SK9852001A3 - Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity - Google Patents

Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity Download PDF

Info

Publication number
SK9852001A3
SK9852001A3 SK985-2001A SK9852001A SK9852001A3 SK 9852001 A3 SK9852001 A3 SK 9852001A3 SK 9852001 A SK9852001 A SK 9852001A SK 9852001 A3 SK9852001 A3 SK 9852001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
methyl
ylsulfonyl
triazol
Prior art date
Application number
SK985-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Dorothea Starck
Hans-Jorg Treiber
Liliane Unger
Barbara Neumann-Schultz
Kai Blumbach
Dietmar Schobel
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK9852001A3 publication Critical patent/SK9852001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Triazolové zlúčeniny a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka triazolových zlúčenín a použitia týchto zlúčenín. Tieto zlúčeniny majú cenné terapeutické vlastnosti a možno ich použiť na liečbu chorôb, ktoré reagujú na vplyv ligandov receptorov dopamínu D3.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny typu, ktorý sa tu diskutuje, a ktoré majú fyziologickú aktivitu, sú už známe. WO 94/25013; 96/02520; 97/43262; 97/47602; 98/06699; 98/49145; 98/50363; 98/50364 a 98/51671 opisujú zlúčeniny, ktoré pôsobia na dopamínové receptory. DE 44 25 144 A, WO 96/30333, WO 97/25324, WO 97/40015, WO 97/47602, WO 97/17326, EP 887 350, EP 779 284 A a Bioorg. & Med. Chem. Letters 9 (1999) 2059-2064 publikujú ďalšie zlúčeniny, ktoré majú aktivitu ako ligandy receptorov dopaminu D3. US 4,338,453; 4,408,049 a 4,577,020 publikujú triazolové zlúčeniny, ktoré majú antialergickú alebo antipsychotickú aktivitu. WO 93/08799 a WO 94/25013 opisujú zlúčeniny typu, ktorý sa tu diskutuje a ktorý predstavuje antagonistov endotelínových receptorov. Ďalšie triazolové zlúčeniny, ktoré inhibujú agregáciu trombocytov a ktoré majú hypotenzný účinok, sú opísané v Pharmazia 46 (1991), 109-112. Ďalšie triazolové zlúčeniny, ktoré majú fyziologickú aktivitu, sú publikované v EP 691 342, EP 556119, WO 97/10210, WO 98/24791, WO 96/31512 and WO 92/20655.
Neuróny získavajú informácie medzi iným aj prostredníctvom receptorovviazaných s proteínom G. Existuje veľký počet látok, ktoré pôsobia prostredníctvom týchto receptorov. Jednou z nich je dopamín.
Niekoľko faktov o prítomnosti dopamínu a jeho fyziologickej funkcii ako neurotransmitra sú známe s istotou. Narušenie dopaminergického prenosového systému vedie k chorobám ako schizofrénia, depresia a Parkinsonova choroba.
Tieto a ďalšie choroby sa liečia liečivami, ktoré interagujú s dopamínovými receptormi.
Do roku 1990 boli farmakologicky jasne definované dva podtypy dopamínového receptora, totiž D, a D2 receptory.
Nedávno sa našiel tretí podtyp, konkrétne D3 receptor, ktorý, ako sa zdá, sprostredkuje niektoré efekty antipsychotických a anti-Parkinsonovských prostriedkov (J. C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, strany 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998,12,495-514).
Keďže D3 receptory sa exprimujú hlavne v limbickom systéme, predpokladá sa, že kým selektívny D3 ligand by pravdepodobne mal vlastnosti známych antipsychotických prostriedkov, nemal by ich neurologické vedľajšie účinky sprostredkované receptorom dopaminu D3 (P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Druq Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Náture, 347.146 (1990)).
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sa teraz zistilo, že isté triazolové zlúčeniny vykazujú vysokú afinitu pre dopamínový receptor D3 a nízku afinitu pre D2 receptor. Tieto zlúčeniny sú teda selektívnymi D3 ligandmi.
Predložený vynález sa teda týka zlúčenín vzorca I:
R1 (D kde
R1 je je H, C,-Ce-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OC^Ce-alkylom, halogénom alebo fenylom, C3-Ce-cycloalkyl alebo fenyl;
R2 je H, CrCe-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OC1-C6-alkylom, halogénom alebo fenylom, CrCe-alkoxy, C^Ce-alkyltio, C2-CB-alkenyl, C2-C8-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, halogén, CN, COOR3, CONR’R4, NR3R4SO2R3, SO2NR3R4, alebo aromatický radikál, ktorý je vybraný spomedzi nasledujúcich: fenyl, naftyl a 5alebo 6-členný heterocyklický radikál majúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, ktoré sú vybrané navzájom nezávisle spomedzi O, N a S, pričom tento aromatický radikál môže mať jeden alebo dva substituenty, ktoré sú vybrané navzájom nezávisle spomedzi nasledujúcich: C1-Ce-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, 00ΓΟβalkylom, halogénom alebo fenylom, C1-CB-alkoxy, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkinyl, C3C8-cykloalkyl, halogén, CN, COR3, NR3R4, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi, ktoré sú vybrané navzájom nezávisle spomedzi nasledujúcich: CrCe-alkyl, CrCB-alkoxy, NR’R4, CN, CF3, CHF2 alebo halogén;
R3 a R4 sú navzájom nezávisle H, C1-C8-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OC^Ce-alkylom, halogénom alebo fenylom, alebo fenyl;
A je C4-C10-alkylén alebo C3-C10-alkylén, ktorý obsahuje aspoň jednu skupinu Z, ktorá je vybraná spomedzi nasledujúcich: O, S, CONR3, COO, CO, C3-CBcykloalkyl a dvojitá alebo trojitá väzba;
B je radikál nasledujúceho vzorca:
kde
X je CH2 alebo CH2CH2;
R“, R7 a R8 sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, Cr Cg-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OC^Cg-alkyl, ktorý môže byť substituovaný amino, mono- alebo di-C^-alkylamino; C^Ca-alkyltio, halogén alebo fenyl; OH, Ο,-Ce-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, C^Ce-alkyltio, C2-Ce-alkenyl, C2-Ce-alkinyl, halogén, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SO2NR3R4, kde R3 a R4 majú vyššie uvedený význam a môžu tiež spolu tvoriť s atómom N, na ktorý sú naviazané, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5 až 7 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami N a/alebo O, CONR’R4, NHSO2R3, NR’R4, a 5- alebo 6členný karbocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5- alebo 6-ôlenný heterocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh s 1 alebo 2 heteroatómami, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi O, N a S, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môže mať jeden alebo dva substituenty, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: CrCe-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, C^Ce-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2, a pričom dva zo substituentov Re, R7 a R8 môžu tvoriť spolu s uhlíkovými atómami fenylového kruhu, na ktorý sú naviazané, fenyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktorý je nakondenzovaný na fenyl s možnosťou, aby jedna alebo dve z CH alebo CH2 skupín v prikondenzovanom kruhu boli nahradené atómom dusíka, NH alebo N-CC^C^alkyl) skupinou;
a ich soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú selektívnymi ligandmi dopamínového receptora D3, ktoré pôsobia v limbickom systéme regioselektivnym spôsobom a ktoré v dôsledku svojej nízkej afinity pre D2 receptor majú menej vedľajších účinkov ako klasické neuroleptické prostriedky, ktoré sú antagonistami D2 receptora. Tieto zlúčeniny možno preto použiť na liečbu chorôb, ktoré reagujú na dopamínové D3 Ugandy, t.j. sú účinné na liečbu tých chorôb, pri ktorých ovplyvnenie (modulácia) receptorov dopamínu Da vedie k zlepšeniu v klinickom obraze liečenej choroby. Príkladmi takých chorôb sú choroby kardiovaskulárneho systému a obličiek, choroby centrálneho nervového systému, najmä schizofrénia, afektívne poruchy, neurotický stres a somatoformné poruchy, psychózy, parkinsonizmus, ľahká mozgová dysfunkcia, hyperaktivita u deti, epilepsia, amnestické a kognitivne poruchy ako poruchy učenia a pamäte (narušená kognitívna funkcia), anxiózne stavy, demencia, delírium, osobnostné poruchy, poruchy spánku (napríklad syndróm nepokojných nôh), poruchy sexuálneho života (mužská impotencia), poruchy jedenia a závislosti. Okrem toho sú užitočné pri liečbe mŕtvice.
Medzi závislosti patria psychologické poruchy a narušené správanie spôsobené zneužívaním psychotropných látok ako farmaceutík alebo drog alebo iné závislosti ako napríklad gamblerstvo (poruchy ovládania impulzov inde neklasifikované). Návykovými látkami sú napríklad: ópioidy (napríklad morfín, heroín, kodeín); kokaín; nikotín; alkohol; látky, ktoré interagujú s komplexom GABA chloridového kanála, sedatíva, hypnotiká alebo trankvilizéry, napríklad benzodiazepíny; LSD; kanabinoidy; psychomotorické stimulanciá, napríklad 3,4metyléndioxy-N-metylamfetamín (extáza); amfetamín a amfetamínu podobné látky ako metylfenidát alebo iné stimulanciá vrátane kofeínu. Osobitne významné návykové látky sú ópioidy, kokaín, amfetamín alebo amfetamínu podobné látky, nikotín a alkohol.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa s výhodou používajú na liečbu efektívnych porúch; neurotických, stresových a somatoformných porúch a psychóz, napr. schizofrénie.
V rámci predloženého vynálezu majú nasledujúce výrazy nasledujúce uvedené významy:
Alkyl (aj v radikáloch ako alkoxy, alkyltio, alkylamino attf.) je lineárna alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a najmä 1 až 4 atómami uhlíka. Alkylová skupina môže mať jeden alebo viacero substituentov, ktoré sú vybrané navzájom nezávisle spomedzi OH, OCj-Ce-alkylu, halogénu alebo fenylu. V prípade halogénového substituentu môže alkylová skupina obsahovať najmä 1, 2, 3 alebo 4 atómy halogénu, ktoré sa môžu nachádzať na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka, s výhodou v polohe a alebo ω. CF3, CHF2 CFZCI alebo CH2F sú osobitne výhodné.
Medzi príklady na alkylové skupiny patrí metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, nbutyl, izobutyl, t-butyl atď.
Cykloalkyl je najmä C3-Ce-cykloalkyl, napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkylénové radikály sú lineárne alebo rozvetvené. Ak A nemá skupinu Z. potom A obsahuje od 4 do 10 atómov uhlíka, s výhodou od 4 do 8 atómov uhlíka. Reťazec medzi triazolovým jadrom a skupinou B má potom aspoň štyri atómy uhlíka. Ak A má aspoň jednu z uvedených skupín Z, potom A obsahuje od 3 do 10 atómov uhlíka, s výhodou od 3 do 8 atómov uhlíka.
Ak alkylénové skupiny obsahujú aspoň jednu zo skupín Z, táto alebo tieto skupiny môžu potom byť usporiadané v alkylénovom reťazci na ľubovoľnom mieste alebo v polohe 1 alebo 2 skupiny A (z pohľadu triazolového radikálu). Radikály CONR2 a COO sú s výhodou usporiadané tak, že karbonylová skupina je v každom prípade obrátená k triazolovému kruhu. Osobitne výhodné sú zlúčeniny vzorca I, v ktorom A je -Z-C3-Ce-alkylén, najmä -Z-CH2CH2CH2-, -Z-CH2CH2CH2CH2-, -Z—Z-CH2/ ý—CH2CH2CH=CHCH2-, -Z-CH2C(CH3)=CHCH2-, >—' -ZCH2CH(CH3)CH2- alebo linárny -Z-C7-C10-alkylénový radikál, pričom skupina Zje naviazaná na triazolový kruh. Z je s výhodou CH2, O a najmä S. Okrem toho je výhodné, keď A je -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2CH2CH=CHCH2-, —CH2-Z y—ch2'—' , -CH2CH2C(CH3)=CHCH2- alebo -CH2CH2CH(CH3)CH2-.
Halogén je F, Cl, Br alebo I, s výhodou F alebo Cl.
X je s výhodou -CH2-CH2-.
R1 je s výhodou H, Cj-Ce-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl.
Ak je R2 aniónový radikál, tento radikál je potom s výhodou jedným z nasledujúcich radikálov:
kde
RB až R11 sú H alebo vyššie uvedené substituenty aromatického radikálu,
R12 je H, CrCB-alkyl alebo fenyl, a
T je N alebo CH.
Ak je fenylový radikál substituovaný, substituenty sú s výhodou v m polohe alebo p polohe.
Aromatický radikál je s osobitnou výhodou skupina vzorca:
R“.
R10
kde R9, R10 a R12 majú vyššie uvedený význam. Indikované fenylové, pyridínové, tiazolylové a pyrolové radikály sú osobitne výhodné.
Radikály R9 až R11 sú s výhodou H, C^Cg-alkyl, OR3, CN, fenyl, ktorý môže byť substituovaný CrCg-alkylom, CrCe-alkoxylom alebo halogénom, CF3 a halogén, a je to najmä H, CrCg-alkyl, OR3 a halogén. V tomto kontexte má R3 vyššie uvedené významy.
R2 je s osobitnou výhodou H, C^Ce-alkyl, NR’R4 (R3 a R4 sú navzájom nezávisle H alebo C^Ce-alkyl), fenyl alebo 5-členný aromatický heterocyklický radikál, ktorý má 1 alebo 2 heteroatómy, ktoré sú nezávisle vybrané spomedzi N, S a O. Heterocyklický radikál je s výhodou pyrolový radikál alebo pyridínový radikál.
A je s výhodou C4-C10-alkylén alebo C3-C10-alkylén, ktorý obsahuje aspoň jednu skupinu Z, ktorá je vybraná spomedzi nasledujúcich: O, S, COO, CO, dvojitá väzba a cyklohexyl.
Aspoň jeden z radikálov Re, R7 a R8 je s výhodou H.
Radikály R6, R7 a R8 sú s výhodou a navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, C^Cg-alkyl, OH. Cj-Ce-alkoxy, C1-Ce-alkyltio-C1-Ce-alkyl, halogén, CN, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a CONR’R4. Prikondenzovaná fenylová skupina má s osobitnou výhodou jeden alebo dva substituenty, t.j. jeden alebo dva z radikálov R8, R7 a R8 je C^Ce-alkyl, halogén, CN, NO2, SO2R3 a najmä SO2NR3R4, kde R3 a
I
R4, spolu s atómom N, na ktorý sú naviazané, môžu byť aj 5-, 6- alebo 7-členným heterocyklom, ktorý môže obsahovať jeden alebo dva ďalšie heteroatómy vybrané spomedzi N, O alebo S popri atóme dusíka, a ktorý môže byť substituovaný, napr. pyrolidín, piperidín, morfolin alebo azepín.
Ak jedným z radikálov R8, R7 a R8 je 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, tento kruh je potom napríklad pyrolidínový, piperidínový, morfolínový, pyridínový, pyrimidínový, triazínový, pyrolový, tiofénový alebo pyrazolový radikál, pričom pyrolový, pyrolidínový, pyrazolový alebo tienylový radikál je výhodnejší.
Ak jeden z radikálov R8, R7 a R8 je karbocyklický radikál, tento radikál je potom najmä fenylový, cyklopentylový alebo cyklohexylový radikál.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny vzorca I, kde
R1 je H, CrCe-alkyl alebo fenyl,
R2 je H, Cf-Ce-alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, pyridyl, pyrolyl, tiazolyl alebo pyrazinyl,
A je -SC3-C10-alkylén, ktorý môže obsahovať dvojitú väzbu, a
R®, R7 a R‘ sú vybrané spomedzi nasledujúcich: H, CrCe-alkyl, CrCe-alkoxy, halogén, SO2NR3|R4, CN, NO2, CF3, CONR’R4, CHF2, OSO2CF3l OCF3 a NHSO2-Cr Ce-alkyl.
Tu je X na mä CH2CH
2·
Vynález zahŕňa aj kyselinové adičné soli zlúčenín vzorca I s fyziologicky tolerovanými kys slinami. Príkladmi vhodných fyziologicky tolerovaných organických a anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťaveľová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina adipová alebo kyselina benzoová. Ďalšie kyseliny, ktoré možno použiť, sú opísané vo Fortschritte der Arzneimittelforschung [Pokroky vo farmaceutickom výskume], zväzok 10, strany 224 a ďalej, Birkhäuser Verlag, Bazilej a Stuttgart, 1966.
Zlúčeniny vzorca I môžu vykazovať jedno alebo viacero' centier asymetrie. Vynález preto zahŕňa nielen racemáty ale aj relevantné enantioméry a diastereoméry. Príslušné tautoméme formy sú tiež zahrnuté do vynálezu.
Postup prípravy zlúčenín vzorca I pozostáva z nasledujúcich krokov:
a) reakcia zlúčeniny vzorca II
(II).
kde Y1 je zvyčajná odchádzajúca skupina, napríklad Hal, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy atď., so zlúčeninou vzorca III
HB (III);
alebo
b) reakcia zlúčeniny vzorca IV
(IV) kde Z1 je O alebo S a A1 je C1-C10-alkylén alebo väzba, so zlúčeninou vzorca V
Y1-A2-B (V) kde Y1 má vyššie uvedený význam a A2 je C2-C10-alkylén, pričom A1 a A2 majú spolu od 3 do 10 atómov uhlíka a A1 a/alebo A2 tam, kde sa to hodí, obsahujú aspoň jednu skupinu Z; alebo
c) reakcia zlúčeniny vzorca VI
(VI) kde Y1 a A1 majú vyššie uvedený význam, so zlúčeninou vzorca Vil
H-Z1-A-B (Vil) kde Z1 má vyššie uvedené význam; alebo
d) obrátenie polarity zlúčeniny vzorca Vili
(VIII) pomocou činidiel, ktoré sú známe z literatúry, napríklad 1,3-propánditiol, KCN/voda, TMSCN (trimetylsilyl kyanid) alebo KCN/morfolín, ako je opísané napríklad v
Albright Tetrahadron, 1983, 39, 3207 alebo
D. Seebach Synthesis 1969,17 und 1979,19 alebo
H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976,15,639 alebo van Niel et al. Tetrahedron 1989,45,7643
Martin et al. Synthesis 1979,633, za vzniku produktov Vllla (napríklad pomocou 1,3-propánditiolu)
a potom predlžovanie reťazca zlúčeninami vzorca IX
Y1-A3-B (IX) kde Y1 má vyššie uvedený význam a A3 je C3-Ce-alkylén, ktorý môže obsahovať skupinu Z, so zlúčeninami vzorca la
kde Z2 je CO alebo metylénová skupina a Z2 a A2 majú spolu od 4 do 10 atómov uhlíka, ktorá sa získa po odstránení chrániacej skupiny alebo redukcii, alebo
e) reakcia zlúčeniny vzorca VIII so zlúčeninou vzorca X
Y2-A-B (X) kde Y2 je fosforan alebo kyselina fosforitá, analogicky so zvyčajnými metódami, ktoré sú opísané napríklad v Houben Weyl „Handbuch der Organischen
Chemie [Učebnica organickej chémie], 4. vydanie, Thieme Verlag Stuttgart, zväzok V/1b s. 383 a ďalšie alebo zv. V/1c s. 575 a ďalšie, alebo
f) reakcia zlúčeniny vzorca XI
(XI) kde Q je H alebo OH, so zlúčeninou vzorca III za redukčných podmienok analogicky s metódami známymi z literatúry, napríklad podľa popisu v J. Org. Chem. 1986, 50.1927; alebo WO 92/20655.
Postup na prípravu zlúčeniny vzorca I, kde A obsahuje skupiny COO alebo CONR3, spočíva v reakcii zlúčeniny vzorca XII
N—N / t
------\ X^A4—COY3
N
I R1 (XII) kde Y3 je OH, OC^C^alkyl, Cl alebo, spolu s CO, aktivovaná karboxylová skupina, a A4 je C0-CB-alkylén, so zlúčeninou vzorca XIII
B-A-Z3 (XIII) kde Z3 je OH alebo NHR3.
Zlúčeniny vzorca B-H možno pripraviť podľa popisu publikovaného napríklad v
Synth. Commun. 1984,14,1221
S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2859;
WO 97/47602 or WO 920655. alebo
J. Med. Chem. 1987,30.2111 and 2208 and 1999,42,118.
Zlúčeniny vzorca typu (IV) sú buď známe, alebo ich možno pripraviť pomocou známych metód, napríklad podľa popisu v A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, alebo „The Chemistry of Heterocyclic Compounds J. Wiley & Sons Inc. NY a tam citovanej literatúre, alebo v S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 alebo Vosilevskii et al. Izv. Akad. Náuk. SSSR Ser. Khim. 1975,23,955.
Vo vy^ie uvedených vzorcoch majú R1, R2, R8, R7, R8, A, B a X význam uvedený v spojení so vzorcom I.
Zlúčeniny podľa vynálezu a východiskové látky a intermediáty možno pripraviť aj analogicky s metódami, ktoré sú opísané v patentových publikáciách, ktoré boli uvedené na začiatku.
Vyššie opísané reakcie sa vo všeobecnosti uskutočňujú v rozpúšťadle pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého rozpúšťadla. Medzi príklady rozpúšťadiel, ktoré možno použiť, patria estery, napríklad etylacetát, étery, napríklad dimetyléter alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, dimetoxyetán, toluén, xylén, acetonitril, ketóny, napríklad acetón alebo metyletylketón, alebo alkoholy, napríklad etanol alebo butanol.
V prípade potreby možno reakcie uskutočňovať za prítomnosti činidla viažuceho kyselinu. Vhodnými činidlami viažucimi kyseliny sú anorganické bázy, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alebo hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogénuhličitan draselný, metoxid sodný, etoxid sodný, hydrid sodný, alebo organokovové zlúčeniny, napríklad butyllftium alebo alkylmagnéziové zlúčeniny, alebo organické bázy, napríklad trietylamin alebo pyridín. Pyridín môže súčasne slúžiť aj ako rozpúšťadlo.
Proces (f) sa uskutočňuje za redukčných podmienok, napr. pomocou bórhydridu sodného, kyanobórhydridu sodného alebo triacetoxybórhydridu, v prípade potreby v kyslom prostredí alebo za prítomnosti Lewisovej kyseliny, napríklad chloridu zinočnatého, alebo katalytickou hydrogenáciou.
Surový produkt sa izoluje zvyčajným spôsobom, napríklad pomocou filtrácie, oddestilovaním rozpúšťadla alebo extrakciou z reakčnej zmesi a podobne. Získané zlúčeniny možno vyčistiť zvyčajným spôsobom, napríklad rekryštalizáciou z rozpúšťadla, chromatografiou alebo konverziou na kyselinovú adičnú zlúčeninu.
Kyselinové adičné soli sa pripravujú zvyčajným spôsobom zmiešaním voľnej bázy s príslušnou kyselinou, podľa potreby v roztoku v organickom rozpúšťadle, napríklad nižšom alkohole, ako je napríklad metanol, etanol alebo propanol, v éteri, ako je napríklad metyl-terc-butyléter, ketóne, ako je napríklad acetón alebo metyletylketón, alebo esteri, ako je napríklad etylacetát.
Pri liečbe vyššie uvedených chorôb sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne alebo intraperitoneálne) zvyčajným spôsobom. Podanie možno realizovať aj cez nosohltanový priestor pomocou pár a sprejov.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a na type podávania. Denná dávka účinnej zlúčeniny je spravidla od asi 10 do 1000 mg na pacienta a deň pri podávaní orálne a od asi 1 do vyše 500 mg na pacienta a deň pri parenterálnom podaní.
Vynález sa týka aj farmaceutík, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu.
V zvyčajných farmakologických liekových formách sú tieto farmaceutiká prítomné v tuhej alebo kvapalnej forme, napríklad ako tablety, filmom obalené tablety, kapsule, prášky, granule, cukrom obalené tablety, supozitóriá, roztoky alebo spreje.
V tomto kontexte možno účinné zlúčeniny spracovať spolu so zvyčajnými farmakologickými pomocnými látkami, ako sú tabletové spojivá, plnivá, konzervačné látky, tabletové dezintegrátory, regulátory toku, plastifikátory, zmáčadlá, disperzanty, emulgátory, rozpúšťadlá, retardéry, antioxidanty a/alebo výtlačné plyny (H. Sucker et al., Pharmazeutische Technológie, Thieme-Veriag,
Stuttgart, 1978). Získané liekové formy bežne obsahujú účinnú zlúčeninu v množstve od 1 do 99 % hmotnostných.
Nasledujúce príklady slúžia na vysvetlenie vynálezu bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6,7-Dimetoxy-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín
1A Príprava východiskových látok
2-(3-Chlórpropyl)-6l7-dimetoxy-1l2,3l4-tetrahydroizochinolín
7,2 g (37 mmol) ej-dimetoxy-I.Ž.SAtetrahydroizochinolínu sa zahrievalo spolu s 4,05 ml (40 mmol) l-bróm-3-chlórpropánu, 11,3 g (81 mmol) uhličitanu draselného a 610 mg (40 mmol) jodidu sodného v 250 ml acetonitrilu s miešaním pri 70 °C počas štyroch hodín. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo oddestilovalo a zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval sa dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili a nakoncentrovali a surový produkt sa vyčistil chromatografiou na silikagéle (mobilná fáza: dichlórmetán/metanol = 9/1). Získalo sa 4,8 g (45% teórie) žltkastého oleja.
Ή-NMR (CDCIj): δ = 2,0 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (t, 2H);
3,8 (2s, 6H); 6,5 (s, 1H); 5,6 (s, 1H). C^HaoCINOa (269)
1B Príprava koncového produktu
380 mg (1,7 mmol) 3-merkapto-4-metyl-5-1enyl-1,2l4(4H)triazolu sa zahrievalo s 450 mg (1,7 mmol) chlórovanej bázy 1A a 40 mg (1,7 mmol) hydroxidu litneho v 5 ml DMF s miešaním pri 100 °C počas piatich hodín. Zmes sa spracovala pridaním 50 ml vody, niekorkonásobnou extrakciou metyl-ŕerc-butyléterom, vysušením spojených organických fáz, odparením a vyčistením chromatografiou na silikagéle (mobilná fáza: dichlórmetán/2 - 5 % metanolu). Výťažok: 0,2 g (49 % teoretického)
Ή-NMR (CDCI3); δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,6 (s, 3H): 3,8 (2s, 6H); 6,3 (s, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).
Titulná zlúčenina sa získala pôsobením éterickej kyseliny chlorovodíkovej.
C^H^N.OjS x HCI
Teplota topenia: 180-183 °C
Príklad 2
6-Metoxy-2-{3-[(4-metyl-5-pyrol-2-yl-4H-1,2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín l
2A Príprava východiskovej zlúčeniny
2-(3-Chlórpropyl)-6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Vyššie uvedená látka bola pripravená pomocou 6-metoxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu analogickým spôsobom ako v 1 A.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,0 (q, 2H); 2,5-2,6 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,5 (s, 2H);
3,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H).
2B Príprava koncového produktu
Príprava prebehla analogicky ako v príklade 1 reakciou chlórovanej bázy pripravenej v 2A s 3-merkapto-4-metyl-5-(2-pyrolyl)-1,2,4(4H)-triazolom.
Výťažok: 52 % teoretického.
C20H25N5OS (383,5)
Teplota topenia: 179-181 °C
Príklad 3
2- {3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-6-metoxy-1,2,3,4tetrahydroizochinolín
3A Príprava východiskovej látky
3- (3-Chlórpropylmerkapto)-4-metyl-5-fenyl-1,2l4(4H)-triazol
Suspenzia 2,6 g (16,5 mmol) 1-bróm-3-chlórpropánu, 0,22 g (1,5 mmol) jodidu sodného, 2,7 g (15 mmol) 3-merkapto-4-metyl-5-fenyl-1,2,4(4H)-triazolu a
2.1 g (15 mmol) uhličitanu draselného v 70 ml etanolu sa zahrievala do varu jednu hodinu. Po filtrácii zahorúca sa filtrát nakoncentroval, rozpustil vo vode a extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušili, prefiltrovali a nakoncentrovali a zvyšok sá chromatografoval (mobilná fáza: dichlórmetán/2 % metanolu).
Výťažok: 1,35 g (34 % teoretického) bielej tuhej látky
Ή-NMR (CDCIj): δ = 2,3 (q, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (t, 2H); 7,5 - 7,7 (m, 5H).
C12H14CIN3S (267,8)
Teplota topenia: 137-141 °C
3B Príprava koncového produktu
0,7 g (2,5 mmol) zlúčeniny 3A opísanej vyššie sa miešalo s 0,6 g (2,5 mmol) soli 6-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu s kyselinou šťavefovou za prítomnosti
1.1 ml (7,5 mmol) trietylaminu a katalytického množstva jodidu sodného v 6 ml butanolu pri 120 °C počas štyroch hodin. Po skončení reakcie sa reakčná zmes spracovala extrakciou vodou a metyl-terc-butyléterom, vysušením nad síranom sodným a nakoncentrovaním a surový produkt sa chromatografoval na silikagéle (mobilná fáza: dichlórmetán s 0 - 3 % metanolu). Izolovalo sa 110 mg bielej tuhej látky.
C^H^N.OS (394,5) MS (m/z): 395 [M]*
Príklad 4
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(piperidin-1-ylsulfonyl)-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
4A Príprava N-acetyl-7-(piperidin-1 -yIsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu
21.1 g (77 mmol) 2-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-7-sulfonylchloridu (pripraveného podľa popisu v G. Grunewald et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 118134) v 50 ml THF sa pridalo po kvapkách do roztoku 6,0 g (70 mmol) piperidinu a 10,9 g (84 mmol) diizopropyletylamínu v 230 ml THF a zmes sa zahrievala na reflux dve hodiny. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu, zvyšok sa rozpustil v systéme dichlórmetán/voda apo zalkalizovaní 10% roztokom hydroxidu sodného a oddelení fáz sa organická fáza vysušila nad síranom sodným. Surový produkt získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa vyčistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéle (mobilná fáza: dichlórmetán s 3 % metanolu).
Výťažok: 18,6 g (57,6 mmol); 82 %
Teplota topenia: 171-174 °C
4B 7-(Piperidin-1-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Vyššie opísaná zlúčenina sa dve hodiny zahrievala do varu s 50% koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa vyzrážal počas ochladzovania. Zvyšok sa izoloval, premyl vodou, rozotrel v dietyléteri a vysušil vo vákuu.
Výťažok: 12,1 g (38,2 mmol); 56 % teoretického
4C 2-(3-Chlórpropyl)-7-(piperidin-4-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
12.1 g (38,2 mmol) 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)-1l2l3l4-tetrahydroizochinolínu a
8,4 g (84 mmol) trietylamínu sa rozpustilo v DMF pri 40 °C, po kvapkách sa pridalo 9,0 g (57,2 mmol) 1-bróm-3-chlórpropánu a zmes sa 7 hodín miešala pri 50 °C. Zmes sa spracovala nakoncentrovaním a zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval dichlórmetánom. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odstránení rozpúšťadla nasledovalo čistenie chromatografiou (silikagél,* mobilná fáza:
dichlórmetán s 3 % metanolu), čím sa získalo 11,7 g (323,7 mmol) žltkastého oleja.
Výťažok: 86 % teoretického.
4D Príprava cieľovej zlúčeniny
10,0 g (28,0 mmol) chlórovanej bázy 4C opísanej vyššie, 6,4 g (28 mmol) 3merkapto-4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazolu a 0,7 g (28,0 mmol) hydroxidu lítneho sa tri hodiny zahrievali v 77 ml DMF pri 100 ’C. Po skončení reakcie sa rozpúšťadlo odstránilo, zvyšok sa zmiešal s vodou a extrahoval sa etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali sa a odparili. Chromatografiou surového produktu (silikagél; mobilná fáza: dichlórmetán s 0 5 % metanolu) sa získalo 3,9 g (7,5 mmol) bielej tuhej látky.
Výťažok: 27 % teoretického ’H-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).
CzeHaaNAS^eUJ) MS (m/z): 512,3 [M+H]* Teplota topenia: 105108 ’C
Príklad 5
2-[4-(4-Metyl-5-fenyl-4H-1l2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín hydrochlorid
Príprava východiskovej zlúčeniny
5A N-Acetyl-7-(morfolin-4-ylsulfbnyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín sa získal ako v príklade 4A reakciou morfolínu s 2-acetyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-sulfonylchloridom za prítomnosti diizopropylamínu v THF a zahrievaním s 50 % koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a po alkalickom spracovaní konverziou na príslušný 7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín.
C13H18N2O3S (282) MS (m/z): 283 [M+Hj*
5B 2-(3-Chlórpropyl)-7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
1,2 g (4,4 mmol) 7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-1,2l3,4-tetrahydroizochinolínu a 1,0 g (10 mmol) trietylamínu sa rozpustilo v DMF pri 40 °C, po kvapkách sa pridalo
1.1 g (6.6 mmol) 1-bróm-3-chlórpropánu a zmes sa 3 hodiny miešala pri 40 °C. Zmes sa spracovala nakoncentrovanim a zvyšok sa rozpustil vo vode a extrahoval sa metyl-ŕerc-butyléterom. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odstránení rozpúšťadla nasledovalo čistenie chromatografiou (silikagél; mobilná fáza: dichlórmetán s 2 % metanolu), čím sa získalo 0,7 g (2 mmol) svetlého oleja.
Výťažok: 46 % teoretického.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,0 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,6 -
3,8 (m, 8H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (d, 1H).
CieH23N2O3S (359)
Príprava cieľovej zlúčeniny
280 mg (1 mmol) 2-[4-metyl-5-fenyl-1,2,4-(4H)-triazol-3-yl]-1,3-ditiánu (opísaný vo WO 9902503) sa rozpustilo v 2,5 ml suchého THF a pri -70 °C sa pridalo 0,15 g jodidu sodného a 0,75 ml (1,2 mmol) 15 % roztoku butyllítia v nhexáne. Po 45 minútach miešania pri -70 °C sa po kvapkách pridalo 0,37 g (1 mmol) 2-[3-chlôrpropyl]-7-(morfólin-4-ylsulfbnyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu 5B rozpusteného v THF. Zmes sa potom pomaly ohrievala na teplotu miestnosti a potom sa 90 minút zahrievala na 40 °C, aby sa docielila úplná konverzia. Zmes sa spracovala pridaním zmesi ľadu a vody a niekoľkonásobnou extrakciou dichlórmetánom. Po vysušení a nakoncentrovaní ostalo 0,5 g (82% teórie) substituovaného ditiánu, ktorý sa potom hydrogenoval na Raneyho nikli vodíkom v tetrahydrofuráne pri 40 °C počas 3 hodin. Po odstránení katalyzátora sa zvyšok vyčistil chromatografiou (silikagél, dichlórmetán s 5 % metanolu).
Výťažok: 120 mg (29 % teoretického) 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,8 (m, 2H); 2,0 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).
Titulná zlúčenina sa získala pridaním éterickej HCI.
CzeHaaNAS.HCI (531,6)
Teplota topenia: 87-89 °C
Nasledujúce zlúčeniny sa získali analogickým spôsobom:
Príklad 6
-(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-4-(7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-2-yl)butan-1-ón
C27H33N5O3S (507,7) MS: 508,3 [M+H]*
Príklad 7
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-karbonitril
CaAAS (389,5)
I
Teplota topenia: 116-118 °C
Príklad 8
5-[2-(Dietylamónio)etoxy]-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2l4-triazol-3I yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín dihydrochlorid
C27H37N5OS.2HCI (552,6)
Teplota topenia: 110-112 ’C
Príklad 9
N-Benzyl-2-(3-{[4-metyl-5-(4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3yl]sulfanyl}propyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinqlín-7-sulfónamid
C2flH30NeO2S3 (554,8)
Teplota topenia: 67-70 ’C
Príklad 10
N-Benzyl-2-{3-[(4-metyl-5-pyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-sulfanyl]propyl}-1,2l3,4tetrahydroizochinolín-7-sulfónamid
C27H3oNe02S2.2HCI (607,6)
Teplota topenia: 81-84 ’C
Príklad 11
5-Metoxy-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4- tetrahydroizochinolin
CajHa^OS (394,5)
Teplota topenia: 73-75 ’C
Príklad 12
243-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-nitro-1,2,3,4tetrahydroizochinolín
C21H24CIN5O2S (446)
Teplota topenia: 190-192 °C
Príklad 13
243-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCIg): δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).
C21H24N4S (365,5)
Príklad 14
2-(3-{[4-Metyl-5-(4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)-4H-1l2l4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolin ’H-NMR (CDCIj): δ = 2,1 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 2,9 (t,
2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 3H): 8,9 (s, 1H).
C1BH23N3S2 (386,5)
Príklad 15
2-{3-[(4-Metyl-5-pyridínium-3-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolin dihydrochlorid
C2oH23N6S.2HCl (438,4)
Teplota topenia: 87-89 °C
Príklad 16
7-[(Dimetylamino)sulfonyl]-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1l2,4-triazol-3ylJsulfanylJpropylJ-I^.S^-tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (m, 8H); 2,75 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 7H).
C23H2BN5O2S2 (472,6)
Príklad 17
7-[(Dimetylamino)sulfonyl]-2-(3-{[4-metyl-5-(4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazolS-yllsulfanylJpropyO-I^.SAtetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6 - 2,8 (m, 10H); 2,9 (m, 2H);
3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
C21H28NeO2S3 (493,7)
Príklad 18
Metyl 2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín-7-karboxylátoxalát
C23H27N4O2S.C2HO4 (512,6)
Teplota topenia: 160-163 °C
Príklad 20
2-(3-{[4-Metyl-5-(4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-7(piperidin-1 -ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6 (t,
2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s,
1H); 7,5 (d, 1H); 8,9 (s, 1H).
C24H32NeO2S3 (532,8)
Prfklad 21
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(fenylsulfonyl)-1l2l3,4tetrahydroizochinolín 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4- 7,7 (m, 10H); 7,9 (d, 2H).
C^N.OÄ (504,7)
Príklad 22
2-(3-{[4-Metyl-5-(4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-
1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-7-yl fenylsulfón
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4-7,7 (m, 5H); 7,9 (d, 2H);
8,9 (s, 1 H).
C2sH29NsO2S3 (525,7)
Príklad 23
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-
1.2.3.4- tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 7,3 (m, 1H); 7,4- 7,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
C25H31N5O3S2 (525,7)
Príklad 24
2-[4-(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(fenylsulfonyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín
CÄW (486,6)
Príklad 25
2-{3-[(4-Metyl-5-pyridin-3-yl-4H-1,2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-N-fenyl-1,2,3,4tetrahydrolzochinolín-7-sulfónamid 1H-NMR (CDCIg): δ = 1,3 (m, NH); 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 7,3 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).
I
C2eH28NeO2S2 (520,7)
Teplota topenia: 58-61 ’C
Príklad 26
2-(3-{[4-Metyl-5-(4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-Nfenyl-1,2,3,4-tetrahydiOizochinolín-7-sulfónamid 1H-NMR (CDCí3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (s, 32H); 7,0 - 7,2 (m, 6H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).
C25HaNeO2S3 (540,7)
Teplota topenia: 77-81 ’C
Príklad 27
2-(3-{[5-(2,4-Dimetoxy)fenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-sulfanyl}propyl)-7(metylsulfonylj-I^.S^-tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,2 (q, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 5H); 3,7 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,9 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,65 (d, 1H);
7,25 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (d, 1H).
CJWÄ (502,7) MS: 503,5 [M+H]*
Príklad 28
6l7-Dichlór-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfônyl]propyl}-1l2,3,4tetrahydroizochinolín
C^CI^S (433,4)
Teplota topenia: 138-139 °C
Príklad 29
7,8-Dichlór-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2I4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín hydrochlorid ’H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,95 (d, 1 H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H), [voľná báza].
I
Vyzrážanie soli éterickou HCI viedlo k titulnej zlúčenine.
C21H22CI2N4S.x HCI (469,9)
Teplota topenia: 109 °C
Príklad 30
7-Kyano-2-[4-(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolín hydrochlorid
C^Ne-HCI (407,9)
Teplota topenia: 175 °C
Príklad 31
2-{3-[(4-Metyl-5-tien-3-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-6-(trifluórmetyl)-
1.2.3.4- tetrahydroizochinolín hydrochlorid
C2oH21F3N4S2.CI x HCI (475)
Teplota topenia: 184-185 °C
Príklad 32
1-{2-[3-({4-Metyl-5-[4ľ(trifluórmetyl)fenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-
1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón 1H-NMR (CDCI3): δ = 2,15 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H): 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 7,1 (d, 1 H); 7,6 - 7,8 (m, 6H).
C24H25F3N4OS (474,5)
Hydrochlorid titulnej zlúčeniny sa získal pôsobením éterickej kyseliny chlorovodíkovej:
Teplota topenia: 183 °C
Príklad 33
6,7-Dichlór-2-(3-{[4-metyl-5-(4-metylfenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín hydrochlorid
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); [voľná báza].
Titulná zlúčenina sa získala pôsobením éterickej kyseliny chlorovodíkovej.
C^H^CI.N.S.HCI (483,9)
Teplota topenia: 207-210 °C
Príklad 34
6-Chlór-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín hydrochlorid
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (m, 5H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,5 (d, 3H); 7,5 (d, 2H); [voľná báza].
Vyzrážanie soli éterickou HCI viedlo k titulnej zlúčenine.
C^CI^S.HCI (435,4)
Teplota topenia: 188-191 °C
Príklad 35
2-(3-{[4-Metyl-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-7(piperidin-1 -y Isulfony l)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,8 (m, 1 H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 2H).
0^34^0,82(514,7)
Teplota topenia: 96-100 eC
Príklad 36
2-[4-(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(piperidin-1 -y Isulfony l)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin
C^HJMAS (493,7) MS: 494,3 [M+Hf
Príklad 37
2-(3-{[4-Metyl-5-tien-3-yl)-4H-1I2l4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-7-(piperidin-1ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ’H-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,15 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (s, 1H).
C24H31N5O2S3 (517,7) MS: 518,3 [M+Hf
Teplota topenia: 192-195 °C
Príklad 38
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-N-fenyl-1,2,3l4tetrahydroizochinolín-7-sulfónamid ’H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,55 (s, 2H); 3,6 (s, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 5H); 7,7 (m, 2H).
C27H2eN5O2S2(519,7) MS: 520,3 [M+Hf
Príklad 39
6- Chlór-2-{3-[(4-metyl-5-tien-3-yl-4H-1l2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolín
C18H21CIN4S2 (405)
Teplota topenia: 99-100 C
Príklad 40
7- [(Dietylamónio)metyl]-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín dihydrochlorid
C2eH35N5S.2HCl (522,6)
Melting point: 75 °C
Príklad 41
2-{3-[(4-Metyl-5-tien-3-yl-4H-1l2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(trifluónTietyl)-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín hydrochlorid
Príprava východiskovej látky
41A 7-Trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
10,0 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa pridalo po kvapkách do roztoku 1.77 g (6,2 mmol) N-trifluóracetyl-2-(4-trifluórmetylfenyl)etylamínu [pripraveného z 2-(4-trifluórmetylfenyl)etylamínu a trifluóracetanhydridu pri -5 °C] v 7,5 ml radovej kyseliny octovej a počas chladenia ľadom sa po kvapkách pridali 2 ml roztoku formalínu. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyliala do 130 ml zmesi ľadu a vody, extrahovala sa dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyli roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení sa izolovalo 1,7 g 2-trifluóracetyl-7trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu, ktorý sa skonvertoval na 7-trifluórmetyl33
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín zahrievaním na reflux v zmesi etanolu a 3N HCI (1:1) a alkalickým spracovaním.
Výťažok: 1,0 g (4,7 mmol); 75 % teoretického.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,0 (sbr, 1H); 2,9 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H).
41B 2-(3-Chlórpropyl)-7-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
0,95 g (4,7 mmol) vyššie opísanej zlúčeniny reagovalo s 1-bróm-3chlórpropánom spôsobom opísaným v príklade 4B pri teplote miestnosti a produkt sa vyčistil chromatografiou (silikagél, mobilná fáza dichlórmetán s 2 % metanolu).
Výťažok: 0,9 g (3,2 mmol); 69 % teoretického.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,0 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,65 (m, 4H); 7,2 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H).
41C Príprava koncového produktu
I
0,45 g (1,6 mmol) 2-(3-chlórpropyl)-7-trifluórmetyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu, 0,36 g (1,6 mmol) S-merkapto^-metyl-S-tien-S-yMH-I^A triazolu a 40 mg hydroxidu lítneho sa miešalo v 6 ml DMF pri 100 °C počas 4 hodín. Zmes sa spracovala vyliatím do zmesi ľadu a vody, extrakciou metyl-ŕercbutyléterom, vysušením nad síranom sodným a po filtrácii a odparení vyčistením stĺpcovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza dichlórmetán s 3 - 5% metanolu).
Výťažok: 0,3 g (0,7 mmol); 42 % teoretického.
’H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); [voľná báza].
Titulná zlúčenina sa získala pôsobením éterickej HCI.
C20H21F3N4S2.HCI (475)
Teplota topenia: 192-194 °C
Príklad 42
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1l2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-8-(trifluórmetyl)-1l2l3l4tetrahydroizochinolin hydrochlorid
Príprava východiskových látok
42A 6/8-T rifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
5,3 g (18,6 mmol) N-trifluóracetyl-2-(3-trifluórmetylfenyl)etylaminu [pripraveného z 2-(3-trifluórmetylfenyl)etylamínu a trifluóracetanhydridu pri -5 °C] a 0,9 g (29 mmol) paraformaldehydu sa pridalo do zmesi 22 ml ľadovej kyseliny octovej a 30 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Po 18 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyliala do 350 ml zmesi ľadu a vody, extrahovala sa etylacetátom a spojené organické fázy sa premyli roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou. Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení sa získalo 5,4 g zmesi 2-trifluóracetyl-6- a -8-trifluórmetyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu. Chrániaca skupina sa eliminovala zahrievaním v zmesi etanolu a 3N HCI (1:1) za refluxu. Dva izoméry sa oddelili po spracovaní a vyčistení chromatografiou (silikagél, mobilná fáza dichlórmetán s 2 - 4 % metanolu):
F1 1,2 g (5,7 mmol) 32% teoretického výťažku 8-trifluórmetyl-1,2,3,4tetrahydroizochinollnu
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,9 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (d, 1H).
F2 1,4 g (6,8 mmol) 38% teoretického výťažku 6-trifluórmetyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolínu 1H-NMR (CDCI3): δ = 1,8 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H).
B 2-(3-Chlórpropyl)-8-trifluórmetyl-1,2l3,4-tetrahydroizochinolín
2-(3-Chlórpropyl)-8-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín sa získal v 73 % výťažku reakciou 42-A F1 s brómchlórpropánom spôsobom analogickým s popisom v príklade 4C.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,0 (q, 2H); 2,7-2,8 (m, 4H); 3,0 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (s, 2H); 7,2 - 7,3 (m, 2H); 7,4 (d, 1H).
42C Príprava cieľovej zlúčeniny
Reakcia 0,7 g (3,0 mmol) 3-merkapto-4-metyl-5-fenyl-1,2,4(4H)-triazolu s 0,83 g (3,0 mmol) 2-(3-chlórpropyl)-8-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinollnu [42B1] v 10 ml DMF za prítomnosti 70 mg hydroxidu lítneho pri 100 °C viedla po spracovaní opísanom pod 4D k 0,84 g (1,9 mmol) cieľovej zlúčeniny.
Výťažok: 0,84 g (1,9 mmol); 65 % teoretického ’H-NMR (CDCI,): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6-2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,25 (d, 1 H); 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); 7.6 (m, 2H).
Titulná zlúčenina sa získala pôsobením éterickej HCI.
C^H^FaN.S.HCI (469)
Teplota topenia: 118 °C
Príklad 43
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-6-(trifluórmetyl)-1,2,3l4tetrahydroizochinolín hydrochlorid
Príprava východiskových látok
B2 2-(3-Chlórpropyl)-6-trifluóimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
2-(3-Chlórpropyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín sa získal v 96% výťažku reakciou 6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinollnu [42AF2] (získaného podľa popisu v 42A) s brómchlórpropánom spôsobom analogickým s popisom pre 4C.
1H-NMR (CDCI3): δ = 2,0 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,6 (m, 4H)
7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H).
43C Príprava cieľovej zlúčeniny
Reakcia 0,7 g (3,0 mmol) 3-merkapto-4-metyl-5-fenyl-1,2,4(4H)-triazolu s 0,83 g (3,0 mmol) 2-(3-chlórpropyl)-6-trifluórmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu v 10 ml DMF za prítomnosti 70 mg hydroxidu lítneho pri 100 °C viedla po spracovaní opísanom pod 4D k 0,75 g (1,7 mmol) cieľovej zlúčeniny.
Výťažok: 0,75 g (1,7 mmol); 58% teoretického ’H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); [voľná báza].
Titulná zlúčenina sa získala pôsobením éterickej HCI.
C^H^^S.HCI (469)
Teplota topenia: 200-202 °C
Príklad 44
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(trifluórmetyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín hydrochlorid
C^H^N.S.HCI (469)
Teplota topenia: 205-207 °C
Príklad 45
2-{3-[(4-Metyl-5-(tien-3-yl)-4H-1I2I4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(4-metylpiperazin1 -ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 4H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (m, 5H); 7,2 (d, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,7 (m, 1H).
C24H32NeO2S3 (538,8)
Príklad 46
2-{3-[(4-Metyl-5-(fenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(4-metylpiperazin-1ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,5 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 - 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 5H);
7,6 (m, 2H).
Ca.hUNeOÄ (564,8)
Príklad 47
2-{3-[(4-Metyl-5-(tien-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(1,2,3,4tetrahydroizochinolin-l-ylsulfonylJ-I^.SAtetrahydroizochinolín
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,2-3,3 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 3,7 (m, 5H); 4,2 (m, 2H); 7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,4-7,6 (m, 4H); 7,7 (m, 1H).
C28H31N5O2S3 (565)
Príklad 48
2-{3-[(4-Metyl-5-(pyrid-3-yl)-4H-1,2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(1,2,3,4tetrahydroizochinolin-1-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín ’H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 5H); 7,2 (m, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 8,0 (m, 1H); 8,7 (m, 1H); 8,9 (m, 1H).
C2gH32N6O2S2 (558)
Príklad 49
7-[(3,3-Dimetylpiperidin-1-yl)sulfbnyl]-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3yOsulfanyllpropylJ-I^.S^-tetrahydroizochinolín
C2BH37N5O2S2 (539,8)
Teplota topenia: 75-76 °C
Príklad 50
2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-[(3,3dimetylpiperidin-1 -yl)sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
C3oH3eN502S2(558)
Príklad 51
2-[(4-{[(4-Metyl-5-(1-metyl-1H-pyrol-3-yl)-4H-1,2I4-triazol-3yl)sulfanyl]metyl}cyklohexyl)metyl]-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
ΟμΗ31Ν5Ο28 (477,6)
Teplota topenia: 160 °C
Príklad 52
2-{(E)-4-[(4-Metyl-5-pyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]but-2-enyl}-7-nitro1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
C21H22NeO2S (422) MS: 423 [M+HJ*
Príklad 53
2-[(4-{[(4-metyl-5-pyridin-3-yl-4H-1,2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]metyl}cyklohexyl)metyl]I^.S^-tetrahydroizochinolín-T-karbonitril
C27H31N5S (457,6)
Teplota topenia: 156-158 °C
Príklad 54
-(2-{3-[(4-Metyl-5-(3-kyano)fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)etanón hydrochlorid
C24H25N5OS x HCI (468)
Teplota topenia: 185 ’C
Príklad 55
7-Nitro-2-[(4-{[(4-metyl-5-pyridin-3-yl-4H-1,2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]-metyl}cyklohexyl)metyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
C2eH31NeO2S (477,6)
Teplota topenia: 160 ’C
Príklad 56
-{2-[3-({4-Metyl-5-fenyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón hydrochlorid
C23H27N4OS X HCI (443)
Teplota topenia: 165 °C
Príklad 57
7,8-Dichlór-2-{3-[(4-metyl-5-fenyl-4H-1,2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2l3l4tetrahydroizochinolfn
C^H^CIN.S (399)
Teplota topenia: 72-75 °C
Príklad 58
-{2-[3-({5-(2,4-Dinitrofenyl)-4-metyl]-4H-1,2,4-triazol-3-y IJsulfany l)propy l]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón hydrochlorid
C23H25NeO5S x HCI (500,6)
Teplota topenia: 193 °C
Príklad 59
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(oktahydroizochinolin2(1 H)-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
C3oH39N502S2 (565,8) MS: 567 [M+H]+
Príklad 60
2-{34(4-Metyl-5-pyridln-3-yl-4H-1l2I4-triazol-3-yl)8ulfÍariyl]propyl}-7(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
C29H38N8O2S2 (566,8) MS: 568 [M+H]*
Príklad 61
2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-fenyl-4H-1l2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-1ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
C^NASz (551,8) MS; 552 [M]*
Príklad 62
I
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)-
1.2.3.4- tetrahydroizochinolín
C25H31N5O2S2 (497,7)
Príklad 63
2-{3-[(4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-1-ylsulfonyl)-
1.2.3.4- tetrahydroizochinolin
C27H35NsO2S2(525,7)
Príklad 64
7-Chlór-2-(3-{[4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}but-2-en-yl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolín
C21H23CIN4S (399)
Teplota topenia: 72-75 °C
Príklad 65
2-{3-[(4-Metyl-5-metylamino-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-1ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Príklad 66
N^-Dimetyl-S-flS-^-fpiperidin-l-ylsulfonyty-S^-dihydroizochinolin^lH)yl)propyl]sulfanyl}-4H-1,2,4-triazol-3-amín
Príklad 67
7-terc-Butyl-2-(3-{[4-metyl-5-(4-metyl-1I3-tiazol-5-yl)-4H-1I2l4-triazol-3“ yllsulfanylJpropylJ-I^.S^-tetrahydroizochinolín
Príklad 68
2-{3-[(4-Metyl-5-pyridin-3-yl-4H-1,2I4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-1ylsulfonylJ-I^.S^-tetrahydroizochinolín
Príklad 69
7-({4-[2-terc-Butyl-6-(trifluórmetyl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}sulfonyl)-2-{3-[(4“ metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)-sulfanyl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Príklad 70 e-Bróm^-ÍS-flS-cyklohexyM-metyMH-l^^-triazol-S-ylJsulfanylJbuW-en-yl)-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Príklad 71
4-Metyl-5-fenyl-N-[4-(7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)-1,2l3l4-tetrahydroizochinolin-2yl)butyl]-4H-1,2,4-triazol-3-karboxamid
Príklad 72
6- Metyl-2-(3-{[4-mety 1-5-( 1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propy l)-7-(py rolidin-1 -y Isulfony l)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Príklad 73
7- Kyano-2-[(2-{[(4-Metyl-5-pyridin-3-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-metyl}cyklopropyOmetylj-I^.S^-tetrahydroizochinolín
Príklad 74
1- (2-{3-[(4-Metyl-5-(3-metoxy)fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]propyl}-1,2,3,4tetrahydroižochinolin-7-yl)etanón
Príklad 75
4-(7-(Pyrolidin-1-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-2-yl)butyl-4-metyl-5-fenyl4H-1,2,4-triazol-3-karboxylát
Príklad 76
2- [2-({[5-(N-Metylpyrol-2-yl)-4-metyl-4H-1,2l4-triazol-3-yl]-sulfanyl}metyl)prop-2enyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-karboxamid
Príklad 77
2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-(4-metylsulfonyl)fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7(py rolid in-1 -y Isulfony I)-1,2.3,4-tetrahydroizochinolln
Príklad 78
6-ŕero-Butyl-2-(3-{[5-(2,4-dinitrofenyl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolín
Príklad 79
N-[2-(84[5-(dimetylamino)-4-butyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}oktyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl]metansulfónamid
Príklad 80
2-{3-[(4-Metyl-5-pyrazin-2-yl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7(oktahydroizochinolin-2(1H)-ylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Príklad 81
7-Kyano-2-{3-[(4-metyl-5-(2-metyloxazol-4-yl)-4H-1l2l4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Príklad 82
2-{6-[(5-(2,5-Dimetylfuran-3-yl)-4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]hexyl}-7trifluormetansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Príklad 83
2-[2-({[4-metyl-5-fienyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}metyl)prop-2-enyl]-7-nitro-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid
C^N^S x HCI (460)
Teplota topenia: 146-150 °C
Príklad 84
N-[2-(3-{[4-Metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl]metánsulfónamid
C^H^NAS, x HCI (494,1)
Teplota topenia: 90 °C
Nasledujúce zlúčeniny možno pripraviť v zásade analogicky:
Tabuľka 1:
Pr. R1 R2 A R“ R7 R8
85 Me Etoxykarbonyl S-(CH2)3- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl) 8-metyl
86 Me N,NDimetylamino- s-ch2CH=CHch2- 6-metyl 7-kyano
87 Et terc-Butyl (CH2)4- 7-kyano
88 Butyl Metylsulfanyl (CH2)4- 6-fluór
89 CycPro P Metyl S-(CH2)s- 6-chlór 7-chlór
90 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
91 Me 3-Tienyl COO(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
92 Me Fenyl- (CH2)4- 7-(3,3-dimetylpiperidin-1 -yl-sulfonyl)
93 Me 2,4Dimetoxyfenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
94 Me Amino- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
95 Prop Fenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 8-trifluórmetyl
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
96 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
97 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)e- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
98 Me Fenyl- S-(CH2)r 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
99 Me Fenyl CONH(CHJ,- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
10 0 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
10 1 Fenyl Metyl (ch2)4- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
10 2 Me Tetrazolyl- s-(ch2)3- 7-metoxy
10 3 Et 4- Metyltiazol- 5- yl s-(ch2)3- 7-metylsulfonyl
10 4 Et 3-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
10 5 Et 4-Metylfenyl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
10 6 Me N-Metyl-2Pyrolyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
10 7 Me 4- Metyltiazol- 5- yl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
10 8 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- s-(ch2)3- 7-fenylsulfonyl
10 9 Me 2-Me-4Oxazolyl- (CH2)2CH(CH3)ch2-ch2- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
11 0 Me Fenyl- S-(CH2)7- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
11 1 Hexyl 3-Pyridyl- S-(CH2)3- 6-chlór 1 7-chlór
11 2 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
11 3 Me 2-Pyrazinyl- CO-(CH2)3- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
11 4 Prop Fenyl S-(CH2)4- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
11 5 Me 3-Metoxyfenyl (CH2)4- 6-trifluórmetyl
11 6 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-nitro
11 7 Et 3-Pyridyl S-(CH2)r 6-metyl 7-kyano
11 8 Me 4- Metyltiazol- 5- yl O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
11 9 Me Fenyl CONH(CH2)4- 7-kyano
12 0 Et 2,5-Dimetylfúranyl-3- S-(CH2)3- 7-nitro
12 1 Et N-Metyl-2Pyrolyl- S-(CH2)3- 7-nitro
12 2 Prop Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7(azepan1-ylsulfonyl)
12 3 Et N-Propyltetrazolyl- s-íciu- 7-kyano
12 4 Me 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
12 5 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 4-metoxy
Pr. R1 R2 A R® R7 R
12 6 Me Tetrazolyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
12 7 Me 4- Metyltiazol- 5- yl s-ch2cycHexch2-ch2- 7-fenylsulfonyl
12 8 Me 2-Chlórfenyl CO-(CH2)3- ľ-trifluórmetoxy
12 9 Et Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7
13 0 Et 4-Metoxyfenyl (CH2)2CH(CH3)ch2-ch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
13 1 Et 4- Metyltiazol- 5- yl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
13 2 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)e- 7-nitro
13 3 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
13 4 Me 3-Jódfenyl s-(ch2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
13 5 Me Fenylmetyl s-ch2CH=CHch2- 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
13 6 Et Fenyl- s-(ch2)3- 6-CH(CH3)CH2N(CH3)-7
13 7 Et 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
13 8 Me 3-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
13 9 Et Fenyl s-(ch2)3- 8-trifluórmetyl
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
14 0 Me Fenyl CONH(CH2)5- 8-trifluórmetyl
14 1 Me Fenyl- s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
14 2 Me Cyklohexyl- S-(CH2)3- 7-nitro
14 3 iProp 3-Pyridyl S-(CH2)r 7-chlór 8-chlór
14 4 Me Amino- S-(CH2)3- 7-kyano
14 5 Me 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-kyano
14 6 Me 3-Pyrolyl s-ch2cycPropch2- 6-trifluórmetyl
14 7 CycPro P Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7
14 8 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
14 9 Me Cyklohexyl- S-(CH2)3- 7-kyano
15 0 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- (CH2)2CH(CH3)ch2-ch2- terc-Butyl
15 1 Me Metylamino- s-(ch2)3- 7-kyano
15 2 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
15 3 Me Fenyl s-ch2cycHexch2-ch2- 5-metoxy
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
15 4 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
15 5 Prop Fenyl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
15 6 Me 3-Pyridinyl S-(CH2)b- 7-CHF2
15 7 Me Tetrazolyl- (CH2)4- 7-(pyrolidin-1 -ylsulfonyl)
15 8 Me 4-Fenyl s-ch2cycProp(CH2)2- 7-bróm
15 9 Me 4-Metylfenyl COO(CH2)4- 7-nitro
16 0 Et 3-Kyanofenyl s-ch2cycHexch2-ch2- 6-Metyl
16 1 Et 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
16 2 Et Fenyl- (CH2)4- 7-(3,3-dimetylpiperid i n-1 -yl-sulfonyl)
16 3 Me 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
16 4 Me Oxadiazol-2yi S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
16 5 Me 6-Chlórbifenyl-2- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
16 6 Et 3-Pyridinyl S-(CH2)e- 7-CHF2
16 7 Me Pyrldin-3-yl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
16 8 Me Fenyl CONH(CH2)4- 7-Fenylsulfonyl
16 9 Et 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 8-trifluórmetyl
17 0 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- S-(CH2)3- 7-nitro
17 1 iProp Fenyl S-(CH2)3- 6-bróm
17 2 Prop 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
17 3 Me Tetrazolyl- S-(CH2)3- 7-kyano 1
17 4 Et Fenyl CONH(CH2)4- 6-chlór 7-chlór
17 5 Me 2-Pyrazinyl- s-(ch2)3- 7-metoxy
17 6 Prop Fenyl- s-(ch2)3- 6-metyl 7-nitro
17 7 Me 4-Jódfenyl coo(CH2)4- 7-kyano
17 8 iProp 4-lmidazolyl- s-ch2CH=CHch2- 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
17 9 Et 4Metylsulfonylfenyl s-(ch2)8- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
18 0 Butyl N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-kyano
18 1 Me 2-Me-4Oxazolyl- s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
18 2 Et 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-nitro
Pr. R1 R2 A Re R7 R
18 3 Me N-Propyltetrazolyl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
18 4 Me Propyl CO-(CH2)3- 5-metoxy
18 5 Me 2-Pyrazinyl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
18 6 Me Oxadiazol-2yi S-(CH2)3- 7-nitro
18 7 Prop 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
18 8 Hexyl Fenyl (ch2)4- 8-nitro
18 9 Prop Fenyl O-(CH2)3- 7-metoxy
19 0 Me 3-Pyridyl s-(ch2)7- 7-chlôr 8-chlór
19 1 Et Oxadiazol-2y s-(ch2)3- 7-nitro
19 2 Et Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH(CH3)CH2-NH-7
19 3 Me 3-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
19 4 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 7-nitro
19 5 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
19 6 Me Fenyl (CH2)4- 8-nitro
19 7 Me 4-Metylfenyl S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
19 8 CycPro P Fenyl S-(CH2)3- 7-Karboxamid
19 9 Me 3-Jódfenyl O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
20 0 Me Cyklohexyl- S-(CH2)e- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
20 1 Me 3-Jódfenyl s-ch2C(CHs)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
20 2 Me 3-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-fenylsulfonyl
20 3 Butyl Pyridin-3-yl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
20 4 CycPro P 2,4Dimetoxyfenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
20 5 Me N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-kyano
20 6 Et 4-Metoxyfenyl s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
20 7 Et Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7-nitro
20 8 Et Fenyl- (CH2)2CH(CH3)ch2-ch2- 6-metoxy
20 9 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- s-(ch2)3- 7-nitro
21 0 Me Metylamino- s-ch2cycHexch2-ch2- 7-kyano
21 1 Et terc-Butyl CO-(CH2)3- 6-metoxy
Pr. R1 R2 A Re R7 R
21 2 Me Fenyl S-(CH2)3- 6-Fluór
21 3 Me Fenylmetyl S-(CH2)3- 7-(plperidln-1-ylsulfonyl)
21 4 iProp 4-Metoxyfenyl s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
21 5 iProp 4-Kyanofenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
21 6 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
21 7 Me Fenyl- s-(ch2)3- 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7
21 8 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
21 9 Me 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
22 0 Et Fenyl (CH2)4- 8-nitro
22 1 Me Amino S-(CH2)3- 7-nitro
22 2 Me 4Metylsulfonylfenyl S-(CH2)s- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
22 3 Me 4Metylsulfonylfenyl S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
22 4 Me 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-metoxy
22 5 Me 2-Me-4Oxazolyl- s-(ch2)3- 7-metylsulfonyl
Pr. R1 R2 A R6. R7 R8
22 6 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- S-(CH2)3- I 7-metoxy
22 7 Me 3-Pyrolyl s-(CH2)3- 7-kyano
22 8 Fenyl Kyano S-(CH2)3- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
22 9 Me Tetrazolyl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
23 0 Me Fenyl- s-(ch2)3- 6-metyl 7-kyano
23 1 Et Karboxamido s-(ch2)3- 7-kyano
23 2 Me Pyridin-3-yl- s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
23 3 Et Fenyl S-(CH2)3- 6-bróm
23 4 Prop 2Aminotiazol4yl- s-(ch2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
23 5 Me Pyridin-4-yl- s-(ch2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
23 6 Me 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-kyano
23 7 CycPro P Fenyl- S-(CH2),- 6-CH2-CH2-CH2-7
23 8 Me Pyridin-3-yl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
23 9 Et 5-Metyl imidazol-4-yl- s-(ch2)10- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
24 0 Me Metylamino s-(CH2)3- 7-nitro
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
24 1 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)e- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
24 2 Butyl Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7-kyano
24 3 Fenyl 3-Pyridyl- S-(CH2)e- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
24 4 Me Tetrazolyl- O-(CH2)3- 7-kyano
24 5 Hexyl 3-Jódfenyl- S-(CH2)3- 6-chlór 7-chlór
24 6 Me 4Metylsulfonylfenyl s-ch2cycPropch2- 7-kyano
24 7 Fenyl terc-Butyl S-(CH2)3- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
24 8 Me terc-Butyl (CH2)4- 6-metoxy
24 9 CycPro P terc-Butyl CO-(CH2)3- 6-metoxy
25 0 Me Amino- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
25 1 Me Amino- S-(CH2)3- 6-metoxy
25 2 Et N-Metyl-2Pyrolyl- S-(CH2)8- 7-kyano
25 3 Me Metylamino- S-(CH2)3- 7-metoxy
25 4 Me Fenyl S-(CH2)3- 8-etenyl
25 5 Et Fenyl s-ch2cycHexch2- 7-trifluórmetoxy
Pr. R1 R2 A Re R7 R®
25 6 Me N-Metyl-2Pyrolyl- s-ch2cycPropch2- 8-trifluórmetyl
25 7 Prop 3-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
25 8 Me Metylamino- S-(CH2)s- 7-trifluórmetyl
25 9 Me Tetrazolyl- s-ch2cycHexch2- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
26 0 Me Metylamino- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
26 1 Me N-Metyl-2Pyrolyl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
26 2 Me 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
26 3 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
26 4 Me 4-lmidazolyl- s-ch2CH=CHch2- 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
26 5 Me Propyl (CH2)4- 5-metoxy
26 6 Me Oxadiazol-2yi S-(CH2)3- 6-trifluórmetyl
26 7 Me 4-Metylfenyl O-(CH2)3- 7-kyano
26 8 CycPro P Fenyl (CH2)4- 8-nitro
26 9 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- s-(ch2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
27 0 iProp Fenyl S-(CH2)3- 7-Acetyl
27 1 Me 4Metylsulfonylfenyl S-(CH2)b- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
27 2 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-nitro
27 3 Me 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
27 4 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-kyano
27 5 Me Oxadiazol-2yi S-(CH2)3- 7-kyano
27 6 Me Fenyl- S-(CH2)r 6-metyl 7(pyrolidin1-ylsulfonyl)
27 7 Me Fenyl- CO-(CH2)3- 7-kyano
27 8 CycPro P 4-Metoxyfenyl (CH2)4- 8-etenyl
27 9 Me Fenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
28 0 Me 6-Chlórbifenyl-2- S-(CH2)3- 7-nitro
28 1 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 8-trifluórmetyl
28 2 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- s-(ch2)3- 7-kyano
28 3 Pentyl 3-Pyridyl- S-(CH2)3- 6-chlór 7-chlór
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
28 4 Me Pyridin-3-yl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
28 5 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-metoxy
28 6 Me 2-Pyrazinyl- O-(CH2)3- 7-kyano
28 7 Et Fenyl- CO-(CH2)3- 7-kyano
28 8 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
28 9 Me 4Metylsulfonylfenyl S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
29 0 Me Fenyl coo(CH2)4- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
29 1 Me Oxadiazol-2yi S-íCHjJa- 7-metylsulfonyl
29 2 Me 2Aminotiazol4yl- s-(CH2)3- 7-metoxy
29 3 Me 4-Metylfenyl CONH(CH2)4- 7-kyano
29 4 Me 3-Pyrolyl s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
29 5 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
29 6 Me 2-Pyrazinyl- s-ch2cycProp(CH2)2- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
29 7 Me Pyridln-3-yl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R“ R7 R“
29 8 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
29 9 Et 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)3- 7-kyano
30 0 Me 6-Chlórbifenyl-2- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
30 1 iProp Fenyl- S-ÍCHJr 6-metyl 7(pyrolidin1-ylsulfonyl)
30 2 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 7-nitro
30 3 Me Fenyl CONH(CH2)4- 7-nitro
30 4 Me Cyklohexyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
30 5 Me 3-Pyrolyl s-ch2CH=CHch2- 6-chlór
30 6 Et 2-Pyrazinyl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
30 7 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
30 8 Me 3-Pyridinyl s-(ch2)„- 7-CHF2
30 9 Me 3-Pyridyl coo(CH2)3- 7-kyano
31 0 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 7-kyano
31 1 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A Re R7 R’
31 2 Me 4-Metoxyfenyl (CH2)2CH(CH3)ch2-ch2- 5-hydroxy
31 3 Me Amino- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
31 4 Me 4- Metyltiazol- 5- yl s-ch2cycPropch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
31 5 Me Tetrazolyl- S-(CH2)s- 7-fenylsulfonyl
31 6 Me Fenyl s-ch2cycHexch2- 7-trifluórmetoxy
31 7 Fenyl 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-nitro
31 8 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
31 9 Me 4-Metylfenyl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
32 0 Prop 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
32 1 Me 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
32 2 Me 4-Metoxylfenyl S-(CH2)8- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
32 3 Me Oxadiazol-2yi S-(CH2)7- 7-azepan-1-ylsulfonyl)
32 4 Me Metylamino- s-ch2cycPropch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
32 5 Me 4-metoxyfenyl S-(CH2)3- 7-kyano
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
32 6 Butyl 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
32 7 iProp 3-Pyrolyl s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
32 8 Me Fenyl CONH(CH2)4- 7-chlór
32 9 Butyl Fenyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl) 8-chlór
33 0 Et 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
33 1 Me Fenyl s-ch2cycPropch2- 6-metoxy
33 2 Me 3-Furanyl s-ch2cycPropch2- 7-(N-metylanilin-1sulfonyl)
33 3 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 7-kyano
33 4 CycPro P 2-Pyrazinyl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
33 5 Et Fenyl S-(CH2)4- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
33 6 Me Fenyl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
33 7 Me 4-Metylfenyl O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
33 8 Butyl Fenyl S-(CH2)3- 7-acetyl
33 9 Et 4-Kyanofenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8 '
34 0 Butyl Fenyl- S-(CH2)3-. 6-Metyl 7(pyrolidin1-ylsulfonyl)
34 1 Butyl Fenyl S-(CH2)3- 8-chlór
34 2 Et Pyridin-3-yl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
34 3 Me 3-Tienyl S-(CH2)s- 7-metoxy
34 4 Me N-Metyl-2Pyrolyl- s-ch2cycHexch2-ch2- 5-metoxy
34 5 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
34 6 CycPro P Fenyl CONH(CH2)5- 8-trifluórmetyl
34 7 Me 6-Chlórbifenyl-2- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
34 8 Et 3-Pyridyl S-ÍCH,),- 7-chlór 8-chlór
34 9 Me 4Metylsulfonylfenyl s-ch2cycHexch2- 6-metoxy
35 0 Me Metylamino- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
35 1 Et 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
35 2 Et Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH2-CH2-CH2-7
35 3 Et Fenyl S-(CH2)4- 7-(pyrolidin-1 -ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
35 4 Butyl 2-Pyrazinyl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
35 5 Me 4-Metoxylfenyl S-(CH2)b- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
35 6 Me Fenyl- (CH2)2CH(CH3)ch2-ch2- 6-metoxy
35 7 Me 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
35 8 Prop Fenyl S-(CH2)3- 7-Acetyl
35 9 Me 4-Metylfenyl coo(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
36 0 Et 2-Me-4Oxazolyl- (ch2)2CH(CH3)ch2-ch2- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
36 1 Butyl Karboxamido S-(CH2)3- 7-kyano
36 2 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 6-trifluórmetyl
36 3 Hexyl 3-Pyridyl- S-(CH2)3- 7-chlór 8-chlór
36 4 Me N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
36 5 Et Fenyl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
36 6 CycPro P Fenyl- (ch2)4- 7-(3,3-dimetylpiperidin-1 -yl-sulfonyl)
36 7 Me Fenyl CONH(CH2)4- 6-chlór 7-chlór
Pr. R1 R2 A R“ R7 R8
36 8 Et 4-lmidazolyl- s-ch2CH=CHch2- 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
36 9 Me Cyklohexyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
37 0 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
37 1 Prop 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 8-trifluórmetyl
37 2 Me 2,4-Dimetoxyfenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
37 3 Me Cyklohexyl- s-(ch2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
37 4 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)3- 7-metoxy
37 5 Me Fenyl- s-(ch2)3- 7-metoxy
37 6 Me 2-Pyrazinyl- s-ch2cycHexch2- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
37 7 Me N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-nitro
37 8 Me Fenyl- (CH2)4- 8-trifluórmetyl
37 9 Prop 4-Metoxyfenyl <ch2)4- 8-etenyl
38 0 Me Fenyl- S-(CH2)r 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
38 1 iProp 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
38 2 iProp Fenyl- S-(CH2)r 7-(piperidin-1-ylsulfonyl) 8-chlór
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
38 3 iProp Fenyl S-(CH2)3- 7-karboxamid
38 4 Me Fenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-trifluórmetyl
38 5 Et Fenyl CONH(CH2)5- 8-trifluórmetyl
38 6 iProp 3-Pyrolyl S-(CH2)e- 7-kyano
38 7 Me Fenyl- S-ÍCH,),- 7-(plperidin-1-ylsulfonyl) 8-chlór
38 8 Et 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
38 9 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
39 0 Me 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-nitro
39 1 Prop 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)3- 7-kyano
39 2 Me 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-nitro
39 3 Et Fenyl CONH(CH2)4- 7-chlór
39 4 Me 4- Metyltiazoi- 5- yl S-(CH2)3- 7-nitro
39 5 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
39 6 Me 6-Chlórbifenyl-2- S-(CH2)3- 7-kyano
39 7 Me Tetrazolyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyi)
Pr. R1 R2 A R® R7 R® '
39 8 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
39 9 Me 3-Tienyl s-ch2CH=CHch2- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
40 0 Hexyl Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7-kyano
40 1 Me 3-Pyridyl S-(CH2)r 6-metyl 7-kyano
40 2 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
40 3 Me 3-Tienyl O-(CH2)3- 7-kyano
40 4 Prop Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7(piperidin1-ylsulfonyl)
40 5 Et 2,4Dimetoxyfenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
40 6 Me Fenyl- s-(ch2)3- 7-trifluórmetyl
40 7 Me 4-Metoxyfenyl (ch2)2CH(CH3)ch2-ch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
40 8 Me Fenyl s-ch2cycProp(CH2)2- 5-metoxy
40 9 Fenyl 3-Tienyl (CH2)4- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
41 0 Me 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
41 1 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)s- 7-trifluórmetyl
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
41 2 Fenyl terc-Butyl O-(CH2)3- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
41 3 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
41 4 Me N-Metyl-2Pyrolyl- S-(CH2)3- 7-nitro
41 5 iProp Fenyl S-(CH2)3- 8-trifluórmetyl
41 6 Butyl 3-Tienyl S-(CH2)e- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
41 7 Me Fenyl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
41 8 Me 2-Me-4Oxazolyl- s-(ch2)3- 7-nitro
41 9 Me 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-fenylsulfonyl
42 0 Me 4- Metyltiazol- 5- yl o-(ch2)3- 7-kyano
42 1 Me 4Metylsulfonylfenyl S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
42 2 Me 4metylsulfonylfenyl O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
42 3 Butyl 3-Pyridyl- s-(ch2)3- 7-chlór 8-chlór
42 4 Me Metylamino- s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
42 5 Me Karboxamido s-(ch2)3- 7-kyano
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
42 6 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 7-fenylsulfonyl
42 7 Et 3-Pyrolyl s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
42 8 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
42 9 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- S-(CH2)3- 7-kyano
43 0 Prop N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-kyano
43 1 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
43 2 Prop Pyridin-3-yl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
43 3 Me 4Metylsulfonylfenyl s-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
43 4 Butyl Fenyl (ch2)4- 8-nitro
43 5 Me 4-Metylfenyl coo(CH2)4- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
43 6 Me 3-Furanyl s-ch2cycHexch2-ch2- 7-fenylsulfonyl
43 7 Me 3-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
43 8 Et 2-Pyrazinyl- O-(CH2)3- 8-etenyl
43 9 Me 3-Benztienyl- s-(ch2)3- 7-(plperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
44 0 Me Cyklohexyl- S-(CH2)3- 7-(piperid i n-1-ylsulfonyl)
44 1 Me Pyridin-3-yl- s-ch2cycHexch2- 6-metoxy
44 2 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-nitro
44 3 Me 2-Pyrazinyl- (CH2)4- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
44 4 Prop 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 8-etenyl
44 5 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
44 6 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
44 7 Me Fenyl- S-(CH2)7- 7-(pyrolidin-1 -ylsulfonyl)
44 8 Me Cyklohexyl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
44 9 Butyl Fenyl- (CH2)4- 7-(3,3-dimetylpiperidin-1 -yl-sulfonyl)
45 0 Et Fenyl S-(CH2)3- 8-etenyl
45 1 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
45 2 iProp Fenyl S-(CH2)4- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
45 3 Me Kyano S-(CH2)8- 6,7-dimetoxy
45 4 Me 2Aminotiazoí4yl- s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
45 5 Et Fenyl COO(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
45 6 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
45 7 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 7-nitro
45 8 Me 3-Kyanofenyl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
45 9 CycPro P N-Metyl-2Pyrolyl- s-(ch2)8- 7-kyano
46 0 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 7-nitro
46 1 Me Oxadiazol-2yi s-(ch2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
46 2 Me Tetrazolyl- S-(CH2)7- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
46 3 Butyl Fenyl (CH2)4- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
46 4 Prop 4-Metylfenyl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
46 5 Me Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH2-CH2-CH2-7
46 6 Me N-Metyl-2Pyrolyl- s-(ch2)3- 7-metylsulfonyl
46 7 Me 3-Tienyl s-(ch2)3- 7-trifluórmetyl
co 5T CO Et Kyano s-(CH2)e- 6-metoxy 7-metoxy
46 9 CycPro P Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH(CH3)CH2-NH-7
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
47 0 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
47 1 Me Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH(CH3)CH2-N(CH3)-7
47 2 Et 4-Metoxyfenyl (CH2)4- 8-etenyl
47 3 Me Tetrazolyl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
47 4 Me 6-Chlórbifenyl-2- S-(CH2)3- 7-metoxy
47 5 Me 4-Pyridyl- (CH2)4- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
47 6 CycPro P Fenyl CONH(CH2)4- 6-chlór 7-chlór
47 7 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)e- 7-nitro
47 8 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
47 9 Me 4-Metoxyfenyl s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
48 0 Me Kyano S-(CH2)3- 6-metoxy 7-metoxy
48 1 Me terc-Butyl CO-(CH2)3- 6-metoxy
48 2 Et 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
48 3 Prop Kyano s-(CH2)e- 6-metoxy 7-metoxy
48 4 Me 3-Pyrolyl s-ch2cycHexch2-ch2- 7-kyano
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
48 5 Me Metylamino- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
48 6 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
48 7 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- S-(CH2)3- 7-nitro
48 8 iProp 4-Metoxyfenyl (CH2)4- 8-etenyl
48 9 Et Tetrazolyl- S-(CH2)3- 7-nitro
49 0 Me Fenyl t COO(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
49 1 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-nitro
49 2 Me 3-Tienyl o-(ch2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
49 3 Et Fenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 8-trifluórmetyl
49 4 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)e- 7-nitro
49 5 Me N-Metyl-2Pyrolyl- s-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
49 6 Et Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7-kyano
49 7 Prop 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
49 8 Me Fenyl O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
49 9 Me 4-Kyanofenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R® R7 R®
50 0 Et Fenyl S-(CH2)3- 7-Karboxamid
50 1 Me N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
50 2 Me Amino- S-(CH2)3- 7(dimetylaminosulfonyl )
50 3 Me 2,4-Dimetoxyfenyl S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
50 4 Me 3-Benztienyl- CO-(CH2)3- 7-fenylsulfonyl
50 5 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 7-kyano
50 6 Et Fenyl s-ch2cycHexch2-ch2- 5-metoxy
50 7 Et 3-Pyrolyl S-(CH2)b- 7-kyano
50 8 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
50 9 Me Tetrazolyl- S-(CH2)7- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
51 0 Me Tetrazolyl- S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
51 1 Me 3-Tienyl COO(CH2)4- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
51 2 Et 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
51 3 Me Pyridin-4-yl- s-(ch2)3- 7-metylsulfonyl
51 4 Butyl N-Metyl-2Pyrolyl- S-(CH2)b- 7-kyano
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
51 5 Me Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH(CH3)CH2-NH-7
51 6 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 7-kyano
51 7 Me 3-Tienyl s-ch2cycProp(CH2)2- 7-(3,3-dimetylpiperid in-1 -yl-sulfonyl)
51 8 Me 2,4Dimetoxyfenyl O-(CH2)3- 7-kyano
51 9 Me 4Metylsulfonylfenyl O-(CH2)3- 7-kyano
52 0 Me 4- Metyltiazol- 5- yl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
52 1 Me Amino- s-(ch2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
52 2 Prop N-Metyl-2Pyrolyl- s-(ch2)8- 7-kyano
52 3 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- s-(ch2)3- 7-trifluórmetyl
52 4 Me Cyklohexyl- s-(ch2)3- 7-metylsulfonyl
52 5 Et Pyridin-3-yl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
52 6 Prop Fenyl s-(ch2)3- 8-etenyl
52 7 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
52 8 Me Tetrazolyl- s-ch2cycPropch2- 6-metoxy
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
52 9 Me Fenyl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
53 0 Me 6-Chlórbifenyl-2- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
53 1 Et Fenyl- S-(CH2)7- 6-metyl 7(pyrolidin1-ylsulfonyl)
53 2 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
53 3 Me 2-Pyrazinyl- s-ch2C(=CH2)ch2 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
53 4 Et 3-Jódfenyl o-(ch2)3- 7-kyano
53 5 Me 3-Benztienyl- s-(ch2)3- 6-metoxy
53 6 Me Oxadiazol-2yi S-(CH2)3- 7-metoxy
53 7 Me 6-Chlórbifenyl-2- s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
53 8 CycPro P 4- Metyltiazol- 5- yl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
53 9 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
54 0 Et 4- Metyltiazol- 5- yl s-(ch2)3- 7-trifluórmetyl
54 1 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
54 2 Me 3-Pyridyl coo(CH2)4- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
54 3 Prop Karboxamido S-(CH2)3- 7-kyano
54 4 Me 4-Jódfenyl COO(CH2)3- 7-kyano
54 5 Hexyl Fenyl- (CH2)4- 7-(3,3-dimetylpiperidin-1 -yl-sulfonyl)
54 6 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-trifluómnetyl
54 7 Et Fenyl- S-(CH2)7- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl) 8-chlór
54 8 Prop Fenyl s-(ch2)4- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
54 9 Me N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
55 0 Me 2-Pyrazinyl- s-(ch2)3- 7-metylsulfonyl
55 1 Me Fenyl s-ch2C(CH3)=CHch2- 8-trifluórmetyl
55 2 Butyl terc-Butyl CO-(CH2)3- 6-metoxy
55 3 Prop 5-Metyl imidazol-4-yl- s-(ch2)10- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
55 4 Me 4-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-kyano
55 5 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- s-(ch2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
55 6 Me 3-Benztienyl- (ch2)4- 7-fenylsulfonyl
55 7 Me Pyridin-3-yl- O-(CH2)3- 7-kyano
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
55 8 Me Tetrazolyl- S-(CH2)3- 7-nitro
55 9 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)e- 7-(pyrolidin-1 -ylsulfonyl)
56 0 CycPro P Fenyl S-(CH2)3- 7-Acetyl
56 1 iProp Fenyl S-(CH2)4- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
56 2 Me Fenyl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
56 3 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-kyano
56 4 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- S-(CH2)3- 7-metoxy
56 5 Prop Fenyl- S-(CH2)3- 6-CH(CH3)CH2N(CH3)-7
56 6 Me N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
56 7 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
56 8 Me Fenyl O-(CH2)3- 7-kyano
56 9 Me 4-Jódfenyl S-(CH2)3- 7-nitro
57 0 Me N-Metyl-2Pyrolyl- s-(ch2)3- 7-kyano
57 1 Prop 3-Pyridyl S-(CH2)7- 6-metyl 7-kyano
57 2 Me 2,5-Dimetylfuranyl-3- S-(CH2)3- 7-kyano
57 3 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
57 4 Me 2-Me-4Oxazolyl- S-(CH2)3- 7-kyano
57 5 Et Fenyl O-(CH2)3- 7-kyano
57 6 Me Metylamino- S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
57 7 Me 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-kyano
57 8 Me 2-Chlórfenyl (CH2)4- 7-trifluórmetoxy
57 9 Butyl 3-Pyrolyl s-ch2CH=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
58 0 CycPro P 3-Kyanofenyl S-(CH2j3- 7-metánsulfónamid
58 1 Me N-Propyltetrazolyl- S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
58 2 Me 4-Metylfenyl coo(CH2)4- 7-trifluórmetyl
58 3 Me 5-Metyl imidazol-4-yl- S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
58 4 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- s-(ch2)3- 7-metoxy
58 5 Me 3-Tienyl s-ch2cycHexch2- 7-trifluórmetoxy
58 6 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)3- 7-nitro
58 7 Et 3-Tienyl COO(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
58 8 Prop 3-Tienyl S-(CH2)3- 7(dimetylaminosulfonyl )
Pr. R1 R2 A R” R7 R8
58 9 Butyl 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)3- 7-kyano
59 0 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)3- 7-kyano
59 1 Et 3-Kyanofenyl 7-nitro
59 2 Prop Fenyl s-(CH2)10- 7-Karboxamid
59 3 Et 3-Furanyl s-ch2cycHexch2-ch2- 7-fenylsulfonyl
59 4 Me N-Metyl-2Pyrolyl- S-(CH2)3- 7-metoxy
59 5 Me 3-Kyanofenyl s-ch2cycHexch2-ch2- 6-Metyl
59 6 Me 4Metylsulfonylfenyl S-(CH2)3- 7-metánsulfónamid
59 7 Me 2Aminotiazol4yl- S-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
59 8 Prop Fenyl S-(CH2)3- 6-bróm
59 9 Prop 4- Metyltiazol- 5- yl S-(CH2)3- 7-metylsulfonyl
60 0 Me 2,4Dimetoxyfenyl O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
60 1 Et Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 7-nitro
60 2 Me N-Metyl-2Pyrolyl- s-ch2C(CH3)=CHch2- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R® R7 R® ‘
60 3 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)e- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
60 4 iProp Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7-kyano
60 5 Et 2-Pyrazinyl- CO-(CH2)3- 7-(morfolin-1-ylsulfonyl)
60 6 Me Fenyl- S-(CH2)3- 6-metyl 7-nitro
60 7 Butyl 4- Metyltiazol- 5- yl s-ch2C(=CH2)ch2 7-(azepan-1-ylsulfonyl)
60 8 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 7-(dimetylaminosulfonyl)
60 9 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)e- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
61 0 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 7-metoxy
61 1 CycPro P Pyridin-3-yl- O-(CH2)3- 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
61 2 Me 3-Br-Pyridin- 5-yl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
61 3 Me 2-Me-4Oxazolyl- s-(ch2)3- 8-trifluórmetyl
61 4 Prop Fenyl S-(CH2)3- 8-trifluórmetyl
61 5 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 7-trifluórmetyl
61 6 Et Fenyl s-(ch2)3- 7-acetyl
61 7 Me Pyridin-3-yl- s-ch2cycPropch2- 7-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A R8 R7 R8
61 8 Me Oxadiazol-2yi S-(CH2)r 7-(piperidin-1-ylsulfonyl)
61 9 Fenyl 3-Tienyl S-(CH2)3- 7-kyano
62 0 Me 3-Jódfenyl O-(CH2)3- 7-kyano
62 1 Me Fenyl CONH(CH2)4- 6-metoxy 8-metyl
62 2 Me 3-Tienyl S-(CH2)3- 6-CH(CH3)CH2-NH-7 5metyl
62 3 Me 3-Tienyl S-(CH2)3- 6-CH2-CH2-CH2-CH2-7 8bróm
62 4 Me 4-Pyridyl S-(CH2)3- 6-CH2-CH2-CH2-7 8eteny I
62 5 Me 3-Pyridyl- S-(CH2)3- 5-metoxy 7-chlór 8chlór
62 6 Me 3-Fenyl- O-(CH2)3- 6-chlór 7-chlór 8metyl
Ak nie je uvedený žiadny význam, R7 a R8 sú vodiky.
Tu a v nasledujúcich tabuľkách:
Me = metyl
Et = etyl cycProp = cyklopropyl Prop = n-propyl iProp = izopropyl cycHex = cyklohexyl
Nasledujúce zlúčeniny možno pripraviť v zásade analogicky:
Tabuľka 2
Pr. R1 R2 A R8
62 7 Me Fenyl CONH-(CH2)4- 5-nitro
62 8 Butyl Metylamino S-(CH2)3- 5-fluór
62 9 Me Oxadiazol-2-yl S-(CH2)7- 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
63 0 Me Tetrazolyl- S-(CH2)7- 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
63 1 Me 3-Kyanofenyl s-(ch2)3- 5-fluór
63 2 Et 3-Tienyl S-(CH2)3- 5-metoxy
63 3 Me Karboxamid S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 5-metoxy
63 4 Butyl Cyklohexyl- S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-chlór
63 5 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 5-nitro
63 6 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 5-nitro
63 7 Pentyl terc-Butyl CO-(CH2)3- 6-metoxy
63 8 Me Pyridin-3-yl- CO-(CH2)3- 5-fluór
Pr. R1 R2 A Re
63 9 Me 4-Jódfenyl S-(CH2)3- 5-fluór
64 0 Me 4-Metylsulfonylfenyl S-(CH2)8- 5-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
64 1 iProp N-Propyl-tetrazolyl- S-(CH2)3- 5-fluór
64 2 CycPro P terc-Butyl CO-(CH2)3- 6-metoxy
64 3 Me 2-Aminotiazol-4yl- S-(CH2)3- 5-fluór
64 4 CycPro P 4-Metylsulfonylfenyl S-(CH2)b- 5-(piperidin-1 -ylsulfonyl)
64 5 Me Pyridin-3-yl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-metoxy
64 6 Me N-Propyl-tetrazolyl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-nitro
64 7 CycPro P Karboxamido S-(CH2)3- 5-fluór
64 8 Me N-Metyl-2-Pyrolyl- S-(CH2)3- 5-nitro
64 9 Me 2-Me-4-Oxazolyl- S-(CH2)3- 5-nitro
65 0 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 5-nitro
65 1 Me 3-Br-Pyridin-5-yl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-metoxy
65 2 Me Fenyl· S-(CH2)3- 5-fluór
65 3 Me 4-Jódfenyl S-(CH2)3- 5-metoxy
65 4 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 5-metoxy
Pr. R1 R2 A R®
65 5 Me Fenyl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
65 6 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 5-metoxy
65 7 Me N-Metyl-2-Pyrolyl- S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-metoxy
65 8 Me Fenyl O-(CH2)3- 5-kyano
65 9 Pentyl Cyklohexyl- S-(CH2)3- 5-chlór
66 0 Me 3-Benztienyl- S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-fluór
66 1 Pentyl Karboxamido S-(CH2)3- 5-chlór
66 2 Et 5-Metylimidazol-4yl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-metoxy
66 3 iProp Cyklohexyl- S-(CH2)3- 5-fluór
66 4 Me 3-Benztienyl- S-(CH2)3- 5-nitro.
66 5 Butyl Cyklohexyl- S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-metoxy
66 6 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 5-metoxy
66 7 Prop N-Propyl-tetrazolyl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-fluór
66 8 Pentyl Fenyl CONH-(CH2)4- 5-kyano
66 9 Me Fenyl- CO-(CH2)3- 5-metoxy
67 0 Prop Cyklohexyl- S-(CH2)3- 5-fluór
Pr. R1 R2 A Re
67 1 Butyl Metylamino S-(CH2)3- 5-metoxy
67 2 Me 4-Metyltiazol-5-yl S-(CH2)3- 5-kyano
67 3 CycPro P N-Propyl-tetrazolyl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-nitro
67 4 CycPro P Propyl co-(ch2)3- 5-metoxy
67 5 Me Oxadiazol-2-yl s-ch2-ch=ch-ch2- 5-nitro
67 6 Me 3-Pyridyl s-(ch2)7- 5-chlór
67 7 Me 5-Metylimidazol-4yi- S-(CH2)3- 5-fluór
67 8 Me 5-Metylimidazol-4yi- S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 5-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
67 9 Me 3-Pyrolyl S-(CH2)3- 5-fluór
68 0 Me Cyklohexyl- O-(CH2)3- 5-nitro
68 1 Me Metylamino- S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
68 2 iProp 6-Chlór-bifenyl-2- s-(ch2)3- 5-fluór
68 3 Me 3-Kyanofenyl S-(CH2)3- 5-nitro
68 4 Pentyl N-Propyl-tetrazolyl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-chlór
68 5 Me Fenyl CONH-(CH2)4- 5-kyano
68 6 CycPro P Fenyl COO-(CH2)3- 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
Pr. R1 R2 A Re
68 7 Me Amino S-(CH2)3- 5-nitro 1
68 8 Me Fenyl CONH-(CH2)4- 5-chlór
68 9 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 5-fluór
69 0 Me 4-Jódfenyl s-ch2-ch=ch-ch2- 5-nitro
69 1 Me 2-Pyrazinyl- S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-(pyrolidin-1-ylsulfonyl)
69 2 Me Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 5-metoxy
69 3 Pentyl 4-Metylsulfonylfenyl S-(CH2)8- 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
69 4 Pentyl N-Metyl-2-Pyrolyl- S-(CH2)3- 5-chlór
69 5 CycPro P Fenyl O-(CH2)3- 5-kyano
69 6 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 5-nitro
69 7 Me 3-Pyrolyl s-ch2-ch=ch-ch2- 6-chlór
69 8 Me Oxadiazol-2-yl (CH2)2-CH(CH3)-CH2ch2- 5-fluór
69 9 Me 6-Chlór-bifenyl-2- S-(CH2)3- 5-nitro
70 0 Butyl 4-Metoxyfenyl s-(ch2)3- 5-metoxy
70 1 Me 3-Br-Pyridin-5-yl- S-(CH2)3- 5-nitro
70 2 Prop N-Propyl-tetrazolyl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-chlór
Pr. R1 R2 A R®
70 3 Me 5-Metylimidazol-4yi- (CH2)2-CH(CH3)-CH2ch2- terc-Butyl
70 4 Pentyl Karboxamido S-(CH2)3- 5-fluór
70 5 Me 2-Pyrazinyl- S-(CH2)3- 5-metoxy
70 6 Pentyl Fenyl- CO-(CH2)3- 6-metoxy
70 7 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 5-metoxy
70 8 Me Fenyl- CO-(CH2)3- 6-metoxy
70 9 Me Tetrazolyl- S-CH2-C(=CH2)-CH2 5-nitro
71 0 CycPro P N-Metyl-2-Pyrolyl- s-(ch2)3- 5-chlór
71 1 CycPro P Cyklohexyl- S-(CH2)3- 5-nitro
71 2 CycPro P Karboxamido S-(CH2)3- 5-chlór
71 3 iProp 2,5-Dimetyl-furanyl- 3- S-(CH2)3- 5-fluór
71 4 Me Amino S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-fluór
71 5 Me 3-Tienyl (CH2)2-CH(CH3)-CH2ch2- 5-fluór
71 6 Me 3-Tienyl O-(CH2)3- 5-nitro
71 7 Me terc-Butyl co-(ch2)3- 6-metoxy
71 8 Me Amino s-(ch2)3- 5-metoxy
Pr. R1 R2 A R®
71 9 Me 2-Me-4-Oxazolyl- S-(CH2)3- 5-fluór
72 0 Et Tetrazolyl- S-CH2-C(CH3)=CH-CH2- 5-metoxy
72 1 Prop Karboxamido S-(CH2)3- 5-chlór
72 2 Et 4-Metyitiazol-5-yl S-(CH2)3- 5-metoxy
72 3 Me 4-lmidazolyl- S-(CH2)3- 5-fluór
72 4 Me 4-Metyltiazol-5-yl s-(ch2)3- 5-fluór
72 5 Et 2-Me-4-Oxazolyl- S-(CH2)3- 5-metoxy
72 6 Butyl 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 5-fluór
72 7 Me 2,5-Dimetyl-furanyl3- S-(CH2)3- 5-metoxy
72 8 Me 3-Br-Pyridin-5-yl- s-(ch2)3- 5-fluór
72 9 Pentyl N-Metyl-2-Pyrolyl- S-(CH2)3- 5-fluór
73 0 CycPro P N-Metyl-2-Pyrolyl- s-(ch2)3- 5-nitro
73 1 Prop Cykiohexyl- S-(CH2)3- 5-chlór
73 2 CycPro P 3-Pyridyl S-(CH2)r 5-chlór
73 3 CycPro P Cykiohexyl- s-(CH2)3- 5-chlór
73 4 Me N-Propyl-tetrazolyl- S-(CH2)3- 5-metoxy
Pr. R1 R2 A R®
73 5 Me Metylamino S-(CH2)3- 5-nitro
73 6 Me Pyridin-3-yl- S-(CH2)3- 5-nitro
73 7 Me 2-Aminotiazol-4yl- S-(CH2)3- 5-nitro
73 8 Et Oxadiazol-2-yl S-(CH2)3- 5-metoxy
73 9 Me 3-Kyanofenyl S-CH2-C(=CH2)-CH2 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
74 0 CycPro P Fenyl- CO-(CH2)3- 6-metoxy
74 1 Me 2-Me-4-Oxazolyl- (CH2)2-CH(CH3)-CH2ch2- 5-(morfolin-1-ylsulfonyl)
74 2 Et 2-Aminotiazol-4yl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5-metoxy
74 3 Me 2,5-Dimetyl-furanyl- 3- S-(CH2)3- 5-nitro
74 4 Me Fenyl COO-(CH2)3- 5-(piperidin-1-ylsulfonyl)
74 5 Me 2-Me-4-Oxazolyl- S-(CH2)3- 5-fluór
74 6 iProp Pyridin-4-yl- S-(CH2)3- 5-fluór
74 7 Me Metylamino S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-metoxy
74 8 Me 5-Metylimidazol-4yi- S-(CH2)3- 5-nitro
74 9 Me 2-Me-4-Oxazolyl- S-(CH2)3- 5-kyano
75 0 CycPro P Karboxamido s-(ch2)3- 5-kyano
Pr. R1 R2 A R®
75 1 Me Tetrazolyl- S-(CH2)3- . 5-fluór
75 2 Pentyl Cyklohexyl- S-(CH2)3- 5-fluór
75 3 Prop N-Metyl-2-Pyrolyl- S-(CH2)3- 5-chlór
75 4 Me N-Metyl-2-Pyrolyl- S-(CH2)3- 5-fluór
75 5 CycPro P N-Propyl-tetrazolyl- s-ch2-ch=ch-ch2- 5,6-dichlór
75 6 Pentyl Propyl CO-(CH2)3- 5-metoxy
75 7 Me 4-Metoxyfenyl S-(CH2)3- 5-nitro
75 8 Me Propyl co-(ch2)3- 5-metoxy
75 9 Me 2-Me-4-Oxazolyl- S-(CH2)3- 5-metoxy
76 0 CycPro P Fenyl CONH-(CH2)4- 5-kyano
76 1 Me Karboxamido S-(CH2)3- 5-kyano
76 2 Et terc-Butyl S-CH2-cycProp-(CH2)2- 5-metoxy
76 3 CycPro P N-Metyl-2-Pyrolyl- S-(CH2)3- 5-fluór
Príklady liekových foriem
A) Tablety
Tablety s nasledujúcim zložením boli vylisované na tabletovacom stroji zvyčajným spôsobom mg látky z príkladu 1
120 mg kukuričného Škrobu
13,5 mg želatíny mg laktózy
2,25 mg prípravku Aerosil® (chemicky čistá kyselina kremičitá v submikroskopicky jemnej disperzii)
6,75 mg zemiakového škrobu (ako 6 % pasta)
B) Cukrom obaľované tablety mg látky z príkladu 3 mg kompozície jadra mg cukrovej obaľovacej kompozície
Jadro pozostáva z 9 dielov kukuričného škrobu. 3 častí laktózy a 1 časti vinylpyrolidón-vinylacetátového kopolyméru 60:40. Cukrová obaľovacia kompozícia pozostáva z 5 dielov trstinového cukru, 2 dielov kukuričného škrobu, 2 dielov uhličitanu vápenatého a 1 dielu mastenca. Cukrom obaľované tablety, ktoré boli pripravené takýmto spôsobom, sa potom vybavia enterickým povlakom.
Biologické experimenty - štúdie viazania na receptory
1) Test viazania na D3
Na štúdie viazania sa použili klonované ľudské fibroblasty CCL 1,3 myši exprimujúce receptor D3, ktoré možno získať z Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.
Príprava buniek
Bunky exprimujúce D3 sa rozmnožili v RPMI-1640 obsahujúcom 10% fetálne teľacie sérum (GIBCO č. 041-32400 N); 100 U penicilínu/ml a 0,2 % streptomycínu (GIBO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa bunky premyli PBS a inkubovali sa 0,05 % PBS obsahujúcim trypsín v priebehu 5 minút. Roztok sa potom neutralizoval médiom a bunky sa oddelili centrifugovaním pri 300 g. Aby sa bunky lýzovali, peleta sa krátko premyla lýznym tlmivým roztokom (5 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujúcim 10 % glycerolu) a potom sa inkubovala pri 4 °C 30 min pri koncentrácii 107 buniek/ml lýzneho tlmivého roztoku. Bunky sa centrifugovali pri 200 g 10 min a peleta sa uložila v kvapalnom dusíku.
Testy viazania
Pri testoch viazania na receptor D3 sa membrány suspendovali v inkubačnom tlmivom roztoku (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujúcom 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 μΜ chinolinolu, 0,1 % kyseliny askorbovej a 0,1 % BSA), pri koncentrácii približne 10* buniek/250 μΙ testovacej zmesi, a inkubovali sa pri 30 °C na 0,1 nM 125jódsulpirid za prítomnosti a neprítomnosti testovanej látky. Nešpecifické viazanie sa určilo pomocou 10** M spiperónu.
Po 60 minútach sa voľný rádioligand a viazaný rádioligand oddelili filtráciou cez sklovláknové filtre GF/B (Whatman, Anglicko) na oddeľovači buniek (Skatron, Lier, Nórsko) a filtre sa premyli ľadovo studeným tlmivým roztokom Tris-HCl, pH
7,4. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala pomocou kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Hodnoty K, sa určili pomocou nelineárnej regresnej analýzy pomocou programu LIGAND.
2) Test viazania na D2
Bunková kultúra
Bunky HEK-293 majúce receptory stabilne exprimovaného ľudského dopamlnu D2A sa kultivovali v RPMI 1640 obsahujúcom Glutamix I™ a 25 mM HEPES obsahujúcom 10 % albumínu z fetálneho teľacieho séra. Všetky médiá obsahovali 100 jednotiek penicilínu na mól a 100 pg/ml streptomyclnu/ml. Bunky sa udržiavali pri 37 °C vo vlhkej atmosfére obsahujúcej 5 % CO2.
Bunky sa pripravili na štúdie viazania trypsinizáciou (0,05 % roztok trypsínu) pri teplote miestnosti v priebehu 3-5 minút. Bunky sa potom centrifugovali pri 250 g počas 10 minút a pridal sa lýzny tlmivý roztok (5 mM Tris-HCI, 10 % glycerol, pH 7,4) pri 4 °C 30 minút. Po centrifugovani pri 250 g počas 10 minút sa zvyšok uložil pri -20 °C až do použitia.
Testy viazania na receptory
Nízkoafinitný dopamínový D2 receptor pomocou 125l-spiperónu (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)
Testovacie zmesi (1 ml) pozostávali z 1 x 105 buniek v inkubačnom tlmivom roztoku (50 mM Tris, 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM MgCI2 a 2 mM CaCI2l pH 7,4 s HCI) a 0.1 mM 125l-spiperónu (celkové viazanie) alebo dodatočne 1 μΜ haloperidol (nešpecifické viazanie) alebo testovaná zlúčenina.
Po 60 minútach inkubácie pri 25 °C sa prefiltrovali cez sklenené filtre GM/B (Whatman, Anglicko) na oddefovači buniek Skatron (od firmy Zinsser, Frankfurt) a filtre sa premyli ľadovo studeným tlmivým roztokom 50 mM Tris-HCI, pH 7,4. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala pomocou kvapalinového scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Výsledky boli vyhodnotené podľa popisu v a).
Hodnoty Kj sa určili nelineárnou regresnou analýzou pomocou programu LIGAND alebo konverziou hodnôt ICM pomocou Chengovho a Prusoffovho vzorca.
V týchto testoch zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú veľmi dobré afinity pre receptor D3 (< 1 mikromolárne, najmä <100 nanomoláme) a selektívnu väzbu na receptor D3.
V tabuľke 3 sú uvedené hodnoty pK,(D3) (záporný logaritmus afinitnej konštanty pre receptor D3) a selektivita voči receptoru D2 (K|(D2) / K|(D3)) pre zlúčeniny z príkladov 3,4 a 7.
Tabuľka 3:
Priklad pKi(D3) Selektivita
3 8,02 78
4 7,96 67
7 8,37 81

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Triazolová zlúčenina vzorca I
    N--N (D kde
    R1 je je H. CrCe-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OCrCe-alkylom, halogénom alebo fenylom, C3-C8-cycloalkyl alebo fenyl;
    R2 je H, CrCe-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OC^Ce-alkylom, halogénom alebo fenylom, CrCe-alkoxy, C1-C6-alkyltio, C2-C6-alkenyl, C2-C8alkinyl, C3-Ce-cykloalkyl, halogén, CN, COOR3, CONR’R4, NR’R4· SO2R3, SO2NR3R4, alebo aromatický radikál, ktorý je vybraný spomedzi nasledujúcich: fenyl, naftyl a 5- alebo 6-členný heterocyklický radikál majúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy, ktoré sú vybrané navzájom nezávisle spomedzi O, N a S, pričom tento aromatický radikál môže mať jeden alebo dva substituenty, ktoré sú vybrané navzájom nezávisle spomedzi nasledujúcich: Cf-Ce-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OCpCg-alkylom, halogénom alebo fenylom, C^Ce-alkoxy, C2-Ce-alkenyl, C2-C8-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, halogén, CN, COR3, NR3R4, NO21 SO2R3, SO2NR3R4 a fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma radikálmi, ktoré sú vybrané navzájom nezávisle spomedzi nasledujúcich: C^Cg-alkyl, C1-CB-alkoxy, NR’R4, CN, CF3, CHF2 alebo halogén;
    R3 a R4 sú navzájom nezávisle H, C^Cg-alkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OCrCe-alkylom, halogénom alebo fenylom, alebo fenyl;
    A je C4-C10-alkylén alebo C3-C10-alkylén, ktorý obsahuje aspoň jednu skupinu Z, ktorá je vybraná spomedzi nasledujúcich: O, S, CONR3, COO, CO, C3-Cecykloalkyl a dvojitá alebo trojitá väzba;
    B je radikál nasledujúceho vzorca:
    kde
    X je CH2 alebo CH2CH2;
    R8, R7 a R8 sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, CrCealkyl, ktorý môže byť substituovaný OH, OC^Ce-alkyl, ktorý môže byť substituovaný amino, mono- alebo di-CrC4-alkylamino; C^Cg-alkyltio, halogén alebo fenyl; OH, CrCe-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, CrCe-alkyltio, C2-Cealkenyl, C2-Ce-alkinyl, halogén, CN, NO2, CO2R3, SO2R3, SOaNR3R4, kde R3 a R4 majú vyššie uvedený význam a môžu tiež spolu tvoriť s atómom N, na ktorý sú naviazané, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s 5 až 7 atómami v kruhu a 1 alebo 2 heteroatómami N, CONR3R4, NHSO2R3, NR3R4, a 5- alebo 6-ôlenný karbocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh a 5alebo 6-Členný heterocyklický, aromatický alebo nearomatický kruh s 1 alebo 2 heteroatómami, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi O, N a S, pričom karbocyklický alebo heterocyklický kruh môže mať jeden alebo dva substituenty, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: CrCg-alkyl, fenyl, fenoxy, halogén, C^Cg-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2, a pričom dva zo substituentov R8, R7 a R8 môžu tvoriť spolu s uhlíkovými atómami fenylového kruhu, na ktorý sú naviazané, fenyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, ktorý je nakondenzovaný na fenyl s možnosťou, aby jedna alebo dve z CH alebo CH2 skupín v prikondenzovanom kruhu boli nahradené atómom dusíka. NH alebo N-CrCe-alkyl skupinou;
    a ich soli s fyziologicky tolerovanými kyselinami.
  2. 2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde X je CH2CH2.
  3. 3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, kde A je C4-C10-alkylén alebo C3C10-alkylén, ktorý obsahuje aspoň jednu skupinu Z, ktorá je vybraná spomedzi O, S, COO, CO, dvojitej väzby alebo trojitej väzby a C3-CB-cykloalkylu.
  4. 4. Zlúčenina vzorca I podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde A je C4C10-alkylén C3-C10-alkylénu, ktorý obsahuje aspoň jednu skupinu Z, ktorá je vybraná spomedzi O, S, dvojitej väzby a cyklohexylu.
  5. 5. Zlúčenina vzorca I podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R2 je aromatický radikál, ktorý je nesubstituovaný, alebo má jeden alebo dva substituenty, ktoré sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: Cf-Cg-alkyl, OH, C^e-alkoxy, fenyl, CN a halogén.
  6. 6. Zlúčenina vzorca I podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R2 je H, Ο,-Cg-alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, tetrazolyl, pyrolyl, pyridyl alebo pyrazinyl.
  7. 7. Zlúčenina vzorca I podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R1 je H, ^-Cg-alkyl alebo C3-CB-cykloalkyl.
  8. 8. Zlúčenina vzorca I podľa jedného z predchádzajúcich nárokov, kde R, R7 a R8 sú navzájom nezávisle vybrané spomedzi nasledujúcich: H, Cj-Ce-alkyl, OH, Cí-Ce-alkoxy, ^-Cg-akyltio-C^Cg-alkyl, halogén, CN, NO2, SO2R3, SO2NR3R4 a CONR’R4.
  9. 9. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde
    R1 je H, CrCB-alkyl alebo fenyl,
    R2 je H, CrC6-alkyl, fenyl, tienyl, furanyl, tetrazolyl, pyrolyl, tiazolyl alebo pyrazinyl,
    A je -SC3-C10-alkylén, ktorý môže obsahovať dvojitú väzbu, a
    R®, R7 a R® sú vybrané spomedzi nasledujúcich: H, CrCe-alkyl, CrCe-alkoxy, halogén, SO2NR3R4, CN, NO2, CF3, CONR’R4, CHF2, OSO2CF3, OCF3 a NHSO2-CrCe-alkyl.
  10. 10. Zlúčenina, ktorá je vybraná z nasledujúcich: 1-{2-[3-({4-metyl-5-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-4H-1,2l4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-
    1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón;
    1 -(2-{3-[(4-metyl-5-(3-kyano)fenyl-4H-1,2,4-tnazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)etanón;
    1 -{2-[3-({4-metyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón;
    1-[2-(3-{[5-(2,4-dinitrofenyl)-4-metyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-
    1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón;
    1 -(2-{3-[(4-metyl-5-(3-metoxy)fenyl-4H-1 ^^-triazol-S-ylj-oxyjpropylj-l ,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl)etanón;
    1 -{2-[3-({4-izopropyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-y IJsulfany l)propyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón;
    1-{2-[3-({4-butyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón;
    1 -{2-[3-({5-fenyl-4-propyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón;
    1 -{2-[3-({4-cyklopropyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón; a
    1 -{2-[3-({4-etyl-5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-1,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}etanón.
    100
  11. 11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, , že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa jedného z nárokov 1 až 9, v prípade potreby spolu s fyziologicky prijateľnými pomocnými látkami a adjuvans.
  12. 12. Použitie aspoň jednej zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 9 na prípravu farmaceutického prípravku na liečbu chorôb, ktoré reagujú na vplyv antagonistov alebo agonistov dopamínového receptora D3.
SK985-2001A 1999-01-12 2000-01-12 Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity SK9852001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19900811 1999-01-12
PCT/EP2000/000177 WO2000042036A1 (de) 1999-01-12 2000-01-12 Triazolverbindungen mit dopamin-d3-rezeptoraffinität

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9852001A3 true SK9852001A3 (en) 2002-04-04

Family

ID=7894006

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK986-2001A SK9862001A3 (en) 1999-01-12 2000-01-12 Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
SK985-2001A SK9852001A3 (en) 1999-01-12 2000-01-12 Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK986-2001A SK9862001A3 (en) 1999-01-12 2000-01-12 Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6602867B1 (sk)
EP (3) EP1140907B1 (sk)
JP (3) JP4933694B2 (sk)
KR (3) KR100730667B1 (sk)
CN (3) CN1267430C (sk)
AR (3) AR022230A1 (sk)
AT (3) ATE366729T1 (sk)
AU (3) AU2289700A (sk)
BG (2) BG65105B1 (sk)
BR (2) BR0007504A (sk)
CA (3) CA2359942A1 (sk)
CO (3) CO5150224A1 (sk)
CZ (2) CZ303926B6 (sk)
DE (3) DE50015576D1 (sk)
ES (2) ES2334326T3 (sk)
HK (1) HK1045311B (sk)
HR (1) HRP20010590A2 (sk)
HU (2) HUP0200522A3 (sk)
ID (2) ID29930A (sk)
IL (3) IL144136A0 (sk)
NO (2) NO20013443L (sk)
NZ (2) NZ512830A (sk)
PL (2) PL201889B1 (sk)
SK (2) SK9862001A3 (sk)
TR (2) TR200102026T2 (sk)
TW (1) TWI274750B (sk)
WO (3) WO2000042036A1 (sk)
ZA (2) ZA200106584B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2002527433A (ja) 1998-10-08 2002-08-27 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病薬）として有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion
US7229986B2 (en) * 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
EP1335915B1 (en) 2000-11-14 2008-01-02 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
EP1456178A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-15 Smithkline Beecham Plc 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment of cns disorders
US7314937B2 (en) * 2002-03-21 2008-01-01 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine H3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
AR040126A1 (es) 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
DE10304870A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazolverbindungen und ihre therapeutische Verwendung
EP1606633B1 (en) * 2003-03-17 2008-06-04 Bayer HealthCare AG Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dopamine receptor d3 (drd3)
US6919342B2 (en) 2003-06-05 2005-07-19 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
WO2005051945A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Eli Lilly And Company Heterocyclic compounds as modulators of peroxisome proliferator activated receptors, useful for the treatment and/or prevention of disorders modulated by a ppar
KR20050054084A (ko) * 2003-12-03 2005-06-10 한국전자통신연구원 수신 환경에 기반한 위성 상태 데이터 분배 기능을 가지는위성관제 시스템 및 그 방법
PT1745040E (pt) * 2004-02-23 2010-03-08 Glaxo Group Ltd Derivados do azabiciclo3.1.0-hexano úteis como moduladores dos receptores d3 da dopamina
JP2007527890A (ja) * 2004-03-08 2007-10-04 グラクソ　グループ　リミテッド ドーパミンｄ３受容体のモジュレーター（抗精神病剤）としてのテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体
WO2005090320A2 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Wyeth Triazole derivatives and method of using the same to treat hiv infections
GB0412314D0 (en) 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
GB0413879D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0414795D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US8202868B2 (en) 2004-08-09 2012-06-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4-piperazinyl-pyrimidine compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
CA2577060A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-23 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
AU2005311452A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Abbott Gmbh & Co. Kg Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulaiont of the dopamine D3 receptor
GB0507602D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0507680D0 (en) * 2005-04-15 2005-05-25 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2006133945A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-21 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2007094819A2 (en) 2005-08-18 2007-08-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
EP1919908B1 (en) 2005-08-22 2010-11-10 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
WO2007028145A2 (en) * 2005-09-02 2007-03-08 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for reducing protein tyrosine phosphatase 1b activity in the central nervous system
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
CN101679319B (zh) 2007-02-08 2014-07-09 辛塔医药品有限公司 用于治疗增生性病症如癌症的三唑类化合物
EP2323737A2 (en) 2008-08-08 2011-05-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
EP2354136B1 (en) 2008-10-10 2016-02-24 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Novel dopamine d3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
US9326955B2 (en) * 2008-10-31 2016-05-03 Loyola University Chicago Combination pharmaceuticals and methods thereof using proteinacious channels as treatments for medical conditions
JP5873612B2 (ja) * 2009-12-22 2016-03-01 セファロン、インク． 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
EP2687507B1 (en) * 2011-03-14 2016-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound
BR112014026828A2 (pt) * 2012-05-30 2017-06-27 Hoffmann La Roche compostos de triazolo como inibidores de pde10
RU2561063C1 (ru) * 2014-07-01 2015-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации
WO2016034671A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors
US10494376B2 (en) 2014-09-03 2019-12-03 Ctxt Pty. Ltd. Tetrahydroisoquinoline derived PRMT5-inhibitors
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP7343170B2 (ja) * 2017-05-12 2023-09-12 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ サザン イリノイ ユニバーシティ オン ビハーフ オブ サザン イリノイ ユニバーシティ エドワーズビル ３，４，５－三置換－１，２，４－トリアゾールおよび３，４，５－三置換－３－チオ－１，２，４－トリアゾール、ならびにそれらの使用
US10941153B2 (en) * 2018-05-31 2021-03-09 Regents Of The University Of Minnesota Substituted phenethylamine derivatives
GB202117129D0 (en) * 2021-11-26 2022-01-12 Epidarex Exeed Ltd Compounds

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338453A (en) * 1980-09-17 1982-07-06 The Upjohn Company Aminoalkyl-1,2,4-triazoles
US4408049A (en) 1980-09-17 1983-10-04 The Upjohn Company Substituted piperazinyl-1,2,4-triazoles
US4577020A (en) 1983-01-25 1986-03-18 The Upjohn Company Aminoalkyl and aminoalkenyl triazoles as anti-psychotic agents
FR2601952B1 (fr) 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
AU644500B2 (en) * 1990-12-20 1993-12-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
WO1992020655A1 (en) 1991-05-20 1992-11-26 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
AU669866B2 (en) 1991-11-05 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
FR2687146B1 (fr) 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
PL175392B1 (pl) 1993-04-27 1998-12-31 Smithkline Beecham Corp Pochodne indanu, kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do antagonizowania receptorów endoteliny oraz sposób wytwarzania pochodnych indanu
DE4338396A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Basf Ag N-Substituierte Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
FR2722194B1 (fr) 1994-07-06 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
CN1088062C (zh) * 1994-11-23 2002-07-24 纽罗根公司 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体
WO1996030333A1 (en) 1995-03-27 1996-10-03 Smithkline Beecham Plc Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents
AU5272296A (en) 1995-04-06 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Benzopyranopyrrole compounds, their preparation and use
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO1997017326A1 (en) * 1995-11-10 1997-05-15 Novo Nordisk A/S Enantiomers of cis-benz[e]indole compounds, their preparation and utility as dopamine-d3 receptor selective agents
FR2742149B1 (fr) 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
DE19600934A1 (de) * 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5688950A (en) 1996-04-23 1997-11-18 Neurogen Corporation Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands
NZ332477A (en) * 1996-05-11 2000-07-28 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
SK282725B6 (sk) * 1996-05-31 2002-11-06 Pharmacia & Upjohn Company Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu
GB9612153D0 (en) 1996-06-11 1996-08-14 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2263284A1 (en) * 1996-08-14 1998-02-19 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
JPH10195056A (ja) * 1996-11-12 1998-07-28 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ベンゼン誘導体、その製造法および剤
EP0942911B1 (en) 1996-12-06 2001-10-17 Abbott Laboratories Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine alpha-1 adrenergic compounds
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB9708694D0 (en) * 1997-04-30 1997-06-18 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
BR9809591A (pt) * 1997-05-03 2001-09-11 Smithkline Beecham Plc Derivados de tetraidoisoquinolina como moduladores de receptores de dopamina d3
GB9709303D0 (en) 1997-05-09 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9710366D0 (en) * 1997-05-20 1997-07-16 Biocompatibles Ltd Stent deployment device
FR2764890B1 (fr) * 1997-06-24 1999-08-27 Adir Nouveaux derives chromeniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19728996A1 (de) * 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
AR022230A1 (es) 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion

Also Published As

Publication number Publication date
AR022228A1 (es) 2002-09-04
KR20010086470A (ko) 2001-09-12
PL350246A1 (en) 2002-12-02
ATE366729T1 (de) 2007-08-15
CZ20012550A3 (cs) 2002-02-13
HUP0200709A2 (hu) 2002-07-29
WO2000042038A1 (de) 2000-07-20
CN1347414A (zh) 2002-05-01
CZ20012551A3 (cs) 2002-03-13
BG65105B1 (bg) 2007-02-28
JP2002534521A (ja) 2002-10-15
WO2000042037A1 (de) 2000-07-20
KR100730667B1 (ko) 2007-06-21
WO2000042036A1 (de) 2000-07-20
CO5150224A1 (es) 2002-04-29
CO5150227A1 (es) 2002-04-29
JP2002534519A (ja) 2002-10-15
SK9862001A3 (en) 2002-04-04
JP4933694B2 (ja) 2012-05-16
CN1345318A (zh) 2002-04-17
PL200238B1 (pl) 2008-12-31
AR022229A1 (es) 2002-09-04
IL144136A (en) 2006-12-10
EP1144405B1 (de) 2009-11-25
TWI274750B (en) 2007-03-01
DE50014472D1 (de) 2007-08-23
NO20013444D0 (no) 2001-07-11
BG65086B1 (bg) 2007-02-28
CN1267430C (zh) 2006-08-02
PL349841A1 (en) 2002-09-23
BG105783A (en) 2002-03-29
HUP0200709A3 (en) 2004-07-28
KR20010086471A (ko) 2001-09-12
ID29930A (id) 2001-10-25
CN1345319A (zh) 2002-04-17
AR022230A1 (es) 2002-09-04
DE50015576D1 (de) 2009-04-16
NZ512830A (en) 2003-08-29
ID29552A (id) 2001-09-06
HUP0200522A3 (en) 2003-05-28
JP2002534520A (ja) 2002-10-15
TR200102026T2 (tr) 2001-12-21
AU2436700A (en) 2000-08-01
EP1140907A1 (de) 2001-10-10
DE50015802D1 (de) 2010-01-07
EP1140908B1 (de) 2009-03-04
CO5150182A1 (es) 2002-04-29
PL201889B1 (pl) 2009-05-29
HUP0200522A2 (en) 2002-06-29
BR0007504A (pt) 2001-10-02
AU772948B2 (en) 2004-05-13
HK1045311A1 (en) 2002-11-22
JP4615125B2 (ja) 2011-01-19
CA2359942A1 (en) 2000-07-20
NZ512864A (en) 2003-04-29
BG105784A (en) 2002-02-28
CA2359948A1 (en) 2000-07-20
HK1045311B (zh) 2007-03-30
KR20070032830A (ko) 2007-03-22
US6583166B1 (en) 2003-06-24
US6579892B1 (en) 2003-06-17
AU2541200A (en) 2000-08-01
AU2289700A (en) 2000-08-01
ZA200106585B (en) 2002-08-12
ATE449768T1 (de) 2009-12-15
IL144137A0 (en) 2002-05-23
HRP20010590A2 (en) 2003-08-31
EP1140908A1 (de) 2001-10-10
NO20013443D0 (no) 2001-07-11
KR100687682B1 (ko) 2007-02-28
TR200102025T2 (tr) 2002-05-21
EP1144405A1 (de) 2001-10-17
CN1149209C (zh) 2004-05-12
KR100775720B1 (ko) 2007-11-09
CA2359948C (en) 2010-09-21
ES2334326T3 (es) 2010-03-09
ZA200106584B (en) 2002-08-12
BR0007500A (pt) 2001-10-23
US6602867B1 (en) 2003-08-05
CZ303926B6 (cs) 2013-06-26
IL144136A0 (en) 2002-05-23
NO20013444L (no) 2001-07-11
ES2288839T3 (es) 2008-02-01
EP1140907B1 (de) 2007-07-11
NO20013443L (no) 2001-07-12
CA2359952A1 (en) 2000-07-20
AU773047B2 (en) 2004-05-13
ATE424398T1 (de) 2009-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9852001A3 (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity
DE60132235T2 (de) Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel)
KR100441073B1 (ko) 치환된아자-및디아자시클로헵탄및시클로옥탄화합물및그의용도
AU2014288115B2 (en) P2X4 receptor antagonist
JP2017522346A (ja) ブロモドメインに対して活性な化合物
KR20010021538A (ko) 트리아졸 화합물 및 도파민-ｄ₃-리간드로서의 그의 용도
WO2006028284A1 (ja) モルホリン化合物
KR20050034732A (ko) 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 치환된티에닐-히드록사믹산
CN101918395B (zh) 三唑联噁二唑衍生物
WO2005111003A1 (en) Amino-tetrazoles analogues and methods of use
US7465744B2 (en) Triazole compounds and the therapeutic use thereof
AU709133B2 (en) Benzoxazepine derivatives, salts thereof, and drugs containing the same
KR101586714B1 (ko) 피라졸 화합물
MXPA01006840A (en) Triazole compounds with dopamine-d3-receptor affinity