CZ303926B6 - Derivát triazolu a farmaceutický prostredek s jeho obsahem - Google Patents

Abstract

Jsou popsány deriváty triazolu vzorce I, ve kterém substituenty mají význam vysvetlený v popise. Také je popsán farmaceutický prostredek s jeho obsahem a pouzití uvedených derivátu pro výrobu farmaceutického prostredku pro lécení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D.sub.3.n. dopaminového receptoru.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů triazolu (dále též sloučenin triazolu) a použití těchto sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které reagují na ligandy receptoru dopaminu D3. Vynález se také týká použití uvedené sloučeniny pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D₃ dopaminového receptoru.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny zmíněného typu, o kterých je řeč, a které jsou nositeli fyziologické aktivity, jsou již známé. Tak WO 94/25 013; WO 96/02 520; WO 97/43 262; WO 97/47 602; WO 98/06 699; WO 98/49 145; WO 98/50 363; WO 98/50 364 a WO 98/51 671 popisují sloučeniny které působí na dopaminové receptory. DE 44 25 144 A, WO 96/30 333, WO 97/25 324, WO 97/40 015, WO 97/47 602, WO 97/17 326, EP 887 350, EP 779 284 A a Bioorg. & Med. Chem. Letters 9(1999) 2059 až 2064 dále uvádějí sloučeniny, které mají aktivitu jako ligandy D₃ dopaminového receptoru. US 4 338 453; US 4 408 049 a US 4 577 020 popisují triazolové sloučeniny, které mají antialergickou nebo antipsychotickou účinnost. WO 93/08 799 a WO 94/25 013 popisují sloučeniny typu, o kterém je zde řeč, a které tvoří antagonisty endotelinových receptorů. Další triazolové sloučeniny, které inhibují agregaci krevních destiček, a které mají hypotenzní účinek, jsou popsány v publikaci Pharmazie 46 (1991), 109 až 112. Další triazolové sloučeniny, které mají fyziologickou aktivitu, jsou popsány v EP 691 342, EP 556 119, WO 97/10 210, WO 98/24 791, WO 96/31 512 a WO 92/20 655.

Neurony dostávají jejich informaci mimo jiné prostřednictvím receptoru, napojených na G protein. Účinek uplatňuje přes tyto receptory řada dalších látek. Jednou z takových látek je dopamin.

S jistotou je známo mnoho faktů, týkajících se přítomnosti dopaminu a potvrzujících jeho fyziologické funkce jako neurálního transmitéru. Porucha dopaminergického přenosného systému má za následek choroby jako je schizofrenie, deprese a Parkinsonovu nemoc. Tyto ajiné choroby se léčí pomocí účinných látek, které interagují s receptory dopaminu.

V roce 1990 byly jasně definovány dva podtypy dopaminových receptorů, které byly farmakologicky jasně určeny, jmenovitě receptory D] a Ď₂.

V novější době byl nalezen třetí podtyp, nazvaný receptor D₃, který se jeví jako zprostředkovatel vlivů antipsychotických a anti-Parkinsonických účinných látek (J. C. Schwartz et al., „The Dopamine Receptor D₃ as a Target for Antipsychotics“, v Novel Antipsychotic Drugs, Η. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York, 1992, strany 135 až 144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495 až 514).

Jelikož receptory D₃ jsou převážně exprimovány v limbickém systému, předpokládá se, že D₃ selektivní ligand by pravděpodobně mohl mít vlastnosti známých antipsychotik a nemusel by mít jejich neurologické vedlejší účinky, zprostředkované dopaminovými receptory D₂ (P. Sokoloff et al., „Localization and Function of the D₃ Dopamine Receptor“, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. „Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D₃) as a Target for Neuroleptics“, Nátuře, 347, 146 (1990)).

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že určité deriváty triazolu vykazují vysokou afinitu kdopaminovému receptoru D₃ a nízkou afinitu k receptoru D₂. Tyto deriváty jsou z těchto důvodů D₃ selektivními ligandy.

- 1 CZ 303926 B6 (I),

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je derivát triazolu vzorce I

kde

R¹ je H, Ci-C₆-alkyl, který může být substituován OH, OCi-Có-alkylem, halogenem nebo fenylem, C3-C₆-cykloalkyl nebo fenyl;

R² je H, C,-C6-alkyl, který může být substituován OH, OC]-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, Ci-C6-alkoxyl, C|-C6-alkylthioskupina, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, SO2R³, SO2NR³R⁴ nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, do kterého patří fenyl, naftyl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C]-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C₆-alkylem, halogenem nebo fenylem, C|-C₆-alkoxyl, C₂-C6-alkenyl, C₂-C6-alkynyl, Cs-Có-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, NR³R⁴, NO2, SO2R³, SO2NR³R⁴ a fenyl, který může být substituován jedním nebo dvěma radikály, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C]-C6-alkyl, C,-C6-alkoxyI, NR³R⁴, CN, CF3, CHF₂ nebo halogen;

R³ a R⁴ znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, C|-C₆-alkyl, který může být substituován OH, O C|-C₆-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;

A je -Z-CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH=CHCH₂-, -Z-€H₂C(CH₃)=CH-

radikál, se Z, který je vázán k triazoiovému kruhu a se Z, který je CH₂, O a S, nebo A je

nebo -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-; nebo A je -SC₃-Cio-alkylen, který může zahrnovat dvojnou vazbu,

B je radikál následujícího vzorce:

R6

N

R⁸ kde

X je CH₂ nebo CH₂CH₂;

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, C|-C₆-alkyl, který může být substituován skupinou ze souboru, do kterého patří OH, OCi-C₆-alkyl, který může být substituován aminoskupinou, mono- nebo di-C i-C₄-alkylamino-2CZ 303926 B6 skupinou, Ci-C₆-alkylthioskupinou, halogenem nebo fenylem; OH, Ci-C₆-alkoxy, OCF₃, OSO₂CF₃, SH, C|-C₆-alkylthio, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkynyl, halogen, CN, NO₂, CO₂R³, SO2R³, SO2NR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají shora uvedené významy, nebo CF3, CONR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají shora uvedené významy, CHF2 aNHSO₂-Ci-C6-alkyl, a R³ a R⁴ mohou také tvořit společně sN atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy kruhu a 1 nebo 2 N a/nebo O heteroatomy, CONR³R⁴, NHSO2R³, NR³R⁴, 5- nebo óčlenný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5- nebo óčlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C]-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, Ci-C₆-alkoxy, OH, NO₂, CF₃ a CHF₂ a dva ze substituentu R⁶, R⁷ a R⁸ jsou schopny tvořit, spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterému jsou navázány, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován na fenylový kruh, s možností, že jedna nebo dvě CH nebo CH₂ skupiny v kondenzovaném kruhu jsou zaměněny za atom dusíku nebo NH nebo N-C|-C₆-alkylovou skupinu, nebo R⁶, R⁷ a R⁸ jsou skupina CONR³R⁴;

stejně jako derivát triazolu, kterýje vybrán ze souboru, do kterého patří l-{2-[3-({4-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-AH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-kyan)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)ethanon;

l-{2-[3-({4-methyl-5-fenyl^lH-l,2,4_triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in-7-y 1} ethanon;

l-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenyl)-4-methyl]^4H-l,2,4-triazol-3-yl})sulfanyl)propyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-methoxy)fenyMH-l,2,4-triazol-3-yI)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;

l-{2-[3-({4-isopropyl-5-fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

l-{2-[3-({4-butyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yI}sulfanyl)propyI]-l,2,3,4-tetrahydroisoch inolin-7-yl} ethanon;

l-{2-[3-(i5-fenyl-4-propyI-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propylJ-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;

l-{2-[3-({4-cyklopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazo!-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

l-{2-[3-({4-ethyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazoI-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

1- (4-methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl)-4-(7-(piperidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)butan-l-on; a

2- [2-({[4-methyll-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}methyl)prop-2-enylyl]-7-nitro-l,2.3.4- tetrahydroisochinolin hydrochlorid,

-3CZ 303926 Β6 a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje alespoň jednu svrchu uvedenou sloučeninu nebo některé její konkrétní provedení, společně s fyziologicky přijatelnými excipienty a/nebo adjuvanty.

Předmětem tohoto vynálezu je taktéž použití alespoň jedné svrchu uvedené sloučeniny nebo některého jejího konkrétního provedení, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D₃ dopaminového receptorů.

Dále jsou uvedena výhodná a konkrétní provedení, která blíže dokreslují svrchu popsaný předmět tohoto vynálezu.

Vynález se tedy v jednom provedení týká svrchu uvedených sloučenin vzorce I:

kde

R¹ je H, Ci-C₆-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C₆-alkylem, halogenem nebo feny lem, C₃-C₆-cykloalkyl nebo fenyl;

R² je H, Q-Cé-alkyl, který může být substituován OH, Ci-Cg-alkylem, halogenem nebo fenylem, Ci-Có-alkoxy, C)-C6-alkyIthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, SO2R³, SO2NR³R⁴ nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl a nafityl, a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří C,-C6-alkyl, které mohou být substituovány OH, OC]-C6-alkyl, halogen nebo fenyl, Ci-C₆-alkoxy, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkynyl, C₃-C₆-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, NR³R⁴, NO2, SO2R³, SO2NR³R⁴ a fenyl, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma radikály, který(é) je(jsou) vybrán(y), nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, C]-C6-alkoxy, NR³R⁴, CN, CF3, CHF₂ nebo halogen;

R³ a R⁴ znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, C|-C₆-alkyl, který může být substituován OH, OC|-C₆-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;

A je C4-Cio-alkylem nebo C₃-C,o-alkylen, který obsahuje alespoň jednu skupinu Z, kteráje vybrána ze souboru, do kterého patří O, S, CONR³, COO, CO, C₃-C₆-cykloalkyl a dvojnou nebo trojnou vazbu;

B je a radikál následujícího vzorce:

kde

X je CH₂ nebo CH₂CH₂;

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, C]-C₆-alkyl, který může být substituován OH, OC|-C₆-alkyl, který může být substituovaný amino, mono- nebo di-Ci-C₄-alkylamino; Ci-C₆-alkylthio, halogen nebo fenyl; OH,

-4CZ 303926 B6

Ci-C₆-alkoxy, OCF₃, OSO₂CF₃, SH, Ci-C₆-alkylthio, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkynyl, halogen, CN, NO₂, CO₂R³, SO2R³, SO2NR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají shora uvedené významy a může také společně s N atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy v kruhu a 1 nebo 2 dusíkovými a/nebo kyslíkovými heteroatomy, CONR³R⁴, NHSO2R³, NR³R⁴, 5- nebo óčlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž uvedený karbocyklický nebo uvedený heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, Ci-C₆-alkoxy, OH, NO₂, CF₃ a CHF₂, přičemž dva ze substituentů R⁶, R⁷ a R⁸ jsou schopny, společně s uhlíkovými atomy fenylového kruhu, ke kterému jsou připojeny, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován s fenylovým kruhem s možností, že jedna nebo dvě skupiny CH nebo CH₂ v kondenzovaném kruhu jsou nahrazeny dusíkovým atomem a NH nebo N-(C]-C₆-alkyl) skupinou;

a jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu jsou selektivní ligandy D₃ dopaminového receptorů, které působí v limbickém systému regioselektivním způsobem, a které mají v důsledku své nízké afinity pro D₂ receptor méně vedlejších účinků než klasická neuroleptika, která jsou antagonisty D₂ receptorů. Sloučeniny proto mohou být použity k léčení těch chorob, které reagují na D₃ dopaminové ligandy, tj. jsou účinné jako léčiva pro léčení těchto chorob, při kteiých ovlivňování (modulace) D₃ dopaminových receptorů vede ke zlepšení klinického obrazu nebo k vyléčení choroby. Příklady takových chorob jsou choroby kardiovaskulárního systému a ledvin, choroby centrální nervové soustavy, zejména schizofrenie, afektivní choroby, neurotický stres a somatoformní poruchy, psychózy, parkinsonismus, poruchy pozornosti, hyperaktivita u dětí, epilepsie, amnézie a kognitivní poruchy jako je zhoršení paměti a schopnosti učení (zhoršená kognitivní funkce), úzkostné stavy, demence, delirium, poruchy osobnosti, poruchy spánku (například syndrom neklidných nohou), poruchy sexuálního života (impotence u mužů), poruchy chuti k jídlu a toxikománie. Kromě toho jsou použitelné pro léčení mrtvice.

Mezi potíže plynoucí z toxikománií patří psychologické poruchy a zmatené chování, způsobené abusem psychotropních látek jako jsou farmaceutické výrobky nebo drogy a další manické choroby jako například nutkavé jednání jako je gambling (poruchy kontroly nutkání nejsou podrobněji klasifikovány). Narkotika jsou například opiáty (například morfin, heroin, kodein); kokain; nikotin; alkohol; látky, které interagují s komplexem GABA chloridového kanálu, sedativa, hypnotika nebo trankvilizéry, například benzodiazepiny; LSD; kanabinoidy; psychomotorická stimulancia jako je 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin („extáze“); amfetamin a amfetaminu podobné látky jako je methylfenidát nebo jiná stimulancia včetně kofeinu. Narkotika, kterých se to týká přednostně, jsou zejména opiáty, kokain, amfetamin nebo amfetaminu podobné látky, nikotin a alkohol.

Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně používány k léčení afektivních poruch, neurotických, stresových a somatoformních poruch a psychóz, např. schizofrenie.

V kontextu s předkládaným vynálezem mají použité výrazy a termíny v souvislosti s ním tyto významy:

Alkyl (také v radikálech jako alkoxy, alkylthio, alkylamino atd.) je alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a zejména od 1 do 4 uhlíkových atomů. Alkylová skupina může mít jeden nebo více substituentů, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří OH, OCi-C₆-alkyl, halogen nebo fenyl. V případě halogenového substituentu může alkylová skupina výhodně obsahovat 1, 2, 3 nebo 4 halogenové atomy, které mohou být navázány na jednom nebo na několika C atomech, výhodně v poloze a nebo ω. Zejména jsou výhodné CF₃, CHF₂, CF₂C1 nebo CH₂F.

-5CZ 303926 B6

Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, terc-butyl atd.

Cykloalkylem je zejména C₃-C₆-cykloalkyl jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.

Alkylenové radikály mohou mít lineární nebo větvený řetězec. Pokud A nemá skupinu Z, pak A má od 4 do 10 uhlíkových atomů, výhodně 4 do 8 uhlíkových atomů. Řetězec mezi triazolovým io jádrem a skupinou B má potom nejméně čtyři uhlíkové atomy. Jestliže A má alespoň jednu z uvedených Z skupin, pak A obsahuje od 3 do 10 uhlíkových atomů, výhodně od 3 do 8 uhlíkových atomů.

Pokud alkylenové skupiny obsahují alespoň jednu Z skupinu, tato skupina nebo tyto skupiny 15 mohou být uspořádány na alkylenovém řetězci na libovolných místech nebo v poloze 1 nebo 2

A skupiny (počítáno od triazolového radikálu). Radikály CONR² a COO jsou výhodně uspořádány tak, že karbonylová skupina je v každém případě obrácena k triazolovému kruhu. Zejména se klade důraz na sloučeniny vzorce I, ve kterých A je -Z-C₃-C₆-alkylen, zejména -z-ch₂ch₂ch₂-, -z-ch₂ch₂ch₂ch₂-, -Z-CH₂CH=CHCH₂-, -Z-CH₂C-{CH₃)=CHCH₂-,

-Z-CH₂-<_>-CH₂- , -Z-CH₂CH(CH₃)CH₂nebo lineární -Z-C₇-Ci₀-alky lenový radikál, jehož skupina Z je vázána na triazolový kruh. Z je výhodně CH₂, O a zejména S. Výhodně A znamená -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂CH=CHCH₂-,

-CH₂-<_>-CH₂- ,_ch₂CH₂C(CH₃)=CHCH₂- nebo -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-.

Halogen je F, Cl, Br nebo I, výhodně F nebo Cl.

R¹ je výhodně H, Ci-C₆-alkyl nebo C₃-C₆-cykloalkyl.

Pokud R² je aromatický radikál, pak tento radikál je výhodně jedním z následujících radikálů:

r!2

-6CZ 303926 B6

N-N

R12 kde

R⁹ až R¹¹ jsou H nebo shora zmíněné substituenty aromatického radikálu,

R¹² je H, Ci-C₆-alkyl nebo fenyl, a

T je N nebo CH.

Pokud je fenylový radikál substituován, substituenty jsou výhodně v poloze meta- nebo v poloze para-.

Jako aromatický radikál je zejména výhodná skupina vzorce:

kde R⁹, R¹⁰ a R¹² mají shora uvedené významy. Zmíněné radikály fenyl, pyridyl, thiazolyl a pyrrolyl jsou zejména výhodné.

Radikály R⁹ až R¹¹ jsou výhodně H, Ci-Có-alkyl, OR³, CN, fenyl, které mohou být substituovány Ci-C₆-alkyl, Ci-C₆-alkoxy nebo halogen, CF₃ a halogen, a jsou, zejména, H, Ci-C₆-alkyl, OR³ a halogen. V této souvislosti má R³ shora zmíněné významy.

Zejména výhodně R² znamená H, Ci-C6-alkyl, NR³R⁴ (R³ a R⁴ znamenají, nezávisle jeden na druhém, H nebo Ci-C6-alkyl), fenyl nebo a 5členný aromatický heterocyklický radikál který má 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou nezávisle vybrány ze souboru, do kterého patří N, S a O. Heterocyklický radikál je výhodně pyrolový radikál nebo pyridinový radikál.

A je výhodně Czt-Cio-alkylen nebo C₃-Ci₀-alkylen, obsahující alespoň jednu skupinu, zvolenou ze souboru, do kterého patří O, S, COO, CO, dvojná vazba a cyklohexyl.

V radikálu B, je X výhodně CH2CH2.

Výhodně alespoň jeden z radikálů R⁶, R⁷ a R⁸ znamená H.

Radikály R⁶, R⁷ a R⁸ jsou výhodně, a nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, OH, C1-C6-alkoxyskupina, Ci-C6-alkylthio-C|-A36-alkyl, halogen, CN, NO2, SO2R³, SO2NR³R⁴ a CONR³R⁴. Zejména výhodně má kondenzovaná fenylová skupina jeden nebo dva substituenty, tj. jeden nebo dva z radikálů R⁶, R⁷ a R⁸ je/jsou C|-C6-alkyl, halogen, CN, NO2, SO2R³ a SO2NR³R⁴ kde R3 a R4, spolu s N atomem, ke kterému jsou

-7CZ 303926 B6 navázány, mohou také být 5-, 6- nebo 7členný heterocyklus, který může obsahovat kromě dusíkového atomu ještě jeden nebo dva další heteroatomy, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří N, O nebo S, a který může být dále substituován, například pyrrolidin, piperidin, morfolin nebo azepin.

Pokud jeden z radikálů R⁶, R⁷ a R⁸ je 5- nebo óčlenný heterocyklický kruh, tento kruh je pak například pyrrolidinový, piperidinový, morfolinový, pyridinový, pyrimidinový, triazinový, pyrrolový, thiofenový nebo pyrazolový radikál, přičemž pyrrolový, pyrrolidinový, pyrazolový nebo thienylový radikál je výhodný.

Pokud jedním z radikálů R⁶, R⁷ a R⁸ je karbocyklický radikál, tímto radikálem pak je zejména fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový radikál.

Konkrétně jsou výhodné sloučeniny vzorce 1, kde R¹ je H, Ci-C₆-alkyl nebo fenyl,

R² je H, Ci-C₆-alkyl, fenyl, thienyl, furanyl, pyridyl, pyrrolyl, thiazolyl nebo pyrazinyl,

A je -SC₃-Cio-alkylen který může obsahovat dvojnou vazbu nebo C₃-C₆-cykloalkyl, a

R⁶, R⁷ a R⁸ jsou vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, halogen, SO2NR³R⁴, CN, NO2, CF₃, CONR³R⁴, CHF₂, OSO₂CF₃, OCF₃ aNOSO₂-C,-C₆-alkyl.

Zde X je zejména CH₂CH₂.

Vynález také zahrnuje adiční soli sloučeniny vzorce I s fyziologicky přijatelnými kyselinami. Příklady vhodných fyziologicky přijatelných organických a anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina adipová nebo kyselina benzoová. Další kyseliny, které se mohou použít jsou popsány v publikaci Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances v pharmaceutical research], Díl 10, strany 224 ff., Birkhauser Verla, Basle a Stuttgart, 1966.

Sloučeniny vzorce 1 mohou mít jedno nebo několik center asymetrie. Vynález proto nezahrnuje pouze racemáty, ale také odpovídající enantiomery a diastereomery. Součástí vynálezu jsou také příslušné tautomerní formy.

Způsob přípravy sloučeniny vzorce I sestává z:

a) reakce sloučeniny vzorce II

N— H

R¹ kde Y¹ je a obvyklá odštěpitelná skupina jako je Hal, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy atd., se sloučeninou vzorce III

HB (III), nebo

-8CZ 303926 B6 (IV),

b) reakce sloučeniny vzorce IV

N-N

I

R¹ kde Z¹ je O nebo S, a A¹ je Ci-Ci₀-alkylen nebo vazba, se sloučeninou vzorce V y'-a²-b (V), kde Y¹ má shora zmíněný význam a A² je C2-Cio-alkylen, přičemž A¹ a A² mají společně 3 až 10 C atomů a A¹ a/nebo A², tam, kde je to vhodné, obsahují alespoň jednu skupinu Z;

nebo

c) reakce sloučeniny vzorce VI

R²

N—N

Z \>

N

I

Rl

Yl (VI) kde Y¹ a A¹ mají shora zmíněné významy, se sloučeninou vzorce VII

H-Z-A-B kde Z¹ má shora zmíněné významy; nebo d) převrácení polarity sloučeniny vzorce VIII (VII),

R2

N-N Z V

N ^CHO

I

R¹ (VIII) pomocí reakčních činidel, která jsou známá z literatury, jako je 1,3-propandithiol, KCN/voda, TMSCN (trimethylsilylkyanid) nebo KCN/morfolin, jak jsou popsána například v publikacích

Albright, Tetrahedron, 1983, 39, 3207 nebo

D. Seebach Synthesis 1969, 17 a 1979, 19 nebo

H. Stetter Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 639 nebo van Niel et al. Tetrahedron 1989, 45, 7643

Martin et al. Synthesis 1979, 633, čímž se získají produkty Vlila (s použitím 1,3-propandithiolu podle příkladu)

(Vlila)

-9CZ 303926 B6 a pak prodloužení řetězce se sloučeninami vzorce IX

Y¹ - A³ - Β (IX), kde Y¹ má shora zmíněný význam a

A³ je C₃-C₉-alkylen, který může obsahovat skupinu Z, se sloučeninami vzorce la

N—N

R¹ kde Z² je CO nebo methylenová skupina, a Z² a A² mají společně od 4 do 10 C atomů, které byly získány po odstranění chránění nebo redukci, nebo

e) reakce sloučeniny vzorce VIII s sloučeninou vzorce X

Y² - A - Β (X), kde Y² je skupina, tvořící fosforanový nebo a fosfonový ester, analogicky s obvyklými metodami, jak jsou popsány například v publikaci Houben Weyl „Handbuch der Organischen Chemie“, 4. vydání, Thieme Verlag Stuttgart, Díl V/lb str. 383 ff, nebo Díl. V/lc str. 575 ff nebo

f) reakce sloučeniny vzorce XI

N-N V W

R2 (xi),

R¹ kde Q je H nebo OH, se sloučeninou vzorce III za redukčních podmínek analogicky způsobům známým z literatury, například jak jsou popsány v J. Org. Chem. 1986, 50, 1927; nebo v mezinárodní zveřejněné přihlášce WO 92/20 655.

Způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde A obsahuje skupiny COO nebo CONR³ sestává z reakce sloučeniny vzorce XII

N— N v \\

R2

N

A⁴-COY³ (XII),

Rl kde Y³ je OH, OC|-C₄-alkyl, Cl nebo, společně s CO, aktivovanou karboxylovou skupinu, a A⁴ je Ci-Cg-alkylen, se sloučeninou vzorce XIII

B-A-Z³ (XIII), kde Z³ je OH neboNHR³

-10CZ 303926 B6

Sloučeniny vzorce B-H se mohou připravit, jak je popsáno například v

Synth. Commun. 1984, 14, 1221

S. Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 2859;

WO 97/47 602 nebo WO 920655, nebo

J. Med. Chem. 1987, 30, 2111 a 2208 a 1999, 42, 118.

Sloučeniny vzorce typu IV jsou buď známé, nebo se dají připravit pomocí známých způsobů, jak jsou popsány například v publikaci A. R. Katritzky, C. W. Rees (ed.) „Comprehensive Heterocyklic Chemistry“, Pergamon Press, nebo „The Chemistiy of Heterocyklic Compounds“ J. Wiley & Sons lne. NY a v literatuře která je tam citována nebo v publikacích S. Kubota et al. Chem. Pharm. Bull. 1975, 23, 955 a Vosilevskii et al. Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. 1975, 23, 955.

Ve vzorcích uvedených shora mají R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, A, B a X významy, uvedené u vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu a výchozí materiály a meziprodukt)' se také mohou připravit analogicky způsobům, které jsou popsány v patentových publikacích, které byly zmíněny shora.

Shora popsané reakce jsou obecně uváděny do reakcí v rozpouštědle při teplotách mezi pokojovou teplotou a teplotou varu použitého rozpouštědla. Příklady rozpouštědel, která se mohou použít jsou estery jako ethylacetát, étery, jako diethyléter nebo tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dimethoxyethan, toluen, xylen, acetonitril, ketony, jako aceton nebo methylethylketon nebo alkoholy, jako ethanol nebo butanol.

Pokud je to žádoucí, dají se reakce provádět v přítomnosti činidla, které váže kyselinu. Vhodná činidla k tomuto účelu jsou anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, nebo organokovové sloučeniny, jako butyl lithium nebo alkyl magnesium sloučeniny, nebo organické zásady jako je triethylamin nebo pyridin. Poslední uvedený může současně sloužit jako rozpouštědlo.

Způsoby (í) a (g) se provádějí redukčních podmínek, například pomocí borohydridu sodného, kyanborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu, přičemž výhodně se pracuje v kyselém prostředí za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako je chlorid zinečnatý nebo se používá katalytická hydrogenace.

Surový produkt se izoluje obvyklým způsobem, například s použitím fdtrace, oddestilování rozpouštědla nebo extrakce z reakční směsi, atd. Výsledné sloučeniny se dají čistit obvyklým způsobem, například rekrystalizací z rozpouštědla, chromatografií nebo převedením na adiční sloučeninu s kyselinou.

Adiční soli s kyselinami se připravují obvyklým způsobem smícháním volné báze s příslušnou kyselinou, přičemž výhodně je rozpouštědlo organické, například nižší alkohol, jako je methanol, ethanol nebo propanol, éther, jako methyl terc-butyléther a keton, jako aceton nebo methylethylketon, nebo ester jako je ethylacetát.

Při léčení shora zmíněné choroby se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulámě nebo intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání se také dá uskutečnit pomocí do nasofaryngeálního prostoru pomocí plynů nebo spreje.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Zpravidla je denní dávka účinné sloučeniny od asi 10 do 1000 mg na pacienta a den, pokud se podává orálně a od asi 1 do asi 500 mg na pacienta a den pokud se podává parenterálně.

- 11 CZ 303926 B6

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny podle vynálezu. V obvyklých farmakologických formách jsou tyto farmaceuticky účinné látky přítomny v pevné nebo kapalné formě, například jako tablety, tablety s filmem, tobolky, prášky, granule, cukrovým povlakem potažené tablety, supositoria, roztoky nebo spreje. V tomto kontextu jsou účinné látky zpracovávány společně s obvyklými farmakologickými pomocnými látkami, jako jsou tabletová pojivá, plnidla, stabilizátory, tabletové desintegrační přísady, přísady ovlivňující tečení, změkčovadla, zvlhčovadla, dispergační přísady, emulgátory, rozpouštědla, retardační přísady, antioxidanty a/nebo nadouvaeí plyny (viz H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, ChiemeVerlag, Stuttgart, 1978). Výsledné dávkovači formy obvykle obsahují účinnou sloučeninu v množství od 1 do 99 % hmotnostních.

Následující příklady slouží k objasnění vynálezu aniž by jej omezovaly.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6,7-Dimethoxy-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin

1A Příprava výchozích látek

2- (3-Chlorpropyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 7,2 g (37 mmol) 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu bylo zahříváno společně s 4,05 ml (40 mmol) 1-brom3- chlorpropanu, 11,3 g (81 mmol) uhličitanu draselného a 610 mg (40 mmol) jodidu sodného v 250 ml acetonitrilu za doprovodného míchání při 70 °C po dobu čtyř hodin. Po ukončení reakce, rozpouštědlo bylo oddestilováno, a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován methylenchloridem. Spojené organické fáze byly sušeny a výsledná směs byla zahuštěna, surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: methylenchlorid/methanol = 9/1).

Bylo získáno 4,8 g (45 % teorie) nažloutlého oleje.

'H-NMR (CDClj): δ = 2,0 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 6H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (2s, 6H); 6,5 (s, IH); 5,6 (s, IH). Ci₄H₂OC1NO₂ (269)

1B Příprava cílového produktu

380 mg (1,7 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)triazol byl zahříván s 450 mg (1,7 mmol) chlorované báze 1A a 40 mg (1,7 mmol) hydroxidu lithného v 5 ml DMF za doprovodného míchání při 100°C po dobu pěti hodin. Následovalo přidání 50 ml vody, několikanásobná extrakce methyl terc-butyléterem, sušení spojených organických fází, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu (mobilní fáze: methylenchlorid/2 až 5% methanol).

Výtěžek: 0,2 g (49 % teorie) 'H-NMR (CDCfi): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (2s, 6H); 6,3 (s, IH); 6,5 (s, IH); 7,5 (m, 3H); 7,8 (m, 2H).

Titulní sloučenina byla získána ošetřením étherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové

C₂₃H_2gN₄O₂S X HC1 Teplota tání: 180 až 183 °C

- 12CZ 303926 B6

Příklad 2

6-Methoxy-2-{3-[(4-methyl-5-pyrrol-2-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin

2A Příprava výchozí sloučeniny

2-(3-Chlorpropyl)-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Shora uvedená látka byla připravena s použitím 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin způsobem analogickým 1A.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,0 (q, 2H); 2,5 - 2,6 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 6,6 (d, 1H); 6,7 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H).

2B Příprava cílového produktu

Příprava probíhala analogicky příkladu 1 reakcí chlorované báze připravené v kroku 2A s 3-merkapto-4-methyl-5-(2-pyrrolyl)-l,2,4(4H)-triazolem.

Výtěžek: 52 % teorie.

C₂oH25N₅OS (383,5)

Teplota tání: 179 až 181 °C

Příklad 3

2- {3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

3A Příprava výchozích látek

3- (3-Chlorpropylmerkapto)-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazol

Suspenze 2,6 g (16,5 mmol) l-brom-3-chlorpropanu, 0,22 g (1,5 mmol) jodidu sodného, 2,7 g (15 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazolu a 2,1 g (15 mmol) uhličitanu draselného v 70 ml ethanolu byla zahřívána na teplotu varu po dobu jedné hodiny. Po filtraci byl horký filtrát zahuštěn, rozpuštěn ve vodě a extrahován dichlormethanem. Spojené organické fáze byly sušeny, výsledná směs byla zfiltrována a zahuštěna, a zbytek byl chromatografován (mobilní fáze: methylenchlorid/2% methanol).

Výtěžek: 1,35 g (34 % teorie) bílé tuhé látky 'H-NMR (CDCI3): δ = 2,3 (q, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (t, 2H); 7,5 - 7,7 (m, 5H).

C₁₂H,₄C1N₃S (267,8)

Teplota tání: 137 až 141 °C

3B Příprava cílového produktu

0,7 g (2,5 mmol) sloučeniny 3A, popsané shora, byly smíchány s 0,6 g (2,5 mmol) šťavelanu 6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu za přítomnosti 1,1 ml (7,5 mmol) triethylaminu a katalytických množství jodidu sodného v 6 ml butanolu při 120 °C po dobu čtyř hodin. Po ukončení reakce byla výsledná směs zpracována extrakcí vodou a methyl terc-butyletherem, sušena nad síranem sodným a koncentrována, a

- 13 CZ 303926 B6 surový produkt byl chromatografován na silikagelu (mobilní fáze: methylenchlorid s 0 až 3 % methanolu). Bylo izolováno 110 mg bílé tuhé látky.

C₂₂H₂₆N₄OS (394,5) MS (m/z): 395 [MH⁺]

Příklad 4

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(piperid-l-ylsulfonyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

4A Příprava N-acetyl_7-(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

21.1 g (77 mmol) 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonylchloridu (připraven jak je popsáno v G. Grunewald et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 118 až 134) v 50 ml THF přidán po kapkách do roztoku 6,0 g (70 mmol) piperidinu a 10,9 g (84 mmol) diizopropylethylaminu v 230 ml THF, a směs byla zahřívána pod refluxem dvě hodiny. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku, zbytek byl rozpuštěn ve směsi dichlormethan/voda a po zalkalizování 10% roztokem hydroxidu sodného a oddělení fází byly organické fáze sušeny nad síranem sodným. Surový produkt, který zbyl po filtraci a odstranění rozpouštědla byl přečištěn sloupcovou chromatografií na silikagelové koloně (mobilní fáze: methylenchlorid s 3 % methanol).

Výtěžek: 18,6 g (57,6 mmol); 82 %

Teplota tání: 171 až 174 °C

4B 7-(Piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Shora popsaná sloučenina byla zahřívána k varu s přídavkem 50% kyseliny chlorovodíkové po dobu dvou hodin. Vytvořený produkt měl po ochlazení charakter bílé sraženiny. Zbytek byl izolován, promyt vodou, extrahován do diethyléteru a sušen ve vakuu.

Výtěžek: 12,1 g (38,2 mmol) 56 % teorie

4C 2-(3-Chlorpropyl)-7-(piperid-4-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin

12.1 g (38,2 mmol) 7-(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin a 8,4 g (84 mmol) triethylaminu byly rozpuštěny v DMF při 40 °C, po kapkách bylo přidáno 9,0 g (57,2 mmol) l-brom-3-chlorpropanu a směs byla míchána při 50 °C po dobu 7 hodin. Pro další zpracování, byla směs zahuštěna, a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován dichlormethanem. Sušení nad síranem sodným, filtrace a odstranění rozpouštědla bylo následováno čištěním chromatografií (silikagel; mobilní fáze: methylenchlorid s 3 % methanol) vedlo ke získání 11,7 g (323,7 mmol) nažloutlého oleje.

Výtěžek: 86 % teorie.

4D Příprava cílové sloučeniny

10,0 g (28,0 mmol) chlorované báze 4C popsané shora, 6,4 g (28 mmol) 3-merkapto-4-methyl5-fenyl-4H-l,2,4-triazolu a 0,7 g (28,0 mmol) hydroxidu lithného bylo zahříváno v 77 ml DMF při 100 °C tři hodiny. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl smíchán s vodou a extrahován ethylacetátem. Spojené organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, výsledná směs byla /filtrována a odpařena. Chromatografie surového produktu (silikagel; mobilní fáze: methylenchlorid s 0 až 5 % methanolu) poskytla 3,9 g (7,5 mmol) bílé pevné látky.

-14CZ 303926 B6

Výtěžek: 27 % teorie 'Η-NMR (CDC1₃): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).

C₂₆H₃₃N₅O₂S₂ (511,7) MS (m/z): 512,3 [M+H]⁺

Teplota tání: 105 až 108 °C

Příklad 5

2-[4-(4-Methy l-5-feny I-4H-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(morfolin^l-ylsulfonyl)-l ,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid Příprava výchozí sloučeniny

5A N-Acetyl-7_(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byl získán, jak je popsáno v příkladu 4A reakcí morfolin s 2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonylchlorid v přítomnosti diizopropylaminu v THF a zahříváním s 50% koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a po alkalizaci převeden na odpovídající 7-(morfolin^l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.

C₁₃H,₈N₂O₃S (282) MS (m/z): 283 [M+H]⁺

5B 2-(3-Chlorpropyl)-7-(morfolin-4-ylsulfonyr)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

1,2 g (4,4 mmol) 7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu a 1,0 g (10 mmol) triethylaminu bylo rozpuštěno v DMF při 40 °C, 1,1 g (6,6 mmol) l-brom-3-chlorpropan byl přidán po kapkách, a směs byla míchána při 40 °C po dobu 3 hodin. Dále byly zahuštěna a zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován methyl terc-butyl ether. Sušení nad síranem sodným, filtrace a odstranění rozpouštědla bylo následováno čištěním chromatografií (silikagel; mobilní fáze: methylenchlorid s 2 % methanolu), a to poskytlo 0,7 g (2 mmol) světlého oleje.

Výtěžek: 46 % teorie.

’Η-NMR (CDC1₃): δ = 2,0 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,6 - 3,8 (m, 8H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (d, 1H). C₁₆H₂₃N₂O₃S (359)

Příprava cílové sloučeniny

280 mg (1 mmol) 2-[4-methyl-5-fenyl-l,2,4-(4H)-triazol-3-yl]-l,3-dithianu (popsán v WO 99/02 503) bylo rozpuštěno v 2,5 ml suchého THF a, při -70 °C, s přídavkem 0,15 g jodidu sodného, načež se působilo 0,75 ml (1,2 mmol) 15% roztoku butyllithia v n-hexanu. Po míchání při -70 °C po dobu 45 min., pak bylo přidáno po kapkách 0,37 g (1 mmol) 2-[3-chlorpropyl]-7(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu 5B, rozpuštěného v THF. Směs byla poté pomalu zahřáta na pokojovou teplotu a následně zahřívána na 40 °C po dobu 90 min., aby se dosáhlo úplné konverze. Pak byla reakční směs nalita na led s vodou a několikrát extrahována methylenchloridem. Po sušení a zahuštění zbylo 0,5 g (82 % teorie) substituovaného dithianu. Ten pak byl působením vodíku v tetrahydrofuranu hydrogenován na Raneyově niklu při 40 °C, což trvalo 3 hodiny. Po odstranění katalyzátoru byl zbytek přečištěn chromatografií (silikagel, methylenchlorid s 5 % methanolu).

Výtěžek: 120 mg (29 % teorie) 'Η-NMR (CDC1₃): δ = 1,8 (m, 2H); 2,0 (q, 2H); 2,6 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 6H);

3,6 (s, 3H); 3,7 (m, 6H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); 7,7 (m, 2H).

-15CZ 303926 B6

Titulní sloučenina byla získána přidáním etherového roztoku

HCI C26H33N5O3S HCI (531,6)

Teplota tání: 87 až 89 °C

Analogickou cestou byly získány následující sloučeniny:

Příklad 6

-(4-M ctliy 1-5-feny 1-4 H-l ,2,4—tr iazol—3-y I)—4—(7—(piperid— I -ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)butan-l-on

C27H33N5O3S (507,7) MS: 508,3 [M+H]⁺

Příklad 7

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl} 1,2,3,4-tetrahydroizoch inol in-7-karbon itri 1

C₂₂H₂₃N₅S (389,5)

Teplota tání: 116 až 118 °C

Příklad 8

5-[2-(Diethylamonium)ethoxy]-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-!,2,3,4-tetrahydroizochinolin dihydrochlorid

C₂₇H₃₇N₅OS-2HC1 (552,6) Teplota tání: 110 až 112 °C

Příklad 9

N-Benzyl-2-(3-{[4-methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid

C26H30N6O2S3 (554,8) Teplota tání: 67 až 70 °C

Příklad 10

N-Benzyl-2-{3-[(4-methyl-5-pyridin-3-yl-4H_l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid

C₂₇H3oN₆0₂S2-2HC1 (607,6) Teplota tání: 81 až 84 °C

-16CZ 303926 B6

Příklad 11

5-Methoxy-2-{3-[(4-methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C22H26N4OS (394,5) Teplota tání: 73 až 75 °C

Příklad 12

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C21H24CIN5O2S (446) Teplota tání: 190 až 192 °C

Příklad 13

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl} 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin *H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);

3,7 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H).

C21H24N4S (365,5)

Příklad 14

2-(3-{[4-Methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,75 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H);

3,5 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 3H); 8,9 (s, 1H).

C₁₉H₂₃N₅S₂ (386,5)

Příklad 15

2-{3-[(4-Methyl-5-pyridinium-3-yl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin dihydrochlorid

C20H23N5S 2HC1 (438,4)

Teplota tání: 87 až 89 °C

Příklad 16

7-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-{3-[4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ‘H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,65 (m, 8H); 2,75 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 7H).

C23H29N5O2S2 (472,6)

- 17CZ 303926 B6

Příklad 17

7-[(Dimethylamino)sulfonyl]-2-(3-{[4-methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDCh): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6 - 2,8 (m, 10H); 2,9 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).

C₂₁H₂₈RN₆O₂S₃ (493,7)

Příklad 18

Šťavelan methyl 2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl)propyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-karboxylátu

C₂₃H₂₇N₄O₂S (512,6) Teplota tání: 160 až 163 °C

Příklad 20

2-(3-{ [4-Methyl-5-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)—4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl} propyl)-7(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDClj): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,9 (s, 1H). C₂₄H₃₂N6O₂S₃ (532,8)

Příklad 21

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazoI-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(fenylsulfonyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);

3,6 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,47,7 (m, 10H); 7,9 (d, 2H).

C₂₇H₂₈N₄O₂S₂ (504,7)

Příklad 22

2-(3-{[4-MethyI-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylfenylsulfon ‘H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,4 - 7,7 (m, 5H); 7,9 (d, 2H); 8,9 (s, 1H).

C₂₅H₂₉N₅O₂S₃ (525,7)

Příklad 23

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl~4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(morfolin-4-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

-18CZ 303926 B6 'H-NMR (CDCI₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);

3,7 (m, 6H); 7,3 (m, 1H); 7,47,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).

C₂₅H₃₁N₅O₃S₂ (525,7)

Příklad 24

2-[4-(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(fenylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂₈H₃₀N₄O₂S (486,6)

Příklad 25

2-{3-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l ,2,4-triazol-3-yI)sulfanyl]propyl }-N-fenyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-suIfonamid 'H-NMR (CDC1₃): δ = 1,3 (m, NH); 2,1 (q, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);

3,7 (m, 6H); 7,3 (m, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 5H); 7,9 (d, 2H).

C₂₆H₂₈N₆O₂S₂ (520,7)

Teplota tání: 58 až 61 °C

Příklad 26

2-(3-{[4-Methyl-5-(4-methyl-l,3-thiazol-5-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyI}propyl)-Nfenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid 'H-NMR (CDClj): δ = 2,1 (q, 2H); 2,5 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 3H);

3,6 (s, 32H); 7,0 - 7,2 (m, 6H); 7,5 (m, 2H); 8,9 (s, 1H).

C₂5H₂₈N₆O₂S₃ (540,7)

Teplota tání: 77 až 81 °C

Příklad 27

2-(3-{[5-(2,4-Dimethoxy)fenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyI)-7(methylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,2 (q, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 5H); 3,7 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,9 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,8 (d, 1H).

C₂₄H₃₀N₄O₄S₂ (502,7) MS: 503,5 [M+H]⁺

Příklad 28

6,7-Dichlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenyMH-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl }-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂,H₂₂C1₂N₄S (433,4) Teplota tání: 138 až 139 °C

- 19CZ 303926 B6

Příklad 29

7,8-Dichlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid 'H-NMR (CDClj): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H), [volná báze].

Vysrážení soli etherovým roztokem HC1 vedlo k titulní sloučenině

C₂,H₂₂Cl₂N₄S-x HC1 (469,9) Teplota tání: 109 °C

Příklad 30

7-Kyano-2-[4-(4-methy]-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)butyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid

C₂₃H₂₅N₅ HC1 (407,9) Teplota tání: 175 °C

Příklad 31

2-{3_[(4-Methyl-5-thien-3-yl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-6-(trifluormethyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid

C_2OH₂,F₃N₄S₂-C1 x HC1 (475) Teplota tání: 184 až 185 °C

Příklad 32 l-{2-[3-({4-MethyI-5-[4-(trifluormethyI)fenyl]4H-l,2,4-triazoI_3-yl}sulfanyl)propyl]l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl}ethanon 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,15 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,3 (t, 2H);

3,6 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,6 - 7,8 (m, 6H).

C₂₄H₂₅F₃N₄OS (474,5) hydrochlorid titulní sloučeniny byl získán působením éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové a měl následující vlastnosti:

Teplota tání: 183 °C

Příklad 33

6,7-Dichlor-2-(3-{[4-methyl-5-(4-methylfenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDClj): δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H);

3,6 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); [volná báze].

-20CZ 303926 B6

Titulní sloučenina byla získána působením éterového roztoku kyseliny chlorovodíkové a měla následující vlastnosti:

C₂₂H₂₄C1₂N₄S HCI (483,9)

Teplota tání: 207 až 210 °C

Příklad 34

6-Chlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenylMH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (s, 2H);

3,6 (m, 5H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,5 (d, 3H); 7,5 (d, 2H); [volná báze],

Vysrážením soli éterovým roztokem HCI byla získána titulní sloučenina

C₂₁H₂₃C1N₄S HCI (435,4)

Teplota tání: 188 až 191 °C

Příklad 35

2-(3-{[4-Methyl-5-(l-methyl-lH-pyrrol-2-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-7(piperid-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ’Η-NMR (CDCb): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,35 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,8 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 2H).

C₂₅H₃₄N₆O₂S₂ (514,7)

Teplota tání: 96 až 100 °C

Příklad 36

2-[4_(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)butyl]-7-(piperid-l_ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂7H₃₅N₅O₂S (493,7) MS: 494,3 [M+H]⁺

Příklad 37

2—(3{[4—Methyl—5thien—3—yl)—4H—1,2,4—triazol3yl]sulfanyl} propyl)—7—(piperid—1 —ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ’Η-NMR (CDCI3): δ = 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 4H); 2,15 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (s, 1H).

C₂₄H_3!N5O₂S₃ (517,7) MS: 518,3 [M+H]⁺

Teplota tání: 192 až 195 °C

-21 CZ 303926 B6

Příklad 38

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}N-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonamid ‘H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,55 (s, 2H);

3,6 (s, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 5H); 7,7 (m, 2H).

C₂7H₂9N₅O2S₂ (519,7) MS: 520,3 [M+H]⁺

Příklad 39

6-Chlor-2-{3-[(4-methyl-5-thien-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C|₉H_2IC1N₄S₂ (405) Teplota tání: 99 až 100 °C

Příklad 40

7-[(Diethylamonium)methyl]-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4(l-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-! ,2,3,4-tetrahydroizochinolin dihydrochlorid

C₂₆H₃₅N₅S 2HC1 (522,6) Teplota tání: 75 °C

Příklad 41

2-{3-[(4-Methyl-5-thien-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(trifluormethyl1.2.3.4- tetrahydroizochinolin hydrochlorid

Příprava výchozích látek

41A 7-Trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin

10,0 ml koncentrované kyseliny sírové bylo po kapkách pomalu přidáno do roztoku l,77g (6,2 mmol) N-trifluoracetyl-2-(4-trifluormethylfenyl)ethylaminu [připraveného z 2-(4-trifluormethylfenyl)ethylaminu a trifluoracetanhydridu při -5 °C] v 7,5 ml ledové kyseliny octové a za stálého chlazení ledem byly dále po kapkách přidány 2 ml roztoku formaldehydu. Po 18 hodinách při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna nalitím na 130 ml vody s ledem a extrahována dichlormethanem, spojené organické fáze byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po sušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření 1,7 g 2-trifluoracetyl-7-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byly izolovány a byly převedeny na 7-trifluormethyl-l,2,3.4- tetrahydroizochinolin zahříváním pod refluxem ve směsi ethanol/3N HC1 (1:1) aalkalizací zpracování.

Výtěžek: 1,0 g (4,7 mmol), 75 % teorie.

'H-NMR (CDCf): δ = 2,0 (sbr, IH); 2,9 (t, 2H); 3,2 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,2 (d, IH); 7,3 (s, IH); 7,4 (s, IH).

41B 2-(3-Chlorpropyl)-7-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin

-22CZ 303926 B6

0,95 g (4,7 mmol) sloučeniny popsané shora bylo uvedeno do reakce s l-brom-3-chlorpropanem stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 4B při pokojové teplotě a čištěno chromatografií (silikagel, mobilní fáze dichlormethan s 2 % methanolu).

Výtěžek: 0,9 g (3,2 mmol), 69 % teorie.

’Η-NMR (CDC1₃): δ = 2,0 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,65 (m, 4H); 7,2 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (dd, 1H).

41C Příprava cílového produktu

0,45 g (1,6 mmol) 2-(3-chlorpropyl)-7-trifIuormethyl-l,2,3,4-tetrahydroízochinolinu, 0,36 g (1,6 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-thien-3-yl-4H-l,2,4-triazolu a 40 mg hydroxidu lithného bylo mícháno v 6 ml DMF při 100 °C po dobu 4 hodin. Pak byla směs nalita na led s vodou, extrahována methylterc-butyletherem, sušena nad síranem sodným a po čištění filtrací a odpařením byl produkt podroben sloupcové chromatografií na koloně (silikagel, mobilní fáze dichlormethan s 3 až 5 % methanolu).

Výtěžek: 0,3 g (0,7 mmol), 42 % teorie.

’Η-NMR (CDCh): δ = 2,1 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,7 (m, 5H); 7,1 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); [volná báze].

Titulní sloučenina byla získána působením etherového roztoku HCI

C₂₀H₂₁F₃N₄S₂ HCI (475) Teplota tání: 192 až 194 °C

Příklad 42

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-8-(trifluormethyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid Příprava výchozích látek

42A 6/8-Trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin

5,3 (18,6 mmol) N-trifluoracetyl-2-(3-trifluormethylfenyl)ethylamin [připravený z 2—(3—trifluormethylfenyl)ethylaminu a trifluoracetanhydridu při -5 °C] a 0,9 g (29 mmol) paraformaldehydu bylo přidáno ke směsi 22 ml ledové kyseliny octové a 30 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 18 hodinách při pokojové teplotě byla reakční směs nalita na 350 ml směsi vody s ledem a extrahována ethylacetátem a spojené organické fáze byly promyty roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Po sušení nad síranem sodným, filtrací a odpaření bylo izolováno 5,4 g směsi 2-trifluoracetyl-6-a-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu. Chrániči skupina pak byla odštěpena zahříváním v roztoku ethanol/3N HCI (1:1) pod refluxem. Po zpracování byly odděleny dva izomery a bylo aplikováno čištění chromatografií (silikagel, mobilní fáze dichlormethan s 2 až 4 % methanolu);

Fl 1,2 g (5,7 mmol) 32 % teorie 8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu ’Η-NMR (CDCb): δ = 1,9 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (d, 1H). F2 1,4 g (6,8 mmol) 38 % teorie 6-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinu 'H-NMR (CDCI3): δ = 1,8 (sbr, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1 (t, 2H); 4,0 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H).

-23CZ 303926 B6

B 2-(3-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

2-(3-Chlorpropyl)-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byl získán v 73 % výtěžku reakcí 42-A (Fl) s bromchlorpropanem způsobem, analogickým tomu, který je popsán v příkladu 4C.

'H-NMR (CDClj): δ = 2,0 (q, 2H); 2,7 - 2,8 (m, 4H); 3,0 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (s, 2H); 7,2-7,3 (m,2H); 7,4 (d, 1H).

42C Příprava cílové sloučeniny

Reakce 0,7 g (3,0 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazolu s 0,83 g (3,0 mmol) 2-(3-chlorpropyl)-8-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinonolinu [42B1] v 10 ml DMF v přítomnosti 70 mg hydroxidu lithného při 100 °C poskytla po zpracování, popsaném pod 4D, 0,84 g (1,9 mmol) cílovou sloučeninu.

Výtěžek: 0,84 g (1,9 mmol) 65 % teorie 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 - 2,7 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,8 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H), 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 2H).

Titulní sloučenina byla získána působením éterového roztoku HC1.

C₂₂H₂₃F₃N₄SHC1 (469) Teplota tání: 118 °C

Příklad 43

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanvl]propyl}-6-(trifluormethyl}-l,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid Příprava výchozích látek

B2 2-(3-Chlorpropyl)-6-trifluormethyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin

2-(3-Chlorpropyl)-6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin byl získán v 96% výtěžku reakcí 6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu [42AF2] (získány způsobem, jak je popsán v 42A) s bromchloropropanem způsobem, analogickým tomu, který je popsán pro přípravu 4C.

'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,0 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 4H); 2,9 (t, 2H); 3,6 (m, 4H), 7,1 (d, 1H); 7,4 (m, 2H).

43C Příprava cílové sloučeniny

Reakce 0,7 g (3,0 mmol) 3-merkapto-4-methyl-5-fenyl-l,2,4(4H)-triazolu s 0,83 g (3,0 mmol) 2-(3-chlorpropyl)-6-trifluormethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem v 10 ml DMF v přítomnosti 70 mg hydroxidu lithného při 100 °C poskytlo, po zpracování 70 mg hydroxidu lithného při 100 °C poskytlo, po zpracování popsaném pod 4D, 0,75 g (1,7 mmol) cílové sloučeniny.

Výtěžek: 0,75 g (1,7 mmol), 58 % teorie 'H-NMR (CDCI3): δ = 2,1 (q, 2H); 2,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H);

3,7 (s, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (m, 2H); [volná báze].

Titulní sloučenina byla získána působením éterového roztoku HC1

-24CZ 303926 B6

C₂₂H₂₃F₃N₄S HC1 (469) Teplota tání: 200 až 202 °C

Příklad 44

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(trifluormethyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin hydrochlorid C₂₂H₂₃F₃N₄S HC1 (469)

Teplota tání: 205 až 207 °C

Příklad 45

2-{3-[(4-Methyl-5-(thien-3_yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,0 (m, 4H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (m, 5H); 7,2 (d, 2H); 7,45 (m, 4H); 7,7 (m, 1H)

C₂₄H₃₂N₆O₂S₃ (538,8)

Příklad 46

2-{3-[(4-Methyl-5-(fenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(4-methylpiperazin-lylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,5 (m, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 - 3,0 (m, 6H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 3,7 (s, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,5 (rn, 5H); 7,6 (m, 2H).

C₂₆H₃₄N₆O₂S₃ (564,8)

Příklad 47

2-{3-[(4-Methyl-5-(thien-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin ’Η-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,2 - 3,3 (m, 4H); 3,6 (m, 2H); 3,7 (m, 5H); 4,2 (m, 2H); 7,1 (m, 4H); 7,2 (d, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 4H); 7,7 (m, 1H).

C₂₈H₃,N₅O₂S₃ (565)

Příklad 48

2-{3-[(4-Methyl-5-(pyrid-3-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin 'H-NMR (CDC1₃): δ = 2,1 (q, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 2,9 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 3,6 (s, 3H);

3,7 (s, 2H); 4,2 (s, 2H); 7,0 - 7,2 (m, 5H); 7,2 (m, 1H); 7,4 - 7,6 (m, 3H); 8,0 (m, 1H); 8,7 (m, 1H); 8,9 (m, 1H).

-25CZ 303926 B6

C₂₉H₃₂N₆O₂S₂ (558)

Příklad 49

7-[(3,3-Dimethylpiperid-l-yl)sulfonyl]-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂₈H₃₇N₅O₂S₂ (539,8) Teplota tání: 75 až 76 °C

Příklad 50

2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-fenyWH-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-[(3,3-dimethylpiperid-l-yl)sulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₃₀H₃₉N₅O₂S₂ (558)

Příklad 51

2—[(4—{ [(4-Methyl-5-( 1 -methyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]methyl} cyklohexyl)methyl]-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂₆H₃₁N₅O₂S (477,6) Teplota tání: 160 °C

Příklad 52

2-{(E)-4-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]but-2-enyl}-7-nítro1.2.3.4- tetrahydroizochinolin

C₂,H₂₂NSO₂S (422) MS: 423 [M+H]⁺

Příklad 53

2-[(4-{[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]methyl}cyklohexyl)methyl]1.2.3.4- tetrahydroizochinolin-7-karbonitril

C₂₇H₃₁N₅S (457,6)

Teplota tání: 156 až 158 °C

Příklad 54 l-(2-{3-[(4-Methyl-5-(3-kyan)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)ethanon hydrochlorid

C₂₄H₂₅N₅OS x HCI (468)

Teplota tání: 185 °C

-26CZ 303926 B6

Příklad 55

7-Nitro-2-[(4-{[(4-methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]methyl}cyklohexyl)methyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂₆H₃₁N₆O₂S (477,6) Teplota tání: 160 °C

Příklad 56 l-{2-[3-({4-Methyl-5-fenyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl}ethanon hydrochlorid

C₂₃H₂₇N₄OS x HCl (443)

Teplota tání: 165 °C

Příklad 57

7,8-Dichlor-2-{3-[(4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂₁H₂₂C1N₄S (399)

Teplota tání: 72 až 75 °C

Příklad 58 l-{2-[3-({5-(2,4-Dinitrofenyl)-4-methyl]-4H-l,2,4-triazol-3--yl}sulfányl)propyll-l,2,3,4tetrahydroizochinolin-7-yl}ethanon hydrochlorid

C₂₃H₂₅N₆O₅S x HCl (500,6)

Teplota tání: 193 °C

Příklad 59

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(oktahydroizochinolin-2(1 H)-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin C₃oH₃9N₅0₂S₂ (565,8) MS: 567 [M+H]⁺

Příklad 60

2-{3-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(oktahydroizochinolin-2(lH)-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂₉H₃₈N₆O₂S₂ (566,8) MS: 568 [M+H]⁺

-27CZ 303926 B6

Příklad 61

2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]piOpyl}-7-(azepan-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C29H37N5O2S2 (551,8) MS: 552 [M+H]⁺

Příklad 62

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂₅H₃₁N₅O₂S₂ (497,7)

Příklad 63

2-{3-[(4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-l-ylsulfonyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C₂7H₃5N₅O₂S₂ (525,7)

Příklad 64

7-ChIor-2-(3-{[4-methyI-5-fenyMH-l,2,4-triazoI-3-yl]suIfanyl}but-2-enyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

C_2IH₂₃C1N₄S (399)

Teplota tání: 72 až 75 °C

Příklad 65

2-(3-{[4-MethyI-5-methylamino-4H-I,2,4-triazol-3-yI]sulfanyl}propyl)-7-(azepan-l-yIsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 66

N,4-Dimethyl-5-{[3-(7-(piperid-l-ylsulfonyl)-3,4-dihydroizochinolin-2(lH)-yl)propyl]sulfányl}-4H-l,2,4~triazol-3-amin

Příklad 67

7-terc-butyl-2-(3-{ [4-methyl-5-(4-methyl-l ,3-thiazol-5-yl)-4H-l ,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 68

2-{3-[(4-Methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7-(azepan-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

-28CZ 303926 B6

Příklad 69

7-({4-[2-terc-butyl-6-(trifluormethyl)pyrimidin-4-yl]piperazinyl}sulfonyl)-2-{3-[(4-methyl5-íenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 70

8-Brom-2-(3-{[5-cyklohexyl-4-methyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl]sulfányl}but“2-enyl)-l,2,3,4tetrahydroizochinolin

Příklad 71

4-Methyl-5-fenyl-N-[4-(7-(py^rrolidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)butyl]^4H-l,2,4-triazol-3-karboxamid

Příklad 72

6-Methyl-2-(3-{[4-methyl-5-(l-methyl-lH-pyrol-3-yI)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)-7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 73

7-Kyan-2-[(2-{[(4-methyl-5-pyrid-3-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)suIfányl]methyl}-cyklopropyl)methyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 74 l-(2-{3-[4-Methyl-5-(3-methoxy)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl)ethanon

Příklad 75

4-(7-(PynOlidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl)butyl-4-methyl-5-fenyl4H-1,2,4-triazol-3-karboxylát

Příklad 76

2-[2-({[5-(N-Methylpyrrol-2-yl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylJsiilfanyl}methyl)prop-2enyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-karboxamid

Příklad 77

2-{3-[(4-Cyklopropyl-5-(4-methylsulfonyl)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-7(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

-29CZ 303926 B6

Příklad 78

6-terc-butyl-2-(3-{[5-(2.4-dinitrofenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}propyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 79

N-[2-(8-{[5-(dimethylamino)-4-butyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}oktyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl]methansulfonamid

Příklad 80

2-{3-[(4-Methyl-5-pyrazin-2-yl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]-propyl}-7-(oktahydroizochinolin-2-(lH)-ylsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 81

7-Kyano-2-{3-[(4-methyl-5-(2-methyloxazoM-yl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}1,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 82

2-{6-[(5-(2,5-Dimethylfuran-3-yl)-4-methyl—4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]hexyl}-7-trifluormethansulfonyloxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin

Příklad 83

2-[2-({[4-methyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}methyl)prop-2-enyl]-7-nitro1,2,3,4-tetrahydroizochinolin hydrochlorid

C₂₂H₂₃N₅O₂S X HCI (460)

Teplota tání: 146 až 150 °C

Příklad 84

N-[2-(3-{[4-Methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylJsulf'anyl}propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl]methansulfonamid

C₂₂H₂₇N₅O₂S₂ X HCI (494,1) Teplota tání: 90 °C

-30CZ 303926 B6

Principiálně analogickými cestami se dají připravit následující sloučeniny:

CM ai

QO cC
Ctí	>1 p <P £ 1 co	P ro >1 1 r-			P 0 I—i x o 1 r-
9U	7-(piperid-l-ylsulfonyl)	i-1 X P 0) £ 1 CD	P fO >1 Λί 1 r~~	P o 3 j—J 4-4 1 4D	P O I—1 X o 1 VD	7-(piperid-l-yl- sulfonyl)	7-(piperid-1-yl- sulfonyl)	1 Ό H P Φ a •H a j—1 *—5*1 i—1 P >i <D P £ O -Η 4-4 Ό P 1 3 CO CO s r—1 CO >1 1 1 P Γ— 1
<	1 m CM 35 υ 1 V) 1	1 <4 X O 1 w o II X o 1 CM X o 1 ω 1	1 VP C-J X o 1	1 sp CM X o 1	1 PO CM X o t CQ 1	1 CM X u 1 X o II X o 1 CM X o 1 w 1	1 ω CM X ϋ 1 o o o 1	1 ’ϊΤ OJ X o 1
ctí	r-H >1 P 0 X iq ιΰ >1 X 0 X 4-) 0	o P •H ε fd ι——1 >c X P e -r-J Ό 1 z z	(—1 > P 3 x 1 o P ω p	r_j >. P nj 44 1—1 3 tn (—1 řp 5 o> £	i—1 X P Φ £	1 r—1 2 1 >X m P 1 Φ P £ >. P P Ό 3 1 P io 3 - 4-4 04 1	I-i >1 P ω Ή X P 1 <n	<—1 >4 P Φ 4-1
x	<D‘ S	<D 2	4-) ω	p—] >1 4-) 3 X	a 0 P X o o	ω 2	<D Z	O s
>p’ Oj	(O 00	tD CO	r- co	00 oo	σ\ co	o σ>	rH στ	04 σ>

CO fXl

r-

X

Γ—i

i—!

2*1

2*i

rO

-

rH

t—1

2*i q 0 MO ,_)

α

G

r-H

2*i

i—1

>1

>1

o

O

G

“2*1

q

q

Mo

MO

q

O

q

0

0

1-1

1-i

0

MO

0

MO

MO

q

q

MO

1—i

MO

X

rH

w

CO

i—1

q

X

H

q

q

rH

r-H

q

cn

Ή

q

ω

ε

ω

r~H

o

>1

2*1

co

rH

1-1

r—1

ε

cn

0

ctí

1-1

>,

fí •H

1

1

rO

>s

2*i

Φ

i—1

q

q

2*1

X

r4

1-í

2*ί

X

1

q

q

2*i

-rH

0

1

q

α

l

1

1

H

τ—1

0

0

1

ε

mo

rH

Φ

a< ns

q

G

rH

1

H

MO

rH

ct$

r_j

1

ε

•H

•r-í

1

ε

c

H

1—1

1

rO

q

X

q

2*1 Λ A-'

X

X

X

q

H

2*i

q

q

X

tfl

Η

o

•l—l

•r—l

-H

o

r—í

co

CQ

•H

X

q

q

q

rH

1—í

q

q

o

X

rO

q

q

q

Π5

Φ

1—1

Φ

o

0

Φ

i—1

Mo

0

>,

cti

Φ

Φ

x

a

Mo

ε

q

q

a

Mo

q

X

X

X

a

ε

4-)

-H

•H

-H

>1

>1

•H

*H

o

OJ

q

q

Ή

•H

Φ

a

q

X

α

a

a

q

ε

Φ

Φ

Φ

a

X

ε

4-1

—

—-

·—

q

£

ε

ε

—

<o

!

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

X

c-

00

r-

r-

Γ-

Γ'·*

l>

Γ-

Γ'

[

i>

r-

1 CM

J

X

I

CM

o

CM

X

1

X

o

X

Ό

1

o

1

CM

CM

X

fO

X

o

X

-r—

o

i

11

o

1

i

1

CM X υ

|

I

1

i

II

l

CO

'—'

o

co

kD

r-

co

co

co

to

'—’

n

o

v

1

X—X

»s

o

«—»

CM

|

[

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

j

CM

X

CM

CM

X

X

X

1

X

X

X

X

CM

X

o

X

X

o

o

o

X

o

CM

o

o

o

X

o

o

o

X

o

•—

i

1

1

1

1

1

O

1

O

1

1

1

1

1

co

co

co

co

co

CO

O 1

co

.—,

co

co

co

co

X

<

t

l

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

r-1

>,

1—1

1-1

1

2*1

LC!

q

1

0

Φ

Γ—

rH

q

4-i

2*1

0

q

2*1

i—1

i—1

N

1—

X

O

>,

ftí

2*i

cu l

0

N

c

rH

Ή

q

X

fO

Φ

>.

1—1

X

rO

φ

CN 1

q

X

Ή

G

>1

40

MO

Φ

O

X

-H

r—

rO

c

rO

ε

1

40

N

0

řq

Φ

>1

Ή

rr

N

Π5

a

N

X

a

X

X

X

o

r-H

1

G

rH

1-1

q

2*i

Φ

q

X

q

q

1

c

Φ

Φ

2*1

>,

X

q

Φ

o

Φ

Φ

•H

c

£

X

c

G

a

4-J

-P

ε

ή

ε

ε

CM

K.

ε

Φ

1

1

Φ

Φ

1

Φ

φ

1

1

1

1

X

CN

φ

MO

CN

X

MO

Mo

CN

ε

40

rr

X

rr

2

I-1

α

>1

o

G

t—{

Φ

φ

q

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

q

q

q

Φ

X

23

s

0-i

23

23

£

£

£

MO

£

ω

W

ω

£

o

T—1

CN

co

rř

m

kO

cn

M1

LO

X

r-

00

Cb

o

o

O

o

o

o

o

Oj

cb

co

σ\

Cb

Cb

Cb

Cb

1—1

1—I

rH

rO

1-i

H

rO

-32CZ 303926 B6

CD (X

Γ- cd

G O c-1 X υ 1 to

G fO to X 1 to^.

to cd

7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)

r—í to G O X r—1 3 co X to C Φ X I to

I l—t to c—! I G X 1—1 — O .—1 M-l to G C O 0 £ M-l ' 1-1 i 3 to co

Ί-(pyrolidin-l-yl- sulfonyl)

G O 1-1 X o 1 CD

7-(dimethylaminosulfonyl)

7-(morfolin-l-yl- sulfonyl)

7-(morfolin~l-yl- sulfonyl)

X to X X a; ε G G O X M-l •H G X 1 x>

O G X Ή G 1 to

1—1 >1 5 φ ε 1 CD

Ί-(piperid-l-yl- sulfonyl)

c G to X 1 to

o G 4_) •rd c i

o G X Ή G 1 to

1 CM X o j CM X O i! O 1 CN X o 1 to 1

1 <*> CM X o [ to I

1 CM X o 1 CM X o 1 co X O X o 1 CM CM X o 1

1 r- CM X O 1 to 1

1 co CM X o 1 to 1

1 co CM X O 1 to 1

1 co CM X o 1 o o 1

1 CM X o 1 to 1

I «F C-J X o I

1 co CM X o 1 to 1

1 P* d X υ 1 to I

1 co CM X o 1 o i

1 CM X o 1 X z o u l

1 co CM X o 1 w 1

1 CO CM X o I to i

CM cd

i—1 to 1 LP 1 1—1 0 N G Ή X 4-) ι—1 S 5 φ ε 1 X

1 1-1 to 1 X to 4-) 1 0) X ε >< -H G d ω 1 G to G M-l CN 1

*—1 Í>1 i—[ O N G * O 1 xt1 1 Φ S 1 CN

X >! G Φ M-l

rd íA d *d G to a 1 η

i—1 Κ*Ί a φ M-l g fO to Λ! 1 to

1-1 c •rd N cú íd J>1 & l

H s G Φ M-l

X to G Φ 4-1 to X 0 X Φ ε 1 to

X to .—1 0 G G to a 1 η

i—1 Ό •rd >1 { CO

i—1 to 1 LP 1 X 0 N G X X X 1-1 ě X Φ ε 1 X

(—1 to G Φ X

rd to 1 X to x 1 φ rd ε >. •H G d Π5 t G to G Μ X (N 1

1—1 Γ—1 0 G G to a 1 CN 1 i—1 to 5 φ ε 1 S

i-H Pí

0) S

Φ Si

Φ S

Φ s

r-l to X Φ X

Φ S

Φ s

a 0 • G X

Φ S

φ s

X w

Φ S

Φ S

X M

X Id

>G CL.

to o X

X o X

σ\ o t—1

o X X

t—1 T-1 i—1

CN t—1 X

to 5-1 t—1

T—i 1—t

to rd t—i

t—1 rd

i> i—1 rd

CO <—1 r—i

ΟΊ c—3 ,—(

O CN X

rd Cd z—3

-33 CZ 303926 B6

CO ce

r-

I — «—1 P I >1 c c (fl o CL 94 (fl P N 3 (fl m P 1 >i r- i

r- 1 Ol X u 1 o» X o 1 Ol X o 1 OJ X o 1 co

1-i X 44 p Φ g 1 mo

G (fl >1 Ai 1 Γ-

γ—1 4>t G 0 Ρ i—1 3 ω i—1 ί>Ί 44 Ρ Φ g 1 r-

4-1 X 0 5 φ g 1 p

7-(dimethylaminosulfonyl)

i—l >1 G 0 P i—1 3 m i—1 G Φ P 1 r-

X 0 5 φ g G O 3 nH P Ή G P 1 r-

1 i—1 1 H 1 Ό P G P Φ >1 CL G Ή O CL P ---- I—1 1 3 r- co

i—1 4-i G O P i—l 3 « P 4-i 1 P 1 G (0 CL Φ N (0 1 r·

o G P P G 1 r~

1 i—1 >1 1 rH 1 Ό •Η —v G Ρ Φ >1 CL G -Η Ο CL Ρ γΉ 1 3 Γ- Í0

7-(dimethylaminosulfonyl)

P 4-i G O P 1—1 3 ro 1—1 1 1 G (0 CL Φ N (fl 1 r-

r- 1 co w o z i se o co se o F-j-1 o 1 MO

7-(dimethylaminosulfonyl)

1 m θ') w o 1 CO 1

1 oi Ol X o 1 co 1

1 fl Ol X o 1 CO 1

1 Ol Ol w o 1 CO 1

1 Ol Ol X o 1 CO 1

1 Ol X o 1 OJ X o 1 X (fl X υ >1 o 1 Ol X o 1 co 1

1 ol OJ X o I o u 1

1 Ol OJ X o 1 co 1

1 Ol X o 1 Ol X CJ 1 O) X o X o 1 Ol Ol υ 1

1 Ol X o 1 Ol X o II o 1 C9 X o 1 co 1

1 10 Ol X u 1 co 1

1 01 οι X ο 1 C0 1

I Ol Ol X c_> 1 CO 1

1 Ol X o 1 X o II X o 1 Ol X o 1 co 1

1 Ol Ol -r· o 1 CO 1

1 Ol X O f co 1

04

r--1 4*1 G (fl M-l

1—1 r—t O N (fl G P Φ P P 4-1 CL O G CL 1 Z

»—1 K*1 C Φ H 44 P 1 ΓΟ

I-1 X G (1) P ^*1 x 0 44 p Φ g 1 p

P 4*1 P o N (fl G P (fl p

1 LD 1 1—1 0 N (fl -H X P i—1 >1 X P Φ g P 1 >i P 1

1-1 >1 G Φ P G O i—1 X o 1 04

1-1 >1 G Φ P

i—1 4-1 G Φ P >1 X 0 X P Φ g 1 ρ

1 in 1 i—1 0 N (fl Ή X P i—H 5 φ g p 1 4-i P 1

p 4-i O M (fl X o 1 P 1 Φ 2 i (N

| 5-methylimidazol- i-4-yl

rH 4* G Φ P Ό 0 -m 1 ro

1—1 4-i X P Φ g 1—1 >1 G Φ P

r-H >1 G Φ P

P 4*1 G Φ -H X P 1 Γ0

H

CL O 5-1 CL,

P ω

Φ 2

CL> 2

<fl 2

Φ 2

Φ 2

P w

Ú3

P ω

Φ 2

ω 2

Φ 2

Φ 2

P ω

P ω

>k-f Cl,

CM CM 5-1

ΓΌ 04 rH

CM >—(

L.O CN ϊ—1

kO CM r-H

r- C4 1—1

CO CM rH

03 CM r*d

O CG i-H

τ—) CG r~~i

C4 co

ω Γ0 I-1

-sT CG ’—1

lO CG i-1

MO fO 1—1

Γ- ΟΟ i—1

-34CZ 303926 B6

CO cd

Γ* cd

8-chlor

r- 1 OJ CG o 1 CJ cg O 1 CJ CG o 1 OJ CG O 1 Ό

<0 cd

1 f—1 fy 1 I—( 1 Ό — -Η i—1 ω c Oj O -H 40 O, f l o 1 co r- i

8-trifluormethyl

8-trifluormethyl

7-(piperid-i-yl-sulfonyl)

7-nitro

7-chlor .

7-kyan

7-kyan

6-trifluormethyl

7- (piperid-l-yl- sulfonyl)

7-kyan

terc-butyl

1 7-kyan

7-(dimethylamino- sulfonyl)

5-methoxy

<:

-ε(ζΗ0)-S-

1 oa OJ X o 1 to 1

1 1Λ oj 33 o 1 cg S o o 1

1 ca 33 O 1 CG o 11 33 o 1 CJ 33 o I CO 1

1 oa OJ w u 1 co 1

i f- OJ 33 o 1 co 1

1 oa CJ cg o 1 co 1

1 oa OJ CG o I co t

1 OJ 33 o 1 o. o O! 0j O o 1 OJ cg o 1 co 1

j -£(zH0)-S-

1 oa OJ cg o l co 1

1 ca CJ X u 1 co 1

1 OJ 33 U l CJ CG O J oa iil^ O CG υ 1 CJ CJ 33 O 1

1 ca CJ CG O 1 co 1

I oa OJ 33 u t

1 0J CG O 1 04 CG Ό 1 X CL) 33 O >1 0 1 CJ CG U 1 co 1

cd

3-jodfenyl

fenyl

fenyl

fenyl

cyklohexyl

3-pyridyl

amino

2-aminothiazol-4-yl

3-pyrrolyl

fenyl

1-1 G •H N «5 O Oj 1 OJ

cyklohexyl

5-methylimidazol-4-yl

! methylamino

3-benzthienyl

fenyl

«Η Cd

£

Et í

φ £

0) £

Me

Oj O O CLí -rd

Φ £

Me

Me

1- i cycProp

© £

CD £

Me

Me

<1) £

Me

>c Oj

138

1139

140 i

141

1142

[14 3

τ—f

1145

CO <—f

r- rd

148

O rd

1150

|151

152

1153

-35CZ 303926 B6

CO í£

r* Oí

CP &

7-{piperid-l-ylsulfonyl)

i—í c 0 G d 3 to i—! 1 $—1 1 G fti a a) N ÍT3 1 [—·

Cd tu 32 O 1 r~

1—i >1 G O G cd G to 1—1 >1 1 rd 1 G -rd X -d i—l O 3 >1 a 1 Γ-

g O G X! 1 r~

o G G Ή G 1 θ'

1-í ^H G Φ ε 1 CO

7-(piperid-l-ylsulfonyl)

7-(3r3-dimethyl-piperid-l- -ylsulfonyl)

rH rH 5 φ ε G o 3 rH G -H G G 1 [-·

1-1 řn G 0 G 1—1 G to 0 tí -H ε (ti 1-1 £ G Φ ε H X I r-

i—1 Í>1 G 0 G rd G co rd rd G G Φ ε 1 r-

rCM LU 32 O 1 Γ-

f—1 r* G 0 G rH G co i—1 > X. G Φ ε 1 Γ

Γ—1 > c o G 1-1 G m i—í rd <2 Φ G 1 Γ-

1—i rH X Φ ε G 0 G rH G Ή G G 1 CO

<

l co CM X O 1 cn 1

1 CM X o 1 CM o I! O 1 CM X o I CO 1

1 a> CM 32 O 1 co 1

1 •3* N 32 O 1

I CM CM X O 1 a o G CG U U 1 CM 32 υ 1 to 1

1 XT CM 32 O i O o o 1

1 CM 32 O 1 CM 32 O 1 X Φ 32 U >1 u 1 CM 32 O 1 co 1

i M CM 32 O I co i

rr CM 32 U I

1 co CM 32 O 1 co 1

1 co CM 32 U l co 1

1 ÍO CM 32 O 1 CO 1

1 co CM X U 1 co 1

i co CM 32 O 1 co 1

1 XT (M 32 L) 1 32 X O φ

1 co CM X u 1 to 1

CN íXi

1-1 rd 1 xr 1 x d G rd a

G >1 G 0) tH

1—1 rH x Η Μ a 1 CO

1—t rd i—i O N (ti G 4-1 Φ G

i—1 >1 G Φ Ψ4 1 xr

i—i r*í 3 Φ G i—1 rH Xh +P 0) £ 1

1—1 rH a φ G G-» to Cd G 1 CO

«—i >1 1 xř 1 .—1 O i-J (0 rd X G O G Ή ε to 1 cm

I—1 c Φ G

rd rd 1 Lfí 1 1—1 0 N (ti -H X G rd rd 32 G Φ ε 1 xr

rd 3d 1 Cd 1 <—í Ό td (ti rd X to X O

1 Cd I rd > c Φ G Ή X t G 0 <—( G ϋ I co

i—1 >d X -rl G a 1 CO

rH >. 1 Γ0 1 X rl G rd a

r—1 >1 C Φ G

r-H 2d r-H o N (ti X O 1 xr 1 Φ £ 1 cd

i—f 02

φ £

a o g X

Φ £

Φ £

Φ £

Φ £

J_) ώ

G ω

G ω

Φ £

Φ £

Φ £

4J N

φ £

Φ £

G w

>G 0+

xr LQ rd

m lo rH

co lQ rd

r- lQ r-l

CO ΙΌ v~H

σι iQ cd

o co <—1

1-1 <-H

<-i

CO CO 1-1

xr co rd

LQ CO rd

co CO t-i

r- co t~H

co co t—1

<Ti CO rd

-36CZ 303926 B6

CO cd

cd

G 0 P x υ 1 o-

o G P P G 1 t—

cd

O g p Ή G I r-

g o G J3 1 ÍO

X 0 5 Φ g 1 r-

V—t 05 fy P 1 r-

G O i—í Λ o I co

>1 X 0 X P Φ g 1 o-

1—1 S X P ω g I co

G 05 >1 a t Γ—

1—1 fy G O P P cj V) l-i >< 1 x—j 1 G 01 G, Φ N 05 1 Γ—

7-(piperid-l-ylsulfonyl)

G 05 a I r-

I—1 >1 G O P (—i G n P fy 1 i—t 1 G 05 Od Φ N 05 1 r-

o G P P G I r-

1 i—1 fy 1 P 1 T? P . G P Φ >1 Gd G P O Q«P '— 1—1 I G 3- co

£ X 0 5 Φ g 1 IX

7-(piperid-l-yl- sulfonyl) j

0 G P -H G 1 r~

1 co Cd 32 cj 1 co 1

1 co Cd K o 1 co 1

1 n Cd 2tí O t co t

1 Cd Cd a u 1 co t

1 Cd 32 O 1 32 'z o o 1

1 co Cd 32 o 1 co 1

1 c> Cd K O 1 co 1

1 df Cd £K CJ 1 O O O 1

t C) w o í 32 O II K O 1 Cd 32 O 1 co 1

1 GD Cd 32 O t CO I

1 <n CJ 32 O 1 CO I

1 Cd P o 1 P 5 II n 32 CJ CJ 1 Cl 32 O 1 co 1

1 CD Cd K o 1 CO 1

1 Cl 32 CJ 1 CJ 32 O II CJ I Cd 32 O 1 CO 1

1 CD Cd 32 O 1 O CJ 1

1 CD Cd w CJ 1 o 1

1 CD Cd 32 O 1 co 1

CM cd

5-methylimidazol-4-yl

•—1 fy G CD P

1—1 >! P o N (0 T5 P g p 1 Ν'

r—1 o N 05 G P Φ P

!-1 >1 G Φ P

Γ—i >. G Ή N 05 G Gd 1 CN

I—1 fy G Φ P

i—t fy G Φ P Ό O •η 1 Ν’

P P o N 03 TJ P g P 1 Ν'

4-methylsulf ony1f eny1

1-1 >1 P 0 N 05 G P Φ P r-í fy G, O G Od 1 z

P fy i—! O N 05 X O 1 Ν’ 1 Φ £ 1 CN

J—i !>i P o G G >1 G, 1 co

N-propyltetrazolyl

P >1 Gd 0 G Gd

1—1 £ G Ή N 03 G fy G, 1 CN

i—1 >1 1 CN 1 j—1 o N 05 •H Ό 03 X O

«Η 02

Φ £

Gd O G CLi *ri

Gd O G Od

Φ £

P ta

Φ £

Gd O G On

Φ £

Gd O G Gd P

P ω

1—1 >. P G X

Φ s

P ω

φ £

Φ £

Φ £

Φ £

>G Cu

O o r-f

i—1 Γ' c—!

