azon jelen bejelentés szerint előállított vegyületeket, melyekben X jelentése klór- vagy brómatom, és R jelentése hidrogénatom vagy -CORi-csoport. E bejelentésben azonban csak egy olyan vegyületre található példa, amelyben X jelentése halogénatom, annál azonban az 5,6-helyzetben kettős kötés és a 6-os helyzetben hidrogénatom van. Ezentúl a fenti publikációban szereplő vegyületeknek más a farmakológiai hatása (antiallergiás és/vagy höigőtágító hatás), és az előállítási eljárások is eltérnek.
A találmány szerinti eljárással a (2) általános képletű vegyületek, valamint azok optikai és geometriai izomerjei is előállíthatók.
A (2) általános képletben X jelentése a fentiekben meghatározott;
Z jelentése O vagy HC-NR4R5 általános képletű csoport,
-Camelyben
R4és Rj azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport A (2) általános képletű vegyületek közbenső termékekként alkalmazhatók az (1) általános képletű vegyületek előállítása során.
Mind a leírásban, mind az igénypontokban az „alkilcsoport” olyan egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent, amelyben nincsen telítetlen kötés; ilyenek például a metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 2-metil-propil-csoport.
Az „alkanoilcsoport” olyan egyértékű szubsztituenst jelent, amelynek alkilcsoportja egy karbonilcsoporton át kapcsolódik, és szabad vegyértéke a karbonilcsoport szénatomján van. Ilyen alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, 2,2-dimetil-acetil-csoport. A „rövidszénláncú” kifejezés a fenti csoportok vonatkozásában olyan alkilcsoportra vonatkozik, amelynek szénváza legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz.
A képletekben a különböző szubsztituenseknek a vázhoz (labdánszerkezetű maghoz) való kötődését kétféleképpen jelezzük: a kihúzott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens β-helyzetben van (tehát a molekula síkja felett helyezkedik el); a szaggatott vonal azt je2 lenti, hogy a szubsztituens α-helyzetű (tehát a molekula síkja alatt helyezkedik el). A képleteket úgy rajzoltuk, hogy a vegyületek abszolút sztereokémiái konfigurációját mutassák.
Amennyiben ezek a labdánvázat tartalmazó kiindulóanyagok a természetben előforduló vegyületek, vagy természetben előforduló vegyületek származékai, akkor mind ezek, mind az ezekből származó végtermékek az ábrázolt, egyetlen abszolút konfigurációban lévő labdánvázat tartalmazzák; a találmány szerinti eljárás azonban a racémsorozathoz tartozó labdánszármazékok szintézisére is alkalmazható.
A labdánvázban lévő királis centrumokon kívül a labdánvázhoz kapcsolódó szubsztituensek is tartalmazhatnak királis centrumokat, amelyek szintén részt vesznek a találmány szerinti vegyületek optikai sajátságainak a kialakításában, és lehetőséget adnak azok rezolválására a szokásos módszerekkel, például optikailag aktív savak alkalmazásával. Ha a képletekben egy csoport hullámvonallal kapcsolódik egy királis középponthoz, akkor ez azt jelenti, hogy ennek a királis centrumnak a sztereokémiája ismeretlen, tehát a kapcsolódó csoport a lehetséges orientációk bármelyikében lehet. A találmány szerinti eljárás a találmány szerinti olyan vegyületek összes optikai izomerének és racemátjának az előállítására is vonatkozik, amelyek a labdánvázban lévő királis centrumokon kívül további centrumokat tartalmaznak.
A találmány szerinti, új 12-halogén-forszkolin-származékok előállítását az A) és B) reakcióvázlatokban szemléltetjük, ahol R, Rí, R2, R3 jelentése a fentiekben meghatározott.
A (4) általános képletű bázisos labdánszármazék előállítása céljából egy (3) általános képletű 1α,6β,9αtrihidroxi-labdán-származékot - amelyben Re rövidszénláncú alkanoilcsoportot jelent - egy (11) általános képletű formamid-dialkil-acetállal kondenzálunk, amelyben R«, R? és Rio jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport; vagy Re és R9 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a) általános képletű gyűrűs csoportot is alkothatnak, amelyben X’jelentése ^CHRu általános képletű csoport, ahol Rn jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy ORi2 általános képletű csoport, amelyben R)2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és m értéke 0 vagy 1.
E kondenzációs reakciót előnyösen külön hozzáadott oldószer nélkül hajtjuk végre; a feleslegben vett formamid-dialkil-acetál mind reagensként, mind oldószerként szolgál. Alkalmazhatunk azonban a reakcióhoz oldószerként poláris, aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforamidot vagy dimetil-szulfoxidot. A reakció hőmérséklete nem kritikus jellegű: általában 25 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk, hogy a reakció kielégítő sebességgel menjen végbe; előnyösen 45 ’C és 65 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az (5) általános képletű bázisos labdánszármazék ahol R8 és R» jelentése a fentiekben meghatározott előállítása céljából egy (4) általános képletű Ϊβ-^ΗΜ-21
HU 203 886 Β noil-oxi)-6P-hidroxi-labdánszármazékot hidrolizálunk. A hidrolízist víztartalmú alkanolban, például víztartalmú metanolban, etanolban, 1- vagy 2-propanolban, vagy terc-butanolban végezzük; előnyös a víztartalmú metanol alkalmazása, amely alkáli-karbonátot, például lítium-, nátrium- vagy kálium-karbonátot tartalmaz; előnyösen kálium-karbonátot használunk. E hidrolízist körülbelül 10 ’C és körülbelül 75 ’C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre, előnyösen körülbelül 25 ’C hőmérsékleten dolgozunk.
A (6) általános képletű vegyületek - azaz a 6β,7βkarbonát egység latxjánvázra való bevezetése céljából egy (5) általános képletű 6p,7P-dihidroxi-labdán-származékot egy (12) általános képletű vegyülettel kezelünk - ahol Hal bróm- vagy klóratomot, előnyösen klóratomot jelent - szerves bázis, például trietil- vagy trimetil-amin, piridin, lutidin vagy kollidin jelenlétében körülbelül -25 ’C és 25 ’C közötti hőmérséklet-tartományban. E célra szerves bázisként előnyösen piridint használunk, és előnyösen 0 'C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
Egy másik módszerrel a (6) általános képletű labdánszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (5) általános képletű 6p^-dihidroxi-labdán-származékot
Rh-C-Rm általános képletű vegyülettel - amelyben Ru jelentése 1-imidazolil-csoport - szerves bázis, így trimetií- vagy trietil-amin vagy diizopropil-amin jelenlétében, 25 ’C és 150 ‘C közötti hőmérséklet-tartományban, 30-120 percig reagáltatunk.
A (6) általános képletű labdánszármazékot egy (13) általános képletű szilil-halogeniddel - ahol Ru, Ru és Rn jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, és Hal halogént, előnyösen klóratomot jelent - valamilyen bázis, például kálium-hidrid, lítiumdiizopropil-amid vagy előnyösen lítium-bisz(trimetilszilil)amid jelenlétében kezeljük, s így a (7) általános képletű labdánszáimazékhoz jutunk. E reakciót általában aprotikus oldószer, például tetrahidrofurán, dietiléter, dimetoxi-etán vagy toluol jelenlétében, -25 ’C és 25 'C hőmérséklet-tartományban, 1-3 órán át játszatjuk le.
A halogénatom 12-es helyzetbe való bevitele céljából a (7) általános képletű labdánszármazékot a szokott módon N-halogén-szukcinimiddel, így például Nbróm-, Ν-klór-, vagy N-jód-szukcinimiddel, vagy más általánosan alkalmazott halogénezőszerrel, például Nhalogén-ftálimiddel vagy N-halogén-kaprolaktámmal, fluoridion jelenlétében reagáltatjuk. A fluoridion forrásaként célszerűen tetrametil-ammónium-fluoridot tetraetil-ammónium-fluoridot vagy benzil-trimetil-ammónium-fluoridot alkalmazunk, használhatunk azonban kálium-fuoridot is diciklohexil-18-korona-6-koronaéter jelenlétében; előnyösen tetra(n-butil)-ammóniumfluoridot használunk. Ha N-halogén-szukcinimidet alkalmazunk, akkor a reakciót poláris aprotikus oldószer - például dietil-éter, tetrahidroíurán vagy dimetoxietán -jelenlétében, -65 ’C és 0 ’C közötti hőmérséklettartományban, 5-60 perc időtartammal játszatjuk le, s így egy (8) általános képletű labdánszármazékot kapunk, amelyben Hal halogénatomot - például klór-, bróm- vagy jódatomot - jelent.
A 6β,7β-1ε3Γ0οηόΐ egységet úgy távolítjuk el, hogy a (8) általános képletű vegyületet valamilyen bázisos szerrel - például kálium-, lítium- vagy nátrium-karbonáttal - kezeljük víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 25 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, 1-8 órán át. így egy (9) általános képletű vegyületet kapunk.
Ezt követően a (9) általános képletű vegyületet savas hidrolízisnek vetjük alá, s így egy (10) általános képletű, találmány szerinti 12-halogén-dezacetil-forszkolin-származékhoz jutunk. A hidrolízist általában szerves sav - például ecetsav, citromsav, oxálsav jelenlétében, víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében 0-60 ’C hőmérsékleten, 1-36 óra alatt hajtjuk végre. Ennek eredményeként egy (10) általános képletű vegyületet kapunk.
A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja szerint - amint ezt a B) reakcióvázlat mutatja - úgy is eljáihatunk, hogy a (14) képletű labdán-dikarbonátszármazékból indulunk ki. Ez a labdánszármazék ismert, illetve ismert módszerrel szintetizálható. Leírása megtalálható S.V. Bhat és munkatársai közleményében JJ. Chem. Soc. 1982,767). A (14) képletű labdánszármazékot a (13) általános képletű szilil-halogeniddel ugyanúgy reagáltatjuk, mint ahogyan ezt a (6) általános képletű vegyületek esetére fentebb leírtuk, s így olyan (15) általános képletű labdánszármazékot kapunk, amelynek szilil-éter-csoportjában Rn, Rií és Rn jelentése a fentiekben meghatározott
A (15) általános képletű labdánszármazék 12-es helyzetébe a halogént ugyanúgy vezetjük be, mint ahogyan ezt a (7) általános képletű vegyűleteknek (8) általános képletű vegyületekké való átalakítására fentebb leírtuk, azzal a kivétellel, hogy a halogénatom itt csak fluor- vagy klóratom lehet; így olyan (16) általános képletű labdánszáimazékhoz jutunk, amelyben Hal fluor- vagy klóratomot jelent.
Abban az esetben, ha Hal fluoratomot jelent, úgy járunk el, hogy a (14) képletű labdánszármazékot bázissal kezeljük, majd acetil- hipofluorittal reagáltatjuk. Az acetil-hipofluoritot nitrogénnel hígított fluorból és nátrium-acetátból képezzük, Rozen és Brand módszere szerint (Synthesis 1985,685).
Az így kapott (16) általános képletű dikarbonátszármazékot bázisos hidrolízisnek vetjük alá. E hidrolízist általában a fentiek szerint valamilyen szerves bázissal, például kálium-, lítium- vagy nátrium-karbonáttal, víz és egy vízzel elegyedő oldószer, például metanol, etanol, dioxán jelenlétében, 25 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, 1-8 órás időtartammal végezzük. így olyan (10) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Hal fluor- vagy klóratomot jelent
A dikarbonát kétlépéses módszerrel is hidrolizálható ügy, hogy egy (16) általános képletű labdánszármazékot enyhén bázisos körülmények között hidrolizálunk. E műveletet általában valamilyen szervetlen bázissal,
HU 203 886 Β például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal víz és vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében, 10 ’C és 30 ‘C közötti hőmérséklet-tartományban 6-24 órás reakcióidővel hajtjuk végre. így olyan (17) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Hal fluor- vagy klóratomot jelent. A (17) általános képletű labdánszármazékokból a (10) általános képletű vegyűletek a fentebb leírt körülmények megtartásával állíthatók elő.
Olyan (1) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben n
R -C-Ri általános képletű csoportot jelent, egy (10) általános képletű vegyületet standard acilező körülmények között reagáltatunk. Általában úgy járunk el, hogy egy (10) általános képletű vegyületet valamilyen acilezőszerrel - például (RjCO)2O általános képletű savanhidriddel vagy
O
II
Ri-C-Hal általános képletű savhalogeniddel, amelyben a Hal például klór- vagy brómatomot jelent, bázisos oldószer, például piridin, kollidin, lutidin vagy trietil-amin jelenlétében, 0 ’C és 30 'C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át - reagáltatunk.
Olyan (1) általános képletű, találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben R jelentése tetrahidrofurán-2-karbonil-csoport, egy (10) általános képletű vegyületet 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 4(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, közömbös oldószer, például diklór-metán, kloroform, benzol vagy toluol jelenlétében, 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át tetrahidrofurán-2-karbonsawal reagáltatunk.
