JP2023515689A - Ｅｇｆｒ、ｋｒａｓ、ｂｒａｆ、及び他の標的の阻害剤、並びにその使用 - Google Patents

Abstract

がんの治療に有用な化合物が本明細書に提供される。【選択図】なし

Description

ＥＧＦＲ小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）のエルロチニブ、ゲフィチニブ、及びアファチニブは、このクラスの薬物に対する感受性を付与し、民族及び性別に応じて患者の７～２０％で生じる体細胞変異（Ｌ８５８Ｒ又はエクソン１９欠失など、すなわち、Ｅ７４６～Ａ７５０）を有する肺腺がんの治療において、単剤として最も成功している（１９）。残念ながら、事実上全ての患者が治療に対して耐性を発現するため、反応が１年以上持続することは稀である（２０）。第３世代の不可逆的阻害剤であるオシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）は、治療未経験の患者並びに第１世代又は第２世代のＴＫＩに対して耐性を獲得した患者の治療に有効である（７）。しかしながら、オシメルチニブによる治療の１年以内に、大多数の患者は、薬剤結合部位であるＥＧＦＲのキナーゼドメイン（Ｃ７９７Ｓ）に別の変異を発現する（１２、２１、２２）。オシメルチニブ耐性ＥＧＦＲを標的とするいくつかのアプローチが報告されているが、現時点では、このＣ７９７Ｓ変異を有するこれらの患者には、ＴＫＩ治療の選択肢が存在しない（１２、１３、２３）。化学療法が、唯一の選択肢である。

ＲＡＳファミリーは、３つのメンバー、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳで構成される。ＫＲＡＳは、ヒトがんにおける単一の最も頻繁に変異したがん遺伝子である。ＫＲＡＳ変異は、米国で最も難治性の３つのがんタイプ：膵臓がんの９５％、結腸直腸がんの４５％、及び肺がんの３５％のうちのいずれか１つを有する患者のがん性細胞に多く見られる。

特に難治性がんにおけるＫＲＡＳ変異の有病率のため、ＫＲＡＳ機能を遮断する治療戦略の開発に集中的な創薬努力が注がれている。これらの努力は、（ｉ）タンパク質－タンパク質（例えば、ＲＡＳ－Ｒａｆ）相互作用及び共有不可逆的ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ阻害の破壊などの直接的な標的化アプローチ、並びに（ｉｉ）原形質膜でのＲＡＳ集団の減少及び下流エフェクターシグナル伝達タンパク質（例えば、ＥＲＫ又はｍＴＯＲ）の標的化などの間接的な標的化アプローチを含む。多大な努力にもかかわらず、ＫＲＡＳ機能を効果的に遮断する臨床的に実行可能ながん療法は、達成困難なままである。

上記を考慮して、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、ＢＲＡＦ、及び／又は他の標的を標的とするがん治療薬の必要性が存在する。また、初期使用後に薬剤耐性を発現することなく、がんを治療する治療薬が必要とされている。

がんを治療するための化合物及び方法が本明細書に提供される。より具体的には、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、及び／又はＢＲＡＦのモジュレーター、並びにそれらの標的の異常な活性に関連する疾患又は障害、例えば、がんを治療又は予防する際のかかるモジュレーターの使用が提供される。

本開示は、式Ｉの化合物であって、

Ｘが、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_2-6アルキニレン、Ｃ_3-10シクロアルキレン、又は４～６員ヘテロシクレンであり、Ｘが、Ｒ³及びＲ⁴から独立して選択される１～５個の基で任意選択的に置換され、
Ｙが、Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_3-6アルケニレン、Ｃ_3-6アルキニレンであり、Ｙが、ハロ、Ｎ（Ｒ³）₂、及びＲ³から独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換され、
Ａが、Ｃ_6-10アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａが、１～３個のＲ⁴で任意選択的に置換され、
Ｂが、Ｃ_6-10アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環であり、Ｂが、１～３個のＲ⁵で任意選択的に置換され、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ³であり、
Ｒ¹及びＲ²が各々独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、若しくはＣ_3-6シクロアルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、ここで、複素環が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有し、当該シクロアルキル又は複素環が、１～２個のＲ⁴で任意選択的に置換され、
Ｒ³が各々独立して、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_0-1－５～１０員ヘテロアリールであるか、又は２個のＲ³が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、Ｃ_4-6シクロアルケニル）、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、
Ｒ⁴及びＲ⁵が各々独立して、ハロ、ＮＯ₂、オキソ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル（例えば、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂）、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂）、Ｃ_1-4チオアルコキシ、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）₂、Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁶、Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁶、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ⁶）₂、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環（例えば、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、又はジアゼパニルアミノ）であり、
Ｒ⁶が各々独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、ＣＯＯＲ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_6-10アリール、Ｃ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環）、又はＣ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）、ここで、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１～３個のＲ⁷で任意選択的に置換され、
Ｒ⁷が各々独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、又はＣ_1-4ハロアルコキシである、化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

開示される化合物を使用してＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、及び／又はＢＲＡＦを調節する方法が本明細書に更に提供される。本開示の他の態様は、ＥＧＦＲの二量体化を阻害するために、開示された化合物を使用する方法、及びＥＧＦＲの分解を誘導するために、開示された化合物を使用する方法を含む。いくつかの事例では、本方法は、本明細書に開示される化合物を使用してＫＲＡＳを調節することを含む。いくつかの事例では、本方法は、本明細書に開示される化合物を使用してｃＭＥＴを調節することを含む。いくつかの事例では、本方法は、本明細書に開示される化合物を使用してＢＲＡＦを調節することを含む。

本開示の他の態様は、対象におけるＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、及び／又はＢＲＡＦの異常な活性に関連する疾患又は障害を治療又は予防するための薬剤の調製に使用するための本明細書に開示される化合物を含む。

小分子及び抗体を使用して発がん性タンパク質のキナーゼ活性を阻害することが抗がん剤開発努力の中心となっており、その結果、いくつかのがん療法がＦＤＡに認可されているが、キナーゼを標的とした薬剤の臨床効果には一貫性が欠けている。ＥＧＦＲは、チロシンキナーゼ活性に加えて、足場機能を有することが示されている。これは、ＥＧＦＲのキナーゼデッド（ｋｉｎａｓｅ－ｄｅａｄ、ＫＤ）変異体（例えば、Ｋ７４５Ａ、Ｖ７４１Ｇ、及びＹ７４０Ｆ）を発現させるか、ＥｒｂＢ３（キナーゼ活性を有さない）を発現させるかのいずれかによって、これらの受容体を発現しないＢａ／Ｆ３細胞において実証される。これらのキナーゼ欠損変異体の発現は、細胞生存を促進し、これらの受容体がおそらく二量体を形成することによって生存シグナルを伝達できることを示し、ＥＧＦＲがキナーゼ活性以外の機能を有することを示唆する。

ＥＧＦＲの二量体は、単量体と比較して、比較的安定であることが知られている。二量体は、下流の分裂促進性のシグナル伝達を生成することができる。理論に縛られることなく、ＥＧＦＲの二量体化を遮断すると、ＥＧＦＲの分解が加速され、このアプローチが、ＴＫＩ耐性のＥＧＦＲで駆動される腫瘍に対して効果的であることが仮定される。簡潔には、ＥＧＦＲキナーゼドメインのｃローブのαＣヘリックス及びβ４シートとｎローブのｈヘリックスとの間に位置するＥＧＦＲのキナーゼドメイン内のセグメントを介した二量体の形成によって、ＥＧＦが結合したＥＧＦＲ（すなわち、ほとんどの腫瘍で広く見られるリン酸化されたＥＧＦＲ）のタンパク質安定性が調節されることが実証された。正常細胞でのＥＧＦＲタンパク質安定性は、この二量体の界面によって主に調節されているのではなく、なぜなら、ＥＧＦの非存在下では、ＥＧＦＲが非対称二量体を形成しないからである。腫瘍細胞と正常細胞との間のこの違いは、新しい標的化可能なタンパク質－タンパク質相互作用を提供する。

このアイデアを試験するために、この結合表面を模倣する十数のペプチドが生成された。ＥＧＦＲのαＣ－β４ループ由来の６つのアミノ酸を含む最も効果的なペプチドは、ディスラプチン（Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎ）と命名された。ディスラプチンは、ＥＧＦ誘導ＥＧＦＲ二量化を阻害することができる。このペプチドは、ＥＧＦＲに直接結合し、この結合は、対照（スクランブルされた）ペプチドと比較して、反復したＨＥＰＥＳ洗浄によって有意に影響されない。ディスラプチンは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）耐性の肺異種移植モデルでは効果的であるが、ヒトにおけるペプチドの送達は困難なままである。

ＥＧＦＲを調節する化合物、例えば、ＥＧＦＲ二量体化を遮断し、ＥＧＦＲ分解を誘導し、かつＥＧＦＲ駆動細胞を死滅させる化合物が本明細書に提供される。これらの化合物は、様々な疾患及び障害の予防又は治療、例えばがんの治療に有用である。

したがって、式Ｉの構造を有する化合物であって、

式中、Ｘが、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_2-6アルキニレン、Ｃ_3-10シクロアルキレン、又は４～６員ヘテロシクレンであり、Ｘが、Ｒ³及びＲ⁴から独立して選択される１～５個の基で任意選択的に置換され、
Ｙが、Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_3-6アルケニレン、Ｃ_3-6アルキニレンであり、Ｙが、ハロ、Ｎ（Ｒ³）₂、及びＲ³から独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換され、
Ａが、Ｃ_6-10アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａが、１～３個のＲ⁴で任意選択的に置換され、
Ｂが、Ｃ_6-10アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環であり、Ｂが、１～３個のＲ⁵で任意選択的に置換され、
Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ³であり、
Ｒ¹及びＲ²が各々独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、若しくはＣ_3-6シクロアルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、ここで、複素環が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有し、当該シクロアルキル又は複素環が、１～２個のＲ⁴で任意選択的に置換され、
Ｒ³が各々独立して、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_0-1－５～１０員ヘテロアリールであるか、又は２個のＲ³が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、Ｃ_4-6シクロアルケニル）、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、
Ｒ⁴及びＲ⁵が各々独立して、ハロ、ＮＯ₂、オキソ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル（例えば、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂）、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂）、Ｃ_1-4チオアルコキシ、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）₂、Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁶、Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁶、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ⁶）₂、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環（例えば、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、又はジアゼパニルアミノ）であり、
Ｒ⁶が各々独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、ＣＯＯＲ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_6-10アリール、Ｃ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環）、又はＣ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）、ここで、アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１～３個のＲ⁷で任意選択的に置換され、
Ｒ⁷が各々独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、又はＣ_1-4ハロアルコキシである、化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。

様々な実施形態では、Ｒ¹及びＲ²は各々独立して、Ｃ_1-6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ¹及びＲ²は各々、メチルである。

様々な実施形態では、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル又は複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキル又は複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する。

様々な実施形態では、Ｒ¹及びＲ²は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、構造：

を有する複素環を形成し、式中、＊は、式Ｉの化合物の残部への結合点を示す。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ³、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ³、ＣＯＮ（Ｒ³）₂、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_6-10アリール、又はＣ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、アリール又はヘテロアリールが１～３個のＲ⁵で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ³、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ³、又はＣＯＮ（Ｒ³）₂である。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、又はイソペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、重水素化されている。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_1-6ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、３，３，３－トリフルオロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_3-8シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、シクロブチル又はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_6-10アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが１～３個のＲ⁵で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ₁アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが１～３個のＲ⁵で任意選択的に置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが１～３個のＲ⁵で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、Ｃ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールが非置換である。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、

である。

様々な実施形態では、Ａは、Ｃ_6-10アリールである。いくつかの実施形態では、Ａは、フェニルである。

様々な実施形態では、Ｂは、Ｃ_6-10アリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、フェニルである。様々な実施形態では、Ｂは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｂは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、キノリニルである。様々な実施形態では、Ｂは、３～８員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、５員又は６員シクロアルキルである。

いくつかの実施形態では、Ａは、１個のＲ⁴で置換される。いくつかの実施形態では、Ａは、構造：

を有する。いくつかの実施形態では、Ａは、２個のＲ⁴で置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁴は、Ｃ_1-6アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁴は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁴は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁴は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁴は、Ｃ_1-6アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁴は、メトキシである。

いくつかの実施形態では、Ｂは、１個のＲ⁵で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂは、２個のＲ⁵で置換される。いくつかの実施形態では、Ｂは、構造

を有する。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁵は、ハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁵は、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、一方のＲ⁵はフルオロであり、他方のＲ⁵はクロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁵は、Ｃ_1-6アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１個のＲ⁵は、メトキシである。いくつかの実施形態では、一方のＲ⁵はハロであり、他方のＲ⁵はＣ_1-6アルコキシである。いくつかの実施形態では、一方のＲ⁵はクロロであり、他方のＲ⁵はメトキシである。

いくつかの実施形態では、Ｒ⁴及びＲ⁵は各々独立して、Ｃ_1-6アルキル、ハロ、又はＣ_1-6アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ⁶は、Ｃ_1-6アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ³、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ³、又はＣＯＮ（Ｒ³）₂である。

様々な実施形態では、Ｘは、Ｃ_1-6アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ_2-6アルケニレン又はＣ_2-6アルキニレンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＨ又はＮＲ³である。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_0-2アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ヌル（結合）又はＣＨ₂である。様々な実施形態では、Ｙは、Ｃ_3-6アルケニレン又はＣ_3-6アルキニレンである。

本明細書で使用される場合、元素の言及は、説明によるものであるか化学構造によるものであるかにかかわらず、別途記載されない限り、その元素の全ての同位体を包含する。一例として、本明細書で使用される化学構造における「水素」又は「Ｈ」という用語は、特定の同位体の使用によって別途指示されない限り、例えば、¹Ｈのみならず、重水素（²Ｈ）、三重水素（³Ｈ）、及びそれらの混合物も包含すると理解される。同位体が包含される元素の他の特定の非限定的な例には、炭素、リン、ヨウ素、及びフッ素が挙げられる。

１つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示されるいずれの化合物においても、絶対立体化学が明確に示されない場合、中心は各々独立して、Ｒ配置又はＳ配置又はそれらの混合物であり得ることが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋であり得るか、又は立体異性混合物であり得る。更に、本明細書に提供される化合物は、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物であり得る。更に、２つ以上のキラル中心を有する本明細書に開示されるいずれの化合物においても、その化合物の全てのジアステレオマーが包含される。加えて、Ｅ又はＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有するいずれの化合物においても、二重結合は各々独立して、Ｅ又はＺ又はそれらの混合物であり得ることが理解される。同様に、全ての互変異性形態も含まれるよう意図されている。

定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～３０個の炭素原子、例えば１～２０個の炭素原子、又は１～１０個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝状の飽和炭化水素基を指す。Ｃ_nという用語は、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ₄アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ₁－Ｃ₇アルキルとは、全範囲（例えば、１～７個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、１～６、２～７、１～５、３～６、１、２、３、４、５、６、及び７個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、ｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、３，３－ジメチルペンチル、及び２－エチルヘキシルが挙げられる。別途指示されない限り、アルキル基は、非置換アルキル基又は置換アルキル基であり得る。

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。例えば、アルキレン基は、－ＣＨ₂ＣＨ₂－又は－ＣＨ₂－であり得る。Ｃ_nという用語は、アルキレン基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ_1-6アルキレンとは、「アルキル」基について前述されるように、全範囲並びに全てのサブグループを包含する炭素原子数を有するアルキレン基を指す。別途指示されない限り、アルキレン基は、非置換アルキレン基又は置換アルキレン基であり得る。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は同様に定義されるが、アルケン基又はアルキン基についてである。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子（例えば、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子）を有する環式炭化水素基を指す。Ｃ_nという用語は、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ₅シクロアルキルとは、環内に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。Ｃ₆－Ｃ₈シクロアルキルとは、全範囲（例えば、６～８個の炭素原子）、並びに全てのサブグループ（例えば、６～７、７～８、６、７、及び８個の炭素原子）を包含する炭素原子数を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、単離され得るか、又は別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、及び／又はヘテロアリール基と縮合し得る。別途明記されない限り、ヘテロシクロアルキル基が別のヘテロシクロアルキル基と縮合している場合、ヘテロシクロアルキル基は各々、３～８個の炭素原子を有することができる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換又は置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、環が、独立して、酸素、窒素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。具体的には、「複素環という用語は、合計３～１２個（例えば、３～８、５～８、３～６、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個）の原子を有し、そのうちの１、２、又は３個の環原子が、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、環内の残りの原子が炭素原子である単環式環又は縮合二環式環を指す。複素環基の非限定的な例としては、ピペリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリンなどが挙げられる。本明細書に記載の複素環基は、単離され得るか、又は別のヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及び／又はヘテロアリール基と縮合し得る。別途指示されない限り、複素環基は、非置換又は置換であり得る。

シクロアルキル基及び複素環基は非芳香族であるが、部分不飽和環であり得、任意選択的に、例えば、独立して選択されるアルキル、アルキレンＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＮＨ₂、オキソ（＝Ｏ）、アリール、アルキレンハロ、ハロ、及びＯＨである１～５個又は１～３個の基で置換され得る。複素環基は、任意選択的に、アルキル（例えば、メチル又はエチル）、アルキレン－ＯＨ、アルキレンアリール、及びアルキレンヘテロアリールで更にＮ－置換され得る。特定の複素環基及びシクロアルキル基の他の置換は、本明細書に記載されている。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、６～１０個の環原子を有する単環式又は二環式芳香族基を指す。別途指示されない限り、アリール基は、非置換であり得るか、又は、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂アルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択される１個以上、特に１～５個又は１～４個又は１～３個の基で置換され得る。アリール基は、単離され得る（例えば、フェニル）か、又はシクロアルキル基（例えば、テトラヒドロナフチル）、複素環基、及び／又はヘテロアリール基と縮合し得る。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１０個の環原子を有し、芳香環中の窒素、酸素、及び硫黄原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される１つ以上、特に、１～４個の置換基で置換され得る。いくつかの事例では、ヘテロアリール基は、アルキル基及びアルコキシ基のうちの１つ以上で置換される。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、「－Ｏ－アルキル」基を指す。アルコキシ基又はアルコキシル基は、非置換又は置換であり得る。

本明細書で使用される場合、「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、又はＢｒを指す。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の疾患又は状態（例えば、がん）のうちの１つ以上の症状を改善、減弱又は排除する、あるいは特定の疾患又は状態の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延する化合物又は治療的活性化合物の組み合わせの量を意味する。

本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用され、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、及びヒツジ（例えば、非ヒト動物）及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者又は対象は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、本開示の化合物などの参照物質、又は化合物若しくは特定の賦形剤を含む製剤であり、患者若しくは対象への投与に安全で好適であることを意味する。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、それが投与される宿主に対して毒性がない媒体を指す。

本明細書に開示される化合物は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴うことなく、ヒト及び下等動物の組織との接触での使用に好適であり、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、又はイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。カルボン酸又は他の酸性官能基を含む化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製され得る。かかる塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム塩、アンモニウム、Ｎ⁺（Ｃ_1-4アルキル）₄塩、及び有機塩基の塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、２－ヒドロキシエチルアミン、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、トリ－（２－ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ－メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、並びにリジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も企図する。水溶性若しくは油溶性又は分散性産生物は、かかる四級化によって得られ得る。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオンを使用して形成されるアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などが含まれる。

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、又は「治療」などの用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））及び緩和的な治療を含む。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の、薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、又は他の成分を意味する。

本開示の化合物の合成
本明細書に開示される化合物は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、又は容易に調製された中間体から、当業者に既知の又は本明細書の教示に照らした標準的な合成方法及び手順を採用することによって、様々な方法で調製することができる。本明細書に開示される化合物の合成は、一般に、実施例の節に記載されている合成スキームに従い、特定の所望の置換基を変更することにより達成することができる。

有機分子の調製並びに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法並びに手順は、関連する科学文献又は当分野の標準的な教科書から得ることができる。１つ又はいくつかのソースに限定されることはないが、定評のある著作、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５^th ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９は、有用で認知された有機合成の参考教科書であり、当業者に既知である。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的な手順を示すことを意図するもので、限定するためのものではない。

本明細書に開示される合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な代替出発物質を使用することができる。これらのプロセスは、一般に、プロセス全体の最後又はその近くで所望の最終化合物を提供するが、ある特定の事例では、化合物をその薬学的に許容される塩に更に変換することが望ましい場合がある。

医薬製剤、投薬、及び投与経路
本明細書に記載の化合物（例えば、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬製剤が更に提供される。

本明細書に記載の化合物は、治療有効量（例えば、異常なＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、及び／又はｃＭＥＴに関連する疾患又は障害の症状を予防又は緩和するのに十分な量）で対象に投与することができる。本化合物は、単独で、又は薬学的に許容される組成物若しくは製剤の一部として投与することができる。加えて、本化合物は、一度に投与することも、複数回投与することも、ある期間にわたって実質的に均一に送達することもできる。本化合物の用量が経時的に変化し得ることにも留意されたい。

特定の対象に対する特定の投与レジメンは、本化合物、投与される化合物の量、投与経路、並びに任意の副作用の原因及び程度に部分的に依存するであろう。本開示による対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与される化合物の量は、妥当な時間枠にわたって所望の応答をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、典型的には、投与の経路、タイミング、及び頻度に依存する。したがって、臨床医は、投与量の力価を定め、最適な治療効果を得るために投与経路を修正する。従来の範囲探索の技術は、当業者に既知である。

単に例示として、この方法は、上記の要因に応じて、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載の化合物を投与することを含む。他の実施形態では、投与量は、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。ある状況では、長期の治療を必要とし、より低い用量の化合物を、複数回にわたって投与することを伴う場合もあるか、又は伴わない場合もある。所望の場合、化合物の用量は、１日を通して適切な間隔で別個に、２、３、４、５、６、又はそれ以上のサブ用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）として、任意選択的に単位剤形で、投与される。治療期間は、特定の状態に応じ、１日～数ヶ月間続き得る。

本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む医薬組成物のような生理学的に許容される組成物を投与する好適な方法は、当該技術分野で周知である。２つ以上の経路を使用して化合物を投与することができるが、特定の経路は別の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供し得る。状況に応じて、本化合物を含む医薬組成物は、体腔に適用若しくは滴下注入され、皮膚若しくは粘膜を通じて吸収され、摂取され、吸入され、及び／又は循環中に導入される。例えば、ある特定の状況では、薬剤を含む医薬組成物を、経口で、注射を通じて、又は静脈内、腹腔内、脳内（実質内）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈内、門脈内、病巣内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、尿道、膣内、若しくは直腸のうちの１つの手段より、送達することが望ましい。化合物は、徐放システムによって、又は埋め込みデバイスによって投与することができる。

投与を容易にするために、化合物は、様々な態様では、担体（例えば、ビヒクル、アジュバント、又は希釈剤）を含む生理学的に許容される組成物に製剤化される。採用される特定の担体は、溶解度及び化合物との反応性の欠如などの化学物理的考慮事項、並びに投与経路のみによって制限される。生理学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。注射可能物の使用に好適な例示的薬学的形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が含まれる（例えば、米国特許第５，４６６，４６８号を参照されたい）。注射可能な製剤は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６））に更に記載されている。化合物を含む薬学的組成物は、一態様では、かかる薬学的組成物の使用に関する指示を提供するパッケージング材料とともに、容器内に配置される。一般に、かかる指示には、試薬濃度、並びにある特定の実施形態では、薬学的組成物を再構成するのに必要であり得る賦形剤成分又は希釈剤（例えば、水、生理食塩水、又はＰＢＳ）の相対量を説明する具体的な表現が含まれる。

非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、及び注射可能な滅菌溶液又は分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持され得る。

これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントも含み得る。微生物汚染は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって防止され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な薬学的組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤、及び顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（若しくは担体）、又は（ａ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ａ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、又はそれらの混合物と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物を、賦形剤、例えば、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟及び硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用することもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。固体剤形は、乳白剤も含み得る。更に、固体剤形は、それらが活性化合物（複数可）を腸管のある特定の部分に遅延様式で放出するように、包埋組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物は、任意選択で、１つ以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、溶剤、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール及び脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。

かかる不活性希釈剤に加えて、組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、並びに芳香剤も含み得る。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、並びにトラガカント、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。

製剤化されると、溶液は、投与製剤に適合する方法で、治療的に有効な量で投与される。製剤は、注射液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。例えば、水溶液での非経口投与の場合、必要に応じて溶液を好適に緩衝し、液体希釈剤を十分な生理食塩水又はグルコースで最初に等張にする必要がある。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内投与に特に好適である。

人体に対して実施される方法の特許を禁止する管轄区域においては、組成物のヒト対象への「投与」の意味は、ヒト対象が任意の手法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）で自己投与するであろう制御された物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な主題を定義する法律又は規制に則った最も広い合理的な解釈が意図されている。人体に対して実施される方法の特許を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」は、人体に対して実施される方法と前述の活動の両方を含む。

使用方法
本明細書に記載の化合物は、ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、及び／又はＢＲＡＦを調節することができる。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＥＧＦＲ二量体化を阻害する。様々な実施形態では、本化合物は、ＥＧＦＲ分解を誘導する。様々な実施形態では、本化合物は、ＫＲＡＳを阻害する。様々な実施形態では、本化合物は、ｃＭＥＴを阻害する。様々な実施形態では、本化合物は、ＢＲＡＦを阻害する。

ＥＧＦＲはがん遺伝子及びがんの重要な分子標的として明確に特定されているが、依然として、このがん遺伝子の活性を調節するための改善されたアプローチに対する多大な必要性及び機会が存在する。二量体化を遮断する細胞透過性ペプチド（ディスラプチン）又はｓｉＲＮＡを使用して、ＥＧＦＲ分解が、ＴＫＩ耐性細胞でさえ、細胞生存に対して大きな効果を有することが示されている。

ＥＧＦＲのキナーゼ活性を単に阻害するのではなく、ＥＧＦＲを分解するアプローチは、非小細胞肺がんの患者で常に発症するオシメルチニブに対する耐性を克服する。この用途の焦点は肺がんであるものの、追加的かつ重要な臨床の機会は、頭頸部がん、結腸直腸がん、膠芽腫などのＥＧＦＲによって駆動される他のがんにも存在する。したがって、腫瘍における腫瘍タンパク質の標的化された選択的な分解は、キナーゼ活性の阻害を超える新しいメカニズムを表し、このアプローチは、他の発がん性タンパク質に適用できるかもしれない。

本明細書に開示される化合物は、異常なＥＧＦＲ活性に起因する疾患又は障害の治療又は予防に特に有利である。

本明細書で使用される場合、「異常なＥＧＦＲ活性」は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の変異及び過剰発現に関連する活性を指す。そのような変異及び過剰発現は、様々ながんの発症と関連している（Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２０１２，１４９（４）８６０－８７０）。

ＥＧＦＲの生物学的役割の重要性を考慮すると、本開示の化合物は、様々な状況における多くの用途に有用である。例えば、最も単純には、本開示の活性剤は、細胞におけるＥＧＦＲの二量体化を阻害するために有用である。これに関して、本開示は、細胞におけるＥＧＦＲの二量体化を阻害する方法を提供する。本方法は、二量体化を阻害するのに有効な量で、細胞を、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。いくつかの態様では、細胞は、インビトロ若しくはエクスビボ細胞培養物、又はインビトロ若しくはエクスビボ組織サンプルの一部である。いくつかの態様では、細胞は、インビボ細胞である。ある特定の実施形態では、本方法は、研究目的を意図しており、他の実施形態では、本方法は、治療目的を意図している。

ＥＧＦＲ二量体化の阻害は、ＥＧＦＲ分解の増加につながる。したがって、本開示は、細胞におけるＥＧＦＲ分解を増加させる方法を更に提供する。この方法は、分解を増加させるのに有効な量で、細胞を、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。いくつかの態様では、細胞は、インビトロ若しくはエクスビボ細胞培養物、又はインビトロ若しくはエクスビボ組織サンプルの一部である。いくつかの態様では、細胞は、インビボ細胞である。ある特定の実施形態では、本方法は、研究目的を意図しており、他の実施形態では、本方法は、治療目的を意図している。

本明細書に示されるように、ＥＧＦＲの二量体化を阻害する化合物は、腫瘍細胞死を増加させる。したがって、本開示は、対象における腫瘍細胞死を増加させる方法を提供する。本方法は、腫瘍細胞死を増加させるのに有効な量で、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。

前述に従って、本開示は、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、対象におけるがんの治療に有効な量で投与することを含む、方法を更に提供する。いくつかの事例では、がんは、少なくとも１つの有害なＫＲＡＳ変異の存在を特徴とする。有害なＫＲＡＳ変異は、以下の変異：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｄのうちの１つであり得る。がんは、以下のＥＧＦＲ変異：Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｓ、Ｓ７６８Ｉ、エクソン１９欠失、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上の存在も特徴とし得る。

本明細書で使用される場合、「治療する」という用語、並びにそれに関連する言語は、必ずしも１００％又は完全な治療を意味するものではない。むしろ、様々な程度の治療があり、当業者は、潜在的な利益又は治療効果を有するものとして認識している。この点で、本開示のがんを治療する方法は、任意の量又は任意のレベルのがんの治療を提供することができる。更に、本開示の方法によって提供される治療は、治療されるがんの１つ以上の状態又は症状の治療を含み得る。また、本開示の方法によって提供される治療は、がんの進行を遅らせることを包含し得る。例えば、本方法は、腫瘍又はがんの成長を低減すること、腫瘍細胞の転移を低減すること、腫瘍又はがん細胞の細胞死を増加させることなどによって、がんを治療することができる。

本明細書に開示される方法によって治療可能ながんは、任意のがん、例えば、リンパ系又は血流を通じて身体の他の部分に広がる可能性のある異常かつ制御されない細胞分裂によって引き起こされる任意の悪性増殖又は腫瘍であり得る。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＧＦＲががんの細胞によって発現されるがんである。いくつかの態様では、がんは、ＥＧＦＲタンパク質が過剰発現され、ＥＧＦＲをコードする遺伝子が増幅され、及び／又はＥＧＦＲ変異体タンパク質（例えば、切断ＥＧＦＲ、点変異ＥＧＦＲ）が発現されるがんである。

がんは、いくつかの態様では、急性リンパ球性がん、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨がん、脳がん、乳がん、肛門がん、肛門管がん、若しくは肛門直腸がん、眼がん、肝内胆管がん、関節がん、頸部、胆嚢、若しくは胸膜がん、鼻、鼻腔、若しくは中耳がん、口腔がん、外陰部がん、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、慢性骨髄がん、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、及び腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿管がん、及び膀胱がんからなる群から選択されるものである。特定の態様では、がんは、頭頸部がん、卵巣がん、子宮頸がん、膀胱がん及び食道がん、膵臓がん、胃腸がん、胃がん、乳がん、子宮内膜がん及び結腸直腸がん、肝細胞がん、膠芽腫、膀胱がん、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞がんからなる群から選択される。特定の態様では、がんは、オシメルチニブ耐性がんである。いくつかの事例では、がんは、膵臓がん、頭頸部がん、黒色腫、結腸がん、腎臓がん、白血病、又は乳がんである。いくつかの事例では、がんは、黒色腫、結腸がん、腎臓がん、白血病、又は乳がんである。いくつかの事例では、本明細書に開示される方法で治療されるがんは、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、卵巣がん、頸部がん、胃がん、乳がん、肝細胞がん、神経膠芽細胞腫、肝臓がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、前立腺がん、及び腎臓がんであり得る。いくつかの実施形態では、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、又は肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、セツキシマブ耐性がん又はオシメルチニブ耐性がんである。

ＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、及び／若しくはＢＲＡＦを調節するための薬剤、又はＥＧＦＲ、ＫＲＡＳ、ｃＭＥＴ、及び／若しくはＢＲＡＦの異常な活性に関連する疾患若しくは障害を治療若しくは予防するための薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物の使用も本明細書に提供される。

本開示の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、例示された実施形態は単なる例であり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを認識されたい。

本明細書に開示される化合物を、当該技術分野で既知の有機合成技法に従って合成し、以下に開示される医薬アッセイで試験する。

薬物動態研究
ＫＲＡＳ変異型頭頸部がんにおける化合物の評価
担がんマウスを、週２回で１週間、強制経口投与により化合物で処理する。結果として得られた腫瘍体積に対する化合物の効果を、試験化合物を投与しなかった対照マウス及び既知のＥＧＦＲ阻害剤であるセツキシマブを投与した対照マウスと比較する。

ＫＲＡＳ変異型結腸直腸がん及び膵臓がんにおける化合物の評価
細胞株：クローン原性生存アッセイを使用してＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ駆動セツキシマブ耐性結腸直腸細胞株（ＨＣＴ－１１６）及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有する膵臓がん細胞株（Ｐａｎｃ１）における化合物の活性を評価するための研究を行う。

細胞を、ある濃度範囲（例えば、０～１０マイクロモル）での処理の１日前に、クローン密度で６０又は１００ｍｍ培養皿に三連でプレーティングする。８～１２日後、細胞を酢酸／メタノール（１：７、ｖ／ｖ）で固定し、クリスタルバイオレット（０．５％、ｗ／ｖ）で染色し、実体顕微鏡を使用して計数する。薬物細胞毒性（生存している薬物処理した細胞）を測定し、未処理の対照細胞の生存に対して正規化する。

ＥＧＦＲ、ＥＲＫ、及びＡＫＴに対する化合物の効果も、イムノブロッティングによって評価する。イムノブロッティングを、以下のプロトコルに従って行う。

細胞を１皿当たり３×１０⁵細胞の密度で６０ｍｍ皿にプレーティングし、一晩又は７０％コンフルエンスまでインキュベートする。細胞をビヒクル（ＤＭＳＯ）又は化合物で処理し、その後、様々な時点で採取する。ペレットを氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、溶解バッファーに３０分間再懸濁する。超音波処理後、粒子状材料を４℃で１０分間の１３，０００ｒｐｍでの遠心分離により除去する。可溶性タンパク質画分を５分間かけて９５℃に加熱し、その後、４～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓプレキャストゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に適用し、ＰＶＤＦメンブレン上に移す。メンブレンを、トリス緩衝生理食塩水（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ ２０）中、５％ＢＳＡ及び１％正常ヤギ血清からなるブロッキングバッファー中で、室温で１時間インキュベートする。その後、メンブレンをブロッキングバッファー中で一次抗体と４℃で一晩インキュベートし、洗浄し、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体と１時間インキュベートする。トリス緩衝生理食塩水で更に３回洗浄した後、結合した抗体を増強された化学発光プラス試薬によって検出する。相対タンパク質レベルの定量化のために、Ｉｍａｇｅ Ｊ １．３２ｊソフトウェアを使用して、イムノブロットフィルムを走査し、分析する。

本明細書に開示される化合物の活性も、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで標準ＮＣＩ６０スクリーニングプロトコルを使用して６０種類の異なるヒト腫瘍細胞株に対して試験する。

生存率アッセイ
ＲＫＯ、ＵＭ１０Ｂ、ＵＭ１、ＭＣＲ５、及びＵＭＣＣ９２細胞における処理時の細胞の生存率を、製造業者のプロトコルに従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬によって評価する。簡潔には、１０，０００個の細胞を９６ウェルプレートに四連でプレーティングする。播種の１日後、細胞をある濃度範囲（０．１～３０マイクロモル）で処理する。処理の３日後、細胞をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）試薬と４時間インキュベートする。生存細胞のみが、酸化還元色素（レサズリン）を蛍光産物（レゾルフィン）に変換する。蛍光発光（励起５６０ｎＭ）を５９０ｎＭで測定する。ＩＣ₅₀値を、５９０ｎＭでの蛍光によって測定される細胞増殖をビヒクル処理対照と比較して５０パーセント阻害するのに必要な化合物の平均濃度として計算する。
インビボでのＥＧＦＲレポーターの検証

簡潔には、腫瘍が約１００ｍｍ³のサイズに達した時点で、マウスを撮像して、基礎生物発光及び異なる時点での化合物の効果を得る。ＥＧＦＲタンパク質レベルに対する処理の効果を、処理の４８時間後にイムノブロッティングによって確認する。

化合物のインビボ活性
ＵＭＳＣＣ７４Ｂ（約１００ｍｍ²）を有するヌードマウスを、（３０ｍｇ／ｋｇ、１週間毎日）又はビヒクル（ＰＢＳ中５％ＤＭＳＯ）で処理する。各群は、少なくとも５匹のマウスを有する。腫瘍体積及び体重を週３～４回記録し、平均腫瘍体積の経時的な変化をプロットする。

化合物処理群の場合、０日目を処理の初日として定義する。ビヒクル対照マウスでは、０日目を、腫瘍体積が処理開始日の化合物処理群における平均腫瘍体積に最も近い日として定義する。腫瘍体積の成長速度が処理によって異なるかを評価するために、混合効果モデルをマウスレベルでランダムインターセプト条件に適合させて、マウスにおける腫瘍内及び２つの腫瘍間の経時的な相関結果を説明する。

オシメルチニブ耐性腫瘍モデルにおける化合物の効果
オシメルチニブ耐性ＥＧＦＲ駆動腫瘍に対する化合物の活性を試験するために、Ｂａ／Ｆ３－ＡＺＲ細胞（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ＋Ｃ７９７Ｓ－ＥＧＦＲ）を使用した腹水腫瘍モデルを使用する。５００万個のＢＡ／Ｆ３－ＡＺＲ細胞を６週齢の雌ヌードマウスに腹腔内注射する。オシメルチニブと比較した化合物の有効性を試験するために、注射した１５匹のマウスにＢａ／Ｆ３－ＡＺＲ細胞を注射する。腫瘍細胞を注射した１８日後に、マウスを３つの群にランダムに分ける。マウスを、腹腔内注射により、ビヒクル、単回経口用量３０ｍｇ／ｋｇのオシメルチニブ、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物で処理する。マウスの健康状態を監視し、マウスをＵＬＡＭ末期ガイドラインに従って安楽死させる。

マウスモデルにおける化合物の安全性予備試験
Ｃ５７ＢＬ６マウスを使用して、１日用量３０ｍｇ／ｋｇでの１週間の安全性に関する予備試験を行う。処理中、マウス６匹の群の健康全般及び体重を監視する。

ＮＣＩ６０細胞株のスクリーニング
化合物の活性を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで標準ＮＣＩ６０スクリーニングプロトコルを使用して６０種類の異なるヒト腫瘍細胞株に対して試験する。

膵臓腫瘍モデルにおける化合物の効果
６週齢のＫＣマウスを、強制経口投与により化合物で処理する（３０ｍｇ／ｋｇ体重、毎日）。化合物を投与しなかった対照マウスと比較した、結果として得られたＰａｎＩｎレベルに対する効果が観察される。

頭頸部腫瘍モデルにおける化合物の効果
頭頸部腫瘍細胞株であるＵＭＳＣＣ７４Ｂのマウス異種移植片を、強制経口投与により化合物で処理する（３０ｍｇ／ｋｇ体重、週２回）。化合物を投与しなかった対照マウス及びセツキシマブを投与した対照マウスと比較した、結果として得られた腫瘍体積に対する効果が観察される。

Claims (59)

1. 式Ｉの構造を有する化合物であって、
   

   

   式中、
   Ｘが、Ｃ_1-6アルキレン、Ｃ_2-6アルケニレン、Ｃ_2-6アルキニレン、Ｃ_3-10シクロアルキレン、又は４～６員ヘテロシクレンであり、Ｘが、Ｒ³及びＲ⁴から独立して選択される１～５個の基で任意選択的に置換され、
   Ｙが、Ｃ_0-6アルキレン、Ｃ_3-6アルケニレン、Ｃ_3-6アルキニレンであり、Ｙが、ハロ、Ｎ（Ｒ³）₂、及びＲ³から独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換され、
   Ａが、Ｃ_6-10アリール又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールであり、Ａが、１～３個のＲ⁴で任意選択的に置換され、
   Ｂが、Ｃ_6-10アリール、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール、３～８員シクロアルキル環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環であり、Ｂが、１～３個のＲ⁵で任意選択的に置換され、
   Ｚが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ³であり、
   Ｒ¹及びＲ²が各々独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、若しくはＣ_3-6シクロアルキルであるか、又はＲ¹及びＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル若しくは複素環を形成し、ここで、前記複素環が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を有し、前記シクロアルキル又は複素環が、１～２個のＲ⁴で任意選択的に置換され、
   Ｒ³が各々独立して、ＯＨ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェニル、Ｏ－フェニル、ベンジル、Ｏ－ベンジル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する（Ｏ）_0-1－５～１０員ヘテロアリールであるか、又は２個のＲ³が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_3-6シクロアルキル（例えば、Ｃ_4-6シクロアルケニル）、若しくはＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４～６員複素環を形成し、
   Ｒ⁴及びＲ⁵が各々独立して、ハロ、ＮＯ₂、オキソ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル（例えば、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂）、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂）、Ｃ_1-4チオアルコキシ、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁶）₂、Ｓ（Ｏ）_0-2Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＨ₂、ＮＨＲ⁶、Ｎ（Ｒ⁶）₂、ＮＲ⁷ＣＯＲ⁶、ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ⁶）₂、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環（例えば、オキセタニル、オキセタニルオキシ、オキセタニルアミノ、オキソラニル、オキソラニルオキシ、オキソラニルアミノ、オキサニル オキサニルオキシ、オキサニルアミノ、オキセパニル、オキセパニルオキシ、オキセパニルアミノ、アゼチジニル、アゼチジニルオキシ、アゼチジルアミノ、ピロリジニル、ピロリジニルオキシ、ピロリジニルアミノ、ピペリジニル、ピペリジニルオキシ、ピペリジニルアミノ、アゼパニル、アゼパニルオキシ、アゼパニルアミノ、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ－Ｓ，Ｓ－ジオキシド、ピペラジニル、ジオキセパニル、ジオキセパニルオキシ、ジオキセパニルアミノ、オキサゼパニル、オキサゼパニルオキシ、オキサゼパニルアミノ、ジアゼパニル、ジアゼパニルオキシ、又はジアゼパニルアミノ）であり、
   Ｒ⁶が各々独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、ＣＯＯＲ⁷、ＣＯＮ（Ｒ⁷）₂、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_0-3アルキレン－Ｃ_6-10アリール、Ｃ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する４～１０員複素環）、又はＣ_0-3アルキレン－（Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール）、ここで、前記アリール、複素環、又はヘテロアリールが、１～３個のＲ⁷で任意選択的に置換され、
   Ｒ⁷が各々独立して、Ｈ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_3-6アルケニル、Ｃ_3-6アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、又はＣ_1-4ハロアルコキシである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ¹及びＲ²が各々独立して、Ｃ_1-6アルキルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
3. Ｒ¹及びＲ²が各々、メチルである、請求項２に記載の化合物又は塩。
4. Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８員シクロアルキル又は複素環を形成する、請求項１に記載の化合物又は塩。
5. Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員又は６員シクロアルキル又は複素環を形成する、請求項４に記載の化合物又は塩。
6. Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル環を形成する、請求項５に記載の化合物又は塩。
7. Ｒ¹及びＲ²が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、構造：
   

   

   を有する複素環を形成し、式中、＊が、前記式Ｉの化合物の残部への結合点を示す、請求項５に記載の化合物又は塩。
8. ＡがＣ_6-10アリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
9. Ａがフェニルである、請求項８に記載の化合物又は塩。
10. ＢがＣ_6-10アリールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
11. Ｂがフェニルである、請求項１０に記載の化合物又は塩。
12. Ｂが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
13. Ｂがピリジニルである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
14. Ｂがキノリニルである、請求項１２に記載の化合物又は塩。
15. Ｂが３～８員シクロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
16. Ｂが５員又は６員シクロアルキルである、請求項１５に記載の化合物又は塩。
17. Ｂが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する３～１２員複素環である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
18. Ａが１個のＲ⁴で置換される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
19. Ａが構造：
    

    

    を有する、請求項１８に記載の化合物又は塩。
20. Ａが２個のＲ⁴で置換される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
21. 少なくとも１個のＲ⁴がＣ_1-6アルキルである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
22. 少なくとも１個のＲ⁴がメチルである、請求項２１に記載の化合物又は塩。
23. 少なくとも１個のＲ⁴がハロである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
24. Ｒ⁴がブロモである、請求項２３に記載の化合物又は塩。
25. Ｒ⁴がクロロである、請求項２３又は２４に記載の化合物又は塩。
26. Ｒ⁴がフルオロである、請求項２３、２４、又は２５に記載の化合物又は塩。
27. 少なくとも１個のＲ⁴がＣ_1-6アルコキシである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
28. 少なくとも１個のＲ⁴がメトキシである、請求項２７に記載の化合物又は塩。
29. Ｂが１個のＲ⁵で置換される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
30. Ｂが２個のＲ⁵で置換される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
31. Ｂが構造
    

    

    を有する、請求項３０に記載の化合物。
32. 少なくとも１個のＲ⁵がハロである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
33. 少なくとも１個のＲ⁵がフルオロ又はクロロである、請求項３２に記載の化合物又は塩。
34. 一方のＲ⁵がフルオロであり、他方のＲ⁵がクロロである、請求項３０又は３２に記載の化合物又は塩。
35. 少なくとも１個のＲ⁵がＣ_1-6アルコキシである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
36. 少なくとも１個のＲ⁵がメトキシである、請求項３５に記載の化合物又は塩。
37. 一方のＲ⁵がハロであり、他方のＲ⁵がＣ_1-6アルコキシである、請求項３０～３６のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
38. 一方のＲ⁵がクロロであり、他方のＲ⁵がメトキシである、請求項３７に記載の化合物又は塩。
39. ＸがＣ_1-6アルキレンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
40. ＸがＣ_2-6アルケニレン又はＣ_2-6アルキニレンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
41. ＸがＣ_3-10シクロアルキレン又は４～６員ヘテロシクレンである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
42. Ｙが結合である、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
43. ＹがＣ_1-6アルキレンである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
44. ＹがＣ_2-6アルケニレン又はＣ_2-6アルキニレンである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
45. ＺがＯである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
46. ＺがＳである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
47. ＺがＮＨ又はＮＲ³である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
48. Ｒ³がＨである、請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
49. 請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む、医薬組成物。
50. ＥＧＦＲを調節する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
51. ＫＲＡＳを調節する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
52. ｃＭＥＴを調節する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
53. ＢＲＡＦを調節する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
54. がんに罹患している対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の治療有効量を投与することを含む、方法。
55. 前記がんが、急性リンパ球性がん、急性骨髄性白血病、胞巣状横紋筋肉腫、骨がん、脳がん、乳がん、肛門がん、肛門管がん、若しくは肛門直腸がん、眼がん、肝内胆管がん、関節がん、頸部、胆嚢、若しくは胸膜がん、鼻、鼻腔、若しくは中耳がん、口腔がん、外陰部がん、白血病（例えば、慢性リンパ球性白血病）、慢性骨髄がん、結腸がん、食道がん、子宮頸がん、消化管カルチノイド腫瘍、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、腎臓がん、喉頭がん、肝臓がん、肺がん、悪性中皮腫、黒色腫、多発性骨髄腫、上咽頭がん、非ホジキンリンパ腫、卵巣がん、膵臓がん、腹膜、網、及び腸間膜がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、腎臓がん（例えば、腎細胞がん（ＲＣＣ））、小腸がん、軟部組織がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、尿管がん、又は膀胱がんである、請求項５４に記載の方法。
56. 前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膠芽細胞腫、及び頭頸部がんから選択される、請求項５４に記載の方法。
57. 前記がんが、黒色腫、結腸がん、腎臓がん、白血病、又は乳がんである、請求項５４に記載の方法。
58. 前記がんがオシメルチニブ耐性がんである、請求項５４～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記対象がヒトである、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。