CN Γ- P

ΓΟ t1—Ϊ

r-*· t—í

LO Γ1—1

kO r* Γ—1

Γ'·'· O rH

CO r-4

σ> Γϊ—1

O 00 1-1

τ—’ co tH

CN CO t-Í

r> co rH

CD τ—1

LO CO ,—t

VD CO x—1 —

-37CZ 303926 B6

CO íX

r*·

c 0 r—( 53 υ 1 co

<D

7-(piperid-l-ylsulfonyl)

0 β 4-1 -H £ 1 00

£ X 0 £5 0) E 1 Γ-

c O i—1 43 O 1 r-

0 c a Ή β 1 a

Γ- 1 55 £ 1 CM 55 O n 55 O 55 O 1 NO

TJ •H E Π5 β 0 4-4 i—1 P Cfl β CO P a ω E 1 r~

0 β 4-1 H β 1 O

7-(dimethylaminosulfonyl)

0 β 4-1 •H £ 1 CO

7-(piperid-l-ylsulfonyl)

P Ή E Φ X 0 P β tú X 1 r~-

7-(piperid-l-ylsulf onyl)

f—1 >1 β 0 a 1—1 P cfl r—1 >1 1 a I P -ri β Φ a •r4 a 1 Γ-

1-1 β 0 a 1—| P Cfl a £l 1 a 1 P a β Φ a Ή a t a

a 5+3 β 0 a a 3 w r—·: >1 c Φ a 1 r-

17-(piperid-l-ylsulfonyl)

1 to CM w υ 1 CO 1

1 VT CN Ou O í

1 co CM X o 1 o 1

1 r~ CM X o 1 co 1

1 Γ0 CM X o 1 m 1

i n CM t—c O 1 co !

i m CM 55 U 1 co 1

1 m CM 55 O 1 CO i

1 o CM 55 υ 1 co 1

1 <N 55 O 1

1 <*> CM 55 O 1 CO i

1 m CM X O 1 CO 1

1 n CM 55 O 1 O 1

1 CD CM 55 O 1 CO 1

1 CM 35 O 1 35 O 1! ro X o o 1 CM X o 1 co I

1 ΓΊ CM X o 1 co 1

1 tn CM X o 1 O i

CM OS

r—{ >. I á ’β· o i N 0) O £ X 1 0 CN 1

1-í Í>1 £ Φ I4_|

1-1 >1 c Φ a

p—j P Ή c fy a 1 tn

>—1 fy 1 CN 1 r-l O N ni -r-l T5 (0 X! O

Ή >1 c Φ a

!-1 >1 β Φ 4-4 P 0 •o 1 n

1—i fy 1 «Φ 1 P H β >1 a

i—1 rH 0 N Π3 P -H C »—1 •H 1

1-1 >1 β o Ψ4

i—1 £l β Φ 4-1 c—1 fy 45 a φ E I Xl<

ř”H >1 β Φ a

a >Ί β φ a P O r4 1 00

a >1 X Φ .45 O rH ϋ

a > β Φ a P o -ro 1 CO

I-1 >1 β Φ a P o t 00

a >1 1 ro 1 P a β fy a

H 05

a 0 Cm

H fy X Φ X

a O c CO

Φ £

4-1 ω

45 w

Φ £

φ £

Φ £

Φ £

'Φ £

a o β a 0 > υ

Φ £

Φ £

Φ £

Φ £

1-1 fy a P P

>β Oj

Γ- ΟΟ r—t

co co r-J

σ» co 1—H

o 04 T-)

c—í ΟΊ r~f

CN 04 c—1

co 04 c—1

KT ΟΊ t—1

LO 04 t—1

C£> 04 <-1

r- σ*. r—l

CO O τ—1

04 04 i—1

o o a

a o a

a o a

a o a

-38CZ 303926 B6

CD

ctí

0

54

44

•rd

c

1

tn

[>

X

r-

•rd

1

I

e

1

1

1

1

0

CN

n5

i-4

i—1

i—1

rd

tí

X

ro

S

£

r*d

Sí

•rd

o

0

1

1

1

1

g

1

44

H

rd

rd

rd

ro

CN

i—1

1

1

1

1

X

ro

X

X

X

X

£

o

ra

•H

ί>Ί

£

•rd -—'

-H —

•rd —

X —

1

a

$d »—1

r—1

>4

X

ro .-i

$4 «—i

i—i

qj r4

X

ro

Φ £

£

0

0

0

ro

φ £

Φ £

Φ £

Φ £

u 1

X

ro

cu c

X

X

54

c

X

0

CU c

CU c

CU c

g ro

4-)

CO

-rd O

d—

+J

44

ro

44

ro

•rd O

-H o

H 0

•4 O

ÍN

Φ

Sl

CU 44

Φ

Φ

-H

£

Φ

X

CU 44

CU 44

CU 44

X X

X

g

AC

'—' r—1

g

g

ro

g

Cm

'—’ 1—|

·—* P—J

1-1

rd

o

1

1

1 Π

1

1

I

1

1

1

i ro

i ro

i ro

i ro

l

Ctí

r^·

Γ*

r- tn

co

co

r*-

θ'

co

co

CG

Γ cn

r- ro

r~ cn

co

1 CN

X

o

X

I CN

CN IX

u 1

X o

1 CN

O

Χί

1 CN

1 X

X

1

o

*™rM

o

O

1

o

||

1

x:

1

x

o

φ

X

<n

o

x

|

u

X

r

1

II

J

X

l

o

tn

í

i

II

o

i

I

c*>

cn

X

cn

o

(Ό

>1

.—

cn

cn

X

-

<n

cn

z*x

.—,

o

|

—-

o

CN

—-M

o

o

____

CN

CN

1

CN

CN

1

l-Id

CN

CN

1

i

CN

CN

X

X

CN

Ctí

5*

X

CN

O

X

X

CN

<N

X

X

u

o

X

o

04

u

X

o

o

X

X

o

o

'—

o

Ctí

u

1

♦*—

'—

o

o

1

1

1

1

o

1

1

O

1

1

1

1

1

1

co 1

ca 1

CO 1

co 1

1

co 1

co 1

u t

co 1

co 1

co 1

co 1

co l

co 1

r4

>1

c

«—4

Φ

o

i—1

U-l

N

i—1

S

rd

£

«5

£

1

£

1

X

54

£

i cn

C

un

o

-P

Φ

1

0

i—1

Φ

i—1

1

X

Φ

4d

x

tí

r-4

44

£

X

+J

4-)

•Η

X

£

ro

•rd

Φ

1-1

X

54

ε

44

-P

X

φ

ro

g

S

0

£

fú

ro

Φ

0

44

S

•rd

o.

rí

CU

X

g

X

C

cu

X

o

X

!-1

Γ-{

1

£

1

rd

r-d

44

ro

1

r-d

1

54

Φ

s

5j

X

o

£

S

Φ

!>»

ro

£

ΤΓ

CU

g

c

c

00

•P

ro

C

ro

g

Λί

ca

ro

CN

1

1

Φ

Φ

1

Φ

φ

Φ

φ

1

!

1

φ

ctí

CM

z

<CT

X

44

00

g

44

44

44

tp

co

44

CU

o

54

CU

cu

Ctí

0

o

ϋ

ro

ro

rd

>t

Φ

4-)

44

44

Φ

Φ

44

Φ

Φ

X

X

Φ

Φ

Ctí

o

£

ω

w

ω

£

£

ω

2

£

•rd

•r|

£

£

β

Tf

LO

co

r-

00

σι

o

rd

CM

00

'xř

IO

co

>54

O

O

o

o

o

o

r-f

rd

rd

r-4

rd

rd

i—t

Ctí

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

-39CZ 303926 B6

CO

Ctí

G

Φ

Γ-

1 2

(4

o

1—i

r~t

2

a

q

X

0

0

2

MU

X

G

X

1

0

3

q

1-1

X

CQ

ω

1—t

1

0

1

0

1—i

1

1

q

i—1

G

i—1

q

2

1-i

i—1

ca

>1

Ή

q

!

£>í

ř—f

1

£

1

£

0

c

1

2

r~t

nj

rH

<0

X

Ή

!—}

1

i

f—1

1

X

i—|

Ό

1

ϊΡ

τ>

2

Ό

2

q

•H

Ό

1

►H ·—

X!

•H .

X

2

CQ

2

rp -

P

G

$-4 i—í

4-)

$-Í 1—1

X

X

i—1

X

0 X

P i—1

X

CO

Φ >i

Φ

0

O

Φ >1

Φ

0

2

0

SU 2

Φ 2

CU

CU G

£

X

X

CU G

£

X

X

X

q

q q

CU C(

X

q

Φ

£

•H O

•H

X

X

•H O

•H

+-»

-P

X

φ

2 o

x O

xJ

ro

N

υ

CU 9-1

Ό

•H

-H

CU x

Ό

Φ

Φ

Φ

2

cu x

CU X

Φ

co

·— X

q

q

£

£

£

X

— X

'— rp

£

x:

·*-*

X

<£>

I q

1

I

l

1 q

1

1

1

1

1

i q

i q

I

1

1

l

od

r~ m

CO

r- ca

r-

r-

Γ

O

r~

r- ca

o ca

MO

r-

[>

MO

1 CM

X

o

X

o 11

<*>

X

1

l

1

1

1

1

1

1

i

I

l

1

i

o

J

co

tn

ÍO

CO

(*>

c*>

í*>

O

<*>

ΓΌ

CO

co

co

x—s.

-*s.

·.

.z—

s·—.

s.

o

CM

CM

CM

CM

CM

CM

<M

CM

CM

CM

CM

CM

CM

|

CM

X

x

2*

X

X

X

X

X

X

X

►“τ'

X

X

X

CM

X

o

u

CM

u

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

X

u

X

'-'•r

·—«*

·«—'

o

1

1

o

i

1

1

1

1

1

i

I

1

1

1

1

1

cq 1

cq 1

1

cq 1

ω 1

ω 1

CO 1

ω 1

ω 1

CQ S

CQ 1

O 1

CQ 1

CQ 1

CQ 1

CQ l

rH

1-1

2

(—|

q

q

φ

φ

1

X

Ψ4

Lf)

1-1

rp

1

1

2

X

r-rf

q

q

0

0

0

N

r—i

t

Ψ4

Ψ4

ftí

o

1-1

X

i—1

Ή

N

o

Í>1

4

X

<0

X 1

rp

«—1

Ό

!—1

G

i—1

ω

ω

X

X

Φ cq

-P

2

OJ

ί>Ί

X

r__|

o

£ i

rp

i—1

£

1

MU

c

^>Ί

2

t>1

{

l fH

0

o

r0

(Ό

G

Φ

X

X

X

X >,

X

N

X

1

<0

-H

i—1

o

P

X

X

i

Ό G

řu

(0

I—1

0

Ό

1—i

2

X

2

G

Φ

Φ

Φ

Φ

1 CO

2

G

X

2>1

X

»P

X

X

a

•H

£

£

£

2

uO X

CU

Φ

X

G

X

X

G

CM

!

i

φ

t;

1

1

1

1

* 3

1

2

Φ

Φ

f0

Φ

Oí

n

CQ

X

Φ

NT

TT

CM

CM X

CQ

X

X

X

X

a

X

i—1

G

i-1

Φ

Φ

X

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

(1)

Φ

Φ

Φ

-U

φ

X

Cd

2

2

ω

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

ω

2

ω

CO

σι

o

τ—1

CM

m

X

MO

r·

CO

X

o

rp

CM

CQ

X

*—I

X

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CQ

CQ

co

CO

Cu

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

-40CZ 303926 B6

CD ctí

Γ' Ctí

Ο- Ι OJ X o 1 CM X o 1 Ol X O 1 CD

β φ 2 Λί 1 Γ-

β o 1-1 X o 1 r-

Ctí

1 t—1 2 rd 1 Ό -I—í -“* S-t r-t Φ 2 a c -rd O a x rH l 3 Γ- co

7-(dimethylaminosulfonyl)

C Π3 2 X 1 Γ-

7-(azepan-l-ylsulfonyl)

7-(piperid-i-ylsulfonyl)

O β X H β 1 t—

7-(piperid-l-ylsulfonyl)

1—1 X X Φ ε 1 CO

7-(piperid-l-yl- sulfonyl)

β Φ 2 1 Γ-

β o i—! X o 1 CD

β «0 2 X 1 Γ-

7-(pyrrolidin-l-yl- sulfonyl)

r^i Η 0 X 4-> Φ εϊ t-d 1 CD

2 X 0 5 φ ε I CD

1 rt CM X u 1 co 1

1 <*> 04 X o t co 1

1 rt CM X o 1 co 1

1 rt CM X O 1 co 1

1 CM j£ O 1 Ol as o £ o 1 Ol X o 1 co 1

1 o «X Ol X u 1 CO 1

1 rt Ol X u 1 CO 1

1 CD Ol X o 1 co

1 rt οι X ο I C0 1

ι U> CM X o 1 CO 1

rt Ol X o t o 1

1 rt CM X o 1 co 1

Ί OJ X O 1 a 0 μ X 0 2 □ 1 Ol X O 1 CO 1

1 rt CM X O 1 CO 1

1 •τ CM X ο I

1 rt οι υ I ο υ 1

CM Ctí

X >1 1 TJ· 1 í—1 o M •rd X X O c -H ε fO 1 CN

i—1 2 1 N< 1 τ> •H β 2 a

4-methylthiazol-5-yl

r-d 2 β Φ X

i—Í 2 1 CO 1 Ό •rd β 2 a

H 2 1 sr 1 1—1 O N rt Ό -H ε •i-l f-H 2 X Φ ε ! un

0 β •rd ε (0 r—1 X! X Φ ε

r~1 2 1 ’φ 1 Ό Ή β 2 Cu

1—1 2 β φ X

«—f Ό -rd β 2 a 1 co

t-d 2 --I o N Π5 β X Φ X

»—i 2 β Φ X T5 O •r-| 1 co

i—1 β Φ X r_j β 0 X (—1 β ca i—! 2 X 4-> Φ ε t

i—1 2 X 3 XI 1 υ β φ X

X 2 X β XI I υ β φ X

ι—1 2 X β X 1 0 β φ X

H Ctí

a o β Ou

φ s

Φ 2

a 0 β cu o 2 o

φ 2

X ω

φ 2

φ 2

ι—1 >1 X β X)

X >1 β Φ' X

Φ 2

1—t >1 X Φ X

φ 2

1—| £*1 β φ X

φ 2

a 0 β X υ 2 ο

>β cu

tj· CO CN

IX CO CN

CD 00 CN

Γ- ΓΟ CN

00 00 CN

ΟΊ 00 CN

o tp CN

rH 03

CN ΤΡ CN

CO CN

(X

LÍO TP CN

CD X CN

Γ <\ι

00 CN

σι ΤΡ CN

-41 CZ 303926 B6

CO Ctí

r-

X

—

>

___

c

Γ—{

>4 Γί

X

o

κ“

>1

X

G

0

G

X

0

Ψ4

O

1—1

Ή

r—1

X

rH

ί>Ί X 0

rH s..

Ό Ή e

r—1 ^*1

ώ 1-i ^>Ί

lsul

γΗ

G ω 0

1—1

sul

i—!

X

κ*Ί <-<

rd

X

1

>1 |

X

>1

1—1

X

G

JJ·

An

G

-U

τ—1

+-D

G

X

υ

0)

Φ ě

0

Φ

1

φ

rd

υ

1

Φ

M-i

ε

tw

ε

X

i

ε

Μ-Ι

rH

ε

r-d

S-I

kJ

r—1

fa

Ή

Ό

fa

ι—1

1

fa

3 ω i—1

Ϊ>1 X

X

r-!

o 3

uo:

3 ω j-j

on

ι—1 0

•Η fa

ο ο

X X

2 ω Γ_|

G Φ

X

o G

>1

π

0

X

X

3

X

X

φ

I—1

a

o

ι—1

Λ

5

c

X

0)

4-1

X

X

fa

a

X

ε

X

φ

X

X

-Μ

φ

4J

Λ

♦H

Ή

X

♦H

ο

•Η

Γτ!

•Ή

-Μ

Ni

X

H

Φ

Φ

>Ί

(1)

X

fa

fa

Φ

fa

ε

a

Ό

φ

Φ

Φ

fa

ε

ε

X

ε

Φ

X

X

e

X

X

ε

£

X

CO

1

1

1

1

1

I

t

I

1

1

1

1

1

1

1

1

cd

ο~

TO

r~

r-

co

O*

co

0

o-

Γ

ο-

Ι>

Γ-

Γ-

o-

TO

TO

1

i OJ

|

OJ

X

OJ

X

o

X

04

o

!

ο

X

1

ti

1

o

X

O

X

1

Φ

fa

φ

X

X

X

X

o

1

J

i

I

1

o

u

i

J

ο

ί

J

li

I

σϊ

co

co

c*>

co

>,

!>n

σ>

n>

^*Ί

<Ό

Γ0

X

ro

,—-

.—-

z—

—»

u

o

.

ο

,—».

.

o

OJ

OJ

OJ

OJ

C4

i

OJ

OJ

|

OJ

ΟΙ

04

OJ

I

04

X

X

CG

CG

X

CN

OJ

X

»—i—<

OJ

X

X

X

X

C4

J

X

Ο

ο

O

O

o

X

X

o

o

X

ο

Ο

ο

ο

X

OJ

o

'—

-—’

•—

'—

o

o

*—-

ο

'—

o

X

—-

1

1

1

I

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

t

to I

to I

to 1

to 1

TO 1

to 1

TO 1

TO [

TO 1

TO 1

TO 1

TO ί

TO 1

TO 1

TO 1

1

TO 1

X

rH

ř—1

γΗ

Χ*!

r*-»

ί>Ί

1

r-i

i—1

rH

0

0

0

1

fa

fa

fa

1—1

<—1

fa

fa

fa

ο

>,

>1

X

Ν

r—1

J

a

0

a

Φ

>1

OJ

C4

03 |

0

<Μ

•Η

1

>t

G

>1

G

X

>1

o

c-H

i—1

G

Ή p

Γ—1

•Η ρ

X

1-1

N

o

rO

Φ

L-< rrf

ο

S

Ο

0

Φ

N

Ο

θ'

X

X

X

Ν

X

G

fa

73

r—d

ro

X

rH

I—1

X

T>

X

Φ

>Ί

xJ

Ή

fa

•H

•H

c

β

Φ

>1

C>t

Φ

O

Λ

fa

X

φ

ε

>1

ε

a

Ό

X

Ή

ε

X

β

X

ε

Ό

+J

X

X

ε

φ

a

Ή

0

Φ

ε

ε

I

Φ

Φ

Φ

1

t

Φ

φ

φ

1

1

1

1

fa

X

(X

φ

Φ

2

fa

X

X

2

co

fa

X

ε

2

CN

co

α

0

a

o

H

Φ

φ

X

Φ

Φ

X

Φ

fa

Φ

φ

φ

Φ

φ

φ

Φ

o

Φ

Cd

£

2

ω

£

£

ω

£

X

£

£

£

£

£

£

£

£

£

ο

r-1

CN

CO

'vT

LO

co

θ'

co

ο

1—)

0J

CO

xr

TO

TO

>fa

TO

to

TO

LO

to

LO

LO

LO

LQ

LQ

X

TO

JO

TO

TO

TO

Ou

ΟΝ

OJ

CN

OJ

CN

CN

OJ

CN

OJ

ΟΝ

CN

CN

CN

OJ

OJ

OJ

OJ

-42CZ 303926 B6

00

l

7-(pyrolidin- -1-ylsulfonyl)

(O (Z

7-kyan

8-nitro

7-(piperid-i-ylsulfonyl)

7-Acety1

7-(piperid-i-ylsulfonyl)

o (4 +J •H C! 1 r~

Ό •H e ní c 0 tw i—1 β CQ β Π3 X +J Φ £ i r~

7-kyan

7-kyan

1—1 X +J Φ £ 1 SO

7-kyan i

1—1 β φ φ I co

7-(piperid-i-yl- sulfonyl)

|7-nitro

8-trifluormethyl

7-kyan

c

1 cm cm X O 1 O 1

-MZH3) -

1 co CM X o 1 CA 1

-e(zHD)-S-

-ε(ζΗ0) -S-

-ε(2Η3) -s-

1 o CM X O 1 CA 1

1 cm CM X o l CA 1

: -£(ZHO)-S-

1 p* CM X o. 1 CA 1

1 CM N X o t o o t

1 *1* CM X o 1

1 CM X o 1 X o II m X o o 1 CM X o 1 CA 1

-ε(ζΗ0)-S-

1 CM CM X O 1 CA 1

1 co CM *—j—i G 1 CA 1

CM cd

4-methylfenyl

fenyl

i—1 5-1 1 Ln 1 Ό •H >1 a 1 S-l X 1 CA

fenyl i

4-methylsulfonylfenyl

3-kyanfenyl

t4-metylthiazol-5-yl

3-kyanfenyl

l—1 5-1 1 CN 1 1—1 0 N (0 -H Ό (0 X 0

1-1 >1 c Φ

fenyl

4-methoxy fenyl

fenyl

1 CN 1 I-1 >1 c Φ 44 -H .Q 1 u o rH X o 1 CO

1-1 >1 i—f o N Ό Ή e -H 1

1—1 5-i 1 Ln 1 Ό •H S-l 5~i a 1 Ví x 1 co

w c£

Φ 2

cycProp

Φ 2

iProp

Φ 2

Me |

| Me

φ 2

Me

Φ 2

Me

cycProp

φ 2

ω 2

Me

Φ 2

Oj

r*' kO CM

CO ko CM

269

| 270

271

CN CN

273

1 2 74

iD t- CM

CO Γ- CN

! 277

1278

279

1 280 1

1-1 co CM

| 282

-43 CZ 303926 B6

m Cí

J cú

X O Γ—Ϊ Λ υ I Γ-

<0 Dí

44 O r—4 X U t <Ω

1 Γ“1 01 1 H 1 Ό Ή £-4 r—4 Φ 0 CU c -Η 0 CUM *— r—{ 1 3 γ- tn

0 g X 4-J fl) ε 1 t-

x (fl >1 Aí 1

X (fl >i Aí 1 r—

7-(píperid-i-yisulfonyl)

r—1 0i β 0 Ψ4 rd 3 W r-4 £ 4-J 0) ε 1 r-

7-(piperid-i-yl- sulfonyl)

i—1 0 3 0 44 r4 3 0) r-4 5-i X +4 0) ε 1 r-

5-i X 0 X 4-1 fl> ε 1 r-

X (fl 5-1 X 1 r~

1 X 5m 1 r4 1 Ό -r4 -—. X (-4 O 5-1 CU X -r4 0 CU 44 •— r4 1 3 Γ- CO

7-methansulfonamid

1 i-4 5-i 1 1—1 1 X -1-4 Ό -r4 r4 i—1 O 5-1 X X 5-i O CU44 — H 1 3 r— co

1 i—1 >1 I r4 1 Ό -H -—. X r—í CD 5o CU X -H O CU 44 —- i—1 1 3 Γ- (0

1 m CM X O 1 to 1

1 o CM X o 1 o 1

1 n CM X u 1 X 1

1 σ> CM X o 1 o 1

1 M CM X o 1 o o 1

1 co CM X O l x 1

t m CM X o t X 1

1 -r CM X o 1 O o o 1

1 CM CM X O 1 X 1

1 14 CM X o 1 X 1

1 «Γ CM X Q 1 X 2 O O i

1 CM X o 1 X o II X o 1 CM X o 1 X 1

1 CM CM X o 1 X t

1 CM CM X o 1 cu 0 X pL) ϋ 54 o 1 CM X o 1 X 1

CM *Ύ-» t-H O 1 <M X o II o 1 CM X o 1 X 1

CM Pí

1-1 01 Ό •r-{ 44 5-i CU 1 CO

i—d 0 l CG 1 Ό •r4 0 CU

r-4 5Ň r-4 O 44 Cl 5-t CU 1 CO

<—1 5-i x -H N ffl 44 5-i CU 1 CJ

i—1 5-1 x fl) 4-J

r*H 0 i—4 o N (fl X o 1 'sr 1 fl) £ 1 OJ

4 -me thy 1 sul f ony 1 f eny 1

1-4 >1 c a) 44

r-4 5-1 1 CM 1 t—1 O N m •H Ό rfl X O

l-i 5-1 1 'Ct' 1 1-1 o N (fl •X X X O X rl ε (β 1 X

i—1 0 X (1) 44 1—1 0 X X 0) ε 1 ^r

I-i 5-1 f—4 o X X > cu 1 co

1—i 0 3 CD X X (fl 5-i -X 1 X

r—i 5-i X ►r4 N (fl X 5-i CU 1 0)

rd 0 1 Γ0 I Ό •r4 0 CU

<-) cí

r-H >1 4-> x ω cu

0) s

Φ £

0) £

4J ω

fl) £

0) £

0) £

0) £

fl) £

0) £

0) £

fl) £

fl) £

fl) £

>x CLi

00 03 OJ

00 CM

LO OO OJ

40 03 CM

Γ- ΟΟ OJ

oo co Ol

σ> CD X

o σ> X

t—4 cn CM

CM CTI X

X X X

sr σ> X

X X X

uo σι X

c— σι x

-44CZ 303926 B6

CD

OS

1 T~d

c —

-H r-l

£ >1

-H G

rd 0

O 4-1

M i—f

>, G

a ra

t-Η

r·

1 >1

ctí

r~ 1

I

rd

1

1

l

1

i—1

rd

rd

rd

Λ jj

A

KN

í>i

rN

I-f

Φ

rd

rd

rd

rd

£

C

£

£

£

£

f—! N

o

•H -

•H χ

•rd -—x

S-i i—1

G

P r-l

H i—1

&d i—1

M rd

Φ >1

r—i

o

o

Φ >1

P

Φ >1

Φ >1

Φ >,

a g

>—|

Ιμ»

xf

P

P

a g

0

a c

a c

OJ

c

G

a g

-H O

Φ

•r-T

4->

4->

4->

-H o

1-1

•H o

•rl O

a

Φ

fO

•rl 0

Cl, 9-1

A

$-1

Φ

•rd

’γΗ

a 4-i

43

a 4-i

a 4-i

«Τ’

>

a 4-i

f-J

44

-P

E

c

(C

— rd

(_>

r-d

o

44

44

---1—1

<0

1 G

1

1

1

1

1

1 G

1

1 G

1 G

1

1

1

1 G

ctí

t— co

r—

!>

co

Γ—

r-

r~~ «

kO

r- tn

r- co

r~

Γ

r~ co

1 OJ

CC

o

1

CC

—X

o

ro

I

|

OJ

I

II

____

ro

ro

ro

P-

co

ac

V£>

O)

co

Ol

.—-

____

o

o

CC

Oj

OJ

OJ

OJ

Ol

”—-

OJ

OJ

03

09

o

OJ

OJ

CC

CC

CC

cc

1

CC

09

X

K

CC

x-^

CC

CC

ó

u

o

o

o

ÍC

o

S

o

u

o

!

o

o

—*

—

—‘

£

—'

o

—-

X—-

O

'—'

•x-*

1

1

1

I

1

O

1

1

1

1

1

O

1

1

co 1

co 1

co I

co I

co 1

O 1

co 1

co 1

o 1

co 1

co 1

o 1

CO 1

co !

1 CN

i—1

i—1

Σ>1

Í>1

1-1

5

c

rd

f—1

o

Lf)

Φ

ÍX

r-l

N

1

4-1

c

1—[

G

Φ

£

Ή

Φ

i—1

1-i

>,

Φ

i—1

X!

-H

43

•H

Ϊ>Ί

G

0

rd

r-d

•rd

ί>η

O

p

1

42

X

i—|

•H

N

43

•—l

1

P

4J

Φ

O

N

Φ

£

£

-P

o

xr

a

o

N

43

P

Φ

£

•H

-rd

N

P

1

1

<-1

1-1

G

f—I

0

P

P

•t“·

P

P

G

P

Φ

p

43

>1

Φ

i—1

>1

E

Φ

Í>1

£

m

o

c

43

c

44

a

a

-rd

a

a

43

a

09

1

1

1

Φ

1

Φ

>i

1

l

1

1

1

1

1

Ctí

CN

co

co

4-1

CO

4-1

ϋ

co

CN

co

co

CO

co

a

0

P

t-4

Φ

-P

Φ

Ctí

Φ

Φ

Φ

Φ

4->

Φ

Cl)

Φ

Φ

Φ

Ctí

s

w

£

•rd

£

£

£

£

M

£

£

£

£

£

•

co

σ>

o

i—1

CN

co

Lf>

CO

r-

CO

σ

σ

i—Í

>P

σ

σ>

o

o

O

o

o

O

O

o

o

O

τ~Η

i-d

Ctí

CN

CN

co

co

CO

ro

co

co

co

co

co

co

co

co

-45CZ 303926 B6

00 Ctí

X

rd

i—1

rd

rd

rd

rd

Sl

rí

2

£*

,—|

Si

2

rd

P

o

P

0

P

2

P

p

P

0

4d

0

4-4

0

P

0

0

0

<4-1

4-4

4-1

O

4-4

4-1

4-4

rd

rd

3

rd

(| |

rd

rd

i—1

3

2

03

3

03

3

r—1

3

3

3

rd Sl

ω 1—1

t—1

X 0

0

ω i—1

0 {Zj

ι—1

ω

3

03 <—1

ω

03 rd

X p

>1 |

2 P

ctí 4J

Lamii

»>Ί 1

•rd 52

a

1

to i—4

s< 1

>1 ]

Si |

φ ε

s—t 1

O X

ω S

rd 1

&

0 4-4

rd 1

2 1

rd 1

rd l

rd 1

P

X

rd

P

>5

T5

2

rd

X

r“·{

X

X

X

ο

Ή

3

o

X

p) X

•H

1

•H

♦H

id

X

P

P

CO

3

P

P

P

P

P

P

P

P

o

rd

Φ

1-1

rd

o

Φ

Φ

Φ

Φ

3

Φ

Φ

Φ

P

X

a

2

X

P

ε

a

ε

X

a

a

a

P

a

a

X

•rd

-r-f

P

•r-{

P

*H

•H

X

P

“H

φ

•rd

ctí

rd

•rd

Si

P

a

Φ

P

X

x

a

X

Φ

a

N

a

r>Í

a

a

X

P

X

P

P

'—'

ε

-—

3

P

<o

I

1

1

1

1

i

1

1

1

1

1

1

1

1

t

1

X

X

r-

o-

r-

r-

Γ-

r-

E>

X

o-

Γ~-

Γ-

r-~

o-

X

1 04

X

o 1

1 (M

i

1

CM

CM

X

CM

ΓΠ

X

X u

o 1

CH

o 1

o 1

CM X

1

a

1

a

o

o

X

CM

o

1

íh

P

φ

X

P

X

Γ Ϊ

X

X

o

X

o

i

O

I

υ

|

II

1

i

u

II

ω

Ϊ>Ί

m

00

CO

'—s

co

co

CD

r-

t>1

00

co

X

o

ϋ

s—S.

u

s

o

-—s

-

ϋ

o

CM

1

CM

i

CM

CM

[

CM

CM

CM

<M

CM

CM

J

1

•-τ'

ÍM

X

CM

X

X

CM

X

X

X

CM

X

rtí

CM

J?

o

X

o

X

o

o

X

o

o

o

o

X

o

o

X

CM

o

'—

o

o

—

—

o

—

o

X

1

1

I

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

w

ω

ω

ω

ω

ω

ω

w

CQ

ω

ω

ω

ω

ω

CQ

1

1

í

1

1

f

1

1

1

1

1

1

1

1

1

rd ►>1 1

rd Sl

rd Si |

Lfi |

Lfí

i—1

>—1

1—1

rd

0

0

rd

>1 |

rd

o

St

N

i—1

>1

N

2

N

P

id

Si

P

cd

P

O]

P

Π5

Φ 4-1 2 X 0

•rd X P rd 2

(—1 2 X O

r-f >1 £

3-yl

ylfen

thiei

rd X P i—1 >1

Φ P 2 X 0

1 •—1 o N

0 P rd £ n5

0) 4-4 §

►rl X P o

I—1 2 X O

X

1 o

X

N

Φ

1

X

K

X

X

(0

X

c

P

-P

P

ctí

l—í

•rd

X

P

P

-M

P

Ή

2

P

X

P

Φ

P

Φ

P

2

X

•rd

Φ

Φ

Φ

Φ

X

X

(1)

ε

£

Ή

ε

P

P

P

P

X

ε

c

ctí

P

ε

ctí

a 1

CM

1

ε

1

Φ

Φ

1

Í>1

1

1

1

1

X

Φ

1

1

X

(0

P

X

co

a

•šj*

co

'xi*

O

ε

Od

co

X

X

a

Sl

a

Sl

0

P

o

Φ

P

P

i—(

Φ

φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Cl)

Φ

P

Φ

Φ

φ

Φ

3

X

X

2

2

2

2

2

X

2

2

CU

2

2

2

2

2

X

-H

CN

CO

TT

m

CO

r-

OO

σι

O

rd

CN

co

LÍ0

NO

r—

>P

5-Í

τ—I

5—1

i—i

rd

rH

1-1

rd

Om

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

Cu

CO

co

co

co

co

co

CO

CO

CO

CO

CO

CO

co

CO

CO

CO

-46CZ 303926 B6

®

03

1 C—1

G —

•rd ’—1

Ό ><

Η G

rd O

P

0 Md

O

P rd

i—1

>1 3

JG

P ©

©

rd

1

1 >1

□3

CO

r- i

1 a

-rd

rd

rd

1

í>>

J

-rd

I

rd

G

1

1

1

rd

rd

1

0

rd

rd

rd ***»

1 —

1 —-

G —

Md

1 rd

1 rd

1 rd

Ό rd

sl Ή

Ό rd

•Η i—1

rd

Ό >1

Ό >i

Ό >i

-•d £>i

G >

•rd E>f

t—1 £>i

-P G

•P G

rd G

P G

£ G

P G

0 c

P 0

rd

P O

P 0

P

© O

0

ΰ

© 0

© O

Md O

>1

© Md

>1

© Md

>1

P

I© Md

O

P Md

Z

e m-j

G

P Md

P Md

Z

P rd

P

Qj r-N

Λ

o

p rd

i—i

-rd i—1

M-J

-U

1 rd

©

•rd i—1

O «—t

-P

-P 3

©

•rd P

-P

rd

P 3

JG

P 3

©

©

Z 2

>1

P 3

e 3

©

P ©

©

P m

©

X3

P ©

©

m

fc

fc

— m

—- ©

— co

fc

©

*“' <—1

fc

©

MD

1

1 rd

1

1

1 1

1

1 I-d

! rd

i

1 >

1

1 >1

I

1

1 >

03

Γ—

Γ~ >1

o

40

P' rd

r-

r- >1

0- >i

r-

t- 1

r-

r— i

kD

00

r— i

1 OJ

I

1

33

CN

CJ

o

Z

X

|

o

o

Eli

a

1 a

υ II

í

o

o

•sp

P

P

CO

Oj

Oj

z

CN

I

I

O

©

|

|

1

t

I

1

o

|

1

I

co

co

>1

co

«Τ

tn

(Ό

cn

—

(*)

tn

tn

OJ

©

©

s.

o

oq

CN

I

1

CN

CN

CN

CN

CN

CN

I

CN

CN

CN

1

se

SE

<N

CN

se

se

se

Hd í-M

se

33

CN

z

z

z

se

o

U

se

se

o

u

o

O

o

O

z

o

o

υ

z

'—r

•—

o

o

·—«*

—

·—

—

*—*

o

-—

—’

o

I

1

I

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o 1

co 1

co I

co 1

co I

co 1

O 1

co 1

CO 1

O 1

co 1

co 1

co 1

co 1

o I

>—í

rd

rd

rd

1—1 o

rd

G

G

G 0)

i—I £

rd >1

N

•rd

•id

Φ

i

©

G

N

N

fy

Md

co

Ό

©

©

©

1

Z

G

1

'—1

i—!

Ή

i—d

P

P

P

I-1

rd

P

rd

©

rd

1-1

Ό

Ϊ>ϊ

fc

>1

3

>1

>

>1

Í>i

©

>

E>i

•rd

G

G

-H

G

Oj

pj

P

£

G

fc

rp

34

G

G

P

CN

©

©

1

©

t

1

1

©

©

1

©

1

©

©

>1

Q3

4-1

4-1

OO

CN

CN

Md

Md

Md

Ν’

Md

Md

P

P

o

•—i

P

rd

I-1

rd

>1

Oj

>1

+J

©

4J

-P

P

r“í

©

2

-P

©

©

©

-P

Q)

©

3

•P

3

3

-P

03

£

XJ

ω

£

£

£

o

W

£

£

,Q

ω

Λ

Λ

ω

co

σι

o

1-1

CN

co

LO

<o

P-

co

<34

O

T-1

CN

>p’

CN

CN

oo

00

00

00

00

00

σ>

oo

00

00

TF

nj*

Oj

CO

00

00

oo

00

oo

00

00

00

oo

oo

00

00

00

oo

-47CZ 303926 B6

oo

r- tí

G 0 P X O 1 co

kO Cč

>1 X 0 X P Φ g I X

X 0 X P Φ g 1 X

£ X 0 X P Φ g 1 X

8-trifluormethyl |

7- (dimethyl amino- sulfonyl)

G O P X O 1 x

>< s X P Φ g 1 X

7 -methyl sulfonyl

ί>Ί X 0 X P Φ g 1 X

X 1 Cd X o 1 cd X O [ Cd X o 1 X

1 P 1 G P ·—~ Ό P P P G O 0 G tp G P >1 3 W —· P 1 >i X 1

7-(piperid-i- j -ylsulfonyl) :

7-(piperid-i- -ylsulfonyl)

£ X 0 X P Φ g 1 X

r_j 2 X· P Φ s o G P P P G P 1 X

1—1 fy P Φ o 1 X

I CD Cd 32 O I ω I

I Cd X o 1 Cd X o 1 X Φ X o > o I Cd X o 1 ω 1

i CD Cd X O 1 CO 1

1 tZ) Cd X o 1 X z o o 1

i cd Cd X o 1 ω 1

1 r- Cd X o 1 CO ]

1 Cd X o 1 X Φ X o o 1 Cd X o 1 ca I

1 co Cd X o 1 ca 1

1 CD cd X o ] ca 1

1 CD Cd X o 1 cn 1

1 v Cd X o l ca 1

1 CD Cd X o 1 o 1

1 ω Cd X o i ca 1

1 Cd X U 1 Cd X o 1 CD X o X o 1 Cd Cd X u 1

1 CD cd X υ 1 ca 1

1 CD cd X O i ca 1

CN cd

P >1 G Φ •H X P ! cn

r-1 Í>1 i—l 0 G G 1 CN 1 r_l Si X P Φ g 1 z

£ P o N CO Ό P g P 1 Ν'

1-1 fy G CD P

1 CN 1 1—1 fy G Φ P P X G O i—! X o 1 X

l—1 Sn Ό Ή G >1 α 1 X

4-methylsulfonylfenyl

0 G •H g (0 P >d X P Φ g

1 -í fy P o N CO X o 1 Ν’ 1 Φ 2 1 CN

1—1 > G Φ P

i—1 G ω P

t—1 fy c P N (0 G >1 G. 1 CN

1—1 S» G CU P fy X 0 X P ω g 1 Ν’

P >1 G CD P

P fy ! Ν’ 1 i—1 0 N cO P X P 0 G •H g (0 1 CN

P fy G Φ P

r-4 X

Φ £

Φ £

Φ £

G. 0 G Cu o >1 o

Φ 2

P ω

Φ £

Φ £

P w

P ω

P ω

1—1 >1 P G X5

Φ 2

CD 2

<D £

Gc o G Od

>G a,

x N x

ΓΊ

X Ν’ X

X Ν’ X

r- •ςι* n

co N’ X

Xi Ν’ X

o X X

τ—} X X

CN X X

X X X

Ν’ X X

X X X

X X X

X X X

co X X

-48CZ 303926 B6

CO Dd

r- &

ro o i—1 X o 1 co

ro 0 rd X ϋ I Γ-

ID Dd

. 7-(piperid-i-yl- | sulfonyl)

7-(morfolin-l-yl- sulfonyl)

ro ro £ Uí f r-

rd £ X X ω g o ro i—1 Qd •rd ro X 1 40

ro o 1-1 X o 1 [—

rd S ro 0 X i—1 ro ω X £ X X Φ g I I—

t X £ 1 i—! 1 c — ro i—i CU £ Φ C tM O ro 'x ’—' rd i ro t— ro

7-(3,3-dimethyi 1 piperid-i-yi- sulfonyl) |

ro 0 X X 0 1 40

1 r-d s i rd l c fO ’—1 CU £ φ ro N o ro x X t ro r- ro

£ X 0 X X Φ g 1 r—

7- (dimethylamino- sulfonyl)

rd £ X X g' S4 O ro rd X Ή ro X 1 co

7- (piperid-l-yl- i sulfonyll

7- (dimethylamino- sulfonyl)

X 0 5 φ g k 1 O

£ £ X Φ g 1 Γ—

-

1 cn CM X O I O o o 1

1 CM X o 1 CM X o 1 cn X o X o 1 CM CM X o !

1 cn CM X O ! CO 1

t co CM X O ! CO I

1 co CM X o 1 CO 1

1 cn X’ X O 1 co 1

1 CM X o 1 CM X u II o 1 CM X o 1 CO 1

1 *3* CM X o 1

1 FT CM X O 1 X z o o 1

1 CM X u 1 X o II X o 1 CM X o 1 co 1

1 cn CM X o 1 co 1

I cn CM X O 1 CO 1

1 cn CM X o 1 co 1

1 CM X o 1 X o II cn X o o 1 CM X o 1 co 1

1 <n CM X o 1 co 1

1 cn CM X o 1 co 1

1 cn CM X o 1 co 1

CN Qd

r_j £ ro <u 44 rd Si X X Φ e 1 Tp

j—| £ i—! o N ro X 0 1 -=P 1 0) 2 1 CM

o X -H g ro x o X *4 ro

rd £ 1 1 X X ro £ C4

t—i £ X X ro £ cu 1 00

X £ X o N ro ro X φ X r—1 s cu o ro cu 1 Z

i—1 £ C Φ X

X £ ro Φ X

X £ ro φ X

rd £ X O N ro Ό •rd ε X 1 ςρ

X £ X Φ X O 1-i Λί ^>Ί ϋ

1—1 Sl G X N ro ro £ cu 1 CM

rd £ i—1 O N ro ><: 0 1 X 1 Φ 2 1 CM

rd Sl tí <D M-d X 0 5 φ £ •rd 1 K. CM

X £ X Φ X o r-d X £ o

r-d Si 1 Γ0 1 Ό Ή s

rd S c Φ X

R1

0) 2

X ω

—| £ 4-> ro X

0) 2

1—i £ Φ X

Φ 2

X H

cu 0 ro X υ £ O

φ 2

X Η

Φ 2

Φ 2

CU O ro X

Φ 2

Φ 2

<D 2

Φ 2

>ro Ctí

cn Lf) CO

O kO CO

ϊ—1 kO co

CM 40 00

CO kO co

nP 40 OO

lO 4D 00

40 40 00

<D CO

CO co

σ 40 00

o Γ- ΟΟ

rd Γ'- co

CM Γ- ΟΟ

00 Γ- ΟΟ

xr r- co

LO Γ- ΟΟ

-49CZ 303926 B6

CO

β

β

0

o

1-{

i—l

X

X

u

υ

Γ-

1

1

X

co

00

rH

r—i

Í>1

£

___

β

o

rd

rd

s

o

a

>3

r*

M-i

i—i

β

P

n

rd

P

0

0

y-i

P CO 1—i !>»

1—1 >1

co i—1 >3 1

i—1

lsulf

rd

rd r*l

y-ι rd £ ω

i—1 £ cn 0 £ Ή

1 a

rd 1

β

ί>Ί 1

X a

X a

£>·-» 1

1

Φ

β

0

rd

P

φ

Φ

rd

c; nS

β

£

•H

ya

I

td

£

£

1 P-

Ή

β

P

rd

P

£

β

β

X

ι—1

P

a

£ W

Ή

(0

0

0

a

X

ί>Ί X 0 X

0

O

>1

a

β

X

P

P

β

a

a

0

a

£

O

φ

o

1-1

i—1

Φ

φ

o

β

β

a

tu

β

Ja

a

P

Md

a

β

a

£

β

β

o

4->

•H

X

Í>1

4_J

Η

β

Ή

Ή

to

“H

-U

a

f0

£

-H

β

a

a

Φ

a

(0

β

β

>1

a

P

Φ

d

β

a

φ

£

a

a

a

a

£

β

a

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

l

1

1

1

1

1

X

a

CO

CO

o

s>

CO

Γ-

a

r-

a

Γ

a

CN

X

1

u

CN

X

X

o

o

1 X

II

I

φ

CC

LO

X

X

o

|

o

CN

>1

<p

r-

m

f—-

m

X u

ID

r·'

09

m

CO

CP

o

-r—

o

-

,—-

i

CN

CN

CN

CN

CN

i

CN

CN

CN

CN

CN

CN

Ol

X

-J

X

X

a-» aa

X

CN

1

£1

X

X

X

X

X

X

o

CN

CN

u

o

O

u

X

o

o

u

o

u

o

o

X

X

a-

·—-

•—·

o

£

•—

a_-

-—

---

1

1

o

o

1

1 1

1

1

1

O

1

1

1

1

1

1

x

x

'—'

X

X

X

X

X

O

X

X

X

X

X

X

1

1

1

í

i

1

i

i

t

1

i

1

1

1

1

1

rH κό

rd I

i—1 >1 1

i—í

Lf)

o

1

1-í

1

cd

N

r_J

Σ>ί

1-1

to

r—1

0

i—1

l—1

o

I

β

►>Ί

N

o

N

LO

<—!

a

£ Φ

(tf

β

N

to

1

>1

φ

_tí

j—1

Φ

to

Ή

P

β

a

>1

4J

•H

X

X

•td

-Γ-1

r-j

X

a

X

o

a

β

X

>1

0

O

a

1

0

Φ

a

X

X

β

N

-xT

c

Cu

β

o

c—l

a

Ή

a

1-1

1—1

1-)

a

β

rd

β

1

a

1

β

>3

φ

>1

φ

íap

>3

>1

>.

>3

Φ

Φ

£

β

a

a

β

£

£

£

β

β

β

β

a

£

P

£

Π5

X

CN

1

1

Φ

i

Φ

1

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

1

1

í

X

a

£

a

•pf

a

vr

a

U_1

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

o

o

o

o

a

0

β

β

β

β

o

i—l

Φ

Φ

φ

β

0)

X

X

X

0)

a

X

φ

a

Φ

Φ

β

X

£

£

2

X

£

-H

•d

-r—j

£

M

-rH

£

X

£

X

N?

a

CO

04

o

ϊ—l

a

a

a

a

OD

04

o

C—J

a’

r-

r-

Γ-*

00

00

00

CO

co

CO

00

00

CO

CO

X

<04

X

a

a

a

a

a

a

a

a

00

a

a

a

a

co

a

00

-50CZ 303926 B6

CO ctí

p- X

β CO 5c X 1

β CO 5c X 1 Γ

7-(piperid- -1-ylsulfonyl)

ctí

O S-l -U -H β 1 t—

Ll o 1-1 X υ ! Γ-

O β X •H β 1

1 0 β •rd ε flS r“d 2 X — «—i φ >1 £ c -Η Ο Ό X 1-1 ! β Γ Ώ

β <ο 2 Λί 1 Γ-

7-(piperíd-1-yl- sulfonyl)

i—1 >1 β 0 X rd P ω rd 2 5 φ £ I r-

7-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)

rd 5c X X Φ £ ! CO

rd >1 X Φ £ 1

rd 5c β 0 X r—i1 P ω 1—i 5c X ·♦— Φ g T t—

β co 5c X !

rd 5c X U-J Φ £ 1 <o

: 7-methansulfonamid

rd rd X X Φ £ β 0 a 1-1 X X β X 1 Γ-

7-(piperid-1-yl- sulfonyl)

1 co CM X o 1 ot 1

1 CM X o 1 X z o o 1

1 CO CM X o 1 Ui 1

1 CO CM X ο 1 OT 1

1 ΙΌ CM X ο I OT 1

I CO CM X ο 1 ot I

I co CM X o I OT I

I CM X O I X o II X o l CM X o I OT I

1 co CM X o 1 OT 1

1 r~ CM X o 1 OT 1

1 CO Cl X o 1 OT 1

I CO CM X o l o I

! co CN EC O J co 1

1 co CM X o 1 OT 1

ϊ (Ό CN ρη Ο i CO 1

I CM X u 1 CM X u 1 co X o X o 1 CM CM X o 1

CN Ctí

l—1 5Č c 0) X X X 1 co

I-1 > c Φ X

1 LD 1 1-1 0 N fC Ή X2 4-> rd Λ •P Φ 6 1 >1 i

1-1 5c X Ο Ν Π5 X 0 1 X I φ 2 I <Ν

1 CN 1 ι—1 χΝ C φ X X X β ο Γ—1 X υ I CO

f—l >1 1—i o N fO Li X Φ X

X 5c β Φ X X X N β Φ X I CA

X 5c β Φ X ,β X I CA

r-H 5c β Φ X

f—1 Ό X Ll 5c a 1 CA

»—1 >1 r~d o N <0 o I cf I φ 2 I CN

5c β Φ X X X 1 A

i—I Pd β Φ X

2,4-dimethoxyfenyl

i—Ě 5c β Φ X

1—1 5c β Φ X 5c X 0 X . 1 Φ £ 1 X

tX Cd

Φ 2

X M

Φ 2

Φ 2

φ 2

Φ 2

Φ 2

Φ 2

1-[ X Φ d-l

Φ 2

Φ 2

Φ 2

a o β X

X M

Φ 2

Φ 2

>β

CN σι co

CA CA CA

<T 09

LÍ9 σ> 09

CO σ ΓΑ

r- (T 09

CO (T 09

CTi CA CO

o o 'ŇT

rH O

CM O

co o 'ňT

o vr

LD O KP

ο X

Γ- o xT

-51 CZ 303926 B6

00

CZ

j—[

X

to

rd

c

G

o

O

Md

X

1—1

to

X

1—{

rd

£

G

X

G

0

05

m

0

Md

rd

1-1

Md

rd

d

to

rď

i—i d

•H ε (C

i—1

1

rd

rd

1

0)

rd

rd

i—1

rd

rd

rd

rd

rd

rd |

X

1

X

X

I

►d 1

to

X

R 0

X

G

X

X

G

c

X

Φ

•H

(1)

Φ

-rd

rd

o

φ

1

ε

d

J±

ε

d

1

X

ε

d

3

G

•rd

G

G

rd

d

j—1

G

rd X

rd

CQ

O

i—1

O

O

i—1

•H

G

0

G

G

G

o

G

G

o

G

05

G

0

Φ

05

1-1

G

1—l

o

X

G

Φ

o

1—1

i—1

Λ

a

X

X

G

X

G

X

G

a

G

to

G

X

X

•H

X

»rd

rd

•H

X

»id

rd

rd

X

/-G Gg

fO

•H

CD

a

Φ

G

a

G

Ή

G

0-1

a

Ή

Φ

>d

G

ε

S

X

X

c

X

'—'

G

X

X

X

X)

1

1

1

1

1

1

1

1

I

1

í

1

1

1

£X

LO

Γ-

to

Γ-

Γ

to

Γ-

CO

r-

to

r-

to

r-

r-

1 CN

CN

X o

1 CN oc

j

o

o,

1

0

CN

G

X

Cu

o

O

f

i

1

(

í

1!

l

l

1

to

to

co

co

cO

co

co

CD

’—

co

co

co

co

ϋ

J

--to.

.—,

x.

.—-

o

—to.

—to

—·to

—--

|

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

[

CN

CN

CN

CN

<N

X

X

X

X

tc

X

X

CN

X

X

X

X

X

CN

o

o

o

o

o

o

o

X

o

o

o

o

o 1

X

—„

to—-

-

—-

to--

u 1

to—

•to—

to_-·

*—*

o

1

1

1

1

t

1

1

1

1

1

1

<

(75 i

1

co 1

co 1

o 1

co 1

(75 1

(75 1

co 1

co 1

co

(75 1

O 1

co 1

1-i rd

i—1 rd

I—1 to G

rd

1

J

0)

rd

LC

Md

rd

(—í

1

1

rd

0

to

1—1

rd

G

<~d

o

o

G

G

o

N

N

0

rd

N

(0

05

Md

1—i

X

a

«5

-H

rd

rd

1—1 >Ί

i—1

rd i

ty

to 1-f

CN i

1—l rd

X! O

X X

4_)

2 ω

G

G

co

G

o

G

1

o

rd Λ

0)

Φ

1 Ό

X

G

to

Φ

XF

X

X

1—t

•1-1

-H

1

G

X

(—Γ

-rd

1—1

1

-rd

X

X

£d

X

X

•H

o

rd

Φ

to

X

rd

(1)

ε

CD

Cl)

G

X

X

G

G

a

ε

G

X

G

£

(0

ε

ε

CN

a>

1

1

>1

Φ

1

1

Φ

!

Φ

1

1

1

1

X

X

co

co

a

-P

CO

£

X

CO

X

CN

CN

,—|

i—1

a

1—1

to

rd

o

tď

c

G

G

X

Φ

r—i

cp

Φ

Cl)

Cl)

Φ

aj

Φ

a

G

(1)

Cl)

Φ

Φ

X

£

X

£

£

X

£

£

X

X

£

£

£

£

£

CO

σι

o

rd

CN

m

Lf)

CD

Γ

CO

C5

o

i—S

>M

o

o

rd

rd

x—1

X—{

rd

x—l

X-1

rd

x—1

X-1

CN

CN

cu

St1

sr

sr

sr

'd1

sf

sr

*xT

-52CZ 303926 B6

ro Pí

r- Pí

8-chlor

<0 Pí

7-(piperid-i-yisulfonyl)

7-chlor

7-(piperid-l-ylsulfonyl)

7-kyan

7-fenylsulfonyl

7-(piperid-i-yl- sulfonyl)

7-trifiuormethyi

7-kyan

7-kyan

7- (dimethylamino- sulf onyl )

7-(azepan-l-yl- sulfonyl)

7- (piperid-i-yl- sulfonyl)

8-nitro

7-(piperid-l-yl- sulfonyl)

7-fenyIsulfonyl

1 Ol X O 1 o 1

1 oj Ol X o 1 ω 1

1 OJ X o 1 X o II OJ X ϋ o 1 Ol X O 1 ω 1

1 OJ Ol X o 1 CO 1

1 OJ Ol X o 1 co 1

1 Ol X o 1 X o II X o 1 Ol X o 1 co 1

1 OJ Ol X cj 1 CO 1

1 OJ OJ X CJ t co 1

1 OJ Ol X CJ 1 co 1

1 OJ Ol X CJ i CO 1

Ol X o 1 Ol X O £ O I Ol X u 1 co 1

-ε(ζΗ0) -S-

! Ol X u 1

-*(ZHD) -000-

1 Ol X CJ 1 Ol X o 1 X Φ X 0 >1 o 1 O] X o 1 CO 1

<N PÍ

4 -methylsulfonylfenyl

1-1 Ό •r~|. G fy CL 1 ro

methylamino

karboxamido

4-methoxy fenyl

1—1 >1 i—i 0 G G fy CL 1 ro

3-kyanfenyl

5-methylimidazol-4-yl

N-propyl-tetrazolyl

1 ro 1 i—1 2 G n3 G 3 M-j 1 i—1 fy 5 Φ ε •H Ό 1 LO K (N

pyrid-3-yl

i 4-methylsulfonylfenyl

. fenyl

4-methylfenyl

3-Furanyl

X

ω 2

butyl

0) 2

0) 2

Me

Et

ω 2

o 2

CL 0 G X

Φ 2

CL o G X

Φ 2

butyl

Φ 2

φ 2

>fyj ÍX,

422

|423 i

424

[425

kO CM <3*

427

428

429

[430

431

432

433

| 434

435

L436J

-53 CZ 303926 B6

CO cn

cn

7-t rif 1 uormethyl

8-etenyl

7- (piperid-l-ylsulfonyl)

7- (piperid-l-ylsulfonyl)

X 0 G G O) £ 1 CD

o G G •H c r Γ·

7-(morfolin-l-ylsulfonyl) |

8-ethenyl

1—1 £ X CD £ G O O i—J G -r-ΐ ' M 4-) F O

7-methylsulfony1

i—Í £ G O G i-i o to l-1 £ 1 c—i- 1 G -d X •Η rd 0 G kH a 1 r~-

7-1 ri fluormethyl

7 - (3,3-dimethyl-piperid-l-yl- sulfonyl )

8-ethenyl

(—1 £ 0 G rH 3 ω rH rH 1 »H 1 Ό Ή Cl CD Ct •H Ct r~-

1-1 £ C O G 1—1 G ro 1-f £ 1 t—í 1 G -cd 1—1 O G G O £ i r—-

<

1 co CM X o 1 CO 1

1 CO CM X o 1 o 1

1 CO CM X O 1 co !

1 co CM X o 1 co 1

1 CM X o 1 X Φ X o >1 υ I CM X o 1 co 1

1 co M X O 1 to 1

1 o1 CM X o 1

1 co CM X u 1 co 1

1 CO CM X o 1 CO 1

1 co CM X O 1 co 1

1 04 X o 1 co 1

1 co CM X O ! CO 1

1 OJ Gd O 1

I CO CM X O ! CO 1

1 cd OJ Gfd GG r \ 1 CG i

1 OJ X u 1 co 1

OJ cn

3-j od.fen.yl

2-pyrazinyl

3-benzthienyl

cyklohexyl

pyrid-3-yl

1—i £ 1—i o N ro >ϋ o 1 xr 1 Φ £ 1 Cd

2-pyrazinyl

1-1 £ G Ή N tO G £ a 1 Cd

4-methoxyfenyl

4-imidazolyl

rd £ G Φ G

rd £ N Φ X O rd X £ O

1 £ G Φ G

1—1 G CD G

4-methoxyfenyl

G £ G CD G

i—1 cd

ω £

G ω

Φ 2

Φ £

Φ £

Φ £

Φ £

a o G X

Φ £

Φ £

Φ £

Φ £

1-i £ G G X

G X

Φ £

a o G X •r-f

>G a

Γ CO ’ζΤ

co ΓΟ xr

CT) fO

O

(—I XT xT

CM XT xT

CO xr xr

Xt1 XT

LO XT XT

kO xr XT

r~ xr xr

CO xr xr

CT XT- XT

o lO xr

rH LO xr

CM LO xr

-54CZ 303926 B6

00

r—

X

1-1

2*i

G

_

O

rH

rH

q

rH

2*i

2*i

2

2

X

2*i

G

G

G

£

G

q

G

0

υ

0

0

0

co

0

MH

ΜΗ

MH

q

q

MH

rH

rH

rH

1—I

rH

2*1

rH

q

q

q

q

q

q

ra

ω

ω

ω

ω

ra

rH

rH

rH

i—1

t—1

i—1

rH!

2i

2*i X 0 X

2*i i

2*ι 1

2*1 £

2*i |

2*i !

2*i i

1 £

2*i 1

r- E

2*1 £

r£

rH 1

rH 1

0 MH

H 1

rH 1

H i

Ή Ό

rH 1

CM X

0 MH

05 E

X

X

rH

X

X

X

-H

X

o

rH w

q

q

-H

-H

ω

Ή

•H

H

i—1

-rH

E CM K

ω

0

Φ

q

q

q

q

q

0

q

3

ε

ω

φ

>1

o

Φ

o

Φ

Φ

q

φ

o I

2

1—í

•H

a

a

X

q

a

G

q

a

a

q

a

X

q

X

•H

Ή

q

Ή

ω

q

-H

•H

2*1

Ή

CM

q

•H

I

a

a,

Φ

Ή

a

2*i

-H

a

a

a

a

X

Φ

q

ε

G

Λί

G

·**·

*—

o

ε

q

kO

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

l

X

CC

o

t~-

r-

r*

r*

Γ-

r-

Γ-

Γ—

r-

r-~.

X

r**

r-

i CM

1 <M

1

X

X

CM

o

o

X

j_,

u

1

CM

CM

X

J

X

X

o

co

o

o

t

II

|

II

i

|

II

1

i

00

<M

q

co

co

co

íX

r*

C*>

(X

CO

o

o

.—.

X->,

.—

o

--s.

CM

|

O

CM

CM

|

CM

CM

CM

CM

CM

<M

CM

K

CM

X

X

CM

X

X

X

X

CM

X

X

X

u

X

1

o

u

X

o

o

o

u

CM

X

o

o

υ

*—

o

o

·—-

o

----

·—-

·—

X

o

—-

1

I

o

l

[

1

1

t

1

t

o

l

1

1

1

w

X

u

CO

ω

CQ

CQ

ω

CQ

CQ

·—-

CO

CQ

ω

CQ

c

1

1

1

1

1

1

1

f

1

1

1

1

1

1

1

i—1

2*i

i—1

rH

E

2

rr

rH

rH

1

0

0

i—1

q

1—1

q

o

q

rH

2>i I

q

N

2*i

2*1

rH

2

05 -H X

i—1 2*i £

rH 2*t c

nyl

tu 1 CN |

α φ M-i 2*i

CN 1 l-1

H >1

2*i £ ω ψ-ι

tu l CN

1—1

q

d)

Ή

Φ

X

0

»—1

rH

H

2h

o

MH

N

Ψ4

2

0

N

o

2

c

c

/—·

05

c

XJ

X

05

N

X

X

Φ

•H

<—i

0)

q

05

Η

q

-H

05

rH

-LJ

rH

q

Ή

G

ε

2*1

>1

>

>1

Φ

Φ

X

q

2

Φ

2

<15

X

03

0)

c

a

Ač

ε

ε

05

q

G

ε

£

ε

q

CM

2*1

1

fl)

1

1

1

1

l

X

Φ

ω

1

Φ

1

!

X

Λί

CN

iq

X

CN

X

£

rr

O

q

q

rr

q

£

X

a

o

q

rH

X

2

a

υ

.q

o

rH

Φ

ω

q

Φ

Φ

Φ

2*i

ω

Φ

a)

q

q

Φ

Φ

Φ

X

£

£

M

2

£

£

υ

£

£

2

X

a

2

2

2

X

X

CD

00

cn

o

C-1

X

X

•rr

X

X

r-

>q

X

X

X

X

X

X

X

<£>

CD

CD

'X

X

X

X

•*r

rr

rr

rr

rr

rr

rr

rr

rr

rr

rr

rr

rí1

rr

rr

-55CZ 303926 B6

00

>

X 0 X X Φ c: Vh 1 r-

1 X 2 1 CM X o rt X o X o 1 CD

Γ- 1 rt X ο 2 1 CM X ο rt X ο X ο 1 CD

β 0 ι—! X υ 1 Γ-

X 0 X X φ ε I Γ—

r*i X 0 X X Φ ε 1 r—

R6

2 X 0 X X Φ ε i CD

r4 β 0 X ιΗ 3 ω r—1 2 X X φ ε I Γ-

I—1 2 β Φ X X Φ 1 C0

γ-1 ί>Ί 5 φ ε β ο X X -β β X 1 Γ—

Ϊ>Ί X 0 X X φ ε 1 Γ~

7-(pyrolidin-1-yl- sulfonyl)

β ο X X υ I CD

ο β X -Η β 1

ί>Ί X 0 5 φ ε 1 Γ-

7-(piperid-1-yl- sulfonyl)

2 X 0 X X Φ ε I CD

X 0 X X Φ ε I CD

7 -methansulfonamid

2 X 0 X X Φ ε I CD

β 05 2 X 1 Γ-

7- (dimethylamino- sulfonyl )

A

1 QO CM X x l co 1

1 rt CM X o 1 co 1

1 rt CM X ο ι ω

1 ηθ 04 X ο 1 C0 1

1 ď CM X ο 1

1 η <Μ X υ 1 C0 ϊ

1 rt CM X ο 1 CO 1

I ΜΤ CM X υ I

i ντ Ccí X ο 1 X 2 Ο Ο 1

1 CM X U I C0 ι

1 rt CM X ο 1 co 1

1 CM X ο 1 X ο 1! X ο 1 CM X ο 1 C0 1

1 0D ΓΜ X ο 1 CO ι

1 rt CM X Ο 1 Ο ο ι

l rt CM X o 1 co 1

1 ra CM X o 1 co 1

1 CM X o 1 CM X o 1 X Φ X 0 o 1 CM X o 1 co 1

1 co CM X o 1 co l

_

c fO 2 X

’Ή 2 β o X

ι—1 2 I L0 ι Ό Ή β 2 a I β ffl 1 00

ι—1 2 β φ X

ι—1 2 β Φ X 2 X 0 X X φ ε ! ΤΡ

X 2 X ο Ν φ β X φ X

1 CN ! X 2 β Φ X Ή X β ο X X υ 1 CD

1-1 Ό Ή β 2 a I ΤΡ

1 -ί 2 β Φ X

ι—1 r—1 0 Μ ω X ο I X 1 φ 2 I CN

1—1 2 X 0 Μ Φ X Ο 1 ΤΡ 1 φ 2 ι CN

γΗ 2 β Φ X 2 X 0 X X Φ ε I X

β CD 2 X

X 2 X β <5 ι υ β φ X

rH β Φ X β φ 2 X 1 m

β ns 2 X

X 2 X o β β 2 a 1 00

0 β -β ε fO r4 2 5 φ ε

Γ—J

X w

a 0 β X o 2 υ

Φ 2

φ 2

X ω

φ 2

Φ 2

φ 2

a ο β Cu Ο 2 υ

Φ 2

Φ 2

φ 2

φ s

φ 2

X ω

a o β a

Φ 2

φ 2

>β cu

CO «šjf

σι CD χ

ο 2 X

ι—1 ο κΤ

CM Γ-

C0 ο

ί>

LÍ) Γ~~ X

CD Γ- χ

Ι> Γ-

co Γ*

σ> Ο- χ

Ο C0

rH CO T-Jf

CM CO

CO co

co

ΙΌ C0

-56CZ 303926 B6

CO

CÓ

G CO P P X

co X

7- (piperi.d-1-yl- sulfonyl)

o G P‘ -rd G 1 X

1—1 Sl G <D X X Φ 1 co

o G P •rd G 1 X

7- (piperid.-1-ylsulfonyl)

o G P •rd c 1 X

7- (piperid-i-yl- sulfonyl)

rd Si X P Φ g G 0 3 1-i Ψ-1 •H -P 1 co

o G P •rd c 1 X

Ό •rd ε Π5 G 0 P P 3 ω G Π5 X P Φ g 1 X

rd >1 Λ ·+—J © g 1 ÍO

rd 2 X P Φ g G O 3 r~H M-d •rd G P 1 X

7- {piperid-l-yl- sulfonyl)

7-(piperid-i-yl- sulfonyl)

•p •rd g Φ X o £f G m P 1 X

1 CD Cd X o i ω 1

I CD Cd X O 1 ω 1

1 Cd X O 1

1 CD Cd X O 1 CO 1

1 CD Cl X o 1 o o o 1

1 CD cd X o i CO 1

1 CD Cd X o 1 o 1

1 Cd X o 1 X o 1! CD X o o 1 Cd X o 1 co 1

1 Cí> Cd X o 1 co 1

1 CD Cd X o 1 co 1

] CD CN X o 1 co 1

1 CD Cd X o 1 co 1

1 CD Cd X o 1 o I

1 cd X u 1 X u II CD X o o 1 Cd X u 1 co 1

1 CD Cd X o 1 co 1

R2

1 σι I I—1 £? fG G 3 P rd £ X p φ g -rd Ό 1 X CN

1 (*) 1 i—1 P G Π5 G 3 P r—I £ Φ g •H Ό 1 X *. CN

i—1 2 G Φ P >1 X 0 X P Φ g 1 P

1-1 >1 r“( O N Φ G P Φ P

i—1 fy G Φ P

P fy !-í 0 N 3 Ό P g P f N*

Sh G Φ P X P 1 X

2g G Φ P

rd Sl i J Ό •rd Pí Sl &

i—1 Si rd 0 G G 2 a 1 CN 1 rd 2 X P Φ g 1 Z

P >1 G Φ P

4-methylthiazol-5-yl

P fy G Φ P

rd S» G Φ P C ro P 1 N

i—1 >1 G Φ P

7—J 02

Φ 2

Φ 2

a o G CL. •r-f

P ω

Φ 2

Φ 2

Φ 2

P H

Φ 2

.Φ 2

P ω

a o G a

Φ 2

Φ 2

P ω

>G CL

<X>

Γ' co

co CO

σ'. co

O σ) ςφ

σι 'χΤ

c\] σ> 'xT

<n σ>

σ\

X cr. P

ÍC’ cr. N

X σ N*

CO σ>

σ cn Ρ

O o

57CZ 303926 B6

00 (X

os

P

1—l

P

1-1

P

2

P

P

G

0 q_!

£

G

G

G

0

0

0

0

0

Ψ-Ι

X

Ψ4

X

Ψ4

P

Ό

P

Ό

P

«—1

q

q

q

q

q

ω

0

tn

J—i

•P e

ls

•H e

ω

ω

P

1

>1 i

c P

2

G

G

P |

ní G

P

P 1

P G

s

P 1

£ Π5

P

0 P

fo

P I

υ X

P I

P |

0 X

I CM E O

Ό

P

Ό

1—1

P

TÉ

P P

Ό

Ό

P P

•P X

X X

•ip q

q ro

I>1 X

ώ β

ri

ta G

’P q

•Η q

ώ

co

o

ω

ω

1—i

0

π3

<0

nj

φ

Φ

2

E

cu

£

cu

2

G

X

G

X

|5

cu

cu

X

G

o

C

-P

P

P

G

Φ

X

(0

4J

•p

•P

X

Φ

-—

Φ

Cu

Ό

cu

CD

ÍP

ω

Φ

cu

Cl)

cu

cu

Φ

2

X

P

X

X

£

X

£

'—

£

£

X

o

X

kD

1

1

1

t

1

1

1

I

1

1

1

1

1

l

1

1

OS

X

r-

Γ'

Γ-

r-

LQ

1>

ι>

[

!>

P

X

P

CD

Γ-

1 CM

X

o

CM

X

o

X

Cl)

I

X

1

1

I

ro

1

u

1

1

1

I

—.

1

I

i

l

J

CO

ro

CO

co

P 0 |

ω

CO

r-

ro

<M

co

co

co

ro

co

CM

CM

CM

x'

CM

CM

CM

CM

CM

u

CM

CM

CM

CM

CM

X

X

X

o

X

CM

X

X

X

X

—

X

X

X

X

X

o

o

o

o

X o 1

o

o

υ

υ

1 o o

o

υ

o

o

o

I

1

1

o

1

1

1

1

I

1

1

I

1

CQ 1

CQ 1

CQ 1

o 1

CQ t

CQ 1

CQ 1

CQ 1

CQ 1

X 1

o 1

CQ 1

ω 1

CQ 1

CQ l

CQ t

i—)

P

p

i—1

2

o

β

i—i

0

N

Φ X 0

2

q

(0 q

P !>i

P

t—J o

P P

X

G

N

řP

ω X

X X

<D -P

O

P P

P 2

rp P

1-1 P

X

fO X

ι—1 P

7

P >1 I

1-1

Φ

X

N

P

P

P

i—3

2

O

£

X

f0

o

o

o

o

G

1

M1 1

2

p

cu

•P

N

Ό

q

q

N

M

Φ

X

X

1

o

0

Ό

G

♦P

1-i

q

q

r0

í0

-H

1

Ό

X

rp

Ό

q

G

1

ω

£

2

P

2

q

q

X

Φ

H

Φ

2

•P

cu

H

X

•P

G

cu

cu

X

X

X

2

q

£

G

q

CM

1

£

·»»

1

1

ω

1

1

Φ

Φ

1

1

P

1

Φ

P

oS

s

f0

CM

CQ

p

X

CQ

CQ

-P

CQ

CM

cu

2

X

cu

rp

P

X

ω

Φ

ω

Φ

(1)

X

X

ω

Φ

Φ

Φ

X

Φ

q

ffl

Φ

OS

2

2

2

2

2

ω

ω

2

2

2

2

H

2

£}

2

2

P

CM

CQ

lQ

co

Γ-

CO

σι

o

ΐ—1

CM

CO

P

LQ

CD

X

o

O

O

o

O

o

o

o

o

c—1

P

t—!

τ—í

τ—!

rP

P

Oj

LQ

LQ

LQ

LQ

lQ

LQ

LQ

LO

LQ

LO

LQ

LQ

LQ

Li)

LQ

LQ

-58CZ 303926 B6

OO Ctí

o· otí

Ctí

1 τι •H fa Φ a -η a 1 i—1 X — -M rH 0) >1 ε g •fa o Ό X I X ro 3 - to TO X ’—' >1 1 1 x x

G (0 >i Λί 1 X

G <0 >1 Λί* 1 X

7-(azepan-l-ylsulfonyl)

1—1 G 0 X r~1 3 co 1—I A 1 X 1 Ό ή fa Φ a •η a 1 X

G Φ Tfa Λ< 1 X

l~l Κ*Ί X X Φ ε fa o 3 X X fa fa X 1 X

X A G 0 X 1—1 3 ω X A £ ω ε 1 X

i—1 A G O X 1—1 3 W X >1 1 τ—! 1 G Φ a φ N (0 1 X

1—1 A G Φ X X Φ 1 co

1 i—1 >1 t i—1 i G fa Ό fa i—3 .—0 X fa >. fa q >1 O a x — X 1 3 X Í0

Ϊ>Ί X 0 5 φ l-M 1 to

X A G O X 1-1 3 co X I X 1 c Φ a φ CN to 1 X

7-(piperid-l-yl- sulfonyl)

<

1 Cl Cl X o 1 a o c a o >1 ϋ ι CN X O 1 to 1

1 m Cl X O 1 O 1

1 ro Cl X O I O I

t Cl X o 1 Cl X O £ o 1 c> X o 1 to 1

( M Cl X o 1 to 1

1 00 Cl X O t TO 1

1 ro Cl X ϋ [ TO 1

1 ΓΌ Cl X o 1 TO 1

1 CM X o 1 Cl X o II o CM X o 1 TO 1

1 <*) Cl X O 1 TO 1

t Cl X O 1 X o II σ> X u o 1 Cl X O 1 TO 1

1 CM X o 1 a o fa a □ o 1 Cl X (J 1 TO 1

1 Cl X o 1 ci X o II o 1 Cl X ϋ 1 TO 1

1 m Cl X O 1 TO 1

04 Ctí

X A G 0) •fa X X 1 ro

!—1 Κ*Ί G Φ X Al X 0 X X Φ ε •H Ό 1 CN

4 -methylsulf ony1f enyl

i—1 A 1 in 1 1—1 0 N fC -fa X O X >1 X X Φ ε 1 X

o c rd ε φ

1—1 r—d 0 μ M rN Λ 1 CN 1 i—1 í>t X X Φ ε 1 2

1—1 >1 1 1 r-d 0 N V Ή H •rd r-d κ’Ν X X Φ ε 1 TO

1—t Ϊ>1 X Φ X o X X A o

1—1 A 1 Γ7 1 Ό •fa fa >. a

1-1 > G Φ X

r—d 1 1 e—i 0 N nS U -r*d ε •H r—1 s Λ -P ε t LQ

X >1 X O N fO fa X Φ X

X A G Φ X

1 CN 1 rp >1 G Φ X •H A) fa 0 1-1 2 O ! Ό

r—í od

Φ 2

Φ 2

Φ 2

Φ 2

φ 2

a 0 fa a

Φ 2

Φ 2

X ω

a 0 fa a

Φ 2

Φ 2

Φ 2

Φ 2

>fa a

Γί—l LO

OO t—d LQ

Ch X TO

o CN TO

1—1 CN TO

CN CN TO

ro CN TO

<N LQ

TO CN TO

CO CN TO

X CN TO

co CN TO

Ch CN TO

O CQ LQ

-59CZ 303926 B6

CO

X

1 rH

X >1

•H £

Ό 0

H 3!

i—1 ’—1

O 3

x tn

0 <—i

a 2

1

X

x i

0

Ό

Ή

1

i—1

1

e

rd

rd

1

0

u

c

0 1

0 1

1-{ 0

0 1

X 2

H ř±

0 i

0 I

0

rd

rd

1

rd

Φ

CC

rd

-ď , -1

Md

1

1

rd

1

ε

1

2 2

rd

Ό

Ό

1

Ό

X

2

Ό

e i

I—*

•rd

-rd ----

X —-

Ή -—»

c·

x --

•rd

a H —

rd

x a

0

X

Sd r—1

rfl a

M i—1

3

3 a

&d l—1

Ό i a

>1

Φ 2

?S Q

0

Φ 2

a 2

Φ 2

1—[

Φ 2

Φ 2

1 -O 2

Λ

X

a x

XJ

,cj

X

a x

Φ X

a x

Md

tí >3|

a x

X

Xf X-4

max

3

-d

-H O

(fl

4_J

4->

•rd O

N o

-H O

•rd

H O

-rd 0

rfl

rfl

- X O

Φ

Φ

a a

2

<L>

Φ

a a

(fl 2

a 2

X

Ό 2

a 2

0

2

X Φ 2

£

ε

' ' rd

X

ε

ε

•-· j

---,-1

--— ,-1

3

— rd

‘--- ,-1

X

— a a

kO

1

1

1 3

1

1

!

1 3

1 3

1 3

1

I 3

1 3

1

1

i a 3

X

40

X

3- CQ

3-

40

X

X CQ

X CQ

X CQ

X

X CQ

X CQ

r-

Γ-

x a cq

1

1 CM X

1

OJ

o

OJ

X

1

X

o

X

o

1

o

1

V.

II

OJ

OJ

X

07

*3-4

I

o

X

O

07

1

II

i

|

o

li

i

1

.—

07

'—'

07

07

07

07

07

07

OJ

07

CJ

.—,

o

-—.

.,—

υ

o

_____

PC

a-

OJ

OJ

OJ

OJ

OJ

l

I

OJ

OJ

OJ

O

OJ

o

X

X

OJ

X

X

X

OJ

OJ

X

X

X

—

X

—'

TT

o

o

X

o

o

o

X

X

u

o

u

1

o

í

OJ

·—-

o

o

<J

—

o

o

X

1

1

1

1

1

f

i

1

1

t

1

o

!

o

o

X 1

w 1

X 1

o 1

X 1

X *

X 1

X 1

X 1

X 1

X 1

o 1

X 1

o 1

1

rd

rd

í

0

0

CM

Lfi

LQ

rd

rd

Λ

rd

rd

0

0

0

0

1

X

N

N

1—ί

c

X

Φ

fC

Π3

o

0

rd

Φ

1

2

Ή

rd

1-1

Ό

1-1

>,

X

0

Ή

1—{

Ή

2

33

0

rd

Ή

2

1

Ή

X

X

o

Λ

rd

1

rd

rd

2

ε

X

m

N

Φ

X

M

X

0

Γ0

2

o

Ό

rfl

Φ

1

rfl

2

N

(0

ο

X

1

X

X

•rd

N

2

rd

Ό

X

Ό

X

Ή

ι—1

3

Ό

-d

X

X

O

TS

1—í

>1

-r-1

0

O

Φ

Ό

X

Φ

•rd

Φ

2

2

-G

O

2

X

X

a

*IQ

X

rfl

o

ε

X

e

a

a

X

'IQ

X

N

Φ

>1

I

1

1

X

1

1

0

1

1

1

(fl

1

Φ

X

2

a

X

CQ

X

O

C£>

'd1

a

CQ

X

X

2

a

0

X

1-f

X

a

0

o

0

X

T—J

±J

φ

0)

X

Φ

Φ

Φ

0

Φ

4-J

Φ

Φ

X

Φ

Φ

X

ώ

2

2

H

2

2

2

o

2

ώ

2'

2

X

2

X

rd

X

ΓΟ

X

40

r-

co

CT·.

o

ϊ—1

XI

X

xT

X

>x

X

X

X

X

X

X

X

CQ

CQ

’χτ

’χΤ

«xl·

or

Cli

X

LQ

LQ

X

X

X

X

m

X

X

X

X

X

X

X

CO cd

Γ- Dd

8-chlor

MJ Dd

i 7-trif luormethyl

i 7-(piperid-i-yl- sulfonyl)

I I-1 Sl 1 rd I c X Ό X 1—1 —' O X ro £ ro ro; £ O a x ,-J I 3 r-* co

7-methoxy

7-methylsulfonyl

8-trifluormethyl

6-methoxy

7-(piperid-l-yl- sulfonyl)

7-kyan

1 0 C •rd g ro rd s< Φ £ g c X O X5 X ' 1—l i ro r- ro

| 7-fenylsulfonyl

7-kyan

7-nitro

i i—1 Si 1 rd 1 ro X Ό X 1—1 - 0 x ro £ ro ro £ 0 a x *— i—1 i ro t— ro

7-Acetyl

1 X £ 1 r—f 1 ro X Ό X i—1 0 X ro £ ro ro £ o ax I-í i ro r— ro

-ε(ζΗΟ) -s-

1 t- 04 X o [ co 1

1 se 04 X O 1 ω 1

1 00 04 X o 1 ω 1

1 00 04 X u 1 TO 1

1 04 X o 1 X o 1! O) X o u } 04 X o l cn I

-ε (zH0) -00-

1 o rd CN X u 1 cn 1

1 00 04 X o 1 cn 1

! to CM X o 1 cn 1

1 CM X o 1

-ε(zH0) -0-

i to OM X O 1 cn 1

-9(zH0) -S-

1 to 04 X o 1 cn 1

1 ΜΓ CM X o 1 cn 1

Dd

1-{ £ O N ro X o 1 X 1 Φ 2 1 CM

fenyl

fenyl

N-propyltetrazolyl

2-pyrazinyl

fenyl

terč-butyl

rd Si 1 1 rd 0 N Π5 Tí Ή £ rl rd Si £> φ g 1 LO

4-jodfenyl

rd £ 1 'tt1 1 f—i 0 N tfl Ό •rd g •H i—1 , Si 6 φ g 1 LO

3-benzthienyl 1

pyrid-3-yl

tetrazolyl

3-benzthienyl

fenyl

fenyl

I-1 ítí

Me

X ω

a o ro a

Me

Me

Me

butyl

a 0 ro a

Φ 2

Φ 2

Φ 2

φ 2

ÍMe

Me

cycProp 1

iProp

>Sd Cd

| 546

Γ- tn

00 m

σ mj· LO

o LO LO

,—1 LO LO

| 552

553

J 554

LO LO O

! 556 I

Γ- ιο LO

co LO LO

559

o 40 LO

t—1 to

-61 CZ 303926 B6

CO X

P

to

2

P

r*

1

X

X

rd

St

p

r-

0

1

4d

rd 3

<*>

X

X

2

ω

r >

i—1

rd

-rd

-rd

X

r*i

£

£

0 5

>1 |

2'

Λ «Ρ

X -V-d

a

(ti tí

1 CM ÍTl

Φ

(1)

υ

υ

φ

1

fa

e

4-4

44

ε

Ό -rd P

<*1 X

o co

P 0 3

P o 3

rd

i—1 2 03 tí

1—1 3 ω Γι

P o 3

Φ

0

X

X

i—!

O

2

nj

ίΰ

rd

a

C

,.cj

υ

P

P

P

p

P

X

a

X

P

c

,c5

P

P

-rd

3

P

rd

-rd

to

P

to

P

to

P

3

3

4->

3

-P

a

Si

Φ

X

P

P

Si

•rd

2

Φ

2

(1)

Si

Si

0)

í>i

P

P

fa

o

P

-P

P

P

P

fa

P

fa

P

P

fa

P

P

ČD

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

X

X

X

CD

r-

I>

[**·

r-

Γ-

CD

X

X

X

F~-

X

r-

X

j CO

[ co

1 <O

i CO

I oo

] co

] co

1 CO

i co

1 12

1 CO

1 íO

1 Oi

I co

1 co

i co

04

CM

04

04

CM

CM

CM

04

CM

CM

CM

CM

04

CM

CM

CM

1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

o 1

o 1

o 1

o t

o 1

o 1

o 1 o 1

o 1

o 1

υ 1

o 1

o 1

o 1

o 1

o !

o 1

c+ X o

ω 1

ω 1

ω 1

ω 1

ω i

ω I

ω 1

co 1

co 1

co 1

co 1

ω 1

o 1

ω 1

w 1

1

1 ro

1 ro

>1 !

1—1 >1

1 j—1

1 rd

•p 1

1-1

Si

>i

íSi

o

P

P

I-f

rd

N

(0

0

re

1—j

2

0

3

P

^4

2

N

p

i—í

p

r-d

O N to

Π3 T5 rd

P Φ J_l

4-4 rd >i XJ

rd

2 a 1

rd Si Λ

1 -ί 2

o M 3

0

1—i Si a

X

1

P

Si

rd

P

P

X

β

1-1

Φ

O

1—1

Φ

r*

Si

Φ

•rd

O

-rd ji

Sl

P

1

2

Si

ε

Φ

2

X

fa

N

1

P

P

X

a

•rd

P

X

•rd

•rd

to

xT

Φ

o

1-1

1

P

X

o

X

1-i

X

4->

P

X

P

1

t—I

^x

-rd

H

Si

Φ

Φ

Si

P

1

2

0

Φ

2

1

2

Φ

2

p

P

P

2

fa

c

a

X

P

Ό

fa

a

m

a

2

P

υ

CM

Φ

1

1

Φ

1

Φ

1

1

1

1

1

Φ

0)

1

1

x

P

CN

LT>

P

Z

<M

P

Z

ΓΟ

fN

CM

CM

P

cí PH

cc·

(M

a

a

o

o

rH

Φ

Φ

Φ

P

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

P

o;

(1)

Φ

P

Φ

Φ

Φ

OS

2

2

2

X

2

2

2

2

2

X

2

2

2

ω

2

2

2

CN

ro

’ΧΤ

Lf)

CD

Γ

CO

X

o

rd

CN

ro

X

kD

X

CO

>P

CD

CD

CD

CD

CD

kO

CD

CD

O

O

r-

Γ“·

r^·

O

í>

X

r-

X

X

X

x

Lf)

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

-62CZ 303926 B6

CD

ctí

X—*. rd Κ*Ί G 0

rd ί>*1 0

rd G 0

i—1 £ o

4-1 rd 3 ω 1 t—i !

£ •rd £ ni G 0

M-l r—1 G ro 0 G •rl £ Π5 1—1 X

rd G P Φ

rd G 0

ethoxy

1-yl-sulf

iminosulfc

£

t—1 Z! 0

1 Ό

rd

4-1 1—1

ε P

! Ό

ω rd >1

•rd £

a rd

•rd P

ω fj

G a

0 G

2 ω

r*’ X

on.

•rd P

X!

G X

G ro

X Q

Φ

Φ

Φ

rd

rd

i—1

O

φ

Φ

0

O

1-{

a

G

g

a

č

f

a

P

a

£

G

G

P

43

•rd

4J

•rd

•H

•P

•rd

•P

•rd

•rd

G

G

4tí

P

c

a

a

Φ

£

P

Φ

Φ

P

-rd

a

£

>Ί

>

•rd

G

Φ

Φ

g

'—·

-P

E

g

4->

G

44

44

c

44

a

£

1

1

1

1

1

1

1

I

1

I

1

1

l

1

1

1

ctí

r-

r-

r-

r~

r-

r~

r~

Γ

[X

[X

[x

[X

[X

[X

(X

o

i OJ

X

o

1

Oí

03

OJ

X

X

cc

o

u

o 1

1 cc

1 X

X

1

Φ

I

Φ

o

X

ro

I-—1 kp

II

1

J

o

J

.—.

]

1

1_

u

X

ro

co

Ol K

r>

ro

co

03

co

co

co

<*)

rp

>d

ω

o I

x^.

»·«»·>·.

X—.

o

x~x

X—,.

χ—s

x—

o

Ol

Ol

u

Ol

Ol

I

Ol

O

03

03

03

Ol

Ol

|

03

Ol

X

X

X

X

Ol

X

x—

X

X

X

X

X

Ol

X

X

o

o

1

o

o

X

o

1

o

o

u

o

o

hr*

o

u

o

'—'

u

—

O

—

·*-*

·*—·

o

1

1

1

o

1

1

1

1

O

1

1

1

1

1

1

1

co

co

co

o

co

co

co

ω

O

co

co

co

co

co

co

co

1

I

1

1

1

1

1

i

1

1

I

1

1

1

1

1

rd

i—1

1

>1

rd

1

i—1

o

rd

0

N <ϋ

0 N

>1 |

rď

P P

P

rd

Φ

LP

Lfl |

Κ*Ί

4_1

£

1

X

l-1 >1

rd Π

Φ +4

G <D M-l rd rÓ rí

•rd e -rd

Ό Ή

rd

rd

rd

i—£

Ό •rd

rd >

rd k*í 0}

i—1

1 (N

rd O

Φ 4-1

rd >1

1—1 >,

P >.

>1 G

1 m

c

>1 C

P >i

1 m

Φ 4-1

G

rd X

P

G

a

xí

a

Φ

1

Φ

Φ

a

1

G

G

G

P

G

o

C

a

i

•rd

£

•rd

•rd

1

£

G

rd

P

a

>,

P

Φ

Φ

P

43

•rd

43

rj

P

•rd

>,

>1

G

Φ

a

44

a

g

E

m

4J

P

x>

4->

m

P

44

G

a

g 1

Ol

1

1

1

1

1

1

1

>1

1

1

1

>1

1

Φ

1

Ctí

co

co

£

ΊΓ

LD

co

CO

a

CO

CO

co

a

CO

Kd

co

£

a

o

t—i

P

1—1

>1

Ctí

a

>,

a

tí>

υ

o

Jtí

o

sH

G

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

4->

P

G

φ

4J

P

a

Φ

Ctí

43

u

£

£

£

£

£

£

W

X

43

£

ω

X

w

£

σ>

o

ϊ—1

CN

co

•GT

LO

kO

Γ-

CO

σ>

O

l—i

c\j

CO

*šT

>P

r-

CO

co

CO

co

CO

CO

co

co

co

co

ΟΊ

σ

σ

σ

σ

Ctí

lO

LíO

Lf)

LD

140

LíO

LíO

LD

LíO

Li“)

LÍO

LO

LO

LíO

LíO

a

-63CZ 303926 B6

00 Od

r* od

G (0 4-i 34 i r-

O G X -rd G !

LD od

X >1 . X X Φ ε 1 40

Ό •rd ε ní G 0 X rd 3 ω G (C X X Φ ε 1 [—

7-(piperid-i-ylsulfonyl)

S O G JO 1 LO

rd Í>1 G 0 44 i—1 2 ω rd X X Φ 6 1 Γ-

7-(piperid-i-ylsulfonyl)

O G X Ή a I Γ**·

7-(piperid-i-yl- sulfonyl)

7-(piperid-i-yi- sulfonyl)

ř—! 2 X X Φ ε 1 40

i 7-(morfolin-l-yl- sulfonyl)

1—I 2 X X Φ e 1 LO

1 P 4-i l P 1 G ·— Π3 ρ CL >i Φ G N 0 (0 X -—' «—1 1 3 r- ro

1 0 G •id ε 3 1—1 4-i X —? x p Φ 4-, ε g •H O Ό X — P 1 3 r- ro

1 oi X o 1 Ol X o 1 x φ X o 4-i O l OJ X o 1 co 1

1 m Ol X O 1 co 1

1 co Oi X o 1 co 1

f OJ Ol X O 1 co 1

1 Ol Ol X o 1 ω 1

1 OJ 01 X O 1 O 1

1 OJ Ol X o 1 co I

1 OJ X o I X CJ II OJ X u o 1 Ol X u 1 co 1

1 Ό Ol X o 1 CO 1

1 O) Ol X a 1 CO 1

1 Ol OJ X o 1 o CJ 1

I OJ OJ X CJ 1 CO 1

Ol X o 1 oj X cj II o 1 OJ X υ 1 co 1

1 OJ Ol X CJ 1 CO 1

rsj Od

rd G OJ 4-1 0 G (C 4-, 34 1 CO

4-methylsulfonylfenyl

1—I 4-i 1 p 1 1-1 o N <0 -H X X o G H ε Φ 1 Ol

r—1 >1 G Φ X

rd I>i 1 LO 1 rd 0 N Π5 •rd XÍ 4J rd xí 4J Φ e 1

r—f řl <D 4-4 X 0 5 •H Ό 1 P <M

i—l 1 1 Ό Ή 04

P 4-i i—1 0 G G 4-i X 1 CM 1 1—1 >1 X X Φ 2

rd 1 ω 1 Ό •H M Ol 1 $4 CG co

<—í > G Φ X

1-) rd •rd CM fÚ a r CM

1-1 4-i G Φ X

r—1 íA 1 in i i—1 o N fti •H Xj U rd !>Ί XS -P Φ s t xr

rd G Φ X >1 X 0 X X Φ ε 1 P

rH X

Φ 2

Φ 2

Φ 2

CL 0 G X

CL 0 G X

Φ 2

X ω

Φ 2

Φ 2

CL O G • X •H

X ω

Φ 2

i—1 4-, X 3 •Q

Φ 2

>G X

uo co LD

40 <x LO

r- σ LO

co σ LO

03 03 LO

o o LO

í—! o X

CM O 40

co o 40

P o 40

LO o 40

40 O 40

r~ o

co o 40

-64CZ 303926 B6

CO Qí

5-methyl |

8-brom

8-ethenyl

&

8-methyl

r- 1 z z 1 tn Z o cn Z O z o 1 CD

r- 1 tn Z o 1 cn Z O 1 tn Z o 1 cn Z O 1 CD

r- 1 cn Z O 1 cn Z O 1 cn Z u 1 CD

MD os

7-(piperid-iyl-su.l fonyl)

7-methoxy |

7-[piperid-lyl-sulfonyl)

7-trif luormethyl j

8-trifluormethyl

8-trifluormethyl

7-trifluormethyl

7-acetyl

/-(pyrolidin-1yl-sulfonyl)

7-(piperid-iyl-sulfonyl)

| 7-kyan

7-kyan

6-methoxy

A

I to Cn Z o 1 co 1

1 cn tn Z O 1 co 1

1 tn CJ Z o 1 o 1

1 <n tn Z O 1 CO 1

1 cn tn Z O 1 co t

1 tn tn Z O 1 co 1

1 tn cn Z o 1 co 1

1 tn tn Z o 1 co 1

1 <n Z O 1 P o P z o ÍP o 1 cn pj-d o 1 co 1

1 r cn Z o 1 co 1

i tn tn Z o I co 1

1 tn tn Z O 1 o 1

1 rr tn Z O 1 Z z o o 1

1 -ř(sH0)-S-

1 cn tn Z O 1 CO 1

1 m tn Z υ 1 co 1

CN

i—1 1 Lfl 1 Ό •rd P fy a 1 P ffl 1 co

pyrid-4-yl

pyrid-3-yl

1-1 1 LC 1 •o •rd P >1 P 1 P m 1 CD

rd fy rd O N © X o t I © £ 1 CN

fenyl

3-benzthienyl

fenyl

pyrid-3-yl

oxadiazol-2-yl

3-thienyl

3-jodfenyl

fenyl

3-thienyl 1

3-thienyl

4-pyridyl

i-l Z

© £

© £

cycProp

© £

© £

Prop

Me

-P ω

Me . 1

© £

fenyl

Me

© £

© £

Me

© £

>P Oj

609

o rd CD

I—j t—í kO

612

I 613

5—I kO

615

kD t—1 kD

r- t—1 kO

618

CD τ—1 kD

o CN CD

1 621

1622 I

co CN CO

624

-65CZ 303926 B6

CO X	8-chlor |	8-methyl |
	-chlor	-chlor
X	r-	r-
ID	-methoxy	-chlor
X	LO	co
	1 <n Ol X u 1 ω 1	1 <D M X u 1 o 1
	P fy Ό P G a i	-fenyl
X	ro	ro
r—1	(1)	Φ
X	2	2
	tn	ÍD
>G	CN	CN
X	00	CO

p »·Η

Ό

O >

P

O (0

G

0) ε

C

N £

g

G

N >

O

P

2-i

4J

2-i

P

P

Φ

G

P tN

-Φ

P

P >N

O a

f0 g

- X c o ω <o

Ό P ω p > 3

3

3
G	X			Γ—1
N	o			2-.
'2o	\rd			a		P
>	o			o		fy
	P			G		P X
'2-i	p			a		>1 0)
G	3			o	r-d	a x
Ό	Ό			t—1	Sl	0 0
'3	0)			jz:	a	r—f
>N	P			2-i	0	a p
	m	,_|		O	G	O 2-1
P	'3	£	r__j		a	oo o
G Φ	G	5	Si X	II	1 G	•H II
G	>’	φ	P	a		II
		ε	Φ	0	11	íx|
Ό	3			G		a ω
3		II	II	a	a	o X
P	O			o	o	G O
O	3	Φ	P	2i	G	a 2-i
X	to	2	H	o	a	P o

-66CZ 303926 B6

Principiálně analogickými cestami se dají připravit následující sloučeniny:

Pd

cn	5-nitro Ϊ	G O G G G 1 L<~>	rH £ G 0 MU <—1 G cn rH rH 1 rH 1 Ό Ή G Φ a -H a 1 V)	5- (piperid-l-ylsulfonyl)	5-fluor |	5-methoxy |	5-methoxy |	5-chlor |	5-nitro |	5-nitro	' 6-methoxy
							l	1 <N
							CN
							X	CN
							CJ	X
							|	o
							X	—
							o	I
							II	a
	1							o
	sr						CO	G
							X	CU			I
	CN	|	í		|		o	O	1	1	cd
	ÍX.	co	r-	r-	co	co		rH	co	cO
	o			---			o	o			CN
		CN	<N	CN	CN	<N		1	CN	CN	X
	1	X	X	X	X	X	CN	CN	X	X	o
	•τ'	o	υ	o	o	o	X	X	o	u
	£		**-			·	u	o	**—*		1
	o	1	1	I	1	1	1	i	1	1	o
	o 1	cn 1	cn 1	cn 1	cn 1	cn 1	cn I	cn 1	cn 1	cn 1	u 1
			•-Η
			£
			Cd				o			i—1
			1	1—í	£		Ό	I-1	I-1		1—)
		Η	1—1	£	G	G	Η	I>h	rH	tí	£
		p	O	rH	0)	£	ε	X	G	•iH	G
		Π5	N	O	U-4	tí	(0	Φ	o	N	G
		G	(0	N	tí	Φ	X	X	G	fti	X
	rH	£	H	(0	fti	H	0	o	G	G	j
	rH	X	TJ	G	>1	X	X	G	rH	rH	o
	tí	G	rti	G	34	G	G	34	a	a	G
M	Φ	CD	X	ω	1	1	(ti	£	1	1	Φ
X	M-l	ε	0	G	cn	cn	34	O	cn	Cd	G
											i—|
		G						rH			rH
		£						rH			G
		G						G			tí
i-l	Φ	G	0)	Φ	Φ	G	<D	G	Φ	Φ	Φ
Cd	£	X	£	£	£	ω	£	X	£	£	a
	r-	CO	CT	o	i—1	Cd	m		LD	CD	G
>G	oj	Cd	Cd	cn	m	cn	m	m	cn	cn	cn
Cu	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD	CD

-67CZ 303926 B6

ω

5-fluor 1

5-fluor 1

5-(piperid-l-ylsulfonyl) |

[5-fluor |

ÍP X 0 6 φ ε I to

15-fluor 1

5- (piperid-l-ylsulfonyl) ]

ÍP X' 0 X X Φ ε 1 TO

5-nítro I

5-fluor ]

O fa X Ή G 1 TO

5-nitro 1

5-nitro |

íp X 0 X Φ ε 1 TO

fa c 3 rp X 1 TO

5-methoxy |

£ X· 0 X X Φ ε 1 TO

P ÍP G 0 X X 3 ω 1—1 £ 1 rd 1 Ό x fa Φ -S4 a 1 TO

£ X 0 3 Φ fa 1 TO

5-methoxy |

G fO £ X 1 TO

í CN CN K

|

|

|

|

G

CN

<N

CN

CN

X

X

X

X

1

G

G

G

G

a

1

1

1

1

0

X

X

X

X

fa

i

I

G

G

G

G

a

(Ό

1

co

II

II

|

I

11

1

i

II

1

o

i

X—V

co

X

co

CO

X

X

co

P

ro

CO

X

CO

CO

ro

X

co

ÍP

co

CN

CO

„—.

CN

X—X.

G

G

.—-

,--

.--

G

G

-—-

o

„—.

X

CN

CN

X

M

CN

i

f

CN

CN

CN

N

CN

CN

(N

1

CN

CN

o

CN

X

X

o

X

X

CN

CN

X

X

X

X

CN

X

X

X

CN

X

CN

X

—

X

o

o

G

G

X

X

G

G

G

G

X

G

G

G

X

G

X

G

1

o

•—’

1

·*--

—*

G

G

xx-rr

----

•—'

*·—'

G

—

·*—

'*—·

G

--

G

O

1

í

1

O

1

1

1

f

1

1

1

i

1

1

1

!

1

1

1

I

g

TO

TO

TO

O

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

O 1

1

I

1

1

1

t

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

P ÍP ftí

1-1

P ÍP

i—1 ÍP G

rP ÍP

Φ

rP

1

CD

rp

£

£

Ψ4

<—1

Sř

P

o

i—1

o

1

i—1

CN

0

1-1

0

ÍP

N

1—1

ÍP

Φ

fa

£

ÍP 1

fa

G

Φ

0

G

fa

fa

rP

fa

u

fa

N

0

X

ÍP

0

ω

P ÍP α φ

ÍP

I—1

p P

X Φ

t—1

CO X

Ψ-Ι P Q

φ X

0 Ό

i

N <O

1 T>

rp

1—i

a 1

ÍP

X

ÍP

X

ω

£ 1

1

•P

CN

fxj

ÍP 1

-fa

£

ÍP

0]

1

G

X

X

X

:—I

ε

P ÍP rj

o

fa

G

X

X

CO

<D

£

3

0

X

m

φ

1

1

ÍP

Φ

0

0

·£

1

X

5

a

d

G

X

1

a

X

a

X

fa

c

X

Ό

n

o

j

•H

X

Ό

o

o

-P

í

Ό

1

X

TJ

fa

l-1

Φ

4J

X

-P

o

φ

fa

o

ε

Φ

X

fa

X

0)

0)

•P

fa

£

o

£

£

íp

<!>

ÍP

fa

-r~i

ε

a

fa

ro

ε

fa

a

fa

ε

£

H

m

G

•ro

a

G

X

ε

G

CN

>1

1

1

1

Φ

1

I

ÍP

1

Φ

1

1

ÍP

1

Φ

1

1

Φ

1

1

Φ

a

a

s

X

CN

ντ

a

2

X

2

CN

a

CO

X

ro

X

ro

2

X

a

a

a

o

0

0

a

fa

fa

fa

0

a

a

a

fa

o

0

o

ω

ω

Φ

a

£

Φ

>1

φ

Φ

íP

Φ

Φ

φ

• Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

X

£

£

£

Ή

0

£

o

£

£

o

£

£

£

£

£

£

£

s

£

£

£

CO

σ>

O

x—f

CN

ro

TO

kD

r-

00

σι

o

i—f

CN

ro

TO

to

r—

CO

>5-1

ro

ro

•5Γ

•fa1

^J1

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

a

<0

to

to

to

to

to

to

to

kO

to

to

to

to

Ό

to

to

to

to

to

to

to

-68CZ 303926 B6

to ctí

β O rd z υ 1 A

5-fluor |

β O X X o 1 A

5-methoxy |

5-fluor J

5-nitro |

5-methoxy |

5c X 0 X X Φ £ l A

5-fluor |

5-kyan |

! 5-methoxy

[ 5-fluor |

5-methoxy |

β Φ 5c X 1 A

o β X -H β 1 A

rd X 0 a φ £ 1 A

5-nitro |

5-chlor |

5-fluor

5-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl) |

5-fluor

1 CN

1 CN

I

*—-»

CN

CN

CN

ΓΓ

X

X

o |

o

I

o

I

1

1

ÍN

CN

CN

CN

ΓΠ

1

X

1

X

X

X

f Ί

a

o

a

(J

o

o

][

o β

1 X

o β

1 X

1

1 X

1 X

co

X

o

X

o

C)

o

X

I

o

i

II

í

1

o

|

II

CN

co

I

|

I

II

CO

II

i

f

ϋ

I

CO

rd

CO

X

ro

co

ί>ί

m

X

co

CO

co

X

-—.

X

r-

Γ™O

-—

to

o

o

.—.

o

-

o

O

CN

.—%

.___„

o

CN

o

„_K

o

CN

|

CN

|

CN

CN

|

<N

|

X

CN

CN

CN

X

CN

CN

1

CN

X

CN

X

CN

X

X

CN

X

CN

1

o

X

X

X

CN

u

<N

X

X

CN

X

rj

X

u

X

o

o

X

o

X

X

o

u

o

tc

X

rj

o

X

u

>—

o

o

'--

o

·

o

z

1

o

1

o

o

1

1

i

1

1

1

i

1

1

o

O

1

)

1

1

O

1

t

1

1

I

c

ω 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA 1

o 1

u 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA

O 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA 1

CA 1

1—1

1—I

rd

1-1

rd

j—|

5c

rd

1

5c

1

rd

LD

rd

1

|

rd

o

1

O

rd

rd

0

N

r—1

N

1—1

0

0

i—!

N

(—t

rd

(0

0

(fl

N

N

fC

ΐ^Ί

β

N

β

1

fÚ

Π3

c

0

Ό

β

β

X

Π5

X

CA

Ό

Ό

X

Φ

Ό

•rd

1-1

Φ

1-1

Φ

Φ

X

0

•rd

Φ

1

-rd

-rd

rd

X

•rd

ε

5c

Ή

5c

d.,

X

rd

β

Λ

X

rd

(—t

ε

ε

X

X

£

X

X

X

x

1-í

X

-rd cl

rd

0

5c

•rd

Φ

X

fC

5c

Φ

X

Φ

0

Φ

rd

rd

N

Ό

S,

O

X

N

x

X

X

N

X

X

a

X

rď

rj

a

rd

(fl

•l-d

X

β

o

β

0

+J

o

β

o

4—>

o

i-1

rd

o

4J

o

5c

rd

β

X

2

β

i—1

Φ

X

Φ

1—|

Φ

rd

Φ

β

5c

5c

X

X

fl)

β

a

O

rd

Φ

Φ

5c

X

X

β

£

X

X

X

£

a

sP

β

X

X

£

a

0

(fl

a

£

£

a

CN

rd

1

rd

1

rd

1

5c

1

1

Φ

Φ

5c

Φ

1

1

β

X

1

1

1

1

cd

o

A

X

A

o

A

O

'tr

Z

X

X

O

£

xT

Z

a

O

A

m

A

ΓΩ

a

a

1-1

X

I-f

o

o

5c

pd

a

i—|

rď

i—ř

M

β

X

X

0

5c

a

X

a

5c

X

X

c

β

β

X

o

β

0

X

o

o

r—1

Φ

Φ

Φ

X

X

Φ

β

Φ

β

Φ

Φ

β

. β

Φ

rd

5c

fl)

Φ

Φ

Φ

fl)

od

a

2

a

ω

X

2

X

2

X

a

2

X

X

2

o

o

2

2

2

2

2

CA

o

I—1

<54

A

tT

A

LD

Γ-

CO

<T

o

τ—i

<N

A

TJ*

A

LD

r-

CO

X

>β

A

LD

LD

LD

kP

kP

LD

<o

kP

LD

r-

1>

d-

r~

O

r-

Γ~~

A

Γ

Οι

A

LD

<P

<o

LD

L0

LD

LD

LD

LD

kP

LD

LD

kP

L£>

LD

LD

kP

LD

AD

LD

-69CZ 303926 B6

Dd

O ro X -H ro 1 tn

5-(piperid-l-ylsulfonyl) j

| 5-fluor 1

5-nitro

5-chlor |

5-kyan J

5- (piperid-l-ylsulfonyl) |

O ro X Ή ro 1 TO

5-chlor 1

5-fluor |

O ro X X ro 1 TO

5- (pyrolidin-l-ylsulfonyl) |

5-methoxy |

5- (piperid-l-ylsulfonyl) |

5-chlor 1

5-kyan J

15-nltro |

6-chlor 1

ro 0 ro i—1 4-1 1 LO

5-nitro 1

5-methoxy

í CN

1 CM X

1 CN

TO

CN

1

o 1 X

1 CN

i CN

(CH

I CN

CN X TO

r >

X

X

1

X

i

II

o

o

a

o

1 X

I

1

0

1

X

CO

X

ro

X

f Ί

X

to

tn

o

a

1

o

o

11

CN

I

CN

II

o

I

TO

J

II

m

M

f*7

CO

X

»J-4

CN

c?

X

co

X

£

CO

1

m

cd

X

TO

ro

cn

o

o

K

.—

o

.—.

o

O

____

.—.

o

____

CN

J

CN

CN

O

CN

CN

I

|

CN

CN

CN

ÍN

ÍN

1

ÍN

CN

X

CN

X

X

CN

1

X

1

X

ÍN

CN

X

X

X

X

X

fN

..

X

X

o

X

o

to

X

X

I

o

X

u

X

X

u

o

o

o

o

X

CN

TO

TO

—->

o

•—-

o

Z

o

—-

z

to

o

—'

•—'

—-

TO

X

—-

1

1

1

1

1

o

o

1

o

1

1

1

1

1

1

1

1

1

TO

1

1

O

ω

Ui

TO

TO

a

u

TO

o

TO

TO

TO

w

TO

TO

o

TO

TO

—

TO

TO

1

1

i

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

i—1

T—1 £

Ϊ>Ί ro ω

rd >d

CM

X

X

CM

1

O

rd

0

1

2-1

N

Si

tí

X

Sl

Π5

c

tí

£

£

rd

ro

ro

0

rd

1—i

!

X ro-t

£

0

ω

X

*—1

1-1

U-l

a

CM

Φ

ro

X

X

r*

Φ

Sl

i—1

0*Ί

i—1

1

X

I-1

1

X

<D

s

ro

-H

X

ro

£

C

•s

p ω [—1

CN

O

Sl

Γ—i

X

4-N Si X 0

X

•rd

JO

ω

t—í

Ή

ro

X

1

N

i—í

o

X

Φ

fO

ro

4-1

£

N

φ

N

1

£

d

(0

o

N

ro

X

o

o

a

Φ

X

(0

X

Ό

ro

ro

o

X

o

£ X

r—5

Π5

υ

r-d

f—1

O

X

ro

Tí

ro

Ό

X

-M

X

•rd

ro

•rd

X

X

X

X

£

ro

£

Si

c

£

£

0

s

-rd

Φ

Φ

£

g

Ό

X

Φ

X

X

o

X

a

ro

ro

-rd

c

a

TO

a

ro

g

g

ro

•H

a

ro

o

g

ÍN

>1

Φ

1

1

1

φ

φ

g

Φ

1

1

I

Sl

1

1

φ

1

I

X

1

1

(tí

o

g

X

TO

z

X

X

ro

X

CM

CM

a

Z

X

TO

o

40

a

a

X

o

»—l

1—J

o

a

£

ro

Si

£

<—f

o

X

a

X

X

a

£

ro

C

o

c

ro

o

X

Cl)

Φ

a

Φ

Φ

φ

I>l

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

. Φ

φ

£

Φ

Φ

φ

Φ

ro

(tí

2

s

X

£

a

2

u

2

2

2

2

2

2

a

a

o

2

2

2

2

x

o

r~d

CM

TO

TO

Γ

CO

CPi

o

r—t

CM

TO

TO

40

r-

00

TO

o

>ro

co

CO

co

CO

co

CO

co

co

co

CO

σ

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

TO

o

a

40

40

40

4D

40

40

40

k£>

40

40

40

40

40

40

40

40

40

40

40

40

t—

-70CZ 303926 B6

10 DCj

O g P •rd c t x

5-chlor |

terc-butyl |

5-fluor |

5-methoxy |

rfy X 0 X P Φ g 1 CO

5-methoxy |

X 0 a © g 1 X

5-nitro |

5-chlor |

5-nitro |

G O P X o I X

5-fluor |

G O G r—| P 1 tn

5-fluor i

5-nitro |

X 0 X P Φ g 1 X

£ X 0 X P Φ g 1 X

5-fluor |

£ X 0 X P CD g 1 X

5-chlor |

I CM

1 CM

X

1 CM

X

o

o

CM

1

<M

1

1 CM

CM O

CM X o

X u

CM X o

O 1 X

X

1

1

Γ )

o

<n

a

cn

II

í

X

CM

O

X

o

X

G

o

m

CD

t

1

o

X

X

l

II

X

I

I

cn

1

cn

11

1

1

1

I

O

X

1

cn

1

1

o

1

cn

X

o

cn

m

cn

cn

cn

cn

cn

o

cn

-

cn

cn

*—'

cn

o 1

..—„

„—»

CM

CM

o |

.

____

ϋ I

CM

o 1

CM

CM

CM

CM

ac

CM

CM

CM

CM

CM

X

CM

CM

CM

X

CM

X

X

O

X

o

CM

X

X

X

X

<M

5*

X

o

X

X

CM

X

o

X

CM

O

o

o

—

X

υ

o

o

υ

X

CM

o

—

o

o

X

u

o

X

'—

1

—

I

o

'—'

'—·

'—'

—-

o

X

1

—

u

1

1

o

1

1

o

1

o

1

1

1

t

1 co 1

1

u

1

o

1

1

1

1

co 1

co 1

1

co 1

ω 1

o 1

CO 1

u 1

m 1

co 1

co 1

co 1

co 1

1

o 1

o 1

co 1

co 1

co t

co 1

rd

1

p

rd

Sl

|

>1

2-i

r—i

i-d

0

i—1

0

<ΰ

rd

>i I

N Π5

0 N

G G

2

2g

Lf)

G

3

P

O

1

P

3

o

1—1

Si

a

o

£>3

N

o

3

Φ

Ή

3

>1

P

I—i

1 CM

1—1

3,

X

1—1

3

I—1

3

•H

P

£

•rd

G

0

Si

St

P

P

P

1-1

>1

X

>1

•rd

G

r—d

n?

-G

N

1-1

X

g

Φ

>1

>1

O

j—1

g

2-i

Sl

N

3

o

Φ

3

g

G

G

G

1

0

3

a

a

i*

X

3

3

N.

X

X

X

Ή

Φ

Φ

3

N

X

1

o

P

o

G

P

P

1—l·

3

P

o

O

3

o

•rd

•H

1

0

I

3

0

G

G

Φ

3

Sl

>1

g

>1

G

Φ

l—1

3

1

G

X

X

o

G

Cl)

G

3

CQ

a

g

G

a

G

•rd

G

P

g

P

G

X

•H

P

P

G

rd

£

P

G

CM

I

1

1

3

1

Φ

1

Φ

Φ

1

3

·»

g

I

1

Φ

g

I

<D

3

X

co

Z

Lf)

P

CN

P

P

P

z

o

P

CN

3

X

X

_1_J

3

CN

P

P

a

a

a

r—(

P

o

o

o

2g

>1

G

G

G

a

a

P

P

X

X

X

o

a

o

G

G

o

o

o

G

0

i-1

ω

G

Φ

ω

Φ

Φ

Φ

Φ

<D

r*1

>1

X

Φ

Φ

Cl)

Φ

Φ

CD

P

G

X

£

X

£

a

£

a

£

£

£

o

o

o

P

£

£

£

£

£

£

w

X

»

r—t

CN

CO

X

NO

X

CO

cn

o

i—1

CN

co

P

X

CD

00

σ>

o

r-l

>G

o

O

O

o

O

O

o

o

O

τ—1

i—1

i—1

i—í

í—s

rH

*—í

c—1

r—1

r—1

CN

X

X

X

X

x

x

x

X

X

x

Γ-

x

X

x

X

X

X

r-

x

X

X

X

-71 CL 303926 B6

md eá

5-methoxy |

P o 3 rd Md t LO

P O 3 rd Md l LO

5-methoxy |

5-fluor |

řp X 0 z z © £ 1 LO

| 5-fluor 1

P o 3 r*d z 1 LO

5-nitro |

5-chlor |

5-chlor |

P O í—1 z o 1 LO

5-methoxy |

5-nitro |

5-nitro ]

5-nitro |

ί>Ί X 0 z P_> © £ l LO

5-(piperid-l-ylsulfonyl) J

ÍP X 0 z +-1 © £ 1 CD

5-(morfolin-l-ylsulfonyl) |

5-methoxy |

f CN

Z

o

CN

CN

z

Z

o

1

o J

CN

Z

ca

u

CN

X

1

z

O

z

o

1

o

1

i

!

i

1

!

i

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

It

ca

z

1!

CO

ca

ca

ca

CO

fO

ca

Z)

CO

CO

r-

ro

ca

ΓΟ

co

ca

ca

o

Z

,-x,

X

«—X

--K

,—,

X—X.

-_x

——X

x

-—X

x.

r-x

o

CN

o I

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

1

z

Z

z

»-r< Z-t

Z

Z

Z

Z

Z

>-p

Z

Z

Z

Z

z

Z

Z

ar 1—-1

CN

o

CN

CN

o

u

CJ

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

z

CN

Z

•x™-»

'—·

·—*

•x—·

o 1

l

Z

u 1

1

1

1

1

1

1

1

Ί

I

1

1

1

1

1

1

1

1

o

o

<

co 1

co 1

CO 1

co 1

co [

co 1

co 1

co 1

co 1

co 1

co 1

co I

co 1

co 1

co 1

co 1

co 1

co 1

o 1

1

CO 1

1 m

-yi

i—1 >í 1

1 rd

r—1 >1

rd E>1

l-1 >1

1-i r>7 1

1-[ >. 1

Lf) 1

ω

£

rd

rd

1

(—í

fC

0

0

o

í

rd

1

rd

rd

>4

>1

p

P

N

l—í

1-[

>1

I-1

0 N

I—1

0 N

rd o

rd >1

Md

1 LT)

yr

>,

© P

o N

1

1—1 o

0 M

(0 -rd Z

>1 rd O

Φ -rd z

CN ©

fí Φ Md >1

tP Zt z

1 Ό -H

1 CN

1 CN |

yi

rP

rd £

z © z

0 G

rd >4

© •rd Z

CM i rd

rd G

N ro X

© -rd Z

N

o

X

©

P

rd >i

>3

><

1—f

£

1

z

o

Φ

O

z

©

1

0

£

ί>Ί

>.

©

Ό

©

>.

rrt

Γ0

o

N

z

I

o

Λ

Ό

z

•^r

z

-id

O.

z

z

-P

z

P

1

z

©

Z

z

M

♦rj

+-J

1

z

a

1

£

z

o

P

o

o

tP

Ό

•rd

•r|

©

z

1

Ή

©

£

©

©

©

1

P

©

a;

I—1

>1

rd

P

z

-P

£

a

>1

>.

Cl)

g

£

•rd

£

£

£

LO

z

£

£

z

z

P

z

P

©

©

z

Z

£

©

CN

1

t

1

1

1

K.

1

1

1

1

>1

1

©

1

1

©

1

1

Z

CN

CN

co

£

£

o

co

O

£

£

P

CN

o

co

z

CN

CN

P

P

P

P

i—1

O

o

o

o

(—1

>.

P

P

P

P

>1

z

z

P

z

z

z

Z

z

o

o

o

o

o

1·^

z

©

©

Z

3

©

©

©

>1

P

E>i

E>T

©

©

©

©

-U

©

©

Z

z

ta

£

£

ta

Z

£

£

P

0

z

o

u

£

£

£

£

ta

£

0

£

ta

CN

co

m

Z>

Γ-

CO

CFi

o

*—I

CN

CO

XF

LO

kD

r~

CO

04

o

rd

CN

>P

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

co

ro

CO

co

co

CO

co

co

co

CO

z

p-

r~

Γ-

r-

Γ'

P*

P-

r~-

p-

P-

Γ-

P~

p-

O-

P-

r-

o-

P'

P~

r~

Γ-

-72CZ 303926 B6

u7 řtí

5-nitro

5- (piperíd-i-ylsulfonyl)

5-fluor

1 aonu-ς

K*' X' 0 X X Φ ε 1 X

5-nítro |

5-kyan

β φ 2 X 1 X

5-fluor

5-fluor |

5-chlor

5-fluor j

β o r-4 2 o •U Ό 1 LD X

r2 X 0 X X Φ ε 1 X

5-nitro |

5-methoxy |

►>1 X 0 6 Φ ε 1 X

5-kyan

β φ 2 X 1 X

5-methoxy |

5-fluor |

I CM

í CM

CM

CM

X

X

0

|

0

-—·

·—

1

X

1

a

0

Uj

0

1

1

O

1

β

X

β

co

cu

cj

cu

I

1

I

υ

J

1

)

I

1

1

[

1!

co

J

CO

J

CM

1

υ

I

ro

CM X

r0

fO

ί>Ί υ ι

co

(V)

ΓΟ

co

ÍO

co

co

X 0 1

—

CO

co

K O

co

2 υ I

CO

CM

O

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

cm

CM

X

CM

X

CM

CM

CM

X

X

X

CM

X

X

X

X

X

X

X

<M

0

X

υ

X

1

X

CM

X

o

1 O

0

0

X

0

0

ο

0

CJ

0

0

X

—

0

-—

υ

X

0

X

0

·—-

-—s

CJ 1

*—-

·*—

—·

0 1

1

'

1

2

·«

0 1

-

[

O

í

1

1

1

i

f

1

1

1

0

1

o

1

O

1

1

co

u

co

co

co

co

co

co

co

co

co

co

co

0

CO

υ

co

u

co

co

co

1

1

1

1

1

1

ί

1

1

i

[

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1 n

1 1—}

r-1

I-1

tí

1

1—I

K*r

’Φ

1—l

2

1

r4

r4

0

r4

rH

r4

1—1

0

0

N

I-1

0

<44

2

0

2

β

β

Φ

2

β

1-1

N

ι—1

β

β

rH

1—l

β

j

0

β

0

2

2

X

Κ*Ί

O

2

2

N

0

Ό

Ν

0

a

Φ

β

N

0

a

X

Φ

Ή

Φ

Ό

1-1

1-{

1 CM

CM

X 1

G)

Φ

Ό

1 CM

X

X

β

£

X

•Η

2

X

-r-i

2

Φ

0

1

•H

Ο

ε

Γ-{

X

[r-í

X

O

6

X

ě

1

2

1

φ

0

CD

2

2

0

I

φ

β

2

Ή

1 T5

X

’φ

X

N

X

Λ

X

a

1—Γ

X

l-1

X

2

X

Ό

1-1

I

2

-Μ

1

ο

Φ

O

4~>

X

0

X

>0

I

X

O

1

X

I

£4

Φ

•H

X

φ

φ

2

β

X

Φ

CU

β

a

Cl)

a

Cl)

2

O

Cl)

X

X

2

β

j_J

ε

2

β

X

X

ε

ε

a

0

0

2

β

β

β

ε

CM

H.

CD

i

>1

Φ

I

ι

Φ

Φ

1

1

1

β

1

β

1

CD

Φ

Φ

t

ctí

CN

X

CN

a

ε

X

(Μ

Λ!

X

0

2

2

2

a

’φ

a

CN

X

X

X

2

a

a

a

a

0

1-1

0

1—1

0

0

a

β

Í>1

β

β

β

0

CLJ

X

a

X

X

cu

a

β

υ

β

0

o

β

o

o

r-(

φ

0)

Φ

cu

Φ

φ

Φ

2

Φ

Φ

β

Φ

Í>1

Φ

Φ

φ

Φ

Cl)

X

Ctí

2

2

2

rd

2

2

2

Ο

2

a

CU

2

o

a

2

2

2

υ

2

ω

0

00

xř1

IX

CD

0-

CO

σ>

Ο

t—i

CN

X

Φ

X

CD

r-

co

OC

o

r4

CN

X

>β

'xP

'xT

-τρ

LO

X

X

tO

X

LO

LO

LQ

LO

10

CD

kO

kO

kO

ÍXt

Γ-

Γ-

Γ--

Γ-

Γ-

r-

Γ—

Γ-

Γ-

r-

t—

Γ-

r-

Γ-

r-

r—

r~-

X

Γ-

Γ-

-73CZ 303926 B6

Příklady farmaceutických dávkových forem

A) Tablety

Tablety následujícího složení byly lisovány na tabletovacím stroji obvyklým způsobem mg látka z příkladu 1

120 mg kukuřičný škrob

13,5 mg želatina mg laktóza

2,25 mg Aerosil® (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopicky jemné disperzi)

6,75 mg bramborový škrob (jako 6% pasta)

B) Tablety s cukrovým povlakem mg látka z příkladu 4 mg Vnitřní kompozice mg Cukrová kompozice

Vnitřní kompozice sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů laktózy a 1 dílu kopolymeru vinylpyrrolidon-vinylacetát 60:40. Cukrová povlaková kompozice sestává z:

dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 2 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu mastku. Cukrem potažené tablety, které byly připraveny touto cestou, se pak ošetří enterickým povlakem.

Biologické zkoušky - testy schopnosti vázat se na receptor

1) Test vazby na D₃ receptor

Pro tento test byly použity klonované myši fibroblasty, exprimující lidský D₃-receptor CCL 1,3, získatelné od společnosti Res. Biochemicals Internát. One Strathmore Rd., Natick, MA 01760-2418 USA.

Buněčná kultura

Buňky exprimující D₃byly namnoženy v RPMI-1640, obsahujícím 10 % fetálního telecího séra (GIBCO č. 041—32400 N), 100 U penicilinu/ml a 0,2% streptomycin (GIBO BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách byly buňky promyty PBS a inkubovány po dobu 5 min s 0,05% trypsinem obsahujícím PBS. Pak byla směs neutralizována živným roztokem a buňky byly odděleny odstředěním při 300 g. Za účelem rozkladu buněk byla peleta krátce promyta lýzním pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahujícím 10 % glycerolu) a poté inkubována při 4 °C po dobu 30 min., při koncentraci 107 buněk/ml lýzního pufru. Buňky byly odstředěny při 200 g po dobu 10 min a peleta byla uložena v kapalném dusíku.

Testy navazování

Pro test na schopnost navázat se na D₃-receptor byly v inkubačním pufru rozmíchány membrány (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, obsahující 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl₂, 2 mM MgCl₂, 10 μΜ chinolinolu, 0,1% kyseliny askorbové a 0,1% BSA), při koncentraci přibližně 10⁶ buněk/250 μΐ testovací směsi, a inkubovány při 30 °C s 0,1 nM ¹²⁵jodsulpiridem za přítomnosti a za absence testované látky. Nespecifická vazba byla stanovena pomocí 10 ⁶ M spiperonu.

-74CZ 303926 B6

Po 60 minutách byly volné radioligandy a vázané radioligandy odděleny filtrací přes GF/B filtry ze skleněných vláken (Whatman, England) na zařízení „Skatron cell harvester“ (firma Skatron, Lier, Norsko), a filtry byly promyty s ledem chlazeným Tris-HCl pufrem, pH 7,4. Radioaktivita, která byla zajištěna na filtrech, byla kvantifikována pomocí scintilačního počítače radioaktivních částic v kapalné fázi „Packard 2200 CA“.

Hodnoty K; byly stanoveny pomocí nelineární regrese pomocí programu LIGAND.

2) Test navazování na D₂ receptor

Buněčná kultura

Buňky HEK-293, vykazující stabilní expresi lidských D2A dopaminových receptorů byly kultivovány v RPMI 1640, obsahujícím Glutamix I™ a 25 mM HEPES obsahující 10 % fetálního telecího sérového albuminu. Veškeré živné roztoky obsahovaly 100 jednotek penicilinu na 1 mol 100 pg/ml streptomycinu/ml. Buňky byly udržovány při 37 °C ve vlhké atmosféře, obsahující 5 % CO₂.

Buňky byly připraveny pro test trypsinizací (0,05% roztokem trypsinu) při pokojové teplotě po dobu 3 až 5 minut. Pak byly odstředěny při 250 g po dobu 10 minut a ošetřeny lýzním pufrem (5 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7,4) při 4 °C po dobu 30 minut. Po odstředění při 250 g po dobu 10 minut byl zbytek uložen při -20 °C až do použití.

Testy na sílu vazby na receptor

Nízká afinita k receptorů dopaminu D₂ byla stanovena pomocí ^I25I-spiperonu (81 TBq/mmol, Du Pont de Nemours, Dreieich)

Testované směsi (1 ml) sestávaly z 1 x 10⁵ buněk v inkubačním pufru (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂ a 2 mM CaCl₂, pH 7,4 upravené pomocí HC1) a 0,1 mM ¹²⁵I-spiperonu (úplné navázání) nebo s přídavkem 1 μΜ haloperidolu (nespecifické navázání) nebo testované látky.

Po inkubaci testovaných směsí při 25 °C po dobu 60 minut byly tyto směsi zfiltrovány přes GM/B skleněné filtry (Whatman, England) na zařízení Skatron (od firmy Zinsser, Frankfurt), a tyto filtry byly promyty 50 mM ledem chlazeného Tris-HCl pufru, pH 7,4. Radioaktivita, která se na filtrech zachytila byla kvantitativně stanovena pomoci počítače radioaktivních částic „Packard 2200 CA liquid scintillation counter“.

Výsledky byly vyhodnoceny způsobem, jak je popsán v odstavci a).

Hodnoty Kj byly stanoveny cestou nelineární regrese analýzou pomocí programu LIGAND nebo převedením na hodnoty IC₅₀ s použitím Chengova a Prusoffova vzorce.

V těchto testech se prokázalo, že sloučeniny podle vynálezu mají velmi dobrou afinitu na D₃ receptor (< 1 pmolárn í, konkrétně < 100 nmolámí) a váží se selektivně D₃ receptor.

V tabulce 3 jsou uvedeny hodnoty pKi(D₃) (záporný logaritmus afinitní konstanty pro D₃ receptor) a selektivita na D₂ receptor (Ki(D₂)/Ki(D₃)) pro sloučeniny z příkladů 3, 4 a 7.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát triazolu vzorce 1

   A-B (I), kde

   R¹ je H, Ci-C₆-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C₆-alkylem, halogenem nebo feny lem, C₃-C6-cykloalkyl nebo fenyl;

   R² je H, C,-C6-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, Q-Ců-alkoxyl, Q-Có-alkylthioskupina, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C3-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, SO2R³, SO2NR³R⁴ nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, do kterého patří fenyl, nafityl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-Cé-alkyl, který může být substituován OH, OC]-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, C|-C₆-alkoxyl, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkynyl, C₃-C₆-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, NR³R⁴, NO2, SO2R³, SO2NR³R⁴ a fenyl, který může být substituován jedním nebo dvěma radikály, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-Cé-alkyl, C,-C6-alkoxyl, NR³R⁴, CN, CF3, CHF₂ nebo halogen;

   R³ a R⁴ znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, Ci-C₆-alkyl, který může být substituován OH, O Ci-Có-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;

   A je -Z-CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -Z-CH₂CH=CHCH₂-, -Z-CH₂C(CH₃)=CHCH₂-, -Z-CH₂CH(CH₃)CH₂- nebo lineární -Z-C₇-C₁₀-alkylénový radikál, se Z, který je vázán k triazolovému kruhu a se Z, který je CH₂, O a S, nebo A je

   -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -CH₂CH₂CH=CHCH₂-, -CH₂CH₂C(CH₃)=CHCH₂nebo -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂-; nebo A je -SC₃-C_]0-alkylen, který může zahrnovat dvojnou vazbu,

   B je radikál následujícího vzorce:

   -76CZ 303926 B6 kde

   X je CH₂ nebo CH₂CH₂;

   R⁶, R⁷ a R⁸ jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován skupinou ze souboru, do kterého patří OH, OC,-C6-alkyl, který může být substituován aminoskupinou, mono- nebo di-Ci-C4-alkylaminoskupinou, Ci-C6-alkylthioskupinou, halogenem nebo fenylem; OH, C,-C6-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, Ci-Cé-alkylthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, NO2, CO2R³, SO2R³, SO2NR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají shora uvedené významy; nebo CF3, CONR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají shora uvedené významy, CHF2 a NHSO2-C,-C6-alkyl; a R³ a R⁴ mohou také tvořit společně s N atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy kruhu a 1 nebo 2 N a/nebo O heteroatomy, CONR³R⁴, NHSO2R³, NR³R⁴, 5- nebo 6členný karbocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh a 5-nebo 6-členný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž tento karbocyklický nebo heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C6-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, C,-C6-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2 a dva ze substituentu R⁶, R⁷ a R⁸ jsou schopny tvořit, spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterému jsou navázány, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován na fenylový kruh, s možností, že jedna nebo dvě CH nebo CH2 skupiny v kondenzovaném kruhu jsou zaměněny za atom dusíku nebo NH nebo N-C]-C₆-alkylovou skupinu, nebo R⁶, R⁷ a R⁸ jsou skupina CONR³R⁴;

   stejně jako deriváty triazolu, které jsou vybrány ze souboru, do kterého patří l-{2-[3-({4-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]HH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   1— (2— {3—[(4—methyl—5—(3—kyan)fenyl—4H—1,2,4—triazol—3-yl)sulfanyl]propyl}—1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)ethanon;

   l-{2-[3-({4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}suifanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   l-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenyl)-4-methyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl})sulfanyl)propyl]-l,2,3,4tetrahydroi soch inol in-7-yl} ethanon;

   ]-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-methoxy)fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroi soch inolin-7-y 1} ethanon;

   l-{2-[3-({4-isopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfányl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   l-{2-[3-({4-butyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   -77CZ 303926 B6

   1—{2—[3—({5—fenyl—4—propyl—4H—1,2,4—triazol—3—yl} sulfanyi)propyl]—1,2,3,4—tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   l-{2-[3-({4-cyklopropyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;

   l-{2-[3-({4-ethyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;

   1- (4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)-4-{7-(piperidin-l-ylsulfonyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)butan-l-on; a
2. 2- [2-({[4-methyll-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl}methyl)prop-2-enylyl]-7-nitro-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid, a jeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.

   2. Derivát triazolu podle nároku 1, shora uvedeného vzorce I, kde

   R¹ je H, Ci-C₆-alkyl, který může být substituován OH, OCi-C₆-alkylem, halogenem nebo fenylem, C₃-C₆-cykloalkyl nebo fenyl;

   je H, Ci-C₆-alkyl, který může být substituován OH, C]-C6-alkylem, halogenem nebo fenylem, C]-C₆-alkoxyl, Ci-C₆-alkylthioskupina, C₂-C₆-alkenyl, C₂-C₆-alkynyl, C₃-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, CONR³R⁴, NR³R⁴, SO2R³, SO2NR³R⁴ nebo aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, naffyl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž je možné, aby aromatický radikál měl jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C₆-alkyl, které mohou být substituovány OH, OCi-C₆-alkylem, halogenem nebo fenylem, C|-C₆-alkoxyl, C₂-C6-alkenyl, C₂-C6-alkynyl, C₃-C6-cykloalkyl, halogen, CN, COOR³, NR³R⁴, NO2, SO2R³, SO2NR³R⁴ a fenyl, který může být substituován jedním nebo dvěma radikály, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C₆-alkyl, C,-C₆-alkoxyl, NR³R⁴, CN, CF₃, CHF₂ nebo halogen;

   R³ a R⁴ znamenají, nezávisle jeden na druhém, H, Ci-C₆-alkyl, který může být substituován OH, -O-C]-C₆-alkylem, halogenem nebo fenylem nebo fenyl;

   radikál, se Z, který je vázán k triazolovému kruhu a se Z, který je CH₂, O a S, nebo A je

   -78CZ 303926 B6

   B je a radikál následujícího vzorce:

   kde

   X je CH₂ nebo CH₂CH₂;

   R⁶, R⁷ a R⁸ jsou, nezávisle jeden na druhém, vybrány ze souboru, do kterého patří H, Ci-C6-alkyl, který může být substituován skupinou ze souboru, do kterého patří OH, 00,-06alkyl, který může být substituovaný aminoskupinou, mono- nebo di-C|-C4-alkylaminoskupinou, Ci-C6-alkylthioskupinou, halogenem nebo fenylem; OH, C)-C6-alkoxy, OCF3, OSO2CF3, SH, C,-C6-alkylthio, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, halogen, CN, NO2, CO2R³, SO2R³, SO2NR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají shora uvedené významy a může také společně s N atomem, ke kterému jsou připojeny, nasycený nebo nenasycený heterocyklus s 5 až 7 atomy v kruhu a 1 nebo 2 N a/nebo O heteroatomy, CONR³R⁴, NHSO2R³, NR³R⁴, 5- nebo óčlenný heterocyklický, aromatický nebo nearomatický kruh s 1 nebo 2 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž uvedený karbocyklický nebo uvedený heterocyklický kruh je schopen nést jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-Cé-alkyl, fenyl, fenoxy, halogen, C,-C6-alkoxy, OH, NO2, CF3 a CHF2 a dva ze substituentu R⁶, R⁷ a R⁸ jsou schopny tvořit, spolu s atomy uhlíku fenylového kruhu, ke kterému jsou navázány, fenylový, cyklopentylový nebo cyklohexylový kruh, který je kondenzován na fenylový kruh, s možností, že jedna nebo dvě CH nebo CH2 skupiny v kondenzovaném kruhu jsou zaměněny za atom dusíku nebo NH nebo N-Cj-Có-alkylovou skupinu, nebo R⁶, R⁷ a R⁸ jsou skupina CONR³R⁴;

   ajeho soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
3. 3. Derivát podle nároku 2 vzorce I, kde X je CH₂CH₂.
4. 4. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 a 3 vzorce I, kde R² je aromatický radikál, který je vybrán ze souboru, do kterého patří fenyl, naftyl a 5- nebo óčlenný heterocyklický radikál, který má 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří O, N a S, přičemž aromatický radikál je nesubstituovaný nebo má jeden nebo dva substituenty, které jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří Ci-C₆-alkyl, OH, Ci-C₆-alkoxy, fenyl, CN nebo halogen.
5. 5. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 až 4 vzorce I, kde R² je H, C!-C6-alkyl, fenyl, thienyl, furyl, tetrazolyl, pyrrolyl, pyridyl nebo pyrazinyl.
6. 6. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 až 5 vzorce I, kde R¹ je H, Ci-C₆-aIkyl nebo C₃-C₆-cykloalkyl.
7. 7. Derivát podle jednoho z předcházejících nároků 2 až 6 vzorce I, kde R⁶, R⁷ a R⁸ jsou vybrány, nezávisle jeden na druhém, ze souboru, do kterého patří H, C]-C6-alkyl, OH, C,-C6alkoxy, C,-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, halogen, CN, SO2R³, SO2NR³R⁴ a CONR³R⁴.
8. 8. Derivát podle nároku 1 vzorce I, kde

   R¹ je H, Ci-Cň-alkyl nebo fenyl,

   -79CZ 303926 B6

   R² je H, Ci-C₆-alkyl, fenyl, thienyl, furyl, tetrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl nebo pyrazinyl, A je -SC₃-Cio-alkylen, který může zahrnovat dvojnou vazbu, a kde

   X je CH₂ nebo CH₂CH₂;

   R⁶, R⁷ a R⁸ jsou vybrány ze souboru, do kterého patří H, C]-C6-alkyl, C|-C6-alkoxy, halogen, SO2NR³R⁴, CN, NO2, CF₃, CONR³R⁴, CHF₂, OSO₂CF₃, OCF₃ aNHSO₂-C₁-C₆-alkyl.
9. 9. Derivát podle nároku 1, který je vybrán ze souboru, do kterého patří l-{2-[3-({4-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;

   l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-kyan)fenyI-4H-l,2,4-triazol-3-yl)sulfanyl]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl)ethanon;

   l-{2-[3-({4-methyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   l-{2-[3-({5-(2,4-dinitrofenyl)xl-methyl]-4H-l,2,4-triazol-3-yl})sulfanyl)propyl]-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   l-(2-{3-[(4-methyl-5-(3-methoxy)fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl)oxy]propyl}-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl) ethanon;

   l-{2-[3-({4-isopropyl-5-fenyMH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinol in-7-yl} ethanon;

   l-{2-[3-({4-butyl-5-fenyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl} ethanon;

   l-{2-[3-{{5-fenylxl-propyl^lH-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   1—{2—[3—({4-cyclopropyl-5-fenyl-4H-l ,2,4-triazol-3-yl} sulfanyl)propyl]-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   l-{2-[3-({4-ethyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl}sulfanyl)propyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}ethanon;

   1 -(4-methyl-5-fenyl-4H-l ,2,4-triazoI-3-yl)^l-(7-(piperidin-l-ylsulfonyl)-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)butan-l-on; a

   -80CZ 303926 B6

   2-[2-( {[4-methyl 1 -5-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl} methyl)prop-2-enylyl]-7-nitro-l,

   2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid.
10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu slouče 5 ninu podle jednoho z nároků 1 až 9, společně s fyziologicky přijatelnými excipienty a/nebo adju vanty.
11. 11. Použití alespoň jedné sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 9, pro výrobu farmaceu tického prostředku pro léčení chorob, které reagují na antagonisty nebo agonisty D₃ dopamino io vého receptoru.