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Neue 8a-Acylaminoergolene
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8a-Åcylaminoergolene, ihre
Herstellung, Arzneimittel, welche sie enthalten, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Gruppe von Ba-Acylaminoergolenen,
deren biologische Aktivität und Wirkungsbild besonders interessant und vorteilhaft
sind.
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Besonders betrifft die Erfindung die 8a-Acylaminoverbindungen der
nachstehenden Formel:
worin R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen R2 fdr
Wasserstoff, C1, Br oder CH3 R3 für Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit
3-5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung sich nicht an dem am N-benachbarten C-Atom
befindet und R4 für Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, Adamantyl,
gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio
mit 1 bis 3 C-Atomen, CF3, OH, NO 2' NH2, Nil-(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen) und/oder
N(Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen)2 einmal oder mehrmals substituiertes Phenyl, oder
Phenyl, das mit einem nicht-aromatischen, 1 oder 2 0 und/oder S-Atome enthaltenden
5- oder 6-Ring kondensiert ist, stehen, mit der Massgabe, dass, falls R2 für Wasserstoff
steht, weder R3 noch R4 eine Methylgruppe bedeuten konnen, sowie die Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, welche den nachfolgenden
Formeln Ia und Ib entsprechen.
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Verbindungen der Formel Ia:
worin R1 und R2 die oben erwahnte Bedeutung haben, R3 für Alkyl
mit 2 bis 5 C-Atomen oder Alkenyl mit 3 bis 5 C-Atomen, wobei die Doppelbindung
sich nicht an den am N-benachbarten C-Atom befindet und R4 für a) Alkyl mit 3 bis
7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, oder b) gegebenenfalls durch Alkyl.mitl
oder 2 C-Atomen, Alkoxy mit 1 oder 2 C-Atomen, Alkylthio mit 1 oder 2 C-Atomen,
OH und oder N02 mono- oder disubstituiertes Phenyl oder durch -O-CH2-O oder durch
einen zweiwertigen Rest der Formel -Z-(CH2)n-, worin Z ein 0- oder S-Atom und n
2 oder 3 bedeuten, an zwei benachbarten C-Atomen substituiertes Phenyl, stehen.
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Verbindungen der Formel lb:
worin R1 die oben erwahnte Bedeutung hat R2 für C1, Br oder CH3 und R4 für Alkyl
mit 1 bis 7 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen oder Adamantyl stehen.
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Alle Alkylreste in den obenerwahnten Formeln können geradkettig oder
verzweigt sein In der Formel I steht R2 bevorzugt far Cl., Br oder CH3 R3 ist vorzugsweise
Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen.
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In der Formel Ib sind die nachfolgenden Bedeutungen oder ihre Kombinationen
bevorzugt: 1. R1 ist Wasserstoff oder CH3, besonders Wasserstoff 2. R4" ist Alkyl
mit 3 bis 7 C-Atomen, besonders verzweigte Alkylreste mit 3 bis 7 C-Atomen, ganz
besonders verzweigte Alkylreste mit 3 bis 5 C-Atomen, speziell tert. Butyl.
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Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel I sowie ihrer Saureadditionsalze.
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Diese Verbindungen können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen
der Formel II
worin R1, R2 und R3 die oben erwähnten Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure
der Formel R4COOH, worin R4 die oben erwahnte Bedeutung hat, oder einem reaktiven
Derivat einer solchen Carbonsaure umsetzt, oder
b) zur Herstellung
von Verbindungen der Formel 1, worin R für C1 2 oder Br steht, eine Verbindung der
Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, chloriert oder bromiert, c) zur Herstellung
von Verbindungen der Formel I, worin Rl für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen steht, eine
Verbindung der Formel 1, worin R für Wasserstoff steht, in Stellung 1 N-alkyliert,
und die erhaltenen Verbindungen gebenenfalls in ihre Sãureadditionssalze überführt.
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Das Verfahren a) kann nach an sich für die Herstellung von Amiden
aus Aminen und Carbonsauren (oder reaktiven Derivaten) allgemein bekannten Verfahren
durchgeführt werden. Als reaktive Derivate der Carbonsäuren können z.B. die Säurehalogenide,
besonders das Saurechlorid, oder die Imidazolide eingesetzt werden. Die Reaktion
mit den Saurechloriden wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triathylamin
oder Hünig-Base, durchgeführt. Die Reaktion mit den Imidazoliden (die z.B. aus den
Carbonsäuren und N,N-Carbonyldiimidazol hergestellt werden), wird vorzugsweise in
einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Aethanol, z.B. bei Siedetemperatur
der Lösung durchgeführt. Geeignet ist auch die Kondensation der Aminoergoline mit
Carbonsäuren mittels Propanphosphonsäureanhydrid.
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Die Chlorierung bzw. Bromierung (Verfahren b) kann analog zu bekannten
Methoden erfolgen. Es können übliche Halogenierungsmittel wie die N-Halogen-succinimide
oder besonders das Sulfurylchlorid für die Chlorierung bzw. das Pyrrolidonhydrobromidperbromid
für die Bromierung eingesetzt werden. Als Lösungsmittel werden inerte Lösungsmittel
wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran verwendet.
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Die Alkylierung {Verfahren c) kann nach für die Alkylierung von Indolderivaten
bekannten Methoden durchgeführt werden, z.B.
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. worin durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel « X, worin
R1' für Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen und X für eine während der Reaktion abspaltbare
Gruppe, besonders far ein Halogenatom, wie chlor, Brom oder Jod oder für den Rest
einer organischen Sulfonsaure, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulftnyloxy, stehen.
Die N-Alkylierung wird zweckmässigerweise in einem inertes organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart
eines basischen Kondensationsmittels wie Kaliumhydroxid.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach
an sich bekannten Verfahren, z.B. analog zu den in folgenden Beispielen beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
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Die Ergoline der Formel I können als freie Basen oder als Säureadditionssalze
erhalten werden und die erhaltenen freien Basen können in ihre Saureadditionssalze
überführt werden und umgekehrt.
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Geeignete S&ureaddltionssalze für pharmazeutische Anwendung sind
sowohl die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren,
wie SC1, als auch mit organischen Säuren wie die Oxal- oder Fumarsäure
Die
Verbindungen der Formel I sowie die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften
auf. Sie können daher als Arzneimittel verwendet werden.
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Insbesondere besitzen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel
Ia sowie die Verbindungen der Formel Ib, worin R2 für Methyl steht, und ihre Salze
eine prolaktin (PRL)-sekretionshemmende Wirkung.
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Diese Wirkung kann z.B. durch die Hemmung der basalen Prolaktinsekretion
bei männlichen Ratten nach der Methode E. Flockiger et al.
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(Experientia 34, 1330, 1978) nachgewiesen werden. In diesem Test zeigen
sich die Verbindungen aktiv bei Dosen zwischen 0,001 und 0,1 mg/kg s.c. So liegt
die ID50 für die Verbindung des Beispiels 1 bei 0,005 mg/kg s.c. (zum Vergleich
ID50 für Bromocriptin: 0,007 mg/kg s.c.).
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Weiter zeigen die Verbindungen der Formel I, besonders die Verbindungen
der Formel Ib, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Sãureadditionssalze einen Apomorphinantagonismus,
z.B. in dem von Janssen et al. in Arz. Forsch. 10, 1003, 1960 beschriebenen Test
nachweisbar.
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So hemmen die Verbindungen der Formel Ib bereits bei 0,03 bis 0,32
mg/kg s.c. wahrend mehreren Stunden das von Apomorphin 10 mg/kg s.c.
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induzierte stereotype Nagen. Die ED50 für die Verbindung des Beispiels
1 liegt z.B.bei 0,03 mg/kg s.c., während für das bekannte Neuroleptikum Haloperidol
in diesem Test eine ED50 von 0,32 mg/kg s.c. gemessen wurde. Hierzu ist noch zu
bemerken, dass die PRL-sekretionshemmende Wirkung, wie in dem oben erwähnten relevanten
Test nachweisbar, auch auf eine dopamin-agonistische Aktivität hindeutet. Weiter
weist die apomorphin-antagonistische Aktivität, die besonders für die Verbindungen
der Formel Ib in dem o.e. relevanten Test nachweisbar ist, auch auf eine dopamin-antagonistische
Wirkung hin. So können die Verbindungen der Formel Ia und besonders die Verbindungen
der
Formel Ib, worin R2' für Methyl steht, als Verbindungen mit einem dopamin-agonistischen/dopamin-antagonistischen
Wirkungsbild gekennzeichnet werden.
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Aufgrund ihrer PRL-sekretionshemmenden Wirkung sind die Verbindungen
der Formel Ia, sowie die Verbindungen der Formel Ib, worin R2 für Methyl steht,
und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze wertvoll als PRL-Sekretionshemmer,
z.B. bei der Behandlung von Erkrankungen, worin eine Senkung des PRL-Spiegels erwünscht
ist, z.B. bei der Behandlung der Galaktorrhoe, inklusive der post-partum Galaktorrhoe,
bei der Behandlung von PRL-abhãngigen menstrualen Störungen, z.B. der Amenorrhoe,
zur Verhinderung der Laktation, u.a. der nachgeburtlichen Laktation oder einer krankhaften
Milchbildung, sowie bei der Behandlung von hyperprolaktinämischen Hypogonadismus
bei Mann und Frau und bei der Behandlung von Prolaktinomen.
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Weiter sind die Verbindungen der Formel Ia, sowie der Formel Ib, worin
R2 fur Methyl steht, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Sãureadditionssalze aufgrund
ihrer inhärenten dopamin-agonistischen Wirkung auch wertvoll als Dopaminagonisten,
z.B. bei der Behandlung des Morbus Parkinson.
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Aufgrund ihrer apomorphinantagonistischen Wirkung sind Verbindungen.
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der Formel I, besonders der Formel Ib, sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditionssalze wertvoll zur Verwendung als NeuroleptikaF z.B. bei der Behandlung
der Schizophrenie.
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Weiter ist noch zu bemerken, dass insofern als neben der PRL-hemmenden
Wirkung auch eine apomorphinantagonistische Aktivität vorhanden ist, z.B. wie bei
den Verbindungen der Formel Ib, worin R2 für Methyl steht, diese Verbindungen und
ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze besonders wertvoll als PRL-Sekretionshemmer
sind
aufgrund der geringeren Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebeneffekte
(z.B. emetische Wirkung) im endokrinologisch wirksamen Dosisbereich.
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Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis
selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der
gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate erreicht
bei Verabreichung der Verbindungen der Forme I in den nachfolgenden Tagesdosen:
1) ca. 0,1 bis ca. 10 mg (PRL-Sekretionshemmung / dopaminagonistische Wirkung) 2)
ca. 1 bis ca. 40 mg (neuroleptische/apomorphinantagonistische Wirkung) Diese Tagesdosis
kann in kleineren Einheitsdosen 2-4 mal täglich oder in Retardform erfolgen. Eine
geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen 1) von
ca. 0,025 bis ca. 5,0 mg 2) von ca 0,25 bis ca. 20,0 mg der Verbindungen der FormeL
I neben pharmazeutisch akzeptablen Verdunnungsmitteln oder Trägersubstanzen. Die
Verbindungen der Formel I können, als freie Base oder als pharmazeutisch akzeptable
S&ureadditionssalze, enteral (z.B. oral, beispielsweise als Tabletten oder Kapseln)
oder parenteral (z.B. als Injektionslösungen oder Suspensionen) verabreicht werden.
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Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung
der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Sãureadditionssalz davon enthalten.
Diese Präparate, beispielsweise eine Lbsung oder eine Tablette, können nach bekannten
Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
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Die Erfindung betrifft weiter die Verbindungen der Formel I oder ihre
pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zur Verwendung als Arzneimittel,-besonders
zur Verwendung als SB- oder Prolaktin-Hemmer / Dopaminagonisten bzw. als Apomorphinantagonisten
/ Neuroleptika.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel : 1: 2t6-Dimethyl-8-pivaloylamins-9wlo-didehydro-ergolin
Unter Rohren werden 3,38 g 8α-Amino-2,6-dimethyl-9,10-didehydro-ergolin in
60 ml CH2Cl2 suspendiert und 3,7 ml Triathylamin addiert. Unter Eiskühlung werden
während 15 Minuten 1,8 ml Pivaloylchlorid - gelöst in 15 ml CH2Cl2 - zugetropft.
Man erhalt allmählich eine Lösung. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht ausgerührt.
Man extrahiert mit gesättigter K2CO3-Lösung, trocknet über Na2SO4, engt ein und
chromatographiert über eine Kleselgelsaule mit CH2Cl2/CH3OH 97:3. Einheitliche Fraktionen
werden vereinigt; das Produkt kristallisiert aus Aether: Smp. 1550 (sintern 1500).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 8α-Amino-2,6-dimethyl-9,10-didehydroergolin
kann wie folgt hergestellt werden: a) 2-Methyllysergsäuremethylester Zu einer Suspension
von 25 g 2-Methyllysergsäure in 500 ml Methanol werden 253 ml 3,5 n methanolische
Salzsäure addiert. Man rührt während 15 Stunden bei Raumtemperatur, addiert zu dem
dicken Brei nochmals 500 ml Methanol und rührt für 2 Tage weiter. Anschliessend
wird am Rotationsverdampfer eingeengt und zwischen Essigester und 5%iger Kaliumcarbonat-Lösung
verteilt. Nach Trocken über Na2SO4
b) 2-Methyl-isolysergsdure-hydrazid
22,5 g 2-Methyllysergsãuremethylester werden in 20 ml n-Propanol unter Rühren bei
Raumtemperatur vorgelegt. Man addiert 15,9 g Hydrazin.HCl und 18,4 ml Hydrazin-H2O.
und erwärmt anschliessend 5 Stunden unter Rückfluss. Man engt ein, gibt 500 ml H2O
zu, saugt vom Niederschlag ab und wäscht mit Wasser (Fraktion A).
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Die Mutterlauge wird mit Essigester extrahiert (7,5g), mit 100 ml
n-Propanol und 20 ml Triathylamin unter Rühren und RAckfluss erwärmt.
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Nach ca. 15 Stunden (DC: alles Sß-Produkt in 8a umgewandelt] wird
H2° addiert und vom Niederschlag abfiltriert. Dieser wird mit Fraktion A vereinigt
und noch 2x aus heissem Aethanol umkristallisiert. Gemdss NMR handelt es sich um
die gewünschte reine o-Form Smp. 235-2400.
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c) 8α-Amino-2,6-dimethyl-9,10-didehydroergolin 6,8 g 2-Methyl-isolysergsaurehydrazid
werden in 200 ml 0,2n HC1 unter Rühren und Eiskühlung gelöst. Dazu tropft man in
10 Minuten 1,4 g Natriumnitrit in 5 ml H2O. Man rührt noch 15 Minuten unter Eiskühlung
nach. Diese Lösung tropft man nun zu 100 ml siedender 0,4n HC1 unter Rühren/N2-Begasung
innert 15 Minuten zu. Nach weiteren 10 Minuten wird abgekühlt und mit gesättigter
K2CO3-Lõsung basisch gestellt. Man extrahiert anschliessend ca. 7x mit CH2Cl2/CH3OH
9:1, wobei der schwarze Rückstand ungelöst in der wässrigen Phase bleibt. Die organische
Phase wird über Na2S04 getrocknet, eingeengt und der erhaltene Schaum über Kieselgel
mit CH2Cl2/CH3OH/NH3 80:20:0,7 chromatographiert. Mischfraktionen werden ein zweites
Mal chromatographiert. Man erhält ein braunes Harz (NMR: reine 8a-Aminoverbindung),
welches direkt für die weitere Umsetzung verwendet wird.
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Beispiel 2': 2-Brom-6-methyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergolin
1,5 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergolin werden in 120 ml Dioxan
gelöst, mit 960 mg N-Bromsuccinimid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslõsung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand zwischen
Essigester und 2n Na2CO3 verteilt. Die organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet,
eingedampft und der Rückstand an 80g Kieselgel mit CH2C12/CH3OH 98:2 chromatographiert
Kristallisation aus Aether ergibt die Titelverbindung. Smp. 169.1710.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 6-Methyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergolin
kann wie folgt hergestellt werden: 5,5g 8α-Amino-6-methyl-9,10-didehydro-ergolin
werden in 200 ml CH2C12 suspendiert, auf 0° gekühlt, mit 6,44 ml Triathylamin versetzt
und anschliessend tropfenweise 2,97 ml Pivalinsäurechlorid addiert.
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Die entstandene Lösung wird nach 2 Stunden bei Raumtemperatur mit
H20 gewaschen, die organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der
Rßckstand wird an 200 g Kieselgel mit CH2Cl2/CH3OH 98:2 chromatographiert. Einheitliche
Fraktionen werden zusammengenommen und aus Aether kristallisiert: Smp. 158-159°.
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Beispiel 3 o-Chlor-6-methyl-8-pivaloylaminO-9,10-didehydro-ergoliQ
2,0 g 6-Methyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergolin werden in 100 ml CH2C12
gelost, 50 mg Kieselgel addiert, auf 0° gekahlt und tropfenweise mit 0.73 ml Sulfurylchlorid
versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 16 Stunden bei Raumtemperatur wird zwischen
2n Na2SO4-Lösung und CH2Cl2 verteilt, d:e organische Phase über Na2SO4 getrocknet
und eingeengt. Chromacctraphie an 100 g Kieselgel mit
CH2Cl2/CH3OH
8:2 und Kristallisation aus Aether ergibt die Titelverbindung. Smp. 157-1600.
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Beispiel 4: 6-n-Propyl-8a-benzoylamino-9,10-didehydro-ergolin Analog
zum Beispiel 1 wurde ausgehend von 8a-Amino-6-n-.propyl-9,10-didehydro-ergolin (analog
zum Beispiel 1c aus der entsprechenden 8a-Hydrazinoverbindung hergestellt) die Titelverbindung
erhalten.
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1H-NMR (360 MHz, DMSO): 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 2,55-3,35 (m, 6H);
3,35-3,45 (m, lH); 4,75 (s, 1H, broad); 6,3 (m, 1H); 7,0-7,6 (m, 7H); 7,9 (m, 2H);
8,45 (d, 1H); 10,7 (s, 1H).