PL200238B1 - Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych - Google Patents

Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych

Info

Publication number
PL200238B1
PL200238B1 PL350246A PL35024600A PL200238B1 PL 200238 B1 PL200238 B1 PL 200238B1 PL 350246 A PL350246 A PL 350246A PL 35024600 A PL35024600 A PL 35024600A PL 200238 B1 PL200238 B1 PL 200238B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
phenyl
triazol
sulfanyl
propyl
Prior art date
Application number
PL350246A
Other languages
English (en)
Other versions
PL350246A1 (en
Inventor
Dorothea Starck
Hans-Jörg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Kai Blumbach
Dietmar Schöbel
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of PL350246A1 publication Critical patent/PL350246A1/xx
Publication of PL200238B1 publication Critical patent/PL200238B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków triazolowych o ogólnym wzorze w którym R 1 , R 2 , A i B maj a znaczenie podane w opisie. Te zwiazki wed lug wynalazku maj a wysokie powinowactwo do receptora dopaminowego D 3 , a zatem mog a by c u zyteczne w leczeniu chorób po- datnych na oddzia lywanie ligandów dopaminowych D 3 . Wynalazek dotyczy równie z srodka farmaceutycznego zawieraj acego substancj e czynn a i fizjo- logicznie dopuszczalne zaróbki i/lub substancje pomocnicze, którego cech a jest to, ze jako substancj e czynn a zawiera zwi azek o ogólnym wzorze I, w którym R 1 , R 2 , A i B maj a znaczenie podane w opisie. Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania zwi azku o ogólnym wzorze I, w którym R 1 , R 2 , A i B maja znaczenie podane w opisie, do wytwarzania leku do leczenia chorób uk ladu sercowo- naczyniowego i nerek, schizofrenii, zaburze n afektywnych, parkinsonizmu, zaburze n zwi azanych z deficytem uwagi, zaburze n amnezyjnych i zaburze n czynno sci poznawczych oraz uzale znie n. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych. Związki według wynalazku mają wartościowe właściwości terapeutyczne i mogą być stosowane w leczeniu chorób podatnych na oddziaływanie ligandów receptorów dopaminowych 03.
Znane są już związki omawianego rodzaju, charakteryzujące się aktywnością fizjologiczną. W WO 94/25013, 96/02520, 97/43262, 97/47602, 98/06699, 98/49145, 98/50363, 98/50364 i 98/51671 opisano zwią zki dział ają ce na receptory dopaminowe. DE 44 25 144 A, WO 96/30333, WO 97/25324, WO 97/40015, WO 97/47602, WO 97/17326, EP 887 350, EP 779 284 A i praca Bioorg & Med. Chem. Letters 9 (1999) 2059-2064 ujawniają dalsze związki mające aktywność ligandów receptorów dopaminowych D3. US 4338456, 4408049 i 4577020 ujawniają związki triazolowe mające właściwości antyalergiczne lub przeciwpsychotyczne. WO 93/08799 i WO 94/25013 opisują związki podobnego rodzaju do omawianych tutaj, będące antagonistami receptorów endotelinowych. Dodatkowe związki triazolowe, mające właściwości hamujące agregację płytek krwi i obniżające ciśnienie krwi, opisano w Pharmazie 46 (1991), 109-112. Dalsze związki triazolowe mające aktywność fizjologiczną opisano w EP 691 342, EP 556119, WO 97/10210, WO 98/24791, WO 96/31512 i WO 92/20655.
Neurony otrzymują informacje między innymi poprzez receptory sprzężone z białkiem G. Istnieje szereg substancji, które wywierają swoje działanie poprzez te receptory. Jedną z takich substancji jest dopamina.
Z całą pewnoś cią moż na mówić o wielu danych ś wiadczących o obecnoś ci dopaminy i jej funkcji fizjologicznej jako neuroprzekaźnika. Zaburzenia czynności układu przekaźnictwa dopaminergicznego powodują rozwój chorób, takich jak schizofrenia, depresja i choroba Parkinsona. Te i inne choroby leczy się lekami oddziałującymi z receptorami dopaminowymi.
Do roku 1990 określono istnienie dwóch farmakologicznych podtypów receptorów dopaminowych, D1 i D2.
Później odkryto istnienie trzeciego podtypu, receptora D3, który wydaje się brać udział w niektórych działaniach środków przeciwpsychotycznych oraz anty-parkinsonowskich (J. C. Schwartz i inni, The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, w Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, wyd. Raven Press, Nowy Jork, 1992, str. 135-144; M. Dooley i inni, Drugs and Aging 1998, 12, 495-514).
Ponieważ receptory D3 ulegają ekspresji przede wszystkim w układzie limbicznym, zakłada się, że selektywny ligand receptorów D3 miałby prawdopodobnie właściwości znanych substancji przeciwpsychotycznych, ale nie miałby związanych z receptorem D3 niepożądanych działań neurologicznych (P. Sokoloff i inni, Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch. /Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff i inni, Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
Nieoczekiwanie odkryto, że pewne związki triazolowe charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów dopaminowych D3 i niskim powinowactwem do receptorów D2. Związki te są zatem selektywnymi ligandami receptorów D3
Wynalazek dotyczy zatem związków triazolowych o ogólnym wzorze I Ν-Ν
R-^n^-a-b (I)
I , w którym 1
R1 oznacza C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil;
2
R2 oznacza fenyl, który może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi spośród C1-C6-alkilu i C1-C6-alkoksylu, pirolil, który może być podstawiony C1-C6-alkilem, tienyl, podstawiony C1-C6-alkilem tiazolil, lub pirydyl, który może być podstawiony C1-C6-alkilem;
A oznacza C4-C10-alkilen lub C3-C10-alkilen, który zawiera co najmniej jedną grupę Z wybraną spośród S, CO, C3-C6-cykloalkilu i wiązania podwójnego;
PL 200 238 B1
B oznacza rodnik o następującym wzorze:
w którym
X oznacza CH2CH2; a
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, NO2, CN, podstawiony atomem chlorowca C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, CO2-C1-C6-alkil, SO2NR3R4; gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, który może być podstawiony fenylem, lub fenyl, oraz R3 i R4 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą tworzyć piperydynyl, który może być podstawiony dwoma C1-C6-alkilami, morfolinyl, podstawiony C1-C6-alkilem piperazynyl, azepanyl lub pirolidynyl; NHSO2-C1-C6-alkil i SO2R3', gdzie R3' oznacza C1-C6-alkil lub fenyl;
i ich soli z fizjologicznie zgodnymi kwasami.
Związki według wynalazku są selektywnymi ligandami receptorów dopaminowych D3, które działają na układ limbiczny w regioselektywny sposób i które, w wyniku ich niskiego powinowactwa do receptorów D2, wywołują mniej działań niepożądanych niż klasyczne środki neuroleptyczne, będące antagonistami receptorów D2. Związki te można zatem stosować w leczeniu chorób podatnych na oddziaływanie ligandów receptorów dopaminowych D3, to znaczy są one skuteczne w leczeniu tych chorób, w których wpływ (modulacja) na receptory dopaminowe D3 prowadzi do poprawy obrazu klinicznego lub wyleczenia choroby. Do przykładów takich chorób należą schorzenia układu sercowo-naczyniowego i nerek, schorzenia ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności schizofrenia, zaburzenia afektywne, stres neurotyczny i zaburzenia występujące pod postacią somatyczną, psychozy, parkinsonizm, zaburzenia związane z deficytem uwagi, nadpobudliwość u dzieci, padaczka, zaburzenia amnezyjne i zaburzenia czynności poznawczych, takie jak upośledzenie procesów uczenia się i pamięci (upośledzenie funkcji poznawczych), stany lękowe, demencja, delirium, zaburzenia osobowości, zaburzenia snu (np. zespół niespokojnych nóg), zaburzenia seksualne (impotencja męska), zaburzenia odżywiania się oraz uzależnienia. Ponadto, związki te są użyteczne w leczeniu udaru.
Do zaburzeń związanych z uzależnieniem należą zaburzenia psychologiczne oraz behawioralne, powodowane nadużywaniem substancji o działaniu psychotropowym, takich jak środki farmaceutyczne lub leki, oraz inne zaburzenia związane z uzależnieniem, takie jak, np. kompulsywne uprawianie hazardu (zaburzenia kontroli impulsu niesklasyfikowane inaczej). Do substancji uzależniających należą np. opioidy (jak np. morfina, heroina, kodeina); kokaina; nikotyna; alkohol; substancje oddziałujące na kompleks receptor GABA-kanał chlorkowy; środki uspokajające, nasenne lub trankwilizujące, np. beznodiazepiny; LSD; kanabinoidy; stymulatory psychoruchowe, takie jak 3,4-metylenodioksy-N-metyloamfetamina („ecstasy), amfetamina oraz substancje amfetamino-podobne, takie jak metylofenidat lub inne substancje o działaniu stymulującym, w tym kofeina. Do substancji uzależniających o szczególnym znaczeniu należą opioidy, kokaina, amfetamina lub substancje amfetamino-podobne, nikotyna i alkohol.
Związki według wynalazku są korzystnie stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych, schorzeń neurotycznych, stresowych i zaburzeń występujących pod postacią somatyczną oraz psychoz, np. schizofrenii.
W kontekście wynalazku, następujące określenia mają poniżej podane znaczenia:
C1-C6-Alkil (także w takich rodnikach jak C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkiloaminowa, itp.) oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, a zwłaszcza 1-4 atomy węgla. Grupa alkilowa może być podstawiona jak wskazano powyżej, np. atomem chlorowca lub fenylem. W przypadku atomu chlorowca jako podstawnika, grupa alkilowa może w szczególności zawierać 1, 2, 3 lub 4 atomy chlorowca które mogą znajdować się przy jednym lub większej liczbie atomów węgla, korzystnie w pozycji α lub ω. Szczególnie korzystne są CF3, CHF2, CF2Cl lub CH2F.
Przykładowymi grupami alkilowymi są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl itp.
C3-C6-Cykloalkil oznacza taką grupę jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Rodniki alkilenowe są prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Gdy A nie zawiera grupy Z, to wówczas A zawiera 4-10 atomów węgla, korzystnie 4-8 atomów węgla. Łańcuch pomiędzy pierścieniem
PL 200 238 B1 triazolu i grupą B ma wtedy co najmniej cztery atomy węgla. Gdy A ma co najmniej jedną z grup Z, to wówczas A zawiera 3-10 atomów węgla, korzystnie 3-8 atomów węgla.
W przypadku gdy grupy alkilenowe zawierają co najmniej jedną z grup Z, wówczas ta grupa lub te grupy mogą wtedy być rozmieszczone w łańcuch alkilenowym w dowolnym miejscu lub w pozycji 1 lub 2 grupy A (od strony rodnika triazolowego).
Szczególne korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza -Z-C3-C6-alkilen, w szczególności -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, —zCH—, -Z-CH2CH(CH3)CH2- lub liniowy rodnik -Z-C7-C10-alkilenowy przyłączone poprzez Z do pierścienia triazolu. Z korzystnie oznacza S. Ponadto A korzystnie oznacza -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2-O-CH2—, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2- lub -H2CH2CH(CH3)CH2-.
Atom chlorowca oznacza atomy F, Cl, Br lub I, korzystnie atomy F lub Cl.
Gdy R2 oznacza rodnik aromatyczny, to wówczas oznacza grupę o wzorze:
w którym R9 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil, R10 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub C1-C6-alkoksyl, a R11 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil. Szczególnie korzystne są wskazane rodniki fenylowe, pirydynowe, tiazolilowe i pirolilowe. Gdy rodnik fenylowy jest podstawiony, podstawniki korzystnie znajdują się z pozycji meta lub para.
Szczególnie korzystnie R2 oznacza fenyl lub rodnik pirolowy lub rodnik pirydynowy.
Korzystnie A oznacza C4-C10-alkilen lub C4-C10-alkilen, który zawiera co najmniej jedną grupę Z wybraną spośród S, CO, podwójnego wiązania i cykloheksylu.
Korzystnie co najmniej jeden z rodników R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru.
Rodniki R6, R7 i R8 są korzystnie niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca, CN, NO2, SO2R3' i SO2NR3R4. Szczególnie korzystnie skondensowana grupa fenylowa ma jeden lub dwa podstawniki, czyli jeden lub dwa rodniki R6, R7 i R8 oznacza/oznaczają atom chlorowca, CN, NO2, SO2R3', a zwłaszcza SO2NR3R4, przy czym podstawniki R3 i R4 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą również być ugrupowaniem pirolidyny, piperydyny, morfoliny lub azepiny.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza C4-C10-alkilen lub C3-C10-alkilen, który zawiera co najmniej jedną grupę Z wybraną spośród S, podwójnego wiązania i cykloheksylu, pośród tych związków korzystne są zwłaszcza te związki o ogólnym wzorze I, w którym R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca, CN, NO2, SO2R3' i SO2NR3R4.
Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym 2
R oznacza fenyl, tienyl, pirolil lub pirydyl, pośród tych związków korzystne są zwłaszcza te związki o ogólnym wzorze I, w którym R6 R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca, CN, NO2, SO2R3' i SO2NR3R4.
Ponadto korzystnymi związkami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze I, w którym
R1 oznacza C1-C6-alkil, 2
R oznacza fenyl, tienyl lub pirolil,
A oznacza -SC3-C10-alkilen, który może zawierać podwójne wiązanie, a
7 8
R , R i R Są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca, SO2NR3R4, CN, NO2, CF3, CHF2 i NHSO2-C1-C6-alkil.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej
1-{2-[3-({4-metylo-5-[4-(trifluorometylo)fenylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizo-chinolin-7-ylo}etanon;
1-(2-{3-[(4-metylo-5-(3-cyjano)fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo)etanon;
PL 200 238 B1
1-{2-[3-({4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo}etanon;
1-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenylo)-4-metylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo}etanon;
dichlorowodorek 5-[2-(dietyloamonio)etoksy]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,-3,4-tetrahydroizochinoliny;
dichlorowodorek 7-[(dietyloamonio)metylo]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sul fanylo]propylo}-1,2,-3,4-tetrahydroizochinoliny;
2-{3-[(4-metylo-5-(tien-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4 -tetrahydroizochinolinę ;
2-{3-[(4-metylo-5-(piryd-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę;
2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę i
2-{3-[(4-metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-sulfanylo]propylo}-7-(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i fizjologicznie dopuszczalne zaróbki i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera wyżej określony związek.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonego związku do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego i nerek, schizofrenii, zaburzeń afektywnych, parkinsonizmu, zaburzeń związanych z deficytem uwagi, zaburzeń amnezyjnych i zaburzeń czynności poznawczych oraz uzależnień.
Jak podano powyżej wynalazek obejmuje również sole addycyjne z kwasami związków o wzorze I utworzone z fizjologicznie zgodnymi kwasami. Przykładami odpowiednich fizjologicznie zgodnych kwasów organicznych i nieorganicznych są kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas adypinowy lub kwas benzoesowy. Inne kwasy, które można stosować opisano w Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in pharmaceutical research], tom 10, str. 224 i następne,
Birkhauser Verlag, Basie and Stuttgart, 1966.
Związki o wzorze I mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów asymetrii. Ponadto zakres wynalazku obejmuje nie tylko racematy, ale także stosowne enancjomery i diastereoizomery. Poszczególne postacie tautomeryczne są również objęte zakresem wynalazku.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I polega na tym, że
a) związek o wzorze (II)
w którym Y1 oznacza zwykłą grupę odszczepiającą się, taką jak Hal, alkilosulfonyloksyl, arylosulfonyloksyl itp., poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
HB (III) albo
b) związek o wzorze (IV)
PL 200 238 B1 w którym Z1 oznacza O lub S, a A1 oznacza C1-C10-alkilen wią zanie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V)
Y1-A2-B (V) w którym Y1 ma wyżej podane znaczenie, a A2 oznacza C2-C10alkilen, przy czym A1 i A2 razem zawierają 3-10 atomów węgla, a ponadto A1 i/lub A2 ewentualnie zawierają co najmniej jedną grupę Z; albo
c) związek o wzorze (VI)
Ν-Ν
(VI) w którym Y1 i A1 mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze (VII) H-Z1-A-B (VII) w którym Z1 ma wy ż ej podane znaczenie; albo
d) odwraca się polarność związku o wzorze (VIII)
Ν-Ν
(VIII) z uż yciem reagentów znanych z literatury, takich jak 1,3-propanoditiol , KCN/woda, TMSCN (cyjanek trimetylosililu) lub KCN/morfolina, jak to opisano, np. w następujących pozycjach
Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207, lub D. Seebach Synthesis 1969, 17 i 1979, 19, lub H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639, lub van Niel i inni Tetrahedron 1989, 45, 7643 lub Martin i inni Synthesis 1979, 633, z wytworzeniem produktów (VIIIa) (przykładowo z użyciem 1,3-propanoditiolu)
a następnie wydłuż a się łańcuch z użyciem związków o wzorze Y1-A3-B (IX) w którym Y1 ma wyż ej podane znaczenie, a A3 oznacza C3-C9-alkilen, który może zawierać grupę Z, z wytworzeniem, po odbezpieczeniu lub redukcji, związków o wzorze (la)
w którym Z2 oznacza CO lub metylen, a Z2 i A2 razem zawierają 4-10 atomów węgla, albo
e) związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X)
Y2-A-B (X)
PL 200 238 B1 w którym Y2 oznacza ugrupowanie estru kwasu fosforanowego lub fosfonowego, analogicznie do znanych sposobów opisanych np. w Houben Weyl „Handbuch der Organischen Chemie [Textbook of Organic Chemistry], 4 wydanie, Thieme Verlag Stuttgart, tom V/1b, str. 383 i następne, lub tom V/1c str. 575 i następne, albo
f) związek o wzorze (XI)
w którym Q oznacza atom wodoru lub OH, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III w warunkach redukujących, analogicznie do znanych sposobów, np. opisanych w J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; lub WO 92/20655.
Związki o wzorze B-H można wytworzyć sposobem opisanym, np. w
Synth. Commun. 1984, 14, 1221
S. Smith i inni, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859; WO 97/47602 lub WO 920655, albo
J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 i 2208 oraz 1999, 42, 118.
Związki o wzorze (IV) są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami opisanymi, np. w A. R. Katritzky, C. W. Re-es (wyd.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, lub „The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY oraz w cytowanej tu literaturze, lub w S. Kubota i inni Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 lub Vosilevskii i inni Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955.
W powyższych zwią zkach R1, R2, R6, R7, R8, A, B i X mają znaczenie podane dla wzoru I.
Związki według wynalazku i związki wyjściowe oraz związki pośrednie można również wytworzyć analogicznymi sposobami opisanymi w publikacjach patentowych wspomnianych na początku.
Wyżej opisane reakcje na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Przykładowymi rozpuszczalnikami, które można stosować są estry, takie jak octan etylu, etery, takie jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan, toluen, ksylen, acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub keton metylowo-etylowy, albo alkohole, takie jak etanol lub butanol.
Jeśli jest to pożądane, reakcje można prowadzić w obecności środka wiążącego kwas. Odpowiednimi środkami wiążącymi kwas są zasady nieorganiczne, takie jak węglan sodu lub węglan potasu, albo wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu lub związki metaloorganiczne, takie jak butylolit lub związki alkilomagnezowe, względnie zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna. Te ostatnie można równocześnie stosować jako rozpuszczalnik.
Sposób (f) prowadzi się w warunkach redukujących, np. z użyciem borowodorku sodu, cyjanoborowodorku sodu lub triacetoksyborowodorku, odpowiednio w środowisku kwaśnym lub w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek cynku, albo stosując katalityczne uwodornienie.
Surowy produkt wyodrębnia się zwykłym sposobem, np. stosując filtrowanie, oddestylowanie rozpuszczalnika lub ekstrakcję z mieszaniny reakcyjnej, itp. Otrzymane związki można oczyszczać znanym sposobem, np. drogą rekrystalizacji z rozpuszczalnika, drogą chromatografii lub poprzez przeprowadzenie w związek addycyjny z kwasem.
Sole addycyjne z kwasem wytwarza się zwykłym sposobem poprzez zmieszanie wolnej zasady z odpowiednim kwasem, w odpowiednim roztworze rozpuszczalnika organicznego, np. niższym alkoholu, takim jak metanol, etanol lub propanol, eterze, takim jak eter metyIowo-tert-butylowy, ketonie, takim jak aceton lub keton metylowo-etylowy, albo estrze, takim jak octan etylu.
Związki według wynalazku stosuje się do leczenia wyżej wymienionych chorób, doustnie lub pozajelitowo (podskórnie, dożylnie, domięśniowo lub dootrzewnowo) zwykłym sposobem. Podawanie można także realizować przez przestrzeń nosowo-gardłową z użyciem oparów lub sprejów.
Dawkowanie zależy od wieku, stanu i wagi pacjenta oraz sposobu podawania. Zazwyczaj dzienna dawka substancji czynnej wynosi od około 10 do 1000 mg na pacjenta na dzień przy podawaniu doustnym oraz od około 1 do ponad 500 mg na pacjenta na dzień przy podawaniu pozajelitowym.
PL 200 238 B1
Jak podano powyżej, wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku. W zwykłych farmakologicznych postaciach do podawania te środki farmaceutyczne występują w formie stałej lub ciekłej, np. tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, proszków, granulek, tabletek z powłoczką cukrową, czopków, roztworów lub sprejów. Te substancje czynne można łączyć ze zwykłymi farmakologicznymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące do tabletek, wypełniacze, konserwanty, środki rozsadzające do tabletek, środki regulujące sypkość, plastyfikatory, środki zwilżające, środki dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, środki opóźniające, antyoksydanty i/lub propelenty gazowe (patrz H. Sucker i inni, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Otrzymane postacie do podawania zwykle zawierają substancję czynną w iloś ci 1 - 99% wag.
Poniższe przykłady służą objaśnieniu wynalazku bez jego ograniczania.
P r z y k ł a d 1
6,7-Dimetoksy-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
1A Wytwarzanie związków wyjściowych
2-(3-Chloropropylo)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
7,2 g (37 mmoli) 6,7-dimetoksy-1,2, 3,4-tetrahydroizochinoliny razem z 4,05 ml (40 mmoli) 1-bromo-3-chloropropanu, 11,3 g (81 mmoli) węglanu potasu i 610 mg (40 mmoli) jodku sodu w 250 ml acetonitrylu mieszano i ogrzewano w 70°C przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość roztworzono w wodzie, a potem wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono, zatężono i surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: chlorek metylenu/metanol = 9/1). Otrzymano 4,8 g (45% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,0 (m, 2H); 2,6-2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (2s, 6H); 6,5 (s, 1H); 5,6 (s, 1H).
C14H20ClNO2 (269)
1B Wytwarzanie produktu końcowego
W trakcie mieszania 380 mg (1,7 mmola) 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu z 450 mg (1,7 mmola) chlorowanej zasady 1A i 40 mg (1,7 mmola) wodorotlenku litu w 5 ml DMF ogrzewano w 100°C przez 5 godzin. Obróbka polegała na dodaniu 50 ml wody, kilkakrotnej ekstrakcji eterem metylowo-tert-butylowym, wysuszeniu połączonych faz organicznych, odparowaniu i oczyszczeniu drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: chlorek metylenu/2-5% metanolu).
Wydajność: 0,2 g (49% wydajności teoretycznej) 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (m, 2H);
3,6 (s, 3H); 3,8 (2s, 6H); 6,3 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).
Związek tytułowy otrzymano w wyniku podziałania eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego.
C23H28N4O2S x HCl
Temperatura topnienia: 180-183°C
P r z y k ł a d 2
6-Metoksy-2-{3-[(4-metylo-5-pirol-2-ilo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
2A Wytwarzanie związku wyjściowego
2-(3-Chloropropylo)-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Powyższe związki wytworzono z użyciem 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny sposobem analogicznym jak w 1A.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,0 (q, 2H); 2,5-2,6 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H).
2B Wytwarzanie produktu końcowego
Ten produkt wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 1 drogą reakcji chlorowanej zasady wytworzonej w 2A z 3-merkapto-4-metylo-5-(2-pirolilo)-1,2,4(4H)-triazolem.
Wydajność: 52% wydajności teoretycznej.
C20H25N5OS (383,5)
Temperatura topnienia: 179-181°C
P r z y k ł a d 3
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
PL 200 238 B1
3A Wytwarzanie związku wyjściowego
3-(3-Chloropropylomerkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
Suspensję 2,6 g (16,5 mmola) 1-bromo-3-chloropropanu, 0,22 g (1,5 mmola) jodku sodu, 2,7 g (15 mmoli) 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu i 2,1 g (15 mmoli) węglanu potasu w 70 ml etanolu ogrzewano do temperatury wrzenia przez 1 godzinę. Po przesączeniu na gorąco przesącz zatężono, roztworzono w wodzie i wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono, a następnie pozostałość poddano chromatografii (faza ruchoma: chlorek metylenu/2% metanol).
Wydajność: 1,35 g (34% wydajności teoretycznej) białej substancji stałej.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,3 (q, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (t, 2H); 7,5-7,7 (m, 5H).
C12H14ClN3S (267,8)
Temperatura topnienia: 137-141°C
3B Wytwarzanie produktu końcowego
0,7 g (2,5 mmola) związku 3A opisanego powyżej mieszano z 0,6 g (2,5 mmola) soli kwasu szczawiowego i 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w obecności 1,1 ml (7,5 mmola) trietyloaminy i katalitycznej ilości jodku sodu w 6 ml butanolu w 120°C przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji mieszaninę poddano obróbce drogą ekstrakcji wodą i eterem metylowo-tert-butylowym, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, po czym surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: chlorek metylenu z 0-3% metanolu). Wyodrębniono 110 mg białej substancji stałej.
C22H26N4OS (394,5) MS (m/z): 395 [M]+
P r z y k ł a d 4
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
4A Wytwarzanie N-acetylo-7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
21,1 g (77 mmoli) chlorku 2-acetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylu (wytworzonego jak to zostało opisane przez G. Grunewalda i innnych, J. Med. Chem 1999, 42, 118-134) w 50 ml THF wkroplono do roztworu 6,0 g (70 mmoli) piperydyny i 10,9 g (84 mmoli) diizopropyloetyloaminy w 230 ml THF i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość roztworzono w dichlorometanie/wodzie, a następnie zalkalizowano z użyciem 10% roztworu wodorotlenku sodu i fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu. Ten surowy produkt pozostałość po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na żelu krzemionkowym (faza ruchoma: chlorek metylenu z 3% metanolu).
Wydajność: 18,6 g (57,6 mmola); 82%
Temperatura topnienia: 171-174°C
4B 7-(Piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Opisany powyżej związek ogrzewano do temperatury wrzenia z 50% stężonym kwasem chlorowodorowym przez 2 godziny. Po ochłodzeniu produkt wytrącił się w postaci białego osadu. Pozostałość wyodrębniono, przemyto wodą, roztarto w eterze dietylowym i wysuszono pod próżnią.
Wydajność: 12,1 g (38,2 mmola) 56% wydajności teoretycznej
4C 2-(3-Chloropropylo)-7-(piperydyn-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
12,1 g (38,2 mmola) 7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,-3,4-tetrahydroizochinoliny i 8,4 g (84 mmole) trietyloaminy rozpuszczono w DMF w 40°C, a potem wkroplono 9,0 g (57,2 mmola) 1-bromo-3-chloropropanu i mieszaninę mieszano w 50°C przez 7 godzin. W celu obróbki mieszaninę zatężono i pozostałość roztworzono w wodzie, a następnie wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik, a następnie oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy; faza ruchoma: chlorek metylenu z 3% metanolu), w wyniku czego otrzymano 11,7 g (323,7 mmola) żółtawego oleju.
Wydajność: 86% wydajności teoretycznej.
4D Wytwarzanie związku końcowego
10,0 g (28,0 mmoli) chlorowanej zasady 4C opisanej powyżej, 6,4 g (28 mmoli) 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazolu i 0,7 g (28,0 mmoli) wodorotlenku litu ogrzewano w 77 ml DMF w 100°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto i pozostałość zmieszano z wodą, a potem wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem so10
PL 200 238 B1 du, przesączono i odparowano. Ten surowy produkt poddano chromatografii (żel krzemionkowy; faza ruchoma: chlorek metylenu z 0-5% metanolu) i otrzymano 3,9 g (7,5 mmola) białej substancji stałej.
Wydajność: 27% wydajności teoretycznej 1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).
C26H33N5O2S2 (511,7) MS (m/z): 512,3 [M+H]+
Temperatura topnienia: 105-108°C
P r z y k ł a d 5
Chlorowodorek 2-[4-(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)butylo]-7-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Wytwarzanie związku wyjściowego
5A N-Acetylo-7-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
Ten związek otrzymano sposobem jak to opisano w przykładzie 4A drogą reakcji morfoliny z chlorkiem 2-acetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonylu w obecności diizopropyloaminy w THF i ogrzewaniu z 50% stężonym kwasem chlorowodorowym, a potem po zalkalizowaniu przeprowadzono w odpowiednią 7-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę.
C13H18N2O3S (282) MS (m/z): 283 [M+H]+
5B 2-(3-Chloropropylo)-7-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
1,2 g (4,4 mmola)7-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny i 1,0 g (10 mmoli) trietyloaminy rozpuszczono w DMF w 40°C, a potem wkroplono 1,1 g (6,6 mmola) 1-bromo-3-chloropropanu i mieszaninę mieszano w 40°C przez 3 godziny. W celu obróbki mieszaninę zatężono i pozostałość roztworzono w wodzie, a następnie wyekstrahowano eterem metylowo-tert-butylowym. Następnie wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i usunięto rozpuszczalnik, a potem oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy; faza ruchoma: chlorek metylenu z 2% metanolu), w wyniku czego otrzymano 0,7 g (2 mmole) bladego oleju.
Wydajność: 46% wydajności teoretycznej.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,0 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,6-3,8 (m, 8H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (d, 1H).
C16H23N2O3S (359)
Wytwarzanie związku końcowego
280 mg (1 mmol) 2-[4-metylo-5-fenylo-1,2,4-(4H)-triazol-3-ilo]-1,3-ditianu (opisanego w WO 9902503) rozpuszczono w 2,5 ml bezwodnego THF, a potem w -70°C dodano 0,15 g jodku sodu i poddano działaniu 0,75 ml (1,2 mmola) 15% roztworu butylolitu w n-heksanie. Po mieszaniu w -70°C przez 45 minut wkroplono 0,37 g (1 mmol)2-[3-chloropropylo]-7-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny 5B rozpuszczonej w THF. Następnie mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej, a potem ogrzewano w 40°C przez 90 minut w celu osiągnięcia całkowitej przemiany. Po obróbce polegającej na dodaniu do lodu/wody i kilkakrotnej ekstrakcji chlorkiem metylenu, a następnie po wysuszeniu i zatężeniu jako pozostałość otrzymano 0,5 g (82% wydajności teoretycznej) podstawionego ditianu, który następnie poddano uwodornianiu z niklem Raney'a i wodorem w tetrahydrofuranie w 40°C w ciągu 3 godzin. Po usunięciu katalizatora pozostałość oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy, chlorek metylenu z 5% metanolu).
Wydajność: 120 mg (29% wydajności teoretycznej) 1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,8 (m, 2H); 2,0 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 6H);
3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).
Ten związek tytułowy otrzymano w wyniku dodania eterowego roztworu HCl.
C26H33N5O3SWI (531,6)
Temperatura topnienia: 87-89°C
Następujące związki otrzymano analogicznym sposobem:
P r z y k ł a d 6
1- (4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-4-(7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylo)butan-1-on
C27H33N5O3S (507,7) MS: 508,3 [M+H]+
P r z y k ł a d 7
2- {3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino7-karbonitryl
C22H23N5S (389,5)
PL 200 238 B1
Temperatura topnienia: 116-118°C P r z y k ł a d 8
Dichlorowodorek 5-[2-(dietyloamonio)etoksy]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
C27H37N5OS-2HCl (552,6)
Temperatura topnienia: 110-112°C P r z y k ł a d 9
N-Benzylo-2-(3-{[4-metylo-5-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonoamid
C26H30N6O2S3 (554,8)
Temperatura topnienia: 67-70°C P r z y k ł a d 10
N-Benzylo-2-{3-[(4-metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydrolizochinolino-7-sulfonoamid
C27H30N6O2Sy2HCl (607,6)
Temperatura topnienia: 81-84°C P r z y k ł a d 11
5-Metoksy-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C22H26N4OS (394,5)
Temperatura topnienia: 73-75 C P r z y k ł a d 12
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C21H24ClN5O2S (446)
Temperatura topnienia: 190-192°C P r z y k ł a d 13
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);
3,7 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C21H24N4S (365,5)
P r z y k ł a d 14
2-(3-{[4-Metylo-5-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H);
3,5 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 8,9 (s, 1H).
C19H23N5S2 (386,5)
P r z y k ł a d 15
Dichlorowodorek 2-{3-[(4-metylo-5-pirydyno-3-ilo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
C20H23N5S-2HCl (438,4)
Temperatura topnienia: 87-89°C P r z y k ł a d 16
7-(Dimetyloamino)sulfonylo]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (m, 8H); 2,75 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4-7,6 (m, 7H).
C23H29N5O2S2 (472,6)
P r z y k ł a d 17
7-[(Dimetyloamino)sulfonylo]-2-(3-{[4-metylo-5-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6-2,8 (m, 10H); 2,9 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
C21H28N6O2S3 (493,7)
PL 200 238 B1
P r z y k ł a d 18
Szczawian 2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-karboksylanu metylu
C23H27N4O2SO2HO4 (512,6)
Temperatura topnienia: 160-163°C P r z y k ł a d 20
2-(3-{[4-Metylo-5-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,9 (s, 1H).
C24H32N6O2S3 (532,8)
P r z y k ł a d 21
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(fenylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);
3.6 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4-7,7 (m, 10H); 7,9 (d, 2H).
C27H28N4O2S2 (504,7)
P r z y k ł a d 22
Sulfon 2-(3-{[4-metylo-5-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylowo-fenylowy 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (t, 2H);
3.5 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4-7,7 (m, 5H); 7,9 (d, 2H); 8,9 (s, 1H).
C25H29N5O2S3 (525,7)
P r z y k ł a d 23
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(morfolin-4-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3.7 (m, 6H); 7,3 A (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
C25H31N5O3S2 (525,7)
P r z y k ł a d 24
2-[4-(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)butylo]-7-(fenylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C28H30N4O2S (486,6)
P r z y k ł a d 25
2-{3-[(4-Metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-sulfanylolpropylo}-N-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonoamid 1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,3 (m, NH); 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (m, 6H); 7,3 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
C26H28N6O2S2 (520,7)
Temperatura topnienia: 58-61°C A P r z y k ł a d 26
2-(3-{[4-Metylo-5-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-N-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino -7-sulfonoamid 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);
3.6 (s, 32H); 7,0-7,2 (m, 6H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
C25H28N6O2S3 (540,7)
Temperatura topnienia: 77-81°C P r z y k ł a d 27
A 2-(3-{[5-(2,4-Dimetoksy)fenylo)-4-metylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-7-(metylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,2 (q, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 5H);
3.7 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,9 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (d, 1H).
C24H30N4O4S2 (502,7) MS : 503,5 [M+H]+
PL 200 238 B1
P r z y k ł a d 28
6,7-Dichloro-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C21H22Cl2N4S (433,4)
Temperatura topnienia: 138 -139°C
P r z y k ł a d 29
Chlorowodorek 7,8-dichloro-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H), [wolna zasada].
Po wytrąceniu soli z eterowego roztworu HCl otrzymano związek tytułowy.
C21H22Cl2N4S x HCl (469,9)
Temperatura topnienia: 109°C
P r z y k ł a d 30
Chlorowodorek 7-cyjano-2-[4-(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)butylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
C23H25N5WI (407,9)
Temperatura topnienia: 175°C
P r z y k ł a d 31
Chlorowodorek 2-{3-[(4-metylo-5-tien-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-6-(trifluorometylo)-1,2, 3,4-te -trahydroizochinoliny
C20H21F3N4S2Cl x HCl
Temperatura topnienia: 184-185°C
P r z y k ł a d 32
1- {2-[3-({4-Metylo-5-[4-(trifluorometylo)fenylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo}etanon 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,15 (q, 2H),- 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H);
3,6 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,6-7,8 (m, 6H).
C24H25F3N4OS (474,5)
Chlorowodorek związku tytułowego otrzymano w wyniku podziałania eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego:
Temperatura topnienia: 183°C
P r z y k ł a d 33
Chlorowodorek 6,7-dichloro-2-(3-{[4-metylo-5-(4-metylo-fenylo)-4H-1,2,3,-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H);
3,6 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); [wolna zasada].
Związek tytułowy otrzymano w wyniku podziałania eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego.
C22H24Cl2N4SWl (483,9)
Temperatura topnienia: 207-210°C
P r z y k ł a d 34
Chlorowodorek 6-chloro-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,3,-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H);
3,6 (m, 5H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,5 (d, 3H); 7,5 (d, 2H); [wolna zasada].
Związek tytułowy otrzymano w wyniku wytrącenia soli z eterowego roztworu HCl.
C21H23ClN4SWl (435,4)
Temperatura topnienia: 188-191°C
P r z y k ł a d 35
2- (3-{[4-Metylo-5-(1-metylo-1H-pirol-2-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 2H).
C25H34N6O2S2 (514,7)
Temperatura topnienia: 96-100°C
PL 200 238 B1
P r z y k ł a d 36
2-[4-(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)butylo]-7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C27H35N5O2S (493,7) MS: 494,3 [M+H]+
P r z y k ł a d 37
2-(3-{[4-Metylo-5-tien-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-7-(piperydyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
3-H-NMR (CDCl3) : δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,15 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (s, 1H).
C24H31N5O2S3 (517,7) MS: 518,3 [M+H]+
Temperatura topnienia: 192-195°C
P r z y k ł a d 38
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-N-fenylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-7-sulfonoamid 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,55 (s, 2H);
3,6 (s, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 5H); 7,7 (m, 2H).
C27H29N5O2S2 (519,7) MS : 520,3 [M+H]+
P r z y k ł a d 39
6-Chloro-2-{3-[(4-metylo-5-tien-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C19H21ClN4S2 (405)
Temperatura topnienia: 99-100°C
P r z y k ł a d 40
Chlorowodorek 7-[(dietyloamonio)metylo]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
C26H35N5SBHCl (522,6)
Temperatura topnienia: 75°C
P r z y k ł a d 41
Chlorowodorek 2-{3-[(4-metylo-5-tien-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(trifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Wytwarzanie związku wyjściowego
41A Trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
10,0 ml stężonego kwasu siarkowego powoli wkroplono do roztworu 1,77 g (6,2 mmola) N-trifluoroacetylo-2-(4-trifluorometylofenylo)etyloaminy [wytworzonej z 2-(4-trifluorometylofenylo)etyloaminy i bezwodnika trifluorooctowego w -5°C] w 7,5 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie w trakcie chł odzenia w lodzie wkroplono 2 ml roztworu formaliny. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 130 ml lodu-wody i wyekstrahowano dichlorometanem, a potem połączone fazy organiczne przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Następnie wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono, odparowano i wyodrębniono 1,7 g 2-trifluoroacetylo-7-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, którą przekształcono w 7-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę drogą ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu/3N HCl (1:1) i alkalicznej obróbce.
Wydajność: 1,0 g (4,7 mmola) 75% wydajności teoretycznej.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,0 (sbr, 1H); 2,9 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H).
41B 2-(3-Chloropropylo)-7-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
0,95 g (4,7 mmola) związku opisanego powyżej poddano reakcji z 1-bromo-3-chloropropanem sposobem opisanym w przykładzie 4B w temperaturze pokojowej, a potem oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy, faza ruchoma dichlorometan z 2% metanolu).
Wydajność: 0,9 g (3,2 mmola) 69% wydajności teoretycznej.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,0 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,65 (m, 4H);
7,2 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H).
41C Wytwarzanie produktu końcowego
0,45 g (1,6 mmola) 2-(3-chloropropylo)-7-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, 0,36 g (1,6 mmola) 3-merkapto-4-metylo-5-tien-3-ylo-4H-1,2,4-triazolu i 40 mg wodorotlenku litu mieszano w 6 ml DMF w 100°C przez 4 godziny. Obróbka polegała na wlaniu do lodu/wody, ekstrakcji eterem
PL 200 238 B1 metylowo-tert-butylowym, wysuszeniu nad siarczanem sodu, a potem po przesączeniu i odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie (żel krzemionkowy, faza ruchoma dichlorometan z 3-5% metanolu).
Wydajność: 0,3 g (0,7 mmola) 42% wydajności teoretycznej.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); [wolna zasada].
Związek tytułowy otrzymano w wyniku podziałania eterowym roztworem HCl.
C20H21F3N4S2^HCl (475)
Temperatura topnienia: 192-194°C
P r z y k ł a d 42
Chlorowodorek 2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-8-(trifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Wytwarzanie związków wyjściowych
42A 6/8 -Trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
5,3 g (18,6 mmola) N-trifluoroacetylo-2-(3-trifluorometylofenylo)etyloaminy [wytworzonej z 2-(3-trifluorometylofenylo)etyloaminy i bezwodnika trifluorooctowego w -5°C] i 0,9 g (29 mmoli) paraformaldehydu dodano do mieszaniny 22 ml lodowatego kwasu octowego i 30 ml stężonego kwasu siarkowego. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do 350 ml lodu-wody i wyekstrahowano octanem etylu, a potem połączone fazy organiczne przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu przesączeniu i odparowaniu wyodrębniono 5,4 g mieszaniny 2-trifluoroacetylo-6- i -8-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny. Grupę zabezpieczającą usunięto drogą ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w etanolu/3N HCl (1:1). Te dwa izomery rozdzielono po obróbce i oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy, faza ruchoma dichlorometan z 2-4% metanolu):
F1 1,2 g (5,7 mmola) 32% wydajności teoretycznej 8-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny 1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,9 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (d, 1H) .
F2 1,4 g (6,8 mmola) 38% wydajności teoretycznej 6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny 1H-NMR (CDCl3) : δ = 1,8 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H) .
B 2-(3-Chloropropylo)-8-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
2-(3-Chloropropylo)-8-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę otrzymano z 73% wydajnością drogą reakcji związku z 42-A F1 z bromochloropropanem sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4C.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,0 (q, 2H); 2,7-2,8 (m, 4H); 3,0 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (s, 2H); 7,2-7,3 (m, 2H);
7,4 (d, 1H).
42C Wytwarzanie związku końcowego
Po reakcji 0,7 g (3,0 mmole) 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu z 0,83 g (3,0 mmole) 2-(3-chloropropylo)-8-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny [42B1] w 10 ml DMF w obecności 70 mg wodorotlenku litu w 100°C otrzymano po obróbce jak to opisano w 4D, 0,84 g (1,9 mmola) związku końcowego.
Wydajność: 0,84 g (1,9 mmola) 65% wydajności teoretycznej (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,6-2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H) , 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H) .
Związek tytułowy otrzymano w wyniku podziałania eterowym roztworem HCl.
C22H23F3N4SW (469)
Temperatura topnienia: 118°C
P r z y k ł a d 43
Chlorowodorek 2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-6-(trifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Wytwarzanie związków wyjściowych
B2 2-(3-Chloropropylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
2-(3-Chloropropylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę otrzymano z 96% wydajnością drogą reakcji 6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny [42AF2] (otrzymanej jak to opisano w 42A) z bromochloropropanem sposobem analogicznym do opisanego dla 4C.
1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,0 (m, 2H); 2,6-2,8 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,6 (m, 4H) 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H).
PL 200 238 B1
43C Wytwarzanie związku końcowego
Po reakcji 0,7 g (3,0 mmole) 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu z 0,83 g (3,0 mmole)
2-(3-chloropropylo)-6-trifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny w 10 ml DMF w obecności 70 mg wodorotlenku litu w 100°C otrzymano po obróbce jak to opisano w 4D 0,75 g (1,7 mmola) związku końcowego.
Wydajność: 0,75 g (1,7 mmola) 58% wydajności teoretycznej 1H-NMR (CDCl3) : d = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); [wolna zasada].
Związek tytułowy otrzymano w wyniku podziałania eterowym roztworem HCl.
C22H23F3N4SWl (469)
Temperatura topnienia: 200-202°C P r z y k ł a d 44
Chlorowodorek 2-(3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(trifluorometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
C22H23F3N4SWl (469)
Temperatura topnienia: 205-207°C P r z y k ł a d 45
2-{3-[(4-Metylo-5-(tien-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-sulfanylo]propylo}-7-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 4H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (m, 5H); 7,2 (d, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,7 (m, 1H).
C24H32N6O2S3 (538,8)
P r z y k ł a d 46
2-{3-[(4-Metylo-5-(fenylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(4-metylopiperazyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,5 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9-3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 5H); 7,6 (m, 2H).
C26H34N6O2S3 (564,8)
P r z y k ł a d 47
2-{3-[(4-Metylo-5-(tien-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,2-3,3 (m, 4H); 3,6 (m, 2H);
3,7 (m, 5H); 4,2 (m, 2H); 7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,4-7,6 (m, 4H); 7,7 (m, 1H).
P r z y k ł a d 48
2-{3-[(4-Metylo-5-(piryd-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1-ylosulfonylo)-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolina 1H-NMR (CDCl3) : δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,6 (s, 3H);
3,7 (s, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,0-7,2 (m, 5H); 7,2 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 8,0 (m, 1H); 8,7 (m, 1H); 8,9 (m, 1H).
C29H32N6O2S2 (558)
P r z y k ł a d 49
7-[(3,3-Dimetylopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C28H37N5O2S2 (539,8)
Temperatura topnienia: 75-76°C P r z y k ł a d 50
2-{3-[(4-Cyklopropylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-sulfanylo]propylo}-7-[(3,3-dimetylopiperydyn-1-ylo)sulfonylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina C30H39N5O2S2 (558)
P r z y k ł a d 51
2-[(4-{[(4-Metylo-5-(1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]metylo}cykloheksylo)metylo]-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C26H31N5O2S (477,6)
Temperatura topnienia: 160°C P r z y k ł a d 52
2-{(E)-4-[(4-Metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]but-2-enylo}-7-nitro-1,2,3,4tetrahydroizochinolina
PL 200 238 B1
C21H22N6O2S (422) MS : 423 [M+H]+
P r z y k ł a d 53
2-[(4-{[(4-metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]metylo}cykloheksylo)metylo]-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolino-7-karbonitryl
C27H31N5S (457,6)
Temperatura topnienia: 156-158°C P r z y k ł a d 54
Chlorowodorek 1-(2-{3-[(4-metylo-5-(3-cyjano)fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfnylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo) etanonu
C24H25N5OS x HCl (468)
Temperatura topnienia: 185 °C P r z y k ł a d 55
7-Nitro-2-[(4-{[(4-metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]metylo}cykloheksylo)metylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C26H31N6O2S (477,6)
Temperatura topnienia: 160°C P r z y k ł a d 56
Chlorowodorek 1-{2-[3-({4-metylo-5-fenylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo}etanonu
C23H27N4OS x HCl (443)
Temperatura topnienia: 165°C P r z y k ł a d 57
7,8-Dichloro-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C21H22ClN4S (399)
Temperatura topnienia: 72-75°C P r z y k ł a d 58
Chlorowodorek 1-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenylo)-4-metylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-7-ylo}etanonu
C23H25N6O5S x HCl (500,6)
Temperatura topnienia: 193°C P r z y k ł a d 59
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C30H39N5O2S2 (565,8) MS: 567 [M+H]+
P r z y k ł a d 60
2-{3-[(4-Metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-sulfanylo]propylo}-7-(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C29H38N6O2S2 (566,8) MS: 568 [M+H]+
P r z y k ł a d 61
2-{3-[(4-Cyklopropylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)-sulfanylo]propylo}-7-(azepan-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C29H37N5O2S2 (551,8) MS: 552 [M]+
P r z y k ł a d 62
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(pirolidyn-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C25H31N5O2S2 (497,7)
P r z y k ł a d 63
2-{3-[(4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(azepan-1-ylosulfonylo)1.2.3.4- tetrahydroizochinolina P r z y k ł a d 64
7-Chloro-2-(3-{[4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}but-2-enylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina
C21H23ClN4S (399)
Temperatura topnienia: 72-75°C
PL 200 238 B1
P r z y k ł a d 65
Chlorowodorek 2-[2-({[4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}metylo)prop-2-enylo]-7-nitro-1,2,3,4-te-trahydroizochinoliny
C22H23N5O2S x HCl (460)
Temperatura topnienia: 146-150°C
P r z y k ł a d 66
N-[2-(3-{[4-Metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo]sulfanylo}propylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo]metanosulfonoamid
C22H27N5O2S2 x HCl (494,1)
Temperatura topnienia: 90°C
Przykłady farmaceutycznych postaci dawkowanych:
a) Tabletki
W tabletkarce sprasowano znanym sposobem w tabletki następującą kompozycję:
mg substancji z przykładu 1
120 mg skrobi kukurydzianej
13,5 mg żelatyny mg laktozy
2,25 mg preparatu Aerosil® (chemicznie czysty kwas krzemowy w postaci drobnej, submikroskopowej zawiesiny)
6,75 mg skrobi ziemniaczanej (w postaci 6% pasty)
b) Tabletki powlekane cukrem mg substancji z przykładu 3 mg kompozycji rdzenia mg kompozycji powlekającej z cukrem
Kompozycja rdzenia zawiera 9 części skrobi kukurydzianej, 3 części laktozy i 1 część kopolimeru winylopirolidon-octan winylu (60:40). Kompozycja powlekająca z cukrem zawiera 5 części cukru trzcinowego, 2 części skrobi kukurydzianej, 2 części węglanu wapnia i 1 część talku. W ten sposób wytworzono tabletki powlekane cukrem, które następnie zaopatrzono w powłokę chroniącą przed działaniem soku żołądkowego.
Badania biologiczne - badania wiązania z receptorem
1) Test wiązania D3
W badaniu wiązania stosowano mysie fibroblasty CCL 1,3, na których ekspresji ulegały klonowane ludzkie receptory D3, uzyskane z Res. Bochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick,
MA 01760-2418 USA.
Przygotowanie komórek
Komórki, na których ekspresji ulegały receptory C29H32N6O2S2 multiplikowano w podłożu RPMI1640, zawierającym 10% płodowej surowicy cielęcej (GIBCO Nr 041-32400 N); 100 U penicyliny/ml oraz 0,2% streptomycyny (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA) . Po 48 godzinach komórki przepłukano PBS i inkubowano przez 5 min w PBS zawierającej 0,05% trypsyny. Następnie mieszaninę zobojętniano podłożem, a komórki zbierano poprzez wirowanie przy 300 g. Celem wywołania lizy komórek peletkę płukano krótko buforem do lizy (5 mM Tris-HCl, pH 7,4, zawierającym 10% gliceryny), po czym inkubowano w temperaturze 4°C przez 30 minut w stężeniu 106 komórek na ml buforu do lizy. Komórki wirowano przy 200 g przez 10 minut, a peletkę przechowywano w ciekłym azocie.
Badania wiązania
W badaniu wiązania receptora C29H32N6O2S2 błony zawieszono w buforze do inkubacji (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, zawierający 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μM chinolinolu, 0,1% kwasu askorbinowego i 0,1% BSA) w stężeniu około 106 komórek/250 μl badanej mieszaniny i inkubowano w temperaturze 30°C dla 0,1 nM 125jodosulpirydu w obecności i pod nieobecność badanej substancji. Wiązanie nieswoiste ustalono z zastosowaniem 106 M spiperonu.
Po 60 minutach oddzielano wolny radioligand od radioligandu związanego poprzez filtrację przez filtry z włókna szklanego GF/B (Whatman, Anglia) na urządzeniu do zbierania komórek Skatron (Skatron, Lier, Norwegia). Filtry płukano lodowatym buforem Tris-HCl o pH 7,4. Radioaktywność zgromadzoną na filtrach oceniano ilościowo z zastosowaniem cieczowego licznika scyntylacyjnego Packard 2200 CA.
Wartości Ki ustalono poprzez analizę regresji nieliniowej z zastosowaniem programu LIGAND.
2) Badanie wiązania D2
PL 200 238 B1
Hodowla komórkowa
Komórki HEK-293, na których w stabilny sposób ulegały ekspresji ludzkie receptory dopaminowe D2A, hodowano w RPMI 1640 zawierającym Glutamix I™ oraz 25 mM HEPES, zawierającym 10% albuminy płodowej surowicy cielęcej. Wszystkie podłoża zawierały 100 jednostek penicyliny na mol oraz 100 μg/ml streptomycyny. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej 5% CO2.
Komórki przygotowano do badania wiązania poprzez potraktowanie ich trypsyną (0,05% roztwór) w temperaturze pokojowej przez 3-5 minut. Następnie komórki odwirowano przy 250 g przez 10 minut i traktowano buforem do lizy (5 mM Tris-HCl, 10% gliceryny, pH 7,4) w temperaturze 4°C przez 30 minut. Po odwirowaniu przy 250 g przez 10 minut pozostałość przechowywano w temperaturze -20°C do chwili użycia.
Badania wiązania receptora
Receptor dopaminowy D2 w stanie niskiego powinowactwa z zastosowaniem 125I-spiperonu (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich).
Badane mieszaniny (1 ml) zawierały po 1 x 105 komórek w buforze do inkubacji (50 mM TrisHCl, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2 i 2 mM CaCl2, pH 7,4 z HCl) oraz 0,1 mM 125I-spiperon (wiązanie całkowite) lub dodatkowo 1 μM haloperydolu (wiązanie nieswoiste) lub badaną substancję.
Po inkubacji badanych mieszanin w temperaturze 25°C przez 60 minut, filtrowano je przez filtry z włókna szklanego GM/B (Whatman, Anglia) na urządzeniu do zbierania komórek Skatron (Skatron, Lier, Norwegia). Filtry płukano lodowatym 50 mM buforem Tris-HCl o pH 7,4. Radioaktywność zgromadzoną na filtrach oceniano ilościowo z zastosowaniem cieczowego licznika scyntylacyjnego Packard 2200 CA.
Uzyskane wyniki oceniano w sposób opisany w punkcie a).
Wartości Ki ustalono przy pomocy analizy regresji nieliniowej z zastosowaniem programu LIGAND lub poprzez konwersję wartości IC50 z zastosowaniem wzoru Chenga i Prusoffa.
W tych badaniach związki według wynalazku wykazywały bardzo dobre powinowactwo względem receptora D3 (< 1 μmol, w szczególności < 200 nmol) i wiązały się swoiście z receptorem D3.
W tabeli 3 przedstawiono wartości pKi(D3) (ujemny logarytm stałej powinowactwa względem receptora D3) i selektywności względem receptora D2 (Ki(D2) /Ki(D3)) dla związków z przykładów 3, 4 i 7.
T a b e l a 3
Przykład pKi (Da)* Selektywność
3 8,02 78
4 7,96 67
7 8,37 81
Zastrzeżenia patentowe

Claims (9)

1. Związki triazolowe o ogólnym wzorze I N-N
R-^n^a-b (I)
I , w którym 1
R1 oznacza C1-C6-alkil lub C3-C6-cykloalkil;
2
R2 oznacza fenyl, który może być podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi spośród C1-C6-alkilu i C1-C6-alkoksylu, pirolil, który może być podstawiony C1-C6-alkilem, tienyl, podstawiony C1-C6-alkilem tiazolil, lub pirydyl, który może być podstawiony C1-C6-alkilem;
A oznacza C4-C10-alkilen lub C3-C10-alkilen, który zawiera co najmniej jedną grupę Z wybraną spośród S, CO, C3-C6-cykloalkilu i wiązania podwójnego;
PL 200 238 B1
B oznacza rodnik o następującym wzorze:
w którym
X oznacza CH2CH2; a
R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, NO2, CN, podstawiony atomem chlorowca C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, CO2-C1-C6-alkil, SO2NR3R4; gdzie R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, który może być podstawiony fenylem, lub fenyl, oraz R3 i R4 wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, mogą tworzyć piperydynyl, który może być podstawiony dwoma C1-C6-alkilami, morfolinyl, podstawiony C1-C6-alkilem piperazynyl, azepanyl lub pirolidynyl; NHSO2-C1-C6-alkil i SO2R3', gdzie R3' oznacza C1-C6-alkil lub fenyl;
i ich sole z fizjologicznie zgodnymi kwasami.
2. Związek według zastrz. 1 będący związkiem o ogólnym wzorze I, w którym A oznacza C4-C10-alkilen lub C3-C10-alkilen, który zawiera co najmniej jedną grupę Z wybraną spośród S, podwójnego wiązania i cykloheksylu.
2
3. Związek według zastrz. 1 albo 2 będący związkiem o ogólnym wzorze I, w którym R2 oznacza fenyl, tienyl, pirolil lub pirydyl.
4. Związek według zastrz. 1 albo 2 będący związkiem o ogólnym wzorze I, w którym R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca, CN, NO2, SO2R3' i SO2NR3R4.
5. Związek według zastrz. 3 będący związkiem o ogólnym wzorze 1, w którym R6, R7 i R8 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca, CN, NO2, SO2R3' i SO2NR3R4.
6. Związek według zastrz. 1 będący związkiem o ogólnym wzorze 1, w którym
R1 oznacza C1-C6-alkil,
R2 oznacza fenyl, tienyl lub pirolil,
A oznacza -SC3-C10-alkilen, który może zawierać podwójne wiązanie, a
R6, R7 i R8 Są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca,
SO2NR3R4, CN, NO2, CF3, CHF2 i NHSO2-C1-C6-alkil.
7. Związek wybrany z grupy obejmującej
1-{2-[3-({4-metylo-5-[4-(trifluorometylo)fenylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo}etanon;
1-(2-{3-[(4-metylo-5-(3-cyjano)fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo)-etanon;
1-{2-[3-({4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo}etanon;
1- {2-[3-({5-(2,4-dinitrofenylo)-4-metylo]-4H-1,2,4-triazol-3-ilo}sulfanylo)propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylo}-etanon;
dichlorowodorek 5-[2-(dietyloamonio)etoksy]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;
dichlorowodorek 7-[(dietyloamonio)metylo]-2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-1,2,3,4-te-trahydroizochinoliny;
2- {3-[(4-metylo-5-(tien-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę;
2-{3-[(4-metylo-5-(piryd-3-ylo)-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę;
2-{3-[(4-metylo-5-fenylo-4H-1,2,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę i
2-{3-[(4-metylo-5-pirydyn-3-ylo-4H-1,2 ,4-triazol-3-ilo)sulfanylo]propylo}-7-(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylosulfonylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę.
PL 200 238 B1
8. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i fizjologicznie dopuszczalne zaróbki i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-7.
9. Zastosowanie związku zdefiniowanego w zastrz. 1-7 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego i nerek, schizofrenii, zaburzeń afektywnych, parkinsonizmu, zaburzeń związanych z deficytem uwagi, zaburzeń amnezyjnych i zaburzeń czynności poznawczych oraz uzależnień.
PL350246A 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych PL200238B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900811 1999-01-12
PCT/EP2000/000177 WO2000042036A1 (de) 1999-01-12 2000-01-12 Triazolverbindungen mit dopamin-d3-rezeptoraffinität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL350246A1 PL350246A1 (en) 2002-12-02
PL200238B1 true PL200238B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=7894006

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350246A PL200238B1 (pl) 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych
PL349841A PL201889B1 (pl) 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349841A PL201889B1 (pl) 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6583166B1 (pl)
EP (3) EP1144405B1 (pl)
JP (3) JP4615125B2 (pl)
KR (3) KR100730667B1 (pl)
CN (3) CN1149209C (pl)
AR (3) AR022228A1 (pl)
AT (3) ATE366729T1 (pl)
AU (3) AU772948B2 (pl)
BG (2) BG65105B1 (pl)
BR (2) BR0007500A (pl)
CA (3) CA2359942A1 (pl)
CO (3) CO5150227A1 (pl)
CZ (2) CZ20012550A3 (pl)
DE (3) DE50014472D1 (pl)
ES (2) ES2288839T3 (pl)
HK (1) HK1045311B (pl)
HR (1) HRP20010590A2 (pl)
HU (2) HUP0200522A3 (pl)
ID (2) ID29930A (pl)
IL (3) IL144136A0 (pl)
NO (2) NO20013443L (pl)
NZ (2) NZ512864A (pl)
PL (2) PL200238B1 (pl)
SK (2) SK9852001A3 (pl)
TR (2) TR200102025T2 (pl)
TW (1) TWI274750B (pl)
WO (3) WO2000042038A1 (pl)
ZA (2) ZA200106585B (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
BR9914370A (pt) 1998-10-08 2001-11-27 Smithkline Beecham Plc Derivados de tetraidrobenzazepina úteis comomoduladores de receptores para a dopamina d3(agentes antipsicóticos)
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
AU2303402A (en) 2000-11-14 2002-05-27 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20050176759A1 (en) * 2001-12-21 2005-08-11 Mahmood Ahmed 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment cns disorders
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AR040126A1 (es) 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
DE10304870A1 (de) 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004082569A2 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d3 (drd3)
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
EP1687299A1 (en) * 2003-11-20 2006-08-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds as modulators of peroxisome proliferator activated receptors, useful for the treamtment and/or prevention of disorders modulated by a ppar
KR20050054084A (ko) * 2003-12-03 2005-06-10 한국전자통신연구원 수신 환경에 기반한 위성 상태 데이터 분배 기능을 가지는위성관제 시스템 및 그 방법
AU2005215918C1 (en) * 2004-02-23 2010-01-21 Glaxo Group Limited Azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
EP1737851A1 (en) * 2004-03-08 2007-01-03 Glaxo Group Limited Tetrahydrobenzazepine derivatives as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
US7563905B2 (en) * 2004-03-12 2009-07-21 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat HIV infections
GB0412314D0 (en) * 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
GB0413879D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0414795D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2340941T3 (es) 2004-08-09 2010-06-11 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tretar trastornos que responden a modulacion del receptor d 3 de dopamina.
WO2006020959A2 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
EP1817037B1 (en) 2004-12-02 2013-04-03 Abbott GmbH & Co. KG Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
GB0507602D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
JP5068747B2 (ja) * 2005-06-14 2012-11-07 グラクソ グループ リミテッド ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
TWI446910B (zh) 2005-08-18 2014-08-01 Synta Pharmaceuticals Corp 調節ｈｓｐ９０活性的三唑化合物
JP5237807B2 (ja) * 2005-08-22 2013-07-17 グラクソ グループ リミテッド ドーパミンｄ３受容体の調節因子としてのトリアゾール誘導体
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
EP2004166A2 (en) * 2006-03-31 2008-12-24 La Jolla Pharmaceutical Company Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) and vap-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
WO2008097640A2 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that are useful in the treatment of proliferative disorders, such as cancer
TW201011003A (en) 2008-08-08 2010-03-16 Synta Pharmaceuticals Corp Triazole compounds that modulate HSP90 activity
WO2010040274A1 (zh) 2008-10-10 2010-04-15 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 新型多巴胺d3受体配体，其制备方法及其医药用途
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9326955B2 (en) * 2008-10-31 2016-05-03 Loyola University Chicago Combination pharmaceuticals and methods thereof using proteinacious channels as treatments for medical conditions
MX2012007339A (es) * 2009-12-22 2012-07-20 Cephalon Inc Derivados triciclicos y su uso farmaceutico y composiciones.
WO2012124744A1 (ja) * 2011-03-14 2012-09-20 大正製薬株式会社 含窒素縮合複素環化合物
MX2014014468A (es) * 2012-05-30 2015-02-12 Hoffmann La Roche Compuestos triazolo como inhibidores de fosfodiesterasa 10 (pde10).
RU2561063C1 (ru) * 2014-07-01 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
US10005792B2 (en) 2014-09-03 2018-06-26 Ctxt Pty. Ltd. Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived PRMT5-inhibitors
WO2016034673A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3634406B1 (en) * 2017-05-12 2023-09-06 Board of Trustees of The Southern Illinois University on behalf of Southern Illinois University Edwardsville 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
US10941153B2 (en) * 2018-05-31 2021-03-09 Regents Of The University Of Minnesota Substituted phenethylamine derivatives
GB202117129D0 (en) * 2021-11-26 2022-01-12 Epidarex Exeed Ltd Compounds

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338453A (en) 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4577020A (en) 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
AU644500B2 (en) * 1990-12-20 1993-12-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
WO1992020655A1 (en) 1991-05-20 1992-11-26 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
EP0612244B1 (en) 1991-11-05 2001-09-19 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
FR2687146B1 (fr) 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DK0699069T3 (da) 1993-04-27 2002-05-27 Smithkline Beecham Corp Endothelinreceptorantagonister
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2722194B1 (fr) 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AU4368996A (en) * 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0817767B1 (en) 1995-03-27 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
WO1996031512A1 (en) 1995-04-06 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
JPH11515030A (ja) * 1995-11-10 1999-12-21 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ シス−ベンズ［ｅ］インドール化合物のエナンチオマー、これらの製造、及びドーパミン−Ｄ３受容体選択的医薬としての利用
FR2742149B1 (fr) 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
CA2253927A1 (en) * 1996-05-11 1997-11-20 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
DE69724259T2 (de) * 1996-05-31 2004-06-09 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Arylsubstituierte cyclische amine als selektive dopamin-d3-liganden
GB9612153D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE69704060T2 (de) * 1996-08-14 2001-08-02 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
JPH10195056A (ja) * 1996-11-12 1998-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤
KR20000057418A (ko) 1996-12-06 2000-09-15 스티븐 에프. 웨인스톡 벤조피라노피롤 및 벤조피라노피리딘 알파-1 아드레날린성화합물
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9708694D0 (en) 1997-04-30 1997-06-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9708805D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
CN1261350A (zh) 1997-05-03 2000-07-26 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 作为多巴胺d3受体调节剂的四氢异喹啉衍生物
GB9709303D0 (en) 1997-05-09 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710366D0 (en) * 1997-05-20 1997-07-16 Biocompatibles Ltd Stent deployment device
FR2764890B1 (fr) * 1997-06-24 1999-08-27 Adir Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
DE50015576D1 (de) 2009-04-16
ATE366729T1 (de) 2007-08-15
NO20013444D0 (no) 2001-07-11
ID29552A (id) 2001-09-06
SK9862001A3 (en) 2002-04-04
TR200102026T2 (tr) 2001-12-21
AU2436700A (en) 2000-08-01
NO20013443L (no) 2001-07-12
JP4615125B2 (ja) 2011-01-19
KR100687682B1 (ko) 2007-02-28
HUP0200709A3 (en) 2004-07-28
BR0007504A (pt) 2001-10-02
NO20013444L (no) 2001-07-11
CA2359948A1 (en) 2000-07-20
CO5150224A1 (es) 2002-04-29
EP1140907A1 (de) 2001-10-10
KR100730667B1 (ko) 2007-06-21
CZ303926B6 (cs) 2013-06-26
US6579892B1 (en) 2003-06-17
EP1140908B1 (de) 2009-03-04
AR022230A1 (es) 2002-09-04
IL144136A (en) 2006-12-10
CO5150182A1 (es) 2002-04-29
ZA200106585B (en) 2002-08-12
HK1045311B (zh) 2007-03-30
EP1140908A1 (de) 2001-10-10
JP2002534520A (ja) 2002-10-15
WO2000042038A1 (de) 2000-07-20
ATE449768T1 (de) 2009-12-15
NO20013443D0 (no) 2001-07-11
HK1045311A1 (en) 2002-11-22
KR20010086471A (ko) 2001-09-12
CZ20012550A3 (cs) 2002-02-13
CN1345319A (zh) 2002-04-17
WO2000042036A1 (de) 2000-07-20
JP2002534519A (ja) 2002-10-15
US6602867B1 (en) 2003-08-05
ID29930A (id) 2001-10-25
EP1140907B1 (de) 2007-07-11
AU773047B2 (en) 2004-05-13
AR022229A1 (es) 2002-09-04
BR0007500A (pt) 2001-10-23
CA2359952A1 (en) 2000-07-20
CA2359948C (en) 2010-09-21
CN1345318A (zh) 2002-04-17
CN1347414A (zh) 2002-05-01
DE50014472D1 (de) 2007-08-23
TWI274750B (en) 2007-03-01
BG105784A (en) 2002-02-28
EP1144405B1 (de) 2009-11-25
JP2002534521A (ja) 2002-10-15
HUP0200709A2 (hu) 2002-07-29
CN1149209C (zh) 2004-05-12
BG105783A (en) 2002-03-29
AU2541200A (en) 2000-08-01
BG65086B1 (bg) 2007-02-28
HRP20010590A2 (en) 2003-08-31
NZ512830A (en) 2003-08-29
IL144137A0 (en) 2002-05-23
CZ20012551A3 (cs) 2002-03-13
BG65105B1 (bg) 2007-02-28
HUP0200522A3 (en) 2003-05-28
ES2288839T3 (es) 2008-02-01
TR200102025T2 (tr) 2002-05-21
PL349841A1 (en) 2002-09-23
AR022228A1 (es) 2002-09-04
DE50015802D1 (de) 2010-01-07
AU2289700A (en) 2000-08-01
IL144136A0 (en) 2002-05-23
AU772948B2 (en) 2004-05-13
KR100775720B1 (ko) 2007-11-09
ATE424398T1 (de) 2009-03-15
KR20010086470A (ko) 2001-09-12
ES2334326T3 (es) 2010-03-09
NZ512864A (en) 2003-04-29
JP4933694B2 (ja) 2012-05-16
KR20070032830A (ko) 2007-03-22
CO5150227A1 (es) 2002-04-29
US6583166B1 (en) 2003-06-24
CN1267430C (zh) 2006-08-02
CA2359942A1 (en) 2000-07-20
WO2000042037A1 (de) 2000-07-20
PL350246A1 (en) 2002-12-02
HUP0200522A2 (en) 2002-06-29
SK9852001A3 (en) 2002-04-04
EP1144405A1 (de) 2001-10-17
PL201889B1 (pl) 2009-05-29
ZA200106584B (en) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200238B1 (pl) Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych
CA2241787C (en) Substituted aza- and diazacycloheptane and cyclooctane compounds and their use
DE60132235T2 (de) Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
US4988809A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
KR20010021538A (ko) 트리아졸 화합물 및 도파민-ｄ₃-리간드로서의 그의 용도
CN103201270B (zh) P2x4受体拮抗剂
KR20110120939A (ko) 디아제핀디온 유도체
JPH0225913B2 (pl)
US7465744B2 (en) Triazole compounds and the therapeutic use thereof
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
MXPA01006840A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
IL186226A (en) (3,4-dihydro-quinazolin-2-yl)-indan-1-yl-amines, process for their preparation and use thereof in the preparation of medicaments
MXPA01006816A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity