PL201889B1 - Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych - Google Patents

Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych

Info

Publication number
PL201889B1
PL201889B1 PL349841A PL34984100A PL201889B1 PL 201889 B1 PL201889 B1 PL 201889B1 PL 349841 A PL349841 A PL 349841A PL 34984100 A PL34984100 A PL 34984100A PL 201889 B1 PL201889 B1 PL 201889B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
disorders
compound
methyl
alkyl
phenyl
Prior art date
Application number
PL349841A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349841A1 (en
Inventor
Dorothea Starck
Hans-Jörg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Kai Blumbach
Dietmar Schöbel
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of PL349841A1 publication Critical patent/PL349841A1/xx
Publication of PL201889B1 publication Critical patent/PL201889B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków triazolowych o ogólnym wzorze I, w którym R 1 , R 2 , A i B maj a znaczenie podane w opisie, oraz ich soli z fizjo- logicznie zgodnymi kwasami, srodka farmaceu- tycznego i zastosowania zwi azków triazolowych do wytwarzania leku do leczenia chorób uk ladu sercowo-naczyniowego, chorób nerek, schizo- frenii, zaburze n afektywnych, zaburze n nerwi- cowych, zwi azanych ze stresem i wyst epuj acych pod postaci a somatyczn a, psychoz, parkinsoni- zmu, zaburze n zwi azanych z deficytem uwagi, nadpobudliwo sci u dzieci, padaczki, zaburze n amnezyjnych, zaburze n czynno sci poznaw- czych, stanów l ekowych, demencji, delirium, zaburze n osobowo sci, zaburze n snu, zaburze n seksualnych, zaburze n od zywiania si e, zaburze n uzale znieniowych i udaru. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych. Związki triazolowe mają wartościowe właściwości terapeutyczne i mogą być stosowane w leczeniu chorób podatnych na oddziaływanie ligandów receptorów dopaminowych D3.
Znane są już związki omawianego rodzaju, charakteryzujące się aktywnością fizjologiczną. W WO 94/25013, 96/02520, 97/43262, 97/47602, 98/06699, 98/49145, 98/50363, 98/50364 i 98/51671 opisano związki działające na receptory dopaminowe.
DE 44 25 144 A, WO 96/30333, WO 97/25324, WO 97/40015, WO 97/47602, WO 97/17326, EP 887 350, EP 779 284 A i praca Bioorg & Med. Chem. Letters 9 (1999) 2059-2064 ujawniają dalsze związki mające aktywność ligandów receptorów dopaminowych D3. US 4338456, 4408049 i 4577020 ujawniają zwią zki triazolowe mają ce wł a ś ciwoś ci antyalergiczne lub przeciwpsychotyczne. WO 93/08799 i WO 94/25013 opisują związki podobnego rodzaju do omawianych tutaj, będące antagonistami receptorów endotelinowych. Dodatkowe związki triazolowe, mające właściwości hamujące agregację płytek krwi i obniżające ciśnienie krwi, opisano w Pharmazie 46 (1991), 109-112. Dalsze związki triazolowe mające aktywność fizjologiczną opisano w EP 691 342, EP 556119, WO 97/10210, WO 98/24791, WO 96/31512 i WO 92/20655.
Neurony otrzymują informacje między innymi poprzez receptory sprzężone z białkiem G. Istnieje szereg substancji, które wywierają swoje działanie poprzez te receptory. Jedną z takich substancji jest dopamina.
Z całą pewnoś cią moż na mówić o wielu danych ś wiadczą cych o obecnoś ci dopaminy i jej funkcji fizjologicznej jako neuro-przekaźnika. Zaburzenia czynności układu przekaźnictwa dopaminergicznego powodują rozwój chorób, takich jak schizofrenia, depresja i choroba Parkinsona. Te i inne choroby leczy się lekami oddziałującymi z receptorami dopaminowymi.
Do 1990 r. określono istnienie dwóch farmakologicznych podtypów receptorów dopaminowych, D1 i D2.
Później odkryto istnienie trzeciego podtypu, receptora D3, który wydaje się brać udział w niektórych działaniach środków przeciwpsychotycznych oraz anty-parkinsonowskich (J.C. Schwartz i wsp., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, w Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, wyd. Raven Press, Nowy Jork, 1992, str. 135-144; M. Dooley i wsp., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514).
Ponieważ receptory D3 ulegają ekspresji przede wszystkim w układzie limbicznym, zakłada się, że selektywny ligand receptorów D3 miałby prawdopodobnie właściwości znanych substancji przeciwpsychotycznych, ale nie miałby związanych z receptorem D3 niepożądanych działań neurologicznych (P. Sokoloff i wsp., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42 (1), 224 (1992); P. Sokoloff i wsp., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
Nieoczekiwanie odkryto, że pewne związki triazolowe charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów dopaminowych D3 i niskim powinowactwem do receptorów D2. Związki te są zatem selektywnymi ligandami receptorów D3.
Wynalazek zatem dotyczy związków triazolowych o ogólnym wzorze I
w którym:
R1 oznacza C1-C6-alkil;
R2 oznacza C1-C6-alkil, COOR3, NR3R4, fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil;
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil;
A oznacza C4-C10-alkilen lub C3-C10-alkilen, który zawiera jedną lub dwie grupy Z wybrane spośród S i wiązania podwójnego;
PL 201 889 B1
B oznacza rodnik o następującym wzorze:
w którym:
X oznacza CH2 lub CH2CH2;
5
R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;
R6, R7 i R8 są niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, który może być podstawiony grupą C1-C6-alkilotio, C1-C6-alkoksyl lub atom chlorowca, oraz ich soli z fizjologicznie zgodnymi kwasami.
Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są związki, w których X oznacza CH2CH2.
2
Ponadto korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są związki, w których R2 oznacza fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil.
2
Ponadto korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są związki, w których R2 oznacza C1-C6-alkil, fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil.
Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I według wynalazku są związki, w których:
R1 oznacza C1-C6-alkil, 2
R2 oznacza C1-C6-alkil, fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil,
A oznacza -SC3-C10-aIkiIen, który moż e zawierać wiązanie podwójne, a
R6, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca lub C1-C6-alkilotio-C1-C6-alkil.
Ponadto korzystnie R2 oznacza C1-C6-alkil, NR3R4 (R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil), fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil. Korzystnie rodnikiem heterocyklicznym jest rodnik pirolowy.
W rodniku B korzystnie co najmniej jeden z podstawników R6, R7 i R8 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystnie skondensowana grupa fenylowa ma jeden lub dwa podstawniki, czyli jeden lub dwa podstawniki R6, R7 i R8 oznacza/oznaczają C1-C6-alkil lub atom chlorowca.
W kontekście wynalazku, następujące okreś lenia mają poniż ej podane znaczenia:
C1-C6-Alkil (także w takich rodnikach jak C1-C6-alkoksyl, grupa C1-C6-alkilotio, grupa C1-C6alkiloaminowa, itp.) oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1-6 atomów węgla, a zwłaszcza 1-4 atomy węgla.
Przykładowymi grupami C1-C6-alkilowymi są metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, itp.
Rodniki alkilenowe są prostołańcuchowe lub rozgałęzione. Gdy A nie zawiera grupy Z, to wówczas A zawiera 4-10 atomów węgla, korzystnie 4-8 atomów węgla. Łańcuch pomiędzy pierścieniem triazolu i grupą B ma wtedy co najmniej cztery atomy węgla. Gdy A ma jedną lub dwie grupy Z, to wówczas A zawiera 3-10 atomów węgla, korzystnie 3-8 atomów węgla.
