JP2023515691A - Ｅｇｆｒ、ｋｒａｓ、ｂｒａｆ、および他の標的の阻害剤およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本明細書では、がんの治療に有用な化合物が提供される。【選択図】なし

Description

ＥＧＦＲ小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）のエルロチニブ、ゲフィチニブ、およびアファチニブは、このクラスの薬物に対する感受性を付与し、民族および性別に応じて患者の７～２０％で生じる体細胞変異（Ｌ８５８Ｒまたはエクソン１９での欠失、すなわち、Ｅ７４６～Ａ７５０）を有する肺腺がんの治療において、単剤として最も成功している（１９）。残念ながら、事実上すべての患者が治療に対して耐性を発現するため、反応が１年以上持続することは稀である（２０）。第３世代の不可逆的阻害剤であるオシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）は、治療未経験の患者ならびに第１世代または第２世代のＴＫＩに対して耐性を獲得した患者の治療に有効である（７）。しかしながら、オシメルチニブによる治療の１年以内に、大多数の患者は、薬剤結合部位であるＥＧＦＲのキナーゼドメイン（Ｃ７９７Ｓ）に別の変異を発現する（１２、２１、２２）。オシメルチニブ耐性ＥＧＦＲを標的とするいくつかのアプローチが報告されているが、現時点では、このＣ７９７Ｓ変異を有するこれらの患者には、ＴＫＩ治療の選択肢が存在しない（１２、１３、２３）。化学療法が、唯一の選択肢である。

ＲＡＳファミリーは、３つのメンバー、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、およびＨＲＡＳで構成される。ＫＲＡＳは、ヒトがんにおける単一の最も頻繁に突然変異したがん遺伝子である。ＫＲＡＳ突然変異は、米国で最も難治性の３つのがんタイプ：膵臓がんの９５％、結腸直腸がんの４５％、および肺がんの３５％のうちのいずれか１つを有する患者のがん性細胞に多く見られる。

特に難治性がんにおけるＫＲＡＳ突然変異の有病率のため、ＫＲＡＳ機能を遮断する治療戦略の開発に集中的な創薬努力が注がれている。これらの努力は、（ｉ）タンパク質－タンパク質（例えば、ＲＡＳ－Ｒａｆ）相互作用および共有不可逆的ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害の破壊などの直接的な標的化アプローチ、ならびに（ｉｉ）原形質膜でのＲＡＳ集団の減少および下流エフェクターシグナル伝達タンパク質（例えば、ＥＲＫまたはｍＴＯＲ）の標的化などの間接的な標的化アプローチを含む。多大な努力にもかかわらず、ＫＲＡＳ機能を効果的に遮断する臨床的に実行可能ながん療法は、達成困難なままである。

上記を考慮して、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、ＢＲＡＦ、および／または他の標的を標的とするがん治療薬の必要性が存在する。また、初期使用後に薬剤耐性を発現することなく、がんを治療する治療薬が必要とされている。

本明細書では、がんを治療するための化合物および方法が提供される。より具体的には、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、および／またはＢＲＡＦのモジュレーター、ならびにそれらの標的、例えば、がんの異常な活性に関連する疾患または障害を治療または予防する際のそのようなモジュレーターが提供される。

本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

式中、Ｘは、Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、Ｃ_２～６アルキニレン、Ｃ_３～１０シクロアルキレン、４～６員複素環、Ｏ－Ｃ_０～６アルキレン、Ｏ－Ｃ_２～６アルケニレン、Ｏ－Ｃ_２～６アルキニレン、Ｏ－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、Ｏ－（４～６員ヘテロシクレン）、Ｓ－Ｃ_０～６アルキレン、Ｓ－Ｃ_２～６アルケニレン、Ｓ－Ｃ_２～６アルキニレン、Ｓ－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、Ｓ－（４～６員ヘテロシクレン）、ＮＲ^３－Ｃ_０～６アルキレン、ＮＲ^３－Ｃ_２～６アルケニレン、ＮＲ^３－Ｃ_２～６アルキニレン、ＮＲ^３－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、またはＮＲ^３－（４～６員ヘテロシクレン）であり、Ｘは、任意選択的に、Ｒ^３から独立して選択される１～５個の基で置換され、
Ｙは、Ｃ_０～６アルキレン、Ｃ_３～６アルキニレン、またはＣ_３～６アルキニレンであり、Ｙが、任意選択的に、ハロ、Ｎ（Ｒ^３）_２、およびＲ^３から独立して選択される１～３個の基で置換され、
Ａは、Ｃ_６～１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａが、任意選択的に、１～３つのＲ^４で置換され、
Ｂは、Ｃ_６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環であり、Ｂが、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換され、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、もしくはＣ_３～６シクロアルキルであるか、またはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、４～８員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、前記シクロアルキルまたは複素環が、任意選択的に、１～２つのＲ^４で置換され、各Ｒ^３は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_０～１－５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのＲ_３が、それらが結合している原子とともに、Ｃ_３～６シクロアルキル（例えば、Ｃ_４～６シクロアルケニル）、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、
各Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロ、ＮＯ_２、オキソ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２）、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２）、Ｃ_１～４チオアルコキシ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）_０～２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^６）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環（例えば、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ、Ｓ－ジオキシ、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、またはジアゼパニルアミノ）であり、
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環）、またはＣ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環）であり、アリール、複素環、またはヘテロアリールが、任意選択的に、１～３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、Ｃ_１～４アルコキシ、またはＣ_１～４ハロアルコキシであり、
但し、当該化合物が、ＷＯ２０１９／１６５３５８に開示されている化合物（またはその塩）ではないことを条件とする。

さらに、本明細書では、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、および／またはＢＲＡＦを調節するために、開示された化合物を使用する方法が提供される。本開示の他の態様は、ＥＧＦＲの二量体化を阻害するために、開示された化合物を使用する方法、およびＥＧＦＲの分解を誘導するために、開示された化合物を使用する方法を含む。場合によっては、方法は、本明細書に開示される化合物を使用してＫＲＡＳを調節することを含む。場合によっては、方法は、本明細書に開示される化合物を使用してｃＭＥＴを調節することを含む。場合によっては、方法は、本明細書に開示される化合物を使用してＢＲＡＦを調節することを含む。

本開示の他の態様は、対象におけるＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、および／またはＢＲＡＦの異常な活性に関連する疾患または障害を治療または予防するための医薬品の調製に使用するための、本明細書に開示される化合物を含む。

小分子および抗体を使用して発がん性タンパク質のキナーゼ活性を阻害することは、抗がん剤開発の取り組みの要であり、その結果、いくつかのＦＤＡ承認のがん治療がもたらされたが、キナーゼを標的とした薬剤の臨床効果には一貫性が見られなかった。ＥＧＦＲは、チロシンキナーゼ活性に添加して、足場機能を有することが示されている。これは、ＥＧＦＲのキナーゼデッド（ＫＤ）変異体（例えば、Ｋ７４５Ａ、Ｖ７４１Ｇ、およびＹ７４０Ｆ）を発現させるか、ＥｒｂＢ３（キナーゼ活性を有しない）を発現させるかのいずれかによって、これらの受容体を発現しないＢａ／Ｆ３細胞において実証されている。これらのキナーゼ欠損変異体の発現は、細胞生存を促進し、これらの受容体がおそらく二量体を形成することによって生存シグナルを伝達できることを示し、ＥＧＦＲがキナーゼ活性以外の機能を有することを示唆する。

ＥＧＦＲ二量体は、単量体と比較して、比較的安定であることが知られている。二量体は、下流の分裂促進的なシグナル伝達を生成することができる。理論に縛られることなく、ＥＧＦＲの二量体化を遮断すると、ＥＧＦＲの分解が加速され、このアプローチが、ＴＫＩ耐性のＥＧＦＲで駆動される腫瘍に対して効果的であることが仮定される。簡単に言えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインのｃローブのαＣヘリックスおよびβ４シートとｎローブのｈヘリックスとの間に位置するＥＧＦＲのキナーゼドメイン内のセグメントを介した二量体の形成によって、ＥＧＦが結合したＥＧＦＲ（すなわち、ほとんどの腫瘍で広く見られるリン酸化されたＥＧＦＲ）のタンパク質安定性が調節されることが実証された。正常細胞でのＥＧＦＲタンパク質安定性は、ＥＧＦの非存在下では、ＥＧＦＲが非対称二量体を形成しないために、この二量体の界面によって主に調節されているのではない。腫瘍細胞と正常細胞との間のこの違いは、新しい標的化可能なタンパク質－タンパク質相互作用を提供する。

このアイデアを試験するために、この結合表面を模倣する十数のペプチドが生成された。ＥＧＦＲのαＣ－β４ループ由来の６つのアミノ酸を含有する最も効果的なペプチドは、ディスラプチン（Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎ）と命名された。ディスラプチンは、ＥＧＦ誘導ＥＧＦＲ二量化を阻害することができる。このペプチドは、ＥＧＦＲに直接結合し、この結合は、対照（スクランブルされた）ペプチドと比較して、反復したＨＥＰＥＳ洗浄によって有意に影響されない。ディスラプチンは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）耐性の肺異種移植モデルでは効果的であるが、ヒトにおけるペプチドの送達は困難なままである。

本明細書では、ＥＧＦＲを調節する化合物、例えば、ＥＧＦＲ二量体化を遮断し、ＥＧＦＲ分解を誘導し、ＥＧＦＲ駆動性の細胞を死滅させる化合物、が提供される。これらの化合物は、様々な疾患および障害の予防または治療、例えばがんの治療、に有用である。

このように、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供され、

式中、Ｘは、Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、Ｃ_２～６アルキニレン、Ｃ_３～１０シクロアルキレン、４～６員複素環、Ｏ－Ｃ_０～６アルキレン、Ｏ－Ｃ_２～６アルケニレン、Ｏ－Ｃ_２～６アルキニレン、Ｏ－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、Ｏ－（４～６員ヘテロシクレン）、Ｓ－Ｃ_０～６アルキレン、Ｓ－Ｃ_２～６アルケニレン、Ｓ－Ｃ_２～６アルキニレン、Ｓ－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、Ｓ－（４～６員ヘテロシクレン）、ＮＲ^３－Ｃ_０～６アルキレン、ＮＲ^３－Ｃ_２～６アルケニレン、ＮＲ^３－Ｃ_２～６アルキニレン、ＮＲ^３－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、またはＮＲ^３－（４～６員ヘテロシクレン）であり、Ｘは、任意選択的に、Ｒ^３から独立して選択される１～５個の基で置換され、
Ｙは、Ｃ_０～６アルキレン、Ｃ_３～６アルケニレン、またはＣ_３～６アルキレンであり、Ｙは、任意選択的に、ハロ、Ｎ（Ｒ^３）_２、およびＲ^３から独立して選択される１～３個の基で置換され、
Ａは、Ｃ_６～１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａは、任意選択的に、１～３つのＲ^４で置換され、
Ｂは、Ｃ_６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環であり、Ｂが、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換され、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、もしくはＣ_３～６シクロアルキルであるか、またはＲ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、４～８員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、当該シクロアルキルまたは複素環が、任意選択的に、１～２つのＲ^４で置換され、各Ｒ^３は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_０～１－５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのＲ_３が、それらが結合している原子とともに、Ｃ_３～６シクロアルキル（例えば、Ｃ_４～６シクロアルケニル）、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、
各Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、ハロ、ＮＯ_２、オキソ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２）、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２）、Ｃ_１～４チオアルコキシ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）_０～２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^６）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環（例えば、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ、Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、またはジアゼパニルアミノ）であり、
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環）、またはＣ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環）であり、アリール、複素環、またはヘテロアリールが、任意選択的に、１～３つのＲ^７で置換され、
各Ｒ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、Ｃ_１～４アルコキシ、またはＣ_１～４ハロアルコキシであり、
但し、当該化合物が、ＷＯ２０１９／１６５３５８に開示されている化合物（またはその塩）ではないことを条件とする。

様々な実施形態では、各Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、各Ｒ^１およびＲ^２は、メチルである。

様々な実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、４～８員シクロアルキルまたは複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、５もしくは６員シクロアルキルまたは複素環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、シクロヘキシル環を形成する。

様々な実施形態では、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、以下の構造：

を有する複素環を形成し、式中、＊は、式Ｉの化合物の残部との結合点を示す。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３、ＣＯＮ（Ｒ^３）_２、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１０アリール、またはＣ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、アリールまたはヘテロアリールは、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３、またはＣＯＮ（Ｒ^３）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはイソペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、重水素化されている。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１～６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、３，３，３－トリフルオロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、シクロブチルまたはシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１０アリールである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、ベンジルである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_１アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、１～３つのＲ^５で置換される。一部の実施形態では、Ｒ^４は、Ｃ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ヘテロアリールは、非置換である。一部の実施形態では、Ｒ^４は

である。

様々な実施形態では、Ａは、Ｃ_６～１０アリールである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルである。

様々な実施形態では、Ｂは、Ｃ_６～１０アリールである。一部の実施形態では、Ｂは、フェニルである。様々な実施形態では、Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｂは、ピリジニルである。一部の実施形態では、Ｂは、キノリニルである。様々な実施形態では、Ｂは、３～８員シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｂは、５員または６員シクロアルキルである。

一部の実施形態では、Ａは、１つのＲ^４で置換されている。一部の実施形態では、Ａは、構造：

を有する。一部の実施形態では、Ａは、２つのＲ^４で置換されている。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、メチルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、ハロである。一部の実施形態では、Ｒ^４は、ブロモである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、Ｃ_１～６アルコキシである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^４は、メトキシである。

一部の実施形態では、Ｂは、１つのＲ^５で置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、２つのＲ^５で置換されている。一部の実施形態では、Ｂは、構造

を有する。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、ハロである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、一方のＲ^５はフルオロであり、他方のＲ^５はクロロである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、Ｃ_１～６アルコキシである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^５は、メトキシである。一部の実施形態では、一方のＲ^５はハロであり、他方のＲ^５はＣ_１～６アルコキシである。一部の実施形態では、一方のＲ^５はクロロであり、他方のＲ^５はメトキシである。

一部の実施形態では、各Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、Ｃ_１～６アルキル、ハロ、またはＣ_１～６アルコキシである。一部の実施形態では、Ｒ^６は、Ｃ_１～６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^３、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ^３、またはＣＯＮ（Ｒ^３）_２である。

様々な実施形態では、Ｘは、Ｏ－Ｃ_０～６アルキレンまたはＳ－Ｃ_０～６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓ－Ｃ_０～６アルキレンである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｏ－ＣＨ_２－、またはＳ－ＣＨ_２－である。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_０～２アルキレンである。一部の実施形態では、Ｙは、なしまたはＣＨ_２である。一部の実施形態では、Ｘは、ＮＲ^３－ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２－、またはＳ－ＣＨ_２－であり、Ｙは、ない。一部の実施形態では、Ｘは、ＮＲ^３－ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２－、またはＳ－ＣＨ_２－であり、Ｙは、ＣＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。

様々な実施形態では、Ｘは、Ｃ_１～６アルキレンである。様々な実施形態では、Ｘは、Ｃ_２～６アルケニレンまたはＣ_２～６アルキニレンである。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_０～２アルキレンである。一部の実施形態では、Ｙは、ヌルまたはＣＨ_２である。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_３～６アルケニレンまたはＣ_３～６アルキニレンである。

本明細書で使用される場合、元素への言及は、記載または化学構造によるものであるかを問わず、別段の記載がない限り、その元素のすべての同位体を包含する。例として、本明細書で使用される化学構造における用語「水素」または「Ｈ」は、特定の同位体を使用することによっての別段の指示がない限り、例えば、^１Ｈだけでなく、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、およびそれらの混合物も包含すると理解される。同位体が包含される元素の他の特定の非限定的な例には、炭素、リン、ヨウ素、およびフッ素が含まれる。

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示される任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心は、独立して、Ｒ配置またはＳ配置またはそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であるか、または立体異性混合物であり得る。さらに、本明細書で提供される化合物は、スケールミック混合物であってもよい。さらに、２つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示される任意の化合物において、その化合物のすべてのジアステレオマーが包含される。さらに、ＥまたはＺとして定義できる幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する任意の化合物において、各二重結合は、独立して、ＥまたはＺまたはそれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、すべての互変異性型が含まれることも意図されている。

定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～３０個の炭素原子、例えば１～２０個の炭素原子、または１～１０個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝状の飽和炭化水素基を指す。Ｃ_ｎという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ_１～Ｃ_７アルキルとは、全範囲（例えば、１～７個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグループ（例えば、１～６、２～７、１～５、３～６、１、２、３、４、５、６、および７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、ｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、３，３－ジメチルペンチル、および２－エチルヘキシルが挙げられる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基または置換アルキル基であり得る。

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、アルキレン基は、－ＣＨ_２ＣＨ_２－または－ＣＨ_２－であり得る。Ｃ_ｎという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_１～６アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲ならびにすべてのサブグループを包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。別途指示されない限り、アルキレン基は、非置換アルキレン基または置換アルキレン基であり得る。「アルケニレン」および「アルキニレン」は同様に定義されるが、アルケンまたはアルキン基についてのものである。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子）を含有する環状炭化水素基を指す。Ｃ_ｎという用語は、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_５シクロアルキルとは、環内に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ_６～Ｃ_８シクロアルキルとは、全範囲（例えば、６～８個の炭素原子）、ならびにすべてのサブグループ（例えば、６～７、７～８、６、７、および８個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基または置換シクロアルキル基であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、孤立していても、または別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基および／もしくはヘテロアリール基と縮合していてもよい。特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基が、別のヘテロシクロアルキル基と縮合している場合、各々のヘテロシクロアルキル基は、３～８個の炭素原子を含有することができる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換または置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、環が、独立して、酸素、窒素、および硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。特に、「複素環」という用語は、１、２または３個の環原子が、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、環の残りの原子が炭素原子である、合計３～１２個の原子（例えば、３～８、５～８、３～６、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個）を含有する単環または融合二環式環を指す。ヘテロシクロ基の非限定的な例としては、ピペルジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリンなどが挙げられる。本明細書に記載の複素環基は、孤立していても、または別のヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、および／もしくはヘテロアリール基と縮合していてもよい。別途指示されない限り、複素環基は、非置換であっても置換されていてもよい。

シクロアルキル基および複素環基は、非芳香族であるが、部分不飽和環であってもよく、任意選択的に、例えば、アルキル、アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、アルキレンハロ、ハロ、およびＯＨから独立して選択される１～５個または１～３個の基で置換されていてもよい。複素環基は、任意選択的に、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、アルキレン－ＯＨ、アルキレンアリール、およびアルキレンヘテロアリールで、さらにＮ－置換されていてもよい。特定の複素環基およびシクロアルキル基についての他の置換は、本明細書に記載されている。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６～１０個の環原子を有する単環式または二環式芳香族基を指す。別途指示されない限り、アリール基は、非置換であってもよく、または例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される１個以上、特に、１～５個、または１～４個または１～３個の基で置換されていてもよい。アリール基は、孤立していても（例えば、フェニル）、またはシクロアリール基（例えば、テトライドロナフチル）、複素環基、および／もしくはヘテロアリール基と縮合していてもよい。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１０個の環原子を有し、芳香環中の窒素、酸素、および硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換、または例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される１つ以上、特に、１～４個の置換基で置換され得る。場合によっては、ヘテロアリール基は、アルキル基およびアルコキシ基のうちの１つ以上で置換されている。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、「－Ｏ－アルキル」基を指す。アルコキシまたはアルコキシル基は、非置換であっても、置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒを指す。

本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、特定の疾患または状態（例えば、がん）のうちの１つ以上の症状を改善、減弱または排除する、あるいは特定の疾患または状態の１つ以上の症状の発症を予防または遅延する化合物または治療的活性化合物の組み合わせの量を意味する。

本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語は、互換的に使用され、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、およびヒツジ（例えば、非ヒト動物）およびヒトなどの動物を意味する。特定の患者または対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、本開示の化合物などの参照物質、または化合物もしくは特定の賦形剤を含む製剤であり、患者もしくは対象への投与に安全で好適であることを意味する。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、それが投与される宿主に対して毒性がない媒体を指す。

本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。カルボン酸または他の酸性官能基を含む化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩、および有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水溶性もしくは油溶性または分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などが含まれる。

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」などの用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））および緩和的な治療を含む。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または他の成分を意味する。

本開示の化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、または容易に調製された中間体から、当業者に既知のまたは本明細書の教示に照らした標準的な合成方法および手順を採用することによって、様々な方法で調製することができる。本明細書に開示される化合物の合成は、一般に、実施例の節に記載されている合成スキームに従い、特定の所望の置換基を変更することにより達成することができる。

有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法ならびに手順は、関連する科学文献または当分野の標準的な教科書から得ることができる。１つまたはいくつかのソースに限定されることはないが、定評のある著作、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９は、有用で認知された有機合成の参考教科書であり、当業者に既知である。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を示すことを意図するもので、限定するためのものではない。

本明細書に開示される合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な代替出発物質を使用することができる。プロセスは、一般に、プロセス全体の最後またはその近くで所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩にさらに変換することが望ましいことがある。

一般に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って合成することができる。

構造ｃを有する化合物は、スキーム１に示される手順を使用して合成することができる。置換された２，５－ジヒドロイミダゾール誘導体ａと、例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒中のアミド化合物ｂとの反応により、本明細書に記載の化合物、すなわち、構造ｃを有する式（Ｉ）の化合物が生成される。アミド化合物ｂは、基Ｑの性質に基づいて選択された適切な脱離基ＬＧ、例えば、ハロゲンまたはトシレートを含む。構造ｃを有する化合物の適切なさらなる誘導体化反応は、置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙ、およびＢの性質に基づいて、選択することができる。

化合物ａとｂのカップリングは、化合物ａとｂの正確な性質に基づいて選択された適切な試薬によって触媒される。例えば、化合物ｂのＬＧがハロゲンである場合（例えば、ＬＧがクロロである場合）、化合物ａおよびｂのカップリングは、塩基、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムによって触媒され得る。時には、カップリング反応に、触媒が必要でないこともある。

時には、構造ｂを有する化合物とカップリングする前に、適切な試薬で処理することによって、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^３から選択されるＱを有する化合物ａは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ^３からなる群の異なるメンバーから選択されるＱを有する化合物に変換することができる。例えば、Ｑ＝Ｏの構造ａを有する化合物は、例えばローソン試薬または五硫化二リンのような硫化試薬での処理によって、Ｑ＝Ｓの構造ａを有する化合物に変換することができる。次いで、そのような化合物を構造ｂを有する化合物とカップリングして、本明細書に記載の化合物、すなわち、構造ｃを有する式（Ｉ）の化合物を生成することができる。

化合物ａおよびｂは、市販で購入するか、または市販の出発物質から様々な方法で調製することができる。例えば、構造ｂを有するアミド化合物は、例えば、アシルクロリドとアミンとの反応によって調製することができる。

構造ｃを有する化合物を本明細書に開示される他の化合物に変換する、さらなる誘導体化反応は、化合物ｃにおける置換基Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｙ、およびＢ、ならびに誘導体化合物において望ましい官能基の性質に基づいて、選択することができる。例えば、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している炭素原子とともに、当該技術分野で既知の方法（例えば、メチル化、保護基の付加など）によりさらに誘導体化が可能なヘテロシクロ環、例えばピペリジン環、を形成して、本明細書に記載の式（Ｉ）の様々な他の化合物を形成することができる。

薬学的製剤、投薬、および投与経路
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩）および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤がさらに提供される。

本明細書に記載の化合物は、治療上有効量（例えば、異常なＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、および／またはｃＭＥＴに関連する疾患または障害の症状を予防または緩和するのに十分な量）で対象に投与され得る。化合物は、単独で、または薬学的に許容される組成物もしくは製剤の一部として、投与され得る。加えて、化合物は、一度に投与されても、複数回投与されても、またはある期間にわたって実質的に一様に送達されてもよい。化合物の用量が、経時的に変化し得ることにも留意されたい。

特定の対象に対する特定の投与レジメンは、化合物、投与される化合物の量、投与経路、ならびに任意の副作用の原因および程度に部分的に依存するであろう。本開示による対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与される化合物の量は、妥当な時間枠にわたって所望の応答をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、典型的には、投与の経路、タイミング、および頻度に依存する。したがって、臨床医は、投与量の力価を定め、最適な治療効果を得るために投与経路を修正する。従来の範囲探索の技術は、当業者に既知である。

単に例示として、この方法は、上記の要因に応じて、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載の化合物を投与することを含む。他の実施形態では、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある状況では、長期の治療を必要とし、より低い用量の化合物を、複数回にわたって投与することを伴う場合もあるか、または伴わない場合もある。所望の場合、化合物の用量は、１日を通して適切な間隔で別個に、２、３、４、５、６、またはそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）として、任意選択的に単位剤形で、投与される。治療期間は、特定の状態に応じ、１日～数ヶ月間続き得る。

本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む医薬組成物のような生理学的に許容される組成物を投与する好適な方法は、当技術分野で周知である。２つ以上の経路を使用して化合物を投与することができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供し得る。状況に応じて、本化合物を含む医薬組成物は、体腔に適用もしくは滴下注入され、皮膚もしくは粘膜を通じて吸収され、摂取され、吸入され、および／または循環中に導入される。例えば、ある特定の状況では、薬剤を含む医薬組成物を、経口で、注射を通じて、または静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣内、もしくは直腸のうちの１つの手段より、送達することが望ましい。化合物は、徐放システムによって、または埋め込みデバイスによって投与することができる。

投与を容易にするために、化合物は、様々な態様では、担体（例えば、ビヒクル、アジュバント、または希釈剤）を含む生理学的に許容される組成物に製剤化される。採用される特定の担体は、溶解度および化合物との反応性の欠如などの化学物理的考慮事項、ならびに投与経路のみによって制限される。生理学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。注射可能物の使用に好適な例示的薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液、および注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる（例えば、米国特許第５，４６６，４６８号を参照されたい）。注射可能な製剤は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、およびＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６））にさらに記載されている。化合物を含む薬学的組成物は、一態様では、かかる薬学的組成物の使用に関する指示を提供するパッケージング材料とともに、容器内に配置される。一般に、かかる指示には、試薬濃度、ならびにある特定の実施形態では、薬学的組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分または希釈剤（例えば、水、生理食塩水、またはＰＢＳ）の相対量を説明する具体的な表現が含まれる。

非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および注射可能な滅菌溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含有し得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な医薬組成物の長期な吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤、および顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物を、賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。固体剤形は、乳白剤も含み得る。さらに、固体剤形は、それらが活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分に遅延様式で放出するように、包埋組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスである。本活性化合物は、任意選択的に、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。

かかる不活性希釈剤に加えて、本組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤も含み得る。懸濁液は、本活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含有し得る。

製剤化されると、溶液は、投与製剤に適合する方法で、治療的に有効な量で投与される。製剤は、注射液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。例えば、水溶液での非経口投与の場合、必要に応じて溶液を好適に緩衝し、液体希釈剤を十分な生理食塩水またはグルコースで最初に等張にする必要がある。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内投与に特に好適である。

人体に対して実施される方法の特許を禁止する管轄区域においては、組成物のヒト対象への「投与」の意味は、ヒト対象が任意の手法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）で自己投与するであろう調整された物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な主題を定義する法律または規制に則った最も広い合理的な解釈が意図されている。人体に対して実施される方法の特許を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」は、人体に対して実施される方法と前述の活動の両方を含む。

使用方法
本明細書に記載の化合物は、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、および／またはＢＲＡＦを調節することができる。一部の実施形態では、化合物は、ＥＧＦＲの二量体化を阻害する。様々な実施形態では、化合物は、ＥＧＦＲの分解を誘導する。一部の実施形態では、化合物は、ＫＲＡＳを阻害する。様々な実施形態では、化合物は、ｃＭＥＴを阻害する。一部の実施形態では、化合物は、ＢＲＡＦを阻害する。

ＥＧＦＲはがん遺伝子およびがんの重要な分子標的として明確に特定されているが、依然として、このがん遺伝子の活性を調節するための改善されたアプローチに対する多大な必要性および機会が存在する。二量体化を遮断する細胞透過性ペプチド（ディスラプチン）またはｓｉＲＮＡを使用して、ＥＧＦＲ分解が、ＴＫＩ耐性細胞でさえ、細胞生存に対して大きな効果を有することが示されている。

ＥＧＦＲのキナーゼ活性を単に阻害するのではなく、ＥＧＦＲを分解するアプローチは、非小細胞肺がんの患者で常に発症するオシメルチニブに対する耐性を克服する。この用途の焦点は肺がんであるものの、追加的かつ重要な臨床の機会は、頭頸部がん、結腸直腸がん、膠芽腫などのＥＧＦＲによって駆動される他のがんにも存在する。したがって、腫瘍における腫瘍性タンパク質の標的化された選択的な分解は、キナーゼ活性の阻害を超える新しいメカニズムを表し、このアプローチは、他の発がん性タンパク質に適用できる可能性がある。

本明細書に開示される化合物は、異常なＥＧＦＲ活性に起因する疾患または障害の治療または予防に特に有利である。

本明細書で使用される場合、「異常なＥＧＦＲ活性」は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の突然変異および過剰発現に関連する活性を指す。そのような変異と過剰発現は、様々ながんの発症と関連している（Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１２，１４９（４）８６０－８７０）。

ＥＧＦＲの生物学的役割の重要性を考慮すると、本開示の化合物は、様々な状況における多くの用途に有用である。例えば、最も単純には、本開示の活性剤は、細胞におけるＥＧＦＲの二量体化を阻害するために有用である。これに関して、本開示は、細胞におけるＥＧＦＲの二量体化を阻害する方法を提供する。本方法は、二量体化を阻害するのに有効な量で、細胞を、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。一部の態様では、細胞は、インビトロもしくはエクスビボの細胞培養物、またはインビトロもしくはエクスビボの組織サンプルの一部である。一部の態様では、細胞は、インビボの細胞である。特定の実施形態では、方法は、研究目的を意図しており、他の実施形態では、方法は、治療目的を意図している。

ＥＧＦＲ二量体化の阻害は、ＥＧＦＲ分解の増加につながる。したがって、本開示は、細胞におけるＥＧＦＲ分解を増加させる方法をさらに提供する。この方法は、分解を増加させるのに有効な量で、細胞を、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。一部の態様では、細胞は、インビトロもしくはエクスビボの細胞培養物、またはインビトロもしくはエクスビボの組織サンプルの一部である。一部の態様では、細胞は、インビボの細胞である。特定の実施形態では、方法は、研究目的を意図しており、他の実施形態では、方法は、治療目的を意図している。

本明細書に示されるように、ＥＧＦＲの二量体化を阻害する化合物は、腫瘍細胞死を増加させる。したがって、本開示は、対象における腫瘍細胞死を増加させる方法を提供する。本方法は、腫瘍細胞死を増加させるのに有効な量で、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。

上記に従い、本開示は、さらに、対象におけるがんを治療するのに有効な量で、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるがんを治療する方法を提供する。場合によっては、がんは、少なくとも１つの有害なＫＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる。有害なＫＲＡＳ突然変異は、以下の突然変異：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、およびＧ１３Ｄのうちの１つであり得る。がんはまた、以下のＥＧＦＲ突然変異：Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｓ７６８Ｉ、デルエクソン１９、またはそれらの組み合わせのうちの１つ以上の存在を特徴とし得る。

本明細書で使用される場合、用語「治療する」、ならびにそれに関連する言葉は、必ずしも１００％または完全な治療を意味するものではない。むしろ、様々な程度の治療があり、当業者は、潜在的な利益または治療効果を有するものとして認識している。この点で、本開示のがんを治療する方法は、任意の量または任意のレベルのがんの治療を提供することができる。さらに、本開示の方法によって提供される治療は、治療されるがんの１つ以上の状態または症状の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、がんの進行を遅らせることを包含し得る。例えば、本方法は、腫瘍またはがんの成長を低減すること、腫瘍細胞の転移を低減すること、腫瘍またはがん細胞の細胞死を増加させることなどによって、がんを治療することができる。

本明細書に開示される方法によって治療可能ながんは、任意のがん、例えば、リンパ系または血流を通じて身体の他の部分に広がる可能性のある異常かつ制御されない細胞分裂によって引き起こされる任意の悪性増殖または腫瘍であり得る。一部の実施形態では、がんは、ＥＧＦＲががんの細胞によって発現されるがんである。一部の態様では、がんは、ＥＧＦＲタンパク質が過剰発現され、ＥＧＦＲをコードする遺伝子が増幅され、および／またはＥＧＦＲ変異タンパク質（例えば、切断ＥＧＦＲ、点変異ＥＧＦＲ）が発現されるがんである。

がんは、一部の態様では、急性リンパ球性がん、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨がん、脳がん、乳がん、肛門がん、肛門管がん、または肛門直腸がん、眼がん、肝内胆管がん、関節のがん、頚部がん、胆嚢がん、または胸膜のがん、鼻、鼻腔、または中耳のがん、口腔のがん、外陰部がん、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、慢性骨髄がん、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵がん、腹膜、網、および腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿管がん、および膀胱がん、からなる群から選択されるものである。特定の態様では、がんは、頭頸部がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がんおよび食道がん、膵がん、胃腸がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がんおよび結腸直腸がん、肝細胞がん、膠芽腫、膀胱がん、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞がん、からなる群から選択される。特定の態様では、がんは、オシメルチニブ耐性がんである。場合によっては、がんは、膵がん、頭頸部がん、黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病、または乳がんである。場合によっては、がんは、黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病、または乳がんである。場合によっては、本明細書に記載される方法において治療されるがんは、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、乳がん、肝細胞がん、膠芽腫、肝臓がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、前立腺がん、および腎がんであり得る。一部の実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、または肺がんである。一部の実施形態では、がんは、セツキシマブ耐性がんまたはオシメルチニブ耐性がんである。

ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、および／もしくはＢＲＡＦを調節するための、または異常なＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、および／もしくはＢＲＡＦ活性に関連する疾患または障害を治療または予防するための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物の使用もまた、本明細書に提供される。

本開示の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、例示された実施形態は単なる例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを認識されたい。

本明細書に開示の化合物は、当該技術分野で公知の有機合成技術に従って合成され、以下に開示される薬学的アッセイで試験される。

薬物動態研究
ＫＲＡＳ変異型頭頸部がんにおける化合物の評価
腫瘍を有するマウスを、隔週で１週間、強制経口投与による化合物で治療する。腫瘍体積に対して得られた化学物の効果を、試験化合物が投与されなかった対照マウスと、既知のＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブが投与された対照マウスを比較する。

ＫＲＡＳ変異型結腸直腸がんおよび膵臓がんにおける化合物の評価
クローン原性生存アッセイを使用してＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ駆動セツキシマブ耐性結腸直腸細胞株（ＨＣＴ－１１６）における、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異を含有する膵臓がん細胞株（Ｐａｎｃ１）における化合物の活性を評価するために、研究を行う。

より具体的には、細胞を、ある範囲の濃度（例えば、０～１０マイクロＭ）での処理の１日前に、６０または１００ｍｍ培養皿にクローン密度で３通りに播種する。８～１２日後、細胞を、酢酸／メタノール（１：７、ｖ／ｖ）で固定し、クリスタルバイオレット（０．５％、ｗ／ｖ）で染色し、実体顕微鏡を使用してカウントする。薬物細胞毒性（生存している薬物処理細胞）を測定し、未処理の対照細胞の生存に対して正規化する。

ＥＧＦＲ、ＥＲＫおよびＡＫＴに対する化合物の効果をまた、免疫ブロット法によって評価する。免疫ブロット法は、以下のプロトコルに従うことによって実行する。

細胞を６０ｍｍ皿に皿当たり３×１０^５細胞の密度で播種し、一晩または７０％コンフルエンスまでインキュベートする。細胞を、賦形剤（ＤＭＳＯ）または化合物で処理した後、様々な時点で採取する。ペレットを、氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、溶解バッファーに３０分間再懸濁させた。超音波処理後、粒子状材料を、１３，０００ｒｐｍで１０分間４℃での遠心分離によって除去する。可溶性タンパク質画分を、９５℃に５分間加熱し、次いで、４～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に適用し、ＰＶＤＦメンブレン上に移す。メンブレンを、トリス緩衝生理食塩水（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、０．１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０）中の５％のＢＳＡおよび１％の正常ヤギ血清からなるブロッキングバッファー中で室温で１時間インキュベートする。メンブレンを、続いて、ブロッキングバッファー中で一次抗体と４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合型二次抗体と１時間インキュベートする。トリス緩衝生理食塩水でさらに３回洗浄後、結合した抗体を、増強された化学発光ｐｌｕｓ試薬によって検出する。相対的なタンパク質レベルの定量化のために、Ｉｍａｇｅ Ｊ １．３２ｊソフトウェアを使用して、免疫ブロットフィルムを走査し、分析する。

本明細書に記載の化合物の活性がまた、標準ＮＣＩ ６０スクリーニングプロトコルを使用して、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで６０種類の異なるヒト腫瘍細胞株に対して試験される。

生存率アッセイ
処理時の細胞の生存率を、ＲＫＯ、ＵＭ１０Ｂ、ＵＭ１、ＭＣＲ５、およびＵＭＣＣ９２細胞における製造元のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬によって評価する。簡単に言えば、１０，０００個の細胞を、９６ウェルプレートに四つ組で播種する。播種から１日後、細胞を、化合物のある濃度範囲（０．１～３０マイクロモル）で処理する。処理から３日後、細胞を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬と４時間インキュベートした。生存細胞のみが、酸化還元色素（レサズリン）を蛍光産物（レゾルフィン）に変換する。蛍光の発光（励起５６０ｎＭ）を、５９０ｎＭで測定する。ＩＣ_５０値が、５９０ｎｍでの蛍光による測定で、賦形剤処理対照と比較して、細胞増殖を５０パーセント阻害するのに必要な化合物の平均濃度として計算される。

インビボでのＥＧＦＲレポーターの検証
簡単に言えば、腫瘍が約１００ｍｍ^３のサイズに達したら、マウスを撮像して、基底生物発光および異なる時点での化合物の効果を得る。ＥＧＦＲタンパク質レベルに対する処理の効果を、処理の４８時間後に、免疫ブロットによって確認する。

化合物のインビボ活性
ＵＭＳＣＣ７４Ｂ（約１００ｍｍ^２）を有するヌードマウスを、（３０ｍｇ／ｋｇ、１週間毎日）または賦活材（ＰＢＳ中の５％のＤＭＳＯ）で処理する。各群は、少なくとも５匹のマウスを有する。腫瘍体積および体重が週３～４回記録され、平均腫瘍体積の変化が経時的にプロットされる。

化合物処理群の場合、０日目は、処理の初日として定義される。賦活材対照マウスでは、０日目は、腫瘍体積が処理開始日の化合物治療群における平均腫瘍体積と最も近い日として定義される。腫瘍体積の成長速度が処理によって異なるかどうかを評価するために、混合効果モデルを、マウス内での腫瘍内でのおよび２つの腫瘍間の経時的な相関結果を説明するために、マウスレベルのランダムインターセプト条件に適合させる。

オシメルチニブ耐性腫瘍モデルにおける化合物の効果
オシメルチニブ耐性ＥＧＦＲ駆動型腫瘍に対する化合物の活性を試験するために、Ｂａ／Ｆ３－ＡＺＲ細胞（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ－ＥＧＦＲ）を使用して、腹水腫瘍モデルを使用する。５００万個のＢＡ／Ｆ３－ＡＺＲ細胞を、６週齢の雌ヌードマウスに腹腔内注射により注射する。オシメルチニブと比較した化合物の有効性を試験するために、注射した１５匹のマウスに、Ｂａ／Ｆ３－ＡＺＲ細胞を注射する。腫瘍細胞の注射から１８日後、マウスを３つの群に無作為化する。マウスを、賦形剤、３０ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブの単回経口用量、または腹腔内注射による３０ｍｇ／ｋｇの化合物で処理する。マウスの健康状態を監視し、ＵＬＡＭ末期ガイドラインに従ってマウスを安楽死させる。

マウスモデルにおける化合物の予備的な安全試験
１週間１日３０ｍｇ／ｋｇの用量での安全性に関する予備試験を、Ｃ５７ＢＬ６マウスを使用して実行する。マウス６匹の群の健康全般および重量を、処理間に監視する。

ＮＣＩ６０細胞株スクリーニング
化合物の活性を、下記の表に示すように、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで標準ＮＣＩ ６０スクリーニングプロトコルを使用して、６０種類の異なるヒト腫瘍細胞株に対して試験する。

膵腫瘍モデルにおける化合物の効果
６週齢のＫＣマウスを、強制経口投与により、化合物で処理する（３０ｍｇ／ｋｇ体重、毎日）。ＰａｎＩｎレベルに対して得られる効果が、化合物が投与されなかった対照マウスと比較して観察される。

頭頸部腫瘍モデルにおける化合物の効果
頭頸部腫瘍細胞株であるＵＭＳＣＣ７４Ｂのマウス異種移植片を、強制経口投与により化合物で処理する（３０ｍｇ／ｋｇ体重、週２回）。腫瘍体積に対して得られる効果が、化合物が投与されなかった対照マウス、およびセツキシマブが投与された対照マウスと比較して観察される。

Claims (58)

1. 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
   

   

   式中、
   Ｘが、Ｃ_１～６アルキレン、Ｃ_２～６アルケニレン、Ｃ_２～６アルキニレン、Ｃ_３～１０シクロアルキレン、４～６員複素環、Ｏ－Ｃ_０～６アルキレン、Ｏ－Ｃ_２～６アルケニレン、Ｏ－Ｃ_２～６アルキニレン、Ｏ－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、Ｏ－（４～６員ヘテロシクレン）、Ｓ－Ｃ_０～６アルキレン、Ｓ－Ｃ_２～６アルケニレン、Ｓ－Ｃ_２～６アルキニレン、Ｓ－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、Ｓ－（４～６員ヘテロシクレン）、ＮＲ^３－Ｃ_０～６アルキレン、ＮＲ^３－Ｃ_２～６アルケニレン、ＮＲ^３－Ｃ_２～６アルキニレン、ＮＲ^３－Ｃ_３～１０シクロアルキレン、またはＮＲ^３－（４～６員ヘテロシクレン）であり、Ｘが、任意選択的に、Ｒ^３から独立して選択される１～５個の基で置換され、
   Ｙが、Ｃ_０～６アルキレン、Ｃ_３～６アルキニレン、またはＣ_３～６アルキニレンであり、Ｙが、任意選択的に、ハロ、Ｎ（Ｒ^３）_２、およびＲ^３から独立して選択される１～３個の基で置換され、
   Ａが、Ｃ_６～１０アリール、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａが、任意選択的に、１～３つのＲ^４で置換され、
   Ｂが、Ｃ_６～１０アリール、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環であり、Ｂが、任意選択的に、１～３つのＲ^５で置換され、
   Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、もしくはＣ_３～６シクロアルキルであるか、またはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、４～８員シクロアルキルもしくは複素環を形成し、前記複素環が、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１または２個の環ヘテロ原子を有し、前記シクロアルキルまたは複素環が、任意選択的に、１～２つのＲ^４で置換され、各Ｒ^３が、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_０～１－５～１０員ヘテロアリールであるか、または２つのＲ^３が、それらが結合している原子とともに、Ｃ_３～６シクロアルキル（例えば、Ｃ_４～６シクロアルケニル）、もしくはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、
   各Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、ハロ、ＮＯ_２、オキソ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４ハロアルキル（例えば、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２）、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～４ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２）、Ｃ_１～４チオアルコキシ、Ｃ_２～４アルケニル、Ｃ_２～４アルキニル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｓ（Ｏ）_０～２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＨ_２、ＮＨＲ^６、Ｎ（Ｒ^６）_２、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＳＯ_２Ｒ^６、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^６）_２、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環（例えば、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニルオキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ、Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、またはジアゼパニルアミノ）であり、
   各Ｒ^６が、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、ＣＯＯＲ^７、ＣＯＮ（Ｒ^７）_２、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環）、またはＣ_０～３アルキレン－（Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環）であり、前記アリール、複素環、またはヘテロアリールが、任意選択的に、１～３つのＲ^７で置換され、
   各Ｒ^７が、独立して、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_３～６アルケニル、Ｃ_３～６アルキニル、Ｃ_１～４アルコキシ、またはＣ_１～４ハロアルコキシであり、
   但し、前記化合物が、ＷＯ２０１９／１６５３５８に開示されている化合物（またはその塩）ではないことを条件とする、化合物または塩。
2. Ｒ^１およびＲ^２が、各々独立して、Ｃ_１～６アルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
3. Ｒ^１およびＲ^２が、各々メチルである、請求項２に記載の化合物または塩。
4. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、４～８員シクロアルキルまたは複素環を形成する、請求項１に記載の化合物または塩。
5. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、５員もしくは６員シクロアルキルまたは複素環を形成する、請求項４に記載の化合物または塩。
6. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、シクロヘキシル環を形成する、請求項５に記載の化合物または塩。
7. Ｒ^１およびＲ^２が、それらが結合している炭素原子とともに、構造：
   

   

   を有する複素環を形成し、式中、＊が、式Ｉの化合物の残部との結合点を示す、請求項５に記載の化合物または塩。
8. Ａが、Ｃ_６～１０アリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
9. Ａが、フェニルである、請求項８に記載の化合物または塩。
10. Ｂが、Ｃ_６～１０アリールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
11. Ｂが、フェニルである、請求項１０に記載の化合物または塩。
12. Ｂが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
13. Ｂが、ピリジニルである、請求項１２に記載の化合物または塩。
14. Ｂが、キノリニルである、請求項１２に記載の化合物または塩。
15. Ｂが、３～８員シクロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
16. Ｂが、５員または６員シクロアルキルである、請求項１５に記載の化合物または塩。
17. Ｂが、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する３～１２員複素環である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
18. Ａが、１つのＲ^４で置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
19. Ａが、構造：
    

    

    を有する、請求項１８に記載の化合物または塩。
20. Ａが、２つのＲ^４で置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
21. 少なくとも１つのＲ^４が、Ｃ_１～６アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物または塩。
22. 少なくとも１つのＲ^４が、メチルである、請求項２１に記載の化合物または塩。
23. 少なくとも１つのＲ^４が、ハロである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
24. Ｒ^４が、ブロモである、請求項２３に記載の化合物または塩。
25. Ｒ^４が、クロロである、請求項２３または２４に記載の化合物または塩。
26. Ｒ^４が、フルオロである、請求項２３、２４、または２５に記載の化合物または塩。
27. 少なくとも１つのＲ^４が、Ｃ_１～６アルコキシである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
28. 少なくとも１つのＲ^４が、メトキシである、請求項２７に記載の化合物または塩。
29. Ｂが、１つのＲ^５で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
30. Ｂが、２つのＲ^５で置換されている、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
31. Ｂが、次の構造
    

    

    を有する、請求項３０に記載の化合物。
32. 少なくとも１つのＲ^５が、ハロである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
33. 少なくとも１つのＲ^５が、フルオロまたはクロロである、請求項３２に記載の化合物または塩。
34. 一方のＲ^５がフルオロであり、他方のＲ^５がクロロである、請求項３０または３２に記載の化合物または塩。
35. 少なくとも１つのＲ^５が、Ｃ_１～６アルコキシである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
36. 少なくとも１つのＲ^５が、メトキシである、請求項３５に記載の化合物または塩。
37. 一方のＲ^５がハロであり、他方のＲ^５がＣ_１～６アルコキシである、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
38. 一方のＲ^５がクロロであり、他方のＲ^５がメトキシである、請求項３７に記載の化合物または塩。
39. Ｘが、Ｃ_１～６アルキレンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
40. Ｘが、Ｃ_２～６アルケニレンまたはＣ_２～６アルキレンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
41. Ｘが、Ｃ_３～１０シクロアルキレン、または４～６員ヘテロシクレンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
42. Ｘが、Ｏ－Ｃ_０～６アルキレンまたはＳ－Ｃ_０～６アルキレンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
43. Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｏ－ＣＨ_２－、またはＳ－ＣＨ_２－である、請求項４２に記載の化合物または塩。
44. Ｙが、結合またはＣＨ_２である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
45. Ｙが、Ｃ_１～６アルキレンである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
46. Ｙが、Ｃ_２～６アルケニレンまたはＣ_２～６アルキニレンである、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
47. Ｒ^３が、Ｈである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
48. 請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物または塩、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
49. ＥＧＦＲを調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
50. ＫＲＡＳを調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
51. ｃＭＥＴを調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
52. ＢＲＡＦを調節する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
53. がんを患っている対象においてそれを治療する方法であって、前記対象に、治療上有効量の請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
54. がんが、急性リンパ球性がん、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨がん、脳がん、乳がん、肛門がん、肛門管がん、または肛門直腸がん、眼がん、肝内胆管がん、関節のがん、頚部がん、胆嚢がん、または胸膜のがん、鼻、鼻腔、または中耳のがん、口腔のがん、外陰部がん、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、慢性骨髄がん、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵がん、腹膜、網、および腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿管がん、または膀胱がんである、請求項５３に記載の方法。
55. 前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膠芽腫、および頭頸部がんから選択される、請求項５３に記載の方法。
56. 前記がんが、黒色腫、結腸がん、腎がん、白血病、または乳がんである、請求項５３に記載の方法。
57. 前記がんが、オシメルチニブ耐性がんである、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記対象が、ヒトである、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の方法。