Olyan (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben R jelentése ,ΡζθΗ
-C-CH-CH2OH-csoport, egy (10) általános képletű vegyületet 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonsav-káliumsóval reagáltatunk 1,3-diciklohexil-karbodiimid és 4(dimetil-amino)-piridin-hidroklorid jelenlétében, közömbös oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban, benzolban vagy toluolban, 0 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át. Az így kapott közbenső terméket savas körülmények között - általában valamilyen szerves sav, például ecetsav, citromsav vagy oxálsav jelenlétében - víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például metanol, etanol, dioxán vagy tetrahidrofurán alkalmazásával, 0 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, 1-72 órán át hidrolízisnek vetjük alá.
Olyan (1) általános képletű találmány szerinti vegyületek előállítása céljából, amelyekben R jelentése
P
-C-NHR2 általános képletű csoport, egy (10) általános képletű vegyületet R2N-C-0 általános képletű izociaP náttal vagy R2HN-C-C1 általános képletű karbamoilkloriddal valamilyen szerves bázis, így lítium-(diizopropil-amid) vagy előnyösen lítium-bisz(trimetil-szilil)amid jelenlétében, poláris aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy dimeto4 xi-etánban, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, 1-24 órán át reagáltatunk.
A találmány szerinti elárásokban kiindulóanyagokként alkalmazott labdánszármazékokat, azaz azokat a (14) képletű és (3) általános képletű labdánszármazékokat, ahol Re hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent, a B. S. Bajwa és munkatársai számára 1979. január 16-án engedélyezett 4 134 986 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték, vagy az abban a leírásban ismertetett vegyületekből a szokásos eljárásokkal előállíthatók.
A találmány szerinti labdánszármazékok a kórosan magas belső (intraokuláris) szemnyomás kezelésére alkalmasak, mivel képesek a belső szemnyomás csökkentésére. E hatásuk meghatározására J. Caprioli és munkatársai módszerét alkalmaztuk [Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 25, 268 (1984)]. E méréseink eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze, a hatást a kiáramlási nyomás százalékos csökkenésével fejeztük ki.
Táblázat
A vegyület Koncent- A kiáramlási ráció nyomás (%) csökkenése (%)
12-Klőr-dezacetil-forszkolin 2 22
12-Klór-forszkolin-hemihidrát 2 35
12-Bróm-dezacetil-forszkolin 2 37
12-Bróm-7 -(2-tetrahidrofurán-
-karbonil)-dezacetil-forszkolin 1 16
12-Bróm-7-(2,3-dihidroxi-
-propionil)-dezacetil-forszkolin 0,25 28
Forszkolin (standard referens
vegyület) 0,25 66
A belső szemnyomást úgy csökkenthetjük, ha a találmány szerinti labdánszármazékokat egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek hatékony topikus (helyi) adagban, 0,01-3,0%-os oldat vagy szuszpenzió alakjában adagoljuk. Különösen hatásosan alkalmazhatjuk a találmány szerinti labdánszármazékokat úgy, hogy egy 1%-os koncentrációjú készítményből naponta körülbelül 3 cseppet adagolunk. Nyilvánvaló azonban, hogy bármely esetben a dózishatárokat a kezelésre szoruló egyén szükséglete és a kezelést végző személy szakmai ítélete, valamint a megfelelő ellenőrzés mellett kell megállapítani. Világos továbbá, hogy a fentebb javasolt dózisok csak példákat jelentenek, és semmiképpen sem jelentik a találmány oltalmi körének vagy gyakorlati alkalmazásának a korlátozását.
A találmány szerinti vegyűletek hatásos mennyiségeit egy egyén számára különböző módon, például orális úton kapszulák vagy tabletták alakjában, parenterálisan steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában, egyes esetekben intravénásán steril oldatok vagy szuszpenziók formájában, valamint topikusan (helyi-41
HU 203 886 Β lég) oldatok, szuszpenziók vagy kenőcsök alakjában vagy aeroszol-permetfonnában adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségeit orális úton például közömbös hígítószerrel vagy étkezésre alkalmas vivőanyaggal együtt adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettákká préselhetjük. Orális terápiás adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket vivőanyagokba ágyazhatjuk, és például tabletták, kapszulák, pilulák, szuszpenziók, szirupok, ostyák és rágógumik alakjában adagolhatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 03% találmány szerinti hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez azonban az adott gyógyszerformától függően változhat, és célszerűen az adagolási egység tömegére vonatkoztatva körülbelül 4-70% lehet Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy szabjuk meg, hogy az adag megfelelő legyen. A találmány értelmében előnyös készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy egy orális adagolási egység 0,130 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmazzon.
A tabletták, pilulák, kapszulák és ezekhez hasonló készítmények a fentieken kívül még a következő komponenseket tartalmazhatják: valamilyen kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózL tragantamézgát vagy zselatint; vivőanyagot, például keményítőt vagy laktózt; a tabletta szétesését elősegítő szert, például alginsavat, burgonyakeményítőt; kenőanyagot, így magnézium- sztearátot; csúsztatószert, például kolloid szilícium-dioxidot; édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint; és aromaanyagot, például borsmentaolajat, metil-szalicilátot vagy narancsaromát. Ha az adagolási egység formája kapszula, akkor a fenti típusú segédanyagokon kívül folyókon vivőanyagot, például növényi olajat is tartalmazhat. Más adagolási egységformák egyéb anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek az adagolási egység fizikai formáját módosítják: például bevonattal láthatók el. A tablettákat és a pilulákat például cukorral, sellakkal vagy egyéb, bélben oldódó bevonattal láthatjuk el. A szirupok a hatóanyagokon kívül édesítőszerként szacharózt, valamint tartósítószereket, színezőszereket, festékeket és aromaanyagokat tartalmazhatnak. Az ilyen készítményekben alkalmazott anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak és az alkalmazott mennyiségekben nem toxikusaknak kell lenniük.
Parenterális vagy topikus terápiás adagolás céljára a találmány szerinti hatóanyagokat oldatban, szuszpenzióban, kenőcsben vagy krémben alkalmazhatjuk. Ezeknek a készítményeknek legalább 0,01% hatóanyagot kell tartalmazniuk, ez azonban a készítmény tömegére vonatkoztatva körülbelül 03% között változhat. Ezekben a készítményekben a hatóanyagot olyan mennyiségekben alkalmazzuk, hogy megfelelő adagot kapjunk. A találmány értelmében előnyös készítményeket úgy állítunk elő, hogy a parenterális adagolási egység a találmány szerinti hatóanyagot 0,01-10 mg mennyiségben tartalmazza.
A topikus vagy parenterális adagolás céljára alkalmazott oldatok vagy szuszpenziók a fentieken kívül még az alábbi komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószert, például injekciós célra alkalmas vizet, konyhasóoldatot, hővel szemben állandó olajokat, polietiiénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy más, szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabent; antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; pufferanyagokat, például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat; valamint az oldat izotóniás jellegének beállítására alkalmas szereket, például nátriumkloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket ampullákba vagy a kezelés után eldobható fecskendőkbe tölthetjük; a topikus készítményt több adagot tartalmazó fiolákba, vagy - műanyagból vagy üvegből készült - cseppentőedényekbe helyezhetjük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
a) lépés
Dezacetil-forszkolin-l,9:6,7-dikarbonát-ll,12-enol-(terc-butil)-dimetil-szilil-éter előállítása 1,1846 g (2,82 mmól) dezacetil-forszkolin-l,9:6,7dikarbonátot 25 ml száraz tetrahidrofuránban (THF) oldunk, és 0,64 g (4,27 mmól) (terc-butil)-dimetil-szi· lil-kloridot, majd ezt követően 3,3 ml 1 mólos lítiumbisz(trimetil-szilil)amidot (3,3 mmól) adunk hozzá. A reakció 1 óra alatt teljesen lejátszódik. Ekkor a reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és die·til-éter között megoszlatjuk, a szerves fázist megszáritjuk, és bepároljuk. A maradékot pentánnal alaposan átdolgozva 1,1288 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 175-177 ’C.
Elemzés: CalUOgSi C% H%
számított: 62,89 7,92
talált: 63,18 7,86
b) lépés
12-Klór-dezacetil-forszkolin-l,9:6,7-dikarbonát előállítása
0,294 g (0,55 mmól) fenti a) lépésben előállított vegyületet 10 ml száraz THF-ban oldva -75 ’C-ra hűtjük, 2 ml THF-ban oldott 0,08 g (0,6 mmól) N-klórszukcinimidet, majd cseppenként 0,6 ml (0,6 mmól) 1 mólos tetra(n-butil)ammónium-fluoridot adunk hozzá. Areakcióelegyet 15 perc múlva bepároljuk, és közvetlenül „fiash”-kromatográfiás oszlopra (villámkromatográfia) visszük Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 0,1546 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet benzol és pentán elegyéből átkristályosítva jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, olvadáspont: 265 ’C (bomlás közben).
Elemzés: C22H28CIOÍ C% H%
számított: 58,08 5,98
talált: 57,89 6,00
HU 203 886 Β
c) lépés
12-Klór-dezacetil-forszkolin előállítása
0,1777 g (0,391 mmól) fenti, b) lépésben előállított vegyületet 10 ml kálium-karbonátot tartalmazó víztartalmú metanolban 5 órán át keverünk, majd a reakcióelegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és szárítjuk. A nyersterméket „flash”-kromatográfiával (villámkromatográfiával) tisztítjuk, az eluáláshoz 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. így 0,0665 g (42%) tiszta terméket kapunk, amelyet diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítva kapjuk a c) lépés tiszta, cím szerinti vegyületét, olvadáspontja: 175-177 ’C.
Elemzés: CíoHnCIOe C% H%
számított 59,62 7,76
talált: 59,47 7,96
2. példa
12-Klór-forszkolin-hemihidrát előállítása
0,140 g (0,347 mmól) 1. példa c) lépésében készült vegyületet 1,5 ml piridinben oldunk, és 0,047 ml (0,5 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet éjszakán át (mintegy 16 óra hosszat) keverjük, és utána víz és dietil-éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist kétszer mossuk vízzel, majd egyszer 5%-os vizes sósavoldattal. Ezután a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és „flash”- kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 0,0717 g (46%) cím szerinti vegyülethez jutunk. E terméket egy másik sarzsból származó termékkel egyesítjük, és diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet analitikailag tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja: 224-226 ’C.
Elemzés: C22H23C1O7«O«5H2O
C% H%
számított 58,20 7,55
talált 58,14 7,48
3. példa
12-Klór-7-(2-tetrahidrofurán-karbonil)-dezadetil-forszkolin előállítása
0,2700 g (0,67 mmól) 1. példa c) lépésben készült vegyületet 5 ml diklór-metánban oldunk, és sorrendben 0,092 g (0,80 mmól) tetrahidrofiirán-2-karbonsavat, 0,70 mmól (0,144 g) diciklohexil-karbodiimidet és 0,085 g (0,78 mmól) 4-(dimetil-amino)piridint adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át (körülbelül 16 óra hosszat) keveqük, majd dietil-étert teszünk hozzá, és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, az eluálásra 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, és a maradékot benzol és pentán elegyéből átkristályosítjuk, így 0,0851 g (25%) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyületet NMR-spektrum alapján azonosítottuk.
Elemzés: C2JH37C1O8 C% H%
számított 59,93 7,44
talált 59,55 7,35
4. példa
a) lépés
Forszkolin-1,9-(dimetil-formainid)acetál előállítása 100 mg forszkolint 1 ml dimetil-formamid-dimetilacetálban oldva szobahőmérsékleten, éjszakán át nitrogénatmoszférában, 55 ’C hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterben oldjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szírjük és bepároljuk. Az olajszerű maradékot minimális térfogatú dildór-metánban oldva 10 g szilikagélen (0,030,06 mm finomságú) kromatografáljuk, eluálószerként elóbb 8·3 ml diklór-metánt, utána 8·3 ml 3% metanolt tartalmazó diklór-metánt, végül 8·3 ml 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, és a maradékot 60 ’C hőmérsékleten (133 Pa nyomáson) megszárltjuk. így olajszerű formában 90 mg (79,1%) 4. példa a) lépés cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemzés: C25H39NO7: C% H% N%
számított 64,49 8,44 3,01
talált 64,69 8,25 3,09
b) lépés
Dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-foimamid)acetál előállítása
225 mg 4. példa a) lépésében készült vegyületet szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 5 órán át 5 ml 20%-os vizes metanollal készült, telített káliumkarbonát-oldatban keverünk, utána a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel kétszer extraháljuk Az éteres kivonatot kétszer mossuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szűrés és bepárlás után olajszerű terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik.
A kristályokat 113 ’C hőmérsékleten 133 Pa nyomáson megszárítva 192 mg (88,5%) 4. példa b) lépés cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja: 136-144 ‘C.
Elemzés: C23H37NO6 C% H% N%
számított 65,22 8,81 3,31
talált 65,18 8,76 3,25
c) lépés
Dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát-1,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása
1,059 g (2,5 mmól) 4. példa b) lépésében készült vegyületet 25 ml toluolban oldunk, 0,5 g (3,08 mmól) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt és 0,55 ml trietil-amint (4,0 mmól) adunk hozzá, és 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfia (VRK) szerint a kiindulóvegyület egy új termékké alakult át. A reakcióelegyet bepároljuk, és közvet-61
HU 203 886 Β lenül „flash”- kromatográfiának vetjük alá. Az eluálást 1:1 arányú etil-acetát hexán eleggyel végezve 0,976 g (87%) terméket kapunk a megfelelő frakciók bepárlása után. A maradékot hexánból átkristályosítva a 4. példa c) lépés cím szerinti termékét analitikailag tiszta alakban kapjuk, olvadáspontja: 138-140 ’C.
Elemzés: C24H25NO7 C% H% N%
számított: 64,12 7,85 3,12
talált: 63,91 7,98 3,08
d) lépés
12-Bróm-dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát-l,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása
0,450 g (1,0 mmól) 4. példa c) lépésében készült termék és 10 ml száraz THF oldatához 0,20 g (13 mmól) (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot és 13 ml (13 mmól) 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Utána nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal keveijük, a szerves fázist elkülönítjük és megszárítjuk. Bepárlás után olajszerű terméket kapunk, amely nem hajlamos a kristályosodásra, s így a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk. Az NMR-színkép (CDCb-ban) egyezésben van azzal, hogy az így kapott tennék dezacetil-forszkolÍn-6,7-karbonát-l,9-(dimetil-fonnamid)acetál-ll,12-enol-(terc-butil)-dimetil-szilil-éter. Ezt a szililenol-éteit 10 ml száraz THF-ban oldjuk, -65 ’C-ra htftjük, és előbb 0,20 g (1,12 mmól) N-bróm-szukcinimidet, majd 1,1 ml (1,1 mmól) 1 mólos tetra(n-butil)ammónium-fluoridot teszünk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk, és közvetlenül szilikagéloszlopra visszük Az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezve 0,3718 g terméket kapunk a megfelelő frakciók bepárlása után (70% két lépésre számítva). E tennék benzol és pentán elegyéből végzett átkristályosítás analitikailag tiszta formában vezet a 4. példa d) lépés cím szerinti termékéhez, olvadáspontja: 157— 159 ’C.
Elemzés: ΟίΛ^ΒΓΝΟγ
C% H% N%
számított 5435 6,49 2,65
talált 54,35 630 2,41
e) lépés
12-Bróm-dezace til-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása
0,2831 g (0336 mmól) 4. példa d) lépésében kapott vegyületet 5 ml kálium-karbonátot tartalmazó víztartalmú metanolban 2 órán át keverünk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és pH-értékét gondosan 6-7-re állítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és az olajszerű maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk Az eluáláshoz 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva, a megfelelő frakciók bepárlása után habszerű termék alakjában 0,1885 g (70%) 4. példa e) lépés cím szerinti termékét kapjuk, olvadáspontja: 85-87 ‘C.
Elemzés: CajHjeBrNOe
C% H% N%
számított 54,98 722 2,79
talált 55,05 7,42 2,55
f) lépés
12-Bróm-dezacetil-forszkolin előállítása
03187 g (1,03 mmól) 4. példa e) lépésében készült vegyületet éjszakán át (körülbelül 16 óra hosszat) 25 ml olyan eleggyel keverünk, amely 1:1 arányban metanolt és 80%-os ecetsavat tartalmaz. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éter és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk A szerves fázist elkülönítjük szárítjuk bepároljuk és a maradékot „fiash”kromatográfiával tisztítjuk Az eluáláshoz 30% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazva a megfelelő frakciók bepárlása után 0,4441 g (96%) 4. példa f) lépés cím szerinti vegyületet kapunk kromatográfiásan tiszta alakban. E terméket diklór-metánból átkristályosítva a kívánt vegyületet analitikailag tiszta formában kapjuk olvadáspontja: 133-135 ’C (bomlás közben).
Elemzés: C2oH3iBrOe C% H%
számított 53,69 6,99
talált 53,80 7,11
5. példa
12-Bróm-forszkolin előállítása
0,2448 g (0,547 mmól) 4. példa f) lépésében készült vegyület és 5 ml piridin oldatához 0,075 ml (0,79 mmól) ecetsavanhidridet adunk, a reakcióelegyet 3 napig keverjük, utána bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és 5 %-os sósav között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használva 0,1475 g (55%) terméket kapunk, ezt benzol és pentán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet analitikailag tiszta formában kapjuk, olvadáspontja: 203 ‘C (bomlás közben).
Elemzés: C22H33BrC>7
C% H% számított: 53,99 6,80 talált: 53,86 6,82
6. példa
12-Bróm-7-(tetrahidrofurán-2-karbonil)-dezacetil-forszkolin előállítása
0,2678 g (0,60 mmól) 4. példa f) lépésében készült vegyületet 0,120 g (1,03 mmól) tetrahidrofurán-2-karbonsavat tartalmazó 5 ml diklór-metánban oldunk, 0,144 g (0,7 mmól) diciklohexil-karbodiimidet, majd utána 0,085 g (0,7 mmól) 4-(dimetil-amino)piridint adunk hozzá, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Utána dietil-éterrel hígítjuk, és celiten át szűrjük. A szűfletet bepárolva gumiszerű maradékot kapunk, amelyet „flash”-kromatográfiával tisztítunk. Az eluálást 1% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezve
HU 203 886 Β diasztereomer-keveréket kapunk a megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása után. E terméket benzol és pentán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet 0,136 g hozammal (42%) analitikailag tiszta formában kapjuk, olvadáspontja: 203 ’C (bomlás közben).
Elemzés: C2sH37BrOi C% H%
számított: 55,04 6,84
talált: 54,93 6,81
7. példa
12-Bróm-7-(2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-oil)-d
-ezacetil-forszkolin előállítása
0,680 g (1,52 mmól) 4. példa f) lépésében készült vegyületet 10 ml diklór-metánban oldunk, és ehhez az oldathoz sorrendben előbb 0,313 g (1,70 mmól) 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonsav-kálium-sót, 0,270 g (1,70 mmól) 4-(dimetil-anuno)piridin-hidrokloridot és 0,351 g (1,70 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet másnapig keverjük, majd dietil-étert teszünk hozzá, és a kicsapódott diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó diklór- metánnal végezve, a megfelelő frakciók bepárlása és gondos szárítása után (80 ’C, 13,3 kPa) 0,4217 g (48,9%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet analitikailag tiszta formában, olvadáspontja: 115-120’C.