Gdy grupy alkilenowe zawierają jedną lub dwie grupy Z, to wówczas ta grupa lub te dwie grupy mogą być rozmieszczone w łańcuchu alkilenowym w dowolnym miejscu lub w pozycji 1 lub 2 grupy A (od strony rodnika triazolowego). Szczególne korzystne są związki o wzorze I, w którym A oznacza -Z-C3-C6-alkilen, w szczególności -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, -Z-CH2CH(CH3)CH2- lub liniowy rodnik -Z-C7-C10-alkilenowy, przyłączone poprzez Z do pierścienia triazolu. Z korzystnie oznacza S. Ponadto A korzystnie oznacza -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, -CH2CH2C(CH3)=CHCH2- lub -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
Atom chlorowca oznacza F, Cl, Br lub I, korzystnie F lub Cl.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną wraz z fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami i/lub substancjami pomocniczymi, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I zdefiniowany powyżej.
Wynalazek również dotyczy zastosowania co najmniej jednego związku o ogólnym wzorze I zdefiniowanego powyżej do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego,
PL 201 889 B1 chorób nerek, schizofrenii, zaburzeń afektywnych, zaburzeń nerwicowych, związanych ze stresem i wystę pują cych pod postacią somatyczną , psychoz, parkinsonizmu, zaburze ń zwią zanych z deficytem uwagi, nadpobudliwości u dzieci, padaczki, zaburzeń amnezyjnych, zaburzeń czynności poznawczych, stanów lękowych, demencji, delirium, zaburzeń osobowości, zaburzeń snu, zaburzeń seksualnych, zaburzeń odżywiania się, zaburzeń uzależnieniowych i udaru.
Związki według wynalazku są selektywnymi ligandami receptorów dopaminowych D3, które działają na układ limbiczny w zlokalizowany sposób i które, w wyniku ich niskiego powinowactwa do receptorów D2, wywołują mniej działań niepożądanych niż klasyczne leki neuroleptyczne, będące antagonistami receptorów D2. Związki te można zatem stosować w leczeniu chorób podatnych na oddziaływanie ligandów receptorów dopaminowych D3, to znaczy są one skuteczne w leczeniu tych chorób, w których wpływ (modulacja) na receptory dopaminowe D3 prowadzi do poprawy obrazu klinicznego lub wyleczenia choroby. Do przykładów takich chorób należą choroby układu sercowo-naczyniowego i nerek, choroby ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności schizofrenia, zaburzenia afektywne, zaburzenia nerwicowe, związane ze stresem i występujące pod postacią somatyczną, psychozy, parkinsonizm, zaburzenia związane z deficytem uwagi, nadpobudliwość u dzieci, padaczka, zaburzenia amnezyjne i zaburzenia czynności poznawczych, takie jak upoś ledzenie procesów uczenia się i pamięci (upośledzenie funkcji poznawczych), stany lękowe, demencja, delirium, zaburzenia osobowości, zaburzenia snu (na przykład zespół niespokojnych nóg), zaburzenia seksualne (impotencja męska), zaburzenia odżywiania się oraz zaburzenia uzależnieniowe. Ponadto związki te są użyteczne w leczeniu udaru.
Do zaburzeń uzależnieniowych należą zaburzenia psychologiczne oraz behawioralne, powodowane nadużywaniem środków o działaniu psychotropowym, takich jak środki farmaceutyczne czy leki, oraz inne zaburzenia uzależnieniowe, takie jak na przykład kompulsywne uprawianie hazardu (zaburzenia kontroli impulsu niesklasyfikowane inaczej). Do substancji uzależniających należą np. opioidy (jak np. morfina, heroina, kodeina), kokaina, nikotyna, alkohol, substancje oddziałujące na kompleks receptor GABA-kanał chlorkowy, środki uspokajające nasenne lub przeciwlękowe, takie jak np. beznodiazepiny, LSD, kanabinoidy, stymulatory psychoruchowe, takie jak 3,4-metylenodioksy-Nmetyloamfetamina („ecstasy”), amfetamina oraz substancje amfetamino-podobne, takie jak metylofenidat lub inne substancje o działaniu stymulującym, w tym kofeina. Do substancji uzależniających o szczególnym znaczeniu należą opioidy, kokaina, amfetamina lub substancje amfetamino-podobne, nikotyna i alkohol.
Związki według wynalazku są korzystnie stosowane w leczeniu zaburzeń afektywnych, zaburzeń nerwicowych, związanych ze stresem i występujących pod postacią somatyczną oraz psychoz, np. schizofrenii.
Wynalazek swym zakresem obejmuje również sole addycyjne związków o ogólnym wzorze I z kwasami, utworzone z fizjologicznie zgodnymi kwasami. Przykładowymi odpowiednimi fizjologicznie zgodnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi są kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, siarkowy, szczawiowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, winowy, adypinowy lub benzoesowy.
Inne kwasy, które można stosować opisano w Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in pharmaceutical research], tom 10, str. 224 i dalsze, Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966.
Związki o ogólnym wzorze I mogą zawierać jedno lub większą liczbę centrów asymetrii. Ponadto zakres wynalazku obejmuje nie tylko racematy, ale także stosowne enancjomery i diastereoizomery. Poszczególne postacie tautomeryczne są również objęte zakresem wynalazku.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I polega na tym, że:
a) związek o wzorze (II)
w którym Y1 oznacza zwykłą grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, alkilosulfonyloksyl, arylosulfonyloksyl itp., poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
HB (III); lub
PL 201 889 B1
b) związek o wzorze (IV)
w którym Z1 oznacza S, a A1 oznacza C1-C10-alkilen lub wiązanie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V)
Y1-A2-B (V)
2 1 2 w którym Y1 ma wyżej podane znaczenie, a A2 oznacza C2-C10-alkilen, przy czym A1 i A2 razem zawierają 3-10 atomów węgla, a ponadto A1 i/lub A2 ewentualnie zawierają jedną lub dwie grupy Z; lub
c) związek o wzorze (VI)
(VII) w którym Y1 i A1 mają wyż ej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze (VII) H-Z1-A-B 1 w którym Z1 ma wy ż ej podane znaczenie; lub
d) odwraca się polarność związku o wzorze (VIII)
Ν-Ν
R '^n /^CHO (vm) z użyciem reagentów znanych z literatury, takich jak 1,3-propanoditiol, KCN/woda, TMSCN (cyjanek trimetylosililu) lub KCN/morfolina, jak to opisano, np. w:
Albright Tetrahedron, 1983, 39, 3207 lub,
D. Seebach Synthesis 1969, 17 i 1979, 19 lub,
H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 lub, van Niel i inni, Tetrahedron 1989, 45, 7643,
Martin i inni, Synthesis 1979, 633, z wytworzeniem produktów (VIIIa) (przykładowo z użyciem 1,3-propanoditiolu)
a nastę pnie wydł u ż a się ł a ń cuch z uż yciem zwią zków o wzorze (IX)
Y1-A3-B (IX) w którym Y1 ma wyżej podane znaczenie, a A3 oznacza C3-C9-alkilen, który moż e zawierać grupę Z,
PL 201 889 B1 z wytworzeniem, po odbezpieczeniu lub redukcji, zwią zków o wzorze (la)
w którym Z2 oznacza metylen, a Z2 i A2 razem zawierają 4-10 atomów węgla, albo
e) związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (X)
Y2-A-B (X) w którym Y2 oznacza ugrupowanie estru kwasu fosforanowego lub fosfonowego, analogicznie do znanych sposobów opisanych, np. w Houben Weyl „Handbuch der Organischen Chemie” [Textbook of Organic Chemistry], 4. wydanie, Thieme Verlag Stuttgart, tom V/1b str. 383 i następne, lub tom V/1c, str. 575 i następne, lub
f) związek o wzorze (XI)
w którym Q oznacza H lub OH, poddaje się reakcji ze zwią zkiem o wzorze III w warunkach redukujących, analogicznie do znanych sposobów, np. opisanych w J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; lub WO 92/20655, albo
g) dla wytworzenia związku o wzorze (Ib)
w którym B1 oznacza podstawnik o wzorze (XII)
związki o wzorach (XIII) lub (XIV)
PL 201 889 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (XV)
w warunkach redukują cych.
Związki o wzorze (XV) można syntetyzować drogą alkilowania związków o wzorze (IV) związkami o wzorze (XVI)
z wytworzeniem zwią zków o wzorze (XVII),
a następnie hydrazynolizy, z wytworzeniem związków o wzorze (XVIII) ν , 2/Ną K ι-Ζ Α
I, A (XVIII)
R 5 do których wprowadza się rodnik R5, np. drogą redukcyjnego aminowania (jak to opisano np.
w J. Org. Chem. 1986, 50, 1927) z użyciem odpowiedniego aldehydu lub drogą alkilowania w obecności zasady.
Związki o wzorze XVIII można także otrzymać drogą reakcji związków o wzorze II z azydkami, takimi jak azydek sodu, a następnie redukcji, jak to opisano, np. w
H. Staudinger, Helv. Chim. Acta 1919, 2, 635 lub
R. Carrie, Bull. Chem. Soc. Fr. 1985, 815.
Związki o wzorze XIII i XIV są znane z literatury lub można je wytworzyć z użyciem znanych sposobów, jak to opisano np. w
A. van Vliet i in. J. Med. Chem. 1996, 39, 4233
M. Langlois Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2035
U. Hacksell J. Med. Chem. 1993, 36, 4221 albo w WO 93/08799 lub WO 95/04713.
Związki o wzorze (IV) są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami opisanymi np.
w A. R. Katritzky, C. W. Rees (wyd.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, Pergamon Press, lub „The Chemistry of Heterocyclic Compounds” J. Wiley & Sons Inc. NY oraz w cytowanej tam literaturze, lub w S. Kubota i in. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 lub Vosilevskii i in. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser.
Khim. 1975, 23, 955.
PL 201 889 B1
W powyższych związkach R1, R2, R5, R6, R7, R8, A, B i X mają znaczenie podane dla wzoru I.
Związki według wynalazku i związki wyjściowe oraz związki pośrednie można również wytworzyć analogicznymi sposobami opisanymi w publikacjach patentowych wspomnianych na początku.
Wyżej opisane reakcje na ogół prowadzi się w rozpuszczalniku w temperaturze od zbliżonej do temperatury pokojowej do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Przykładowymi rozpuszczalnikami, które można stosować są estry, takie jak octan etylu, etery, takie jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, dimetoksyetan, toluen, ksylen, acetonitryl, ketony, takie jak aceton lub keton metylowoetylowy, albo alkohole, takie jak etanol lub butanol.
Jeśli jest to pożądane, reakcje można prowadzić w obecności środka wiążącego kwas. Odpowiednimi środkami wiążącymi kwas są zasady nieorganiczne, takie jak węglan sodu lub węglan potasu, albo wodorowęglan sodu lub wodorowęglan potasu, metanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu, lub związki metaloorganiczne, takie jak butylolit lub związki alkilomagnezowe, względnie zasady organiczne, takie jak trietyloamina lub pirydyna. Te ostatnie można równocześnie stosować jako rozpuszczalnik.
Sposoby (f) i (g) prowadzi się w warunkach redukujących, np. z użyciem borowodorku sodu, cyjanoborowodorku sodu lub triacetoksyborowodorku, odpowiednio w środowisku kwaśnym lub w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek cynku, albo stosując katalityczne uwodornienie.
Surowy produkt wyodrębnia się zwykłym sposobem, np. stosując filtrowanie, oddestylowanie rozpuszczalnika lub ekstrakcję z mieszaniny reakcyjnej itp. Otrzymane związki można oczyszczać znanym sposobem, np. drogą rekrystalizacji z rozpuszczalnika, drogą chromatografii lub poprzez przeprowadzenie w sól addycyjną z kwasem.
Sole addycyjne z kwasem wytwarza się zwykłym sposobem poprzez zmieszanie wolnej zasady z odpowiednim kwasem, w odpowiednim roztworze rozpuszczalnika organicznego, np. niższym alkoholu, takim jak metanol, etanol lub propanol, eterze, takim jak eter metylowo-tert-butylowy, ketonie, takim jak aceton lub keton metylowo-etylowy, albo estrze, takim jak octan etylu.
Związki według wynalazku stosuje się do leczenia wyżej wymienionych chorób, doustnie lub pozajelitowo (podskórnie, dożylnie, domięśniowo lub dootrzewnowo) zwykłym sposobem. Podawanie można także realizować przez przestrzeń nosowo-gardłową z użyciem oparów lub sprejów.
Dawkowanie zależy od wieku, stanu i wagi pacjenta oraz sposobu podawania. Zazwyczaj dzienna dawka substancji czynnej wynosi od około 10 do 1000 mg na pacjenta na dzień przy podawaniu doustnym oraz od około 1 do ponad 500 mg na pacjenta na dzień przy podawaniu pozajelitowym.
Jak podano powyżej wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku. W zwykłych farmakologicznych postaciach te środki farmaceutyczne do podawania występują w postaci stałej lub ciekłej, np. tabletek, tabletek powlekanych, kapsułek, proszków, granulek, tabletek z powłoczką cukrową, czopków, roztworów lub sprejów. Te substancje czynne można łączyć ze zwykłymi farmakologicznymi substancjami pomocniczymi, takimi jak środki wiążące do tabletek, wypełniacze, konserwanty, środki rozsadzające do tabletek, środki regulujące sypkość, plastyfikatory, środki zwilżające, środki dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, środki opóźniające, antyoksydanty i/lub propelenty gazowe (patrz H. Sucker i in., Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag, Stuttgart, 1978). Otrzymane postacie do podawania zwykle zawierają substancję czynną w iloś ci od 1 do 99% wag.
Badania biologiczne - badania wiązania z receptorami
1) Test wiązania z receptorami D3
W badaniu wiązania stosowano mysie fibroblasty CCL 1,3, na których ekspresji ulegały klonowane ludzkie receptory D3, uzyskane z Res. Bochemicals Internat. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Przygotowanie komórek
Komórki, na których ekspresji ulegały receptory D3 namnażano w podłożu RPMI-1640, zawierającym 10% płodowej surowicy cielęcej (GIBCO Nr 041-32400 N); 100 U penicyliny/ml oraz 0,2% streptomycyny (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 godzinach komórki przepłukano PBS i inkubowano przez 5 min w PBS zawierającej 0,05% trypsyny. Następnie mieszaninę zobojętniano podłożem, a komórki zbierano poprzez wirowanie przy 300 g. Celem wywołania lizy komórek peletkę przepłukano krótko buforem wywołującym lizę (5 mM Tris-HCl, pH 7,4, zawierającym 10% gliceryny), po czym inkubowano w temperaturze 4°C przez 30 minut w stężeniu 107 komórek na ml buforu wywołującego lizę. Komórki wirowano przy 200 g przez 10 minut, a peletkę przechowywano w ciekłym azocie.
PL 201 889 B1
Badania wiązania
W badaniu wiązania z receptorami D3 błony zawieszono w buforze do inkubacji (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, zawierający 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 2 mM MgCl2, 10 μΜ chinolinolu, 0,1% kwasu askorbinowego i 0,1% BSA) w stężeniu około 106 komórek/250 μl badanej mieszaniny i inkubowano w temperaturze 30°C dla 0,1 nM 125jodosulpirydu w obecności i pod nieobecność badanej substancji. Wiązanie nieswoiste ustalono z zastosowaniem 10-6 M spiperonu.
Po 60 minutach oddzielano wolny radioligand od radioligandu związanego poprzez filtrację przez filtry z włókna szklanego GF/B (Whatman, Anglia) na urządzeniu do zbierania komórek Skatron (Skatron, Lier, Norwegia). Filtry płukano lodowatym buforem Tris-HCl o pH 7,4. Radioaktywność zgromadzoną na filtrach oceniano ilościowo z zastosowaniem cieczowego licznika scyntylacyjnego Packard 2200 CA.
Wartości Ki ustalono poprzez analizę regresji nieliniowej z zastosowaniem programu LIGAND.
2) Badanie wiązania z receptorami D2
Hodowla komórkowa
Komórki HEK-293, na których w stabilny sposób ulegały ekspresji ludzkie receptory dopaminowe D2A, hodowano w RPMI 1640 zawierającym Glutamix I™ oraz 25 mM HEPES, zawierającym 10% albuminy płodowej surowicy cielęcej. Wszystkie podłoża zawierały 100 jednostek penicyliny na mol oraz 100 μg/ml streptomycyny. Komórki utrzymywano w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej 5% CO2.
Komórki przygotowano do badania wiązania poprzez potraktowanie ich trypsyną (0,05% roztwór) w temperaturze pokojowej przez 3-5 minut. Następnie komórki odwirowano przy 250 g przez 10 minut i traktowano buforem powodującym lizę (5 mM Tris-HCl, 10% gliceryny, pH 7,4) w temperaturze 4°C przez 30 minut. Po odwirowaniu przy 250 g przez 10 minut pozostałość przechowywano w temperaturze -20°C do chwili użycia.
Badania wiązania z receptorami
Receptor dopaminowy D2 w stanie niskiego powinowactwa z zastosowaniem 125I-spiperonu (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich).
Badane mieszaniny (1 ml) zawierały po 1 x 105 komórek w buforze do inkubacji (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2 i 2 mM CaCl2, pH 7,4 z HCl) oraz 0,1 mM 125I-spiperon (wiązanie całkowite) lub dodatkowo 1 μM haloperydolu (wiązanie nieswoiste) lub badaną substancję.
Po inkubacji badanych mieszanin w temperaturze 25°C przez 60 minut, filtrowano je przez filtry z włókna szklanego GM/B (Whatman, Anglia) na urządzeniu do zbierania komórek Skatron (Skatron, Lier, Norwegia). Filtry płukano lodowatym 50 mM buforem Tris-HCl o pH 7,4. Radioaktywność zgromadzoną na filtrach oceniano ilościowo z zastosowaniem cieczowego licznika scyntylacyjnego Packard 2200 CA.
Uzyskane wyniki oceniano w sposób opisany w punkcie a).
Wartości Ki ustalono przy pomocy analizy regresji nieliniowej z zastosowaniem programu LIGAND lub poprzez konwersję wartości IC50 z zastosowaniem wzoru Chenga i Prusoffa.
W tych badaniach związki według wynalazku wykazywały bardzo dobre powinowactwo względem receptora D3 (< 1 μmol, w szczególności < 200 nmol) i wiązały się swoiście z receptorem D3.
W tabeli poniżej przedstawiono wartości pKi-D3 i selektywność (Ki(D2)/Ki(D3) dla związków z przykładów 1, 14 i 26.
T a b e l a
Przykład pKi(D3)* Selektywność
1 9,05 71
14 7,82 46
26 8,06 157
* ujemny logarytm Ki(D3) [M]
Przykłady 1-28 ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, natomiast przykłady 29 i 30 ilustrują wytwarzanie środków farmaceutycznych.
PL 201 889 B1
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Fumaran 3-[3-(N-(indan-2-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)triazolu
1A Wytwarzanie związków wyjściowych
1A1 2-N-Propyloaminoindan
18,8 g (300 mmoli) cyjanoborowodorku sodu dodano do mieszaniny 20 g (150 mmoli) 2-aminoindanu, 40,9 g (300 mmoli) dichlorku cynku i 10,4 g (180 mmoli) propionoaldehydu w 550 ml metanolu i cało ść ogrzewano do temperatury wrzenia przez 3,5 godziny. W celu obróbki dodano 460 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu do mieszaniny, a następnie tę nową mieszaninę wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii (żel krzemionkowy, chlorek metylenu/metanol = 9/1) i otrzymano 7,8 g bladobrązowego oleju.
Wydajność: 7,8 g (30% wydajności teoretycznej) 1H-NMR (DMSO-D6): 0,9 (t, 3H); 1,4 (m, 2H); 2,5-2,7 (m, 4H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (sbr, NH); 3,5 (m, 1H).
1A2 2- (N-(3-Chloropropylo)propyloamino) indan
7,6 g (44 mmole) 2-N-propyloaminoindanu w 100 ml acetonitrylu z 17,1 g (109 mmoli) 1-bromo3-chloropropanu, 9,0 g (138 mmoli) węglanu potasu i 3,3 g (150 mmoli) jodku sodu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skropIin przez 4 godziny. Następnie mieszaninę przesączono na nuczy przez Celite, a następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem; surowy produkt użyto w następnej reakcji.
1B Wytwarzanie produktu końcowego
W trakcie mieszania 6,1 g (26 mmoli) 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu (wytworzonego sposobem podanym przez Kubota i innych, Chem. Pharm. Bull 1975, 23, 955) i 9,6 g (38 mmoli) surowego produktu otrzymanego w 1A2 z 2,8 g (19 mmoli) wodorotlenku litu w 100 ml DMF (dimetyloformamidu) ogrzewano w 80°C przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodano 500 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano kilkakrotnie eterem metylowo-tert-butylowym i octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymano 9,5 g oleju, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie (chlorek metylenu zawierający 0-3% metanolu).
C24H30ON4S (406) MS (m/z) : 407 [M+H]+
0,71 g tej substancji wyodrębniono w postaci fumaranu po wytrąceniu w izopropanolu/eterze metylowo-tert-butylowym.
1H-NMR (CDCl3) : 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,9 (q, 2H); 2,6-3,2 (m, 10H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (m, 1H);
6,6 (s, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2
3-[3-(N-(6-Metoksyindan-1-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)triazol
6-Metoksy-1-propyloaminoindan otrzymano drogą redukcyjnego aminowania 6-metoksyindan-1-onu z n-propyloaminą w obecnoś ci dichlorku cynku i cyjanoborowodorku sodu w metanolu jak to opisano w 1A1. Po przeprowadzeniu do związku chloropropylowego jak to opisano w 1A2 ten związek poddano reakcji z 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolem sposobem analogicznym jak w 1B, w wyniku czego otrzymano zwią zek z przykł adu 2.
C25H32N4OS (436) MS (m/z) : 436 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3) : 0,8 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,9 (m, 3H); 2,0 (m, 1H); 2,45-2,9 (m, 6H); 3,2 (m, 1H), 3,3 (m, 1H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 4,6 (t, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,6 (m, 3H); 7,75 (m, 2H).
P r z y k ł a d 3
3-[3-(6-Metylomerkaptometylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4 (4H)-triazol
3A Wytwarzanie związku wyjściowego
3-(3-Aminopropylomerkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
3-Merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol (11,8 g, 50 mmoli) z 13,8 g (50 mmoli) N-(3-bromopropylo)ftalimidu i 1,2 g (50 mmoli) wodorotlenku litu w 150 ml DMF ogrzewano w 100°C przez
PL 201 889 B1
3,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny dodano 1 litr wody i tę mieszaninę wyekstrahowano kilkakrotnie chlorkiem metylenu, a potem fazę organiczną wysuszono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 14,5 g (75% wydajności teoretycznej) 3-[4-metylo-5-fenylo-3-ftalimidopropylomerkapto]1,2,4 (4H)-triazolu.
14,5 g (38 mmoli) wyżej opisanego związku poddano reakcji z 2,3 ml (46 mmoli) hydratu hydrazyny w etanolu i otrzymano 9,7 g (39 mmoli) 3-(3-aminopropylomerkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu.
Wydajność: 9,7 (ilościowa) 1H-NMR (CDCl3) : 1,6 (sbr, 2H); 2,0 (q, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 7,5 (m, 3H);
7,7 (m, 2H).
3B Wytwarzanie produktu końcowego
1,0 g (4 mmole) związku opisanego w 3A umieszczono w 15 ml metanolu, a potem dodano 6-metylo-merkaptometylotetral-2-onu (wytworzonego według EP 96/01238) (1,0 g, 4,7 mmola) rozpuszczonego w 10 ml metanolu, a następnie dodano porcjami 0,5 g cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury wrzenia przez 6 godzin. Po ochłodzeniu dodano 25 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu i całość wyekstrahowano kilkakrotnie octanem etylu. Po przemyciu wodą wysuszeniu i odparowaniu pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/metanol = 9/1).
Wydajność: 0,56 g (32% wydajności teoretycznej)
C24H30N4S2 (438) MS (m/z): 439 [M+H]+
Związki poniższe wytworzono sposobem analogicznym z użyciem następujących ketonów cyklicznych:
P r z y k ł a d 4
3-[3-(6-Metylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
Ten związek otrzymano drogą analogicznej reakcji 6-metylotetral-2-onu z 3-(3-aminopropylomerkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolem 1H-NMR (CDCl3): 1,5-1,6 (mbr, 3H); 2,0 (m, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,7-3,0 (m, 7H); 3,4 (t, 3H); 3,6 (s, 3H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C23H28N4S (392)
T.t.: 69-73 C
P r z y k ł a d 5
3-[3-(6-Bromo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
Ten związek otrzymano drogą analogicznej reakcji 6-bromotetral-2-onu z 3-(3-aminopropylomerkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolem 1H-NMR (CDCl3): 2,1 (m, 1H); 2,5-2,9 (m, 5H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,7 (m; 9H); 6,8 (m, 1H); 7,2 (m, 2H);
7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H).
C22H25BrN4S (457) MS (m/z): 458 [M+H]+
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 3-[3-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu
C22H26N4S (378,5) MS (m/z): 379 [M+H]+
W celu wytrącenia chlorowodorku ten związek rozpuszczono w eterze/izopropanolu, a nastę pnie dodano eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego w trakcie chłodzenia roztworu lodem.
C22H26N4S x HCl
T.t.: 125°C (rozkład)
P r z y k ł a d 7
3-[3-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)triazol
Ten związek otrzymano drogą analogicznej reakcji 7-metoksytetral-2-onu z 3-(3-aminopropylomerkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolem.
1H-NMR (CDCl3): 1,5 (m, 1H); 2,0 (m, 3H); 2,5 (m 1H); 2,8-3,0 (m, 7H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3,8 (s, 3H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C23H28N4OS (408) MS (m/z) = 408 [M]+
PL 201 889 B1
P r z y k ł a d 8
3-[3-(6-Metoksyindan-1-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
Ten związek otrzymano sposobem analogicznym jak w przykładzie 1, z użyciem jako związku wyjściowego 6-metoksyindan-1-onu.
C22H26N4OS (394) MS (m/z): 395 [M+H]+ 1H-MR (DMSO-d6): 2,1 (m, 3H); 2,4 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,0 (m, 3H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);
3.8 (s, 3H); 4,7 (t, 1H); 6,5 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek 3-[3-(5,6-dimetoksyindan-1-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu
Ten związek otrzymano drogą reakcji 5,6-dimetoksyindan-1-onu z 3-(3-aminopropylomerkapto)4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolem sposobem analogicznym jak w 3B, a następnie wytrącenie soli z eterowego roztworu HCl.
C23H28N4O2S x HCl (461,1)
T.t.: 201-200°C 1H-NMR (CDCl3): 2,2-2,5 (m, 4H); 2,8 (m, 1H); 3,2-3,3 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (s, 3H);
3.9 (s, 3H); 4,6 (m, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,0 (br, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (m, 5H).
P r z y k ł a d 10
Chlorowodorek 5-amino-3-[3-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yloamino)propylomerkapto-4-metylo-1,2,4(4H)-triazolu
10A Wytwarzanie związku wyjściowego
N-(3-Chloropropylo)-1,2,3,4-tetrahydronatylo-1-amina
5,0 g (34 mmole) 1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yloaminy, 6,4 g (40 mmoli) 1-bromo-3-chloropropanu i 5,2 g (50 mmoli) trietyloaminy rozpuszczono w 50 ml THF, a następnie roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia przez 16 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, a potem ten roztwór dwukrotnie przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/metanol = 97/3) i wyodrębniono 3,4 g żółtawego oleju.
Wydajność: 3,4 g (44% wydajności teoretycznej) 1H-NMR (CDCl3): 1,1 (sbr, NH); 1,7-2,0 (m, 6H); 2,6-3,0 (m, 4H); 3,6-3,8 (m, 3H); 7,0-7,4 (m, 4H).
C13H18ClN (223,8).
10B Wytwarzanie produktu końcowego
670 mg (3 mmole) wyżej opisanego chloro-związku, 390 mg (3 mmole) 5-amino-3-merkapto-4-metylo-1,2,4(4H)-triazolu i 72 mg (3 mmole) wodorotlenku litu rozpuszczono w 9 ml DMF i roztwór mieszano w 100°C przez 4 godziny. Dodano wody i całość wyekstrahowano trzykrotnie eterem metylowo-tert-butylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, a następnie otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu zawierający 3-5% metanolu).
Wydajność: 460 mg (48% wydajności teoretycznej)
C16H23N5S (317,5)
Po wytrąceniu chlorowodorku w eterowym roztworze kwasu chlorowodorowego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
C16H23N5S x HCl (352,9)
T.t.: 140°C (rozkład)
P r z y k ł a d 11
Chlorowodorek 5-amino-3-({2-[(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yloamino)-2-metylo]prop-2-enylo}merkapto)-4-metylo-1,2,4(4H)-triazolu
11A Wytwarzanie związku wyjściowego
1-(3-Chloro-2-metylenopropylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftylo-1-amina
5,0 g (34 mmole) 1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yloaminy, 5,1 g (41 mmoli) 1,3-dichloro-2-metylenopropanu i 5,2 g (51 mmoli) trietyloaminy rozpuszczono w 50 ml THF, a następnie roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, a potem ten roztwór dwukrotnie przemyto wodą, wysuszono i zatężono. Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/metanol = 97/3) i wyodrębniono 2,6 g żółtawego oleju.
PL 201 889 B1
Wydajność: 2,6 g (33% wydajności teoretycznej) 1H-NMR (CDCl3): 1,3 (m, 1H); 1,7-2,0 (m, 4H); 2,6-2,9 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 4,2 (m, 2H); 5,2 (m, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,4 (m, 1H).
11B Wytwarzanie produktu końcowego
0,6 g (2,6 mmola) wyżej opisanego chloro-związku, 0,6 g (2,6 mmola) 5-amino-3-merkapto-4-metylo-1,2,4(4H)-triazolu i 63 mg (2,6 mmola) wodorotlenku litu rozpuszczono w 8 ml DMF i roztwór mieszano w 100°C przez 2 godziny. Następnie dodano wody i całość wyekstrahowano trzykrotnie eterem metylowo-tert-butylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, a następnie otrzymany surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu zawierający 3% metanolu).
Wydajność: 0,55 g bezbarwnego oleju (53% wydajności teoretycznej).
C17H23N5S (329,5) MS (m/z) = 331 [M+H]+
Sól wytrącono z eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego w 0°C.
C17H23N5S x HCl
T.t.:125°C
P r z y k ł a d 12
Chlorowodorek 3-({2-[(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yloamino)-2-metylo]prop-2-enylo}merkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu
Ten związek otrzymano drogą reakcji prekursora 11A z przykładu 11 z 3-merkapto-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolem.
Wydajność: 53% wydajności teoretycznej.
C23H26N4S X HCl
T.t.: 100°C (rozkład)
P r z y k ł a d 13
Chlorowodorek 3-[3-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylometyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu
Powyższy związek otrzymano znanym sposobem drogą metylowania związku z przykładu 5 z użyciem jodku metylu.
C23H27BrN4S (471,5) MS (m/z): 470 [M+H]+
C23H27BrN4S x HCl
T.t.: 88°C (rozkład)
P r z y k ł a d 14
3-[3-(6-Metylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylometyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
Powyższy związek otrzymano drogą metylowania 3-[3-(6-metylo-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazolu (przykład 4) z użyciem jodku metylu, znanym sposobem.
1H-NMR (CDCl3): 1,9 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,5 (mbr, 3H); 2,9 (m, 4H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 4H);
3,6-3,8 (m, 5H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C24H30N4S (406,6)
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek 3-[3-(N-(6-fluoroindan-1-ylo)propyloamino)-propylomerkapto]-4-metylo-5-(2-pirolilo)-1,2,4(4H)-triazolu
15A Wytwarzanie związków wyjściowych
15A1 6-Fluoro-1-propyloaminoindan
3,27 g (55 mmoli) n-propyloaminy początkowo wprowadzono do 100 ml metanolu, a potem dodano 15 g (110 mmoli) dichlorku cynku. Następnie wkroplono 10 g (66 mmoli) 6-fluoro-1-indanonu rozpuszczonego w 100 ml metanolu. Potem dodano porcjami 6,94 g (110 mmoli) cyjanoborowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną w trakcie mieszania ogrzewano do temperatury wrzenia przez 3 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono i dodano 200 ml 1M roztworu NaOH, a potem wytrąconą sól odsączono i przesącz wyekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu połączono fazy organiczne i otrzymano 10,4 g oleju, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu zawierający 2-5% metanolu).
Wydajność: 4,0 g (31% wydajności teoretycznej) 1H-NMR (CDCl3): 0,9 (t, 3H); 1,3 (sbr, NH); 1,5 (m, 2H); 1,8 (m, 1H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 4,2 (t, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,3 (m, 1H).
PL 201 889 B1
C12H16FN (193,3) MS (m/z): 193 [M+]
15A2 6-Fluoro-1-(3-chloropropylo)-1-propyloaminoindan
Ten wyżej opisany produkt poddano dalszym reakcjom jak to opisano w przykładzie 1A.
1H-NMR (CDCl3): 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,3 (t, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,7-2,9 (m, 2H);
3,6 (m, 2H); 4,4 (t, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,3 (m, 1H).
C15H21ClFN (269,8)
15A3 3-Merkapto-4-metylo-5-(pirol-2-ilo)-1,2,4(4H)-triazol
Ten triazol wytworzono drogą reakcji chlorku pirolo-2-karbonylu z N-metylotiosemikarbazydem w pirydynie, a nastę pnie cyklizacji w roztworze wodnym wodorowę glanu sodu (sposobem analogicznym opisanym przez S. Kubota i innych, Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955).
1H-NMR (DMSO-d6): 3,7 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 11,8 (s, 1H); 14,0 (s, 1H).
C7H8N4S (180)
T.t.: 200-201°C
15B Wytwarzanie produktu końcowego
Związek z przykładu 15 otrzymano drogą reakcji 3-merkapto-4-metylo-5-(pirol-2-ilo)-1,2,4(4H)-triazolu z chlorowaną zasadą wytworzono w przykładzie 15A2 sposobem analogicznym z przykładu 1B.
Wydajność: 73% wydajności teoretycznej
C22H28FN5S (413,6) 1H-NMR (CDCl3): 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,3 (t, 2H); 2,5 (m, 2H);
2,7-2,9 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (t, 1H); 6,3 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,2 (m, 1H); 12,0 (s, 1H).
Po wytrąceniu z izopropanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej.
C22H28FN5S x HCl (450,1)
T.t.: 120°C (rozkład)
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek 3-[3-(N-(6-fluoroindan-1-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-(4-metylo-tiazol-5-ilo)-1,2,4(4H)-triazolu
16A Wytwarzanie związków wyjściowych
4-Metylo-3-merkapto-5-(4-metylotiazol-5-ilo)-1,2,4(4H)-triazol
Ten triazol wytworzono drogą reakcji chlorku 4-metylotiazolo-5-karbonylu z N-metylotiosemikarbazydem w pirydynie, a potem cyklizacji w roztworze wodnym wodorowęglanu sodu.
1H-NMR (DMSO-d6): 2,4 (s, 3H); 3,4 (s, 3H); 9,2 (s, 1H); 14,1 (s, 1H).
16B Wytwarzanie produktu końcowego
Ten produkt wytworzono sposobem analogicznym jak w przykładzie 15, drogą reakcji związku z przykładu 15A z 3-merkapto-4-metylo-5-(4-metylotiazol-5-ilo)-1,2,4(4H)-triazolem
Wydajność: (70% wydajności teoretycznej)
C22H28FN5S2 (445,6) MS (m/z): 447 [M+H]+ 1H-NMR (CDCl3): 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,0 (m, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,4 (t, 2H); 2,6 (m, 5H); 2,8 (m, 1H) 2,9 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,4-3,5 (m, 4H); 4,5 (t, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,2 (t, 1H); 9,1 (s, 1H).
C22H28FN5S2 x HCl (482,1)
T.t.: 123°C
Związki z przykładów 17 do 28 wytworzono analogicznym sposobem:
P r z y k ł a d 17
5-Amino-3-[3-(N-(8-chloro-1,2,3,4-terahydronaft-2-ylo)propylamino)propylomerkapto]-4-metylo-1,2,4(4H)-triazol
P r z y k ł a d 18
3-[3-(N-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
C26H34N4OS x HCl (487,1)
T.t.: 92-95°C
P r z y k ł a d 19
3-[3-(Indan-2-yloamino)propylomerkapto]4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol 1H-NMR (CDCl3): 2,0 (m, 2H); 2,2 (sbr, NH), 2,7-2,85 (m, 4H); 3,1 (dd, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);
3,7 (t, 1H); 7,1-7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C21H24N4S (364,5) MS (m/z): 365 [M]+
PL 201 889 B1
P r z y k ł a d 20
3-[3-(N-(5-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)amino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
C23H28N4OS (409) MS (m/z): 409 [M]+
P r z y k ł a d 21
3-[3-(N-(5-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,6 (m, 1H); 1,9 (q, 2H); 2,0 (m, 1H); 2,5 (m, 3H);
2.6 (t, 2H); 2,7-3,0 (m, 4H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (s, 3H) , 6,6 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C26H34N4OS (450,7)
P r z y k ł a d 22
3-[3-(N-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-5-tert-butylo-4-metylo-1,2,4(4H)-triazol
C24H38N4OS (430) MS (m/z): 431 [M+H]+
P r z y k ł a d 23
3-[3-(N-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-5-metyloamino-4-metylo-1,2,4(4H)-triazol
C21H33N5OS (403,6) MS (m/z): 404,3 [M+H]+
P r z y k ł a d 24
3-({2-[(1,2,3,4-Tetrahydronaft-1-yloamino)-2-metylo]-prop-2-enylo}merkapto)-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol
C23H26N4OS (390,6)
P r z y k ł a d 25
5-{[3-(Indan-2-yloamino)propylo]merkapto}-4-metylo-1,2,4(4H)-triazolo-3-karboksylan etylu
C18H24N4O2S (360)
Chlorowodorek otrzymano działając eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego.
C18H24N4O2S x HCl (396,9)
Temperatura topnienia: 135-139°C
P r z y k ł a d 26
3-[3-(N-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)propyloamino)propylomerkapto]-4-metylo-5-(4-metylo-1,3-tiazol-5-ilo)-1,2,4(4H)-triazol 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,6 (m, 1H); 2,0 (m, 3H); 2,5 (t, 2H); 2,6 (s, 3H);
2,7-3,0 (m, 7H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,6 (s, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,9 (s, 1H).
C24H33N5OS2 (472)
P r z y k ł a d 27
3-[3-(N-(5-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)propyloamino)butylo]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,5 (m, 3H); 2,7 (t, 2H);
2,9 (m, 4H); 3,0 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (d, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,5 (m, 3H);
7.7 (m, 2H).
C27H36N4O (432,6)
P r z y k ł a d 28
3-[3-(N-(7-Metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-ylo)propyloamino)butylo]-4-metylo-5-fenylo-1,2,4(4H)-triazol 1H-NMR (CDCl3): δ = 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,7 (m, 1H); 1,9 (q, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,5 (t, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,65-2,8 (m, 8H); 3,1 (s, 1H); 3,5 (s, 3H); 3,8 (s, 3H), 6,5 (s, 1H); 6,6 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C27H36N4O (432,6)
P r z y k ł a d 29
Preparat w postaci tabletki
W tabletkarce sprasowano znanym sposobem tabletki o następującym składzie:
mg substancji z przykładu l
120 mg skrobi kukurydzianej
13,5 mg żelatyny mg laktozy
PL 201 889 B1
2,25 mg preparatu Aerosil® (chemicznie czysty kwas krzemowy w postaci drobnej, submikroskopowej zawiesiny)
6,75 mg skrobi ziemniaczanej (w postaci 6% pasty).
P r z y k ł a d 30
Preparat w postaci tabletki z powłoczką cukrową
W tabletkarce sprasowano znanym sposobem tabletki o następującym składzie:
mg substancji z przykładu 4 mg masy rdzenia mg masy powłoczki cukrowej
Masa rdzenia składa się z 9 części skrobi kukurydzianej, 3 części laktozy i 1 części kopolimeru winylopirolidonoctan winylu (60:40). Masa powłoczki cukrowej składa się z 5 części cukru trzcinowego, 2 części skrobi kukurydzianej, 2 części węglanu wapnia i 1 części talku. W ten sposób wytworzono tabletki z powłoczką cukrową, na które następnie naniesiono powłoczkę chroniącą przed działaniem soku żołądkowego.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki triazolowe o ogólnym wzorze I w którym:
    R1 oznacza C1-C6-alkil;
    R2 oznacza C1-C6-alkil, COOR3, NR3R4, fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil;
    R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C6-alkil;
    A oznacza C4-C10-alkilen lub C3-C10-alkilen, który zawiera jedną lub dwie grupy Z wybrane spośród S i wiązania podwójnego;
    B oznacza rodnik o następującym wzorze:
    w którym:
    X oznacza CH2 lub CH2CH2;
    5
    R5 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;
    R6, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, który może być podstawiony grupą C1-C6-alkilotio, C1-C6-alkoksyl lub atom chlorowca, oraz ich sole z fizjologicznie zgodnymi kwasami.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 będący związkiem o ogólnym wzorze I, w którym X oznacza
    CH2CH2.
    2
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, będący związkiem o ogólnym wzorze I, w którym R2 oznacza fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil.
    2
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, będący związkiem o ogólnym wzorze I, w którym R2 oznacza C1-C6-alkil, fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 będący związkiem o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza C1-C6-alkil,
    PL 201 889 B1
    R2 oznacza C1-C6-alkil, fenyl, pirolil lub podstawiony metylem tiazolil,
    A oznacza -SC3-C10-alkilen, który moż e zawierać wią zanie podwójne, a
    R6, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil, C1-C6-alkoksyl, atom chlorowca lub C1-C6-alkilotio-C1-C6-alkil.
  6. 6. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną wraz z fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami i/lub substancjami pomocniczymi, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek zdefiniowany w zastrz. 1-5.
  7. 7. Zastosowanie co najmniej jednego związku zdefiniowanego w zastrz. 1-5 do wytwarzania leku do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego, chorób nerek, schizofrenii, zaburzeń afektywnych, zaburzeń nerwicowych, związanych ze stresem i występujących pod postacią somatyczną, psychoz, parkinsonizmu, zaburzeń związanych z deficytem uwagi, nadpobudliwości u dzieci, padaczki, zaburzeń amnezyjnych, zaburzeń czynności poznawczych, stanów lękowych, demencji, delirium, zaburzeń osobowości, zaburzeń snu, zaburzeń seksualnych, zaburzeń odżywiania się, zaburzeń uzależnieniowych i udaru.
PL349841A 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych PL201889B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900811 1999-01-12
PCT/EP2000/000175 WO2000042038A1 (de) 1999-01-12 2000-01-12 Triazolverbindungen mit dopamin-3-rezeptoraffinität

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349841A1 PL349841A1 (en) 2002-09-23
PL201889B1 true PL201889B1 (pl) 2009-05-29

Family

ID=7894006

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349841A PL201889B1 (pl) 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych
PL350246A PL200238B1 (pl) 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL350246A PL200238B1 (pl) 1999-01-12 2000-01-12 Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6583166B1 (pl)
EP (3) EP1144405B1 (pl)
JP (3) JP4615125B2 (pl)
KR (3) KR100687682B1 (pl)
CN (3) CN1347414A (pl)
AR (3) AR022228A1 (pl)
AT (3) ATE449768T1 (pl)
AU (3) AU773047B2 (pl)
BG (2) BG65105B1 (pl)
BR (2) BR0007504A (pl)
CA (3) CA2359948C (pl)
CO (3) CO5150224A1 (pl)
CZ (2) CZ20012550A3 (pl)
DE (3) DE50015576D1 (pl)
ES (2) ES2334326T3 (pl)
HK (1) HK1045311B (pl)
HR (1) HRP20010590A2 (pl)
HU (2) HUP0200709A3 (pl)
ID (2) ID29552A (pl)
IL (3) IL144137A0 (pl)
NO (2) NO20013444D0 (pl)
NZ (2) NZ512830A (pl)
PL (2) PL201889B1 (pl)
SK (2) SK9862001A3 (pl)
TR (2) TR200102025T2 (pl)
TW (1) TWI274750B (pl)
WO (3) WO2000042036A1 (pl)
ZA (2) ZA200106585B (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
PE20001088A1 (es) 1998-10-08 2000-12-02 Smithkline Beecham Plc Compuestos derivados de tetrahidrobenzazepina
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
JP4272423B2 (ja) * 2000-11-14 2009-06-03 スミスクライン ビーチャム ピー エル シー ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとして有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体（抗精神病剤）
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
WO2003062205A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-31 Smithkline Beecham P.L.C. 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment of cns disorders
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
TWI281914B (en) 2002-05-29 2007-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
DE602004014261D1 (de) * 2003-03-17 2008-07-17 Bayer Healthcare Ag Diagnostik- und therapie- verfahren von mit dopaminrezeptor d3 (drd3) verbundenen krankheiten
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US20080207685A1 (en) * 2003-11-20 2008-08-28 Eli Lilly And Company Heterocyclic Compounds As Modulators Of Peroxisome Proliferator Activated Receptors, Useful For The Treatment And/Or Prevention Of Disorders Modulated By A Ppar
KR20050054084A (ko) * 2003-12-03 2005-06-10 한국전자통신연구원 수신 환경에 기반한 위성 상태 데이터 분배 기능을 가지는위성관제 시스템 및 그 방법
ATE451364T1 (de) * 2004-02-23 2009-12-15 Glaxo Group Ltd Als modulatoren des dopamin-d3-rezeptors geeignete azabicycloä3.1.0ühexanderivate
US20080139532A1 (en) * 2004-03-08 2008-06-12 Glaxo Group Limited Tetrahydrobenzazepine Derivatives as Modulators of Dopamine D3 Receptors (Antipsychotic Agents)
WO2005090320A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat hiv infections
GB0412314D0 (en) * 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
GB0413879D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0414795D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4904267B2 (ja) 2004-08-09 2012-03-28 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な４−ピペラジニル−ピリミジン化合物
US7572783B2 (en) * 2004-08-13 2009-08-11 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
KR20070106989A (ko) 2004-12-02 2007-11-06 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 도파민 ｄ₃ 수용체의 조정에 반응하는 장애의 치료에적합한 트리아졸 화합물
GB0507602D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE484502T1 (de) * 2005-06-14 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Neue verbindungen
CA2618628C (en) 2005-08-18 2014-11-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US7799815B2 (en) 2005-08-22 2010-09-21 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
CA2677481C (en) 2007-02-08 2015-07-07 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2010017545A2 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Synta Pharamceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US8829001B2 (en) 2008-10-10 2014-09-09 The Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9326955B2 (en) * 2008-10-31 2016-05-03 Loyola University Chicago Combination pharmaceuticals and methods thereof using proteinacious channels as treatments for medical conditions
JP5873612B2 (ja) * 2009-12-22 2016-03-01 セファロン、インク． 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
TW201300358A (zh) * 2011-03-14 2013-01-01 大正製藥股份有限公司 含氮縮合雜環化合物
EP2855455B1 (en) * 2012-05-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolo compounds as pde10 inhibitors
RU2561063C1 (ru) * 2014-07-01 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации
EP3189048B1 (en) 2014-09-03 2021-03-17 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
US10494376B2 (en) 2014-09-03 2019-12-03 Ctxt Pty. Ltd. Tetrahydroisoquinoline derived PRMT5-inhibitors
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3634406B1 (en) * 2017-05-12 2023-09-06 Board of Trustees of The Southern Illinois University on behalf of Southern Illinois University Edwardsville 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof
US10941153B2 (en) * 2018-05-31 2021-03-09 Regents Of The University Of Minnesota Substituted phenethylamine derivatives
GB202117129D0 (en) * 2021-11-26 2022-01-12 Epidarex Exeed Ltd Compounds

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4577020A (en) * 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
AU644500B2 (en) * 1990-12-20 1993-12-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
JP3155276B2 (ja) 1991-05-20 2001-04-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー カルボキサミド−（１，２ｎ）−カルボサイクリック−２−アミノテトラリン誘導体
FI942059A7 (fi) 1991-11-05 1994-07-04 Smithkline Beecham Corp Endoteliinireseptoreiden antagonisteja
FR2687146B1 (fr) 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AP573A (en) 1993-04-27 1997-01-30 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists.
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2722194B1 (fr) 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
DE4425144A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
CN1088062C (zh) * 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
JPH11503116A (ja) 1995-03-27 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 二環式アミン誘導体および抗精神病薬としてのそれらの使用
AU5272296A (en) 1995-04-06 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU7490496A (en) * 1995-11-10 1997-05-29 Novo Nordisk A/S Enantiomers of cis-benz{e}indole compounds, their preparation and utility as dopamine-d3 receptor selective agents
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
EP0917530B1 (en) * 1996-05-11 2003-02-19 SmithKline Beecham plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
GB9612153D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2154470T3 (es) * 1996-08-14 2001-04-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de tetrahidroisoquinolina y su uso farmaceutico.
JPH10195056A (ja) * 1996-11-12 1998-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤
EP0942911B1 (en) 1996-12-06 2001-10-17 Abbott Laboratories Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine alpha-1 adrenergic compounds
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9708694D0 (en) * 1997-04-30 1997-06-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9708805D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
HUP0003608A3 (en) * 1997-05-03 2001-06-28 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
GB9709303D0 (en) * 1997-05-09 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710366D0 (en) * 1997-05-20 1997-07-16 Biocompatibles Ltd Stent deployment device
FR2764890B1 (fr) * 1997-06-24 1999-08-27 Adir Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AR022228A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
SK9862001A3 (en) 2002-04-04
ZA200106584B (en) 2002-08-12
NZ512864A (en) 2003-04-29
IL144137A0 (en) 2002-05-23
BR0007504A (pt) 2001-10-02
EP1140908B1 (de) 2009-03-04
ID29552A (id) 2001-09-06
JP2002534519A (ja) 2002-10-15
EP1140907B1 (de) 2007-07-11
BG65086B1 (bg) 2007-02-28
WO2000042036A1 (de) 2000-07-20
HK1045311B (zh) 2007-03-30
AU773047B2 (en) 2004-05-13
PL350246A1 (en) 2002-12-02
AU2436700A (en) 2000-08-01
NO20013443L (no) 2001-07-12
AR022228A1 (es) 2002-09-04
NO20013443D0 (no) 2001-07-11
ATE449768T1 (de) 2009-12-15
CN1347414A (zh) 2002-05-01
KR20010086470A (ko) 2001-09-12
PL349841A1 (en) 2002-09-23
WO2000042038A1 (de) 2000-07-20
JP4615125B2 (ja) 2011-01-19
HK1045311A1 (en) 2002-11-22
NO20013444L (no) 2001-07-11
DE50015802D1 (de) 2010-01-07
KR100687682B1 (ko) 2007-02-28
BR0007500A (pt) 2001-10-23
JP2002534521A (ja) 2002-10-15
DE50015576D1 (de) 2009-04-16
ID29930A (id) 2001-10-25
DE50014472D1 (de) 2007-08-23
EP1144405A1 (de) 2001-10-17
BG105784A (en) 2002-02-28
KR100730667B1 (ko) 2007-06-21
ES2288839T3 (es) 2008-02-01
AR022230A1 (es) 2002-09-04
JP2002534520A (ja) 2002-10-15
AR022229A1 (es) 2002-09-04
TWI274750B (en) 2007-03-01
ES2334326T3 (es) 2010-03-09
US6602867B1 (en) 2003-08-05
US6583166B1 (en) 2003-06-24
EP1144405B1 (de) 2009-11-25
CA2359942A1 (en) 2000-07-20
CN1345318A (zh) 2002-04-17
CA2359952A1 (en) 2000-07-20
WO2000042037A1 (de) 2000-07-20
PL200238B1 (pl) 2008-12-31
JP4933694B2 (ja) 2012-05-16
NZ512830A (en) 2003-08-29
HUP0200522A3 (en) 2003-05-28
AU2541200A (en) 2000-08-01
TR200102025T2 (tr) 2002-05-21
CA2359948A1 (en) 2000-07-20
BG105783A (en) 2002-03-29
NO20013444D0 (no) 2001-07-11
CZ20012550A3 (cs) 2002-02-13
AU772948B2 (en) 2004-05-13
HUP0200709A3 (en) 2004-07-28
KR20010086471A (ko) 2001-09-12
CO5150224A1 (es) 2002-04-29
CZ303926B6 (cs) 2013-06-26
IL144136A (en) 2006-12-10
BG65105B1 (bg) 2007-02-28
AU2289700A (en) 2000-08-01
HRP20010590A2 (en) 2003-08-31
CO5150182A1 (es) 2002-04-29
US6579892B1 (en) 2003-06-17
TR200102026T2 (tr) 2001-12-21
CN1345319A (zh) 2002-04-17
IL144136A0 (en) 2002-05-23
KR100775720B1 (ko) 2007-11-09
EP1140908A1 (de) 2001-10-10
ATE424398T1 (de) 2009-03-15
CN1267430C (zh) 2006-08-02
HUP0200522A2 (en) 2002-06-29
SK9852001A3 (en) 2002-04-04
CN1149209C (zh) 2004-05-12
HUP0200709A2 (hu) 2002-07-29
KR20070032830A (ko) 2007-03-22
ATE366729T1 (de) 2007-08-15
CA2359948C (en) 2010-09-21
CZ20012551A3 (cs) 2002-03-13
CO5150227A1 (es) 2002-04-29
EP1140907A1 (de) 2001-10-10
ZA200106585B (en) 2002-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201889B1 (pl) Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych
KR20010021538A (ko) 트리아졸 화합물 및 도파민-ｄ₃-리간드로서의 그의 용도
PL220722B1 (pl) Benzoazepinowe pochodne, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania do wytwarzania leku i do leczenia chorób neurologicznych
EP2091926A1 (en) Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors
US20120095015A1 (en) Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
CA2354213C (en) N-triazolylmethyl-piperazine compounds with neurokinin-receptor antagonist activity
US7465744B2 (en) Triazole compounds and the therapeutic use thereof
EP1484330B1 (en) Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
US5418235A (en) Aminoalkyl-substituted 5-mercaptothiazoles, the preparation and use thereof
US5401762A (en) Aminoalkyl-substituted thiazolin-2-ones, the preparation and use thereof
EP2217583A1 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
MXPA01006816A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
EP2432770A1 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
US6403593B1 (en) Triazole compounds and the use thereof
HK1045842A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
AU2011202788B9 (en) 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists
MXPA01006840A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
MXPA01006817A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití