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PATENTANSPRÜCHE 1. Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (1)
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in der A die Äthylen-, Propylen-, Äthenylen- oder Propenylengruppe ist und B die Carbonylgruppe oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.
2. Thiophen-Derivate nach Anspruch 1, bei denen B die Carbonylgruppe oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.
3. Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2 der allgemeinen Formeln (II) und (III)
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4. Thiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist.
5. Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 4, bei denen der Rest A die Propylengruppe ist.
6. Thiophen-Derivate nach dem Anspruch 2 der allgemeinen Formeln (IV) und (V)
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7. Thiophen-Derivate nach Anspruch 6, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist.
8. Thiophen-Derivate nach Anspruch 6, bei denen der Rest B die Carbonylgruppe ist.
9. Thiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die ein chirales Zentrum besitzen und in der R-, S- oder in der R,S-Form vorliegen.
10. Thiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das chirale Kohlenstoffatom in a-Stellung zum Phenylring in der S- oder in der S,R-Form vorliegt.
11. 4-[4'-(2'-Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 8.
12. 4-[4'-(2'-Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 4.
13. 4-[4'-(3' -Thienoyl)-phenyll-butan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 4.
14. S-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 8.
15. R-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 8.
16. Arzneipräparate, enthaltend ein Thiophen-Derivat der allgemeinen Formel (I) nach dem Anspruch 1.
17. Arzneipräparate nach Anspruch 16 in Form von Einzeldosierungen für eine orale Verabreichung mit einem Gehalt von 20 bis 600 mg eines Thiophen-Derivates der allgemeinen Formel (1).
Die Erfindung betrifft Thiophen-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Saure entzündungsverhütende Mittel, wie Suprofen , können Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt haben. Darüber hinaus ist die Herstellung derartiger Verbindungen infolge zahlreicher Stufen ziemlich langwierig.
Suprofen hat die nachstehende Formel
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und ist in der Zeitschrift Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, und in der GB-PS 1 446239 beschrieben.
Es ist nun eine Gruppe von nicht-sauren entzündungsverhütenden Mitteln gefunden worden, die eine geringere Neigung zur Verursachung von Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Reizungen, zeigen und die mittels wesentlich kürzerer Synthesestufen hergestellt werden können.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I)
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in der A die Äthylen-, Propylen-, Äthenylen- oder Propenylengruppe ist und B die Carbonylgruppe oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verestert ist.
Geeignete Kohlenwasserstoffreste derartiger Carbonsäuren sind Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkylreste oder dergleichen, die durch Carboxyl-, Carboxamid-, Hydroxy-, Aminogruppen oder durch Alkoxy-, Acyloxy-, Acylamino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste oder durch in Salzform vorliegende Aminogruppen oder dergleichen substituiert sein können. Zweckmässigerweise weist ein derartiger Kohlenwasserstoffrest bis zu 8 Kohlenstoffatome auf.
Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste dieser Carbonsäuren sind die Phenylgruppe, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylgruppen substituiert sein können, wobei auch die bevorzugten Kohlenwasserstoffreste durch Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Acetamido-, Carboxy-, Aminogruppen, in Salzform vorliegende Aminogruppen, Alkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Dialkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders geeignete Kohlenwasserstoffreste der Carbonsäuren sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl- und die n-Propylgruppe, und des weiteren die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Acetoxymethyl-, Methoxy methyl-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, 2-Acetoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl- oder die 3 ,4,5-Trimethoxy-phenylgruppe.
Zweckmässigerweise ist der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe, welch letztere mit einer Carbonsäure verestert sein kann, die im Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Am zweckmässigsten ist der Phenylrest der Thiophen Derivate in der 1- und der 4-Stellung disubstituiert, da sich derartige Verbindungen in besonders einfacher Weise herstellen lassen, wie dies nachstehend beschrieben wird.
Somit sind besonders geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (I) solche der nachstehenden allgemeinen Formeln (II) und (III)
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in denen die Reste A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Günstige Ergebnisse werden mit Thiophen-Derivaten der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) erhalten, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist und bei denen der Rest A die Propylengruppe bedeutet.
Demzufolge sind die weiteren erfindungsgemässen Thiophen-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formeln (IV) und (V) besonders geeignet:
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in denen der Rest B die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Bei den Thiophen-Derivaten der allgemeinen Formeln (IV) und (V) ist der Rest B besonders zweckmässig die Hydroxymethylengruppe, besonders vorteilhaft die Carbonylgruppe.
Diese erfindungsgemässen vorgenannten Verbindungen besitzen ein chirales Zentrum und können deshalb in Form der R- oder S-Isomeren oder deren Gemischen, wie der R,S-Form, vorliegen.
Diejenigen Thiophen-Derivate, bei denen der Rest A die Propylengruppe ist, besitzen in besonders zweckmässiger Weise die S- oder die R,S-Konformation beim chiralen Zentrum, da die S-Verbindungen stärker wirkende entzündungsverhindernde Mittel als die entsprechenden R-Verbindungen sind.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden deshalb Arzneipräparate, die Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel, Exzipientien und/oder weitere Wirkstoffe enthalten.
Üblicherweise sind die Arzneipräparate vorliegender Erfindung für eine orale Verabreichung geeignet.
Die Arzneipräparate können in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sachets eines rekonstituierbaren Pulvers oder dergleichen, vorliegen. Am zweckmässigsten liegen die Arzneipräparate in Form von Einzeldosen mit einem Gehalt von 20 bis 600 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, beispielsweise 50 bis 400 mg, vor. Derartige Arzneipräparate können einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden, so dass die Tagesgesamtdosis bei einem 70 kg schweren Erwachsenen in der Grössenordnung von 40 bis 1200 mg, beispielsweise 100 bis 600 mg, liegt.
Die Arzneipräparate können in üblicher Weise durch Vermischen, Abfüllen, Tablettieren und dergleichen hergestellt werden, und sie können übliche Exzipientien, wie Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Füllstoffe, Farb- und Geschmacksstoffe und dergleichen, enthalten. Die Arzneipräparate können in an sich bekannter Weise formuliert werden, wie dies für bekannte entzündungsverhütende Mittel, wie Indomethacin, Naproxen, Ketoprofen, Phenylbutazon oder dergleichen, beschrieben worden ist.
Die erfindungsgemässen Thiophen-Derivate der allge meinen Formel (I), können hergestellt werden indem man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
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in der Bl die für den Rest B bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Hydroxymethylengruppe hat, mit einem acylierenden Derivat einer Thie.
nylcarbonsäure acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seitenkette einer Verbindung, in der Bl die Carbonylgruppe ist, reduziert oder (b) Thiophen mit einem acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (VII)
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kaltes Wasser. Das Rohprodukt extrahiert man dreimal mit je 150 ml Chloroform. Die Extrakte werden vereinigt, mit 200 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,08 Torr destilliert (Kp. 190"C). Das erhaltene Öl kristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, und man erhält reines 4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on vom Fp. 60 bis 61"C.
Beispiel 2
4-[4' -(2 -Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch mit der Massgabe, dass Benzylaceton anstelle von 4-Phenylpentan-2-on verwendet wird. Das anfänglich erzeugte, ziemlich rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Hexan umkristallisiert, und man erhält reines 4-[4'-(2Z-Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on vom Fp. 77 bis 78"C.
Beispiel 3
4-[4' -(3' -Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch aus 3,0 g 3-Thienoylchlorid und 3,0 g Benzylaceton in 50 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 C im Verlauf von 30 Minuten 3,3 ml Antimonpentachlorid zu. Dann lässt man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei 0 C und schliesslich 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft weitere 3,3 ml Antimonpentachlorid hinzu und lässt die bernsteinfarbige Lösung nochmals 60 Minuten bei Raumtemperatur stehen, bevor man sie in etwa 50 bis 60 ml kalte verdünnte Salzsäure giesst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mitje 100 ml Chloroform gewaschen.
Die vereinigten organischen Schichten werden nacheinander mit etwa 100 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und etwa 100 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,4 g eines öligen Rohproduktes, das an Siliciumdioxid chromatographiert wird. Als Eluierungsmittel verwendet man ein Gemisch aus Äther und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60"C. Man eluiert ein blassgelbes Öl, das sich beim Stehen zu einem blass-bernsteinfarbig gefärbten Feststoff verfestigt (1,1 g). Dieser Feststoff wird nochmals chromatographiert, und man erhält 400 mg eines farblosen Feststoffes, der aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert wird und analytisch reines 4-[4'-(3'-Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on vom Fp. 63 bis 64"C liefert.
Beispiel 4
S-4-[4' -(2 -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch von 24,45 g Aluminiumtrichlorid in 95 ml Schwefelkohlenstoff tropft man bei 0 C im Verlauf von 60 Minuten ein Gemisch von 9,4 g S-4-Phenylpentan-2-on und 8,02 g Thienyl-2-carbonsäurechlorid. Nach 24stündigem Rühren der erhaltenen dunklen Lösung bei Raumtemperatur dekantiert man die obere Schicht und giesst die untere viskose Schicht vorsichtig in etwa 300 ml eiskalte verdünnte Salzsäure. Das Rohprodukt wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 120 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Rückstand destilliert man bei 176 bis l780C und 0,08 Torr und erhält 9 g eines dunkel gefärbten Öls, das an Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan mit steigenden Mengen Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 5,9 g analytisch reines S-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on mit einer optischen Drehung [a]i8 5 = -76,53 (in Benzol). Die in der Bl die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt, acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seitenkette einer Verbindung, in der B' die Carbonylgruppe ist, reduziert und danach gegebenenfalls die erhaltene Hydroxylgruppe mit einem acylierenden Derivat einer niederen Alkylcarbonsäure acyliert.
Üblicherweise findet die aromatische Acylierung unter üblichen Bedingungen nach Friedel-Crafts statt, beispielsweise unter Verwendung eines Säurechlorids in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder Antimonchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff oder Methylenchlorid.
Am zweckmässigsten wird eine derartige Umsetzung bei einer Verbindung der allgemeinen Formlen (VI) oder (VII) angewendet, bei denen der Rest 131 die Carbonylgruppe ist.
Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen der Rest B die Hydroxymethylengruppe ist, können durch Reduzieren der entsprechenden Verbindung, in der der Rest B die Carbonylgruppe ist, unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, oder durch Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit anschliessender Regenerierung des Diarylketons unter Verwendung von Mangandioxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, hergestellt werden.
Das Verfahren (a) wird gewöhnlich zur Herstellung von p-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) angewendet. Das Verfahren (b) wird gewöhnlich zur Herstellung der 2-Thienyl-Derivate der allgemeinen Formel (I) angewendet. Es wird hervorgehoben, dass diese kurzen Verfahrenswege, die zu den erfindungsgemässen Verbindungen führen, sehr zweckmässig sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 4-[4 -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch von 39 g Aluminiumchlorid in 150 ml Schwefelkohlenstoff tropft man bei 0 C im Verlauf von 60 Minuten ein Gemisch von 15 g 4-Phenyl-pentan-2-on und 12,8 g Thienyl-2-carbonsäurechlorid. Nach dem Stehenlassen der erhaltenen dunklen Lösung über Nacht bei Raumtemperatur dekantiert man die obere Schicht und giesst die untere, stärker viskose Schicht vorsichtig in etwa 500 ml Ausgangsverbindung S-4-Phenyl-pentan-2-on wird aus S-3-Phenyl-buttersäure ([a]18 = -60,05 in Benzol, nach der Methode von H. Rupe in Liebigs Annalen der Chemie 369 [1901], 311) über das Säurechlorid nach folgendem Verfahren hergestellt.
100 ml einer 2-m Lösung von Methyllithium in Äther (0,2 Mol) werden bei 0 C unter Stickstoff zu 19 g (0,1 Mol) Kupfer(I)-jodid in 60 ml wasserfreiem Äther getropft. Man rührt die Lösung 10 Minuten bei 0 C, kühlt sie auf -65"C und gibt langsam S-3-Phenyl-buttersäurechlorid, das aus 4,93 g (0,03 Mol) S-3-Phenyl-buttersäure und 10 ml Oxalylchlorid hergestellt worden ist, in 60 ml wasserfreiem Äther hinzu. Nach 15 Minuten tropft man bei -65 C 33 ml Methanol hinzu. Wenn das erhaltene Gemisch eine Temperatur von -30 C erreicht hat, gibt man verdünnte Salzsäure hinzu, um die Lösung zu neutralisieren. Dann wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht nochmals mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten werden dann mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Destillieren erhält man 4,1 g reines S-4-Phenyl-pentan-2-on vom Kp. 1 l00C/l 1 Torr.
[ai'8 = -74,5 (in Benzol).
Beispiel 5
R-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on
Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, jedoch mit der Massgabe, dass als Ausgangsverbindung R-4-Phenylpentan-2-on verwendet wird. Man erhält reines R-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenylj-pentan-2-on mit einer optischen Drehung [a]lg 5 = +72,08 (in Benzol).
Das als Ausgangsverbindung verwendete R-4-Phenylpentan-2-on wird aus R-3-Phenyl-buttersäure ([a]D3t3 = 57,12 in Benzol, nach der Methode von A. Weidler und G. Bergson in Acta. Chem. Scand. 18 [1964], S. 1484) über das Säurechlorid wie folgt hergestellt.
Man tropft ein Gemisch von 1,7 ml Äthanol und 0,34 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 5,33 g wasserfreies Magnesium.
Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion fügt man vorsichtig 35 ml Äther hinzu. Anschliessend gibt man 35,56 g Malonsäure-diäthylester, 35 ml Äther und 17,5 ml Äthanol in einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Lösung am Sieden unter Rückfluss bleibt. Das Sieden setzt man über Nacht fort.
Zu der erhaltenen gerührten Lösung tropft man dann R-3 -Phenyl-buttersäurechlorid, das aus 28,29 g R-3-Phenylbuttersäure und Oxalylchlorid hergestellt worden ist, in 100 ml Äther hinzu, wobei die Lösung am Sieden unter Rückfluss gehalten wird und setzt das Sieden anschliessend weitere 4 Stunden fort. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure extrahiert man die wässrige Schicht mit Äther und vereinigt die organischen Schichten, die mit Wasser gewaschen und dann eingedampft werden.
Anschliessend folgt eine Sstündige Behandlung des erhaltenen öligen Rohproduktes mit 45 ml Dimethylsulfoxid und 7 ml Wasser bei 140"C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 24,7 g reines R-4-Phenyl-pentan-2-on vom Kp. 110"C bei 11 Torr. [a]2D0 0 = +73,0 (in Benzol).
Beispiel 6
Zur Herstellung eines Arzneipräparates werden Hartgelatinekapseln mit einem Gemisch gefüllt, das aus 100 mg des Thiophen-Derivates des Beispiels 1 und 5 mg Magensiumstearat besteht.
Pharmakologie
Das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 zeigt bei einer Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht eine gute entzündungshemmende Wirksamkeit beim durch Carrageenin induzierten Ödem-Test. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht verursacht das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 keine ernsthafte Reizung bei den Mägen der Testtiere. Wenn das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 beim durch Phenylchinon induzierten Schwanzkrümmungstest untersucht wird, zeigt es einen EDso-Wert von 4,2 mg/kg Körpergewicht, während die Verbindung Suprofen einen ED,o-Wert von 0,78 besitzt.
Das Thiophen-Derivat des Beispiels 4 erzeugt eine 47prozentige Hemmung beim Carrageenin-Test bei einer Verabreichung von 125 mg/kg Körpergewicht und eine 52prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 25 mg/kg Körpergewicht. Bei diesem Test ruft das Thiophen-Derivat des Beispiels 5 eine 36prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 125 mg/kg Körpergewicht, aber nur eine 14prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 25 mg/kg Körpergewicht hervor.
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PATENT CLAIMS 1. Thiophene derivatives of the general formula (1)
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in which A is the ethylene, propylene, ethenylene or propenylene group and B represents the carbonyl group or the hydroxymethylene group, which can be esterified with a pharmacologically acceptable carboxylic acid having up to 12 carbon atoms.
2. thiophene derivatives according to claim 1, in which B represents the carbonyl group or the hydroxymethylene group, which may be esterified with a pharmacologically acceptable carboxylic acid having 1 to 4 carbon atoms.
3. thiophene derivatives according to claims 1 or 2 of the general formulas (II) and (III)
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4. thiophene derivatives according to any one of claims 1 to 3, wherein the radical B is the carbonyl or the hydroxymethylene group.
5. thiophene derivatives according to claims 1 to 4, wherein the radical A is the propylene group.
6. thiophene derivatives according to claim 2 of the general formulas (IV) and (V)
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7. thiophene derivatives according to claim 6, wherein the radical B is the carbonyl or the hydroxymethylene group.
8. thiophene derivatives according to claim 6, wherein the radical B is the carbonyl group.
9. thiophene derivatives according to any one of claims 1 to 8, which have a chiral center and are in the R, S or in the R, S form.
10. thiophene derivatives according to one of claims 6 to 8, characterized in that the chiral carbon atom is in the a-position to the phenyl ring in the S or in the S, R form.
11. 4- [4 '- (2'-thienoyl) phenyl] pentan-2-one as a compound according to claim 8.
12. 4- [4 '- (2'-thienoyl) phenyl] butan-2-one as a compound according to claim 4.
13. 4- [4 '- (3' -Thienoyl) -phenyll-butan-2-one as a compound according to claim 4.
14. S-4- [4 '- (2' -Thienoyl) phenyl] pentan-2-one as a compound according to claim 8.
15. R-4- [4 '- (2' -Thienoyl) phenyl] pentan-2-one as a compound according to claim 8.
16. Medicinal products containing a thiophene derivative of the general formula (I) according to claim 1.
17. Medicinal products according to claim 16 in the form of single doses for oral administration with a content of 20 to 600 mg of a thiophene derivative of the general formula (1).
The invention relates to thiophene derivatives and medicinal products containing these compounds.
Acidic anti-inflammatories, such as Suprofen, can have side effects on the gastrointestinal tract. In addition, the preparation of such connections is rather lengthy due to numerous stages.
Suprofen has the formula below
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and is described in the journal Arzneimittelforschung 25 (11), 1975 and in GB-PS 1 446239.
A group of non-acidic anti-inflammatory agents has now been found which has a lower tendency to cause side effects, such as gastrointestinal irritation, and which can be prepared by means of significantly shorter synthesis steps.
The present invention relates to thiophene derivatives of the general formula (I)
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in which A is the ethylene, propylene, ethenylene or propenylene group and B is the carbonyl group or the hydroxymethylene group, which is optionally esterified with a pharmacologically acceptable carboxylic acid having up to 12 carbon atoms.
Suitable hydrocarbon radicals of such carboxylic acids are alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl radicals or the like, which are represented by carboxyl, carboxamide, hydroxyl, amino groups or by alkoxy, acyloxy, acylamino, alkylamino or dialkylamino radicals or by salt form Amino groups or the like can be substituted. Such a hydrocarbon radical expediently has up to 8 carbon atoms.
Preferred hydrocarbon radicals of these carboxylic acids are the phenyl group, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, which can be substituted by phenyl groups, the preferred hydrocarbon radicals also being hydroxyl, acetoxy, methoxy, acetamido, carboxy, amino groups, amino groups in salt form, Alkylamino radicals having 1 to 4 carbon atoms or by dialkylamino radicals having 1 to 4 carbon atoms can be substituted.
Particularly suitable hydrocarbon radicals of the carboxylic acids are alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, such as the methyl, ethyl and n-propyl group, and also the phenyl, benzyl, phenylethyl, acetoxymethyl, methoxy methyl, hydroxymethyl, aminomethyl -, 2-acetoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxy-phenyl or the 3, 4,5-trimethoxy-phenyl group.
The radical B is expediently the carbonyl or the hydroxymethylene group, the latter being esterified with a carboxylic acid which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical.
The phenyl radical of the thiophene derivatives is most conveniently disubstituted in the 1- and 4-positions, since such compounds can be prepared in a particularly simple manner, as will be described below.
Particularly suitable compounds of the general formula (I) are therefore those of the general formulas (II) and (III) below
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in which the radicals A and B have the meanings given above.
Favorable results are obtained with thiophene derivatives of the general formulas (I), (II) and (III), in which the radical B is the carbonyl or the hydroxymethylene group and in which the radical A is the propylene group.
Accordingly, the other thiophene derivatives of the general formulas (IV) and (V) below are particularly suitable:
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in which the radical B has the meanings given for the general formula (I).
In the case of the thiophene derivatives of the general formulas (IV) and (V), the radical B is particularly expediently the hydroxymethylene group, particularly advantageously the carbonyl group.
These aforementioned compounds according to the invention have a chiral center and can therefore be in the form of the R or S isomers or mixtures thereof, such as the R, S form.
Those thiophene derivatives in which the radical A is the propylene group have, in a particularly expedient manner, the S or the R, S conformation at the chiral center, since the S compounds are more effective anti-inflammatory agents than the corresponding R compounds.
Another subject of the present invention is therefore medicinal products which contain thiophene derivatives of the general formula (I) and, if appropriate, pharmacologically acceptable carrier materials, diluents, excipients and / or other active compounds.
The medicinal products of the present invention are usually suitable for oral administration.
The medicinal products can be in customary dosage forms, such as tablets, capsules, sachets of a reconstitutable powder or the like. Most conveniently, the medicinal products are in the form of single doses with a content of 20 to 600 mg of a compound according to the invention, for example 50 to 400 mg. Medicinal products of this type can be administered once or several times a day, so that the total daily dose for an adult weighing 70 kg is of the order of 40 to 1200 mg, for example 100 to 600 mg.
The pharmaceutical preparations can be prepared in a conventional manner by mixing, filling, tableting and the like, and they can contain conventional excipients such as lubricants, disintegrants, binders, fillers, colors and flavors and the like. The medicinal products can be formulated in a manner known per se, as has been described for known anti-inflammatory agents such as indomethacin, naproxen, ketoprofen, phenylbutazone or the like.
The thiophene derivatives according to the invention of the general formula (I) can be prepared by (a) a compound of the general formula (VI)
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in the Bl has the meanings given for the radical B in the general formula (I) with the exception of the hydroxymethylene group, with an acylating derivative of a Thie.
acylated and then optionally the carboxyl group of the side chain of a compound in which B1 is the carbonyl group, or (b) thiophene with an acylating derivative of an acid of the general formula (VII)
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cold water. The crude product is extracted three times with 150 ml of chloroform. The extracts are combined, washed with 200 ml of dilute sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is distilled at 0.08 torr (bp. 190 ° C.). The oil obtained crystallizes from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, and pure 4- [4 '- (2' -thienoyl) phenyl] pentane is obtained -2-one from mp 60 to 61 "C.
Example 2
4- [4 '- (2 -Thienoyl) phenyl] butan-2-one
The procedure of Example 1 is repeated, but with the proviso that benzylacetone is used instead of 4-phenylpentan-2-one. The rather crude product initially produced is recrystallized from a mixture of carbon tetrachloride and hexane, and pure 4- [4 '- (2Z-thienoyl) phenyl] butan-2-one, mp 77-78 "C., is obtained.
Example 3
4- [4 '- (3' -Thienoyl) phenyl] butan-2-one
3.3 ml of antimony pentachloride are added dropwise at 0 ° C. over 30 minutes to a stirred mixture of 3.0 g of 3-thienoyl chloride and 3.0 g of benzylacetone in 50 ml of methylene chloride. The reaction mixture is then left to stand at 0 ° C. for a further 30 minutes and finally at room temperature for 3 hours, a further 3.3 ml of antimony pentachloride is added dropwise and the amber-colored solution is left to stand at room temperature for another 60 minutes before being diluted in about 50 to 60 ml of cold Pours hydrochloric acid. The aqueous layer is separated and washed twice with 100 ml of chloroform.
The combined organic layers are washed successively with about 100 ml of dilute aqueous sodium bicarbonate solution and about 100 ml of water, then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 4.4 g of an oily crude product are obtained, which is chromatographed on silica. A mixture of ether and petroleum ether with a boiling range of 40 to 60 ° C. is used as the eluent. A pale yellow oil is eluted, which solidifies on standing to a pale amber-colored solid (1.1 g). This solid is chromatographed again, and 400 mg of a colorless solid are obtained, which is recrystallized from a mixture of ether and pentane and analytically pure 4- [4 '- (3'-thienoyl) phenyl] butan-2-one, mp 63-64 "C. delivers.
Example 4
S-4- [4 '- (2-Thienoyl) phenyl] pentan-2-one
A mixture of 9.4 g of S-4-phenylpentan-2-one and 8.02 g of thienyl-2-carboxylic acid chloride is added dropwise at 0 ° C. to a stirred mixture of 24.45 g of aluminum trichloride in 95 ml of carbon disulfide over the course of 60 minutes . After the dark solution obtained has been stirred for 24 hours at room temperature, the upper layer is decanted and the lower viscous layer is carefully poured into about 300 ml of ice-cold, dilute hydrochloric acid. The crude product is extracted three times with 100 ml of chloroform. The combined extracts are washed with 120 ml of dilute sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled at 176 to 1780C and 0.08 Torr and 9 g of a dark colored oil are obtained, which is chromatographed on aluminum oxide using hexane with increasing amounts of ether as the eluent. 5.9 g of analytically pure S-4- [4 '- (2' -thienoyl) phenyl] pentan-2-one are obtained with an optical rotation [a] i8 5 = -76.53 (in benzene). The meanings given in the Bl in the general formula (IV), acylated and then optionally reduced the carboxyl group of the side chain of a compound in which B 'is the carbonyl group, and then optionally acylated with an acylating derivative of a lower alkyl carboxylic acid .
Aromatic acylation usually takes place under customary Friedel-Crafts conditions, for example using an acid chloride in the presence of a Lewis acid, such as aluminum chloride or antimony chloride, in an inert solvent, such as carbon disulfide or methylene chloride.
Such a reaction is most conveniently applied to a compound of the general formulas (VI) or (VII) in which the residue 131 is the carbonyl group.
Those compounds according to the invention in which radical B is the hydroxymethylene group can be reduced by reducing the corresponding compound in which radical B is the carbonyl group, using sodium borohydride in a solvent, such as ethanol, or by using lithium aluminum hydride in a solvent, such as Diethyl ether, followed by regeneration of the diaryl ketone using manganese dioxide in an inert solvent such as benzene.
Process (a) is usually used to prepare p-substituted compounds of the general formulas (II) and (III). Process (b) is usually used to prepare the 2-thienyl derivatives of the general formula (I). It is emphasized that these short process routes, which lead to the compounds according to the invention, are very expedient.
The examples illustrate the invention.
Example 1 4- [4 - (2 '-Thienoyl) phenyl] pentan-2-one
A mixture of 15 g of 4-phenyl-pentan-2-one and 12.8 g of thienyl-2-carboxylic acid chloride is added dropwise at 0 ° C. to a stirred mixture of 39 g of aluminum chloride in 150 ml of carbon disulfide in the course of 60 minutes. After the dark solution obtained has been left to stand overnight at room temperature, the upper layer is decanted and the lower, more viscous layer is carefully poured into about 500 ml of the starting compound. S-4-phenylpentan-2-one is made from S-3-phenylbutyric acid ([a] 18 = -60.05 in benzene, by the method of H. Rupe in Liebigs Annalen der Chemie 369 [1901], 311) via the acid chloride by the following method.
100 ml of a 2 m solution of methyl lithium in ether (0.2 mol) are added dropwise at 0 C under nitrogen to 19 g (0.1 mol) of copper (I) iodide in 60 ml of anhydrous ether. The solution is stirred for 10 minutes at 0 C, cooled to -65 "C and slowly S-3-phenyl-butyric acid chloride, which consists of 4.93 g (0.03 mol) of S-3-phenyl-butyric acid and 10 ml Oxalyl chloride has been prepared in 60 ml of anhydrous ether, after 15 minutes 33 ml of methanol are added dropwise at -65 C. When the resulting mixture has reached a temperature of -30 ° C., dilute hydrochloric acid is added to neutralize the solution Then the mixture is filtered through diatomaceous earth, the ethereal layer is separated off and the aqueous layer is extracted again with ether.
The combined organic layers are then washed with water and dilute sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. After distillation, 4.1 g of pure S-4-phenyl-pentan-2-one of bp. 1 100C / l 1 Torr are obtained.
[ai'8 = -74.5 (in benzene).
Example 5
R-4- [4 '- (2' -Thienoyl) phenyl] pentan-2-one
The procedure of Example 4 is repeated, but with the proviso that R-4-phenylpentan-2-one is used as the starting compound. Pure R-4- [4 '- (2' -Thienoyl) -phenylj-pentan-2-one is obtained with an optical rotation [a] lg 5 = +72.08 (in benzene).
The R-4-phenylpentan-2-one used as the starting compound is derived from R-3-phenyl-butyric acid ([a] D3t3 = 57.12 in benzene, according to the method of A. Weidler and G. Bergson in Acta. Chem. Scand. 18 [1964], p. 1484) on the acid chloride as follows.
A mixture of 1.7 ml of ethanol and 0.34 ml of carbon tetrachloride is added dropwise to 5.33 g of anhydrous magnesium.
After the exothermic reaction has subsided, 35 ml of ether are carefully added. Then 35.56 g of diethyl malonate, 35 ml of ether and 17.5 ml of ethanol are added at such a rate that the solution remains under reflux at the boil. Boiling is continued overnight.
R-3-phenylbutyric acid chloride, which has been prepared from 28.29 g of R-3-phenylbutyric acid and oxalyl chloride, in 100 ml of ether is then added dropwise to the resulting stirred solution, the solution being kept at reflux and set the boiling continues for a further 4 hours. After acidification with dilute hydrochloric acid, the aqueous layer is extracted with ether and the organic layers are combined, which are washed with water and then evaporated.
This is followed by an hour-long treatment of the resulting oily crude product with 45 ml of dimethyl sulfoxide and 7 ml of water at 140 ° C. After working up in the usual way, 24.7 g of pure R-4-phenylpentan-2-one with a bp of 110 are obtained "C at 11 torr. [a] 2D0 0 = +73.0 (in benzene).
Example 6
To produce a pharmaceutical preparation, hard gelatin capsules are filled with a mixture consisting of 100 mg of the thiophene derivative of Example 1 and 5 mg of magnesium stearate.
pharmacology
The thiophene derivative of Example 1, when administered at 10 mg / kg body weight, shows good anti-inflammatory activity in the carrageenin-induced edema test. At a dose of 10 mg / kg body weight, the thiophene derivative of Example 1 does not cause serious irritation in the stomachs of the test animals. When tested in the phenylquinone-induced tail curvature test, the thiophene derivative of Example 1 shows an ED 50 value of 4.2 mg / kg body weight, while the compound Suprofen has an ED 0 value of 0.78.
The thiophene derivative of Example 4 produces 47 percent inhibition in the carrageenin test when administered at 125 mg / kg body weight and 52 percent inhibition when administered at 25 mg / kg body weight. In this test, the thiophene derivative of Example 5 elicits 36 percent inhibition when administered at 125 mg / kg body weight, but only 14 percent inhibition when administered at 25 mg / kg body weight.