AT364099B - Verfahren zur herstellung von neuen cholesterinderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cholesterinderivaten der allgemeinen Formel 
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 in der   R 1   Hydroxy, nieder-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Phenylniederalkoxy,   nieder-Alkanoyloxy   oder Benzoyloxy darstellt. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   a)   eine Verbindung der Formel 
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 mit einem Boran der Formel 
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 worin R6 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl oder zusammen nieder-Alkylen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen-25 und   400C   zu einer Verbindung der Formel 
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 worin Rl, Rs und   R   die obige Bedeutung haben, umsetzt, und b) die Verbindung der Formel (VI)

   mit einem Oxydationsmittel in einem inerten organischen
Lösungsmittel behandelt. 



   Der im folgenden verwendete Ausdruck "Alkylgruppe" bezieht sich auf geradkettige oder ver-   ! zweigte Kohlenwasserstoffreste   mit 1 bis 20 C-Atomen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, tert. Butyl, Hexyl, Octyl. Der Ausdruck "Alkylen" bezeichnet einen zwei- wertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 C-Atomen, der geradkettig oder verzweigt sein kann und dessen freie Valenzen von zwei verschiedenen C-Atomen ausgehen. Beispiele von Alkylengrup- pen sind Methylen, Äthylen und Propylen. Beispiele von Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy,   Isopropoxy   und tert. Butoxy. Beispiele von Phenylalkoxygruppen sind Benzyloxy, 2-Phenyläthoxy und 4-Phenylbutoxy. Beispiele von Alkanoyloxygruppen sind Formyloxy, Acetoxy, Butyryloxy und
Hexanoyloxy. Der Ausdruck "nieder" bezieht sich auf Gruppen mit 1 bis 8 C-Atomen. 



   In den Formeln bezeichnet eine ausgezogene Linie   (-)   zu einem Substituenten am Steroidring
S-Orientierung   (d. h.   oberhalb der   Molekülebene),   eine unterbrochene Linie (.... ) eine Bindung zu einem Substituenten in a-Stellung (d. h. unterhalb der Molekülebene) und eine Wellenlinie 
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 absoluten stereochemischen Konfiguration. Da die Ausgangsstoffe sich vom natürlich vorkommenden Stigmasterin ableiten, existieren diese Stoffe in der hier dargestellten einzelnen- absoluten Konfi- 
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 der unnatürlichen und racemischen Reihe,   d. h.   der Enantiomeren der hier dargestellten Verbindungen und Gemischen bei den Formeln Anwendung finden.

   Man kann also die Synthese unter Verwendung von unnatürlichen oder racemischen Ausgangsverbindungen durchführen, um unnatürliche oder racemische Produkte herzustellen. Optisch aktive Verbindungen können sodann durch Spaltung von Racematen nach in der Steroidchemie an sich bekannten Techniken erhalten werden. 



   Die Nomenklatur zur Definition der Steroidchemie an der   23, 24-Doppelbindung   und der absolu- 
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 unter dem Titel "IUPAC Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E. 



  Fundamental Stereochemistry" beschrieben. 



   Die Hydroborierung in der Verfahrensstufe a) kann dadurch ausgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel (II) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel mit einem 
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 bei einer Temperatur von etwa   0 C   zusammenbringt, und darauf die Reaktionstemperatur auf etwa Zimmertemperatur ansteigen lässt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für diese Umwandlung sind aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, ätherische Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dimethoxyäthan, Dimethoxyäthoxyäthan, Tetrahydrofuran und Dioxan. Ätherische Lösungsmittel sind bevorzugt. Als Borane können   bis (3-Methyl-2-butyl) boran   (Disiamylboran),   2, 3-Dimethyl-2-butyl-   boran (Thexylboran), Dicyclohexylboran, 9-Borobicyclo   [ 3. 3. 1 ]   nonan erwähnt werden.

   Boran, Disiamylboran und Thexylboran sind bevorzugt. 



   Die Reaktionstemperatur ist bei der Hydroborierung nicht eigentlich kritisch. Die Hydroborierung kann dadurch ausgeführt werden, dass man das Substrat und das Reagenz bei einer Temperatur unterhalb   DOC   vermischt und das Reaktionsgemisch dann auf Zimmertemperatur erwärmen lässt. 



   Obschon das molare Verhältnis von Boran zu i-Steroidolefin der Formel (II) nicht kritisch ist und Molverhältnisse von 1 bis 10 angewendet werden können, setzt man vorzugsweise 3 bis 8 Mole Hydroborierungsmittel auf 1 Mol Olefin ein, besonders bei den flüchtigeren Boranen. 



   Allgemein ist es vorzuziehen, die Hydrobierung in Tetrafuran bei einer Anfangstemperatur von etwa   0 C   und einer Endtemperatur von etwa   25 C   auszuführen, wobei entweder 4 Mol Boran auf 1 Mol i-Steroidylolefin der Formel (II) eingesetzt werden. 



   Obschon das intermediär gebildete i-Cholesterylboran der Formel (VI) aus dem Hydroborierungsreaktionsgemisch vor der Oxydation isoliert werden kann, wird das Boran im allgemeinen, ohne es zu isolieren, oxydiert, nachdem überschüssiges Boran durch Zusatz von Eiswasser zerstört wurde. Die Oxydation wird zweckmässig dadurch ausgeführt, dass man entweder die theoretische Menge Sauerstoff (bezogen auf die Anzahl Mole von i-Cholesterylboran) bei etwa   0 C   einführt oder vorzugsweise dadurch, dass man wässeriges alkalisches Wasserstoffperoxyd bei etwa 0 bis   50 C   zusetzt. 

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   Als Alkali kommen bei der Oxydationsreaktion unter anderem in Betracht Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und Erdalkalihydroxyde, wie   Calciumhydroxyd   oder Bariumhydroxyd. Alkalimetallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd, sind bevorzugt. Die Menge an wässerigem Alkali (bezogen auf i-Cholesterylboran) ist nicht kritisch und kann 1 bis 10 Mol wässeriges Alkali auf 1 Mol Boran variieren. Bevorzugt verwendet man 2 bis 8, insbesondere etwa 4 Mole Alkali pro Mol Boran. Die Konzentration des wässerigen Alkalis ist ebenfalls nicht kritisch und kann von 0, 1 bis 10 molar variieren. Die Konzentration ist vorzugsweise 1 bis 7, insbesondere etwa 3 molar. 



   Für die Anwendung der Hydroborierung und der Oxydation von Boran bei Synthesen kann auf einen ausführlichen Übersichtsartikel von H. C. Brown   in"Hydroboration", H. A.   Benjamin, Inc., New York,   N. Y.,   1962, und "Boranes in Organic Chemistry", Cornell University Press, Ithaca,   N. Y.,   1972, verwiesen werden. 
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 stellung einer Verbindung der Formel   (Ia)   wird eine Verbindung der Formel 
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 worin R, die obige Bedeutung hat, als Ausgangsmaterial verwendet. 



   Zur Herstellung von   24S, 25-Dihydroxy-6ss-hydroxy- oder substituierten 6ss-Hydroxy-3a, 5-cyclo-     - Sa-cholestanen   der Formel 

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 worin   R 1   die obige Bedeutung hat, und die absolute Stereochemie am Kohlenstoffatom 24 S ist, wird eine Verbindung der Formel 
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 als Ausgangsmaterial verwendet. 



   Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren. 



   Beispiel 1 : Zu 1 ml einer 1 molaren Boranlösung in Tetrahydrofuran werden bei   0 C   0, 104 g   25-Hydroxy-6ss-methoxy-3c"5-cyclo-5a-cholest-23 (E)-en in 1   ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch 
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 auf   OOC   gekühlt, und mit 0, 1 g Eis versetzt, um überschüssiges Boran zu zersetzen. Danach wurden nacheinander 0, 3 ml 3N wässerige Natronlauge und 0, 3 ml 30%iges wässeriges Wasserstoffperoxyd zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, dann mit 25 ml Wasser versetzt und dreimal mit 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf   0 C   gekühlt.

   Danach wurde   l   ml   0. 1N   wässerige Schwefelsäure tropfenweise zugegeben und das Gemisch 2 h bei   Q C   gerührt. Danach wurden 25 ml Wasser zugesetzt und die Lösung mit dreimal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zweimal 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation aus Benzol wurden 0, 06 g (55%)   24S, 25-Dihydroxy-6ss -methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholestan   vom 
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 [a] Beispiel 2 : Zu 1 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran wurden bei   0 C   0, 104 g   25-Hydroxy-6ss-methoxy-3a, 5-cyclo-5a-cholest-23 (Z)-en   in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. 



  Das Gemisch wurde 1 h bei   0 C   und über Nacht bei   250C   gerührt, dann wieder auf   0 C   gekühlt und mit   0, 1' g   Eis versetzt, um überschüssiges Boran zu zerstören. Danach wurden nacheinander 0, 3 ml 3N Natronlauge und 0, 3 ml 30% iges Wasserstoffperoxyd zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt, danach mit 25 ml Wasser versetzt und mit dreimal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. 



  Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung auf   0 C   gekühlt. Nach tropfenweisem Zusatz von 1 ml 0, 1N Schwefelsäure wurde das Gemisch 2 h bei   OOC   gerührt, zusammen mit 25 ml Wasser versetzt und mit dreimal 25 ml Methylenchlorid extrahiert. 

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  Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit zweimal 25 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation aus Äthylacetat wurden 0, 057 g (52%)   24R, 25-Dihydroxy-   
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 erhalten. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cholesterinderivaten der allgemeinen Formel EMI5.2 in der R1 Hydroxy, nieder-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Phenylniederalkoxy, nieder-Alkanoyloxy oder Benzoyloxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel EMI5.3 mit einem Boran der Formel EMI5.4 worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl oder zusammen nieder-Alkylen darstellen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen-25 und 40 C zu einer Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin R t, R s und R6 die obige Bedeutung haben, umsetzt, und b) die Verbindung der Formel (VI)

   mit einem Oxydationsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel behandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte organische Lösungsmittel in der Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Boran der Formel (V) ein ätherisches Lösungsmittel, insbesondere Tetrahydrofuran ist, und die Reaktionstemperatur 0 bis 250e beträgt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Oxydation einer Verbindung der Formel (VI) Sauerstoff oder wässerig alkalisches Wasserstoffperoxyd bei -25 bis +50 C verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkali ein Alkalimetallhydroxyd, insbesondere Natriumhydroxyd, ist, das Wasserstoffperoxyd 10 bis 509óig, insbesondere 30%ig, ist und die Temperatur 0 bis 300e beträgt.