Elemzés: C26H39B1O9 C% H%
számított 54,26 6,83
talált 54,25 6,85
8. példa
12-Klór-dezacetil-forszkolin-1,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása
1,90 g (4,0 mmól) 4. példa c) lépésében előállított vegyület 40 ml száraz THF-nal készült oldatához 0,8 g (terc-butil)-dimetil-szilil-kloridot (5,31 mmól), majd 6,0 ml 1 mólos hexános lítium-bisz(trimetil-szilil)amidot adunk, utána a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Ekkor a VRK-vizsgálat szerint a kiindulóvegyület a megfelelő enol-szilil-étenó alakult át. A reakcióelegyet dietil-éter és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megoszlatjuk, utána a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk. Az olajszerű maradékot 30 ml száraz THF-ban oldjuk, -65 ’C-ra hűtjük, és előbb 0,60 g (4,5 mmól) N-klór-szukcinimidet, majd 5,0 ml 1 mólos THF-os tetra(n-butil)ammónium-fluorid-oldatot adunk hozzá. Ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk, és utána közvetlenül egy 0,03-b,06 mm finomságú, szilikagélből készült oszlopra visszük. Az eluálást 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal végezzük, a megfelelő terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk: ezek az NMR-színkép alapján egy még el nem különült szennyezést tartalmaznak. Ezért ezt az anyagot tisztítás nélkül visszük a következő műveleti lépésbe. A terméket 4 órán át 10 ml kálium-karbonátot tartalmazó vizes metanolban hidrolizáljuk, utána a reakcióelegyet víz és dietil-éter között megoszlatjuk. Bepárlás után a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, az eluáláshoz 10% etil acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. Az oldószert 13 kPa nyomáson gondosan eltávolítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, olvadáspontja: 8085 ’C (a hozam 26%, a három összevont lépésre vonatkoztatva).
Elemzés: C23H36CINO6
C% H% N%
számított 60,31 7,92 3,06
talált 60,61 7,99 2,68
Várható, hogy az így kapott 12-klór-dezacetil-l,9(dimetil-foimamid)acetál a 4. példa f) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan alkalmazható 12-klór-dezacetilforszkolin előállítására.
9. példa
12-Klór-dezacetil-forszkolm-6,7-karbonát előállítása
0,210 g (0,461 mmól) 1. példa b) lépésében készült vegyület és 4 ml THF oldatához 2 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, éjszakán át (mintegy 16 óra hosszat) keverjük, majd dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Az eluáláshoz 5% etil-acetátot tartalmazó diklórmetánt használunk. A terméket tartalmazó frakciók bepárlásával 0,143 g (72%) terméket kapunk, s ezt benzol és pentán elegyéből átkristályosítva analitikailag tiszta cím szerinti vegyülethez jutunk.
Elemzés: C21H29CIO7 C% H%
számított 58,80 6,82
talált 58,61 6,83
Várható, hogy az így kapott 12-klór-forszkolin-6,7karbonát az 1. példa c) lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan alakítható 12-klór-dezacetil-forszkolinná.
10. példa
12-Bróm-7-(2,3-dihidroxi-propionil)-dezacetil-forszkolin („A” diasztereomer) előállítása
0,350 g (0,608 mmól) 7. példában előállított acetonidvegyületet 5 ml 80%-os vizes ecetsav és 1 ml metanol elegyével 2 napon át keverünk, majd az elegyet víz és dietil-éter között megoszlatjuk, és elkülönítés után a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis bepárlása után kapott maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, amelynek segítségével az el nem reagált kiindulási vegyületet elkülönítjük. Etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét eluálószerként használva egrészt a változatlan kiindulóanyagot, másrészt diasztereomer-keveréket kapunk. A visszanyert kiindulóanyagot a fenti körülmények megtartásával további 3 napig hidrolizáljuk, és a fentiek szerint feldolgozzuk. Az így kapott termékeket egyesítjük, és „flash”-kromatográfiával, eluálószerként dietil-étert al-81
HU 203 886 Β kalmazva elkülönítjük a diasztereomereket. A gyorsabban vándorló izomert („A” diasztereomert) tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,0937 g (29%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület „A” diasztereomer alakját, olvadáspontja: 185— 187 ’C.
Elemzés: CjjHjjBrCb C% H%
számított: 51,59 659
talált: 51,78 6,63
11. példa
12-Bróm-7-(2,3-dihidroxi-propionil)-dezacetil-forszkolin („B” diasztereomer) előállítása
0,35 g (0,608 mmól) 7. példában előállított acetonidvegyületet 5 ml 80%-os vizes ecetsav és 1 ml metanol elegyében 2 napig keverünk, majd az elegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, amelynek segítségével az el nem reagált kiindulási vegyületet elkülönítjük. Etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét eluálószerként használva egyrészt változatlan kiindulóanyagot, másrészt diasztereomer-keveréket kapunk. A visszanyert kiindulóanyagot a fenti körülmények megtartásával további három napon át hidrolizáljuk, és a fentiek szerint feldolgozzuk. Az így kapott termékeket egyesítjük, és „flastí’-kromatográfiával, eluálószerként dietil-étert alkalmazva elkülönítjük a diasztereomereket. A lassabban vándorló izomert („B” diasztereomert) tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot benzol és pentán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,720 g (22%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyület „B” diasztereomer alakját, olva-
dáspontja: 127-130 ’C.
