CN115397413A - Egfr、kras、braf和其他靶标的抑制剂及其用途 - Google Patents

Egfr、kras、braf和其他靶标的抑制剂及其用途 Download PDF

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穆克什·K·尼亚蒂
西奥多·S·劳伦斯
克里斯托弗·怀特黑德
詹森·克里斯托佛·雷希
布雷南·泰勒·瓦差
亚历山大·布里奇斯
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Abstract

本文提供了可用于治疗癌症的化合物。

Description

EGFR、KRAS、BRAF和其他靶标的抑制剂及其用途
背景技术
EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼作为治疗具有体细胞突变(如L858R或外显子19缺失，即E746-A750缺失)的肺腺癌的单药最为成功，所述体细胞突变赋予对此类药物的敏感性，根据种族和性别的不同，这种肺腺癌会在7-20％的患者中发生(19)。不幸的是，反应很少持续超过一年，因为几乎所有患者都对治疗产生耐药性(20)。第三代不可逆抑制剂奥希替尼(AZD9291)可有效治疗未经治疗的患者以及对第一代或第二代TKI产生耐药性的患者(7)。然而，在用奥希替尼治疗的一年内，大多数患者在EGFR激酶结构域中发生了另一个突变(C797S)，所述结构域是药物结合位点(12、21、22)。尽管已经报道了靶向奥希替尼耐药性EGFR的几种方法(12、13、23)，但截至目前，这些具有C797S突变的患者尚无TKI治疗选择。化疗是唯一的选择。
RAS家族由三位成员组成：KRAS、NRAS和HRAS。KRAS是人类癌症中最常发生突变的单一癌基因。在美国，KRAS突变普遍存在于患有三种最难根治癌症类型中的任何一种的患者癌细胞中：95％的胰腺癌、45％的结肠直肠癌和35％的肺癌。
由于KRAS突变在特别顽固的癌症中普遍存在，因此，人们进行了大量的药物发现工作，致力于研发出可阻断KRAS功能的治疗策略。这些努力包括(i)直接靶向方法，例如破坏蛋白-蛋白(例如，RAS-Raf)相互作用和共价不可逆KRAS-G12C抑制；(ii)间接靶向方法，例如减少质膜上的RAS种群和靶向下游效应信号蛋白(例如，ERK或mTOR)。尽管付出了巨大的努力，但能有效阻断KRAS功能的临床上可行的癌症疗法仍然未见踪影。
鉴于前述，需要靶向EGFR、KRAS、cMET、BRAF和/或其他靶标的癌症治疗剂。还需要一种治疗癌症的治疗剂，该治疗剂在初次使用后不会产生耐药性。
发明内容
本文提供了用于治疗癌症的化合物和方法。更具体地说，提供了EGFR、KRAS和/或BRAF调节剂以及这种调节剂在治疗或预防与这些靶标的异常活性有关的疾病或病症(例如，癌症)中的用途。
本公开提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003865958780000021
其中X是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、4-6元杂环、O-C0-6亚烷基、O-C2-6亚烯基、O-C2-6亚炔基、O-C3-10亚环烷基、O-(4-6元亚杂环基)、S-C0-6亚烷基、S-C2-6亚烯基、S-C2-6亚炔基、S-C3-10亚环烷基、S-(4-6元亚杂环基)、NR3-C0-6亚烷基、NR3-C2-6亚烯基、NR3-C2-6亚炔基、NR3-C3-10亚环烷基或NR3-(4-6元亚杂环基)，和X任选地被1-5个独立地选自R3的基团取代；
Y是C0-6亚烷基、C3-6亚烯基或C3-6亚炔基，并且Y任选地被独立地选自卤素、N(R3)2和R3的1-3个基团取代；
A是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的C6-10芳基或5-10元杂芳基，并且A任选地被1至3个R4取代；
B是C6-10芳基、具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基、3-8元环烷基环或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环，和B任选地被1至3个R5取代；
R1和R2各自独立地为C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基或C3-6环烷基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4-8元环烷基或杂环，其中所述杂环具有1或2个选自O、S和N的环杂原子，并且其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个R4取代；每个R3独立地为OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基、O-苯基、苄基、O-苄基、C3-6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的(O)0-1-5-10元杂芳基，或两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基(例如C4-6环烯基)，或具有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
每个R4和R5独立地为卤素、NO2、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-4硫代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、CHO、C(＝O)R6、C(＝O)N(R6)2、S(O)0-2R6、SO2N(R6)2、NH2、NHR6、N(R6)2、NR7COR6、NR7SO2R6、P(＝O)(R6)2、C3-6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环(例如，氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基(oxolanyl)、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷氧基、环氧乙烷氨基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧杂环庚烷氧基、氧杂环庚烷氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷氧基、氮杂环丁烷氨基、吡咯烷基、吡咯烷氧基、吡咯烷氨基、哌啶基、哌啶氧基、哌啶氨基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环庚烷氧基、氮杂环庚烷氨基、二氧杂环戊烷基、二环氧乙烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷氧基、二氧杂环己烷氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷氧基或氧氮杂环庚烷氨基)；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、COOR7、CON(R7)2、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环)或C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述芳基、杂环或杂芳基任选地被1至3个R7取代；和
每个R7独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，
条件是所述化合物不是WO 2019/165358中公开的化合物(或其盐)。
本文进一步提供了使用所公开的化合物调节EGFR、KRAS、cMET和/或BRAF的方法。本公开的其它方面包含使用所公开的化合物抑制EGFR二聚化的方法，以及使用所公开的化合物诱导EGFR降解的方法。在一些情况下，该方法包括使用本文公开的化合物调节KRAS。在一些情况下，该方法包括使用本文公开的化合物调节cMET。在一些情况下，该方法包括使用本文公开的化合物调节BRAF。
本公开的其他方面包括如本文公开的化合物，其用于制备用于治疗或预防与受试者中EGFR、KRAS、cMET和/或BRAF的异常活性相关的疾病或病症的药物。
具体实施方式
尽管使用小分子和抗体抑制致癌蛋白的激酶活性一直是抗癌药物开发工作的主要手段，从而导致了几种FDA批准的癌症治疗方法，但靶向激酶的药剂的临床疗效一直不一致。EGFR除具有酪氨酸激酶活性外，还显示出支架功能。这可以通过表达EGFR的激酶死亡(KD)突变体(例如K745A、V741G和Y740F)或通过在不表达这些受体的Ba/F3细胞中表达ErbB3(无激酶活性)来证明。这些激酶缺陷型突变体的表达促进细胞存活，这表明这些受体仍可能通过形成二聚体而传递存活信号，这意味着EGFR具有超出了激酶活性的功能。
当与单体相比时，已知EGFR二聚体是相对稳定的。二聚体能够产生下游的促有丝分裂信号。不受理论的束缚，假设阻断EGFR二聚化会加速EGFR的降解，并且这种方法将有效抵抗由TKI耐药性EGFR驱动的肿瘤。简而言之，证明了与EGF结合的EGFR(在大多数肿瘤中普遍存在的磷酸化EGFR)蛋白质稳定性受二聚体形成的调节，所述二聚体通过位于EGFR激酶结构域的c-叶的αC螺旋和β4折叠与n-叶的h-螺旋之间的EGFR激酶结构域中的片段形成。正常细胞中的EGFR蛋白质稳定性主要不受此二聚体界面的调节，因为在没有EGF的情况下，EGFR不会形成不对称的二聚体。肿瘤细胞与正常细胞之间的这种差异提供了新的可靶向的蛋白质-蛋白质相互作用。
为了检验这个想法，产生了十几种模拟该结合表面的肽。最有效的肽含有来自EGFR的αC-β4环的六个氨基酸，其被称为干扰素。干扰素能够抑制EGF诱导的EGFR二聚化。这种肽直接与EGFR结合，与对照肽(乱序肽)相比，重复进行HEPES洗涤不会明显影响该结合。尽管干扰素在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性肺异种移植物模型中有效，但在人体内传递肽仍然具有挑战性。
本文提供了调节EGFR的化合物，例如，阻断EGFR二聚化、诱导EGFR降解并杀死EGFR驱动的细胞的化合物。这些化合物可用于预防或治疗多种疾病和病症，例如用于治疗癌症。
因此，本文提供了具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003865958780000041
其中X是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、4-6元杂环、O-C0-6亚烷基、O-C2-6亚烯基、O-C2-6亚炔基、O-C3-10亚环烷基、O-(4-6元亚杂环基)、S-C0-6亚烷基、S-C2-6亚烯基、S-C2-6亚炔基、S-C3-10亚环烷基、S-(4-6元亚杂环基)、NR3-C0-6亚烷基、NR3-C2-6亚烯基、NR3-C2-6亚炔基、NR3-C3-10亚环烷基或NR3-(4-6元亚杂环基)，和X任选地被1-5个独立地选自R3的基团取代；
Y是C0-6亚烷基、C3-6亚烯基或C3-6亚炔基，并且Y任选地被独立地选自卤素、N(R3)2和R3的1-3个基团取代；
A是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的C6-10芳基或5-10元杂芳基，并且A任选地被1至3个R4取代；
B是C6-10芳基、具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基、3-8元环烷基环或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环，和B任选地被1至3个R5取代；
R1和R2各自独立地为C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基或C3-6环烷基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4-8元环烷基或杂环，其中所述杂环具有1或2个选自O、S和N的环杂原子，并且其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个R4取代；每个R3独立地为OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基、O-苯基、苄基、O-苄基、C3-6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的(O)0-1-5-10元杂芳基，或两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基(例如C4-6环烯基)，或具有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
每个R4和R5独立地为卤素、NO2、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-4硫代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、CHO、C(＝O)R6、C(＝O)N(R6)2、S(O)0-2R6、SO2N(R6)2、NH2、NHR6、N(R6)2、NR7COR6、NR7SO2R6、P(＝O)(R6)2、C3-6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环(例如，氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基(oxolanyl)、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷氧基、环氧乙烷氨基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧杂环庚烷氧基、氧杂环庚烷氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷氧基、氮杂环丁烷氨基、吡咯烷基、吡咯烷氧基、吡咯烷氨基、哌啶基、哌啶氧基、哌啶氨基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氮杂环庚烷氧基、氮杂环庚烷氨基、二氧杂环戊烷基、二环氧乙烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷氧基、二氧杂环己烷氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷氧基或氧氮杂环庚烷氨基)；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、COOR7、CON(R7)2、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环)或C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述芳基、杂环或杂芳基任选地被1至3个R7取代；和
每个R7独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，
条件是所述化合物不是WO 2019/165358中公开的化合物(或其盐)。
在各个实施方案中，R1和R2各自独立地为C1-6烷基。在一些实施方案中，R1和R2各自为甲基。
在各个实施方案中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成4-8元环烷基或杂环。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5元或6元环烷基或杂环。在一些实施方案中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成环己基环。
在各个实施方案中，R1和R2与其所连接的碳原子一起形成具有以下结构的杂环：
Figure BDA0003865958780000061
其中*表示与式I化合物的其余部分的连接点。在一些实施方案中，R4为C1-6烷基、C1-6卤代烷基、(C＝O)R3、(C＝O)OR3、CON(R3)2、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基或C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中芳基或杂芳基任选地被1到3个R5取代。在一些实施方案中，R4为C1-6烷基、(C＝O)R3、(C＝O)OR3或CON(R3)2。在一些实施方案中，R4为C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或异戊基。在一些实施方案中，R4为甲基。在一些实施方案中，R4是氘化的。在一些实施方案中，R4为C1-6卤代烷基。在一些实施方案中，R4为3,3,3-三氟丙基。在一些实施方案中，R4为C0-3亚烷基-C3-8环烷基。在一些实施方案中，R4为环丁基、环戊基或环己基。在一些实施方案中，R4为环丁基或环戊基。在一些实施方案中，R4为C0-3亚烷基-C6-10芳基。在一些实施方案中，R4为苄基。在一些实施方案中，R4为C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述杂芳基任选地被1到3个R5取代。在一些实施方案中，R4为C1亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述杂芳基任选地被1到3个R5取代。在一些实施方案中，R4为C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述杂芳基被1到3个R5取代。在一些实施方案中，R4为C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述杂芳基是未经取代的。在一些实施方案中，R4为
Figure BDA0003865958780000062
在各个实施方案中，A为C6-10芳基。在一些实施方案中，A为苯基。
在各个实施方案中，B为C6-10芳基。在一些实施方案中，B为苯基。在各个实施方案中，B为具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。在一些实施方案中，B为吡啶基。在一些实施方案中，B为喹啉基。在各个实施方案中，B为3-8元环烷基。在一些实施方案中，B为5元或6元环烷基。
在一些实施方案中，A被一个R4取代。在一些实施方案中，A具有以下结构：
Figure BDA0003865958780000063
在一些实施方案中，A被两个R4取代。在一些实施方案中，至少一个R4为C1-6烷基。在一些实施方案中，至少一个R4为甲基。在一些实施方案中，至少一个R4为卤基。在一些实施方案中，R4为溴。在一些实施方案中，至少一个R4为C1-6烷氧基。在一些实施方案中，至少一个R4为甲氧基。
在一些实施方案中，B被一个R5取代。在一些实施方案中，B被两个R5取代。在一些实施方案中，B具有结构
Figure BDA0003865958780000071
在一些实施方案中，至少一个R5为卤基。在一些实施方案中，至少一个R5为氟或氯。在一些实施方案中，一个R5为氟，而另一个R5为氯。在一些实施方案中，至少一个R5为C1-6烷氧基。在一些实施方案中，至少一个R5为甲氧基。在一些实施方案中，一个R5为卤基，而另一个R5为C1-6烷氧基。在一些实施方案中，一个R5为氯，而另一个R5为甲氧基。
在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为C1-6烷基、卤基或C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R6为C1-6烷基、(C＝O)R3、(C＝O)OR3或CON(R3)2。
在各个实施方案中，X为O-C0-6亚烷基或S-C0-6亚烷基。在一些实施方案中，X为S-C0-6亚烷基。在一些实施方案中，X为O、S、O-CH2-或S-CH2-。在各个实施方案中，Y为C0-2亚烷基。在一些实施方案中，Y为空或CH2。在一些实施方案中，X为NR3-CH2、O-CH2-或S-CH2-，并且Y为空。在一些实施方案中，X为NR3-CH2、O-CH2-或S-CH2-，并且Y为CH2。在一些实施方案中，R3是H。
在各种实施方案中，X是C1-6亚烷基。在一些实施方案中，X是C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。在各个实施方案中，Y为C0-2亚烷基。在一些实施方案中，Y为空(键)或CH2。在各种实施方案中，Y是C3-6亚烯基或C3-6亚炔基。
如本文所用，对元素的提及，无论是通过描述还是化学结构，都包括该元素的所有同位素，除非另有说明。举例来说，如本文所用的化学结构中的术语“氢”或“H”被理解为不仅包括例如1H，而且包括氘(2H)、氚(3H)和其混合物，除非通过使用特定同位素另有说明。包括同位素的元素的其他特定非限制性实例包括碳、磷、碘和氟。
应当理解，在本文公开的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学，则每个中心可以独立地具有R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的或是立体异构体混合物。此外，本文提供的化合物可以是外消旋(scalemic)混合物。此外，在本文公开的具有多于一个手性中心的任何化合物中，则包括该化合物的所有非对映异构体。此外，应理解，在任何具有一个或多个双键的化合物中——该双键产生可定义为E或Z的几何异构体，每个双键可独立地为E或Z或其混合物。同样，所有互变异构形式也应包括在内。
定义
如本文所用，术语“烷基”是指含有一至三十个碳原子，例如一至二十个碳原子或一至十个碳原子的直链和支链饱和烃基。术语Cn意指烷基具有“n”个碳原子。例如，C4烷基是指具有4个碳原子的烷基。C1-C7烷基是指具有涵盖整个范围(例如，1到7个碳原子)以及所有子范围(例如，1-6个、2-7个、1-5个、3-6个、1个、2个、3个、4个、5个、6个和7个碳原子)的碳原子数的烷基。烷基的非限制性实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(2-甲基丙基)、叔丁基(1,1-二甲基乙基)、3,3-二甲基戊基和2-乙基己基。除非另有说明，否则烷基可以是未取代的烷基或取代的烷基。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有取代基的烷基。亚烷基可以是-CH2CH2-或-CH2-。术语Cn意指亚烷基具有“n个”碳原子。例如，C1-6亚烷基是指具有涵盖整个范围以及所有亚组的碳原子数的亚烷基，如先前针对“烷基”基团所描述。除非另有说明，否则亚烷基可以是未取代的亚烷基或取代的亚烷基。“亚烯基”和“亚炔基”的定义类似，但用于烯烃或炔基团。
如本文所使用的，术语“环烷基”是指含有三个到八个碳原子(例如，3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子)的环状烃基。术语Cn意指环烷基具有“n”个碳原子。例如，C5环烷基是指在环中具有5个碳原子的环烷基。C6-C8环烷基是指具有涵盖整个范围(例如，6到8个碳原子)以及所有子范围(例如，6-7个、7-8个、6个、7个和8个碳原子)的碳原子数的环烷基。环烷基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非另有说明，否则环烷基可以是未取代的环烷基或取代的环烷基。本文所述的环烷基可以是单独的，或者与另一个环烷基、杂环基、芳基和/或杂芳基稠合。当环烷基与另一个环烷基稠合时，除非另有说明，否则每个环烷基可以含有三到八个碳原子。除非另有说明，否则环烷基可以是未取代的或取代的。
如本文所使用的，术语“杂环”与环烷基类似地定义，不同之处在于，环含有一个到三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子。具体地说，术语“杂环”是指总共含有三到十二个原子(例如，3-8个、5-8个、3-6个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个，11个或12个)的单环的环或稠合双环的环，其中环原子中的1个、2个或3个原子是独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子，并且环中其余的原子是碳原子。杂环基团的非限制性实例包含哌啶、吡唑烷、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢呋喃、吗啉等。本文所述的杂环基团可以是单独的，或与杂环烷基、芳基和/或杂芳基稠合。除非另有说明，否则杂环基团可以是未取代的或取代的。
环烷基和杂环基团是非芳族的，但可以是部分不饱和的环；并且可以任选地被例如一至五个或一至三个基团取代，这些基团独立地选择烷基、亚烷基OH、C(O)NH2、NH2、氧代(＝O)、芳基、卤代亚烷基、卤素和OH。杂环基可以任选被烷基(例如，甲基或乙基)、亚烷基-OH、亚烷基芳基和亚烷基杂芳基进一步N-取代。本文描述了特定杂环和环烷基的其他取代。
如本文所使用的，术语“芳基”是指具有6到10个环原子的单环或双环香芳族基团。除非另外指示，否则芳基可以是未被取代的或被一个或多个(并且具体地说，一个到五个、或一个到四个或一个到三个)基团取代，所述基团独立地选自例如卤基、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基。芳基可以是独立的(例如苯基)，或者与环烷基(例如四氢萘基)、杂环基和/或杂芳基稠合。
如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有5到10个总环原子并且在芳香族环中含有一到四个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环芳香族环。除非另有说明，否则杂芳基可以是未经取代的或被一个或多个(并且具体地说，一到四个)取代基取代，所述取代基选自例如卤基、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基。在一些情况下，杂芳基被烷基和烷氧基中的一个或多个取代。杂芳基的实例包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。
如本文所使用的，本文所用的术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指“—O-烷基”基团。烷氧基(alkoxy或alkoxyl)可以是未经取代的或经取代的。
如本文所用，“卤素”是指F、Cl、I或Br。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指改善、减轻或消除特定疾病或病状(例如，癌症)的一种或多种症状或预防或延迟特定疾病或病状的一种或多种症状的发作的化合物或治疗活性化合物的组合的量。
如本文所使用，术语“患者”和“受试者”可以互换使用，并且是指动物(如狗、猫、牛、马和绵羊(例如，非人类动物))和人类。特定的患者或受试者是哺乳动物(例如，人类)。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”是指参考物质(如本公开的化合物、或含有所述化合物的制剂或特定的赋形剂)是安全的并且适合于施用于患者或受试者。术语“药学上可接受的赋形剂”是指不干扰一种或多种活性成分的生物学活性的效力并且对所施用的宿主无毒的介质。
本文所公开的化合物可以是药学上可接受的盐。如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S。M。Berge等人在J。Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸以及碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的示例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(、如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。含有羧酸或其他酸性官能团的化合物的盐可以通过与合适的碱反应来制备。此类盐包含但不限于碱金属、碱土金属、铝盐、铵、N+(C1-4烷基)4盐以及有机碱(如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺、2-羟乙基胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢松香胺、N,N'-双脱氢松香胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉)和碱性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)的盐。本发明还预想了本文所公开的化合物的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这种季铵化可以获得水溶性或油溶性或分散性产物。代表性碱或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。另外的药学上可接受的盐包含在适当时使用抗衡离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所使用的，术语“治疗(treating、treat或treatment等)”包含预防性(例如，预防性)治疗和缓解性治疗。
如本文所使用的，术语“赋形剂”是指除活性药物成分(API)以外的任何药学上可接受的添加剂、载剂、稀释剂、佐剂或其它成分。
本公开的化合物的合成
可以使用商业上可获得的起始材料、文献中已知或来自容易制备的中间体的化合物，通过采用本领域技术人员已知的或鉴于本文教导的标准合成方法和步骤，以各种方式来制备本文所公开化合物。通常可以通过遵循实例部分中所述的合成方案并对特定的期望取代基进行修饰来合成本文所公开的化合物。
用于有机分子制备以及官能团转化和操控的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或从本领域中的标准教科书中获得。尽管不限于任何一个或若干个来源，但是经典文本(如Smith，M。B.、March，J.，《玛奇高等有机化学：反应、机制和结构(March's AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)》，第5版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)：纽约，2001；以及Greene，T.W.、Wuts，P.G.M.，《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第3版，约翰威利父子公司：纽约，1999)是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。以下对合成方法的描述旨在说明但不限制用于制备本公开的化合物的一般程序。
本文所公开的合成方法可以容许各种各样的官能团；因此可以使用各种被取代的起始材料。所述方法在整个过程结束时或接近结束时基本上提供所期望的最终化合物，但是在某些情况下可能需要进一步使所述化合物转化成其药学上可接受的盐。
通常，可以根据方案1合成式(I)化合物。
方案1
Figure BDA0003865958780000111
Q＝O、S、NR3
LG＝离去基团
n＝0-6
可以使用方案1中所示的程序合成具有结构c的化合物。经取代的2,5-二氢咪唑衍生物a与酰胺化合物b在适当的溶剂(例如，乙腈)中反应，产生本文所述的化合物，即，具有结构c的式(I)化合物。酰胺化合物b包括基于基团Q的性质选择的合适的离去基团LG，例如，卤素或甲苯磺酸酯。可以基于取代基R1、R2、A、Y和B的性质选择具有结构c的化合物的适当的另外的衍生化反应。
可以通过基于化合物a和b的精确性质选择的适当的试剂来催化化合物a和b的偶联。例如，当化合物b的LG为卤素时(例如，当LG为氯时)，可以通过碱(例如，碳酸钠或碳酸钾)催化化合物a和b的偶联。偶合反应有时可能不需要催化剂。
有时，在与具有结构b的化合物偶联之前，可以通过用适当的试剂进行处理，将具有选自O、S和NR3的Q的化合物a转化为具有选自由O、S和NR3组成的组的不同成员的Q的化合物。例如，可以通过用硫杂化试剂(例如，劳森试剂或五硫化二磷)进行处理，将具有Q＝O的结构a的化合物转化为具有Q＝S的结构a的化合物。然后可以将这种化合物与具有结构b的化合物偶联以产生本文所述的化合物，即具有结构c的式(I)化合物。
化合物a和b可以商购或通过多种方法由商业上可获得的起始材料制备。例如，可以通过例如酰氯与胺的反应来制备具有结构b的酰胺化合物。
可以基于化合物c中取代基R1、R2、A、Y和B的性质以及衍生化合物中期望的官能度来选择将具有结构c的化合物转化为本文所公开的其它化合物的另外的衍生化反应。例如，R1和R2与其所连接的碳原子一起可以形成杂环，例如哌啶环，其可以通过本领域已知的方法进一步衍生化(例如，甲基化、添加保护基团等)，从而形成本文所述的多种其它式(I)化合物。
药物制剂、剂量和施用途径
进一步提供药物制剂，其包括如本文中所描述的化合物(例如，式I化合物或其医药学上可接受的盐)和医药学上可接受的赋形剂。
可以以治疗有效量(例如，足以预防或减轻与异常EGFR、KRAS、BRAF和/或cMET有关的疾病或病症的症状的量)将本文所述的化合物施用于受试者。这些化合物可以单独施用或作为药学上可接受的组合物或制剂的一部分施用。另外，化合物可以一次全部施用、多次施用，或在一段时间内基本均匀地递送。还应注意，化合物的剂量可以随时间变化。
针对特定受试者的特定施用方案将部分地取决于化合物、所施用化合物的量、施用途径以及任何副作用的原因和程度。根据本公开的给药于受试者(例如，哺乳动物，如人)的化合物的量应该足以在合理的时间范围内影响期望的反应。剂量通常取决于给药的途径、时间和频率。因此，临床医生滴定剂量并改变施用途径以获得最佳治疗效果，并且常规的测距技术是本领域普通技术人员已知的。
纯粹通过举例说明，所述方法包括根据上述因素施用例如约0.1mg/kg到约100mg/kg的本文所公开的化合物。在其它实施方案中，剂量范围为1mg/kg到约100mg/kg；或5mg/kg到约100mg/kg；或10mg/kg到约100mg/kg。一些病症需要延长治疗，这可能会或可能不会导致多次施用后施用较低剂量的化合物。如果需要的话，所述化合物的剂量可以在一天中以适当的间隔分别以两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用，任选地以单位剂型施用。治疗期将视具体情况而定，可能持续一天到几个月。
施用生理学上可接受的组合物(如包括本文所公开的化合物(例如，式(I)化合物)的药物组合物)的合适方法是本领域众所周知的。尽管可以使用一种以上的途径来施用化合物，但是特定的途径可以比另一种途径提供更直接和更有效的反应。根据情况，将包括该化合物的药物组合物施用或滴入体腔中，通过皮肤或粘膜吸收，摄入、吸入和/或引入循环中。例如，在某些情况下，令人期望的是通过注射或通过以下方式之一来口服递送包括药剂的药物组合物：静脉内、腹膜内、脑内(实质内)、脑室内、肌肉内、眼内、动脉内、门静脉内、病灶内、髓内、鞘内、心室内、透皮、皮下、腹膜内、鼻内、肠内、局部、舌下、尿道、阴道或直肠。可以通过缓释系统或植入装置施用化合物。
为了促进施用，在各个方面，将化合物配制成包括载剂(例如，媒剂、佐剂或稀释剂)的生理学上可接受的组合物。所采用的特定载体受化学-物理考虑因素(诸如溶解性和与化合物的反应性不足)以及施用途径限制。生理学上可接受的载体是本领域熟知的。适用于注射用途的说明性药物形式包含无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末(例如，参见美国专利号5,466,468)。可注射的制剂在以下文献中进一步描述：例如Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J。B。Lippincott Co.，Philadelphia.Pa.，Banker和Chalmers编，第238-250页(1982)以及ASHP Handbook onInjectable Drugs，Toissel，第4版，第622-630页(1986))。在一方面，将包含所述化合物的药物组合物与包装材料一起放置在容器内，所述包装材料提供有关此类药物组合物的用途的说明书。通常，此类说明书包括描述试剂浓度的有形表达，以及在某些实施方案中重构药物组合物可能需要的赋形剂成分或稀释剂(例如，水、盐水或PBS)的相对量。
适合于肠胃外注射的组合物可以包含生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重构为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣(诸如卵磷脂)，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可以含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等佐剂。通过添加各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等)，可以防止微生物污染。还可能希望包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可以延长可注射药物组合物的吸收。
用于口服施用的固体剂型包含胶囊、片剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种惰性惯用赋形剂(或载剂)，如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如甘油；(d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯木薯淀粉、海藻酸、某些复杂的硅酸盐和碳酸钠；(a)溶液缓凝剂，例如石蜡；(f)吸收促进剂，例如季铵化合物；(g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。在胶囊和片剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
诸如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可制备有包衣和壳，诸如肠溶衣和本领域熟知的其他包衣。固体剂型也可含有遮光剂。此外，固体剂型可以是包埋组合物，使得其以延迟的方式在肠道的特定部分释放一种或多种所述活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可以是微胶囊形式，任选地含有一种或多种赋形剂。
口服液体剂型包含药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，具体地为棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。
除了这种惰性稀释剂之外，所述组合物还可以包含辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。除活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
在调配后，将以与剂量制剂相容的方式并以治疗上有效的量施用溶液。可以以各种剂型(如可注射溶液、药物释放胶囊等)容易地施用制剂。例如，对于在水溶液中的肠胃外施用，如果需要，所述溶液应当被适当地缓冲，并且液体稀释剂首先用足够的生理盐水或葡萄糖进行等渗。这些特定的水溶液特别适合于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。
在禁止对人体实践的方法申请专利的司法管辖区中，将组合物“施用于”人类受试者的含义应限于规定一种人类受试者可以通过任何技术(例如，口服、吸入、局部施用、注射、插入等)自行施用的受控物质。旨在与定义可获专利的主题的法律或法规相一致的最广泛的合理解释。在不禁止对人体上实践的方法申请专利的司法管辖区中，组合物的“施用”既包含在人体上实践的方法，又包含前述活动。
使用方法
本文所述的化合物可以调节EGFR、KRAS、cMET和/或BRAF。在一些实施方案中，所述化合物抑制EGFR二聚化。在各个实施方案中，所述化合物诱导EGFR降解。在各种实施方案中，所述化合物抑制KRAS。在各种实施方案中，所述化合物抑制cMET。在各种实施方案中，所述化合物抑制BRAF。
尽管EGFR已经被明确地鉴定为癌基因和癌症中的重要分子靶标，但是仍然存在对调节该癌基因活性的改进方法的巨大需要和机会。通过使用阻断二聚化(干扰素)或siRNA的细胞穿透肽，已证明EGFR降解对细胞存活具有深远的影响，即使在TKI耐药性细胞中也是如此。
降解EGFR而不是简单地抑制其激酶活性的方法克服了在非小细胞肺癌患者中不断发展的对奥希替尼的耐药性。尽管本申请的重点是肺癌，但在其它由EGFR驱动的癌症(如头颈部、结直肠癌和成胶质细胞瘤)中也存在另外的重要的临床机会。因此，肿瘤中癌蛋白的靶向选择性降解代表了一种新的机制，其不仅仅可以抑制激酶活性，而且这种方法可能适用于其它致癌蛋白质。
本文所公开的化合物对于治疗或预防由异常EGFR活性引起的疾病或病症特别有利。
如本文所使用的，“异常EGFR活性”是指与表皮生长因子受体(EGFR)的突变和过表达有关的活性。这种突变和过表达与多种癌症的发展有关(Shan等人，《细胞(Cell)》2012，149(4)860-870)。
鉴于EGFR的生物学作用的重要性，本公开的化合物可用于多种场合中的许多应用。例如并且最简单地，本公开的活性剂可用于抑制细胞中EGFR的二聚化。在这方面，本公开提供了一种抑制细胞中的EGFR二聚化的方法。所述方法包括使细胞与有效抑制二聚化的量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些方面，细胞是体外或离体细胞培养物或体外或离体组织样品的一部分。在一些方面，所述细胞是体内细胞。在某些实施方案中，所述方法旨在用于研究目的，而在其它实施方案中，所述方法旨在用于治疗目的。
EGFR二聚化的抑制导致EGFR降解的增加。因此，本公开进一步提供了一种增加细胞中EGFR降解的方法。所述方法包括使细胞与有效增加降解的量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些方面，细胞是体外或离体细胞培养物或体外或离体组织样品的一部分。在一些方面，所述细胞是体内细胞。在某些实施方案中，所述方法旨在用于研究目的，而在其它实施方案中，所述方法旨在用于治疗目的。
如本文所示，抑制EGFR二聚化的化合物增加了肿瘤细胞死亡。因此，本公开提供了一种增加受试者中肿瘤细胞死亡的方法。所述方法包括以有效增加肿瘤细胞死亡的量向受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
根据上述内容，本公开还提供了治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括以有效治疗受试者癌症的量向所述受试者施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。在某些情况下，癌症的特征是存在至少一种有害的KRAS突变。有害的KRAS突变可以是以下突变之一：G12D、G12V和G13D。癌症的特征还可以在于存在一种或多种以下EGFR突变：L858R、T790M、C797S、S768I、del Exon 19或其组合。
如本文所用，术语“治疗”以及与之相关的词语不一定暗含100％或完全的治疗。相反，存在不同程度的治疗，本领域普通技术人员认为其中一种具有潜在的益处或治疗效果。在这方面，本公开的治疗癌症的方法可以提供任何数量或任何水平的癌症治疗。此外，通过本公开的方法提供的治疗可以包含治疗所治疗的癌症的一种或多种病状或症状。而且，通过本公开的方法提供的治疗可以涵盖减缓癌症的进展。例如，所述方法可以通过减少肿瘤或癌症的生长、减少肿瘤细胞的转移、增加肿瘤或癌细胞的细胞死亡等来治疗癌症。
通过本文所公开的方法可治疗的癌症可以是任何癌症，例如，由异常和不受控制的细胞分裂引起的任何恶性生长或肿瘤，其可以通过淋巴系统或血流扩散到身体的其它部分。在一些实施方案中，癌症是其中EGFR由癌症细胞表达的癌症。在一些方面，癌症是其中EGFR蛋白过表达、编码EGFR的基因被扩增和/或EGFR突变蛋白(例如，截短的EGFR、点突变的EGFR)被表达的癌症。
在一些方面，所述癌症是选自由以下组成的组的一种癌症：急性淋巴细胞癌；急性髓细胞性白血病；肺泡横纹肌肉瘤；骨癌；脑癌；乳腺癌；肛门、肛管或肛门直肠癌；眼癌；肝内胆管癌；关节癌；颈部、胆囊或胸膜癌；鼻、鼻腔或中耳癌；口腔癌；外阴癌；白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病)；慢性髓样癌；结肠癌；食道癌；宫颈癌；胃肠道类癌；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；肾癌；喉癌；肝癌；肺癌；恶性间皮瘤；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；鼻咽癌；非霍奇金淋巴瘤；卵巢癌；胰腺癌；腹膜、大网膜和肠系膜癌；咽癌；前列腺癌；直肠癌；肾癌(例如，肾细胞癌(RCC)))；小肠癌；软组织癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；输尿管癌和膀胱癌。在特定方面，所述癌症选自由以下组成的组：头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌、胰腺癌、胃肠道癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌和结肠直肠癌、肝细胞癌、成胶质细胞瘤、膀胱癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、支气管肺泡癌。在特定方面，所述癌症是奥希替尼耐药性癌症。在一些情况下，所述癌症是胰腺癌、头颈癌、黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病或乳腺癌。在一些情况下，所述癌症是黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病或乳腺癌。在一些情况下，在本文公开的方法中待治疗的癌症可以是胰腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC))、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、乳腺癌、肝细胞癌、胶质母细胞瘤、肝癌、恶性间皮瘤、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌或肾癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、结肠直肠癌、头颈癌或肺癌。在一些实施方案中，癌症是西妥昔单抗耐药性癌症或奥希替尼耐药性癌症。
本文还提供了本文所公开的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于调节EGFR、KRAS、cMET和/或BRAF或用于治疗或预防与异常EGFR、KRAS、cMET和/或BRAF活性有关的疾病或病症。
鉴于可以应用本公开原理的许多可能实施方案，应当认识到，所展示的实施方案仅仅是实例，而不应被视为限制本发明的范围。
实施例
根据本领域已知的合成有机技术合成本文公开的化合物，并在如下公开的药物测定中进行测试。
药代动力学研究
在KRAS突变头颈癌中评估化合物
荷瘤小鼠通过口服管饲法以每两周用化合物治疗，持续一周。将化合物对肿瘤体积的最终影响与未接受测试化合物的对照小鼠和接受已知EGFR抑制剂西妥昔单抗的对照小鼠进行比较。
在KRAS突变结直肠癌和胰腺癌中评估化合物
细胞系：进行了一项研究，以评估化合物在使用克隆形成存活测定的KRAS G13D驱动的西妥昔单抗耐药性结肠直肠细胞系(HCT-116)中以及在含有KRAS G12D突变的胰腺癌细胞系(Panc1)中的活性。
在用一系列浓度(例如，0至10μM)处理前一天，将细胞以克隆密度接种在60或100毫米培养皿中，一式三份。八至十二天后，细胞用乙酸/甲醇(1:7，v/v)固定，用结晶紫(0.5％，w/v)染色，并使用立体显微镜计数。测量药物细胞毒性(存活的药物处理细胞)并将其标准化为未处理的对照细胞的存活。
还通过免疫印迹评估了化合物对EGFR、ERK和AKT的影响。按照以下方案进行免疫印迹：
将细胞以每个培养皿3×105个细胞的密度接种在60毫米培养皿中，并培养过夜或达到70％融合。细胞用媒介物(DMSO)或化合物处理，然后在不同时间点收获。沉淀用冰冷的PBS洗涤两次，并在裂解缓冲液中重新悬浮30分钟。超声处理后，通过在4℃下以13.000rpm离心10分钟去除颗粒材料。将可溶性蛋白部分在5分钟内加热至95℃，然后将其应用于4-12％Bis-Tris预制凝胶(Invitrogen)并转移到PVDF膜上。在室温下，将膜在Tris缓冲盐水中由5％BSA和1％正常山羊血清组成的封闭缓冲液中孵育1小时(137mM NaCl、20mM Tris-HCl(pH 7.6)、0.1％(v/v)Tween 20)。随后将膜与封闭缓冲液中的一抗在4℃下孵育过夜，洗涤，并与辣根过氧化物酶偶联的二抗孵育1小时。在Tris缓冲盐水中再洗涤三次后，通过增强的化学发光加试剂检测结合的抗体。为了量化相对蛋白水平，使用Image J 1.32j软件扫描并分析免疫印迹膜。
使用标准的NCI 60筛选方案，在国立癌症研究所也测试了本文公开的化合物对60种不同的人类肿瘤细胞系的活性。
生存力测定
根据制造商的规程，在RKO、UM10B、UM1、MCR5和UMCC92细胞中，通过
Figure BDA0003865958780000181
试剂评估处理后细胞的生存力。简而言之，将10,000个细胞以四倍体平板接种在96孔板中。接种后一天，用一系列浓度(0.1到30微摩尔)的化合物对细胞进行处理。处理后3天，将细胞与
Figure BDA0003865958780000182
试剂一起孵育4小时。只有活细胞将氧化还原染料(reszurin)转化为荧光产物(resofurin)。在590nM测定荧光发射(激发560nM)。IC50值计算为抑制细胞增殖所需的化合物平均浓度，如通过590nM处的荧光所测量的，与用媒剂处理的对照相比，该平均浓度为50％。
体内EGFR报告子的验证
简而言之，一旦肿瘤达到约100mm3的大小，就对小鼠进行成像，以获取基础生物发光以及化合物在不同时间点的影响。处理48小时后通过免疫印迹证实了处理对EGFR蛋白质水平的影响。
化合物的体内活性
用(每天30mg/kg，持续一周)或用媒剂(5％DMSO，PBS中)处理携带UMSCC74B(～100mm2)的裸鼠。每组至少有5只小鼠。每周记录3-4次肿瘤体积和体重，并绘制平均肿瘤体积随时间的变化。
对于化合物处理组，将第0天定义为处理的第一天。在媒剂对照小鼠中，将第0天定义为化合物处理组中肿瘤体积最接近处理开始当天的平均肿瘤体积的一天。为了评估肿瘤体积增长率是否因处理而异，将混合效应模型与小鼠水平上的随机截距项拟合，以说明一段时间内肿瘤内以及小鼠内2个肿瘤之间的相关结果。
化合物在奥希替尼耐药性肿瘤模型中的影响。
为了测试化合物对奥希替尼耐药性EGFR驱动的肿瘤的活性，采用了使用Ba/F3-AZR细胞(L858R+T790M+C797S-EGFR)的腹水肿瘤模型。通过腹膜内注射将500万个BA/F3-AZR细胞注射到6周龄的雌性裸鼠中。为了测试化合物与奥希替尼相比的功效，向经注射的15只小鼠注射Ba/F3-AZR细胞。注射肿瘤细胞后18天，将小鼠随机分为三组。用媒剂、单次口服剂量的30mg/kg奥希替尼或30mg/kg化合物通过腹膜内注射处理小鼠。监测小鼠的健康，并根据ULAM终期指南对小鼠实施安乐死。
化合物在小鼠模型中的初步安全性测试。
使用C57BL6小鼠进行了化合物的持续一周每日30mg/kg剂量的初步安全性测试。在处理期间监测一组6只小鼠的总体健康状况和体重。
NCI 60细胞系筛选
使用标准的NCI 60筛选方案，在国立癌症研究所测试了化合物对60种不同的人类肿瘤细胞系的活性，如下表所示。
表
Figure BDA0003865958780000191
化合物在胰腺肿瘤模型中的影响
通过口服灌胃用化合物处理6周龄的KC小鼠(每天30mg/kg体重)。与未接受化合物的对照小鼠相比，观察到了对PanIn水平的最终影响。
化合物在头颈部肿瘤模型中的影响
通过口服灌胃用化合物处理UMSCC74B(头颈部肿瘤细胞系)的小鼠异种移植物(30mg/kg体重，每周两次)。与未接受化合物的对照小鼠和接受了西妥昔单抗的对照小鼠相比，观察到了对肿瘤体积的最终影响。

Claims (58)

1.一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003865958770000011
其中
X是C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-10亚环烷基、4-6元杂环、O-C0-6亚烷基、O-C2-6亚烯基、O-C2-6亚炔基、O-C3-10亚环烷基、O-(4-6元亚杂环基)、S-C0-6亚烷基、S-C2-6亚烯基、S-C2-6亚炔基、S-C3-10亚环烷基、S-(4-6元亚杂环基)、NR3-C0-6亚烷基、NR3-C2-6亚烯基、NR3-C2-6亚炔基、NR3-C3-10亚环烷基或NR3-(4-6元亚杂环基)，和X任选地被1-5个独立地选自R3的基团取代；
Y是C0-6亚烷基、C3-6亚烯基或C3-6亚炔基，并且Y任选地被独立地选自卤素、N(R3)2和R3的1-3个基团取代；
A是具有1-4个选自N、O和S的杂原子的C6-10芳基或5-10元杂芳基，并且A任选地被1至3个R4取代；
B是C6-10芳基、具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基、3-8元环烷基环或具有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环，和B任选地被1至3个R5取代；
R1和R2各自独立地为C1-6烷基、C3-6烯基、C3-6炔基或C3-6环烷基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4-8元环烷基或杂环，其中所述杂环具有1或2个选自O、S和N的环杂原子，并且其中所述环烷基或杂环任选地被1-2个R4取代；每个R3独立地为OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基、O-苯基、苄基、O-苄基、C3-6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环，或具有1至3个选自N、O和S的杂原子的(O)0-1-5-10元杂芳基，或两个R3与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基(例如C4-6环烯基)，或具有一个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环；
每个R4和R5独立地为卤素、NO2、氧代、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基(例如CF3、CHF2)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基(例如，OCF3、OCHF2)、C1-4硫代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、CHO、C(＝O)R6、C(＝O)N(R6)2、S(O)0-2R6、SO2N(R6)2、NH2、NHR6、N(R6)2、NR7COR6、NR7SO2R6、P(＝O)(R6)2、C3-6环烷基、具有1至4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环(例如，氧杂环丁烷基、氧杂环丁烷氧基、氧杂环丁烷基氨基、氧杂环戊烷基、氧杂环戊烷基氧基、氧杂环戊烷基氨基、环氧乙烷基、环氧乙烷氧基、环氧乙烷氨基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚烷氧基、氧杂环庚烷氨基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷氧基、氮杂环丁烷氨基、吡咯烷基、吡咯烷氧基、吡咯烷氨基、哌啶基、哌啶氧基、哌啶氨基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷氧基、氮杂环庚烷氨基、二氧杂环戊烷基、二环氧乙烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S,S-二氧化物、哌嗪基、二氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷氧基、二氧杂环己烷氨基、氧氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷氧基或氧氮杂环庚烷氨基)；
每个R6独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、COOR7、CON(R7)2、C0-3亚烷基-C3-8环烷基、C0-3亚烷基-C6-10芳基、C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环)或C0-3亚烷基-(具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基)，其中所述芳基、杂环或杂芳基任选地被1至3个R7取代；和
每个R7独立地为H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，
条件是所述化合物不是WO 2019/165358中公开的化合物(或其盐)。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2各自独立地为C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中R1和R2各自为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成4-8元环烷基或杂环。
5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成5元或6元环烷基或杂环。
6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所附接的碳原子一起形成环己基环。
7.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R1和R2与其所连接的碳原子一起形成具有以下结构的杂环：
Figure FDA0003865958770000021
其中*表示与式I化合物的其余部分的连接点。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或盐，其中A为C6-10芳基。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中A为苯基。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或盐，其中B为C6-10芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中B为苯基。
12.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或盐，其中B为具有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中B为吡啶基。
14.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中B为喹啉基。
15.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或盐，其中B为3-8元环烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中B为5元或6元环烷基。
17.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或盐，其中B为具有1-3个选自O、S和N的环杂原子的3-12元杂环。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物或盐，其中A被一个R4取代。
19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中A具有以下结构：
Figure FDA0003865958770000031
20.根据权利要求1到17中任一项所述的化合物或盐，其中A被两个R4取代。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R4为C1-6烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中至少一个R4为甲基。
23.根据权利要求1到22中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R4为卤基。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中R4为溴。
25.根据权利要求23或24所述的化合物或盐，其中R4是氯。
26.根据权利要求23、24或25所述的化合物或盐，其中R4是氟。
27.根据权利要求1到26中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R4为C1-6烷氧基。
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中至少一个R4为甲氧基。
29.根据权利要求1到28中任一项所述的化合物或盐，其中B被一个R5取代。
30.根据权利要求1到28中任一项所述的化合物或盐，其中B被两个R5取代。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中B具有结构
Figure FDA0003865958770000032
32.根据权利要求1到31中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R5为卤基。
33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中至少一个R5为氟或氯。
34.根据权利要求30或32所述的化合物或盐，其中一个R5为氟，而另一个R5为氯。
35.根据权利要求1到34中任一项所述的化合物或盐，其中至少一个R5为C1-6烷氧基。
36.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中至少一个R5为甲氧基。
37.根据权利要求30至36中任一项所述的化合物或盐，其中一个R5为卤基，而另一个R5为C1-6烷氧基。
38.根据权利要求37所述的化合物或盐，其中一个R5为氯，而另一个R5为甲氧基。
39.根据权利要求1到38中任一项所述的化合物或盐，其中X为C1-6亚烷基。
40.根据权利要求1到38中任一项所述的化合物或盐，其中X为C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
41.根据权利要求1到38中任一项所述的化合物或盐，其中X为C3-10亚烷基或4-6元亚杂环基。
42.根据权利要求1到38中任一项所述的化合物或盐，其中X为O-C0-6亚烷基或S-C0-6亚烷基。
43.根据权利要求42所述的化合物或盐，其中X为O、S、O-CH2-或S-CH2-。
44.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物或盐，其中Y为键或CH2。
45.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物或盐，其中Y为C1-6亚烷基。
46.根据权利要求1到43中任一项所述的化合物或盐，其中Y为C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
47.根据权利要求1到46中任一项所述的化合物或盐，其中R3为H。
48.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到47中任一项所述的化合物或盐，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
49.一种调节EGFR的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到47中任一项所述的化合物或盐。
50.一种调节KRAS的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到47中任一项所述的化合物或盐。
51.一种调节cMET的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到47中任一项所述的化合物或盐。
52.一种调节BRAF的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到47中任一项所述的化合物或盐。
53.一种在患有癌症的受试者中治疗癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1至47中任一项所述的化合物或盐。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症是急性淋巴细胞癌；急性髓细胞性白血病；肺泡横纹肌肉瘤；骨癌；脑癌；乳腺癌；肛门、肛管或肛门直肠癌；眼癌；肝内胆管癌；关节癌；颈部、胆囊或胸膜癌；鼻、鼻腔或中耳癌；口腔癌；外阴癌；白血病(例如，慢性淋巴细胞性白血病)；慢性髓样癌；结肠癌；食道癌；宫颈癌；胃肠道类癌；霍奇金淋巴瘤；下咽癌；肾癌；喉癌；肝癌；肺癌；恶性间皮瘤；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；鼻咽癌；非霍奇金淋巴瘤；卵巢癌；胰腺癌；腹膜、大网膜和肠系膜癌；咽癌；前列腺癌；直肠癌；肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))；小肠癌；软组织癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；输尿管癌；或膀胱癌。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、成胶质细胞瘤和头颈癌。
56.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症是黑色素瘤、结肠癌、肾癌、白血病或乳腺癌。
57.根据权利要求53到56中任一项所述的方法，其中所述癌症是奥希替尼耐药性癌症。
58.根据权利要求53到57中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
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