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PATENTANSPRÜCHE 1. Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (1)
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in der A die Äthylen-, Propylen-, Äthenylen- oder Propenylengruppe ist und B die Carbonylgruppe oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.
2. Thiophen-Derivate nach Anspruch 1, bei denen B die Carbonylgruppe oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert sein kann.
3. Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2 der allgemeinen Formeln (II) und (III)
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4. Thiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist.
5. Thiophen-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 4, bei denen der Rest A die Propylengruppe ist.
6. Thiophen-Derivate nach dem Anspruch 2 der allgemeinen Formeln (IV) und (V)
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7. Thiophen-Derivate nach Anspruch 6, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist.
8. Thiophen-Derivate nach Anspruch 6, bei denen der Rest B die Carbonylgruppe ist.
9. Thiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die ein chirales Zentrum besitzen und in der R-, S- oder in der R,S-Form vorliegen.
10. Thiophen-Derivate nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das chirale Kohlenstoffatom in a-Stellung zum Phenylring in der S- oder in der S,R-Form vorliegt.
11. 4-[4'-(2'-Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 8.
12. 4-[4'-(2'-Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 4.
13. 4-[4'-(3' -Thienoyl)-phenyll-butan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 4.
14. S-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 8.
15. R-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on als Verbindung gemäss Anspruch 8.
16. Arzneipräparate, enthaltend ein Thiophen-Derivat der allgemeinen Formel (I) nach dem Anspruch 1.
17. Arzneipräparate nach Anspruch 16 in Form von Einzeldosierungen für eine orale Verabreichung mit einem Gehalt von 20 bis 600 mg eines Thiophen-Derivates der allgemeinen Formel (1).
Die Erfindung betrifft Thiophen-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Saure entzündungsverhütende Mittel, wie Suprofen , können Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt haben. Darüber hinaus ist die Herstellung derartiger Verbindungen infolge zahlreicher Stufen ziemlich langwierig.
Suprofen hat die nachstehende Formel
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und ist in der Zeitschrift Arzneimittelforschung 25 (11), 1975, und in der GB-PS 1 446239 beschrieben.
Es ist nun eine Gruppe von nicht-sauren entzündungsverhütenden Mitteln gefunden worden, die eine geringere Neigung zur Verursachung von Nebenwirkungen, wie gastrointestinale Reizungen, zeigen und die mittels wesentlich kürzerer Synthesestufen hergestellt werden können.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I)
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in der A die Äthylen-, Propylen-, Äthenylen- oder Propenylengruppe ist und B die Carbonylgruppe oder die Hydroxymethylengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einer pharmakologisch verträglichen Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verestert ist.
Geeignete Kohlenwasserstoffreste derartiger Carbonsäuren sind Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkylreste oder dergleichen, die durch Carboxyl-, Carboxamid-, Hydroxy-, Aminogruppen oder durch Alkoxy-, Acyloxy-, Acylamino-, Alkylamino- oder Dialkylaminoreste oder durch in Salzform vorliegende Aminogruppen oder dergleichen substituiert sein können. Zweckmässigerweise weist ein derartiger Kohlenwasserstoffrest bis zu 8 Kohlenstoffatome auf.
Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste dieser Carbonsäuren sind die Phenylgruppe, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylgruppen substituiert sein können, wobei auch die bevorzugten Kohlenwasserstoffreste durch Hydroxy-, Acetoxy-, Methoxy-, Acetamido-, Carboxy-, Aminogruppen, in Salzform vorliegende Aminogruppen, Alkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Dialkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Besonders geeignete Kohlenwasserstoffreste der Carbonsäuren sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl- und die n-Propylgruppe, und des weiteren die Phenyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Acetoxymethyl-, Methoxy methyl-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl-, 2-Acetoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl- oder die 3 ,4,5-Trimethoxy-phenylgruppe.
Zweckmässigerweise ist der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe, welch letztere mit einer Carbonsäure verestert sein kann, die im Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist.
Am zweckmässigsten ist der Phenylrest der Thiophen Derivate in der 1- und der 4-Stellung disubstituiert, da sich derartige Verbindungen in besonders einfacher Weise herstellen lassen, wie dies nachstehend beschrieben wird.
Somit sind besonders geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (I) solche der nachstehenden allgemeinen Formeln (II) und (III)
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in denen die Reste A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
Günstige Ergebnisse werden mit Thiophen-Derivaten der allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) erhalten, bei denen der Rest B die Carbonyl- oder die Hydroxymethylengruppe ist und bei denen der Rest A die Propylengruppe bedeutet.
Demzufolge sind die weiteren erfindungsgemässen Thiophen-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formeln (IV) und (V) besonders geeignet:
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in denen der Rest B die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt.
Bei den Thiophen-Derivaten der allgemeinen Formeln (IV) und (V) ist der Rest B besonders zweckmässig die Hydroxymethylengruppe, besonders vorteilhaft die Carbonylgruppe.
Diese erfindungsgemässen vorgenannten Verbindungen besitzen ein chirales Zentrum und können deshalb in Form der R- oder S-Isomeren oder deren Gemischen, wie der R,S-Form, vorliegen.
Diejenigen Thiophen-Derivate, bei denen der Rest A die Propylengruppe ist, besitzen in besonders zweckmässiger Weise die S- oder die R,S-Konformation beim chiralen Zentrum, da die S-Verbindungen stärker wirkende entzündungsverhindernde Mittel als die entsprechenden R-Verbindungen sind.
Einen weiteren Gegenstand vorliegender Erfindung bilden deshalb Arzneipräparate, die Thiophen-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie gegebenenfalls pharmakologisch verträgliche Trägermaterialien, Verdünnungsmittel, Exzipientien und/oder weitere Wirkstoffe enthalten.
Üblicherweise sind die Arzneipräparate vorliegender Erfindung für eine orale Verabreichung geeignet.
Die Arzneipräparate können in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Sachets eines rekonstituierbaren Pulvers oder dergleichen, vorliegen. Am zweckmässigsten liegen die Arzneipräparate in Form von Einzeldosen mit einem Gehalt von 20 bis 600 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, beispielsweise 50 bis 400 mg, vor. Derartige Arzneipräparate können einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden, so dass die Tagesgesamtdosis bei einem 70 kg schweren Erwachsenen in der Grössenordnung von 40 bis 1200 mg, beispielsweise 100 bis 600 mg, liegt.
Die Arzneipräparate können in üblicher Weise durch Vermischen, Abfüllen, Tablettieren und dergleichen hergestellt werden, und sie können übliche Exzipientien, wie Gleitmittel, Zerfallhilfsmittel, Bindemittel, Füllstoffe, Farb- und Geschmacksstoffe und dergleichen, enthalten. Die Arzneipräparate können in an sich bekannter Weise formuliert werden, wie dies für bekannte entzündungsverhütende Mittel, wie Indomethacin, Naproxen, Ketoprofen, Phenylbutazon oder dergleichen, beschrieben worden ist.
Die erfindungsgemässen Thiophen-Derivate der allge meinen Formel (I), können hergestellt werden indem man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
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in der Bl die für den Rest B bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der Hydroxymethylengruppe hat, mit einem acylierenden Derivat einer Thie.
nylcarbonsäure acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seitenkette einer Verbindung, in der Bl die Carbonylgruppe ist, reduziert oder (b) Thiophen mit einem acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (VII)
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kaltes Wasser. Das Rohprodukt extrahiert man dreimal mit je 150 ml Chloroform. Die Extrakte werden vereinigt, mit 200 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,08 Torr destilliert (Kp. 190"C). Das erhaltene Öl kristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther, und man erhält reines 4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on vom Fp. 60 bis 61"C.
Beispiel 2
4-[4' -(2 -Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on
Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, jedoch mit der Massgabe, dass Benzylaceton anstelle von 4-Phenylpentan-2-on verwendet wird. Das anfänglich erzeugte, ziemlich rohe Produkt wird aus einem Gemisch von Tetrachlorkohlenstoff und Hexan umkristallisiert, und man erhält reines 4-[4'-(2Z-Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on vom Fp. 77 bis 78"C.
Beispiel 3
4-[4' -(3' -Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch aus 3,0 g 3-Thienoylchlorid und 3,0 g Benzylaceton in 50 ml Methylenchlorid tropft man bei 0 C im Verlauf von 30 Minuten 3,3 ml Antimonpentachlorid zu. Dann lässt man das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei 0 C und schliesslich 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen, tropft weitere 3,3 ml Antimonpentachlorid hinzu und lässt die bernsteinfarbige Lösung nochmals 60 Minuten bei Raumtemperatur stehen, bevor man sie in etwa 50 bis 60 ml kalte verdünnte Salzsäure giesst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mitje 100 ml Chloroform gewaschen.
Die vereinigten organischen Schichten werden nacheinander mit etwa 100 ml verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und etwa 100 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,4 g eines öligen Rohproduktes, das an Siliciumdioxid chromatographiert wird. Als Eluierungsmittel verwendet man ein Gemisch aus Äther und Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60"C. Man eluiert ein blassgelbes Öl, das sich beim Stehen zu einem blass-bernsteinfarbig gefärbten Feststoff verfestigt (1,1 g). Dieser Feststoff wird nochmals chromatographiert, und man erhält 400 mg eines farblosen Feststoffes, der aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert wird und analytisch reines 4-[4'-(3'-Thienoyl)-phenyl]-butan-2-on vom Fp. 63 bis 64"C liefert.
Beispiel 4
S-4-[4' -(2 -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch von 24,45 g Aluminiumtrichlorid in 95 ml Schwefelkohlenstoff tropft man bei 0 C im Verlauf von 60 Minuten ein Gemisch von 9,4 g S-4-Phenylpentan-2-on und 8,02 g Thienyl-2-carbonsäurechlorid. Nach 24stündigem Rühren der erhaltenen dunklen Lösung bei Raumtemperatur dekantiert man die obere Schicht und giesst die untere viskose Schicht vorsichtig in etwa 300 ml eiskalte verdünnte Salzsäure. Das Rohprodukt wird dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 120 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Den Rückstand destilliert man bei 176 bis l780C und 0,08 Torr und erhält 9 g eines dunkel gefärbten Öls, das an Aluminiumoxid unter Verwendung von Hexan mit steigenden Mengen Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält 5,9 g analytisch reines S-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on mit einer optischen Drehung [a]i8 5 = -76,53 (in Benzol). Die in der Bl die bei der allgemeinen Formel (IV) angegebenen Bedeutungen besitzt, acyliert und danach gegebenenfalls die Carboxylgruppe der Seitenkette einer Verbindung, in der B' die Carbonylgruppe ist, reduziert und danach gegebenenfalls die erhaltene Hydroxylgruppe mit einem acylierenden Derivat einer niederen Alkylcarbonsäure acyliert.
Üblicherweise findet die aromatische Acylierung unter üblichen Bedingungen nach Friedel-Crafts statt, beispielsweise unter Verwendung eines Säurechlorids in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid oder Antimonchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Schwefelkohlenstoff oder Methylenchlorid.
Am zweckmässigsten wird eine derartige Umsetzung bei einer Verbindung der allgemeinen Formlen (VI) oder (VII) angewendet, bei denen der Rest 131 die Carbonylgruppe ist.
Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, bei denen der Rest B die Hydroxymethylengruppe ist, können durch Reduzieren der entsprechenden Verbindung, in der der Rest B die Carbonylgruppe ist, unter Verwendung von Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, oder durch Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit anschliessender Regenerierung des Diarylketons unter Verwendung von Mangandioxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, hergestellt werden.
Das Verfahren (a) wird gewöhnlich zur Herstellung von p-substituierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) angewendet. Das Verfahren (b) wird gewöhnlich zur Herstellung der 2-Thienyl-Derivate der allgemeinen Formel (I) angewendet. Es wird hervorgehoben, dass diese kurzen Verfahrenswege, die zu den erfindungsgemässen Verbindungen führen, sehr zweckmässig sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 4-[4 -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on
Zu einem gerührten Gemisch von 39 g Aluminiumchlorid in 150 ml Schwefelkohlenstoff tropft man bei 0 C im Verlauf von 60 Minuten ein Gemisch von 15 g 4-Phenyl-pentan-2-on und 12,8 g Thienyl-2-carbonsäurechlorid. Nach dem Stehenlassen der erhaltenen dunklen Lösung über Nacht bei Raumtemperatur dekantiert man die obere Schicht und giesst die untere, stärker viskose Schicht vorsichtig in etwa 500 ml Ausgangsverbindung S-4-Phenyl-pentan-2-on wird aus S-3-Phenyl-buttersäure ([a]18 = -60,05 in Benzol, nach der Methode von H. Rupe in Liebigs Annalen der Chemie 369 [1901], 311) über das Säurechlorid nach folgendem Verfahren hergestellt.
100 ml einer 2-m Lösung von Methyllithium in Äther (0,2 Mol) werden bei 0 C unter Stickstoff zu 19 g (0,1 Mol) Kupfer(I)-jodid in 60 ml wasserfreiem Äther getropft. Man rührt die Lösung 10 Minuten bei 0 C, kühlt sie auf -65"C und gibt langsam S-3-Phenyl-buttersäurechlorid, das aus 4,93 g (0,03 Mol) S-3-Phenyl-buttersäure und 10 ml Oxalylchlorid hergestellt worden ist, in 60 ml wasserfreiem Äther hinzu. Nach 15 Minuten tropft man bei -65 C 33 ml Methanol hinzu. Wenn das erhaltene Gemisch eine Temperatur von -30 C erreicht hat, gibt man verdünnte Salzsäure hinzu, um die Lösung zu neutralisieren. Dann wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht nochmals mit Äther extrahiert.
Die vereinigten organischen Schichten werden dann mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Destillieren erhält man 4,1 g reines S-4-Phenyl-pentan-2-on vom Kp. 1 l00C/l 1 Torr.
[ai'8 = -74,5 (in Benzol).
Beispiel 5
R-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenyl]-pentan-2-on
Das Verfahren des Beispiels 4 wird wiederholt, jedoch mit der Massgabe, dass als Ausgangsverbindung R-4-Phenylpentan-2-on verwendet wird. Man erhält reines R-4-[4' -(2' -Thienoyl)-phenylj-pentan-2-on mit einer optischen Drehung [a]lg 5 = +72,08 (in Benzol).
Das als Ausgangsverbindung verwendete R-4-Phenylpentan-2-on wird aus R-3-Phenyl-buttersäure ([a]D3t3 = 57,12 in Benzol, nach der Methode von A. Weidler und G. Bergson in Acta. Chem. Scand. 18 [1964], S. 1484) über das Säurechlorid wie folgt hergestellt.
Man tropft ein Gemisch von 1,7 ml Äthanol und 0,34 ml Tetrachlorkohlenstoff auf 5,33 g wasserfreies Magnesium.
Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion fügt man vorsichtig 35 ml Äther hinzu. Anschliessend gibt man 35,56 g Malonsäure-diäthylester, 35 ml Äther und 17,5 ml Äthanol in einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Lösung am Sieden unter Rückfluss bleibt. Das Sieden setzt man über Nacht fort.
Zu der erhaltenen gerührten Lösung tropft man dann R-3 -Phenyl-buttersäurechlorid, das aus 28,29 g R-3-Phenylbuttersäure und Oxalylchlorid hergestellt worden ist, in 100 ml Äther hinzu, wobei die Lösung am Sieden unter Rückfluss gehalten wird und setzt das Sieden anschliessend weitere 4 Stunden fort. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure extrahiert man die wässrige Schicht mit Äther und vereinigt die organischen Schichten, die mit Wasser gewaschen und dann eingedampft werden.
Anschliessend folgt eine Sstündige Behandlung des erhaltenen öligen Rohproduktes mit 45 ml Dimethylsulfoxid und 7 ml Wasser bei 140"C. Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise erhält man 24,7 g reines R-4-Phenyl-pentan-2-on vom Kp. 110"C bei 11 Torr. [a]2D0 0 = +73,0 (in Benzol).
Beispiel 6
Zur Herstellung eines Arzneipräparates werden Hartgelatinekapseln mit einem Gemisch gefüllt, das aus 100 mg des Thiophen-Derivates des Beispiels 1 und 5 mg Magensiumstearat besteht.
Pharmakologie
Das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 zeigt bei einer Verabreichung von 10 mg/kg Körpergewicht eine gute entzündungshemmende Wirksamkeit beim durch Carrageenin induzierten Ödem-Test. Bei einer Dosierung von 10 mg/kg Körpergewicht verursacht das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 keine ernsthafte Reizung bei den Mägen der Testtiere. Wenn das Thiophen-Derivat des Beispiels 1 beim durch Phenylchinon induzierten Schwanzkrümmungstest untersucht wird, zeigt es einen EDso-Wert von 4,2 mg/kg Körpergewicht, während die Verbindung Suprofen einen ED,o-Wert von 0,78 besitzt.
Das Thiophen-Derivat des Beispiels 4 erzeugt eine 47prozentige Hemmung beim Carrageenin-Test bei einer Verabreichung von 125 mg/kg Körpergewicht und eine 52prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 25 mg/kg Körpergewicht. Bei diesem Test ruft das Thiophen-Derivat des Beispiels 5 eine 36prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 125 mg/kg Körpergewicht, aber nur eine 14prozentige Hemmung bei einer Verabreichung von 25 mg/kg Körpergewicht hervor.