Elemzés: C23H35B1O9
C% H%
számított: 5159 659
talált 51,31 6,66
12. példa
a) lépés
12-Fluor-dezacetil-forszkolin-6,7-karbonát előállítása
1,6 g (3,80 mmól) dezacetil-forszkolin-1,9:6,7-dikarbonát és 45 ml száraz THF oldatához 45 ml 1 mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 40 ml száraz THF-ban ismét feloldjuk. Ehhez a lítium-enolát-oldathoz gyorsan hozzáadunk egy olyan acetil-hipofluorit-oldatot, amelyet a következő módon állítottunk elő: 8,2 g (0,1 mól) nátrium-acetáthoz 6,0 g (0,1 mól) jégecetet adunk, a pépet spatulával alaposan átkeverjük, és alkalmilag ismételten keverve állni hagyjuk, amíg egységes, könnyen folyó (gördülő) port kapunk. Ezt a terméket -70 ’C-on 450 ml CFCbban szuszpendáljuk, és 10% fluort tartalmazó nitrogéngázt vezetünk bele lassan, zsugorított üvegszúrőbetéten keresztül. 30 perc múlva egy kivett minta vizessavas kálium-jodiddal vizsgálva oxidáló oldatra mutat. A Iítium-enoláthoz való hozzáadás után az oldatot 5 percig hidegen keverjük, majd 400 ml 5%-os nátriumtioszulfát-oldattal elbontjuk. A vizes fázist elkülönítjük, és a szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 90 percig telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és THF 1:1 arányú elegyével kezeljük Ekkor a tennék könnyebben elkülöníthető 6,7-monokarbonát-származékká alakul át A reakcióelegyet dietil-éter és víz között megoszlatjuk, a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot „flash”- kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 3% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A teiméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 0,2109 g (13%) terméket kapunk, amelyet dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítunk, s így jutunk a 12. példa a) lépésének cím szerinti vegyületéhez, olvadáspontja: 223-225 ’C
Elemzés: C21H29FO7 C% H%
számított 61,16 7,09
talált 61,21 735
b)lépés
12-Fluor-dezacetil-forszkolin előállítása
0,190 g (0,46 mmól) 12. példa a) lépésében készült vegyületet 2 ml kálium-karbonátot tartalmazó vizes metanolban 1 órán át keverünk, majd az elegyet diklórmetán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot „flash”-kromatográfíával tisztítjuk. Az eluálásra 24% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a bepárlás után kapott maradékot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így 0,061 g (34%) hozammal kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, olvadáspontja: 183-184 ’C.
Elemzés: C2oH2iFO« C% H%
számított 62,16 8,09
talált 61,96 7,94
13. példa
12-Fluor-forszkolin előállítása
0,3257 g (0,843 mmól) 12. példa b) lépésében készült vegyületet 5 ml piridinben oldunk, és 0,125 ml (0,135 g, 1,32 mmól) ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 48 óráig keverjük, majd dietil-éter és víz között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, a szerves fázist vízzel, majd 5%-os sósavoldattal mossuk. Szárítás után a szerves fázist bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószeiként 5% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítve és bepárolva 0,1272 g (35%) terméket kapunk, amelyet diklór9
HU 203 886 Β metán és pentán elegyéből átkristályosítva jutunk a cím szerinti tiszta vegyülethez, olvadáspontja: 263-265 ’C.
Elemzés: C22H33FO7 C% H%
számi tott 61,66 7,76
talált: 61,46 7,79
14. példa a) lépés
12-Fluor-dezacetil-forszkolin-l,9-(dimetil-formamid)acetál előállítása
0,6973 g (1,68 mmól) 12. példa a) lépésében előállított vegyületet feleslegben vett dimetil-fonnamid-dimetil-acetállal 2 órán át 55 ’C hőmérsékleten keverünk, utána az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metanolos kálium-karbonát-keverékkel keverjük 1 órán át, majd diklór-metán és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 30% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 0,342 g (46%) terméket kapunk. Ezt metanol és víz elegyéből átkristályosítva kapjuk az a) lépés cím szerinti vegyületét, olvadáspontja: 179-181 ’C.
Elemzés: C23H36FNO6
C% H% N%
számított: 6236 8,22 3,17
talált: 62,69 8,34 3,05
b) lépés
12-Fluor-7-(N-metil-amino-karbonil)-dezacetil-forszkolin- l,9-(dimetil-foimamid)acetál előállítása 0,3418 g (0,774 mmól) 14. példa a) lépésében készült vegyület és 30 ml száraz THF oldatához 0,077 ml mólos lítium-bisz(trimetil-szilil)amid-oldatot adunk (0,077 mmól), majd 0,047 ml (0,046 g, 0,80 mmól) metil-izocianátot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0,20 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A bepárlás után kapott maradékot kromatografáljuk, az eluálásra etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 0,230 g (60%) terméket kapunk, amelyet dietil-éter és pentán elegyéből átkristályosítva jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez, olvadáspontja: 204-205 'C.
Elemzés: C25H39FN2O7
C% H% N%
számított: 60,22 7,88 5,62
talált: 60,14 8,29 5,72
c) lépés
12-Fluor-7-(N-metil-amino-karbonil)-dezacctil-forszkolin előállítása
0,1874 g (0,376 mmól) 14. példa b) lépésében készült vegyületet éjszakán át 10 ml olyan eleggyel keverünk, amely 80%-os vizes ecetsavoldatot és metanolt 1:1 arányban tartalmaz. Ennek befejezése után az ele10 gyet víz és diklór-metán között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázis bepárlásával kapott maradékot „flash”-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és a bepárlás után kapott maradékot előbb dietil-éter és pentán elegyéből, majd víz és metanol elegyéből átkristályosítva 0,0831 g hozammal kapjuk a 14. példa c) lépésének cím szerinti termékét, olvadáspontja: 149150 ’C.
Elemzés: C22H34FNO7
C% H% N%
számított 5938 7,73 3,16
talált 59,82 7,86 2,69

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű 12 halogén-forszkolin-származékok, valamint azok optikai és geometriai izomerjeinek az előállítására - ahol az (1) képletben X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;
    O
    R jelentése hidrogénatom, vagy -C-Ri, tetrahidrofurán2- karbonil,
    OOH 9
    -Ő-CH-CHjOH vagy-C-NHR2 általános képletű csoport, amelyekben Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent;
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom és R jelentése hidrogénatom, egy (7) általános képletű vegyületet - ahol R15, Rie és Rn jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, Rg és R9 jelentése az alábbi - egy N-Hal-szukcinimiddel, amelyben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, vagy egy megfelelő N-halogén-ftálimiddal vagy N-halogén-kaprolaktámmal fluoridion jelenlétében reagáltatunk; majd a kapott (8) általános képletű vegyületet előbb bázisos hidrolízisnek vetünk alá, és az így kapott (9) általános képletű vegyületet - ahol Rg és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoport, amelyben X* jelentése CHR» általános képletű csoport, amelyben Rn jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -OR12 általános képletű csoport, amelyben R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és m értéke 0 vagy 1, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - savas körülmények között hidrolízálunk, vagy
    b) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése klór- vagy fluoratom, és R jelentése hidrogénatom, egy (15) általános képletű vegyületet - ahol Ris, Rie és Rn jelentése egymástól függetlenül rövidszénláncú alkilcsoport, -N-klór-szukcinimiddel reagáltatunk, így egy (16) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Hal jelentése klóratom; vagy
    -101
    HU 203 886 Β a (14) képletű vegyületet először egy bázissal - például kálium-hiriddel, lítium-diizopropil-amiddal vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal, majd ezt követően acetil-hipofluorittal reagáltatjuk, s így olyan (16) általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Hal jelentése 5 fluoratom; majd a kapott (16) általános képletű vegyületet bázisos hidrolízisnek vetjük alá; és
    i) kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 0 csoport, egy kapott 10
    -ÓRi (1) általános képletű vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, egy (RiCO)2O általános képletű savanhidriddel vagy egy RiCOHal általános képletű savhalogeniddel reagáltatunk - ahol Rí 1-4 szénatomos 15 alkilcsoportot és Hal halogénatomot jelent; vagy ii) kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése tetrahidrofurán-2karbonil-csoport, egy kapott (1) általános képletű vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, tetrahidio- 20 fürán-2-karbonsawal reagáltatunk; vagy iii) kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 0 OH
    -C-CH-CH2OH csoport, egy kapott (1) általános képletű vegyületet, 25 amelyben R hidrogénatomot jelent, 2,2-dimetil-l,3-dioxolán-4-karbonsav-kálium-sóval reagáltatunk; majd a kapott 2,2-dimetil-dioxolán-4-oil-származékot savas közegben hidrolizáljuk; vagy iv) kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyü- 30 letek előállítására, ahol R jelentése O általános
    -Ő-NHRj képletű csoport - amelyben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy kapott (1) általános képletű vegyületet, amelyben R hidrogénatomot jelent, egy
    O általános képletű karbamoil-kloriddal vagy
    RjHN-C-Cl egy RaN-C-O általános képletű izocianáttal - amelyekben R2 jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése tetrahidrofurán-2-karbonil- vagy Q OH
    -C-CH-CH2-OH képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, 12-klór-forszkolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 12-bróm-dezacetilforszkolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 12-bróm-7-(2,3-dihidroxi-propionil)-dezacetil-forszkolm előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulóanyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Eljárás a belső szemnyomást (intraokuláris nyomást) csökkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet vagy an- *f| nak optikai vagy geometriai izcanerjét - ahol az (1) általános képletben X és R jelentése az 1. igénypontban meghatározott - a gyógyszergyártásban szokásos hor- I dozó- és/vagy vivőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU875134A 1986-11-20 1987-11-19 Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components HU203886B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/932,553 US4871764A (en) 1986-11-20 1986-11-20 12-Halogenated forskolin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47558A HUT47558A (en) 1989-03-28
HU203886B true HU203886B (en) 1991-10-28

Family

ID=25462489

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875134A HU203886B (en) 1986-11-20 1987-11-19 Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4871764A (hu)
EP (1) EP0268256A3 (hu)
JP (1) JPS63135379A (hu)
KR (1) KR880006223A (hu)
DK (1) DK607787A (hu)
HU (1) HU203886B (hu)
IE (1) IE873119L (hu)
PT (1) PT86176B (hu)
ZA (1) ZA878659B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU591196B2 (en) * 1985-11-15 1989-11-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel forskolin derivatives
US4978678A (en) * 1986-11-20 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 12-halogenated forskolin derivatives
IL89530A0 (en) * 1989-03-08 1989-09-10 Jeffrey J Feigenbaum Compositions containing forskolin
US5093336A (en) * 1989-07-06 1992-03-03 Hoechat-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 6- and 7-deoxyforskolin and derivatives thereof
CN105979959B (zh) 2013-08-09 2021-11-30 阿德利克斯公司 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2654796A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Polyoxygenierte labdan-derivate
US4517200A (en) * 1982-12-27 1985-05-14 Schering-Plough Corporation Method for treating allergic reactions with forskolin
US4476140A (en) * 1983-05-16 1984-10-09 Yale University Composition and method for treatment of glaucoma
US4639446A (en) * 1984-12-14 1987-01-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Aminoacyllabdanes, pharmaceutical compositions and use
US4639443A (en) * 1985-03-01 1987-01-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
US4677103A (en) * 1985-03-01 1987-06-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
EP0268256A3 (en) 1988-08-31
HUT47558A (en) 1989-03-28
IE873119L (en) 1988-05-20
DK607787D0 (da) 1987-11-19
DK607787A (da) 1988-05-21
PT86176B (pt) 1990-11-07
PT86176A (en) 1987-12-01
EP0268256A2 (en) 1988-05-25
JPS63135379A (ja) 1988-06-07
US4871764A (en) 1989-10-03
KR880006223A (ko) 1988-07-22
ZA878659B (en) 1988-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0193132B1 (en) Labdan-derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
US4639443A (en) Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
WO1992018507A1 (en) Anti-tumor and anti-psoriatic agents
US4677103A (en) Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
EP0924199A1 (en) Crystals of vitamin d derivatives and process for the preparation thereof
HU203229B (en) Process for producing 7-(acyloxy)-6-(aminoacyloxy)-polyoxylabdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4808607A (en) Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof for use in inhibiting cholesterol biosynthesis and lowering blood cholesterol level
HU203886B (en) Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components
CZ248993A3 (en) Analogs of d3 vitamin
US4666904A (en) Aminoacyllabdanes, pharmacuetical compositions and use
HU206875B (en) Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
US3957795A (en) Novel cyclopentene and cyclopentane derivatives
US4978678A (en) 12-halogenated forskolin derivatives
US5070209A (en) 12-halogenated forskolin derivatives
US4771049A (en) Labdanes, pharmaceutical compositions and use
US5023344A (en) 12-halogenated forskolin derivatives
US4883793A (en) Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure
US4851397A (en) Labdanes, pharmaceutical compositions, and their use
US3980674A (en) 2,3-Disubstituted 7-oxabicyclo-[2.2.1]-5-heptene
US4740522A (en) Oxolabdanes useful as pharmaceuticals for reducing intraocular pressure
US4963537A (en) Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use
US4690917A (en) Imidazopyridayine derivatives having antiviral activity
US4526991A (en) 2,6-Dioxa-bicyclo-[2,2,2]-octane-7-yl-acetaldehydes
EP0268548A2 (de) Verbesserte Ketoreduktion von Carbacyclinzwischenprodukten
US5041565A (en) Process for preparing hydrazinocarbonyloxylabdanes

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee