KR20220150358A - Egfr, kras, braf 및 다른 표적의 저해제 및 이들의 용도 - Google Patents

Egfr, kras, braf 및 다른 표적의 저해제 및 이들의 용도 Download PDF

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KR20220150358A
KR20220150358A KR1020227034420A KR20227034420A KR20220150358A KR 20220150358 A KR20220150358 A KR 20220150358A KR 1020227034420 A KR1020227034420 A KR 1020227034420A KR 20227034420 A KR20227034420 A KR 20227034420A KR 20220150358 A KR20220150358 A KR 20220150358A
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무케쉬 케이. 니아티
알렉산더 브리지스
제이슨 크리스토퍼 레치
브레넌 테일러 워치
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간
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Abstract

암을 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 제공된다.

Description

EGFR, KRAS, BRAF 및 다른 표적의 저해제 및 이들의 용도
EGFR 소분자 티로신 키나아제 저해제(TKI: tyrosine kinase inhibitor)인 엘로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib) 및 아파티닙(afatinib)은, 인종 및 성별에 따라 환자의 7 내지 20%에서 발생하는, 이러한 부류의 약물에 대한 민감성을 부여하는 체세포 돌연변이(예컨대 L858R 또는 엑손 19의 결실, 즉 E746-A750)를 갖는 폐선암의 치료에서 단일 작용제로서 가장 성공적이었다(19). 불행하게도, 거의 모든 환자가 치료에 대한 내성을 보이기 때문에, 반응이 1년 넘게 지속되는 경우는 드물다(20). 3세대 비가역적 저해제인 오시메르티닙(osimertinib)(AZD9291)은, 1세대 또는 2세대 TKI에 대하여 내성을 획득한 환자뿐 아니라 그렇지 않은 환자의 치료에 효과적이다(7). 하지만, 오시메르티닙의 치료 후 1년 이내에, 대다수의 환자에서 약물 결합 부위인 EGFR 키나아제 도메인(C797S)에 또 다른 돌연변이가 발생한다(12, 21, 22). 오시메르티닙 내성 EGFR을 표적으로 하는 몇 가지 접근법이 보고되었지만(12, 13, 23), 현재 이러한 C797S 돌연변이를 갖는 이러한 환자를 위한 TKI 치료 옵션은 존재하지 않는다. 화학요법이 유일한 옵션이다.
RAS 패밀리는 KRAS, NRAS 및 HRAS의 3개의 구성원으로 구성되어 있다. KRAS는 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 단일 종양유전자이다. KRAS 돌연변이는 미국에서 가장 불응성인 3가지 암 유형 중 어느 하나를 앓고 있는 환자의 암 세포에 널리 퍼져 있다: 즉, 췌장암의 95%, 결장직장암의 45% 및 폐암의 35%.
특히 난치성 암에서 KRAS 돌연변이가 널리 퍼져 있기 때문에, KRAS 기능을 차단하는 치료 전략을 개발하기 위한 집중적인 약물 개발 노력이 이루어져 왔다. 이러한 노력에는 (i) 단백질-단백질(예를 들어, RAS-Raf) 상호작용을 파괴하고 공유결합적 비가역적으로 KRAS-G12C를 저해하는 것과 같은 직접적인 표적화 접근법; 및 (ii) 원형질막에서 RAS 집단을 감소시키고 다운스트림 이펙터 신호전달 단백질(예를 들어, ERK 또는 mTOR)을 표적화하는 것과 같은 간접적인 표적화 접근법이 포함된다. 광범위한 노력에도 불구하고, KRAS 기능을 효과적으로 차단하는 임상적으로 실행 가능한 암 요법은 여전히 달성하기가 어렵다.
전술한 내용을 고려할 때, EGFR, KRAS, cMET, BRAF 및/또는 다른 표적을 표적으로 하는 암 치료제가 필요하다. 또한, 초기 사용 후 약물 내성 발달 없이 암을 치료하는 치료제가 필요하다.
암을 치료하기 위한 화합물 및 방법이 본원에 제공된다. 더욱 특히, EGFR, KRAS 및/또는 BRAF의 조절제, 및 이러한 표적의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 장애, 예를 들어 암을 치료하거나 예방하는 데 있어서의 이러한 조절제의 용도가 제공된다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중, X는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C2-6알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌 또는 4 내지 6-원 헤테로시클렌이며, X는 R3 및 R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고;
Y는 C0-6 알킬렌, C3-6 알케닐렌, C3-6 알키닐렌이며, Y는 할로, N(R3)2 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
A는 C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이며, A는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
B는 C6-10 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴, 3 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클이며, B는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환되고;
Z는 O, S, NH 또는 NR3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1 내지 2개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 OH, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 페닐, O-페닐, 벤질, O-벤질, C3-6시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (O)0-1-5 내지 10-원 헤테로아릴이거나, 2개의 R3 은 이들에 부착된 탄소(들)와 함께 취해져 C3-6 시클로알킬(예를 들어, C4-6 시클로알케닐), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로, NO2, 옥소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4할로알킬(예를 들어, CF3, CHF2), C1-4알콕시, C1-4할로알콕시(예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-4티오알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CHO, C(=O)R6, C(=O)N(R6)2, S(O)0-2R6, SO2N(R6)2, NH2, NHR6, N(R6)2, NR7COR6, NR7SO2R6, P(=O)(R6)2, C3-6시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클(예를 들어, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐, 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥시드, 피페라지닐, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시 또는 디아제파닐아미노)이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, COOR7, CON(R7)2, C0-3알킬렌-C3-8시클로알킬, C0-3알킬렌-C6-10아릴, C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클), 또는 C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시임].
나아가, EGFR, KRAS, cMET 및/또는 BRAF를 조절하기 위해 상기 개시된 화합물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다. 본 개시내용의 다른 양태는 EGFR 이량체화를 저해하기 위해 상기 개시된 화합물을 사용하는 방법, 및 EGFR 분해를 유도하기 위해 상기 개시된 화합물을 사용하는 방법을 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 KRAS를 조절하기 위해 본원에 개시된 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 cMET를 조절하기 위해 본원에 개시된 화합물을 사용하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 BRAF를 조절하기 위해 본원에 개시된 화합물을 사용하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 다른 양태는 대상에서 EGFR, KRAS, cMET 및/또는 BRAF의 비정상 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 사용을 위한 상기 개시된 화합물을 포함한다.
소분자 및 항체를 사용하는 발암성 단백질의 키나아제 활성 저해가 항암제 개발 노력의 주축이 되어 몇 가지 FDA 승인된 암 치료제가 얻어졌지만, 키나아제 표적화제의 임상 효과는 일관성이 없었다. EGFR은 이의 티로신 키나아제 활성에 더하여 스캐폴드 기능을 나타내는 것으로 나타났다. 이는, EGFR의 키나아제 사멸(KD) 돌연변이체(예를 들어, K745A, V741G 및 Y740F)를 발현시키거나, 이러한 수용체를 발현하지 않는 Ba/F3 세포에서 ErbB3(이는 키나아제 활성이 없음)을 발현시킴으로써 입증된다. 이러한 키나아제 결함 돌연변이체의 발현은 세포 생존을 촉진시키는데, 이는 이러한 수용체가 아마도 이량체를 형성함으로써 여전히 생존 신호를 전달할 수 있음을 나타내고, EGFR이 키나아제 활성 이외의 기능을 가짐을 시사한다.
EGFR 이량체는 단량체와 비교 시 비교적 안정한 것으로 공지되어 있다. 이량체는 다운스트림 유사분열 신호를 생성할 수 있다. 이론에 구애됨 없이, EGFR 이량체화의 차단이 EGFR의 분해를 촉진시킬 수 있으며, 이러한 접근법은 TKI 내성 EGFR에 의해 유도된 종양에 대하여 효과적일 수 있다고 가정되었다. 간략하게, EGF 결합 EGFR(즉, 대부분의 종양에 만연한 인산화된 EGFR) 단백질 안정성이 EGFR 키나아제 도메인 c-엽의 αC 나선 및 β4 시트와 n-엽의 h-나선 사이에 존재하는 EGFR 키나아제 도메인 내 분절을 통한 이량체 형성에 의해 조절된다는 것이 입증되었다. 정상 세포에서 EGFR 단백질 안정성은, EGF의 부재 하에서 EGFR이 비대칭 이량체를 형성하지 않기 때문에, 이러한 이량체 인터페이스에 의해 주로 조절되지 않는다. 종양과 정상 세포 사이의 이러한 차이는 새로운 표적화 가능한 단백질-단백질 상호작용을 제공한다.
이러한 아이디어를 시험하기 위해, 이러한 결합 표면을 모방한 12개가 넘는 펩티드를 생성하였다. EGFR의 αC-β4 루프로부터 6개의 아미노산을 함유하는 가장 효과적인 펩티드가 디스럽틴으로 명명되었다. 디스럽틴은 EGFR의 EGF 유도성 이량체화를 저해할 수 있다. 이러한 펩티드는 EGFR에 직접 결합하며, 이러한 결합은 대조군(스크램블된(scrambled)) 펩티드에 비해 반복된 HEPES 세척에 유의한 영향을 받지 않는다. 디스럽틴은 티로신 키나아제 저해제(TKI) 내성 폐 이종이식편 모델에서 효과적이지만, 인간에서 펩티드의 전달은 과제로 남아있다.
EGFR을 조절하는 화합물, 예를 들어 EGFR 이량체화를 차단하고, EGFR 분해를 유도하고, EGFR 유래 세포를 사멸시키는 화합물이 본원에 제공된다. 이러한 화합물은 다양한 질환 및 장애의 예방 또는 치료, 예를 들어 암의 치료에 유용하다.
이와 같이, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00002
[식 중, X는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C2-6알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌 또는 4 내지 6-원 헤테로시클렌이며, X는 R3 및 R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고;
Y는 C0-6 알킬렌, C3-6 알케닐렌, C3-6 알키닐렌이며, Y는 할로, N(R3)2 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
A는 C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이며, A는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
B는 C6-10 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴, 3 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클이며, B는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환되고;
Z는 O, S, NH 또는 NR3이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1 내지 2개의 R4로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 OH, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 페닐, O-페닐, 벤질, O-벤질, C3-6시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (O)0-1-5 내지 10-원 헤테로아릴이거나, 2개의 R3 은 이들에 부착된 탄소(들)와 함께 취해져 C3-6 시클로알킬(예를 들어, C4-6 시클로알케닐), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로, NO2, 옥소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4할로알킬(예를 들어, CF3, CHF2), C1-4알콕시, C1-4할로알콕시(예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-4티오알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CHO, C(=O)R6, C(=O)N(R6)2, S(O)0-2R6, SO2N(R6)2, NH2, NHR6, N(R6)2, NR7COR6, NR7SO2R6, P(=O)(R6)2, C3-6시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클(예를 들어, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐, 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥시드, 피페라지닐, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시 또는 디아제파닐아미노)이고;
각각의 R6은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, COOR7, CON(R7)2, C0-3알킬렌-C3-8시클로알킬, C0-3알킬렌-C6-10아릴, C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클), 또는 C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시임].
다양한 구현예에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 각각 메틸이다.
다양한 구현예에서, R1 및 R2는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실 고리를 형성한다.
다양한 구현예에서, R1 및 R2는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께
Figure pct00003
(식 중, *은 화학식 (I)의 화합물의 나머지에의 부착 지점을 나타냄)의 구조를 갖는 헤테로사이클을 형성한다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, (C=O)R3, (C=O)OR3, CON(R3)2, C0-3알킬렌-C3-8시클로알킬, C0-3알킬렌-C6-10아릴 또는 C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6 알킬, (C=O)R3, (C=O)OR3 또는 CON(R3)2이다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸이다. 일부 구현예에서, R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, R4는 중수소화된다. 일부 구현예에서, R4는 C1-6 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 3,3,3-트리플루오로프로필이다. 일부 구현예에서, R4는 C0-3알킬렌-C3-8시클로알킬이다. 일부 구현예에서, R4는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서, R4는 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다. 일부 구현예에서, R4는 C0-3알킬렌-C6-10아릴이다. 일부 구현예에서, R4는 벤질이다. 일부 구현예에서, R4는 C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 C1알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R5로 치환된다. 일부 구현예에서, R4는 C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 헤테로아릴은 미치환된다. 일부 구현예에서, R4는
Figure pct00004
이다.
다양한 구현예에서, A는 C6-10 아릴이다. 일부 구현예에서, A는 페닐이다.
다양한 구현예에서, B는 C6-10 아릴이다. 일부 구현예에서, B는 페닐이다. 다양한 구현예에서, B는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, B는 피리디닐이다. 일부 구현예에서, B는 퀴놀리닐이다. 다양한 구현예에서, B는 3 내지 8-원 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, B는 5 또는 6-원 시클로알킬이다.
일부 구현예에서, A는 1개의 R4로 치환된다. 일부 구현예에서, A는
Figure pct00005
의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, A는 2개의 R4로 치환된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 C1-6 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 메틸이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 할로이다. 일부 구현예에서, R4는 브로모이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R4는 메톡시이다.
일부 구현예에서, B는 1개의 R5로 치환된다. 일부 구현예에서, B는 2개의 R5로 치환된다. 일부 구현예에서, B는
Figure pct00006
의 구조를 갖는다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R5는 할로이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R5는 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, 하나의 R5는 플루오로이고, 다른 하나의 R5는 클로로이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R5는 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R5는 메톡시이다. 일부 구현예에서, 하나의 R5는 할로이고, 다른 하나의 R5는 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에서, 하나의 R5는 클로로이고, 다른 하나의 R5는 메톡시이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 C1-6 알킬, 할로 또는 C1-6 알콕시이다. 일부 구현예에서, R6은 C1-6 알킬, (C=O)R3, (C=O)OR3 또는 CON(R3)2이다.
다양한 구현예에서, X는 C1-6알킬렌이다. 일부 구현예에서, X는 C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌이다. 일부 구현예에서, Z는 O이다. 일부 구현예에서, Z는 S이다. 일부 구현예에서, Z는 NH 또는 NR3이다. 다양한 구현예에서, Y는 C0-2알킬렌이다. 일부 구현예에서, Y는 존재하지 않거나(결합이거나) CH2이다. 다양한 구현예에서, Y는 C3-6 알케닐렌 또는 C3-6 알키닐렌이다.
본원에 사용된 바, 설명 또는 화학 구조에 의한 요소의 언급은, 달리 기재되지 않는 한, 해당 요소의 모든 동위원소를 포함한다. 예로서, 본원에 사용된 화학 구조에서 "수소" 또는 "H"라는 용어는, 특정 동위원소가 사용되는 것으로 달리 표시되지 않는 한, 예를 들어 1H뿐 아니라, 중수소(2H), 삼중수소(3H) 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 동위원소가 포함되는 원소의 다른 특정한 비제한적인 예에는, 탄소, 인, 요오드 및 플루오린이 포함된다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 개시된 임의의 화합물에서, 절대 입체화학이 명시적으로 제시되지 않는 경우, 각각의 중심은 독립적으로 R-입체배치 또는 S-입체배치 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 나아가, 본원에 제공된 화합물은 스케일믹(scalemic) 혼합물일 수 있다. 또한, 하나 초과의 키랄 중심을 갖는 본원에 개시된 임의의 화합물에서, 해당 화합물의 모든 입체이성질체가 포함된다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
정의
본원에 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 30개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소기를 나타낸다. Cn이라는 용어는, 알킬기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, C4 알킬은 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다. C1-C7 알킬은 전체 범위(예를 들어, 1 내지 7개의 탄소 원자) 및 모든 하위군(예를 들어, 1 내지 6, 2 내지 7, 1 내지 5, 3 내지 6, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7개의 탄소 원자)을 포함하는 탄소 원자의 수를 갖는 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 비제한적인 예에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸(2-메틸프로필), t-부틸(1,1-디메틸에틸), 3,3-디메틸펜틸 및 2-에틸헥실이 포함된다. 달리 지시되지 않는 한, 알킬기는 미치환된 알킬기 또는 치환된 알킬기일 수 있다.
본원에 사용된 "알킬렌"이라는 용어는, 치환기를 갖는 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 알킬렌기는 -CH2CH2- 또는 -CH2-일 수 있다. Cn이라는 용어는, 알킬렌기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, C1-6 알킬렌은 "알킬"기에 대하여 상기 기재된 바와 같이, 전체 범위 및 모든 하위군을 포함하는 탄소 원자의 수를 갖는 알킬렌기를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 알킬렌기는 미치환된 알킬렌기 또는 치환된 알킬렌기일 수 있다. "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 알켄 또는 알킨기에 대한 것이라는 것을 제외하고는, 유사하게 정의된다.
본원에 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자)를 함유하는 시클릭 탄화수소기를 나타낸다. Cn이라는 용어는, 시클로알킬기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, C5 시클로알킬은 고리에 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. C6-C8 시클로알킬은 전체 범위(예를 들어, 6 내지 8개의 탄소 원자) 및 모든 하위군(예를 들어, 6 내지 7, 7 내지 8, 6, 7 및 8개의 탄소 원자)을 포함하는 탄소 원자의 수를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬기의 비제한적인 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함된다. 달리 지시되지 않는 한, 시클로알킬기는 미치환된 시클로알킬기 또는 치환된 시클로알킬기일 수 있다. 본원에 기재된 시클로알킬기는 단리되거나, 또 다른 시클로알킬기, 헤테로사이클기, 아릴기 및/또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다. 시클로알킬기가 또 다른 시클로알킬기에 융합되는 경우, 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기는 각각 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 시클로알킬기는 미치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클"이라는 용어는, 고리가 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다는 것을 제외하고는, 시클로알킬과 유사하게 정의된다. 특히, "헤테로사이클"이라는 용어는, 총 3 내지 12개의 원자(예를 들어, 3 내지 8, 5 내지 8, 3 내지 6, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 원자)를 함유하고, 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 산소, 질소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고, 고리 내 나머지 원자는 탄소 원자인 모노시클릭 고리 또는 융합된 바이시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로사이클기의 비제한적인 예에는, 피페리딘, 피라졸리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디히드로푸란, 모르폴린 등이 포함된다. 본원에 기재된 헤테로사이클기는 단리되거나, 시클로알킬기, 아릴기 및/또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로사이클기는 미치환되거나 치환될 수 있다.
시클로알킬 및 헤테로사이클기는 비방향족이지만, 부분적으로 불포화된 고리일 수 있고; 예를 들어 알킬, 알킬렌OH, C(O)NH2, NH2, 옥소(=O), 아릴, 알킬렌할로, 할로 및 OH로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개 또는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클기는 선택적으로 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 알킬렌-OH, 알킬렌아릴 및 알킬렌헤테로아릴로 추가로 N-치환될 수 있다. 특정 헤테로사이클 및 시클로알킬기에 대한 다른 치환이 본원에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "아릴"이라는 용어는, 6 내지 10개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 아릴기는 미치환되거나, 예를 들어 할로, 알킬, 알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, OH, 알콕시, 아미노, CO2H, CO2알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 및 특히 1 내지 5개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다. 아릴기는 단리되거나(예를 들어, 페닐), 시클로알킬기(예를 들어, 테트라히드로나프틸), 헤테로사이클기 및/또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는, 총 5 내지 10개의 고리 원자를 갖고, 방향족 고리 내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 고리를 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 미치환되거나, 예를 들어 할로, 알킬, 알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, OH, 알콕시, 아미노, CO2H, CO2알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상, 및 특히 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로아릴기는 하나 이상의 알킬 및 알콕시기로 치환된다. 헤테로아릴기의 예에는, 비제한적으로, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 티아디아졸릴이 포함된다.
본원에 사용된 "알콕시" 또는 "알콕실"이라는 용어는, "-O-알킬"기를 나타낸다. 알콕시 또는 알콕실기는 미치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로"는 F, Cl, I 또는 Br을 나타낸다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이라는 용어는, 특정 질환 또는 병태(예를 들어, 암)의 하나 이상의 증상을 개선, 약화 또는 제거하거나, 또는 특정 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 화합물 또는 치료적 활성 화합물의 조합의 양을 의미한다.
본원에 사용된 "환자" 및 "대상"이라는 용어는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 개, 고양이, 소, 말 및 양과 같은 동물(예를 들어, 비(非)인간 동물) 및 인간을 의미한다. 특정 환자 또는 대상은 포유류(예를 들어, 인간)이다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 상기 언급된 물질, 예컨대 본 개시내용의 화합물 또는 상기 화합물을 함유하는 제형, 또는 특정한 부형제가 환자 또는 대상에의 투여에 안전하고 적합하다는 것을 의미한다. "약학적으로 허용 가능한 부형제"라는 용어는, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않고, 투여되는 숙주에 대한 독성이 없는 매체를 나타낸다.
본원에 개시된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 유익유해비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염은 S. M. Berge 등의 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세하게 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기에서 유도된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 비(非)독성의 산 부가염의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하여, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염에는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레에이트 염 등이 포함된다. 카르복실산 또는 다른 산성 관능기를 함유하는 화합물의 염은 적합한 염기와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 염에는, 비제한적으로, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 알루미늄 염, 암모늄, N+(C1-4알킬)4 염, 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린과 같은 유기 염기, 및 리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유기의 4차화를 구상한다. 수용성, 유용성 또는 수분산성 생성물이 이러한 4차화에 의해 수득될 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염에는, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 추가의 약학적으로 허용 가능한 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다.
본원에 사용된 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 등의 용어는, 예방적(예를 들어, 예방용) 및 완화적 치료를 포함한다.
본원에 사용된 "부형제"라는 용어는, 임의의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 담체, 희석제, 아쥬반트(adjuvant), 또는 활성 약학 성분(API) 이외의 다른 성분을 의미한다.
본 개시내용의 화합물의 합성
본원에 개시된 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 이용하거나 본원의 교시를 고려하여, 상업적으로 입수 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 용이하게 제조되는 중간체를 사용하는 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 합성은 특정한 목적하는 치환기에 대한 변형을 포함하여, 일반적으로 실시예 섹션에 기재된 바와 같은 합성 반응식에 따라 달성될 수 있다.
유기 분자의 제조, 및 관능기 변환 및 조작에 대한 표준 합성 방법 및 절차는 당업계의 관련 과학 문헌 또는 표준 교과서로부터 얻을 수 있다. 어느 하나 또는 몇 가지 출처에 제한되는 것은 아니지만, 문헌[Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; 및 문헌[Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]과 같은 전통적인 문헌이 당업계에 공지된 유용하고 인정된 유기 합성 참고 교과서이다. 하기 합성 방법의 설명은, 비제한적으로, 본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 일반 절차를 예시하기 위해 설계된 것이다.
본 개시내용의 합성 공정은 매우 다양한 관능기를 허용할 수 있기 때문에, 다양한 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 상기 공정은 일반적으로 전체 공정의 종료 시 또는 종료 근처에서 목적하는 최종 화합물을 제공하지만, 특정 경우에 상기 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 것이 바람직할 수 있다.
약학적 제형, 투여 및 투여 경로
나아가, 본원에 기재된 바와 같은 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제형이 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 치료적 유효량으로(예를 들어, 비정상 EGFR, KRAS, BRAF 및/또는 cMET과 관련된 질환 또는 장애의 증상을 예방하거나 완화시키는 데 충분한 양으로) 대상에게 투여된다. 상기 화합물은 단독으로, 또는 약학적으로 허용 가능한 조성물 또는 제형의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 한번에 또는 여러 번에 걸쳐 투여될 수 있거나, 일정 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 또한, 상기 화합물의 용량이 시간의 경과에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의한다.
특정한 대상에 대한 특정한 투여 요법은, 부분적으로, 화합물, 투여되는 화합물의 양, 투여 경로 및 임의의 부작용의 원인 및 정도에 따라 달라질 것이다. 본 개시내용에 따라 대상(예를 들어, 인간과 같은 포유류)에게 투여되는 화합물의 양은 합리적인 기간에 걸쳐 목적하는 반응을 이끌어 내는 데 충분해야 한다. 투여량은 전형적으로 투여의 경로, 시기 및 빈도에 따라 달라진다. 따라서, 임상의는 최적의 치료 효과를 얻기 위해 투여량을 적정하고 투여 경로를 변경시키며, 통상적인 범위 측정 기술은 당업자에게 공지되어 있다.
순수하게 예시로서, 상기 방법은 상기 언급된 인자에 따라, 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 약 0.1 mg/kg 내지 최대 약 100 mg/kg 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 투여량은 1 mg/kg 내지 최대 약 100 mg/kg, 5 mg/kg 내지 최대 약 100 mg/kg, 또는 10 mg/kg 내지 최대 약 100 mg/kg의 범위이다. 일부 병태는 장기 치료를 필요로 하며, 이는 다중 투여에 걸쳐 보다 낮은 용량의 화합물을 투여하는 것을 수반하거나 수반하지 않을 수 있다. 목적하는 경우, 상기 화합물의 용량은 하루 종일에 걸쳐 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 하위용량으로, 선택적으로, 단위 투여 형태로 개별적으로 투여되는 바와 같이 투여된다. 치료 기간은 특정 병태에 따라 달라질 수 있으며, 하루에서 수 개월 동안 지속될 수 있다.
생리학적으로 허용 가능한 조성물, 예컨대 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 적합한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 화합물을 투여하는 데 하나 초과의 경로가 사용될 수 있지만, 특정 경로는 또 다른 경로보다 더 즉각적이고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다. 환경에 따라, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 체강 내에 적용 또는 주입, 피부 또는 점막을 통해 흡수, 섭취, 흡입 및/또는 순환에 도입된다. 예를 들어, 특정 경우에, 상기 작용제를 포함하는 약학적 조성물을 경구로, 주사를 통해, 또는 정맥내, 복강내, 뇌내(뇌실질내), 뇌실내, 근육내, 안구내, 동맥내, 문맥내, 병변내, 척수내, 척수강내, 심실내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장내, 국소, 설하, 요도, 질 또는 직장의 수단 중 하나에 의해 전달하는 것이 바람직할 것이다. 상기 화합물은 서방형 시스템, 또는 이식 장치에 의해 투여될 수 있다.
투여를 용이하게 하기 위해, 상기 화합물은, 다양한 양태에서, 담체(예를 들어, 비히클, 아쥬반트 또는 희석제)를 포함하는 생리학적으로 허용 가능한 조성물로 제형화된다. 이용되는 특정 담체는 용해도 및 상기 화합물과의 반응성 결여와 같은 화학-물리학적 고려사항, 및 투여 경로에 의해서만 제한된다. 생리학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 주사용으로 적합한 예시적인 약학적 형태에는, 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다(예를 들어, 미국 특허 제5,466,468호 참조). 주사용 제형은, 예를 들어 문헌[Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia. Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)], 및 문헌[ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986))]에 추가로 기재되어 있다. 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 하나의 양태에서, 이러한 약학적 조성물의 사용에 관한 설명서를 제공하는 포장 재료와 함께 용기에 배치된다. 일반적으로, 이러한 설명서는 시약 농도뿐 아니라, 특정 구현예에서, 약학적 조성물을 재구성하는 데 필요할 수 있는 부형제 성분 또는 희석제(예를 들어, 물, 식염수 또는 PBS)의 상대적인 양을 설명하는 실질적 표현을 포함한다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비(非)수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예에는, 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르가 포함된다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 첨가함으로써 미생물 오염을 방지할 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 당류, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 약학적 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태에는, 캡슐, 정제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상의 불활성 부형제(또는 담체), 또는 (a) 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제; (b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제; (c) 예를 들어 글리세롤과 같은 보수제; (d) 예를 들어 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제; (a) 예를 들어 파라핀과 같은 용액 지연제; (f) 예를 들어 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (h) 예를 들어 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 (i) 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 또는 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 내 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립과 같은 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 당업계에 널리 공지되어 있는 다른 것들과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 고체 투여 형태는 또한 불투명화제를 함유할 수 있다. 나아가, 상기 고체 투여 형태는, 이들이 장관의 특정 부분에서 지연된 방식으로 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하도록 하는 포매 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 상기 활성 화합물은 또한 선택적으로 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태에는, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르(elixir)가 포함된다. 상기 활성 화합물에 더하여, 상기 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이러한 물질들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 이외에, 상기 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 아쥬반트를 함유할 수 있다. 현탁액은, 상기 활성 화합물에 더하여, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이러한 물질들의 혼합물 등과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.
제형에 따라, 용액은 투여 제형과 상용 가능한 방식으로, 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 상기 제형은 주사액, 약물 방출 캡슐 등과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 수용액에서의 비경구 투여의 경우, 예를 들어 용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 하며, 먼저 충분한 식염수 또는 글루코오스를 이용하여 액체 희석제가 등장성이 되도록 해야 한다. 이러한 특정한 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다.
인체에서 실시되는 방법의 특허화를 금지하는 관할권에서, 인간 대상에게 조성물을 "투여하는 것"의 의미는 인간 대상이 임의의 기법(예를 들어, 경구로, 흡입, 국소 적용, 주사, 삽입 등)에 의해 자가 투여하는 규제 물질을 처방하는 것으로 제한되어야 한다. 특허 가능한 주제를 한정하는 법률 또는 규정과 일치하는 가장 넓은 합리적인 해석이 의도된다. 인체에서 실시되는 방법의 특허화를 금지하지 않는 관할권에서, 조성물을 "투여하는 것"은 인체에서 실시되는 방법 및 또한 상기 실행 둘 모두를 포함한다.
사용 방법
본원에 기재된 화합물은 EGFR, KRAS, cMET 및/또는 BRAF를 조절할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 EGFR 이량체화를 저해한다. 다양한 구현예에서, 상기 화합물은 EGFR 분해를 유도한다. 다양한 구현예에서, 상기 화합물은 KRAS를 저해한다. 다양한 구현예에서, 상기 화합물은 cMET를 저해한다. 다양한 구현예에서, 상기 화합물은 BRAF를 저해한다.
EGFR이 암에서 종양유전자 및 중요한 분자 표적으로 명확하게 확인되었지만, 이러한 종양유전자의 활성을 조절하기 위한 개선된 접근법에 대한 중대한 필요성과 기회가 여전히 존재한다. siRNA 또는 이량체화를 차단하는 세포 투과 펩티드(디스럽틴)를 사용하여, EGFR 분해가 TKI 내성 세포에서도 세포 생존에 큰 영향을 미친다는 것을 확인하였다.
키나아제 활성을 단순히 저해하는 것이 아니라 EGFR 단백질을 분해시키는 접근법은, 비소세포폐암을 앓고 있는 환자에서 항상 발생하는 오시메르티닙에 대한 내성을 극복한다. 이러한 적용의 초점은 폐암이지만, 두경부암, 결장직장암 및 교모세포종과 같은 EGFR에 의해 유발되는 다른 암에서도 또한 부가적인 및 중요한 임상 기회가 존재한다. 따라서, 종양에서 종양단백질의 표적화된 선택적 분해는 키나아제 활성의 저해 이외의 신규한 메커니즘을 나타내며, 이러한 접근법은 다른 발암성 단백질에 적용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 비정상 EGFR 활성에 의해 유발되는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 특히 유리하다.
본원에 사용된 "비정상 EGFR 활성"이라는 용어는, 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 돌연변이 및 과발현과 관련된 활성을 나타낸다. 이러한 돌연변이 및 과발현은 다양한 암의 발생과 관련이 있다(문헌[Shan et al., Cell 2012, 149(4) 860-870]).
EGFR의 생물학적 역할의 중요성을 고려할 때, 본 개시내용의 화합물은 다양한 설정에서 다수의 적용에 유용하다. 예를 들어 및 가장 간단하게는, 본 개시내용의 활성제는 세포에서 EGFR의 이량체화를 저해하는 데 유용하다. 이와 관련하여, 본 개시내용은 세포에서 EGFR의 이량체화를 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 세포와, 이량체화를 저해하는 데 효과적인 양의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 세포는 시험관내 또는 생체외 세포 배양, 또는 시험관내 또는 생체외 조직 샘플의 일부이다. 일부 양태에서, 상기 세포는 생체내 세포이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 연구 목적을 위한 것이며, 다른 구현예에서, 상기 방법은 치료 목적을 위한 것이다.
EGFR 이량체화의 저해는 EGFR 분해를 증가시킨다. 따라서, 본 개시내용은 세포에서 EGFR 분해를 증가시키는 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 세포와, 분해를 증가시키는 데 효과적인 양의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 양태에서, 상기 세포는 시험관내 또는 생체외 세포 배양, 또는 시험관내 또는 생체외 조직 샘플의 일부이다. 일부 양태에서, 상기 세포는 생체내 세포이다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 연구 목적을 위한 것이며, 다른 구현예에서, 상기 방법은 치료 목적을 위한 것이다.
본원에 제시된 바와 같이, EGFR의 이량체화를 저해하는 화합물은 종양 세포 사멸을 증가시킨다. 따라서, 본 개시내용은 대상에서 종양 세포 사멸을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 종양 세포 사멸을 증가시키는 데 효과적인 양의 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
전술한 내용에 따르면, 본 개시내용은 나아가 대상에서 암을 치료하는 데 효과적인 양으로 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 경우에, 암은 적어도 하나의 유해한 KRAS 돌연변이의 존재를 특징으로 한다. 유해한 KRAS 돌연변이는 하기 돌연변이 중 하나 일 수 있다: G12D, G12V 및 G13D. 암은 또한 하기 EGFR 돌연변이 중 하나 이상의 존재를 특징으로 할 수 있다: L858R, T790M, C797S, S768I, del Exon 19 또는 이들의 조합.
본원에 사용된 "치료하다" 및 이와 관련된 단어와 같은 용어가, 반드시 100% 또는 완전 치료를 암시하는 것은 아니다. 오히려, 당업자가 잠재적인 유익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료가 존재한다. 이와 관련하여, 본 개시내용의 암을 치료하는 방법은 임의의 양 또는 임의의 수준의 암의 치료를 제공할 수 있다. 나아가, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 치료는 치료되는 암의 하나 이상의 병태 또는 증상의 치료를 포함할 수 있다. 또한, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 치료는 암의 진행을 느리게 하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 종양 또는 암 성장을 감소시키고, 종양 세포의 전이를 감소시키고, 종양 또는 암 세포의 세포 사멸을 증가시키는 것 등에 의해 암을 치료할 수 있다.
본원에 개시된 방법에 의해 치료 가능한 암은 임의의 암, 예를 들어 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있는 비정상 또는 제어되지 않은 세포 분열에 의해 야기된 임의의 악성 성장 또는 종양일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 EGFR이 암 세포에 의해 발현되는 암이다. 일부 양태에서, 상기 암은 EGFR 단백질이 과발현되고, EGFR을 인코딩하는 유전자가 증폭되고/되거나 EGFR 돌연변이 단백질(예를 들어, 절단된 EGFR, 점돌연변이된 EGFR)이 발현되는 암이다.
일부 양태에서, 상기 암은 급성 림프성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈의 암, 간내 담관의 암, 관절의 암, 경부, 쓸개 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 구강의 암, 외음부의 암, 백혈병(예를 들어, 만성 림프성 백혈병), 만성 골수성 암, 결장암, 식도암, 자궁경부암, 위장관 카르시노이드 종양, 호지킨림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성골수종, 비인두암, 비호지킨림프종, 난소암, 췌장암, 복막, 그물막 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암(예를 들어, 신장세포암종(RCC)), 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 요관암 및 방광암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이다. 특정 양태에서, 상기 암은 두경부암, 난소암, 자궁경부암, 방광암, 식도암, 췌장암, 위장암, 위암, 유방암, 자궁내막암, 결장직장암, 간세포암종, 교모세포종, 방광암, 폐암, 예를 들어 비소세포폐암(NSCLC), 기관지폐포암으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 상기 암은 오시메르티닙 내성암이다. 일부 경우에, 상기 암은 췌장암, 두경부암, 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병 또는 유방암이다. 일부 경우에, 상기 암은 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병 또는 유방암이다. 일부 경우에, 본원에 개시된 방법으로 치료하고자 하는 암은 췌장암, 결장직장암, 두경부암, 폐암, 예를 들어 비소세포폐암(NSCLC), 난소암, 자궁경부암, 위암, 유방암, 간세포암종, 교모세포종, 간암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성골수종, 전립선암 또는 신장암일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 췌장암, 결장직장암, 두경부암 또는 폐암이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 세툭시맙(cetuximab) 내성암 또는 오시메르티닙 내성암이다.
EGFR, KRAS, cMET 및/또는 BRAF를 조절하거나, 또는 비정상 EGFR, KRAS, cMET 및/또는 BRAF 활성과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도가 또한 본원에 제공된다.
본 개시내용의 원리가 적용될 수 있는 다수의 가능한 구현예의 관점에서, 예시된 구현예는 단지 예시인 것으로 인식되어야 하며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
본원에 개시된 화합물을 당업자에게 공지된 합성 유기 기술에 따라 합성하고, 하기 개시된 바와 같은 약학적 검정으로 시험하였다.
약동학 연구
KRAS 돌연변이 두경부암에서의 화합물 평가
종양 보유 마우스를 1주일 동안 격주로 경구 위관영양법을 통해 화합물로 처리하였다. 종양 부피에 대한 화합물의 생성된 효과를 시험 화합물을 투여받지 않은 대조군 마우스 및 공지된 EGFR 저해제인 세툭시맙을 투여받은 대조군 마우스와 비교하였다.
KRAS 돌연변이 결장직장암 및 췌장암에서의 화합물 평가
세포주: KRAS G12D 돌연변이를 함유하는 췌장암 세포주(Panc1) 및 KRAS G13D 유래 세툭시맙 내성 결장직장암 세포주(HCT-116)에서 클론원성 생존 검정(clonogenic survival assay)을 사용하여 화합물의 활성을 평가하기 위한 연구를 수행하였다.
세포를 60 또는100 mm 배양 디쉬에 클론 밀도로 3중으로 플레이팅하고, 1일 후 다양한 농도(예를 들어, 0 내지 10 마이크로몰)로 처리하였다. 8 내지 12일 후, 세포를 아세트산/메탄올(1:7, v/v)로 고정시키고, 크리스탈 바이올렛(crystal violet)(0.5%, w/v)으로 염색하고, 입체현미경을 사용하여 계수하였다. 약물 세포독성(살아있는 약물 처리된 세포)을 측정하고, 미처리 대조군의 생존에 대해 정규화하였다.
EGFR, ERK 및 AKT에 대한 화합물의 효과를 또한 면역블롯팅으로 평가하였다. 면역블롯팅은 하기 프로토콜에 따라 수행하였다:
세포를 60-mm 디쉬에 디쉬 당 3×105개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 또는 70% 컨플루언스(confluence)까지 인큐베이션하였다. 세포를 비히클(DMSO) 또는 화합물로 처리하고, 다양한 시점에서 수확하였다. 펠릿을 얼음 냉각된 PBS로 2회 세척하고, 용해 완충액에 30분 동안 재현탁시켰다. 초음파처리 후, 13,000 rpm으로 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 미립자 물질을 제거하였다. 가용성 단백질 분획을 5분 동안 95℃까지 가열한 후, 4 내지 12% Bis-Tris 프리캐스트 겔(precast gel)(Invitrogen)에 적용하고, PVDF 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인을 Tris 완충 식염수 중 5% BSA 및 1% 정상 염소 혈청으로 이루어진 차단 완충액(137 mM NaCl, 20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 0.1%(v/v) Tween 20) 중에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 멤브레인을 차단 완충액 중 1차 항체와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션하고, 세척하고, 홀스래디쉬 퍼옥시다아제 접합된 2차 항체와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. Tris 완충 식염수에서 추가 3회 세척한 후, 결합된 항체를 증강된 화학발광 + 시약으로 검출하였다. 상대적인 단백질 수준의 정량화를 위해, Image J 1.32j 소프트웨어를 사용하여 면역블롯 필름을 스캐닝하고 분석하였다.
국립암센터(National Cancer Institute)에서 표준 NCI 60 스크리닝 프로토콜을 사용하여, 60개의 상이한 인간 종양 세포주에 대하여 본원에 개시된 화합물의 활성을 또한 시험하였다.
생존능 검정
RKO, UM10B, UM1, MCR5 및 UMCC92 세포에서 제조업체의 프로토콜에 따라 CellTiter-Blue® 시약으로의 처리 시 세포의 생존능을 평가하였다. 간략하게, 10,000개의 세포를 96-웰 플레이트에 4중으로 플레이팅하였다. 씨딩 1일 후, 세포를 다양한 농도(0.1 내지 30 마이크로몰)의 화합물로 처리하였다. 처리 3일 후, 세포를 CellTiter-Blue® 시약과 함께 4시간 동안 인큐베이션하였다. 오직 살아있는 세포만 산화환원 염료(레자주린(resazurin))를 형광 생성물(레조루핀(resorufin))로 전환시킨다. 형광 방출(여기 560 nm)을 590 nm에서 측정하였다. 590 nm에서 형광으로 측정 시 비히클 처리 대조군에 비해 50%로 세포 증식을 저해하는 데 필요한 화합물의 평균 농도로 IC50 값을 계산하였다.
생체내 EGFR 리포터의 검증
간략하게, 종양의 크기가 약 100 mm3에 도달하면, 마우스를 영상화하여, 기준 생물발광 및 상이한 시점에서 화합물의 효과를 얻었다. EGFR 단백질 수준에 대한 처리 효과를 처리 48시간 후 면역블롯팅으로 확인하였다.
화합물의 생체내 활성
UMSCC74B(약 100 mm2)를 보유하는 누드 마우스를 화합물(30 mg/kg, 1주일 동안 매일) 또는 비히클(PBS 중 5% DMSO)로 처리하였다. 각각의 군에는 적어도 5마리의 마우스가 포함되어 있었다. 종양 부피 및 체중을 1주 동안 3 내지 4회 기록하고, 시간의 경과에 따른 평균 종양 부피의 변화를 플롯팅하였다.
화합물 처리군의 경우, 처리 첫째 날을 0일차로 정의하였다. 비히클 대조군 마우스에서는, 종양 부피가 처리 개시일에서의 화합물 처리군의 평균 종양 부피와 가장 근접했던 날을 0일차로 정의하였다. 종양 부피 성장률이 처리에 따라 달라지는지 여부를 평가하기 위해, 하나의 종양 내에서 및 마우스 내 2개의 종양 사이에서 시간의 경과에 따른 상관 결과를 설명하고자 혼합 효과 모델을 마우스 수준에서 랜덤 절편으로 핏팅하였다.
오시메르티닙 내성 종양 모델에서 화합물의 효과.
오시메르티닙 내성 EGFR 유래 종양에 대한 화합물의 활성을 시험하기 위해, Ba/F3-AZR 세포(L858R+T790M+C797S-EGFR)를 사용하는 복수 종양 모델을 사용하였다. 5백만개의 BA/F3-AZR 세포를 i.p. 주사를 통해 6주령 암컷 누드 마우스에게 주사하였다. 오시메르티닙과 비교하여 화합물의 효능을 시험하기 위해, 15마리 마우스에게 Ba/F3-AZR 세포를 주사하였다. 종양 세포 주사 18일 후, 마우스를 3개의 군으로 무작위 분류하였다. 마우스를 비히클, 30 mg/kg 단일 경구 용량의 오시메르티닙 또는 i.p. 주사를 통한 30 mg/kg의 화합물로 처리하였다. 마우스의 건강을 모니터링하고, 마우스를 ULAM 최종 단계 지침에 따라 안락사시켰다.
마우스 모델에서 화합물의 예비 안전성 시험.
1주일 동안 30 mg/kg의 1일 용량의 안전성에 대한 예비 시험을 C57BL6 마우스를 사용하여 수행하였다. 처리 동안 6마리 마우스 군의 전반적인 건강 및 체중을 모니터링하였다.
NCI 60 세포주 스크리닝
하기 표에 제시된 바와 같이 표준 NCI 60 스크리닝 프로토콜을 사용하여, 국립암센터에서 60개의 상이한 인간 종양 세포주에 대하여 화합물의 활성을 시험하였다.
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췌장 종양 모델에서 화합물의 효과
6주령 KC 마우스를 경구 위관영양법을 통해 화합물(체중 1 kg 당 30 mg, 매일)로 처리하였다. 화합물을 투여받지 않은 대조군 마우스와 비교하여 PanIn 수준에 대하여 효과가 있음이 관찰되었다.
두경부 종양 모델에서 화합물의 효과
두경부 종양 세포주인 UMSCC74B의 마우스 이종이식편을 경구 위관영양법을 통해 화합물(체중 1 kg 당 30 mg, 주 2회)로 처리하였다. 화합물을 투여받지 않은 대조군 마우스 및 세툭시맙을 투여받은 대조군 마우스와 비교하여 종양 부피에 대한 효과가 있음이 관찰되었다.

Claims (59)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00008

    [식 중,
    X는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C2-6알키닐렌, C3-10 시클로알킬렌 또는 4 내지 6-원 헤테로시클렌이며, X는 R3 및 R4로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고;
    Y는 C0-6 알킬렌, C3-6 알케닐렌, C3-6 알키닐렌이며, Y는 할로, N(R3)2 및 R3으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되고;
    A는 C6-10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴이며, A는 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    B는 C6-10 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴, 3 내지 8-원 시클로알킬 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클이며, B는 1 내지 3개의 R5로 선택적으로 치환되고;
    Z는 O, S, NH 또는 NR3이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐 또는 C3-6 시클로알킬이거나, R1 및 R2는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 상기 헤테로사이클은 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고, 상기 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 1 내지 2개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3은 독립적으로 OH, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 페닐, O-페닐, 벤질, O-벤질, C3-6시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 (O)0-1-5 내지 10-원 헤테로아릴이거나, 2개의 R3 은 이들에 부착된 탄소(들)와 함께 취해져 C3-6 시클로알킬(예를 들어, C4-6 시클로알케닐), 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 할로, NO2, 옥소, 시아노, C1-4 알킬, C1-4할로알킬(예를 들어, CF3, CHF2), C1-4알콕시, C1-4할로알콕시(예를 들어, OCF3, OCHF2), C1-4티오알콕시, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CHO, C(=O)R6, C(=O)N(R6)2, S(O)0-2R6, SO2N(R6)2, NH2, NHR6, N(R6)2, NR7COR6, NR7SO2R6, P(=O)(R6)2, C3-6시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클(예를 들어, 옥세타닐, 옥세타닐옥시, 옥세타닐아미노, 옥솔라닐, 옥솔라닐옥시, 옥솔라닐아미노, 옥사닐, 옥사닐옥시, 옥사닐아미노, 옥세파닐, 옥세파닐옥시, 옥세파닐아미노, 아제티디닐, 아제티디닐옥시, 아제티딜아미노, 피롤리디닐, 피롤리디닐옥시, 피롤리디닐아미노, 피페리디닐, 피페리디닐옥시, 피페리디닐아미노, 아제파닐, 아제파닐옥시, 아제파닐아미노, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-S,S-디옥시드, 피페라지닐, 디옥세파닐, 디옥세파닐옥시, 디옥세파닐아미노, 옥사제파닐, 옥사제파닐옥시, 옥사제파닐아미노, 디아제파닐, 디아제파닐옥시 또는 디아제파닐아미노)이고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, COOR7, CON(R7)2, C0-3알킬렌-C3-8시클로알킬, C0-3알킬렌-C6-10아릴, C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10-원 헤테로사이클), 또는 C0-3알킬렌-(N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴)이며, 여기서 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, C1-4알콕시 또는 C1-4할로알콕시임].
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, R1 및 R2가 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6-원 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, R1 및 R2가 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 시클로헥실 고리를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제5항에 있어서, R1 및 R2가 이들에 부착된 탄소 원자와 함께
    Figure pct00009
    (식 중, *은 화학식 (I)의 화합물의 나머지에의 부착 지점을 나타냄)의 구조를 갖는 헤테로사이클을 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C6-10 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제8항에 있어서, A가 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C6-10 아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, B가 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B가 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서, B가 피리디닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항에 있어서, B가 퀴놀리닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B가 3 내지 8-원 시클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서, B가 5 또는 6-원 시클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, B가 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12-원 헤테로사이클인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 1개의 R4로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서, A가
    Figure pct00010
    의 구조를 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, A가 2개의 R4로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4가 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제21항에 있어서, 적어도 하나의 R4가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4가 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제23항에 있어서, R4가 브로모인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, R4가 클로로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서, R4가 플루오로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R4가 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제27항에 있어서, 적어도 하나의 R4가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 1개의 R5로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, B가 2개의 R5로 치환된 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제30항에 있어서, B가
    Figure pct00011
    의 구조를 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 할로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 플루오로 또는 클로로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  34. 제30항 또는 제32항에 있어서, 하나의 R5가 플루오로이고, 다른 하나의 R5가 클로로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제35항에 있어서, 적어도 하나의 R5가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 R5가 할로이고, 다른 하나의 R5가 C1-6 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제37항에 있어서, 하나의 R5 클로로이고, 다른 하나의 R5가 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C1-6알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C3-10 시클로알킬렌 또는 4 내지 6-원 헤테로시클렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C1-6알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C2-6알케닐렌 또는 C2-6알키닐렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 S인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NH 또는 NR3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  50. 치료적 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 EGFR을 조절하는 방법.
  51. 치료적 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 KRAS를 조절하는 방법.
  52. 치료적 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 cMET를 조절하는 방법.
  53. 치료적 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 BRAF를 조절하는 방법.
  54. 치료적 유효량의 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 암으로 고통받는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암으로 고통받는 대상에서 암을 치료하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 암이 급성 림프성 암, 급성 골수성 백혈병, 포상횡문근육종, 골암, 뇌암, 유방암, 항문, 항문관 또는 항문직장의 암, 눈의 암, 간내 담관의 암, 관절의 암, 경부, 쓸개 또는 흉막의 암, 코, 비강 또는 중이의 암, 구강의 암, 외음부의 암, 백혈병(예를 들어, 만성 림프성 백혈병), 만성 골수성 암, 결장암, 식도암, 자궁경부암, 위장관 카르시노이드 종양, 호지킨림프종, 하인두암, 신장암, 후두암, 간암, 폐암, 악성 중피종, 흑색종, 다발성골수종, 비인두암, 비호지킨림프종, 난소암, 췌장암, 복막, 그물막 및 장간막 암, 인두암, 전립선암, 직장암, 신장암(예를 들어, 신장세포암종(RCC)), 소장암, 연조직암, 위암, 고환암, 갑상선암, 요관암 또는 방광암인, 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 암이 폐암, 결장직장암, 교모세포종 및 두경부암으로부터 선택되는, 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 결장암, 신장암, 백혈병 또는 유방암인, 방법.
  58. 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 오시메르티닙(osimertinib) 내성암인, 방법.
  59. 제54항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상이 인간인, 방법.
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