EA016969B1 - 1,3-двузамещенные-4-фенил-1н-пиридин-2-оны - Google Patents

1,3-двузамещенные-4-фенил-1н-пиридин-2-оны Download PDF

Info

Publication number
EA016969B1
EA016969B1 EA201000332A EA201000332A EA016969B1 EA 016969 B1 EA016969 B1 EA 016969B1 EA 201000332 A EA201000332 A EA 201000332A EA 201000332 A EA201000332 A EA 201000332A EA 016969 B1 EA016969 B1 EA 016969B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disorder
disorders
formula
nervous system
central nervous
Prior art date
Application number
EA201000332A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201000332A1 (ru
Inventor
Хосе Мария Сид-Нуньес
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Грегор Джеймс Макдональд
Гийом Альбер Жак Дювей
Роберт Иоганнес Лютьенс
Терри Патрик Финн
Original Assignee
Аддекс Фарма С.А.
Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38984232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA016969(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Аддекс Фарма С.А., Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Аддекс Фарма С.А.
Publication of EA201000332A1 publication Critical patent/EA201000332A1/ru
Publication of EA016969B1 publication Critical patent/EA016969B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности новым производным пиридинона формулы (I), где все радикалы такие, как определено в заявке и в формуле изобретения. Соединения по изобретению представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных рецепторов - подтип 2 ("mGluR2"), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип mGluR2 метаботропных рецепторов. В частности, такие заболевания представляют собой расстройства центральной нервной системы, выбранные из группы тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции и способы получения таких соединений и композиций, а также на применение таких соединений для предупреждения и лечения таких заболеваний, в которые вовлечен mGluR2.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридинона, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (тС1иК2) и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип шС1иР2 метаботропных рецепторов. Кроме того, изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, на способы получения таких соединений и композиций и на применение таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен шС1иР2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является важным аминокислотным нейромедиатором в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет важную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция моторики, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой функции. Кроме того, глутамат находится в центре нескольких разных неврологических и психиатрических заболеваний, в которых имеется нарушение баланса глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (161иК.8) и рецепторов ΝΜΌΆ (Ν-метил-Э-аспартат), АМРА (2-альфа-амино-3гидрокси-5-метил-4-изоксазольпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые являются ответственными за быструю возбудительную трансмиссию.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (тС1иК), играющие дополнительную модуляторную роль, способствующую тонкой корректировке синаптической эффективности.
Глутамат активирует шС1иИ посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании изобретения ортостерическим центром связывания. Это связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации С-белка и внутриклеточных сигнальных путей.
Подтип тС1иК2 негативно связан с аденилатциклазой через активацию Οαί-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ΟΝ8) рецепторы шС1иР2 распространены главным образом в коре головного мозга, таламических участках, придаточной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре-путамене и прилежащем ядре.
Активирование тС1иВ2, как показали клинические исследования, является эффективным в лечении тревожных расстройств. Кроме того, активирование шС1иР2 в различных животных моделях показало их эффективность, таким образом предоставляя возможный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, аддикции/наркотической зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Гентингтона.
В настоящее время большинство доступных фармакологических средств, нацеленных на тС1иВ, представляют собой ортостерические лиганды, которые активируют некоторые члены семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.
Новым направлением для развития селективных соединений, действующих на тС1иВ, является идентификация соединений, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от высококонсервативного ортостерического центра связывания.
Недавно положительные аллостерические модуляторы шС1иР выступили в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. В качестве положительных аллостерических модуляторов шС1иР2 были описаны различные соединения. В АО 2004/092135 (ΝΡ8 & АДга Ζеηеса), АО 2004/018386, АО 2006/014918 и АО 2006/015158 (Мегск), АО 2001/56990 (Ей Ы11у) и АО 2006/030032 (Аббех & 1ап55еп Рйагтасеийса) описаны соответственно фенилсульфонамид, ацетофенон, инданон, пиридилметилсульфонамид и производные пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов шС1иР2. Ни одно из конкретно раскрытых в них соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.
Показано, что такие соединения не активируют рецептор сами по себе. Быстрее они обеспечивают возможность для рецептора продуцировать максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая самостоятельно индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ однозначно продемонстрировал, что связывание положительных аллостерических модуляторов тС1иР2 происходит не в ортостерическом центре, но вместо этого на аллостерическом сайте, расположенном внутри семитрансмембранного участка рецептора.
Данные на животных позволяют предположить, что положительные аллостерические модуляторы тС1иР2 оказывают эффекты в моделях тревоги и психоза, аналогичные полученным с ортостерическими агонистами. Аллостерические модуляторы тС1иР2. как было показано, активны в страхе, усиленном испугом, и стресс-индуцированных гипертермических моделях тревоги. Кроме того, такие соединения,
- 1 016969 как показано, активны в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования акустической реакции испуга в модели шизофрении (1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2006, 318, 173-185; Р5усйорйагтасо1оду 2005, 179, 271-283).
Современные исследования на животных также выявили, что селективный положительный аллостерический модулятор подтипа 2 метаботропных глутаматных рецепторов, бифенилинданон (ΒΙΝΑ), блокирует модель психоза на основе галлюциногенных лекарственных средств, подтверждая стратегию нацеливания рецепторов тС1иВ2 на лечение глутаматергической дисфункции при шизофрении (Мо1. Рйагтасо1. 2007, 72, 477-484).
Положительные аллостерические модуляторы обеспечивают возможность потенциирования глутаматного ответа, но, кроме того, было доказано, что они потенциируют ответ на ортостерические агонисты тС1иВ2, такие как ЬУ379268 или ЭСС-1У. Такие данные обеспечивают доказательство в отношении еще одного нового терапевтического подхода к лечению указанных выше неврологических и психиатрических заболеваний, в которые вовлечен тС1иВ2, с использованием комбинации положительного аллостерического модулятора тС1иВ2 вместе с ортостерическим агонистом тС1иВ2.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим активность модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2, где указанные соединения имеют формулу (I) о
и их стериохимически изомерным формам, где
В1 представляет собой С1-6алкил или С|-3,алкил. замещенный С3-7циклоалкилом, фенил или фенил, замещенный галогено, трифторметилом или трифторметокси;
В2 представляет собой галогено, трифторметил, С1-залкил или циклопропил;
В3 представляет собой водород, галогено или трифторметил;
В4 представляет собой водород, С1-3алкил, С1-3алкилокси, гидроксиС1-3алкил или тетрагидрофуран2-илоксиС1-3алкил; η равно 1 или 2;
X представляет собой ковалентную связь, О или ΝΒ5;
В5 представляет собой водород, С1-3алкил или гидроксиС2-3алкил;
Υ представляет собой О или СВ6(ОН);
В6 представляет собой водород или С1-3алкил или
В4 и В6 образуют радикал -СН2-СН2-; и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
В1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2(циклопропил)-1-этил;
В2 представляет собой хлор, бром, циклопропил или трифторметил;
В3 представляет собой водород, хлор или трифторметил;
В4 представляет собой водород или гидроксиметил;
η равно 2;
X представляет собой ковалентную связь, О или NВ5;
В5 представляет собой водород;
Υ представляет собой О или СВ6(ОН);
В6 представляет собой водород или метил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
В1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
В2 представляет собой хлоро;
В3 представляет собой водород или хлоро;
В4 представляет собой водород или гидроксиметил;
η равно 2;
X представляет собой ковалентную связь, О или NВ5;
В5 представляет собой водород;
Υ представляет собой О или СВ6(ОН);
В6 представляет собой водород или метил;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Обозначение С1-3алкил в виде группы или части группы означает насыщенный, прямой или раз
- 2 016969 ветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1пропил и 1-метилэтил.
Обозначение С1-балкил в виде группы или части группы означает насыщенный, прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и тому подобное. Обозначение -(СН2)П в формуле сокращено как Сп.
Обозначение С3-7циклоалкил означает насыщенный, циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Обозначение галогено или галоген в качестве группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома и йода.
Для терапевтического использования соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, как фармацевтически приемлемые, так и фармацевтически неприемлемые, включены в рамки настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли, как определено, включают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены с помощью обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например гидрогалогеновой кислотой, в частности соляной кислотой, бромисто-водородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винно-каменной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламиновой кислоты, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой.
С другой стороны, указанные солевые формы можно превращать в форму нейтрального основания посредством обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, также могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные формы основных солей посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например бензатина, Ν-метил-Э-глюкамина, гибрамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина.
С другой стороны, указанные солевые формы могут быть превращены в формы свободных кислот посредством обработки соответствующей кислотой.
Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Термин стереохимически изомерные формы при использовании в данном описании изобретения определяют все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не установлено и не указано иное, химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также включает каждую из отдельных изомерных форм соединений формулы (I) и их соли и сольваты, по существу, не содержащие, то есть вместе менее чем с 10%, предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других изомеров. Таким образом, если соединение формулы (I) обозначено, например, как (В), это означает, что это соединение, по существу, не содержит изомера (8). Стереогенные центры могут иметь В- или 8конфигурацию; заместители на бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию.
Следуя условным обозначениям номенклатуры СА8, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра с известной абсолютной конфигурацией, дескриптор В или 8 присваивают (на основе правила последовательного старшинства Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с самым низким порядковым номером, центру отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают, используя относительные дескрипторы [В*,В*] или [В*,8*], где В* всегда указывают в качестве центра отсчета и [В*,В*] указывает центры с одинаковой хиральностью, и [В*,8*] указывает центры с разной хиральностью. Например, если хиральный центр самым низким порядковым номером в соединении имеет 8-конфигурацию и второй центр имеет В-конфигурацию, стереодескриптор следует указать как 8[В*,8*]. Если используют α и β, положение заместителя с высшим приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей самый низкий номер кольца, всегда произвольно является
- 3 016969 положением α средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение заместителя с высшим приоритетом на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения заместителя с высшим приоритетом на атоме отсчета обозначают α, если он находится на той же стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или β, если он находится на другой стороне средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
В рамках данной заявки элемент, в частности, при упоминании в отношении соединения формулы (I) содержит все изотопы и изотопные смеси данного элемента, или имеющиеся в природе, или полученные синтетически, или с распространённостью элементов в природе или в изотопно обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3Н, С. 18Р, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, 11С и 18Р.
Получение.
Соединения по изобретению в основном могут быть получены при помощи последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, соединения могут быть получены соглас но следующим методам синтеза.
Соединения формулы (I) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого, следуя известным в данной области технике методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереоизомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереоизомерные солевые формы затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры выделяют из них щелочами. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть произведены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что взаимодействие происходит стереоспецифически.
А. Получение конечных соединений.
Экспериментальная методика 1.
Соединения формулы (I) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с соединением формулы (III) согласно схеме взаимодействия 1, взаимодействия, которое выполняют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4диоксан, или в смеси инертных растворителей, такой как, например, 1,4-диоксан/ПМР (диметилформамид), в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный ЫаНСО3 или Ыа2СО3, комплексного Ρά-катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), нагревания в течение подходящего периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия или при обычном нагревании, или под действием микроволнового излучения. представляет собой группу, пригодную для опосредованного Ρ6 сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами, такими как, например, галоген или трифлат, и В5 и В6 могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе для образования, например, бивалентного радикала формул -СН2СН2-, -СН2СН2СН2или -С(СН3)2С(СН3)2-. В схеме взаимодействия 1 все другие переменные определены, как в формуле (I).
Экспериментальная методика 2.
Альтернативно, соединения формулы (I), в случае, когда В2 является галогеном, можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с Ν-галосукцинимидным реагентом, таким как, например, Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-йодосукцинимид, в соответствии со схемой взаимодействия 2. Данное взаимодействие выполняют в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или диметилформамид, перемешивая реакционную смесь при соответствующей температуре и в течение требуемого времени до достижения завершения взаимодействия. В схеме взаимодействия 2 все другие переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 2
- 4 016969
Такие промежуточные соединения (ΙΙ)-(ΐν) могут быть получены согласно схемам взаимодействия 3-21 (см. ниже). Превращения разных функциональных групп, присутствующих в итоговых соединениях или в промежуточных соединениях, в другие функциональные группы согласно формуле (I) могут быть выполнены методами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области техники.
В. Получение промежуточных соединений
Экспериментальная методика 3.
Промежуточные соединения формулы (ΙΙ-а) могут быть получены взаимодействием промежуточно го соединения формулы (ν) с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, фосфорилбромид, взаимодействием, которое выполняют в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ΌΜΡ при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°С. В схеме взаимодействия 3 все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 3
НО' (V) «галогенирующий агент»
Галогено
Экспериментальная методика 4.
Промежуточные соединения формулы (ΙΙ-Ь) могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с трифликовым ангидридом (также называемым трифторметансульфоновым ангидридом), взаимодействия, которое осуществляют в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°С. В схеме взаимодействия 4 все переменные определены, как в формуле (Ι).
Схема взаимодействия 4 но
о (И-Ь)
Экспериментальная методика 5.
Промежуточные соединения формулы (ν-а), где В2 представляет собой галогено, могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с Ν-галосукцинимидным реагентом, таким как Ν-хлорсукцинимид, Ν-бромсукцинимид или Ν-йодосукцинимид, согласно схеме взаимодействия 5. Данное взаимодействие выполняют в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, перемешивание реакционной смеси при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение времени, необходимого для достижения завершения взаимодействия. В схеме взаимодействия 5 переменная В1 определена, как в формуле (Ι).
но (ν-а)
Схема взаимодействия 5
но
Экспериментальная методика 6.
Промежуточные соединения формулы (ν-Ь) (где В2=трифторметил, С1-3алкил или цикло пропил) могут быть получены посредством гидрирования промежуточных соединений формулы (νΙΙ) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, обычно при комнатной температуре и давлении водорода 1 атмосфера (0,1 МПа) в течение 2 ч. В схеме взаимодействия 6 переменная В1 определена, как в формуле (Ι).
Схема взаимодействия 6
(VII) «реакция гидрирования»
НО
Вг=С1=з, Сгзалкил или циклопропил
Экспериментальная методика 7.
Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены гидрогенолизом промежуточных соединений формулы (νΙΙΙ) в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, обычно при комнатной тем
- 5 016969 пературе и давлении водорода 1 атм (0,1 МПа) в течение 2 ч. В схеме взаимодействия 7 переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 7
(VIII)
Экспериментальная методика 8.
Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть получены известными в данной области техники способами взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она с имеющимся в продаже алкилирующим агентом формулы (IX), где Ζ представляет собой подходящую уходящую группу, используя основание, такое как, например, К2СО3, и, возможно, соль йода, например ΚΣ, в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или ЭМЕ, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°С, в течение подходящего периода времени, которое обеспечивает завершение взаимодействия, например 16 ч. В схеме взаимодействия 8 переменная В1 определена, как в формуле (I), и Ζ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген.
Схема взаимодействия 8
Экспериментальная методика 9.
Промежуточные соединения формулы (νΉ-а) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с имеющимся в продаже Ν-галогеносукцинимидом, таким как Ν-хлор(ИС8), N-бром-(NΒ8) или Ν-йодосукцинимид (№8), в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ЭМЕ, дихлорметан или уксусная кислота, обычно при комнатной температуре в течение 1-24 ч. В схеме взаимодействия 9 переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 9
(X) (У11-а)
Экспериментальная методика 10.
Промежуточные соединения формулы (νΉ-Ь) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (νΉ-а), где галогено представляет собой йод, с имеющимся в продаже метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ЭМЕ, в присутствии подходящей соли меди, такой как иодид медиЦ), при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например, при 100°С в течение 5 ч. В схеме взаимодействия 10 переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 10
Экспериментальная методика 11.
Промежуточные соединения формулы (νΉ-е) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (νΉ-а) с производным С1-3алкил- или циклопропилбороновой кислоты, такой как, например, циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота, в подходящем реакционноинертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, в присутствии подходящего комплекса палладиевого катализатора, такого как, например, [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)комплекс ЭСМ, и в присутствии подходящего основания, такого как NаНСО3, при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия, например, при 175°С в течение 20 мин под действием микроволнового излучения. В схеме взаимодействия 11 переменная В1 определена, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 11
- 6 016969
Экспериментальная методика 12.
Промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области техники способами посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) с подходящим источником бора, таким как, например, бис-(пинаколато)дибор, в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110°С, в течение, например, 16 ч.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (III) могут быть получены известными в данной области техники методами замены металл-галоген и последующего взаимодействия с подходящим источником бора из промежуточных соединений формулы (XI). Таким образом, например, взаимодействие промежуточного соединения формулы (XI) с литийорганическим соединением, таким как, например, нбутиллитий, при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, ТНЕ, с последующим взаимодействием с подходящим источником бора, таким как, например, триметоксиборан. В схеме взаимодействия 12 все переменные определены, как в формуле (I), и В5 и В6 могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, бивалентного радикала формул -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СНз)2С(СН3)2-.
Схема взаимодействия 12
Экспериментальная методика 13.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (Ш-а) могут быть получены взаимодействием имеющегося в продаже промежуточного соединения формулы (XII) с производным циклического кетона формулы (XIII) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам в данной области техники, например в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, при подходящей температуре, обычно комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия.
Схема взаимодействия 13
(XII) (XIII)
Экспериментальная методика 14.
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения формулы (П-а), где В2=Н, с промежуточным соединением формулы (III) в соответствии со схемой взаимодействия 14. Данное взаимодействие может быть выполнено в подходящем реакционно инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или в смеси инертных растворителей, такой как, например, 1,4-диоксан/ОМЕ. Взаимодействие может быть выполнено в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный №1НСО3 или Ыа2СО3, комплексного Ρά-катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), при нагревании в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия либо при обычном нагревании, либо под действием микроволнового излучения. В схеме взаимодействия 14 все переменные определены, как в формуле (I). представляет собой группу, подходящую для Ρά-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами, такими как, например, галоген или трифлат, и В5 и В6 могут представлять собой водород или алкил или могут быть взяты вместе с образованием, например, бивалентного радикала формул -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
Экспериментальная методика 15.
Промежуточные соединения формулы (ККа) могут быть получены известными в данной области техники методами посредством взаимодействия анилинового промежуточного соединения формулы (XIV-а) с циклическим кетонным производным формулы (XIII) в условиях восстановительного аминирования, известных специалистам в данной области техники, например в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,2-дихлорэтан, при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени, который обеспечивает завершение взаимодействия. В схеме взаимодействия 15 все переменные опреде- 7 016969 лены, как в формуле (I), и галогено- может представлять собой хлор-, бром- или йод-.
Схема взаимодействия 15
Экспериментальная методика 16.
Промежуточные соединения формулы (ΧΙ-Ь) могут быть получены известными в данной области техники методами посредством взаимодействия фенольного промежуточного соединения формулы (Χΐν-Ь) с циклическим спиртом формулы (XV) в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего агента сочетания для сочетаний типа Мицунобу, такого как, например, дитрет-бутилазадикарбоксилат, в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, при умеренно низкой температуре, такой как, например, 25°С, в течение, например, 2 ч. В схеме взаимодействия 16 все переменные определены, как в формуле (I), и галогено- может представлять собой хлор-, бром- или йод-.
Схема взаимодействия 16
(XV) реакция типа Мицунобу
Р?3
Экспериментальная методика 17.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (ΧΙ-с) могут быть получены известными в данной области техники методами посредством замены металл-галоген из промежуточных соединений формулы (Χΐν-с) и последующего взаимодействия с циклическим кетоном формулы (XIII). Таким образом, например, взаимодействие промежуточного соединения формулы (ХЕс) с органолитиевым соединением, таким как, например, н-бутиллитий, при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, ТНТ, с последующим взаимодействием с тетрагидро-4Нпиран-4-оном. В схеме взаимодействия 17 все переменные определены, как в формуле (I), и галогеноможет представлять собой хлор-, бром- или йод-.
Схема взаимодействия 17
Экспериментальная методика 18.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (ХЕб) могут быть получены известными в данной области техники методами в двухстадийной последовательности, состоящей из реакции дегиратации с последующей реакцией гидрирования, из промежуточных соединений формулы (ХЕс). Таким образом, например, взаимодействие промежуточного соединения формулы (ХЕс) с кислотой, такой как, например, моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100°С, в инертном растворителе, таком как, например, толуол, в течение, например, 2 ч, с получением промежуточного соединения формулы (ХЕе). Затем данное промежуточное соединение можно гидрировать в присутствии каталитического количества подходящего катализатора, такого как, например, оксид платины, в растворителе, таком как, например, этанол, с получением промежуточного соединения (ХЕб). В схеме взаимодействия 18 галогено- может представлять собой хлор-, бром- или йод-. Все другие переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 18
Экспериментальная методика 19.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (ХЕ!) могут быть получены известными в данной области техники методами из имеющихся в продаже или синтетически доступных алкилэфирных производных (4-галогенофенил)уксусной кислоты в двухстадийной последовательности, состоящей из реакции алкилирования с соответствующим дигалогенпроизводным с последующим восстановлением эфирной функциональной группы до спирта. Таким образом, например, в результате взаимодействия с 2хлорэтиловым эфиром в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как ΌΜΕ, при подходящей температуре и в течение периода времени, необходимого для обеспечения завершения взаимодействия, обычно при комнатной температуре в течение 10-16 ч, получают промежуточное соединение формулы (ХЕд). Затем данное промежуточное соединение можно привести во взаимодействие с металлическим восстановителем, таким как, например, алюмогидрид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре и в течение периода време- 8 016969 ни, необходимого для обеспечения завершения взаимодействия, обычно от -10°С до комнатной температуры в течение 2 ч, с получением промежуточного соединения формулы (ΧΙ-ί). В схеме взаимодействия 19 все переменные определены, как в формуле (I), и галогено- может представлять собой хлор-, бромили йод-.
Схема взаимодействия 19
Галогено
(ΧΙ-д) (ХМ)
реакция типа Занд мейера
Экспериментальная методика 20.
Кроме того, промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены известными в данной области техники методами из анилин-подобных промежуточных соединений формулы (XVI) посредством реакции типа Зандмейера. В схеме взаимодействия 20 все переменные определены, как в формуле (I), и галогено- может представлять собой хлор-, бром- или йод-.
Схема взаимодействия 20 ρ3 νη к3
ССП 2 реакция типа Зандмейера (ί+ν Галогено
Ь -----(XVI) (XI)
Экспериментальная методика 21.
Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены известными в данной области техники методами из промежуточных соединений формулы (XVII) путем восстановления нитрогруппы до аминогруппы известными в данной области техники способами, такими как каталитическое гидрирование или использование двуводного хлорида олова(П) в качестве восстановителя. В схеме взаимодействия 21 все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 21
Экспериментальная методика 22.
Промежуточные соединения формулы (XVII) могут быть получены известными в данной области техники методами взаимодействия промежуточного соединения формулы (XVIII) с подходящим промежуточным соединением формулы (XIX) в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как, например, диметилформамид или ацетонитрил, при подходящей температуре и в течение подходящего периода времени для обеспечения завершения взаимодействия. В схеме взаимодействия 22 все переменные определены, как в формуле (I).
Схема взаимодействия 22
(XVIII) (XIX) (XVII)
Исходные вещества формул (IX), (XIII), ^У-а, -Ь и -с), (XV), (XVIII) и (XIX) представляют собой промежуточные соединения, которые или имеются в продаже или могут быть получены в соответствии с обычно используемыми методиками взаимодействия, хорошо известными любому специалисту в данной области техники.
Фармакология.
Соединения, предложенные в данном изобретении, представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они представляют собой положительные аллостерические модуляторы тС1иВ2. Соединения по настоящему изобретению, как оказалось, не связываются с сайтом узнавания глутамата, сайтом ортостерического лиганда, но вместо этого связываются с аллостерическим сайтом в рамках семитрансмембранной области рецептора. В присутствии глутамата или агониста тС1иВ2 соединения по данному изобретению усиливают ответ тС1иВ2. Предполагается, что соединения, предложенные в данном изобретении, оказывают эффект на тС1иВ2 благодаря своей способности повышать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты тС1иВ2. усиливая ответ рецептора. Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению
- 9 016969 или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иЕ2, в частности его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иЕ2, в частности его положительных аллостерических модуляторов.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, улучшения, управления или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которых находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иЕ2.
Если говорится, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например для лечения млекопитающего, следует понимать, что такое применение следует интерпретировать в некоторых сферах как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, связанные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные недостаточности после операции коронарного шунтирования и имплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (включая деменцию, вызванную СПИД), болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амилотрофический склероз, повреждение зрения, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и вызванная лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные судороги и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая головную боль, связанную с мигренью), недержание мочи, толерантность к веществам, синдром отмены веществ (включая вещества, такие как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные вещества, снотворные средства и так далее), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, мании, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, потеря слуха, шум в ушах, дистрофия желтого ядра глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические состояния, сильную боль, неустранимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, личностных расстройств, расстройств, связанных с веществами, расстройств питания, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или конвульсивных расстройств, детских расстройств, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (ОАЭ), обсессивно-компульсивное расстройство (ОСО), паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ΡΤ8Ώ), социальная фобия и другие фобии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой личностное расстройство, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, алкогольный абстинентный делирий, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы нейрогенной анорексии и нейрогенной булимии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство на
- 10 016969 строения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.
Из расстройств, перечисленных выше, лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии является особенно важным.
В настоящее время в четвертом издании Όίαβηοδίίο & §1аЙ811са1 Мапиа1 οί Меп1а1 ЭОогбеге (Ό8ΜIV) Американской Психиатрической Ассоциации предложено диагностическое средство для идентификации расстройств, описанных в данном описании изобретения. Специалистам в данной области техники понятно, что существуют альтернативные варианты номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных в данном описании изобретения, и что они развиваются вместе с медицинским и научным прогрессом.
Так как такие положительные аллостерические модуляторы тС1иВ2, включающие соединения формулы (I), усиливают ответ тС1иВ2 на глутамат, преимущество состоит в том, что настоящие способы используют эндогенный глутамат.
Так как положительные аллостерические модуляторы тС1иВ2, включающие соединения формулы (I), усиливают ответ тС1иВ2 на агонисты, понятно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора тС1иВ2, включающего соединения формулы (I), в комбинации с агонистом тС1иВ2.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более другими лекарственными средствами в лечении, предупреждении, управлении, смягчении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, когда комбинация лекарственных средств, взятых вместе, является более безопасной или более эффективной, чем любое из этих лекарственных средств поодиночке.
Фармацевтические композиции.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы.
Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты и стереохимически изомерные формы, или любая их подгруппа или комбинация могут быть приготовлены в виде препарата в различных фармацевтических формах с целью введения. В качестве подходящих композиций здесь можно упомянуть все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем носитель или разбавитель может принимать большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требующегося для введения. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в единичной лекарственной форме, пригодной, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, драже, капсул и таблеток. Из-за легкости введения предпочтительным является пероральное введение, и таблетки и капсулы представляют собой наиболее полезные пероральные стандартные лекарственные формы, в этом случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно содержит стерильную воду, по меньшей
- 11 016969 мере, в значительной части, однако могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого и глюкозного растворов. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, при этом могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Кроме того, включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго до использования, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно содержит усиливающий проникновение агент и/или подходящий смачивающий агент, возможно объединенный с подходящими вспомогательными веществами любой природы в минимальных соотношениях, которые не оказывают выраженного вредного воздействия на кожу. Указанные вспомогательные вещества могут облегчать введение на кожу и/или могут быть полезны для приготовления желательных композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде препарата для нанесения на кожу, в виде мази.
Особенно полезно приготовление вышеуказанных фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для легкого введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном описании изобретения относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных дозировок, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения нужного терапевтического эффекта, в сочетании с требующимся фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, драже, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное и их отдельные составные части.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое может принимать индивидуум, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от ответа получающего лечение субъекта, и/или в зависимости от заключения терапевта, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция содержит от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все процентные содержания основаны на общей массе композиции.
Как уже отмечалось, данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более чем одно другое лекарственное средство, в лечении, предупреждении, контроле, смягчении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых могут быть полезны соединения формулы (I) или другие лекарственные средства, а также к использованию такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста тС1иЯ2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для использования в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, и (б) ортостерический агонист тС1иЯ2 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом аллостерических модуляторов тС1иК2, в частности положительных аллостерических модуляторов тС1иЯ2. Разные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в одном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может присутствовать в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначают для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Химия.
Некоторые способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества были получены от торговых поставщиков и использовались без дополнительной очистки.
Ниже в данном описании изобретения ТНЕ означает тетрагидрофуран; ΌΜΕ означает Ν,Νдиметилформамид; ЕЮЛс означает этилацетат; ЭСМ означает дихлорметан; ΌΜΕ означает 1,2диметоксиэтан; ОСЕ означает 1,2-дихлорэтан; ΌΙΡΕ означает диизопропиловый эфир; ΌΜ8Θ означает диметилсульфоксид; ΌΒϋ означает 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен.
Реакции под действием микроволн выполняли в однорежимном реакторе: микроволновом реакторе
- 12 016969
ΙηίΙίαΙοΓ™ 8ίχΙν ΕΧΡ (Вю!аде АВ), или в многорежимном: ΜίετοδΥΝΤΗ ΕαόδΙαΙίοη (Μίΐαίοηο. 1пс.). Описание 1. 4-Бензилокси-1-бутил-7Н-пиридин-2-он (Ό1)
К раствору 4-бензилокси-7Н-пиридин-2-она (5.0 г. 24.84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) добавляли 1-бромбутан (3.75 г. 27.33 ммоль) и карбонат калия (10.3 г. 74.52 ммоль) и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого Ό1 (6.26 г. 98%) в виде белого твердого вещества.
Описание 2. 1-Бутил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό2)
Смесь промежуточного соединения Ό1 (2.01 г. 7.83 ммоль) и каталитического количества 10%-ного палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомитовую землю и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό2 (1.3 г. 100%). которое использовали без дополнительной очистки.
Описание 3.
4-Бром-1-бутил-1Н-пиридин-2-он (Ό3)
К раствору промежуточного соединения Ό2 (1.44 г. 8.6 ммоль) в ΌΜΕ (140 мл) добавляли бромокись фосфора (5.4 г. 18.9 ммоль) и смесь нагревали при 110°С в течение 1 ч. После охлаждения на ледяной бане раствор распределяли между водой и ЕЮАс. После трех экстракций ЕЮАс объединенные органические фракции сушили (Ыа28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ΌΟΜ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Ό3 (1.82 г. 93%).
Описание 4. 4-Бром-1-(3-метилбутил)-1Н-пиридин-2-он (Ό4)
Промежуточное соединение Ό4 получали. следуя аналогичной методике. используемой для синтеза Ό3. используя 4-гидрокси-1-(3-метилбутил)-1Н-пиридин-2-он в качестве исходного вещества. которое получали способом. аналогичным использованному для синтеза промежуточного соединения Ό2. посредством взаимодействия 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она с 1-бром-3-метилбутаном.
Описание 5. 1-Бутил-3-хлор-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-он (Ό5)
К раствору промежуточного соединения Ό2 (2.0 г. 11.96 ммоль) в ΌΜΕ (30 мл) добавляли Νхлорсукцинимид (1.6 г. 11.96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-5% метанол/ЭСМ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения Ό5 (2.0 г. 83%).
Описание 6. 1-Бутил-3-хлор-2-оксо-1.2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (Ό6)
К раствору промежуточного соединения Ό5 (2.0 г. 9.92 ммоль) в ΌΟΜ (80 мл). охлажденному при -78°С. добавляли пиридин (1.60 мл. 19.8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 10 мин.
- 13 016969 после чего добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,90 мл, 10,9 ммоль) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Затем смесь нагревали до комнатной температуры и гасили ее добавлением водного насыщенного хлорида аммония, разбавляли ее водой и экстрагировали ЭСМ, сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме, получая промежуточное соединение Э6 (3,31 г, 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали без дополнительной очистки.
Описание 7. (Тетрагидрофуран-4-ил)-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]амин (07)
н
Смесь 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (0,5 г, 2,28 ммоль), тетрагидрофуран-4-она (0,25 мл, 2,73 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,71 г, 3,42 ммоль) в ЭСЕ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенный продукт фильтровали через диатомитовую землю, промывали ЭСМ и фильтрат упаривали в вакууме с получением Э7 (0,69 г), который использовали без дополнительной очистки.
Описание 8. 1-(3-Метилбутил)-4-[4-(тетрагидрофуран-4-иламино)фенил]-1Н-пиридин-2-он (Ό8)
Суспензию промежуточного соединения Э4 (0,46 г, 1,9 ммоль), промежуточного соединения Э7 (0,69 г, 2,28 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,21 г, 0,19 ммоль) в смеси диоксана (4 мл) и насыщенного водного карбоната натрия (4 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. Неочищенный продукт фильтровали через диатомитовую землю и промывали ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс 8:2 и в заключение ЕЮАс в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Э8 (0,64 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.
Описание 9. Метиловый эфир 4-(4-бромфенил)тетрагидрофуран-4-карбоновой кислоты (Ό9)
К перемешиваемому раствору метилового эфира (4-бромфенил)уксусной кислоты (12,52 г, 54,6 ммоль) и 15-краун-5 (1,2 г, 5,46 ммоль) в ЭМЕ (100 мл) при комнатной температуре порциями добавляли ΝαΗ (60%) (4,74 г, 119 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 мин добавляли №1! (8,14 г, 54,6 ммоль) и 2-хлорэтиловый эфир (13,76 г, 96,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч, после чего растворитель выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали смесью ЕЮАс и толуола (1:1) и промывали раствором 0,5н. НС1. Водный слой затем экстрагировали дополнительным ЕЮАс/толуол (1:1) и объединенные органические экстракты промывали водой, затем водным насыщенным раствором NаНСОз и в заключение рассолом. Объединенные органические экстракты сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток растирали с н-гептаном и растворимую фракцию выпаривали досуха при пониженном давлении с получением Э9 (3,96 г, 24%) в виде желтой жидкости.
Описание 10. [4-(4-Бромфенил)тетрагидрофуран-4-ил]метанол (Ό10)
К раствору промежуточного соединения Э9 (1,07 г, 3,58 ммоль) в ТНЕ (20 мл), перемешиваемому при -10°С в атмосфере Ν2, добавляли по каплям 1,0 М раствор алюмогидрида лития в ТНЕ (3,58 мл, 3,58 ммоль). Полученный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С осторожно добавляли 10% водный раствор №ОН и полученную смесь оставляли достигать комнатной температуры. Затем ее экстрагировали ЭСМ, сушили (№28О4) и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения Э10 (0,96 г, 99%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
- 14 016969
Описание 11.
ил}метанол (Ό11) {4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]тетрагидрофуран-4-
К раствору промежуточного соединения Ό10 (0,96 г, 3,53 ммоль) в диоксане (12 мл) и ΌΜΡ (3 мл) добавляли бис-(пинаколато)дибор (1,43 г, 5,65 ммоль) и ацетат калия (1,04 г, 10,59 ммоль). Смесь дегазировали и затем добавляли [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) комплекс с ЭСМ (1:1) (0,09 г, 0,106 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 40 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органическую фракцию сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением маслянистого остатка, который растирали с н-гептаном с получением Ό11 (0,65 г, 58%) в виде белого твердого вещества.
Описание 12. 4-(Тетрагидрофуран-2-илоксиметил)-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фенил]тетрагидрофуран (Ό12)
Смесь промежуточного соединения Ό11 (0,58 г, 1,8 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пирана (0,2 мл, 2,18 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (каталитическое количество) в сухом ЭСМ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем промывали водным насыщенным раствором NаНСОз, объединенные органические экстракты сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Ό12 (0,73 г, 100%), который использовали без дополнительной очистки.
Пример 1. 3 -Хлор-1-(3 -метилбутил)-4-[4-(тетрагидрофуран-4-иламино)фенил]-1Н-пиридин-2-он (Е1)
Раствор промежуточного соединения Ό8 (0,65 г, 1,91 ммоль) и Ν-хлорсукцинимида (0,25 г, 1,91 ммоль) в ЭМР (10 мл) перемешивали при 45°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс, органический слой отделяли и промывали рассолом, сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЭСМ/ЕЮДс 8:2 в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Е1 (0,20 г, 28%) в виде светло-розового твердого вещества.
Точка плавления: > 300°С.
Пример 2. 1-Бутил-3-хлор-4-{4-[4-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)тетрагидропиран-4-ил]фенил}1Н-пиридин-2-он (Е2)
Смесь промежуточного соединения Ό6 (0,17 г, 0,5 ммоль), промежуточного соединения Ό12 (0,2 г, 0,5 ммоль), катализатора тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,03 г, 0,025 ммоль) и №1НСО3, (3 г, избыток) в диоксане (6 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин под действием микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через диатомитовую землю, обрабатывали ЕЮАс и органический слой промывали водой и затем рассолом. Органическую фракцию сушили (№ь8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали
- 15 016969 колоночной хроматографией (силикагель; 0-10% ЕЮАс/ИСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Е2 (0,10 г, 45%) в виде бесцветного масла.
Пример 3. 1 -Бутил-3-хлор-4-[4-(4-гидроксиметилтетрагидрофуран-4-ил)фенил]-1Н-пиридин-2-он (Е3)
Смесь соединения Е2 (0,10 г, 0,22 ммоль) и каталитического количества пара-толуолсульфоновой кислоты в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и полученный остаток переносили в ЭСМ, промывали водным насыщенным раствором NаНСО3, объединенные органические экстракты сушили Ща28О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-30% ЕЮАс/ИСМ в качестве элюента). Нужные фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Е3 (0,05 г, 61%) в виде бесцветного масла.
Соединения Е4-Е9 (табл. 1) получали аналогично.
Физико-химические данные.
ЬСМ8 (жидкостная хроматомасс-спектрометрия) - общая методика.
Измерение посредством ВЭЖХ выполняли, используя НР 1100 от Адйей ТесЬпо1од1е5, содержащий насос (для четырех- или двухкомпонентной смеси) с дегазатором, автоматический дозатор, термостат для колонок, детектор на диодной матрице (ΌΑΌ) и колонку, указанную в соответствующих методах ниже. Поток из колонки разделяли для масс-спектрометра (М8). М8-Детектор был оснащен источником ионизации электрораспылением. Азот использовали в качестве газа для распылителя. Источник температуры поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли с помощью программного обеспечения МаккЬупхОреп1упх.
В дополнение к общей методике: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на картридже ХИВ-С18 (1,8 мкм, 2,1x30 мм) от АдПей, со скоростью потока 1 мл/мин при 60°С. Используемые градиентные условия представляют собой: 90% А (0,5 г/л раствор ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), от 5% С (метанол) до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В за 7 мин и уравновешивали к начальным условиям за 7,59,0 мин. Объем введенной пробы - 2 мкл. Масс-спектры с высоким разрешением (время пролета, ТОР) получали только в режиме положительной ионизации, сканируя от 100 до 750 в течение 0,5 с, используя время задержки 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ и напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для калибровки по фиксированной массе.
Точки плавления.
Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных пробирках на аппарате Ме((1ег РР62. Точки плавления измеряли с температурным градиентом 3 или 10°С/минута. Максимальная температура составляла 300°С. Точку плавления считывали с цифрового дисплея и получали с погрешностями эксперимента, которые обычно связаны с данным аналитическим способом.
В табл. 1 перечислены соединения формулы (I), которые получали согласно одному из указанных выше примеров (Пр. №).
Таблица 1
- 16 016969
При- мер Р1 КЗ Κ4 X Υ Точка плавления (аС) МОЛ. масс, свободное основание МН+ НТ (мин)
Е1 Η Η ΝΗ Ο заспацается 374 375 4,28
Е2 Η Υ Связь 0 п.«± π.ά. Л.0. η ά.
ЕЗ Η -СН2ОН связь 0 П-ά. 375 376 3,34
Е4 3-С1 Η О ο 154 407 408 4,59
Е5 З'-СЕз Η ΝΗ 0 173 426 427 4,49
Еб 3'-С1 Η ΝΗ 0 231 392 393 4,15
Е7 3'-С1 Η ΝΗ С(СН3)ОН 227,4 422 423 4,73
Е8 Η Η ΝΗ СНОН (цис) 186,2 374 375 3,95
Е9 Η Η ΝΗ СНОН (транс) 263,5 374 375 3,62
КТ - время удерживания
п.б.: не определено
Ό. Фармакологические примеры.
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами тО1иК2. Оказалось, что данные соединения усиливают глутаматные ответы посредством связывания с аллостерическим участком, отличным от участка связывания глутамата. Ответ тО1иК2 на концентрацию глутамата усиливается, если присутствуют соединения формулы (I). Ожидается, что соединения формулы (I) будут осуществлять эффект, по существу, в отношении к тО1иК2 благодаря их способности усиливать функцию этого рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, протестированных на тО1иК2, с использованием метода анализа связывания [358]ОТРу8, описанного ниже, который является пригодным для идентификации таких соединений, и, более конкретно, соединений формулы (I), показано в табл. 4.
Анализ связывания [358]ОТРу8.
Анализ связывания [358]ОТРу8 представляет собой анализ на основе функциональных мембран, используемый для изучения функции рецептора, сопряженного с О-белком (ОРСК), при помощи которого измеряют включение негидролизуемой формы ОТР, [358]ОТРу8 (гуанозин-5'-трифосфат, меченный гамма-излучающим 358). α-Субъединица О-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (ОЛР) на гуанозин-трифосфат (ОТР) и при активации ОРСК агонистом, [358]ОТРу8 включается и не может быть отщеплен для продолжения цикла обмена (Натрет (1998) Ситтеп! Рго1осо15 ίη Рйаттасо1о§у 2.6.1-10, 1о1т ^11еу & 8оп§, 1пс.). Величина включения радиоактивного [358]ОТРу8 является непосредственным измерением активности О-белка, и, таким образом, может быть определена активность агониста. Показано, что рецепторы тО1иК2 преимущественно сочетаются с Оа1-белком преимущественным сочетанием для данного способа, и, следовательно, их широко используют для изучения рецепторной активации тО1иК2-рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях (ЗсйаГПаикег е! а1., 2003, Ршкейоп е! а1., 2004, Ми!е1 е! а1. (1998) 1оитпа1 о! №игосйетщ!гу. 71, с. 2558-64; ЗсйаГГЬаикег е! а1. (1998) Мо1еси1аг Рйаттасо1о§у 53, с. 228-33). В данном описании изобретения авторы изобретения описано применение анализа связывания [358]ОТРу8 с использованием мембран из клеток, трансфицированных человеческим рецептором тО1иК2 и адаптированных по ЗсйаГГйаикег е! а1. (2003) Мо1еси1аг Рйаттасо1о§у 4, с. 798-810 для обнаружения свойств положительного аллостерического модулирования (РАМ) соединений по данному изобретению.
Приготовление мембран.
СНО-клетки культивировали до начала слияния и стимулировали 5 мМ бутиратом в течение 24 ч, затем промывали в РВ8 и затем собирали соскабливанием в буфер для гомогенизации (50 мМ буфер трис-НС1, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты быстро гомогенизировали (15 с), используя гомогенизатор иЬТВА-ТиКВАХ. Гомогенат центрифуговали при 23500/д в течение 10 мин и надосадочную жидкость отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ трис-НС1, рН 7,4 и еще раз центрифугировали (30000/д, 20 мин, 4°С). Конечный пеллет ресуспендировали в 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и хранили при -80°С в подхо
- 17 016969 дящих аликвотах перед использованием. Концентрацию белка определяли методом Брэдфорда (Βίο-Ваб, И8А) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [358]6ΤΡγ8.
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тС1иВ2 исследуемыми соединениями в мембранах, содержащих тС1иВ2 человека, осуществляли, используя замороженные мембраны, которые размораживали и быстро гомогенизировали перед преинкубированием в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/аналитическая лунка, 30 мин, 30°С) в буфере для анализа (50 мМ ΗΕΡΕ8 рН 7,4, 100 мМ №С1, 3 мМ МдС12, 50 мкМ 6ΌΡ, 10 мкг/мл сапонина) с возрастающими концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо с минимальной предварительно определенной концентрацией глутамата (анализ РАМ), либо без добавления глутамата. Для РАМанализа мембраны предварительно инкубировали с глутаматом в концентрации ЕС25, то есть концентрации, которая обеспечивает 25% максимального ответа глутамата и соответствует опубликованным данным (Ρίη е! а1. (1999) Еиг. I. Рйагтасо1. 375, с. 277-294). После добавления [358]6ΤΡγ8 (0,1 нМ, Рс.) для достижения общего реакционного объема 200 мкл, микропланшеты быстро встряхивали и дополнительно инкубировали, чтобы обеспечить включение [358]6ΤΡγ8 при активации (30 мин, 30°С). Взаимодействие останавливали быстрой вакуум-фильтрацией микропланшета через планшеты из стекловолоконного фильтра (ип1П11ег 96-\ге11 СР/Β П1(ег р1а1С8, Ρе^к^η-Ε1те^, Оо\упег5 Сгоуе. И8А), используя сборщик клеток для 96-луночного планшета (Р111егта1е, Ρе^к^η-Ε1те^, И8А), и затем промыванием три раза 300 мкл ледяного промывочного буфера (Νη2ΡΟ4·2Η2Ο 10 мМ, NаΗ2ΡΟ4·Η2Ο 10 мМ, рН 7,4). Затем фильтры сушили на воздухе, добавляли в каждую лунку 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (МюгобсшРО) и измеряли связанный с мембраной [358^ΤΡγ8 в 96-луночном сцинтилляционном планшетном ридере (Тор-Соип!, Ρе^к^η-Ε1те^, И8А). Неспецифическое связывание [358]6ΓΡγ8 определяют в присутствие холодного 10 мкМ СΤΡ. Каждую кривую выполняли по меньшей мере один раз, используя двойную выборку на точку на графике и при 11 концентрациях.
Анализ данных.
Кривые концентрация-ответ типичных соединений по настоящему изобретению в присутствие добавленной ЕС25 тС1иВ2 агониста глутамата для определения положительного аллостерического модулирования (РАМ) получали, используя программное обеспечение Ρπδΐη Сгар№а6 (Сгарй Ρаά Шс., 8ап П1едо, И8А). Кривые соответствовали четырехпараметрическому логистическому уравнению (У=Нижнее+(Верхнее-Нижнее)/(1+10Л((ЬодЕС50-Х)<Наклон), позволяющему определить значения ЕС50. ЕС50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает полумаксимальное потенциирование глутаматного ответа. Ее рассчитывают путем вычитания максимальных ответов глутамата в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа глутамата в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, вызывающую полумаксимальный эффект, рассчитывали затем как ЕС50.
Таблица 2. Фармакологические данные для соединений по изобретению.
Все соединения испытывали в присутствие агониста тС1иВ2, глутамата в предварительно определенной концентрации ЕС25, для определения положительного аллостерического модулирования (С!Ву8ΡАМ). Показанные значения являются средними из парных значений 11 концентраций на кривых ответа, по меньшей мере из одного эксперимента. Все исследованные соединения показали значение рЕС50 (-1одЕС50) больше 5,0, от 6,09 до 7,40. Погрешность определения значения рЕС50 для единичного эксперимента устанавливают равной примерно 0,3 1од единиц.
Е. Примеры композиций.
Активный ингредиент при использовании во всех этих примерах относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, сольватам и стереохимически изомерным формам.
- 18 016969
Типичными примерами прописей композиции по изобретению являются следующие.
1. Таблетки.
Активный ингредиент от 5 до 50 мг
Ди кальцийфосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Магния стеарат 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приве денных в качестве примера.
2. Суспензия.
Водную суспензию готовят для перорального введения так, что каждый 1 мл содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбитола и воду до 1 мл.
3. Инъекционная.
Парентеральную композицию получают перемешиванием 1,5 мас.% активного ингредиента по изобретению в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент
Стеариловый спирт
Ланолин
Белый вазелин от 5 до 1000 мг
Зг г
Вода до 100 г
В данном примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений, приве денных в качестве примера.
Приемлемые варианты не следует рассматривать в качестве отклонения от объема изобретения. Очевидно, что таким образом описанное изобретение специалисты в данной области техники могут варьировать разным образом.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереохимически изомерная форма, где
    В1 представляет собой С1-6алкил или С1-3алкил, замещенный С3-7циклоалкилом, фенил или фенил, замещенный галогено, трифторметилом или трифторметокси;
    В2 представляет собой галогено, трифторметил, С1-3алкил или циклопропил;
    В3 представляет собой водород, галогено или трифторметил;
    В4 представляет собой водород, С1-3алкил, С1-3алкилокси, гидроксиС1-3алкил или тетрагидрофуран2-илоксиС1-3алкил;
    п равно 1 или 2;
    X представляет собой ковалентную связь, О или ΝΚ5;
    В5 представляет собой водород, С1-3алкил или гидроксиС2-3алкил;
    Υ представляет собой О или СВ6(ОН);
    В6 представляет собой водород или С1-3алкил или
    В4 и В6 образуют радикал -СН2-СН2-; или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    В1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2(циклопропил)-1-этил;
    В2 представляет собой галогено;
    В3 представляет собой водород, хлоро или трифторметил;
    В4 представляет собой водород или гидроксиметил;
    п равно 2;
    - 19 016969
    Х представляет собой ковалентную связь, О или ΝΚ5;
    К5 представляет собой водород;
    Υ представляет собой О или СК6(ОН);
    К6 представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
    К2 представляет собой хлоро;
    К3 представляет собой водород или хлоро;
    К4 представляет собой водород или гидроксиметил;
    η равно 2;
    Х представляет собой ковалентную связь, О или ΝΚ5;
    К5 представляет собой водород;
    Υ представляет собой О или СК6(ОН);
    К6 представляет собой водород или метил; или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение, представляющее собой 1-бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
  6. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого находится под влиянием или облегчается нейромодуляторным эффектом положительных аллостерических модуляторов тС1иК2.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности, расстройства, связанные с веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
  9. 9. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы: агорафобия, генерализованное тревожное расстройство (6ΆΌ), обсессивно-компульсивное расстройство (ΟΟΌ). паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ΡΤ8Ό), социальная фобия и другие фобии.
  10. 10. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы: шизофрения, бредовое расстройство, шизоаффективное расстройство, шизофреноформное расстройство и психотическое расстройство, вызванное веществом.
  11. 11. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы: обсессивно-компульсивное личностное расстройство и шизоидное, шизотипическое расстройство.
  12. 12. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с веществом, выбранное из группы: злоупотребление алкоголем, алкогольная зависимость, алкогольная абстиненция, делирий при алкогольной абстиненции, психотическое расстройство, вызванное алкоголем, амфетаминовая зависимость, амфетаминовая абстиненция, кокаиновая зависимость, кокаиновая абстиненция, никотиновая зависимость, никотиновая абстиненция, опиоидная зависимость и опиоидная абстиненция.
  13. 13. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство питания, выбранное из группы: нервная анорексия и нейрогенная булимия.
  14. 14. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы: биполярные расстройства (I и II), циклотимическое расстройство, депрессия, дистимическое расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройство настроения, вызванное веществом.
  15. 15. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
  16. 16. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы: генерализованная неконвульсивная эпилепсия, генерализованная конвульсивная эпилепсия, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, парциальная эпилепсия с нарушением сознания или без нарушения сознания, младенческие судороги, непрерывная парциальная эпилепсия и другие формы эпилепсии.
  17. 17. Применение по п.8, где детское расстройство представляет собой синдром дефицита внимания/гиперактивности.
    - 20 016969
  18. 18. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы: делирий, персистирующий делирий, вызванный веществом, деменция, деменция вследствие ВИЧ-заболевания, деменция вследствие болезни Гентингтона, деменция вследствие болезни Паркинсона, деменция альцгеймеровского типа, персистирующая деменция, вызванная веществом, и легкое когнитивное нарушение.
  19. 19. Применение по п.8, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы: тревога, шизофрения, мигрень, депрессия и эпилепсия.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-4 в комбинации с ортостерическим агонистом тС1иВ2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, указанного в любом из пп.7-19.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-4 в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности, расстройства, связанные с веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия.
  22. 22. Способ лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы: тревожные расстройства, психотические расстройства, расстройства личности, расстройства, связанные с веществами, расстройства питания, расстройства настроения, мигрень, эпилепсия или конвульсивные расстройства, детские расстройства, когнитивные расстройства, нейродегенерация, нейротоксичность и ишемия, включающий введение субъекту соединения по любому из пп.1-4.
    О Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201000332A 2007-09-14 2008-09-12 1,3-двузамещенные-4-фенил-1н-пиридин-2-оны EA016969B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07116391 2007-09-14
PCT/EP2008/007550 WO2009033703A1 (en) 2007-09-14 2008-09-12 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201000332A1 EA201000332A1 (ru) 2010-10-29
EA016969B1 true EA016969B1 (ru) 2012-08-30

Family

ID=38984232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201000332A EA016969B1 (ru) 2007-09-14 2008-09-12 1,3-двузамещенные-4-фенил-1н-пиридин-2-оны

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8722894B2 (ru)
EP (1) EP2205565B1 (ru)
JP (1) JP5433579B2 (ru)
KR (1) KR20100080597A (ru)
CN (1) CN101801930B (ru)
AR (1) AR068510A1 (ru)
AU (1) AU2008297877C1 (ru)
BR (1) BRPI0816970A2 (ru)
CA (1) CA2698929C (ru)
CL (1) CL2008002744A1 (ru)
EA (1) EA016969B1 (ru)
ES (1) ES2409215T3 (ru)
MX (1) MX2010002537A (ru)
NZ (1) NZ584148A (ru)
TW (1) TW200927731A (ru)
WO (1) WO2009033703A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
EP2200985B1 (en) * 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) * 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8648192B2 (en) 2010-05-26 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328196A1 (en) * 2010-11-08 2013-05-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Radiolabelled mGluR2 PET ligands
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN104466369B (zh) * 2013-09-16 2018-09-11 启碁科技股份有限公司 天线结构和天线制造方法
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
EP3126362B1 (en) 2014-04-02 2022-01-12 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080356A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

Family Cites Families (303)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790440A (ru) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
BR9101256A (pt) 1990-03-30 1991-11-05 Dowelanco Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
WO1994029273A1 (en) 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
CN1066718C (zh) 1993-08-19 2001-06-06 詹森药业有限公司 取代的芳氧基烷基二胺及其制备方法和用途
KR100330696B1 (ko) 1993-08-19 2002-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관수축성디하이드로벤조피란유도체
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6313127B1 (en) 1996-02-02 2001-11-06 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
CA2260872A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Elaine Sophie Elizabeth Stokes Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AU743899B2 (en) 1997-07-18 2002-02-07 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
TR200000405T2 (tr) 1997-08-14 2000-08-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Nörolojik rahatsızlıklara karşı heterosiklik vinileterler.
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2306811A1 (en) 1997-10-14 1999-04-22 Yoshiyuki Aoki Piperazine compounds and medicinal use thereof
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
DK1052246T3 (da) 1998-01-28 2003-06-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fluorholdige aminosyrederivater
NZ506417A (en) 1998-02-17 2003-05-30 Tularik Inc Anti-viral pyrimidine derivatives
AU753422B2 (en) 1998-03-17 2002-10-17 Pfizer Products Inc. Bicyclo(2.2.1)heptanes and related compounds
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
DK1110943T3 (da) 1998-08-31 2004-10-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorbicyclo[3.1.0]hexanderivater
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000075101A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CZ20021653A3 (cs) 1999-10-15 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty benzodiazepinu
WO2001029012A2 (en) 1999-10-15 2001-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
EP1255735A2 (en) 2000-02-03 2002-11-13 Eli Lilly And Company Pyridine derivatives as potentiators of glutamate receptors
EP1261327B1 (en) 2000-02-25 2005-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Adenosine receptor modulators
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
AU2001252638A1 (en) 2000-04-28 2001-11-12 Nihon Nohyaku Co. Ltd. Process for the preparation of 2-halobenzoic acids
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
US20040077599A1 (en) 2000-05-11 2004-04-22 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
IL152848A0 (en) 2000-06-12 2003-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the production thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
EP1297138A2 (en) 2000-06-27 2003-04-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
CN1216038C (zh) 2000-06-28 2005-08-24 大正制药株式会社 新型二羧酸衍生物
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
WO2002070662A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Gpc Biotech Ag Three hybrid assay system
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
YU79103A (sh) 2001-04-12 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao antagonisti mglur2 i receptora
DK1379511T3 (da) 2001-04-12 2005-11-07 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-derivater som mGLuR2-antagonister II
EE200300546A (et) 2001-05-14 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Asendatud pürasinoonid, püridiinid ja pürimidiinid kui kortikotropiini vabastava faktori ligandid
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
AU2002359923B2 (en) 2001-12-27 2007-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
US7282512B2 (en) 2002-01-17 2007-10-16 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7067540B2 (en) 2002-02-14 2006-06-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
EA009334B1 (ru) 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1545523A1 (en) 2002-07-03 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
AU2003258305A1 (en) 2002-08-28 2004-03-19 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
JP2006501265A (ja) 2002-09-10 2006-01-12 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 嗜癖および鬱病を含むｍｇｌｕレセプターに関連する疾患を処置するためのｍｇｌｕレセプターアンタゴニスト
WO2004024936A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3
CA2495721C (en) 2002-09-19 2009-08-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US7273861B2 (en) 2002-09-19 2007-09-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
JP4323429B2 (ja) 2002-10-23 2009-09-02 積水メディカル株式会社 新規なフルクトシルペプチドオキシダーゼとその利用
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
EP2361913A1 (en) 2002-11-01 2011-08-31 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
KR101052482B1 (ko) 2002-11-21 2011-07-28 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 포스포티딜이노시톨(ｐｉ) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
PL377847A1 (pl) 2003-01-14 2006-02-20 Arena Pharmaceuticals Inc. 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
ES2311795T3 (es) 2003-02-04 2009-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de malonamida como inhibidores de gamma-secretasa.
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1606282B1 (en) 2003-02-24 2008-11-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
US7517507B2 (en) 2003-03-13 2009-04-14 T.Rad Co., Ltd. Steam reformer
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005007144A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Decode Genetics Ehf Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
EP1675861B1 (en) 2003-08-29 2015-12-23 Vernalis (R&D) Ltd. Pyrimidothiophene compounds
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
BRPI0509795A (pt) 2004-04-12 2007-10-23 Sankyo Co composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, método para promover osteogênese, supressão de ressorção óssea e/ou melhoramento da densidade óssea
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
EA200700368A1 (ru) 2004-08-02 2007-08-31 Шварц Фарма Аг Карбоксамиды индолизина и их аза- и диазапроизводных
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1807073A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
KR20090006237A (ko) 2004-11-22 2009-01-14 일라이 릴리 앤드 캄파니 글루타메이트 수용체의 증강제
WO2006059778A1 (ja) * 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 置換ピリドン誘導体
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006071730A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
AU2006216917A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20080318999A1 (en) 2005-08-05 2008-12-25 Methvin Isaac Tricyclic Benzimidazoles and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Modulators
JP2009509921A (ja) 2005-08-12 2009-03-12 アストラゼネカ アクチボラグ 置換イソインドロン類及び代謝調節型グルタミン酸受容体増強剤としてのその使用
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
EP1948654B1 (en) 2005-09-17 2009-06-24 Novartis Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
US8492428B2 (en) 2005-09-20 2013-07-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
BRPI0616571A2 (pt) 2005-09-27 2011-06-21 Hoffmann La Roche oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo
ES2364901T3 (es) 2005-11-15 2011-09-16 Array Biopharma, Inc. Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina.
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20090203732A1 (en) 2006-03-02 2009-08-13 Dashyant Dhanak Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
CN101472900B (zh) 2006-06-19 2011-07-27 东丽株式会社 多发性硬化症的治疗或预防药
AU2007272009A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Limited Triazolopyridine derivatives as herbicides
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
JP2010503656A (ja) 2006-09-13 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
US7700593B2 (en) 2006-10-11 2010-04-20 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008078100A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
CN101679408B (zh) 2006-12-22 2016-04-27 Astex治疗学有限公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物
EP2114940A1 (en) 2007-02-09 2009-11-11 AstraZeneca AB Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0808445A2 (pt) 2007-03-07 2014-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv TIAZOLIDINADIONAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR-a RELACIONADOS COM ESTROGÊNIO
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101679326B (zh) 2007-03-07 2012-12-12 詹森药业有限公司 作为雌激素相关α受体调节剂的取代的苯氧基N-烷基化的噻唑烷二酮
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20090128454A (ko) 2007-03-07 2009-12-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. 에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 아미노티아졸론
MX2009009447A (es) 2007-03-09 2009-09-14 Sanofi Aventis Dihidro y tetrahidro oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas.
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
TWI443090B (zh) 2007-05-25 2014-07-01 Abbvie Deutschland 作為代謝性麩胺酸受體２（ｍｇｌｕ２ 受體）之正向調節劑之雜環化合物
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
AU2008297877C1 (en) 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
WO2009110901A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Sanofi-Aventis Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
US20110124661A1 (en) 2008-05-15 2011-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
EP2279532A4 (en) 2008-05-15 2011-07-27 Merck Sharp & Dohme OXAZOLBENZIMIDAZOLDERIVATE
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
EP2393807B1 (en) 2009-02-04 2013-08-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
WO2011022312A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
CA2791672A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
CA2795218A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Helen Blade Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
US8765784B2 (en) 2010-06-09 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2011328196A1 (en) 2010-11-08 2013-05-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Radiolabelled mGluR2 PET ligands
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US8772276B2 (en) 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
US20140088151A1 (en) 2011-05-03 2014-03-27 Douglas C. Beshore Alhydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018386A2 (en) * 2002-08-26 2004-03-04 Merck & Co., Inc. Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2005080356A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
WO2006014918A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010539120A (ja) 2010-12-16
AU2008297877C1 (en) 2013-11-07
NZ584148A (en) 2011-05-27
ES2409215T3 (es) 2013-06-25
US20100240706A1 (en) 2010-09-23
CA2698929C (en) 2016-01-19
BRPI0816970A2 (pt) 2015-03-24
AR068510A1 (es) 2009-11-18
CN101801930A (zh) 2010-08-11
KR20100080597A (ko) 2010-07-09
CL2008002744A1 (es) 2009-05-22
EP2205565B1 (en) 2013-04-17
TW200927731A (en) 2009-07-01
US8722894B2 (en) 2014-05-13
EP2205565A1 (en) 2010-07-14
EA201000332A1 (ru) 2010-10-29
AU2008297877B2 (en) 2013-05-30
AU2008297877A1 (en) 2009-03-19
CA2698929A1 (en) 2009-03-19
WO2009033703A1 (en) 2009-03-19
JP5433579B2 (ja) 2014-03-05
CN101801930B (zh) 2013-01-30
MX2010002537A (es) 2010-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016969B1 (ru) 1,3-двузамещенные-4-фенил-1н-пиридин-2-оны
JP5357061B2 (ja) ３−シアノ−４−（４−テトラヒドロピラン−フェニル）−ピリジン−２−オン誘導体
JP5547194B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
JP5397950B2 (ja) １，４−ジ置換３−シアノピリドン誘導体とそれらのポジティブｍＧｌｕＲ２−受容体モジュレーター
JP5656848B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
EA019085B1 (ru) 1&#39;,3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EA017648B1 (ru) 1&#39;,3&#39;-двузамещенные-4-фенил-3,4,5,6-тетрагидро-2н,1&#39;н-[1,4&#39;]бипириди-нил-2&#39;-оны
JP2010520263A (ja) ３−シアノ−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリジン−２−オン誘導体
JP2010517926A (ja) グルタミン酸受容体を増強する、統合失調症の治療に有用な４−フェニル−３−（２−プロピルスルホニルアミノ）テトラヒドロフラン誘導体
KR20120097400A (ko) Ｍｇｌｕｒ５ 리셉터의 알로스테릭 조절자로서의 비사이클릭 티아졸
JP2010517927A (ja) グルタミン酸受容体を増強する化合物および医学におけるその使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU