MXPA02009618A - Sulfonatos arilicos y heteroarilicos. - Google Patents

Sulfonatos arilicos y heteroarilicos.

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos sulfonatos de arilo y heteroarilo de la formula (Ia) y a metodos para producirlos y a nuevos sulfonatos de arilo y heteroarilo de la formula (I) para el tratamiento y/o prevencion de enfermedades, especialmente para el tratamiento del dolor y enfermedades neurodegenerativas. A representa (C6-C10) -arilo o heteroarilo de 5 a 10 elementos, D representa (C6-C10) -arileno o heteroarileno de 5-10 elementos, R1 representa C4-C8) - alquilo, (C2-C8) -alquilo, la cadena de carbono esta interrumpida por uno o dos heteroatomos o grupos elegidos del siguiente grupo: -O-, -S-, -SO- y -SO2-, (C2-C8)- alquenilo o (C2-C8) -alquinilo, en la formula (Ia); y r1 representa (C3- C8) -alquilo, (C2-C8) -alquilo, la cadena de carbono esta interrumpida por uno o dos heteroatomos o grupos elegidos del siguiente grupo: -O-, -S-, -SO- y -SO2 -, (C2-C8) - alquenilo o (C2-C8) -alquinilo.

Description

SULFONATOS ARILICOS Y HETEROARILICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a nuevos sulfonatos arilicos y heteroarílicos y a un procedimiento para su elaboración, así como a nuevos sulfonatos arílicos y heteroarílicos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, particularmente para el tratamiento de estados dolorosos y enfermedades neurodegenerativas. El ?9-tetrahidrocanabinol (?9-THC) y en menor medida también el ?8THC son los componentes biológicos activos en los extractos de la planta Cannabis sativa (marihuana, hachís) , y son responsables de los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) del cuerpo humano. Las aplicaciones terapéuticas históricas y contemporáneas potenciales de preparados de Cannabis comprenden, entre otros, la analgesia, los vómitos, la anorexia, el glaucoma y los trastornos del movimiento. Hasta la fecha se han identificado dos subtipos de receptores canabinoideos y una variante de ayuste . El receptor CBl y la variante de ayuste CBla se encuentran localizados principalmente en el sistema nervioso central. El receptor CB2 se encontró principalmente en el tejido REF: 142080 periférico, particularmente en leucocitos, bazo y macrófagos.
Los receptores CBl y CB2 disponen de siete regiones transmembrana y pertenecen a la familia de los receptores de la proteína G. Ambos receptores están acoplados negativamente a través de la proteína G?/G0 a la adenilato ciclasa y, probablemente, acoplados negativamente a la liberación presináptica de glutamato. Por otro lado, los receptores CBl están acoplados positivamente a canales de potasio y acoplados negativamente a canales de calcio de tipo N y de tipo Q. Hasta la fecha se conocen varias clases de estructuras de agonistas de receptores CBl: canabinoídes clásicos, como, por ejemplo, el 9-THC, canabinoides no clásicos, indol-aminoalquilos y eicosanoides. A éstos últimos pertenece la anandamida, un agonista endógeno de receptores canabinoides.
En los documentos O-A-98/37061, WO-A-00/10967 y WO-A-00/10968 se describen esteres de ácido sulfónico de ariloxifenol sustituidos y su efecto como agonistas de receptores CBl . El documento EP-A-0 098 448 publica esteres de ácido alcanosulfónico de imidazol-2-il-fenol sustituidos - y su efecto sobre la contractibilidad del corazón. De los documentos WO-A-92/06962 , WO-A-93/15074 y O-A-94/05633 se conocen derivados de esteres de ácido sulfónico de imidazolilfenol y pirazolilfenol, así como su efecto herbicida y pesticida. El documento US-A-3 , 346, 612 publica un éster de ácido perfluoroctanosulfónico de 2- y 4-hidroxibifenilo que actúa como agente ignífugo. De las publicaciones de síntesis J. Org. Chem. 1998, 63 , 203 - 208, o Tetrahedr. Lett . 1999, 40, 6871 - 6874 se conocen determinados esteres de ácido butanosulfónico y Í. esteres de ácido nonafluorobutanosulfónico de fenol sustituidos. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) , A - D - O - S02 - R1 (I) en donde : A representa arilo (C6-C?0) o heteroarilo con entre 5 y 10 átomos en anillo, donde los átomos adyacentes en anillo de arilo y heteroarilo se encuentran puenteados, en su caso, por un puente saturado o parcialmente insaturado que comprende entre 3 y 7 átomos puente seleccionados del grupo del carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde el arílo, el heteroarilo y el puente están sustituidos, en su caso, una o varias veces por restos seleccionados del grupo de alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-Ca) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C8) , alcanoilo (C?-CB) , cicloalquilo (C3-C8) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, -C02R2, C0NR3R4, -S02NR5R6, -NR7C0R8, -NR9S02R10 y -NR1:LR12, en donde, por su parte, el alquilo (C?-C8) está sustituido, en su caso, por halógeno, ciano, hidroxi o -NR13R14, donde P2 p3 p4 Ps P6 p7 8 p9 plO pll p12 p13 p14 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C?-C8) , sustituido, en su caso, por hidroxi o alcoxi (Ca-C4) , o cícloalquilo (C3-C8) , D representa arileno (C3-C10) o heteroarileno con entre 5 y 10 átomos en anillo, donde el arileno y el heteroarileno están sustituidos, en su caso, una o varias veces, por restos seleccionados del grupo alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2~C8) , alquinilo (C2- C8) , alcoxi ( L-CS) , alcanoilo (C?-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi y -C02R15, donde R15 representa hidrógeno, alquilo (C?-C8) o cicloalquilo (C3-C8) , y R1 representa alquilo (C4-C8) , o representa alquilo (C2-C3 ) , en el que la cadena de carbono está interrumpida por uno o dos heteroátomos o grupos seleccionados del grupo -0-, -S-, -SO- y -S02-, representa alquenilo (C2-C8) , o representa alquinilo (C2-C8) , donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos, en su caso, una o varias veces, por halógeno y/o ciano, y sus sales, con la excepción de compuestos de la fórmula general (I) , en la que D representa fenileno y R1 es 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutilo, y con la excepción de 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluoro-1-octanosulfonato de [1, 1' -bifenil] -4-ilo y 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8, 8 , 8-heptadecafluoro-1-octanosulfonato de [1, 1 ' -bifenil] -2 -ilo. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en formas estereoisómeras que, o bien se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) , o bien no se comportan como imagen e imagen especular (diastereoisómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros como, a los diastereoisómeros, así como a sus mezclas correspondientes. Estas mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros se pueden separar de forma conocida en los componentes unitarios estereoisómeros . Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden presentar en forma de sales. Por lo general, se refiere aquí sales con bases o ácidos orgánicos o inorgánicos . En el marco de la presente invención se prefieren las sales fisiológicamente inocuas. Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser sales de las materias de acuerdo con la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Especialmente preferidas son, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Sales fisiológicamente inocuas también pueden ser sales metálicas o amónicas de los compuestos de acuerdo con la invención. Especialmente preferidas son, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como las sales amónicas, derivadas del amoniaco, o aminas orgánicas, como, por ejemplo, etilamina, di- o trietilamina, di- o trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina. A la presente invención también pertenecen compuestos de amonio, que se pueden obtener mediante transformación por alquilación de las aminas libres. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden presentar también en forma de sus hidratos y/o solvatos. Los sustituyentes tienen, de forma general, el siguiente significado en el ámbito de la presente invención: Arilo (C6-C10) , representa, dentro del ámbito de la invención, un resto monovalente aromático con entre 6 y 10 átomos de carbono. Los restos arilo preferidos son el fenilo y el naftilo. Arileno (C6-C10) , representa, dentro del ámbito de la invención, un resto divalente aromático con entre 6 y 10 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: benceno-1,2-diilo, benceno-1, 3-diilo, benceno-1, 4-diilo, naftaleno-1,2-diilo, naftaleno-1, 3-diilo, naftaleno-1, 4-diilo. Se prefiere el benceno-diilo (fenileno) , particularmente el benceno-1, 3-diilo. Heteroarilo de 5 a 10 elementos, representa, dentro del ámbito de la invención, heteroátomos monovalentes de -5 a 10 elementos que contienen restos aromáticos, que pueden contener entre 1 y 4 heteroátomos, y que se eligen preferentemente de 0, S y N. El heteroarilo puede estar ligado mediante un átomo de carbono en anillo o mediante un heteroátomo en anillo. La unión se realiza preferentemente mediante un átomo de carbono en anillo. Se pueden mencionar, por ejemplo: fur-2-ilo, fur-3-ilo, tienilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazolilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, indolicenilo, indol-1-ilo, indol-2-ilo, indol-4-ilo, indol-7-ilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo o quinazolinilo. Se prefiere el piridilo y el quinolilo. Heteroarilo de 5 a 6 elementos, representa, dentro del ámbito de la invención, heteroátomos monovalentes de 5 a 6 elementos que contienen restos aromáticos, que pueden contener entre 1 y 4 heteroátomos, y que se eligen preferentemente de O, S y N. La unión se realiza preferentemente mediante un átomo de carbono en anillo . Se pueden mencionar, por ejemplo: fur-2-ilo, fur-3-ilo, tienilo, pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, pirazolilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo. Se prefiere el piridilo. Un puente saturado o parcialmente insaturado que comprende entre 3 y 7 átomos puente, que une átomos en anillo adyacentes en arilo y heteroarilo, representa, dentro del ámbito de la invención, una cadena de átomos de carbono y/o heteroátomos saturados con hidrógeno, que se seleccionan preferentemente de 0, S y N. Cada uno de los átomos puente individuales pueden estar unidos entre sí mediante enlaces sencillos o, parcialmente, mediante enlaces múltiples, preferentemente mediante enlaces dobles. Los átomos en anillo puenteados entre sí en arilo o heteroarilo pueden estar en relación orto, meta o peri, preferentemente orto, entre sí. Se pueden mencionar, por ejemplo: propan-1, 3 -diilo, 1-aza-propan-l,3-diilo, 2-aza-propan-l, 3-diilo, 1-tia-propan-l, 3-diilo, 1-oxa-propan-1, 3-diilo, butan-1, 4-diilo, l-aza-4-oxa-butan-l,4-diilo, 1, 4-diaza-butan-l, -diilo, but-2-en-l, 4-diilo, pentan-1, 5-diilo, hexan-1, 6-diilo, heptan-1, 7-diilo. Como ejemplos para arilos o heteroarilos puenteados se pueden mencionar: indan~4-ilo, inden-4-ilo, indolin-5-ilo, croman-6-ilo, cromen-6-ilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftan-5-ilo, 5H-pirido [2 ,3-d] [1, 2] oxacin-3-ilo . Heteroarileno de 5 a 10 elementos, representa, dentro del ámbito de la invención, heteroátomos divalentes de 5 a 10 elementos que contienen restos aromáticos, que pueden contener entre 1 y 4 heteroátomos, y que se eligen preferentemente de O, S y N. El heteroarileno puede estar ligado mediante átomos de carbono en anillo o mediante heteroátomos en anillo. La unión se realiza preferentemente mediante átomos de carbono en anillo. Los dos grupos adyacentes pueden estar unidos al heteroarileno mediante orto, meta o, en su caso, para. Se prefiere la unión meta. Se pueden mencionar, por ejemplo: furano-2 , 3-diilo, furano-3,4-diilo, tiofen-2, 3-diilo, tiofen-2 , 4-diilo, tiofen-2 , 5-diilo, pirrol-l,2-diilo, pirrol-2, 3-diilo, pirrol-3 , 4-diilo, imidazol-diilo, pirazol-diilo, piridin-2 , 3-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-3 , 4-diilo, piridin-3 , 5-diilo, piridin-3,6-diilo, piracin-diilo, pirimidin-diilo, piridacin-diilo, indolicen-diilo, indol-1, 2-diilo, indol-2 , 3-diilo, indol-4,5-diilo, indol-4, 6-diilo, indol-4 , 7-diilo, benzo [b] tien-diilo, benzo [b] furan-diilo, indazolin-diilo, quinolin-diilo, isoquinolin-diilo, naftiridin-diilo o quinazolin-diilo. Se prefiere el piridin-diilo o el quinolin-diilo. Heteroarileno de 5 a 6 elementos, representa, dentro del ámbito de la invención, heteroátomos divalentes de 5 a 6 elementos que contienen restos aromáticos, que pueden contener entre 1 y 4 heteroátomos, y que se eligen preferentemente de 0, S y N. El heteroarileno puede estar ligado mediante átomos de carbono en anillo o mediante heteroátomos en anillo. La unión se realiza preferentemente mediante átomos de carbono en anillo. Los dos grupos adyacentes pueden estar unidos al heteroarileno mediante orto, meta o, en su caso, para. Se prefiere la unión meta. Se pueden mencionar, por ejemplo: furano-2 ,3-diilo, furano-3,4-diilo, tiofen-2, 3-diilo, tiofen-2 , 4-diilo, tiofen-2 , 5-diilo, pirrol-1, 2-diilo, pirrol-2 , 3-diilo, pirrol-3 , 4-diilo, imidazol-diilo, pirazol-diilo, piridin-2 , 3-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-3 , 4-diilo, piridin-3 , 5-diilo, piridin-3,6-diilo, piracin-diilo, pirimidin-diilo, piridacin-diilo. Alquilo (C?-C8) o alquilo (Ci-Cs) , representan, dentro del ámbito de la invención, un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 8 ó 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Alquilo (C-C6) , representa, dentro del ámbito de la invención, un resto alquilo de cadena lineal o ramificada con entre 4 y 6 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: n-butilo, i-pentilo, n-pentilo, hexilo, heptilo u octilo. Se prefiere el n-butilo, el n-pentilo y el n-hexilo. Alquenilo (C4-C3) parcialmente fluorado, representa, dentro del ámbito de la invención, un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada con entre 4 y 8 átomos de carbono, en el que los átomos de hidrógeno del resto alquenilo se han sustituido parcialmente por átomos de flúor, si bien el resto alquenilo contiene al menos un átomo de hidrógeno. Se pueden mencionar, por ejemplo: 4, 4, 4-trifluoro-but-l-ilo, 4,4,4-trifluoro-3-trifluorometilo-but-1-ilo, 5,5, 5-trifluoro-pent-1-ilo, 4, 4, 5,5, 5-pentafluoro-pent-l-ilo. Se prefiere el 4,4,4-trifluoro-but-l-ilo. Alquenilo (C2-C8) y alquenilo (C2-C6) , representan, dentro del ámbito de la invención, un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 8 ó 6 átomos de carbono y 1 o, en su caso, varios enlaces dobles. Se prefiere un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-l-ilo, n-hex-3-en-l-ilo, oct-4-en-2-ilo. Alquenilo (C4-C6) , representa dentro del ámbito de la invención, un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada con entre 4 y 6 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: n-but-2-en-l-ilo, i-pentenilo, n-pentenilo o hexenilo. Se prefiere el n-but-2-en-l-ilo, el n-pent-2-en-l-ilo y el n-hex-2-en-l-ilo. Alquinilo (C2-C3) y alquinilo (C2-C6) , representan, dentro del ámbito de la invención, un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 8 ó 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: etinilo, n-prop-2-in-l-ilo y n-but-2-in-l-ilo. Alquinilo (C4-C6) , representa, dentro del ámbito de la invención, un resto alquinilo de cadena lineal o ramificada con entre 4 y 6 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: n-but-2-in-l-ilo, i-pentinilo, n-pentinilo o hexinilo. Se prefiere el n-but-2-in-l-ilo, el n-pent-2-in-l-ilo y el n-hex-2-in-l-ilo. Alcandiilo (C2-C6) , representa, dentro del ámbito de la invención, un resto alcandiilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcandiilo de cadena lineal o ramificada con entre 2 y 4 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: etileno, propileno, propan-1, 2-diilo, propan-2 , 2-diilo, butan-1,3-diilo, butan-2, 4-diilo, pentan-2 , 4-diilo, 2-metil-pentan-2 , 4-diilo. Alcoxi (Ci-Ca) o alcoxi (C?-C6) representan, dentro del ámbito de la invención, un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 6 átomos de carbono. Se prefiere un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 8 ó 6 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, t-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi . Alcanoilo (C?-C8) o alcanoilo (C?-C6) representan, dentro del ámbito de la invención, un resto alcanoilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 8 ó 6 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, pentilcarbonilo y hexilcarbonilo o heptilcarbonilo. Se prefiere un resto alcanoilo de cadena lineal o ramificada con entre 1 y 4 átomos de carbono . Se prefiere especialmente el acetilo y el propionilo. Cicloalquilo (C3-C8) y cicloalquilo (C3-C6) representan, dentro del ámbito de la invención, un grupo cicloalquilo con entre 3 y 8 ó 6 átomos de carbono. Se pueden mencionar, por ejemplo: cíclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo. Se prefiere el ciclopentilo y el ciciohexilo. Halógeno incluye, dentro del ámbito de la invención, al flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefiere el cloro o el flúor.
Trialquil- (C?-C6) -amina representa, dentro del ámbito de la invención, una amina terciaria, en la que el nitrógeno amínico se sustituye por tres restos alquilo, iguales o diferentes. Se pueden mencionar, por ejemplo: trietilamina, diisopropiletilamina, tri-n-propil-amina. Se prefieren los compuestos de la fórmula general (I) , donde A representa arilo (C3-C?0) o heteroarilo de entre 5 y 10 elementos, donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos, en su caso, una o varias veces por restos seleccionados del grupo de alquilo (C?-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C?-Ce) , alcanoilo (C?-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi y trifluorometoxi, en donde, por su parte, el alquilo (C?-C6) está sustituido, en su caso, por halógeno o por hidroxi, D representa fenileno o heteroarileno de entre 5 y 6 elementos, donde, en su caso, el fenileno y el heteroarileno están sustituidos, una o varias veces, por restos seleccionados del grupo alquilo (C!-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C?-C3) , cicloalquilo (C3-C3) , halógeno, nitro, ciano y trifluorometoxi, y R1 representa alquilo (C4-C8) , o representa alquilo (C2-C8) , en el que la cadena de carbono está interrumpida por uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo -O- y -S-, y en el que el alquilo está sustituido, en su caso, una o varias veces, por halógeno, y sus sales, con la excepción de compuestos de la fórmula general (I) , en las que D representa fenileno y Ra es 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutilo, y con la excepción de 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-heptadecafluoro-1-octanosulfonato de [1, 1' -bifenil] -4-ilo y 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8-heptadecafluoro-1-octanosulfonato de [1, 1' -bifenil] -2-ilo. Igualmente preferidas son compuestos de la fórmula general (I) , donde A representa (C6-C?0) -arilo o heteroarilo de entre 5 y 10 elementos, donde los átomos adyacentes en anillo de arilo y heteroarilo se encuentran puenteados, en su caso, por un puente saturado que comprende entre 3 y 5 átomos puente de carbono, y donde el arilo, el heteroarilo y el puente están sustituidos, en su caso, entre una y tres veces por restos seleccionados del grupo de (C?-C6) -alquilo, (C?~ Cs) -alcoxi, (Cx-Cß) -alcanoilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, -CONR3R4, -NR7COR8 y -NRX1R12, en donde, por su parte, el (C?-C6) -alquilo está sustituido, en su caso, por halógeno, hidroxi o -NR13R14, donde. R3, R4, R7, R8, R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, (C?-C6) -alquilo, sustituido, en su caso, por hidroxi o (C?-C4) -alcoxi, o (C3-C6) - cicloalquilo , D representa fenileno o heteroarileno de 6 elementos, donde, en su caso, el arileno y el heteroarileno están sustituidos entre una y tres veces por restos seleccionados del grupo (C?-C4) -alquilo, (C?-C4) -alcoxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y R1 representa (C4-C8) -alquilo, en su caso, parcialmente fluorado, y sus sales. Son especialmente preferidas los compuestos de la fórmula general (I) en las que A representa fenil, indanil o 1,2,3, 4 -tetrahidronaftiilo, donde los anillos están sustituidos, en su caso, entre una y tres veces por restos seleccionados del grupo de (C-C4) -alquilo, halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi , D representa 1, 3-fenileno, donde el fenileno está sustituido, en su caso, hasta dos veces, por restos seleccionados del grupo de (C?-C4) -alquilo, halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y R1 representa 4 , 4 , 4-trifluorobut-1-ilo o n-pentilo, y sus sales .
Además, se encontró un procedimiento para la elaboración de compuestos de la fórmula general (I) , caracterizado porque [A] un compuesto de la fórmula general (II) , dada por A - D - OH (II) donde A y D tienen el significado anteriormente indicado, se transforma en un disolvente inerte en presencia de una base adecuada con un compuesto de la fórmula general (III) , dada por X1 - S02 - R1 (III) donde X1 representa un grupo saliente, y R1 tiene el significado anteriormente indicado, o [B] un compuesto de la fórmula general (IV) dada por A - X2 (IV) donde A tiene el significado anteriormente indicado, y X2 representa un resto seleccionado del grupo -B(0R16)2. SnR173, -ZnR18 y -SiR19Cl2, donde R16 representa hidrógeno o alquilo (C?-C3) , o donde dos restos R16 representan conjuntamente alcandiilo (C2-C6) o benceno-1, 2-diilo, y R17, R18 y R19 representan alquilo (C?-C6) se transforma en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio y una base con un compuesto de acuerdo con la fórmula general (V) , X3 - D - 0 - S02 - R1 (V) donde XJ representa un grupo saliente adecuado, y D y R1 tienen el significado anteriormente indicado, y, en su caso, después de [A] o de [B] , los sustituyentes derivatizan en los productos reactivos mediante los procedimientos habituales . Los procedimientos de acuerdo con la invención se pueden describir a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas : [A] [B] Los disolventes inertes en el sentido de la invención son disolventes tales que no se modifican, o sólo de una forma insustancial, bajo las condiciones de reacción seleccionadas. Disolventes inertes adecuados para el procedimiento [A] son, por ejemplo, éteres como, por ejemplo, dietiléter, mono-o dimetiléter del glicol, dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos tales como benceno, p-cresol, tolueno, xileno, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorocarburo, o dimetiisulfóxido, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, acetato de etilo, priridina, trietilamina o picolina. Asimismo, también es posible emplear mezclas de los disolventes indicados o sistemas bifásicos con agua. Se prefiere especialmente el cloruro de metileno, el cloruro de metileno / agua, el tetrahidrofurano, el dioxano y el dioxano / agua. Como base para la reacción [A] se adecúan las aminas orgánicas, particularmente las trialquil- (C-C6) -aminas, como, por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina, o los heterociclenos como piridina, metilpiperidina, piperidina o N-metilmorfolina, hidróxidos o carbonatos de metales alcalinotérreos o alcalinos, como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico o los alcoholes, como, por ejemplo, metanolato sódico o etanolato sódico. Se prefiere la trietilamina y el hidróxido sódico.
Las bases se emplean de forma general en una cantidad de entre 0,1 mol y 5 mol, preferentemente entre 1 mol y 3 mol, referido correspondientemente a 1 mol de compuestos de la fórmula general (II) . El procedimiento [A] se puede realizar en su caso también en presencia de un catalizador con transferencia de fase. Como catalizador con transferencia de fase se adecúan, por ejemplo, las sales de amonio, preferentemente el bromuro de tetrabutilamonio. Como grupo saliente X1 se adecúa, por ejemplo, un halógeno, preferentemente cloro, o un grupo sulfonato, como, preferentemente, triflato. Las conversiones se pueden realizar a presión normal, o también a una presión superior o inferior (por ejemplo, entre 0,5 y 3 bar) . En general, se trabaja a presión normal. El procedimiento [A] se realiza en un intervalo de temperaturas comprendido entre 0 °C y 100 °C, preferentemente entre 0 °C y 30 °C, y a presión normal. El procedimiento [B] representa un acoplamiento reductor de los compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) , tal y como se describe, por ejemplo, en L. S. Hegedus, Organometallies in Synthesis, M. Schlosser, Ed. , Wiley, 1994. Los acoplamientos reductores con ácido bórico ("acoplamiento Suzuki") catalizados con paladio se describen, por ejemplo, en: Tetrahedr. Lett . 1985, 26, 2667 - 2670; Chem. Commun . 1984, 1287 - 1289; A. Suzuki y T. N. Mitchell en "Metal-catalyzed cross-coupling reactions", Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley - VCH, WeinHeim 1998, pág. 49 y siguientes, o página 167 y siguientes. Como disolventes inertes adecuados para la etapa de reacción [B] se han mostrado, por ejemplo, los siguientes componentes: disolventes orgánicos como éteres, tales como, por ejemplo, dietiléter, mono- o dimetiléter del glicol, dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos tales como benceno, p-cresol, tolueno, xileno, ciciohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetraclorocarburo, o dimetiisulfóxido, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, acetato de etilo, priridina, trietilamina o picolina. Asimismo, también es posible emplear mezclas de los disolventes indicados, en su caso también con agua. Se prefiere especialmente el dimetoxietano. Como catalizadores de paladio se pueden mencionar, por ejemplo, compuestos de Pd(II), tales como Cl2Pd(PPh3)2 y Pd(OAc)2, o compuestos de Pd(0), como Pd(PPh3)4 y Pd2(dba)3. Como bases para el procedimiento [B] se prefieren los carbonatos y los hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, particularmente carbonato sódico, hidróxidos de metales alcalinos, particularmente hidróxido sódico, o aminas orgánicas, particularmente trialquil- (C?-C6) -amina, como, por ejemplo, la trietilamina. El grupo saliente X3 puede ser, por ejemplo, un halógeno, preferentemente bromo o yodo, o un triflato. Las bases se emplean de forma general en una cantidad de entre 0,1 mol y 5 mol, preferentemente entre 1 mol y 3 mol, referido correspondientemente a 1 mol de compuestos de la fórmula general (IV) . Las conversiones se pueden realizar a presión normal, o también a una presión superior o inferior (por ejemplo, entre 0,5 y 5 bar) . En general, se trabaja a presión normal. Las reacciones se realizan en el intervalo de temperaturas comprendido entre -20 °C y 120 °C, preferentemente entre 0 °C y 90 °C. De las reacciones [A] o [B] se obtienen derivados de los productos de reacción mediante la aplicación de los procedimientos habituales, que incluyen reducción, oxidación, hidrólisis y/o condensación. Los compuestos de la fórmula general (II) son conocidos o se pueden obtener mediante un procedimiento conocido de forma general, haciendo, por ejemplo, que un compuesto de la fórmula general (VI) , A X (VI) donde A tiene el significado anteriormente indicado, y X4 tiene el significado dado para X3, y puede ser igual o distinto de éste, se transforma bajo las condiciones dadas para el procedimiento [B] con un compuesto de la fórmula general (VII) , X5 - D - 0 - R20 (VII) donde X5 tiene el significado dado para X2, y puede ser igual o distinto de éste, y D tiene el significado anteriormente indicado, R20 representa un grupo protector de hidroxilo adecuado, preferentemente metilo, bencilo, alilo, metoximetilo, 2-trimetilsililetoximetilo o trimetilsililo, y se disocia a continuación el grupo protector de hidroxilo bajo unas condiciones adecuadas. La introducción de grupos protectores de hidroxilo y su disociación es conocida (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, Nueva York, 1991 y la bibliografía citada en dicho documento; J. Org. Chem . 1999, 64 , 9719 - 9721) . A la inversa, los compuestos de la fórmula general (II) también se pueden obtener bajo las condiciones indicadas para el procedimiento [B] mediante el acoplamiento de los compuestos de la fórmula general (VIII) , A - X5 (VIII) donde A tiene el significado anteriormente indicado, y X6 tiene el significado dado para X2, y puede ser igual o distinto de éste, con un compuesto de la fórmula general (IX) , X7 - D - O - R21 (IX) donde X7 tiene el significado dado para X3, y puede ser igual o distinto de éste, D tiene el significado anteriormente indicado, y R21 tiene el significado dado para R20, y puede ser igual o distinto de éste. En el caso de que, en las combinaciones de la fórmula general (II) , A represente oxazol, tiazol o pirazol, éstas se pueden elaborar también haciendo que una combinación de la fórmula general (X) H2N - C(O) - D - O - R20 (X) donde D y R20 tienen el significado anteriormente indicado, respectivamente, se convierta junto con una combinación de la fórmula general (XI) X8 - CH2 - C(O) - R22 (XI) donde X8 tiene el significado dado para X3, y R22 representa (C?-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) alquinilo, trifluorometilo o (C3-C8) -cicloalquilo, en una combinación de la fórmula general (XII) donde D, R20 y R22 tienen el significado anteriormente indicado, respectivamente, o una combinación de la fórmula general (XIII) X9 - CH2 - C(O) - D - 0 - R20 (XIII) donde X9 tiene el significado dado para X3, y D y R20 tienen el significado anteriormente indicado, respectivamente , se convierta junto con una combinación de la fórmula general (XIV) R23 - C(S) - NH2 (XIV) donde R23 tiene el significado dado anteriormente para R22, en una combinación de la fórmula general (XV) donde D, R20 y R23 tienen el significado anteriormente indicado, respectivamente, o una combinación de la fórmula general (XVI) R24 -C(0) - CH2 - C(0) - D - 0 - R20 (XVI) donde D y R20 tienen el significado anteríormente indicado, respectivamente, y R24 tiene el significado dado anteriormente para R22, se convierta con hidracina, hidrato de hidracina o sales de hidracina en una combinación de la fórmula general (XVII) donde D, R20 y R24 tienen el significado anteriormente indicado, respectivamente, y, finalmente, se separe el grupo protector hidroxilo R20 correspondiente de las combinaciones de las fórmulas generales (XII) , (XV) , respectivamente (XVII) , bajo las condiciones adecuadas .
Las combinaciones de las fórmulas generales (X) , (XI) , (XIII) , (XIV) y (XVI) se pueden obtener comercialmente, son conocidas en la literatura o se pueden elaborar de forma análoga a otros procedimientos conocidos en la literatura. Los compuestos de la fórmula general (II) en los que el enlace entre A y D se realiza mediante un heteroátomo, como, por ejemplo, un átomo de nitrógeno y un átomo de carbono, son conocidos y se pueden obtener de forma análoga a los procedimientos conocidos en la literatura: por ejemplo, síntesis de derivados de 1-fenilpirazol en K. Kirschke en Methoden der Organischen Chemie (Houben - Weyl) (E. Schaumann, Ed.) Editorial Thieme, Stuttgart 1994, -pág. 399 -763; síntesis de derivados de 1-fenilpirrol en Heterocycles 1996 , 75 - 82, o Chem. Pharm . Bull . 1973, 21, 1516; síntesis de derivados de 1-fenilimidazol en J". Med. Chem. 1989, 32, 575 - 583. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden obtener comercialmente, son conocidos en la literatura o se pueden sintetizar de forma análoga a los procedimientos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, . J. Chem. Soc. C 1968, 1265; Chem . Ber. 1967, 100, 1696; los cloruros fluorados de ácidos sulfónicos de alcanos se pueden obtener, por ejemplo, según el documento WO-A-98/37061 o DE-A-19 422 64) . Los compuestos de las fórmulas generales (VI) y (IX) se pueden obtener comercialmente, son conocidos de la literatura o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la literatura, cuando X4 o X7 representan yodo o bromo (véase, por ejemplo, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, Wiley, 1992, pág. 531 - 534, o la bibliografía citada en dicho documento) . Cuando X4 o X7 representan triflato, los compuestos de las fórmulas generales (VI) y (IX) se pueden obtener de una forma conocida a partir de los alcoholes correspondientes (para la utilización de triflatos como grupos saliente, véase, por ejemplo, Synth . , 1990, 1145 - 1147) . Los alcoholes correspondientes se pueden obtener comercialmente, son conocidos en la literatura o se pueden obtener mediante procedimientos conocidos en la literatura (por ejemplo, para la síntesis de fenoles, véase, por ejemplo, J. March, "Advanced Organic Chemistry", 4a edición, Wiley, 1992, pág. 1295, o la bibliografía citada en dicho documento) . Los compuestos de las fórmulas generales (VII) y (VIII) se pueden obtener comercialmente, son conocidos en la literatura, o se pueden sintetizar de forma análoga a procedimientos conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, para ácidos bóricos aromáticos o esteres de ácido bórico: ". Chem. Soc . C 1966, 566; J. Org. Chem. 1973, 38, 4016; J. Org. Chem. 1995 , 60, 7508; Tetrahedr. Lett 1997, 3447; o para compuestos de tributilcinc : Tetrahedr. Lett . 1990, 31 , 1347) . En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) en la que A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo con entre 5 y 10 elementos, donde los átomos adyacentes en anillo de arilo y heteroarilo se encuentran puenteados, en su caso, por un puente saturado o parcialmente insaturado que comprende entre 3 y 7 átomos puente seleccionados del grupo del carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde el arilo, el heteroarilo y el puente están sustituidos, en su caso, una o varias veces por restos seleccionados del grupo de alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C?-C8) , alcanoilo (Ca-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, -C02R2, CONR3R4, -S02NR5R6, -NR7COR8, -NR9S02R10 y -NR^R12, en donde, por su parte, el alquilo (C?-C8) está sustituido, en su caso, por halógeno, • ciano, hidroxi o -NR13R14, donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 , R13 y R14 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C?-C8) o cicloalquilo (C3-C8) , D representa arileno (C3-C10) o heteroarileno con entre 5 y 10 elementos, donde el arileno y el heteroarileno están sustituidos, en su caso, una o varias veces, por restos seleccionados del grupo alquilo (C -C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2- C8) , alcoxi (C?-C8) , alcanoilo (C?-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi y -C02R15, donde R15 representa hidrógeno, alquilo (C?-C8) o cicloalquilo (C3-C8) , y R1 representa alquilo (C3-C8) , o representa alquilo (C2-C8) , en el que la cadena de carbono está interrumpida por uno o dos heteroátomos o grupos seleccionados del grupo -O-, -S-, -SO- y -S02-, representa alquenilo (C2-C8) , o representa alquinilo (C2-C8) , donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos, en su caso, una o varias veces por halógeno y/o ciano, y sus sales, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. Se prefieren compuestos de la fórmula general (I) para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, donde A representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de entre 5 y 10 elementos, donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos, en su caso, una o varias veces por restos seleccionados del grupo de alquilo (Ci-Cß) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxi (C?-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi y trifluorometoxi, en donde, por su parte, el alquilo (C?-C6) está sustituido, en su caso, por halógeno o por hidroxi, D representa fenileno o heteroarileno de entre 5 y 6 elementos, donde, en su caso, el fenileno y el heteroarileno están sustituidos, una o varias veces, por restos seleccionados del grupo alquilo (C?-C6) , alquenilo (C?-C6) , alquinilo (C?-C6) , alcoxi (Ca-C6) , alcanoilo (C?-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , halógeno, nitro, ciano y trifluorometoxi, y R1 representa alquilo (C3-C8) , o representa alquilo (C2-C8) , en el que la cadena de carbono está interrumpida por uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo -0- y -S-, y en el que el alquilo está sustituido, en su caso, una o varias veces, por halógeno.
Son particularmente preferidas los compuestos de la fórmula general (I) , en las que D es un fenileno metasustituido o un heteroarileno de 5 a 6 elementos . Igualmente especialmente preferidas son compuestos de la fórmula general (I) en la que D es un fenileno o un heteroarileno de 6 elementos, y donde A y -0-S02-R1 se encuentran en el fenileno o en el heteroarileno en posición meta entre sí . Este hecho se puede representar a modo de ejemplo mediante la siguiente fórmula estructural: También son particularmente preferidas los compuestos de la fórmula general (I) , donde R1 representa (C4-C6) -alquilo, en el que la cadena de carbono está interrumpida, en su caso, por uno o dos heteroátomos o grupos seleccionados del grupo -O-, -S-, -SO- y -S02-, representa (C4-C6) -alquenilo, o representa (C4-C3) -alquinilo, donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos, en su caso, una o varias veces por halógeno y/o ciano, con la reserva de que alquilo, alquenilo y alquinilo no son perfluorados . Muy particularmente preferidas son los compuestos de la fórmula general (I) en la que R1 representa 4, 4, 4-trifluorobut-1-ilo o n-pentilo. Los compuestos de acuerdo con la invención presentan de forma sorprendente un valioso espectro de acción farmacológica imprevisible. Destacan como agonistas de gran eficacia del receptor CBl y parcialmente del receptor CB2. Se pueden emplear de forma independiente, o en combinación con otros medicamentos para la profilaxis y el tratamiento de dolores agudos y/o crónicos, así como de enfermedades neurodegenerativas, particularmente para dolores provocados por cáncer y dolores neuropáticos crónicos, como, por ejemplo, la neuropatía diabética, neuralgia posterapéutica, daños periféricos del sistema nervioso, dolor central (como consecuencia de isquemia cerebral) y neuralgia trige inal, así como otros dolores, como, por ejemplo, el lumbago, dolor de espalda (dolor inferior posterior) o dolores reumáticos. Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invención se adecúan para la terapia de estados enfermizos primarios y/o secundarios del cerebro, como, por ejemplo, durante o tras vasoespasmos cerebrales, migrañas, espasticidad, hipoxia y/o anoxia de génesis no manifestadas con anterioridad, asfixia perinatal, enfermedades autoinmunes, enfermedades orgánicas o metabólicas, que pueden estar relacionadas con daños en el cerebro así como daños del cerebro provocados por enfermedades primarias del cerebro, como, por ejemplo, varicosis y trastornos artero y/o arterioscleróticos. Los compuestos de acuerdo con la invención son igualmente adecuados para el tratamiento de dolores crónicos o psiquiátricos, como, por ejemplo, depresión, enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, enfermedades de Alzheimer, Parkinson o Huntington, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , neurodegeneración provocada por infecciones agudas y/o crónicas víricas o bacterianas y demencia por infarto múltiple. Por otro lado, se pueden emplear en medicamentos para el tratamiento de vómitos, malestar, glaucoma, asma, anorexia, convulsiones, reuma, sedación y trastornos del movimiento. Las sustancias de acuerdo con la invención se adecúan también para el tratamiento de enfermedades provocadas por infecciones bacterianas y/o víricas, basadas en cambios directos y/o indirectos del sistema inmunológico . o en disfunciones con efecto colateral sobre el sistema inmunológico, como, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes locales o sistémicas (como, por ejemplo, lupus eritematoso en todas sus variantes) , enfermedades inflamatorias y/o autoinmunológicas de las articulaciones (por ejemplo, poliartritis crónica primaria, inflamaciones por traumatismo) , enfermedades inflamatorias y/o autoinmunológicas de la estructura ósea y del aparato muscular, procesos patológicos inflamatorios y/o autoinmunológicos de órganos internos (por ejemplo, enfermedad de Crohn, glomerulonefritis) y de órganos externos (por ejemplo, reacciones alérgicas debidas a la captación aerógena de antigenes) y del sistema nervioso central (por ejemplo, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedades psiquiátricas) así como de órganos sensoriales, enfermedades primarias y/o secundarias y/o autoinmunológicas del sistema hematopoyético y del propio sistema inmunológico (por ejemplo, reacciones de rechazo, SIDA), así como enfermedades de la piel de génesis inflamatoria y/o inmunológica en hombres y animales . Estas sustancias actúan además sobre síntomas indirectos de estas enfermedades, como, por ejemplo, el dolor. Se prefiere su aplicación para el tratamiento del dolor, espasticidad, isquemias cerebrales y traumatismos craneoencefálicos . Por otro lado, los compuestos de acuerdo con la invención se caracterizan por su. elevada estabilidad metabólica y por una elevada biodisponibilidad oral. De este modo, éstas se adecúan especialmente para la terapia oral. El efecto in vitro de los compuestos de acuerdo con la invención sobre receptores canabinoideos se puede mostrar mediante los siguientes ensayos biológicos : 1. Ensayo del gen reportero dß la luciferasa CBl de las ratas Mediante el procedimiento descrito en el documento WO-A-98/37061, pág. 55 y siguientes se obtuvieron los cultivos originales de una línea celular reportera CHOCB1 de ratas. Para el cribado de la sustancia se empleó el siguiente protocolo de ensayo: los cultivos originales se cultivaron en 50 % de medio de Eagle modificado por Dulbecco / 50 % F-12 (DMEM/F12) con 10 % de SBF a 37 °C bajo 10 % de C02, y se dividieron a 1:10 tras entre 2 y 3 días. Los cultivos de ensayo se sembraron con 5000 células por pocilio en placas de 96 pocilios y se incubaron durante 70 horas a 37 °C. A continuación se lavaron cuidadosamente los cultivos con solución salina tamponada con fosfato y se reconstituyeron con un medio ultra-CHO (bio-Whittaker) sin suero. Las sustancias disueltas en DMSO se diluyeron 1 x en el medio y se pipetearon a los cultivos de ensayo (concentración final máxima de DMSO en la fórmula de ensayo: 0,5 %) . Tras 20 minutos se añadió forscolína, para a continuación incubar los cultivos durante 3 horas en la estufa incubadora a 37 °C. A continuación se retiró el sobrenadante y se usaron las células mediante la adición de 25 µl de reactivo de lisis (trifosfato 25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, 10 % glicerina, 3 % TritonXlOO) . Directamente después se añadió la solución con el sustrato de luciferasa (ATP 2,5 mM, luciferina 0,5 mM, coenzima A 0,1 mM, tricina 10 mM, MgS041,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se midió la actividad de la luciferasa mediante un sistema de cámaras Hamamatzu. Para la inactivación de las proteínas Gi se trataron los cultivos de ensayo antes del ensayo durante 16 horas con 5 ng/ml (concentración final) de toxina pertúsica. Los valores CI50 se calcularon mediante el programa GraphPadPrism (ecuación de Hill, especial: concurrencia en un punto) . Los ejemplos 3 y 17 presentan unos valores CI50 de 2,4 nM y 16 nM, respectivamente. 2. Ensayo del gen reportero de la luciferasa hCB2 Se transfectaron de forma estable células CH0luc9 con el receptor CB2 humano. La transfección, la selección de clones y el desarrollo del ensayo se realizaron de forma análoga a los trabajos relacionados con el receptor CBl de ratas. Se empleó el siguiente protocolo de ensayo para la caracterización farmacológica de las células y para el ensayo de la sustancia: Los cultivos originales se cultivaron en 50 % de medio de Eagle modificado por Dulbecco / 50 % F-12 (DMEM/F12) con 10 % de SBF a 37 °C bajo 10 % de C02, y se dividieron a 1:10 tras entre 2 y 3 días . Los cultivos de ensayo se sembraron con 5000 células por pocilio en placas de 96 pocilios en el medio DMEM/F12 con 5 % SBF y se cultivaron durante 70 horas a 37 °C. A continuación se retiró el medio de los cultivos y se sustituyó por un medio ultra-CHO (bio-Whittaker) sin suero. Las sustancias disueltas en DMSO (200x de concentración final) se pipetearon a los cultivos de ensayo (concentración final máxima de DMSO en la fórmula de ensayo: 0,5 %) , para, transcurridos 20 minutos, añadir forscolina. A continuación se incubaron los cultivos durante 3,5 horas en la estufa incubadora a 37 °C. A continuación se retiró el sobrenadante y se lisaron las células mediante la adición de 25 µl de reactivo de lisis trifosfato (25 mM, pH 7,8 con DTT 2 mM, 10 % glicerina, 3 % TritonXlOO) . Directamente después se añadieron 50 µl de solución con sustrato de luciferasa, con el doble de concentración, (ATP 5 mM, luciferina 1 mM, coenzima A 0,2 mM, tricina 10 mM, MgS04l,35 mM, DTT 15 mM, pH 7,8), se agitó brevemente y se midió la actividad, de la luciferasa mediante un sistema de medición con cámaras fotomultiplicadoras (Hamamatzu) . Los valores CI50 se calcularon mediante el programa GraphPad Prism™ (ecuación de Hill, especial: concurrencia en un punto) . 3. Asociación a membranas de corteza de ratas La proteína de membrana se prepara siguiendo procedimientos convencionales a partir de diferentes tejidos o células. El tampón, el ligando marcado, el DMSO o la sustancia de ensayo se pipetean conjuntamente, y se añade a continuación 100 µg de proteína, se mezcla bien la mezcla y se incuba en un baño de agua durante 60 minutos a 30 °C. Una vez transcurrido el tiempo de incubación se detiene la reacción mediante la adición de tampón de incubación a temperatura de hielo a cada probeta. Tras el filtrado se lava después del tratamiento con 3/4 ml de tampón de incubación. Los filtros se transfieren a miniviales, y la radioactividad se determina en un contador de centelleo líquido. La estabilidad metabólica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede mostrar en el siguiente ensayo in-vitro: 4. Investigaciones de estabilidad en microsomas La estabilidad metabólica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede medir en los microsomas del hígado de la rata (análogo a ". Pharmacol . Exp . Ther. 1997, 283 , 46 - 58) . Para determinar la estabilidad microsomal y calcular por extrapolación la máxima biodisponibilidad posible (Fmax) en base al efecto de primer paso por el hígado (reacciones de fase 1) , se incuba la sustancia en una pequeña concentración de proteína microsomal durante 15 minutos a 37 °C con la adición de cofactores. La incubación, así como la extracción de la proteína se realiza en un sistema automático de pipeteado modificado de la empresa Canberra Packard. La biodisponibilidad de los compuestos de acuerdo con la invención así como otros parámetros farmacocinéticos se pueden determinar in vivo de la siguiente forma: 5. Farmacocinética en la rata a) Infusión intravenosa La sustancia se infunde directamente al riego sanguíneo durante 15 minutos a través de una vena lateral de la cola. Para administrar exactamente la dosis y el volumen seleccionados se utiliza una jeringuilla calibrada de 20 ml . Para la infusión se emplea una bomba de Braun Melsungen n° 152440/1. b) Aplicación peroral La administración de la sustancia se realiza en bolo a través de una sonda esofágica. c) Toma de muestras y preparación Sangre y plasma Se recogen muestras de sangre de animales cateterizados (vena yugular) en probetas heparinizadas . La sangre se centrifuga y el plasma se prepara de la forma adecuada para la analítica (LC-MS-MS) . El plasma se conserva a < -15 °C hasta la analítica. d) Resultados farmacocinéticos para el ejemplo 2 Los datos microsomales (microsomas hepáticos de la rata) indican una máxima disponibilidad posible de hasta 100 %. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos de los experimentos (rata) in vivo son: Datos perorales: (dosis 3 mg/kg): ABCnorm: 0,322 kg*h/l, Cma?, norm: 0,0674 kg/1, tmax: 3 h, t1/2 : 1,7 h, F: 100 %. Datos intravenosos: (dosis 3 mg/kg): CL: 3,1 1/h/kg, Vss: 5,8 1/kg, t1/2: 2,2 h. El efecto in vivo de los compuestos de acuerdo con la invención se puede mostrar, por ejemplo, en los siguientes modelos de animales: 6. Hipotermia (rata) El efecto agonista in vivo sobre el receptor CBl se comprobó en el ensayo de hipotermia de la rata. Transcurridos cinco minutos tras la determinación de la temperatura corporal basal mediante una sonda de temperatura en el esófago, se aplica la sustancia de prueba (vía peroral) . Un grupo de control obtiene, también por vía peroral, sólo el disolvente de las sustancias de ensayo (Cremophore EL 1-10 % + agua destilada) . La temperatura corporal se mide transcurridos 120 y 240 minutos tras la aplicación por vía peroral . El tamaño del grupo por dosis es de entre 5 y 7 animales (ratas) . Ensayo de hipotermia - agonismo en ratas ) Dosis efectiva para la reducción de la temperatura corporal en 1 °C. La adecuación de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de estados dolorosos se puede mostrar en los siguientes modelos de animales : 7. Axotomía de ramificaciones ciáticas en la rata (modelo de dolor crónico) Bajo anestesia con pentobarbital se prepara la trifurcación de un nervio ciático, las ramificaciones peronea y tibial se axotomizan tras ligar los nervios en una zona proximal a la axotomía. Los animales de control reciben una operación aparente. Tras la operación, los animales axotomizados desarrollan una alodimia mecánica crónica y una hiperalgia térmica. La alodinia mecánica se ensaya con la ayuda de un receptor de presión en comparación con animales sometidos a una operación aparente (anestesiómetro electrónico de Frey, IITC Inc. - Life Science Instruments, Woodland Hills, CA, USA) . La hiperalgia térmica se puede determinar mediante la medida del tiempo de latencia durante el cual una rata estira una pata de la zona de actuación de una fuente de radiación térmica (ensayo plantar, Ugo Basile (Milán) ) . La aplicación de la sustancia se realiza en diferentes instantes de tiempo y por diferentes vías de aplicación (i.v., i.p., p.o., i.t., i.c.v., transdermal) antes de realizar el ensayo del dolor. El ejemplo 2 reduce la hiperalgia en el modelo para una dosificación eficaz mínima de 1 mg/kg, vía peroral (aplicación aguda, 60 minutos antes del ensayo) . La adecuación de los compuestos de acuerdo con la invención para, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades degenerativas se puede mostrar en el modelo de isquemia cerebral focal permanente en la rata (MCA-O) o en el modelo del hematoma subdural en la rata (SDH) (documento WO-A-98/37061, pág. 60 y siguientes) . 8. 6-hidroxidopamina lesión (6-OH-DA) en la rata La degeneración de la neurotransmisión dopaminérgica nigrostriatal y estriatopalital representa la característica principal de la enfermedad de Parkinson. El cuadro patológico de la enfermedad de Parkinson se puede simular en gran medida en un modelo animal, mediante la inyección intracerebral de la neurotoxina 6-OH-DA en ratas. Para los experimentos descritos se emplearon ratas macho (Harían Winkelmann, Alemania; peso al comienzo del experimento: 200 - 250 g). Los animales de ensayo se mantuvieron bajo condiciones controladas (humedad del aire, temperatura) y un ciclo claridad-oscuridad de 12 horas. Los animales dispusieron - siempre y cuando no estuvieran sometidos a un experimento - de acceso libre a agua y comida. El día de la operación, y 30 minutos antes de la lesión, se administró pargilina (Sigma, St . Louis, MO, USA; 50 mg/kg i.p.) y desmetilimipramina HCl (Sigma; 25 mg/kg i.p.) a los animales, para contrarrestar el metabolismo de 6-hidroxidopamina, respectivamente para impedir la recepción de 6-hidroxidopamina en estructuras noradrenérgicas. Tras la administración de la anestesia mediante sodiopentobarbital (50 mg/kg i.p'.) se fijaron los animales de prueba en un marco estereotáctico. La lesión de la neurotransmisión nigrostriatal se produjo mediante una única inyección unilateral de 8 µg 6-OH-DA HBr (Sigma, St . Louis, MO, USA), disuelto en 4 µl de una solución de sal común y ácido ascórbico al 0,01 %. La solución se inyectó lentamente a una velocidad de 1 µl/minuto. Las coordenadas de la inyección son, según Kónig y Kippel : 2,4 mm anterior, 1,49 mm lateral, -2,7 mm ventral. Tras la inyección se mantuvo aún la aguja de inyección- in situ durante 5 minutos, para facilitar la difusión de la neurotoxina. Tras la operación se colocó a los animales sobre una placa calefactora y tras despertar, se volvieron a conducir a sus jaulas, donde recibieron comida y agua a voluntad. En el grupo de verificación se trató a los animales con sustancia desde un día después de la operación hasta la conclusión del experimento, 28 días después de la operación. Las pérdidas motrices tras la lesión se cuantificaron mediante los siguientes ensayos, tal y como se describen en la literatura correspondiente: a) Ensayo de la escalera (ensayo de coordinación de las patas delanteras) : Barnéoud y cois.: "Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat", Neuroscience 1995, 67, 837 - 848. b) Ensayo de barra giratoria con aceleración (ensayo de equilibrio) : Spooren y cois. "Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl) -pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats", Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410. c) Medida de la fuerza de tracción de las patas delanteras : Dunnet y cois.: "A laterised grip strength test to evalúate unilateral nigrostriatal lesions in rats", Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4. Por ejemplo, el ejemplo 2 mejora la motricidad de precisión de las patas delanteras en el ensayo de la escalera tras una dosis de 1,0 mg/kg bid p.o. Los nuevos principios activos se pueden transferir de forma conocida a las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, pildoras, compuestos granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y disoluciones mediante la utilización de sustancias portadoras o disolventes inertes, no tóxicos y farmacológicamente adecuados. Para ello, el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente en una concentración de aproximadamente entre 0,5 y 90 % en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades suficientes para alcanzar el margen de dosificación indicado.
Las formulaciones se elaboran, por ejemplo, mediante la dilución de los principios activos con disolventes y/o sustancias portadoras, o, en su caso, mediante la utilización de emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo emplear, por ejemplo, para el caso de utilizar agua como diluyente, en su caso, disolventes orgánicos como codisolventes . La aplicación se realiza de la forma habitual, preferentemente por vía oral, transdérmica o parenteral, particularmente perlingual o intravenosa. No obstante, también se puede realizar por inhalación a través de boca o nariz, por ejemplo, con la ayuda de un aerosol, o de forma tópica a través de la piel . En general, se ha demostrado como ventajoso, la administración de cantidades de entre aproximadamente 0,001 y 10 mg/kg, para aplicación oral preferentemente entre aproximadamente 0,005 y 3 mg/kg de peso corporal para lograr los resultados eficaces . A pesar de ello, en algunos casos puede ser necesario diferir de las cantidades mencionadas, en función del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual con respecto al medicamento, del tipo de formulación de éste, y del instante o intervalo en el que se realiza el suministro. De este modo, en algunos casos puede ser suficiente con una cantidad menor que la cantidad mínima anteriormente mencionada, mientras que en otros casos se deberá de superar el límite superior indicado. En caso de aplicación de mayores cantidades puede ser recomendable repartir ésta en varias tomas individuales a lo largo del día. La determinación del tiempo de retención de los compuestos iniciales y de los ejemplos de elaboración con HPLC se realizó bajo las siguientes condiciones: columna: cromasil C18 60*2; volumen de inyección 1,00 µl; flujo: 0,75 ml/minuto; eluyente: A = H3P04 ac . 0,01 M, B = CH3CN; gradiente [t (min) : A/B]: 0: 90/10; 0,5: 90/10; 4,5: 10/90; 6,5: 10/90; 7,5: 90/10. Compuestos iniciales Ejemplo ÍA: 3- (3-Clorofenil) fenol a) 3- (3-Clorofenil) fenilmetiléter En presencia de argón se disponen 250 mg (1,293 mmol) de 3 -bromoclorobenceno en 2,5 ml de dimetoxietano, se mezcla con 1,42 ml de solución de carbonato sódico 2 M, 12,5 mg de diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) y 236 mg (1,550 mmol) de ácido 3 -metoxifenilbórico (J. Chem. Soc . Perkin I 1996, 2591 - 97) y se agita durante 18 horas a reflujo. Una vez enfriada, se filtra la mezcla reactiva en un cartucho relleno con 3 g de Extrelut NT3 (Merck) , y se lava el producto con diclorometano . El disolvente se destila a una presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 nm) con ciciohexano / diclorometano 6/1 como eluyente. Rendimiento: 261 mg (92,5 % de la teoría). Rf (ciciohexano / diclorometano 6/1) = 0,36 EM(EI) : 219 (M + H) HPLC, tiempo de retención = 5,28 minutos b) 3- (3-clorofenil) fenol En 2 ml de ácido acético glacial se disuelven 220 mg (1,01 mmol) de 3- (3-clorofenil) fenilmetiléter del ejemplo 1A, se mezcla con 1,3 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48 por ciento y se agita durante 4 h a la temperatura de reflujo. La mezcla reactiva se concentra a presión reducida hasta obtener materia seca, el residuo se mezcla con 1,5 ml de agua y 10 ml de diclorometano, se vierte en un cartucho, relleno con 3 g de Extrelut" NT3 (Merck) , y se lava el producto con diclorometano. El disolvente se destila a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 nm) con cíclohexano / diclorometano 10/1 como eluyente. Rendimiento: 204 mg (98 % de la teoría) . Rf (ciciohexano / diclorometano 10/1) = 0,24 EM(EI) : 205 (M + H) HPLC, tiempo de retención = 4,43 minutos De acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo ÍA se obtuvieron los compuestos de la tabla I a partir de los compuestos correspondientes de la fórmula general (VI) con los compuestos correspondientes de la fórmula general (VII) , como son ácido 3-metoxifenilbórico (3-MPB) o ácido 4-metoxifenilbórico (4-MPB; Tetrai?edronl992 , 48, 8073 - 8078).
Tabla 1 Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) Tabla 1 (continuación) i) J". Amer. Chem. Soc. 1943, 65, 389 2) obtenido a partir de 3-metil-l , 2-bencisoxazol-4-ol ( ". Chem. Soc. Perkin I 1973, 2220 - 2222) 3) obtenido por N-metilación de 4-bromo-li?-indazol {J. Heterocycl. Chem. 1984, 21, 1063) con yoduro de metilo y carbonato potásico en DMF Ejemplo 39A 4-hidroxi-2-piridiniltrifluorometansulfonato En presencia de argón se suspenden 5,91 g (53,2 mmol) de dihidroxipiridina en 54,2 ml de piridina y se enfría hasta 0 °C. A esta mezcla se gotean durante 10 minutos aproximadamente, 8,55 ml (50,5 mmol) de híbrido de ácido trifluorometansulfónico. A continuación se deja que alcance la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La terminación se realiza mediante la adición de agua, extracción con acetato etílico, lavado, secado y centrifugado. El residuo se limpia mediante cromatografía en 200 g de gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con ciciohexano / acetato de etilo (entre 9:1 y 1:1) . Rendimiento: 3,47 g (26,8 % de la teoría). Ejemplo 40A 2-{ [trifluorometil) sulfonil] oxi} -4 -piridinilo 4,4,4-trifluoro-1-butansulfonato En presencia de argón se suspenden 550 mg (2,26 mmol) de 4-hidroxi-2-piridiniltrifluorometansulfonato (ejemplo 39A) en 15 ml de diclorometano a temperatura ambiente. A esta mezcla se gotean 2 ml de una solución al 40 % de hidróxido de tetrabutilamonio en agua. A continuación se añaden 476 mg (2,26 mmol) de cloruro de 4 , 4, 4-trifluoro-1-butansulfonilo y se deja reaccionar durante 20 minutos. La terminación se realiza mediante la adición de agua, extracción con acetato etílico, lavado, secado y centrifugado. El residuo se limpia mediante cromatografía en 20 g de gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con ciciohexano / acetato de etilo (entre 2:1 y 1:1) . Rendimiento: 590 g (62,5 % de la teoría) . Ejemplo 41A Metil-3- (4-etil-1,3-oxazol -2 -ilo) feniléter Una suspensión de 1,81 g (12,0 mmol) de amida de ácido 3-metoxibenzoico y 1,81 g (12,0 mmol) de 1-bromo-2 -butanón en 11 ml de toluol se agita durante 24 horas con reciclaje. Se mezcla con 70 ml de diclorometano y se lava con NaHC03 (solución acuosa al 5 %) tantas veces como sea necesario hasta ajustar el pH = 9. Tras la separación de fases, el secado de la fase orgánica mediante Na2S04 y filtrado se destila el disolvente a presión reducida. El residuo se limpia mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con ciciohexano / éster etilacético 6:1 como eluyente. Rendimiento: 900,9 mg (32,7 % de la teoría). Rf (ciciohexano / éster etilacético 3:1) = 0,55 MS (DCI) : 204 (M + H) HPLC, tiempo de retención = 4,34 minutos 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,20 (t, 3 H) , 2,55 (m, 2 H) , 3,78 (s, 3 H) , 7,08 (ddd, 1 H) , 7,40 - 7,58 (m, 3 H) , 7,92 (s, 1 H) . Ejemplo 42A Metil-3- (4-trifluorometil-l, 3-oxazol-2-ilo) feniléter a) Una suspensión de 1,81 g (12,0 mmol) de amida de ácido 3-metoxibenzoico y 1,76 g (12,0 mmol) de l-cloro-3 , 3 , 3-trifluoroacetona en 11 ml de toluol se agita durante 24 horas con reciclaje. Se mezcla con 70 ml de diclorometano y se lava con NaHC03 (solución acuosa al 5 %) tantas veces como sea necesario hasta ajustar el pH = 9. Tras la separación de fases, se lava con una solución acuosa saturada de NaCl y se seca la fase orgánica mediante Na2S0 . El residuo que se obtiene tras el filtrado y la destilación del disolvente a presión reducida se limpia mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con ciciohexano / éster etilacético 6 : 1 como eluyente . De este modo se obtiene un rendimiento de 79,5 % como producto no ciclizado de amida de ácido 3-metoxi-N- (3 , 3 , 3 -trifluoro-2-oxopropil) -benzoico. b) 1,72 g (6,57 mmol) de amida de ácido 3-metoxi-N- (3 , 3 , 3-trifluoro-2-oxopropil) -benzoico de la fase (a) se agitan con reciclaje junto con 15 ml de oxicloruro de fósforo durante 4 h. A continuación se diluye con 20 ml de éster etilacético y se vierte la solución cuidadosamente en 5 ml de agua helada. La fase orgánica se extrae tres veces con 20 ml de éster etilacético cada vez y las fases orgánicas combinadas se secan mediante Na2S04. El disolvente se destila a presión reducida, y el residuo se limpia mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con ciciohexano / éster etilacético 6:1 como eluyente. Rendimiento: 1,20 g (53,9 % de la teoría). Rf (ciciohexano / éster etilacético 3:1) = 0,70 MS (DCI) : 244 (M + H) HPLC, tiempo de retención = 4,73 minutos 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 3,86 (s, 3 H) , 7,19 (ddd, 1 H) , 7,40 - 7,66 (m, 3 H) , 9,04 (m, 1 H) . Ejemplo 43A Metil-3- (2-metil-l, 3 -tiazol -4 -ilo) feniléter Una suspensión de 1,17 g (15,6 mmol) de tioacetamida y 2,75 g (12,0 mmol) de 3 -metoxi-bromacetofenón en 40 ml de toluol se agita durante 24 horas con reciclaje. Se mezcla con 100 ml de éster etilacético y 15 ml de agua. Tras la separación de fases se extrae tres veces con 30 ml de éster etilacético cada vez, lavándose las fases orgánicas mediante NaS0 . Tras el filtrado se destila el disolvente a presión reducida, y se limpia el residuo mediante cromatografía • en gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con ciciohexano / éster etilacético 7:1 como eluyente. Rendimiento: 2,63 g (98,5 % de la teoría) .
Rf (ciciohexano / éster etilacético 5:1) = 0,49 MS (DCI) : 206 (M + H) HPLC, tiempo de retención = 4,23 minutos 1 H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) : d = 2,75 (s, 3 H) , 3,84 (s, 3 H) , 6,89 (ddd, 1 H) , 7,31 (dd, 1 H) , 7,40 - 7,46 (m, 2 H) , 7,61 (s, 1 H) . Ejemplo 44A Metil-3- [3 (trifluorometil) -lH-pirazol-5-ilo] feniléter Una solución de 500 mg (2,03 mmol) de 4 , 4 , 4-trifluoro-1- (3 -metoxifenil) -butan-1, 3-dión y 156,2 mg (2,23 mmol) de monohidrocloruro de hidracina en 35 ml de etanol se agita durante 24 horas con reciclaje. El etanol se destila a presión reducida, y el residuo obtenido se recoge en 20 ml de éster etilacético. Se lava dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de NaCl . Tras el secado de la fase orgánica mediante Na2S04 y filtrado se destila el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 474,7 mg (85,2 % de la teoría) . Rf (ciciohexano / éster etilacético 3:1) = 0,27 MS (DCI) : 243 (M + H) , 260 (M + NH4) HPLC, tiempo de retención = 4,40 minutos 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 3,82 (s, 3 H) , 6,98 (m, 1 H) , 7,25 (s, 1 H) , 7,36 - 7,47 (m, 3 H) , 14,07 (br. s, 1 H) . Ejemplo 45A 3- (4-etil-l, 3 -oxazol-2 -ilo) fenol En presencia de argón se gotean 9,47 ml de tribromuro de boro (1,0 M en CH2C12) a 0 °C a una solución de 583 mg (2,87 mmol) de 3- (4-etil-l, 3-oxazol-2-ilo) fenilmetiléter (ejemplo 41A) en 13 ml de diclorometano. Tras 1 h se retira el baño de enfriamiento y se agita durante 4 h a 25 °C. A 0 °C se añaden en primer lugar 25 ml de agua y a continuación 80 ml de éster etilacético. Se separan las fases y se extrae la fase acuosa tres veces con 50 ml de éster etilacético cada vez. Tras el secado mediante MgS04 de las fases orgánicas combinadas y filtrado, se destila el disolvente a presión reducida. El residuo se limpia mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con diclorometano / metanol 25:1 como eluyente . Rendimiento: 550,3 mg (87,1 % de la teoría) . Rf (diclorometano / metanol 20:1) = 0,42 MS (DCI) : 190 (M + H) HPLC, tiempo de retención = 3,80 minutos 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : d = 1,20 (t, 3 H) , 2,47 - 2,58 (m, 2 H) , 6,89 (ddd, 1 H) , 7,25 - 7,42 (m, 3 H) , 7,88 (s, 1 H) , 9,77 (s, 1 H) . Siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 45A se obtuvieron los fenoles indicados en la tabla 2A. Tabla 2A: Ejemplos de elaboración Ejemplo 1: 4 , 4 , 4 -Trifluoro-1-butanosulfonato de 3'-cloro [1, 1' -bifenil] -3-ilo Se disponen a 0 °C 84,00 mg (0,41 mmol) de 3- (3-clorofenil) fenol del ejemplo 1A en 1,0 ml de diclorometano, se mezcla con 66,15 mg (0,205 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 0,0613 ml de sosa cáustica al 45 por ciento. Tras añadir por goteo una solución de 103,7 mg (0,49 mmol) de cloruro de ácido 4, 4 , 4-trífluorobutanosulfónico (documento WO-A-98/37061, pág. 131) a 1 ml de diclorometano, se agita durante 1,5 horas a 25 °C. La mezcla reactiva se mezcla con 1 ml de agua y se filtra a través de un cartucho, relleno con 3 g de Extrelut' NT3 (Merck) , se lava bien con diclorometano y se destila el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 nm) con ciciohexano / diclorometano 1/1 como eluyente . Rendimiento: 142,3 mg (90,2 % de la teoría). Rf (ciciohexano / diclorometano 1/1) = 0,20 EM(EI) : 379 (M + H) HPLC , tiempo de retención = 5 , 14 minutos aH-R N (300 MHz , DMSO-d6) : d = 2 , 01 (m, 2H) , 2 , 50 (m, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 7,3 - 7,9 (m, 8H) . Mediante el procedimiento descrito para el ejemplo 1 se obtuvieron los compuestos indicados en la tabla 2.
Tabla 2 Tabla 2 (continuación) 25 Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) 25 Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) Tabla 2 (continuación) a) elaborado a partir del ejemplo 40 mediante conversión con N-clorosuccinimida en DMF a 100 °C 21 elaborado a partir del ejemplo 42 mediante conversión con hierro en polvo en ácido acético glacial / agua a 90 °C 3) elaborado a partir del ejemplo 49 mediante conversión con propionilcloruro en pi idina con reciclaje ) elaborado a partir del ejemplo 49 mediante conversión con metoxiacetilcloruro en piridina con reciclaje 5) elaborado a partir del ejemplo 49 mediante conversión con cloruro de ácido butírico en piridina con reciclaje Ejemplo 59 2- (4-tert-butilfenil) -4-piridinilo 4 , 4 , 4-trifluoro-1-butansulfonato 10 42,2 mg (0,24 mmol) de ácido boron 4-tert-butilbenzoico, 90 mg (0,22 mmol) de 2- {[ (trifluorometil) sulfonil] oxi} -4- piridinilo 4, , 4-trifluoro-1-butansulfonato (ejemplo 40A) , 12,5 mg (0,01 mmol) de tetraguisfenilpaladio (0) y 68,6 mg (0,65 mmol) de carbonato sódico se calentaron hasta 80 °C en 15 presencia de argón en 5 ml de dioxano durante dos horas. Se deja enfriar la mezcla reactiva, se mezcla con 0,5 ml de agua y se filtra a través de un cartucho relleno con 3 g de Extrelut NT3 (Merck) , se lava bien con diclorometano y se destila el disolvente a presión reducida. El residuo se 20 limpia mediante HPLC preparado y cromatografía en gel de sílice (toluol) . Rendimiento: 15,4 mg (17,8 % de la teoría) MS (El) : 402 (M + H) HPLC, tiempo de retención = 5,47 minutos Mediante el procedimiento descrito para el ejemplo 59, del ejemplo 40A se obtuvieron los compuestos indicadas en la tabla 3 : TABLA 3 : 25 Ejemplo 63 3- (4-etil-l, 3-oxazol-2-ilo) fenil 4 , 4 , 4-trifluoro-1- butansulfonato A 200 mg (1,06 mmol) de 3- (4-etil-l, 3-oxazol-2-ilo) fenol f del ejemplo 45A en diclorometano (7,0 ml) se añaden 1,66 mg 10 (6,34 mmol) de hidróxido tetrabutilamónico (solución acuosa al 40 %) . Tras 5 minutos, se mezcla con 333,9 mg (1,59 mmol) de cloruro de ácido 4, 4 , 4-trifluorobutansulfónico y se agita durante 2 horas a 25 °C. La mezcla reactiva se mezcla con 5 ml de agua y la fase acuosa se extrae tres veces con 25 ml de 15 diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan mediante Na2S04 y tras el filtrado se destila el disolvente a presión reducida. El residuo se limpia mediante cromatografía en gel de sílice (0,04 - 0,063 mm) con diclorometano / éster etilacético 100:1 / 50:1 como eluyente. 20 Rendimiento: 210,2 mg (53,8 % de la teoría). Rf (ciciohexano / éster etilacético 3:1) = 0,34 MS (El) : 363 HPLC, tiempo de retención = 4,88 minutos 1 H-NMR (300 MHz, CDC13) : d = 1,29 (t, 3 H) , 2,20 - 2,52 (m, 4 H) , 2,63 (q, 2 H) , 3,39 (t, 2 H) , 7,30 - 7,58 (m, 3 H) , 7,90 (d, 1 H) , 7,99 (br. d, 1 H) . Mediante el procedimiento descrito para el ejemplo 63 se obtuvieron los compuestos indicados en la tabla : Tabla 4 : Los ejemplos anteriormente indicados muestran los siguientes datos de espectroscopia "?-NMR: Tabla 5 • 10 • 15 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor 20 método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.

Claims (10)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes 5 reivindicaciones:
1. Compuestos de la fórmula general (I), A - D - 0 - S02 - R1 (I) • caracterizado porque: 10 A representa arilo (C6-C?0) o heteroarilo con entre 5 y 10 elementos, donde los átomos adyacentes en anillo de arilo y heteroarilo se encuentran puenteados, en su caso, por un puente saturado o parcialmente insaturado que comprende entre 3 y 7 átomos 15 puente seleccionados del grupo del carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde el arilo, el heteroarilo y el puente están sustituidos, en su caso, una o varias veces por restos seleccionados del grupo de alquilo (Cx-Cß) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , • 20 alcoxi (C?-C8) , alcanoilo (C?-C8) . cicloalquilo (C3-C8) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, -C02R2, CONR3R4, -S02NR5R5, -NR7COR8, -NR9S02R10 y -NR^R12, en donde, por su parte, el alquilo (d-Ce) está sustituido, en su caso, por 'halógeno, ciano, hidroxi o -NR13R14, donde
R2, R3, R J R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (Ca-C8) , sustituido, en su caso, por hidroxi o alcoxi (C1-C4) , o cicloalquilo (C3-C8) , D representa arileno (C6-C10) o heteroarileno con entre 5 y 10 elementos, donde el arileno y el heteroarileno están sustituidos, en su caso, una o varias veces, por restos seleccionados del grupo alquilo (C?-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (d-Cs) , alcanoilo (C?-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi y -C02R15, donde R15 representa hidrógeno, alquilo (Cx-Cs) o cicloalquilo (C3- c8) , y Ra representa alquilo (C4-C8) , o representa alquilo (C2-C8) , en el que la cadena de carbono está interrumpida por uno o dos heteroátomos o grupos seleccionados del grupo -O-, -S-, -SO- y -S02-, representa alquenilo (C2-C8) , o representa alquinilo (C2-C8) , donde alquilo, alquenilo y alquinilo están sustituidos, en su caso, una o varias veces por halógeno y/o ciano, y sus sales, hidratos y/o solvatos, con la excepción de compuestos de la fórmula general (I) , en 'las que D representa fenileno y R1 es 1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutilo, y con la excepción de 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8- heptadecafluoro-1-octanosulfonato de [1, 1' -bifenil] -4-ilo y 1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8, 8 -heptadecafluoro-1- 5 octanosulfonato de [1, 1' -bifenil] -2-ilo. 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque: A representa (C6-C?0) -arilo o heteroarilo de entre 5 y • 10 elementos, 10 donde los átomos adyacentes en anillo de arilo y heteroarilo se encuentran puenteados, en su caso, por un puente saturado que comprende entre 3 y 5 • átomos puente de carbono, y donde el arilo, el heteroarilo y el puente están 15 sustituidos, en su caso, entre una y tres veces por restos seleccionados del grupo de (C?-C3) -alquilo, (C?-C6) -alcoxi, (Cx-Ce) -alcanoilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, -CONR3R4, -NR7COR8 y -NR1:LR12, en donde, por su parte, el (C?~C6) - 20 alquilo está sustituido, en su caso, por halógeno, hidroxi o -NR13R14, donde R3, R4, R7, R8, R11, R12, R13 y R14 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, (C?-C6) -alquilo, sustituido, en su caso, por hidroxi o (Cx-C4) - alcoxi, o (C3-C6) -cicloalquilo, D ' representa fenileno o heteroarileno de 6 elementos, donde, en su caso, el arileno y el heteroarileno están sustituidos entre una y tres veces por restos seleccionados del grupo (C?-C4) -alquilo, (Ca-C4) - alcoxi, halógeno, nitro, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y R1 representa (C4-C8) -alquilo, en su caso, parcialmente fluorado, y sus sales, hidratos y/o solvatos.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque: A representa fenil, indanil o 1,2,3,4- tetrahidronaftiilo, donde los anillos están sustituidos, en su caso, entre una y tres veces por restos seleccionados del grupo de (Ci-C4) -alquilo, halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, D representa 1, 3-fenileno, donde el fenileno está sustituido, en su caso, hasta dos veces, por restos seleccionados del grupo de (C?-C4) -alqµilo, halógeno, ciano, trifluorometilo y trifluorometoxi, y R1' representa 4 , 4 , 4-trifluorobut-1-ilo o n-pentilo, y sus sales, hidratos y/o solvatos.
4. Procedimiento para la elaboración de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque [A] un compuesto de la fórmula general (II) , dada por A - D - OH (II) donde A y D tienen el significado indicado en la reivindicación 1, se transforma en un disolvente inerte en presencia de una F base adecuada con un compuesto de la fórmula general (III) , 10 dada por X1 - S02 - R1 (III) donde Xa representa un grupo saliente adecuado, y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 15 1, o [B] un compuesto de la fórmula general (IV) dada por " (IV) donde • 20 A tiene el significado indicado en la reivindicación i, y representa un resto seleccionado del grupo - B (0Rlb ) 2 r -SnR173, -ZnR18 y -SiR19Cl2, donde R 16 representa hidrógeno o alquilo (C?-C6) , o donde dos restos R16 representan conjuntamente alcandiilo (C2-C6) o benceno- 1, 2 -diilo, y R17, R18 y R19 representan alquilo (C?-C6) se transforma en un disolvente inerte en presencia de un catalizador de paladio y una base con un compuesto de acuerdo con la fórmula general (V) , ?3 _ D _ o - S02 - R1 (V) donde X3 representa un grupo saliente adecuado, y D y R1 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, y, en su caso, después de [A] o de [B] , los sustituyentes derivan en los productos reactivos mediante los procedimientos habituales.
5. Compuestos de la fórmula general (I), A - D - O - S02 - R1 (I) caracterizados porque: A representa (C3-C?0) -arilo o heteroarilo con entre 5 y 10 elementos, donde los átomos adyacentes en anillo de arilo y heteroarilo se encuentran puenteados, en su caso, por un puente saturado o parcialmente no saturado que comprende entre 3 y 7 átomos puente seleccionados del grupo del carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde el arilo, el heteroarilo y el puente están sustituidos, en su caso, una o varias veces por restos seleccionados del grupo de (C?-C8) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) -alquinilo, (Cx-C8) -alcoxi, (QL-CS) -alcanoilo, (C3-C8) -cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, -C02R2, C0NR3R4, -S02NR5R6, -NR7COR8 , -NR9S02R10 y -NR1XR12, en • donde, por su parte, el (C?-C8) -alquilo está 10 sustituido, en su caso, por halógeno, ciano, hidroxi o -NR13R14, donde R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 ^ son iguales o diferentes y representan hidrógeno, (Ci-Ce) -alquilo, sustituido, en su caso, por hidroxi 15 o (C?-C4) -alcoxi, o (C3-C8) -cicloalquilo, D representa (C3-C?0) -arileno o heteroarileno con entre 5 y 10 elementos, donde el arileno y el heteroarileno están sustituidos, en su caso, una o varias veces, por restos seleccionados del grupo 20 (Cx-Cß) -alquilo, (C2-C8) -alquenilo, (C2-C8) - alquínilo, (C1-C8) -alcoxi, (Cx-Cs) -alcanoilo, (C3- C8) -cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y -C02R15, donde R15 representa hidrógeno, ( L-CS) -alquilo o (C3-C8) - cicloalquilo, y R1 representa (C3-C8) -alquilo, o representa (C2-C3) -alquilo, en el que la cadena de carbono está interrumpida por uno o dos heteroátomos o grupos seleccionados del grupo -0- , -S-, -SO- y -S02-, representa (C2-C8) -alquenilo, o representa (C2-C8) -alquinilo, • donde alquilo, alquenilo y alquinilo están 10 sustituidos, en su caso, una o varias veces por halógeno y/o ciano, y sus sales, hidratos y/o solvatos; ^ para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades. 6. Compuestos de la fórmula general (I), 15 A - D - 0 - S02 - R1 (I) Caracterizados porque: A representa (C6-C10) -arilo o heteroarilo con entre 5 y 10 elementos, donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos,
A ^^ 20 en su caso, una o varias veces por restos seleccionados del grupo de (Cx-Cs) -alquilo, (C2-C6) - alquenilo, (C2-C6) -alquinilo, (C?-C6) -alcoxi, (Cx- Cs) -alcanoilo, (C3-C6) -cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, hidroxi y trifluorometoxi, en donde, por su parte, el (C?-C5) -alquilo está sustituido, en su caso, por halógeno o hidroxi, D representa fenileno o heteroarileno con entre 5 y 6 elementos, donde el fenileno y el heteroarileno 5 están sustituidos, en su caso, una o varias veces, por restos seleccionados del grupo (C?-C6) -alquilo, (C2-C6) -alquenilo, (C2-C6) -alquinilo, (d-Cß) -alcoxi, (C3-C6) -cicloalquilo, halógeno, nitro, ciano, • trifluorometilo y trifluorometoxi, donde 10 R1 representa (C4-C8) -alquilo, o representa (C2-C8) -alquilo, en el que la cadena de carbono está interrumpida por uno o dos heteroátomos o grupos seleccionados del grupo -O- y -S-, y 15 donde alquilo está sustituido, en su caso, una o varias veces por halógeno, y sus sales, hidratos y/o solvatos; para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. Compuestos de acuerdo con- la reivindicación 2 ó 3 • 20 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
8. Medicamento que contiene al menos una de los compuestos según una de las reivindicaciones 5 a 7 en mezcla conjunta con al menos un portador o excipiente farmacológicamente compatible, fundamentalmente no tóxico.
9. Utilización de compuestos según una de las reivindicaciones 5 a 7 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de estados dolorosos y/o enfermedades neurodegenerativas .
10. Utilización de compuestos según una de las reivindicaciones 5 a 7 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson.
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