ES2383115T3

ES2383115T3 - Compuestos de tiofeno y furano

Info

Publication number: ES2383115T3
Application number: ES05704861T
Authority: ES
Inventors: Ana Maria Castano Mansanet; Esteban Dominguez-Manzanares; Ana Maria Escribano; Maria Carmen Fernandez; William Joseph Hornback; Alma Maria Jimenez-Aguado; Eric George Tromiczak; Zhipei Wu; Hamideh Zarrinmayeh; Dennis Michael Zimmerman
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2004-01-09
Filing date: 2005-01-05
Publication date: 2012-06-18
Anticipated expiration: 2025-01-05
Also published as: WO2005070916A1; EP1706395B1; EP1706395A1; US7642361B2; US20070105852A1; ATE552251T1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** Fórmula I en la que X representa S u O; R1 representa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CHO, -CN, -S(fenilo), CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -Salquilo (C1-4), -SO alquilo (C1-4), -SO2alquilo (C1-4), -C(=O)alquilo (C1-3), NH2, -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -NHcicloalquilo (C4-7), o -N[alquil (C1-4)](CH2)rN[alquilo (C1-4)]2; R2 representa -CN, -CO2H, -C(=O)NHR13; -C(=O)NHOH, -C(=O)NHCN, -SO2OH, -SO2NHalquilo (C1-4), -C(=O) NHSO2R19, -PH(=O)(OH), -P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)CH[alcoxi (C1-4)]2, -C(=O)NHSO2CF3, - C(=O)NHSO2CH2CF3, R4 representa hidrógeno, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2Oalquilo (C1-4), F, Cl, CF3, OCF3, -CN, NO2, NH2, - CH2NH2, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -C(=O)NHalquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH2, -NHC(=O)alquilo (C1- 4), -(CH2)mNHSO2R10, -(CH2)nCN, -(CH2)mCO2H, -C(=NOH)CH3, -(CH2)mCO2alquilo (C1-6), -C(=O)H, -C(=O)alquilo (C1-4), -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -SR10, -SOR10, -SO2R10, SH, -CH2SO2NH2, -CH2NHC(=O)CH3, R5 representa hidrógeno, F, Cl, -CN, NO2, NH2, -(CH2)mNHSO2R10, -alquilo (C1-4) o -alcoxi (C1-4); R6 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -SO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R7 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4); R8 representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), NO2, NH2, -CN, -NHSO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R8a representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), NO2, NH2, NHalquilo (C1-6), N[alquilo (C1-6)]2, -C(=O)NH2, -CN, -CO2H, -Salquilo (C1-4), -NHCO2alquilo (C1-4), -C(=O)NHCH2CH2CN o -C(=O)alquilo (C1-4); cada uno de R10, R11 y R12 representa independientemente -alquilo (C1-4), -(CH2)3Cl, CF3, NH2, NHalquilo (C1-4), N[alquilo (C1-4))]2, tienilo, fenilo, -CH2fenilo o -(CH2)2fenilo, en los que fenilo, como se usa en el sustituyente R10, R11 o R12, está sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4) o acetilo; R13 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -CH2CF3, triazol o tetrazol; R14 representa -alquilo (C1-4); R15 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4); R19 representa alquilo (C1-4) o CF3; m representa 0, 1, 2 ó 3;

Description

Compuestos de tiofeno y furano

Antecedentes de la invención

El glutamato es el neurotransmisor excitador más importante del sistema nervioso central. Se han identificado tres subtipos de canales iónicos receptores del glutamato, basándose en su sensibilidad hacia los activadores selectivos (agonistas), N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico (AMPA) y kainato.

Los receptores de AMPA median respuestas celulares al glutamato por mecanismos directos e indirectos. Cuando se activan por glutamato o AMPA, los canales iónicos receptores AMPA permiten que los iones sodio (Na+) y los iones calcio (Ca2+) pasen directamente a través de los poros del canal. Además, los canales iónicos receptores AMPA pueden facilitar la activación de receptores NMDA iniciando la despolarización celular que libera el bloqueo de receptores NMDA dependiente de iones magnesio (Mg2+).

Se han identificado y clonado múltiples subtipos de receptores AMPA: GluR1, GluR2, GluR3 y GluR4, como desvelan Hollmann y Heinemann, Ann. Rev. Neurosci., 17, 31-108 (1994). Cada subunidad consiste en una secuencia de aproximadamente 900 aminoácidos. Se piensa que cuatro subunidades se ensamblan para formar un complejo canal iónico tetramérico determinándose más probablemente las propiedades funcionales de este canal iónico por su composición subunitaria.

Las corrientes de los canales iónicos activados por glutamato mediante receptores AMPA son transitorias. La evolución de las corrientes se modifica por estados refractarios producidos durante la unión al glutamato denominado desensibilización y por la velocidad de la retirada del glutamato del sitio de unión al canal iónico que da como resultado la desactivación. La entrada de flujo de iones a través de receptores AMPA puede potenciarse por compuestos que impiden la desensibilización o por compuestos que retardan las velocidades de desactivación. Los compuestos que potencian la entrada de flujo de iones estimulada por glutamato en los receptores AMPA se conocen como moduladores alostéricos positivos de receptores AMPA o potenciadores de receptores AMPA. Un compuesto de este tipo, que potencia selectivamente la función de receptores AMPA es la ciclotiazida. Dado que los receptores AMPA desempeñan una función esencial en la mediación de una rápida transmisión excitadora en el sistema nervioso central, las moléculas que potencian la función de los receptores AMPA poseen múltiples dianas terapéuticas.

Se ha demostrado que los compuestos que potencian alostéricamente a los receptores AMPA potencian la actividad sináptica in vivo e in vitro como desvelan, por ejemplo, I. Ito, y col., J. Physiol., 424, 533-543 (1990) y A. Copani, y col., Journal of Neurochemistry, 58, 1199-1204 (1992). También se ha demostrado que tales compuestos potencian el aprendizaje y la memoria en ratas, monos y seres humanos y se han revisado por Gouliaev y Senning, Brain Research Reviews, 19, 180-222 (1994).

La Publicación de Solicitud de Patente Internacional WO 98/33496, publicada el 6 de agosto de 1998, desvela ciertos derivados de sulfonamida que son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas con la edad, deterioro de la memoria inducido por la edad, discinesia tardía, corea de Huntington, mioclono, enfermedad de Parkinson, inversión de estados inducidos por drogas (tales como estados inducidos por cocaína, anfetaminas, alcohol), depresión, trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, psicosis, déficit cognitivo asociado con psicosis y psicosis inducida por fármacos. P.L. Ornstein, y col. J. Med. Chem., 43, 4354 (2000) desvelan adicionalmente biarilpropilsulfonamidas que son fueres potenciadores de receptores AMPA. Además, X. Li, y col., Neuropharmacology, 40, 1028 (2001) desvelan acciones de tipo antidepresivo de potenciadores de receptores AMPA. D.D. Schoepp y col. y Tizzano, y col., Society for Neuroscience Abstracts, 26(12), 528.19 y 528.20, 30th Annual Meeting, Nueva Orleans (4-9 de noviembre, 2000) desvelan un potenciador de receptores AMPA activo desde el punto de vista oral que potencia el aprendizaje espacial y el rendimiento de la memoria en ratas e invierte, en ratas, déficits de aprendizaje y de memoria asociados tanto farmacológicamente como con la edad.

La Patente Europea Nº 0 273 602 desvela 3-cianotiofenos sustituidos que son útiles como herbicidas. Además, Luteijn y Walls, Tetrahedron, 44(18), 5921 (1988) desvelan la síntesis de determinados 3-cianotiofenos y Dehne y Krey, Pharmazie, 33(10), 687 (1978) desvelan determinados derivados de 4-fenil-3-cianotiofeno.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: Fórmula I

en la que X representa S u O; R1 representa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CHO, -CN, -S(fenilo), CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -Salquilo (C1-4), - SOalquilo (C1-4), -SO2alquilo (C1-4), -C(=O)alquilo (C1-3), NH2, -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, - NHcicloalquilo (C4-7) o -N[alquil (C1-4)](CH2)rN[alquilo (C1-4)]2; R2 representa -CN, -CO2H, -C(=O)NHR13; -C(=O)NHOH, -C(=O)NHCN, -SO2OH, -SO2NHalquilo (C1-4), -C(=O) NHSO2R19, -PH(=O)(OH), -P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)CH[alcoxi (C1-4)]2, -C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2CH2CF3,

R4 representa hidrógeno, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2Oalquilo (C1-4), F, Cl, CF3, OCF3, -CN, NO2, NH2, -CH2NH2, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -C(=O)NHalquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH2, -NHC(=O)alquilo (C14), -(CH2)mNHSO2R10, -(CH2)nCN, -(CH2)mCO2H, -C(=NOH)CH3, -(CH2)mCO2alquilo (C1-6), -C(=O)H, -C(=O)alquilo (C1-4), -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -SR10, -SOR10, -SO2R10, SH, -CH2SO2NH2, -CH2NHC(=O)CH3,

15 R5 representa hidrógeno, F, Cl, -CN, NO2, NH2, -(CH2)mNHSO2R10, -alquilo (C1-4) o -alcoxi (C1-4); R6 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -SO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R7 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4); R8 representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), NO2, NH2, -CN, -NHSO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4);

20 R8a representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), NO2, NH2, NHalquilo (C1-6), N[alquilo (C1-6)]2, -C(=O)NH2, -CN, -CO2H, -Salquilo (C1-4), -NHCO2alquilo (C1-4), -C(=O)NHCH2CH2CN o -C(=O)alquilo (C1-4); cada uno de R10, R11 y R12 representa independientemente -alquilo (C1-4), -(CH2)3Cl, CF3, NH2, NHalquilo (C1-4), N[alquilo (C1-4))]2, tienilo, fenilo, -CH2fenilo o -(CH2)2fenilo, en la que fenilo, como se usa en el sustituyente R10, R11

o R12, está sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), o acetilo;

25 R13 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -CH2CF3, triazol o tetrazol; R14 representa -alquilo (C1-4); R15 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4); R19 representa alquilo (C1-4) o CF3; m representa 0, 1, 2 ó 3;

30 n representa 1, 2, 3 ó 4; p representa 1 ó 2; r representa 1 ó 2; y A se selecciona entre el grupo que consiste en-OH, Br, I, CF3, -(CH2)mCN, -C(CH3)2CN, NO2, NH2, -O(CH2)nNH2, -O (CH2)nNHSO2alquilo (C1-4), -O(CH2)nSO2alquilo (C1-4), -C(=O)NH(CH2)rNHSO2alquilo (C1-4), -Salquilo (C1-4),

35 alquilo (C1-6), -alcoxi (C1-4), -alquenilo (C2-4), -alqueniloxi (C2-4), -CO2H, -CO2alquilo (C1-4), -CHO, -C(=O)alquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -C (=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)NR15(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido

con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2,

NH2, -NHSO2alquilo (C1-4), -CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -OSO2CF3, -O(CH2)nCN, -NHC(=O)alquilo (C1-4),

NHC(=O)(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados

5 independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4);

(CH2)mNHSO2R12, -CH(CH3)(CH2)pNHSO2R12, -(CH2)pCH(CH3) NHSO2R12, -NH(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin

sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en

OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2,

C(=O)NHcicloalquilo (C3-6), -C(=O)NH(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, -C(=O)NH(CH2)nNHalquilo (C1-4), -(CH2)nNH2, 10 O(CH2)nSR14, -O(CH2)nOR14, -(CH2)nNHR12, -(CH2)nNHcicloalquilo (C3-6), -(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2,

CH2NHC(=O)CH3, NHC(=O)NHR12, -NHC(=O)N[alquilo (C1-4)]2, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que el compuesto no sea: 5-carboxi-3ciano-2-metiltio-4-(4-trifluorometilfenil)tiofeno; 5-carboxi-3-ciano-4-(4-metilfenil)-2-metiltiotiofeno; 5-carboxi-3-ciano-2metiltio-4-(4-metoxifenil)tiofeno; 5-amino-3-(4-metoxifenil)tiofeno-2,4-dicarbonitrilo; 3-(4-bromofenil)-5-metilsulfaniltiofeno-2,4-dicarbonitrilo; o 3-(4-metoxifenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2,4-dicarbonitrilo.

En el presente documento se desvela un compuesto de Fórmula II:

Fórmula II

en la que X representa S u O;

10 R1 representa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CHO, -CN, -S(fenilo), CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -Salquilo (C1-4), -SOalquilo (C1-4), -SO2alquilo (C1-4), -C(=O)alquilo (C1-3), NH2, -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2 o -NHcicloalquilo (C4-7); Z representa -O-alquilo (C1-6), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquilarilo (C1-6), -O-alquil (C1-5)-cicloalquilo (C3-5), -O-alquil (C1-6)-N,N-dialquil (C1-6)amina, -O-alquil (C1-6)-pirrolidina, -O-alquil (C1-6)-piperidina, -O-alquil (C1-6)-morfolina, o

15 NHalquilo (C1-6); R4 representa hidrógeno, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2Oalquilo (C1-4), F, Cl, CF3, OCF3, -CN, NO2, NH2, CH2NH2, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -C(=O)NHalquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH2, -NHC(=O)alquilo (C14), -(CH2)mNHSO2R10, -(CH2)nCN, -(CH2)mCO2H, -C(=NOH)CH3, -(CH2)mCO2alquilo (C1-6), -C(=O)H, -C(=O)alquilo (C1-4), -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -SR10, -SOR10, -SO2R10, SH, -CH2SO2NH2, -CH2NHC(=O)CH3,

5 R5 representa hidrógeno, F, Cl, -CN, NO2, NH2, -(CH2)mNHSO2R10, -alquilo (C1-4) o -alcoxi (C1-4); R6 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -SO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); R8 representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), NO2, NH2, -CN, -NHSO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R8a representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), NO2, NH2, NHalquilo (C1-6), N[alquilo (C1-6)]2, -C(=O)NH2, -CN,

10 -CO2H, -Salquilo (C1-4), -NHCO2alquilo (C1-4), -C(=O)NHCH2CH2CN o -C(=O)alquilo (C1-4); cada uno de R10, R11 y R12 representa independientemente -alquilo (C1-4), -(CH2)3Cl, CF3, NH2, NHalquilo (C1-4), N[alquilo (C1-4))]2, tienilo, fenilo, -CH2fenilo o -(CH2)2fenilo, en la que fenilo, como se usa en el sustituyente R10, R11

o R12, está sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4) o acetilo; R13 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -CH2CF3, triazol o tetrazol;

15 R14 representa -alquilo (C1-4); R15 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4); m representa 0, 1, 2 ó 3; n representa 1, 2, 3 ó 4; p representa 1 ó 2;

20 r representa 1 ó 2; y A se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, Br, I, CF3, -(CH2)mCN, -C(CH3)2CN, NO2, NH2, -O(CH2)nNH2, -O (CH2)nNHSO2alquilo (C1-4), -O(CH2)nSO2alquilo (C1-4), -C(=O)NH(CH2)rNHSO2alquilo (C1-4), -Salquilo (C1-4), alquilo (C1-6), -alcoxi (C1-4), -alquenilo (C2-4), -alqueniloxi (C2-4), -CO2H, -CO2alquilo (C1-4), -CHO, -C(=O)alquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -C (=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)NR15(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido

25 con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, -NHSO2alquilo (C1-4), -CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -OSO2CF3, -O(CH2)nCN, -NHC(=O)alquilo (C1-4), NHC(=O)(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); (CH2)mNHSO2R12, -CH(CH3)(CH2)pNHSO2R12, -(CH2)pCH(CH3) NHSO2R12, -NH(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin

30 sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, C(=O)NHcicloalquilo (C3-6), -C(=O)NH(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, -C(=O)NH(CH2)nNHalquilo (C1-4), -(CH2)nNH2, O(CH2)nSR14, -O(CH2)nOR14, -(CH2)nNHR12, -(CH2)nNHcicloalquilo (C3-6), -(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, CH2NHC(=O)CH3, -NHC(=O)NHR12, -NHC(=O)N[alquilo (C1-4)]2,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, en el presente documento se desvelan compuestos de Fórmula II':

7 Fórmula II'

en la que X representa S u O; R1 representa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CHO, -CN, -S(fenilo), CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -Salquilo (C1-4), -SOalquilo (C1-4), -SO2alquilo (C1-4), -C(=O)alquilo (C1-3), NH2, -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2 o -NHcicloalquilo (C4-7); Z representa -O-alquilo (C1-6), -O-alquenilo (C2-4), -O-alquilarilo (C1-6), -O-alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-6), -O-alquil (C1-6)-N,N-dialquil (C1-6)amina, -O-alquil (C1-6)-pirrolidina, -O-alquil (C1-6)-piperidina, -O-alquil (C1-6)-morfolina o NHalquilo (C1-6); R4 representa hidrógeno, OH, -CH2OH, -CH2Oalquilo (C1-4), F, Cl, CF3, OCF3, -CN, NO2, NH2, -alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -C(=O)NHalquilo (C1-4), -NHC(=O)alquilo (C1-4), -(CH2)mNHSO2R10, -(CH2)nCN, -(CH2)mCO2H, (CH2)mCO2alquilo (C1-6), -C(=O)H, -C(=O)alquilo (C1-4), -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -SR10, -SOR10, -SO2R10, SH, fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -alquilo (C1-4), y -alcoxi (C1-4); R' representa hidrógeno; F, Cl, -CN, NO2, NH2, -(CH2)mNHSO2R10, -alquilo (C1-4), o alcoxi (C1-4); R6 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -SO2R11 o C(=O)alquilo (C1-4); R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); R8 representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), NO2, NH2, -CN, -NHSO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R8a representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), NO2, NH2, -CN, -Salquilo (C1-4) o -C(=O)alquilo (C1-4); cada uno de R10, R11 y R12 representa independientemente -alquilo (C1-4), fenilo, -CH2fenilo o -(CH2)2fenilo, en la que fenilo, como se usa en el sustituyente R9, R10, R11 o R12, está sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, CF3,-alquilo (C1-4) o -alcoxi (C1-4); R15 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); m representa 0, 1, 2 ó 3; n representa 1, 2, 3 ó 4; p representa 1 ó 2; y A se selecciona entre el grupo que consiste en I, -(CH2)mCN, NO2, NH2, -alquilo (C1-6), -alcoxi (C1-4), -alquenilo (C2-4), -alqueniloxi (C2-4), -CO2H, -CO2alquilo (C1-4), -CHO, -C(=O)alquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)NR15 (CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH, -NHSO2alquilo (C1-4), -CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -OSO2CF3, -O(CH2)nCN, -NHC(=O)alquilo (C1-4), -NHC(=O)(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, -CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4);-(CH2)mNHSO2R12, CH(CH3)(CH2)pNHSO2R12, -(CH2)pCH(CH3)NHSO2R12, -NH(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, -CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -C(=O)NHcicloalquilo (C3-6), C(=O)NH(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, -C(=O)NH(CH2)nNHalquilo (C1-4), -(CH2)nNH2, -O(CH2)nSR14, -O (CH2)nOR14, (CH2)nNHR12, -(CH2)nNHcicloalquilo (C3-6), -(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, -NHC(=O)NHR12, -NHC(=O)N[alquilo (C1-4)]2, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En el presente documento se desvelan compuestos de Fórmula I': 9

Fórmula I'

en la que X representa S u O; R1 representa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CHO, -CN, -S(fenilo), CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -Salquilo (C1-4), -SOalquilo (C1-4), -SO2alquilo (C1-4), -C(=O)alquilo (C1-3), NH2, -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -NHcicloalquilo (C4-7) o -N[alquilo (C1-4)] (CH2)rN[alquilo (C1-4)]2; R2 representa -CN, -CO2H, -C(=O)NHR13; -C(=O)NHOH, -C(=O)NHCN, -SO2OH, -SO2NHalquilo (C1-4), C(=O)NHSO2 alquilo (C1-4), -PH(=O)(OH), -P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)NH2; P(=O)(OH)CH[alcoxi (C1-4)]2, C(=O)NHSO2CF3, -C(=O)NHSO2CH2CF3,

R4 representa hidrógeno, OH, -CH2OH, -CH2Oalquilo (C1-4), F, Cl, CF3, OCF3, -CN, NO2, NH2, -alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -C(=O)NHalquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -NHC(=O)alquilo (C1-4), -(CH2)mNHSO2R10, -(CH2)nCN, (CH2)mCO2H, -(CH2)mCO2 alquilo (C1-6), -C(=O)H, -C(=O)alquilo (C1-4), -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -SR10, -SOR10, -SO2R10, SH, fenilo, o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre

15 el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); R5 representa hidrógeno; F, Cl, -CN, NO2, NH2, -(CH2)mNHSO2R10, -alquilo (C1-4) o - alcoxi (C1-4); R6 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -SO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); R8 representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), NO2, NH2, -CN, -NHSO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4);

20 R8a representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), NO2, NH2, NHalquilo (C1-6), N[alquilo (C1-6)]2, -C(=O)NH2, -CN, -CO2H, -Salquilo (C1-4), -NHCO2alquilo (C1-4) o -C(=O)alquilo (C1-4); cada uno de R10, R11 y R12 representa independientemente -alquilo (C1-4), -(CH2)3Cl, fenilo, -CH2fenilo o (CH2)2fenilo, en la que fenilo, como se usa en el sustituyente R10, R11 o R12, está sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, CF3, -alquilo (C1-4) o -alcoxi (C1-4);

25 R13 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -CH2CF3, triazol o tetrazol; R14 representa -alquilo (C1-4); R15 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4); m representa 0, 1, 2 ó 3; n representa 1, 2, 3 ó 4;

30 p representa 1 ó 2; r representa 1 ó 2; y A se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, Br, I, -(CH2)mCN, -C(CH3)2CN,NO2, NH2, -O(CH2)nNH2, O(CH2)nNHSO2alquilo (C1-4), -O(CH2)nSO2alquilo (C1-4), -C(=O)NH(CH2)rNHSO2alquilo (C1-4), -Salquilo (C1-4), alquilo (C1-6), -alcoxi (C1-4), -alquenilo (C2-4), -alqueniloxi (C2-4), -CO2H, -CO2alquilo (C1-4), -CHO, -C(=O)alquilo

35 (C1-4), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)NR15(CH2)mfenilo en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, -NHSO2alquilo (C1-4), -CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -OSO2CF3, -O(CH2)nCN, -NHC(=O)alquilo (C1-4), NHC(=O)(CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4);

40 (CH2)mNHSO2R12, -CH(CH3)(CH2)pNHSO2R12, -(CH2)pCH(CH3)NHSO2R12, -NH (CH2)mfenilo, en la que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, C(=O)NHcicloalquilo (C3-6), -C(=O)NH(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2; -C(=O)NH(CH2)nNHalquilo (C1-4), -(CH2)nNH2, -O (CH2)nSR14, -O(CH2)nOR14, -(CH2)nNHR12, -(CH2)nNHcicloalquilo (C3-6), -(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, -NHC(=O)NHR12, -NHC(=O)N[alquilo (C1-4)]2,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Se apreciará por un experto en la técnica que los compuestos de Fórmula II incluyen ambos intermedios útiles para la preparación de compuestos de Fórmula I y también profármacos de Fórmula I.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I para su uso en la potenciación, en un paciente de la función del receptor de glutamato.

En el presente documento se desvela el uso de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de esquizofrenia, déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de tipo Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson o depresión.

Adicionalmente, en el presente documento se desvela un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de esquizofrenia, déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia de tipo Alzheimer, deterioro cognitivo leve, enfermedad de Parkinson o depresión.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, un compuesto de Fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden, un compuesto de Fórmula II,

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento se desvelan nuevos intermedios usados en la preparación de compuestos de Fórmula I y Fórmula II, profármacos de los compuestos de Fórmula I y procedimientos para la síntesis de los compuestos de Fórmula I y Fórmula II.

También se desvela en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un segundo componente que es un antipsicótico.

También se desvela en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un segundo componente que es un antidepresivo.

También se desvela en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un primer componente que es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un segundo componente que es un fármaco útil en el tratamiento de un trastorno cognitivo.

Adicionalmente en el presente documento se desvela una cantidad eficaz de un primer componente que es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un segundo componente que es un antipsicótico en el tratamiento de un paciente que padece, o es susceptible a, esquizofrenia o déficits cognitivos asociados con esquizofrenia.

Adicionalmente en el presente documento se desvela una cantidad eficaz de un primer componente que es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un segundo componente que es un antidepresivo en el tratamiento de un paciente que padece, o es susceptible a, depresión.

Adicionalmente en el presente documento se desvela una cantidad eficaz de un primer componente que es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en combinación con una cantidad eficaz de un segundo componente que es un fármaco útil en el tratamiento de un trastorno cognitivo en el tratamiento de un paciente que padece, o es susceptible a, un trastorno cognitivo.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en el presente documento la expresión “potenciación de la función del receptor de glutamato” se refiere a cualquier sensibilidad aumentada de receptores glutamato, por ejemplo receptores AMPA, a glutamato o un agonista e incluye, pero sin limitación, la inhibición de la rápida desensibilización o desactivación de receptores AMPA a glutamato.

Una amplia diversidad de afecciones puede tratarse o prevenirse mediante los compuestos de Fórmula I o Fórmula II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de su acción como potenciadores de la función de receptores de glutamato. Dichas afecciones incluyen las asociadas con la hipofunción del glutamato, tales como trastornos psiquiátricos y neurológicos, por ejemplo, trastornos cognitivos y trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer; demencia de tipo Alzheimer; demencias relacionadas con la edad; deterioro de la memoria inducido por la edad; déficits cognitivos debidos a autismo; síndrome de Down y otros trastornos del sistema nervioso central de aparición en la infancia, déficits cognitivos por terapia post-electroconvulsiva, trastornos en el movimiento tales como discinesia tardía, corea de Huntington, mioclono, distonía, espasticidad, enfermedad de Parkinson; inversión de estados inducidos por drogas (tales como estados inducidos por cocaína, anfetaminas, alcohol); depresión, incluyendo trastorno depresivo mayor y depresión resistente a tratamiento; trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención; psicosis tal como esquizofrenia; déficits cognitivos asociados con psicosis tales como esquizofrenia, psicosis inducida por fármacos, ictus y disfunción sexual. Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II también pueden usarse para mejorar la memoria (tanto a largo como a corto plazo) y la capacidad del aprendizaje. Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II pueden usarse para el tratamiento de cada una de estas afecciones

Un experto habitual en la materia entiende que el término cognitivo incluye diversos “dominios”. Estos dominios incluyen memoria a corto plazo, memoria a largo plazo, memoria de trabajo, función ejecutora y atención. Como se usa en el presente documento la expresión “trastorno cognitivo” significa incluir cualquier trastorno caracterizado por un déficit en uno o más de los dominios cognitivos, incluyendo pero sin limitación, la memoria a corto plazo, la memoria a largo plazo, la memoria de trabajo, la función ejecutora y la atención. También se entiende que la expresión “trastorno cognitivo” incluye, pero sin limitación, los siguientes trastornos específicos: disminución cognitiva relacionada con la edad, disfunción cognitiva leve, enfermedad de Alzheimer, demencia, demencia de tipo Alzheimer, demencia de Parkinson, demencia por Cuerpos de Lewy, demencia persistente inducida por sustancias, demencia persistente inducida por alcohol, disfunción cognitiva inducida por alcohol, demencia inducida por SIDA, trastornos del aprendizaje, déficits cognitivos posteriores a cirugía de derivación cardiaca e injerto, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, parada cardiaca y lesión neuronal hipoglucémica, demencia vascular, demencia multi-infarto, déficits cognitivos asociados con esclerosis lateral amiotrófica y déficits cognitivos asociados con esclerosis múltiple.

La cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) proporciona una herramienta de diagnóstico para identificar muchos de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la materia reconocerá que existen nomenclaturas alternativas, nosologías, y sistemas de clasificación para los trastornos descritos en el presente documento, incluidos los descritos en el DMS-IV y que la terminología y los sistemas de clasificación evolucionan con el progreso científico médico.

Como se usa en el presente documento la expresión “un fármaco útil en el tratamiento de un trastorno cognitivo” incluye, pero sin limitación, inhibidores de acetilcolinesterasa, antagonistas de receptores NMDA, antagonistas de 5-HT6, agonistas de M1, inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina, inhibidores combinados de la recaptación de serotoninanorepinefrina, inhibidores de monoamina oxidasa, inhibidores de fosfodiesterasa-4, antidepresivos tricíclicos y potenciadores de receptores AMPA. Más específicamente, la expresión “un fármaco útil en el tratamiento de un trastorno cognitivo” incluye, pero sin limitación, los siguientes compuestos bien conocidos y que se encuentran fácilmente disponibles para un experto habitual en la materia: donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina, tacrina, fenserina, fisostigmina, xanomelina, CX516, milamelina, aniracetam, piracetam, oxiracetam, suritozol, fluoxetina, sertralina, citalopram, duloxetina, atomoxetina, venlafaxina, milnacipran, fluvoxamina, paroxetina, buproprión, reboxetina, imipramina y rolipram.

Como se usa en el presente documento, el término “antidepresivo” incluye inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de norepinefrina-serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y similares. Por ejemplo, “antidepresivo” incluye fluoxetina, venlafaxina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, milnacipran y duloxetina. La fluoxetina y la duloxetina son antidepresivos preferidos.

Como se usa en el presente documento, el término “antipsicótico” incluye antipsicóticos típicos y atípicos. Por tanto, el término “antipsicótico” incluye, por ejemplo, haloperidol, clorpromazina, clozapina, risperidona, olanzapina, aripiprazol, ziprasidona, sertindol, amisulprida, zotepina, sulpirida y quitiapina. El antipsicótico preferido es la olanzapina.

Como se usa en el presente documento, el término “fluoxetina” se usará para referirse a cualquier sal de adición de ácidos o la base libre, y para incluir cualquiera de las mezclas racémicas o cualquiera de los enantiómeros R y S. Una sal preferida es el clorhidrato de fluoxetina.

Se prefieren las siguientes combinaciones específicas:

Fórmula I/fluoxetina

Fórmula I/duloxetina

Fórmula I/paroxetina

Fórmula I/olanzapina

Fórmula I/risperidona

Fórmula I/aripiprazol

Fórmula I/sertindol

Fórmula I/quetiapina

Fórmula I/ziprasidona

Fórmula I/zotepina Fórmula I/memantina Fórmula I/donapezil Fórmula I/rivastigmina Fórmula I/galantamina, Fórmula I/tacrina Fórmula I/CX516 Fórmula I/atomoxetina Fórmula II/fluoxetina Fórmula II/duloxetina Fórmula II/paroxetina Fórmula II/olanzapina Fórmula II/risperidona Fórmula II/aripiprazol Fórmula II/sertindol Fórmula II/quetiapina Fórmula II/ziprasidona Fórmula II/zotepina Fórmula II/memantina Fórmula II/donapezil Fórmula II/rivastigmina Fórmula II/galantamina, Fórmula II/tacrina Fórmula II/CX516 Fórmula II/atomoxetina

La presente invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la Fórmula I. Un compuesto de esta invención puede poseer un grupo lo suficientemente ácido, un grupo lo suficientemente básico, o ambos grupos funcionales y, por consiguiente, reaccionar con cualquier número de bases orgánicas e inorgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a sales de los compuestos de las Fórmulas anteriores que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas incluyen las sales preparada por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Dichas sales se conocen como sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977), que se conocen por los expertos en la técnica. Los ácidos empleados habitualmente para formar sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, nicotinato, isonicotinato, cinnamato, hippurato, nitrato, ftalato, teraftalato, butina-1,4-dioato, butina-1,4-dicarboxilato, hexina-1,4-dicarboxilato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, ftalato, p-toluenosulfonato, p-bromobencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, a-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1naftalenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 1,5-naftalenodisulfonato, mandelato, tartarato, y similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preferidas son las formadas con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y las formadas con ácidos orgánicos, tales como ácido maleico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico. La sal HCl es más preferida.

Las sales de adición de bases incluyen las obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como amonio o álcali o hidróxidos de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares. Por lo tanto, dichas bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de amonio, carbonato potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico, y similares. Se prefieren particularmente las formas de sal potásica y sódica.

Se reconocerá que el contraión particular que forma una parte de cualquier sal de esta invención normalmente no es de una naturaleza importante, siempre y cuando la sal como un conjunto sea farmacológicamente aceptable, y siempre y cuando el contraión no aporte cualidades no deseadas a la sal como un conjunto. Se entenderá adicionalmente que las sales anteriores pueden formar hidratos o existir en una forma sustancialmente anhidra.

Como se usa en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos, que tras la administración, liberan el fármaco in vivo a través de un procedimiento químico o fisiológico. Por ejemplo, un profármaco, que se lleva al pH fisiológico o a través de la acción de una enzima, se convierte en la forma farmacéutica deseada in vivo mediante escisión hidrolítica enzimática y/o química de un éster para proporcionar el fármaco de ácido carboxílico correspondiente.

Se conocen diversas formas de profármacos por un experto en la técnica. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véase Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); D. Fleisher, y col., Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115, (1996); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); H. Bundgaard, y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y N. Kakeya, y col., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).

Ejemplos de profármacos de Fórmula I son aquellos que forman ésteres o amidas escindibles in vivo. Un éster o amida escindible in vivo es, por ejemplo, un éster o una amida que se escinde en el cuerpo humano o animal para producir el ácido de partida de Fórmula Ia. Los restos de amida y éster pueden incorporar otros grupos funcionales que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Los grupos hidroxi libres pueden derivarse usando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se describe en D. Fleisher, R. Bong, B. H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115. También se incluyen profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, como son los profármacos de carbamato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se incluye la derivación de los grupos hidroxi como (aciloxi)metil y (aciloxi)etil éteres en los que el grupo acilo puede ser un éster alquílico, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o en los que también se el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Se describen profármacos de este tipo en R. P. Robinson y col., J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10.

Como se usa en el presente documento, el término "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero que tiene diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras tridimensionales se denominan configuraciones. Como se usa en el presente documento, el término "enantiómero" se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí. La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes. Como se usa en el presente documento, el término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una configuración diferente en solo un centro quiral se denominan en el presente documento "epímeros". Las expresiones "racemato", "mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a una mezcla de partes iguales de enantiómeros.

La expresión "enriquecimiento enantiomérico", como se usa en el presente documento, se refiere al aumento en la cantidad de un enantiómero en comparación con el otro.

Un procedimiento conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico conseguido es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se observa usando la siguiente ecuación:

E _ E

ee = x 100

E + E

en la que E1 es la cantidad del primer enantiómero y E2 es la cantidad del segundo enantiómero. Por lo tanto, si la relación inicial de los dos enantiómeros es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir una relación final de 50:30, el ee con respecto al primer enantiómero es el 25%. Sin embargo, si la relación final es 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es el 80%. Se prefiere un ee de más del 90%, es mucho más preferido un ee de más del 95%, y es especialmente mucho mas preferido un ee de más del 99%. El enriquecimiento enantiomérico se determina fácilmente por un experto en la técnica usando técnicas y procedimientos convencionales, tales como cromatografía líquido de gases o de alto rendimiento con una columna quiral. La selección de la columna quiral apropiada, el eluyente y las condiciones necesarias para realizar la separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de un experto en la técnica. Además, los estereoisómeros y enantiómeros específicos de compuestos de Fórmula I y Fórmula II pueden prepararse por un experto en la técnica utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos, tales como los desvelados por J. Jacques, y col., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y

E.L. Eliel y S.H. Wilen", Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994), y la Solicitud de Patente Europea Nº EP-A-838448, publicada el 29 de abril de 1998. Los ejemplos de resoluciones incluyen técnicas de recristalización o cromatografía quiral.

Algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más centros quirales y pueden existir en una diversidad de configuraciones estereoisoméricas. Como consecuencia de estos centros quirales, los compuestos de la presente invención aparecen como racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales, así como diastereómeros y mezclas de diastereómeros. Todos estos racematos, enantiómeros y diastereómeros están dentro del alcance de la presente invención.

Los términos "R" y "S" se usan en el presente documento como se usan habitualmente en la química orgánica para representar la configuración específica de un centro quiral. El término "R" (rectus) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de prioridades del grupo (mayor a la segunda menor) cuando se visualizan a lo largo del enlace hacia la prioridad del grupo inferior. El término "S" (sinister) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en sentido contrario de las agujas del reloj de prioridades del grupo (mayor a la segunda menor) cuando se visualizan a lo largo del enlace hacia la prioridad de grupo inferior. La prioridad del grupo se basa en su número atómico (en orden de número atómico decreciente). Se incluye una lista parcial de prioridades y un análisis se la estereoquímica en "Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, y col., eds., 1974) en las páginas 103-120.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo (C1-6)" se refiere a una cadena alifática monovalente, saturada lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono e incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término "alquilo (C1-6)" incluye en su definición el término "alquilo (C1-4)".

Como se usa en el presente documento, los términos "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" y "t-Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y terc-butilo respectivamente.

Como se usa en el presente documento, los términos "Halo", "Haluro" o "Hal" se refieren a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor, a menos que se indique otra cosa en el presente documento.

Como se usa en el presente documento, el término "Ph" se refiere a un grupo fenilo.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo (C2-4)" se refiere a una cadena alifática monovalente, insaturada, lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono. Los grupos alquenilo (C2-4) típicos incluyen etenilo (también conocido como vinilo), 1-metiletenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 1propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "-alcoxi (C1-6)" se refiere a un cadena alquilo lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono unidos a un átomo de oxígeno. Los grupos -alcoxi (C1-6) típicos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y similares. El término "-alcoxi (C1-6)" incluye en su definición el término "-alcoxi (C1-4)".

Como se usa en el presente documento, el término "alqueniloxi (C2-4)" se refiere a una cadena alifática insaturada lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono que está unida a un átomo de oxígeno.

Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo (C3-8)" se refiere a una estructura de anillos hidrocarburo saturada que contiene de tres a ocho átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo C3-C8 típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares. El término "cicloalquilo (C3-8)" incluye en su definición el término "cicloalquilo (C4-7)" y "cicloalquilo (C3-6)".

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo (C1-20)" se refiere a una cadena alifática, monovalente, saturada, lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono e incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3-metilpentilo, 2-etilbutilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, ndecilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-nonadecilo, neicosilo y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo (C2-6)" se refiere a una cadena alifática monovalente, insaturada, lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono. Los grupos alquenilo (C2-6) típicos incluyen etenilo (también conocido como vinilo), 1-metiletenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 1-hexenilo, 2-metil-2propenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, y similares.

Como se usa en el presente documento, los términos "arilo" o "Ar" se refieren a un grupo carbocíclico o heterocíclico que puede contener uno o más anillos fenilo condensados o no condensados e incluye, por ejemplo, fenilo, bifenilo, 1- ó 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares. Además, el grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituir como se expone en el presente documento. Las expresiones "arilo" o "Ar" incluyen, pero sin limitación las siguientes:

en las que los sustituyentes son como se definen en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término "(metilsulfonilamino)" se refiere a la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "2-(Metilsulfonilamino)fenilo" se refiere a la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "propano-2-sulfonilamino-metilo" se refiere a la siguiente

estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "2-(propano-2-sulfonilamino-metil)fenilo" se refiere a la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "sulfamoílo" se refiere a la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "metilsulfamoílo" se refiere a la siguiente estructura:

10 Como se usa en el presente documento, el término "acetilamino-metilo" se refiere a la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "fenetiloxi" se refiere a la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "alquilarilo (C1-6)" incluye los siguientes:

y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "-alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-8)" se refiere a una cadena alifática monovalente, saturada, de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un cicloalquilo

(C3-8) unido a la cadena alifática. Se incluyen en el término "-alquil (C1-6)-cicloalquilo (C3-8)" los siguientes:

Como se usa en el presente documento, el término "N,N-dialquil (C1-6)amina" se refiere a un átomo de nitrógeno sustituido con dos cadena alifáticas monovalentes, saturadas, lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono. Se incluyen en el término "N,N-di-alquil (C1-6)amina": -N(CH3)2, - N(CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2, y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "-alquil (C1-6)-N,N-dialquil (C1-6)amina" se refiere a una cadena alifática monovalente, saturada, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una N,N-dialquil (C16)amina unida a la cadena alifática. Se incluyen en el término "-alquil (C1-6)-N,N-dialquil (C1-6)amina" las siguientes: y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "-alquil (C1-6)-pirrolidina" se refiere a una cadena alifática monovalente, saturada, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una pirrolidina unida a la cadena alifática. Se incluyen dentro del alcance del término "-alquil (C1-6)-pirrolidina" las siguientes:

y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "-alquil (C1-6)-piperidina" se refiere a una cadena alifática monovalente, saturada, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una piperidina unida a la cadena 10 alifática. Se incluyen dentro del alcance del término "-alquil (C1-6)-piperidina" las siguientes:

y similares.

Como se usa en el presente documento, el término "-alquil (C1-6)-morfolina" se refiere a una cadena alifática monovalente, saturada, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una morfolina unida a la cadena 15 alifática. Se incluyen dentro del alcance del término "-alquil (C1-6)-morfolina" las siguientes:

y similares. Como se usa en el presente documento, el término "bis(pinacolato)diboro" se refiere a la siguiente estructura:

Como se usa en el presente documento, el término "Ligando de Hartwig" se refiere al siguiente compuesto:

Como se usa en el presente documento, "BINAP" se refiere al siguiente compuesto:

Los compuestos de Fórmula I y Fórmula II pueden prepararse por un experto en la técnica siguiendo técnicas y

10 procedimientos reconocidos en la técnica. Más específicamente, los compuestos de Fórmula I y Fórmula II pueden prepararse como se describe en los esquemas, procedimientos y ejemplos expuestos a continuación. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica. Todos sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente.

Esquema I

En el Esquema I, etapa A, el ácido benzoico adecuado de estructura (3) se combina con un cloruro de ácido en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el cloruro de benzoílo de estructura (2).

En el Esquema I, etapa B, el benzoílo cloruro de estructura (2), se combina con ácido cianoacético en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el propionitrilo de estructura (1) en la que A es como se define en el 5 presente documento. Más específicamente, se añadió butil litio (4 de exceso molar) a una solución en agitación de benzoílo cloruro de estructura (2) (2 de exceso molar) en un disolvente adecuado, tal como THF a aproximadamente -78 ºC. La temperatura se eleva a aproximadamente 0 ºC y después se enfría a aproximadamente -78 ºC. Se añade gota a gota el cloruro de benzoílo de estructura (2) en una solución de THF. La reacción se deja alcanzar una temperatura ambiente durante un periodo de una hora. Se añade ácido clorhídrico y el propionitrilo de estructura (1)

10 se aísla usando técnicas bien conocidas en la técnica. Los cloruros de benzoílo de estructura (2) disponibles en el mercado incluyen, pero sin limitación, cloruro de metoxibenzoílo, cloruro de nitrobenzoílo, cloruro de yodobenzoílo.

Como alternativa, el propionitrilo de estructura (1) puede prepararse partiendo de la acetofenona de estructura (6). En el Esquema I, etapa C. La acetofenona adecuada de estructura (6) se disuelve en ácido sulfúrico concentrado y se enfría a aproximadamente 0 ºC. Después, se añade bromo y la reacción se deja calentar a temperatura ambiente

15 y en agitación durante aproximadamente 6 horas. La reacción se interrumpe y el dibromo resultante de estructura (5) precipita y se aísla usando técnicas bien conocidas en la técnica, por ejemplo, recolección de los sólidos resultantes por filtración, aclarado de los sólidos con agua y secado para proporcionar la dibromo etanona de estructura (5).

En el Esquema I, etapa D, la bromo etanona de estructura (4) se prepara a partir de la dibromo etanona de estructura (5) mediante condiciones bien conocidas en la bibliografía. Más específicamente, la dibromo etanona de

20 estructura (5) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF y se enfría a aproximadamente 0 ºC. La solución se trata con dietilfosfita y trietilamina y se deja llegar a la temperatura ambiente. Después de la inactivación de 6 horas con agua, el bromo resultante de estructura (4) precipita y se aísla usando técnicas bien conocidas en la técnica, por ejemplo, recolección de los sólidos resultantes por filtración, aclarado de los sólidos con agua y secado para proporcionar el bromo de estructura (4).

25 En el Esquema I, etapa E, el propionitrilo de estructura (1) se forma por el desplazamiento nucleófilo del bromuro de estructura (4) con cianuro sódico en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo. El propionitrilo de estructura (1) se aísla usando técnicas bien conocidas en la técnica, tales como adición de acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar el propionitrilo de estructura (1).

30 Esquema II

En el Esquema II, etapa A, el compuesto de estructura (7) se prepara a partir de propionitrilo de estructura (1) en condiciones bien conocidas en la técnica. Más específicamente, el compuesto de estructura (1) se agita con aproximadamente 1 equivalente de disulfuro de carbono en un disolvente apropiado, tal como DMSO. La mezcla de 35 reacción se enfría a aproximadamente -15 ºC, se añaden aproximadamente de 2 a 2,4 equivalentes de hidruro sódico y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante aproximadamente 2,5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente -15 ºC, se añade gota a gota yodometano, la reacción se agita durante de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas y después se interrumpe con agua. Después, el compuesto de estructura (7) se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas en la técnica, tales como

40 extracción con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl sat., se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto en bruto de estructura (7). El compuesto en bruto de estructura (7) puede purificarse mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice.

En el Esquema II, etapa C, el compuesto de estructura (8) se prepara a partir del compuesto de estructura (7) en 45 condiciones bien conocidas en la técnica. Más específicamente, el compuesto de estructura (7) se agita en un

disolvente apropiado, tal como acetonitrilo a temperatura ambiente. A la solución se le añade una amina, tal como dimetilamina y la mezcla de reacción se deja en agitación durante aproximadamente 12 horas. El compuesto de estructura (8) se aísla retirando el disolvente al vacío.

En el Esquema II, etapas B y D, los compuestos de fórmula (IIb) y (IIc) se preparan a partir de compuestos de

5 estructura (7) y (8), respectivamente. El compuesto de estructura (7) u (8) se combina con aproximadamente 1,1 equivalentes de tioglicolato de etilo en un disolvente adecuado, tal como etanol. Se añade una base apropiada, tal como trietilamina o acetato potásico (aproximadamente de 1,1 a 3 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente de 0,5 a 2 horas y se retira inmediatamente del calor cuando se alcanza la temperatura de reflujo. Después, la reacción se enfría y los compuestos de fórmula (IIb) o (IIc) se aíslan usando

10 técnicas bien conocidas en la técnica, por ejemplo, recolección de los sólidos resultantes a partir de la evaporación parcial del disolvente y aclarado de los sólidos con etanol frío para proporcionar los compuestos de fórmula (IIb) o (IIc).

Esquema III

15 En el Esquema III, etapa A, cuando el sustituyente A del compuesto de fórmula (I) es un fenil éter, tal como el compuesto de fórmula (Id), el fenil éter se convierte fácilmente en el compuesto de fórmula (Ie), en la que R16 representa -alquilo (C1-4), -alquenilo (C2-4), -(CH2)nCN, SO2CF3,

en condiciones de desprotección. Véase, por ejemplo, Theodora Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis",

20 John Wiley & Sons, Inc, páginas 143-169 (1991). Más específicamente, por ejemplo, el compuesto de fórmula (Id) se disuelve en cloruro de metileno, se enfría a aproximadamente -78 ºC y se añade tribromuro de boro. La mezcla de reacción se deja en agitación a aproximadamente -20 ºC durante aproximadamente 16 horas. Después, el producto se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas para un experto en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción anterior se diluye con agua, se seca sobre sulfato sódico

25 anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto de fórmula (Ie). Un éster sulfonato de fenilo, por ejemplo, formado por reacción de un fenol con un cloruro de sulfonilo en piridina o hidróxido sódico acuoso, se escinde por calentamiento en hidróxido sódico acuoso para proporcionar el compuesto de fórmula (Ie). Un éter bencílico se desprotege, por ejemplo, por hidrogenación catalítica en un disolvente adecuado, tal como metanol, acetato de etilo, anhídrido acético-benceno para proporcionar el compuesto de fórmula (Ie).

30 Esquema IV

En el Esquema IV, etapa A, cuando el sustituyente A del compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II) es un grupo nitro, tal como el compuesto de fórmula (If), el grupo nitro se convierte fácilmente en el compuesto de fórmula (Ig) en condiciones de reducción bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto nitro se disuelve 35 en un disolvente adecuado, tal como etanol y se añade un agente reductor, tal como cloruro de estaño. La reacción puede calentarse a aproximadamente 75 ºC durante aproximadamente 30 minutos y después se deja continuar durante una noche a temperatura ambiente. También se puede controlar el progreso de la reacción mediante

procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo cromatografía de capa fina. Después, el producto se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas para un experto en la técnica, tal como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción anterior se diluye con una solución saturada de bicarbonato sódico. El producto se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, se seca sobre sulfato

5 sódico anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto de fórmula (Ig).

El grupo amino del compuesto de fórmula (Ig) puede transformarse adicionalmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el grupo amino del compuesto de fórmula (Ig) puede transformarse en una amida haciendo reaccionar el grupo amino con un cloruro de acilo o anhídrido adecuado en presencia de una base, tal como trietilamina. La función amino del compuesto de fórmula (Ig) puede transformarse adicionalmente en una 10 sulfonamida haciendo reaccionar el grupo amino con un cloruro de sulfonilo adecuado en presencia de piridina o una base acuosa, tal como trietilamina. La función amino del compuesto de fórmula (Ig) puede alquilarse para formar una amina primaria por aminación reductora formando la imina con un aldehído adecuado en un disolvente apropiado, tal como metanol o etanol. La reducción de la imina se realiza en un disolvente apropiado, tal como metanol o etanol y un agente reductor adecuado, tal como cianoborohidruro sódico. Puede formarse una amina secundaria haciendo

15 reaccionar la amina con el haluro apropiado, tal como yoduro de metilo en presencia de una base, tal como carbonato potásico.

Esquema V

En el Esquema V, etapa A, el compuesto de fórmula (IId) puede sintetizarse a partir del compuesto de fórmula (IIb)

20 por procedimientos de oxidación conocidos en la técnica. Más específicamente, por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIb) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno y se enfría a aproximadamente 0 ºC. Se añade un agente de oxidación, por ejemplo, tres equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico, y la mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente tres días o hasta que se completa la reacción. Después, el producto se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas para un experto en la

25 técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción anterior se diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, se lava con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto de fórmula (IId).

En el Esquema V, el compuesto de fórmula (IId) puede someterse a condiciones nucleófilas y reductoras para formar el compuesto de fórmula (IIe, IIg, IIf). En el Esquema V, etapa B, el compuesto de fórmula (IIe) puede prepararse disolviendo el compuesto de sulfonilo de fórmula (IId) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, después añadiendo la base, dimetil amina, y agitando durante aproximadamente 2 horas. La reacción puede concentrarse al

5 vacío y se purifica si es necesario para proporcionar el compuesto de fórmula (IIe).

En el Esquema V, etapas C, D, E, F y G, el compuesto de fórmula (IIg) y el compuesto de fórmula (IIf) y el compuesto de fórmula (IIw) pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IIb) y el compuesto de fórmula (IId) en condiciones reductoras, por ejemplo, un agente reductor adecuado será borohidruro sódico o dietilcinc o isopropil cinc con un catalizador opcional, tal como cloruro de 1,3-bis-(difenilfosfino)propano níquel (II), y

10 un disolvente apropiado será etanol o cloruro de metileno. Además, puede utilizarse Na-Hg en presencia de Na2HPO4 en un disolvente apropiado. Pueden encontrarse ejemplos alternativos para las condiciones en Larock "Comprehensive Organic Transformations 2nd edition" páginas 53-60, 1999.

Esquema VI

15 En el Esquema VI, etapa A, el compuesto de fórmula (IXa) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (II) mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de yodo o bromo de fórmula (II) se disuelve en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo o dimetilsulfóxido y se añade una base, tal como trietilamina o acetato potásico. Se añaden un catalizador, tal como complejo de [1,1'-bis(disfenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y un borano, tal como bis(pinacolato)borano. En una atmósfera de nitrógeno, la reacción

20 se calienta a reflujo durante aproximadamente 5 a 20 horas. Después, el producto se aísla usando técnicas bien conocidas para un experto en la técnica, tales como técnicas de extracción. Por ejemplo, la reacción anterior se enfría, se diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra a través de Celite® y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto en bruto de fórmula (IXa). Puede ser necesario un lavado de ácido adicional, tal como un lavado de ácido

25 diluido. El compuesto en bruto de fórmula (IXa) puede purificarse por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de disolvente, tal como acetato de etilo:hexanos.

En el Esquema VI, etapa B, el compuesto de fórmula (IXb) puede prepararse a partir del compuesto de fórmula (II) mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de yodo se disuelve en dimetilformamida y se añaden un catalizador, tal como diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) y el compuesto de 30 estaño, tal como hexametildiestaño. En una atmósfera de nitrógeno, la reacción se calienta a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente dos horas. Después, el producto se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas para un experto en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción anterior se diluye con agua. El producto se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto en bruto de

35 fórmula (IXb). El compuesto en bruto de Fórmula (IXb) puede purificarse por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice usando un eluyente, tal como acetato de etilo:hexanos.

Esquema VII

En el Esquema VII, etapa A, el compuesto de estructura (12) se prepara a partir de malononitrilo en condiciones bien conocidas en la técnica. Más específicamente, el anión de malononitrilo se forma añadiendo aproximadamente 2,1 equivalentes de hidruro sódico en una atmósfera de nitrógeno a aproximadamente -15 ºC. Después de la formación del anión, se añade aproximadamente 1 equivalente de disulfuro de carbono y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 2,5 horas, se añade más cantidad de hidruro sódico y la temperatura se mantiene a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a aproximadamente -15 ºC, se añadieron gota a gota aproximadamente 2 equivalentes de yodometano, la reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas y después se interrumpió con agua. El intermedio de estructura (12) deseado precipita, se recoge por filtración, se lava con agua, parcialmente secado al aire, y se lava con hexanos. El producto en bruto puede recristalizarse en un disolvente adecuado, tal como 2-propanol, se lava con 2-propanol frío y hexanos y se aísla.

En el Esquema VII, etapa B, los compuestos de estructura (IIIa) y (IIIc) se sintetizan combinando compuestos de estructura (12) y (13) respectivamente, con tioglicolato de etilo en un disolvente apropiado, tal como etanol. Se añade una base apropiada, tal como trietilamina o acetato potásico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 30 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 35 ºC durante aproximadamente 45 minutos, después se enfría a 3 ºC durante 20 minutos y se mantiene a aproximadamente 3 ºC durante aproximadamente 20 minutos. El precipitado que se forma se aísla, se lava con un disolvente, tal como etanol y éter y se seca.

En el Esquema VII, etapa C, los compuestos de estructura (IIIa) y (IIIc) se disuelven en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo y se ponen en una atmósfera de nitrógeno. Se añade un exceso de metileno yodo y la mezcla de reacción se calienta de aproximadamente 35 ºC a 45 ºC. Se añade lentamente nitrito de i-amilo mediante un embudo de adición. Puede aparecer una reacción vigorosa por lo que hay que tener cuidado después de la adición del nitrito de i-amilo. Después de que se añada aproximadamente la mitad del nitrito de i-amilo, la temperatura se calienta a aproximadamente 55 ºC para iniciar la reacción. Se añade el nitrito de i-amilo restante manteniendo la mezcla de reacción a aproximadamente 60 ºC. Después de la adición, se agita durante aproximadamente 45 minutos de aproximadamente la temperatura ambiente a 45 ºC. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 5 ºC y se añaden hexanos. El precipitado resultante se recoge por filtración, se lava con acetona/hexanos, éter dietílico/hexanos, y hexanos y se seca para dar los compuestos de fórmula (IIIb) y (IIId).

En el Esquema VII, etapa D, el compuesto de estructura (13) se prepara a partir del compuesto de estructura (12) haciendo reaccionar el compuesto de estructura (12) con un cloruro de magnesio, tal como cloruro de ispropilmagnesio en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano y una temperatura de aproximadamente -40 ºC durante aproximadamente 18 a 24 horas. La reacción se interrumpe con cloruro de amonio, se extrae con un disolvente, tal como acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, los disolventes se retiran al vacío y se purifica por cromatografía usando un eluyente, tal como hexano y acetato de etilo para proporcionar compuesto de fórmula (13).

Esquema VIII

En el Esquema VIII, etapa A, el compuesto de estructura (14) se sintetiza mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se mezcla malononitrilo con los materiales de partida apropiados, tales como ortopropionato de trietilo, ortoetilato de trietilo o dietoximatoxietano en un disolvente apropiado, tal como dimetilsulfóxido anhidro. La reacción se calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 1,5 horas. El producto se

5 aísla por destilación al vacío a 10-15 torr a 135-142 ºC. Puede seguirse la referencia bibliográfica, Middleton, J. Fluorine Chem., 20, 1982, pág. 397-418, para la síntesis del compuesto de estructura (14) R1 =CF3.

En el Esquema VIII, etapa B, el compuesto de estructura (IIIe) se sintetiza combinando el compuesto de estructura

(14) con tioglicolato de etilo en un disolvente apropiado, tal como etanol. Se añade una base apropiada, tal como acetato potásico o trietilamina. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 30 minutos a 2

10 horas. El producto puede aislarse añadiendo agua a la mezcla de reacción y refrigerándose a 5 ºC durante aproximadamente 1 hora. El precipitado que se forma se aísla, se lava con un disolvente, tal como agua/etanol, y se seca.

En el Esquema VIII, etapa C, el compuesto de estructura (IIIe) se disuelve en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo y se pone en una atmósfera de nitrógeno. Se añade un exceso de diyodo metano y la mezcla de 15 reacción se calienta a aproximadamente de 35 a 45 ºC. Se añade lentamente nitrito de i-amilo mediante un embudo de adición. Puede aparecer una reacción vigorosa por lo que habrá que tener cuidado tras la adición del nitrito de iamilo. Después de añadir aproximadamente la mitad del nitrito de i-amilo, la temperatura se calienta a aproximadamente 55 ºC para iniciar la reacción. Se añade el nitrito de i-amilo restante manteniendo la mezcla de reacción de aproximadamente 60 ºC a aproximadamente 80 ºC. Después de la adición, se agita durante 20 aproximadamente 45 minutos de aproximadamente la temperatura ambiente a 45 ºC. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se pasa a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno, y se concentra al vacío. El aceite puede mezclarse con 2-propanol y hexanos y se enfría a aproximadamente 5 ºC. El precipitado en bruto resultante se recoge por filtración, se aclara con 2-propanol/hexano o hexano y se seca a temperatura ambiente. El compuesto de estructura (IIIf) se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema de

25 disolvente de cloruro de metileno/hexano. El producto también puede recristalizar en un disolvente adecuado, tal como en hexanos.

Esquema IX

En el Esquema IX, el compuesto de Fórmula II se convierte en el ácido carboxílico de Fórmula Ia en condiciones

30 bien conocidas en la técnica por tratamiento con un agente de hidrólisis adecuado, tal como una base adecuada o una enzima. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (II) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado o una mezcla de disolvente, tal como THF, metanol, etanol, y similares. La mezcla se trata con agua y un ligero exceso de una base adecuada, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, y similares, y se agita durante aproximadamente 1 a 18 horas a una temperatura de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 60 ºC. Después,

35 el compuesto de Fórmula (Ia) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como técnicas de extracción y recristalización. Por ejemplo, la mezcla de reacción se acidifica con un ácido adecuado, tal como HCl 1 N y después el compuesto de Fórmula (Ia) se extrae de las mezclas con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno. Después, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después, el residuo puede purificarse por recristalización en un disolvente orgánico

40 adecuado, tal como acetato de etilo para proporcionar el compuesto purificado de Fórmula (Ia). Si se forma un precipitado cuando se añade el ácido, el sólido se recoge por filtración para proporcionar el compuesto purificado de Fórmula (Ia).

Esquema X

En el Esquema X, etapa A, el compuesto de fórmula (If) puede sintetizarse a partir del compuesto de fórmula (Ic) por procedimientos de oxidación conocidos en la técnica. Más específicamente, por ejemplo el compuesto de fórmula 5 (Ic) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno y se enfría a aproximadamente 0 ºC. Se añade un agente de oxidación, por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico de aproximadamente 1,0 equivalente, y la mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente tres días o hasta que se completa la reacción. Después, el producto se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas para un experto en la técnica, tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción anterior se diluye con un

10 disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, se lava con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto de fórmula (If).

En el Esquema X, etapa B, el compuesto de fórmula (Ig) puede sintetizarse a partir del compuesto de fórmula (Ic) mediante los procedimientos que se han descrito para la etapa A del Esquema X, con la excepción de que se usan

15 aproximadamente 3,0 equivalentes del agente de oxidación, tal como ácido m-cloroperbenzoico.

En el Esquema X, etapa C el compuesto de fórmula (Ig) puede sintetizarse a partir del compuesto de fórmula (If) mediante los procedimientos que se han descrito para la etapa A del Esquema X, con la excepción de que se usan aproximadamente 1,5 equivalentes del agente de oxidación, tal como ácido m-cloroperbenzoico.

Esquema XI

En el Esquema XI, etapa A, el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (Ia) se convierte en la amida primaria del compuesto de fórmula (Ih) en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (Ia) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno o THF y se trata con aproximadamente 1,1 a 1,3 equivalentes de cloruro de oxalilo a una temperatura de aproximadamente 0 ºC a 25 ºC 25 seguido de la adición de una cantidad catalítica de DMF con agitación. La mezcla de reacción se deja en agitación durante aproximadamente 1 a 8 horas y después se concentra al vacío reducido. Después, el residuo se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno o THF y se trata con un ligero exceso de un hidróxido de amoniaco o una solución de amoniaco/metanol a temperatura ambiente con agitación. Puede formarse un precipitado. La mezcla de reacción se deja en agitación durante aproximadamente 1 a 4 horas, después se 30 concentra al vacío y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de

sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/diclorometano para proporcionar la amida primaria purificada del compuesto de fórmula (Ih).

En el Esquema XI, etapa B, la amida primaria del compuesto de fórmula (Ih) se convierte en el tetrazol del compuesto de fórmula (Ii) en condiciones convencionales. Por ejemplo, se combinan aproximadamente de 1 a 2 5 equivalentes de tetracloruro de silicio y aproximadamente de 3 a 12 equivalentes de azida sódica en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo y se agitan a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 minutos. A la mezcla en agitación se le añade aproximadamente 1 equivalente de la amida primaria del compuesto de fórmula (Ih) y la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 100 ºC durante aproximadamente 8 a 24 horas. La reacción se concentra al vacío y se purifica, tal como por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente

10 adecuado, tal como metanol/ácido acético /diclorometano para proporcionar el compuesto purificado de fórmula (Ii).

Esquema XII

En el Esquema XIII, etapa A, la amida primaria del compuesto de fórmula (Ih) se convierte en el compuesto de diciano de fórmula (Ij) en condiciones convencionales. Por ejemplo, la amida se disuelve en un disolvente adecuado,

15 tal como acetonitrilo y se añaden paraformaldehído y ácido fórmico. La mezcla de reacción se calienta durante aproximadamente 6 horas. La reacción se concentra al vacío y se purifica, tal como por cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar el compuesto de diciano purificado de fórmula (Ij).

Esquema XIII

En el Esquema XIII, el compuesto de estructura (III), en la que Hal es yodo o bromo, se acopla a un ácido fenil borónico adecuado de estructura (21) o un éster fenil borónico de estructura (21) o un fenil trimetilestanil adecuado de estructura (21), en condiciones de reacción de acoplamiento de tipo Suzuki o de tipo Stille bien conocidas por un experto en la técnica para proporcionar el compuesto de fórmula (II). Véase, Suzuki, A., Journal of Organometallic 25 Chemistry, 576, 147-168 (1999), y Miyaura y Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995) para ejemplos de técnicas de acoplamiento cruzado y para procedimientos de preparación de materiales de partida y reactivos adecuados. Se entenderá por un experto en la técnica, que en general, puede usarse un éster fenil borónico en lugar del ácido fenil borónico de estructura (21) en las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio descritas en el presente documento. Los ejemplos de ácidos fenil borónicos de estructura (21) y éster fenil borónico

30 de estructura (21) incluyen los que se indican a continuación:

y similares. Más específicamente, el compuesto de estructura (III) se combina con aproximadamente 1,1 a 1,5 equivalentes del ácido fenil borónico adecuado de estructura (21) o el éster fenil borónico adecuado de estructura

(21) en un disolvente orgánico adecuado. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen 1,4-dioxano, dimetoxietano, benceno, tolueno, acetona, etanol, y similares. A la mezcla de reacción se le añaden con agitación aproximadamente de 0,01 a 0,10 equivalentes de un catalizador adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio o

[1,1-bis (difenilfosfino)ferroceno] dicloro-paladio (II) o negro de paladio y aproximadamente de 1,7 a 5 equivalentes de una base adecuada. Los ejemplos de bases adecuadas incluyen Na2CO3 2 M, NaHCO3, Cs2CO3, Tl2CO3, K3PO4, CsF, trietilamina, K2CO3, y similares. La reacción se calienta de aproximadamente 60 ºC a 100 ºC durante aproximadamente 1 a 18 horas, después se enfría a temperatura ambiente, con interrupción opcionalmente con 5 agua. Si se forman sólidos puede ser necesaria una filtración a través de Celite®. Las fases se separan. Después, el producto se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la fase acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano o acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con un ácido opcional, agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro o sulfato sódico, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto en bruto de 10 Fórmula (II). Después, este material en bruto, compuesto de Fórmula (II), puede purificarse por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo:hexano. Opcionalmente, los extractos orgánicos pueden concentrarse en primer lugar al vacío y después el aceite en bruto se extrae con un disolvente adecuado, tal como heptano. El sobrenadante se decanta y el aceite recuperado se mezcla con gel de sílice durante aproximadamente 3 minutos. La mezcla se filtra y se concentra el filtrado al vacío para obtener un 15 sólido. El sólido puede triturarse con un disolvente adecuado, tal como pentano y los sólidos se recogen por filtración para proporcionar el compuesto en bruto de Fórmula (II). El compuesto en bruto de Fórmula (II) puede purificarse disolviendo el sólido en una mezcla de pentano y ciclohexano, con calentamiento a aproximadamente 44 ºC, añadiendo gel de sílice y con agitación durante aproximadamente 3 minutos. La solución se filtra y el filtrado se concentra al vacío a aproximadamente 1/3 del volumen para formar una suspensión. Las partículas se recogen, las 20 partículas se lavan con un disolvente adecuado, tal como pentano y se secan para proporcionar el compuesto de Fórmula (II). Otro opción para el aislamiento del producto es diluir el producto en bruto con agua y calentar la solución a aproximadamente 70 ºC durante aproximadamente 15 minutos. El producto acuoso se decanta y se diluye de nuevo con agua, y la solución se calienta a aproximadamente 70 ºC durante aproximadamente 15 minutos y se filtra. Los sólidos se aíslan, se disuelven en un disolvente adecuado, tal como etanol/agua y calientan a

25 aproximadamente 80 ºC. Esta solución se enfría lentamente durante 12 horas a 0 ºC con agitación lenta. El precipitado se filtra a través de un filtro, tal como un vidrio sinterizado y se seca al vacío y/o al aire para proporcionar el compuesto de Fórmula (II).

Esquema XIV

30 En el Esquema XIV, etapa A, el compuesto de fórmula (IIg) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como diclorometano en una atmósfera de nitrógeno y se añade una base adecuada, tal como piridina o hidruro sódico y la mezcla de reacción se enfría de aproximadamente -4 ºC a -70 ºC. Se añade anhídrido trifluorometanosulfónico durante un periodo de aproximadamente 6 minutos. La mezcla de reacción se deja en agitación durante aproximadamente 1 hora. Pueden necesitarse una base y un anhídrido adicionales con el fin de completar la

35 reacción. Se añade etanol. Después de aproximadamente 2 a 3 horas, la reacción se interrumpe con agua. Después, el producto se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la fase acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto en bruto de fórmula (IIh). El polvo se tritura con un disolvente

40 adecuado, tal como acetato de etilo y hexano, se filtra y se seca para dar el compuesto de fórmula (IIh).

En el Esquema XIV, etapa B, el compuesto de fórmula (IIi) puede prepararse usando procedimientos bien conocidos

en la técnica. Por ejemplo, Larock "Comprehensive Organic Transformations 2nd edition" págs. 896-897, 1999 analizan específicamente la formación de fenil éteres a partir de fenoles del compuesto de fórmula (IIg). Más específicamente, el fenol se disuelve en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o cloruro de metileno. Se añaden aproximadamente de 1,1 a 1,5 equiv. de una base adecuada, tal 5 como carbonato potásico, hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidruro sódico. Después, la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos a 1 hora y después se trata con aproximadamente 1,5 equivalentes del agente de alquilación adecuado, tal como R16-Hal (R16 definido en el presente documento y Hal = Br, Cl, I) y la reacción se calienta a aproximadamente la temperatura de reflujo o se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 24 horas. Ejemplos de agentes de alquilación adecuados son 10 yoduro de metilo, yoduro de etilo, yoduro de propilo, yoduro de isopropilo, bromuro de etilo, bromuro de propilo, bromuro de butilo, cloruro de butilo, bromuro de terc-butilo, bromuro de ciclopropilo, bromuro de ciclohexilo, bromoacetonitrilo, 3-bromopropionitrilo, 4-bromobutironitrilo, bromuro de 2-cianobencilo, bromuro de 3-cianobencilo, bromuro de 4-cianobencilo, bromuro de 2-fluorobencilo, bromuro de 3-fluorobencilo, bromuro de 4-fluorobencilo, y similares. Después, el producto se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como

15 interrupción de la mezcla de reacción con agua y extracción con un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, cloruro sódico saturado, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para dar los compuestos de fórmula (IIi).

Como alternativa, el fenol se disuelve en un disolvente adecuado, tal como tolueno y se enfría a aproximadamente 0 ºC. El alcohol apropiado, R16-OH, se añade junto con la trifenilfosfina y aproximadamente de 1,5 a 2 equivalentes de

20 DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo). Después, el producto se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como dejando que la reacción se caliente lentamente a temperatura ambiente, retirando el disolvente al vacío, y se purifica por cromatografía para dar el compuesto de fórmula (IIi).

Como alternativa, el fenol se disuelve en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo y se trata con aproximadamente 5 equivalentes de fluoruro potásico sobre alúmina, una cantidad catalítica de éter corona, tal como 25 18-corona-6, y un derivado de arilo sustituido con flúor adecuado, tal como 2-fluorobenzonitrilo, 3-fluorobenzonitrilo, 4-fluorobenzonitrilo, 1-fluoro-2-nitrobenceno, 1-fluoro-3-nitrobenceno, 1-fluoro-4-nitrobenceno, y similares. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 12 a 24 horas. Después, el producto se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como dejando que la reacción se enfríe a temperatura ambiente, reparto de la mezcla de reacción entre un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo o éter y agua, y separando

30 la fase acuosa y los sedimentos de alúmina. La fase orgánica se lava con cloruro sódico saturado, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al vacío para dar el compuesto en bruto de fórmula (IIi). El material en bruto se purifica por cromatografía para dar el compuesto de fórmula (IIi).

Como alternativa, el fenol se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno y se añaden opcionalmente tamices moleculares junto con un ácido aril borónico adecuado, tal como los desvelados en el

35 presente documento, un ejemplo es ácido 4-fluorofenilborónico y aproximadamente 2 equivalentes de acetato de cobre (II). La mezcla de reacción se agita de aproximadamente 18 a aproximadamente 24 horas. Después, el producto se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como la mezcla de reacción se filtra a través de tierra de diatomeas por ejemplo, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía para dar el compuesto de fórmula (IIi).

40 El grupo éster puede transformarse en el grupo de ácido carboxílico que se ha descrito previamente en el Esquema

IX.

Esquema XV

En el Esquema XV, el compuesto de Fórmula (IIh) se acopla a un ácido aril borónico adecuado de estructura (17) o

un éster borato de arilo adecuado de estructura (17), o un trimetil estanil adecuado de estructura (17) en el que Ar representa un grupo arilo adecuado, de manera análoga al procedimiento que se ha expuesto en el Esquema XIII para proporcionar el compuesto de Fórmula (IIk).

Esquema XVI

En el Esquema XVI, el compuesto de Fórmula (IIj) se acopla a un haluro o triflato de arilo de estructura (19), en el que Ar representa un grupo arilo adecuado, en condiciones de acoplamiento de reacción de tipo Suzuki bien conocidas por un experto en la técnica para proporcionar el compuesto de Fórmula (IIk). Estas condiciones de acoplamiento de reacción de tipo Suzuki son bien conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, véase, 10 Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576,147-168 (1999), Miyauraand Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995), Ishiyama, T, y col., J. Org. Chem., 60, 7508 (1995), e Ishiyama, T, y col., Tetrahedron Lett., 38, 3447 (1997). Más específicamente, se combinan aproximadamente 1,1 equivalentes del haluro de arilo adecuado

(15) o el triflato de arilo adecuado (19) con aproximadamente 1,2 equivalentes de bis(pinacolato)diboro, aproximadamente 0,03 equivalentes de un catalizador adecuado, tal como PdCl2(dppf) en un disolvente orgánico 15 adecuado, tal como DMF, dioxano, o DMSO, y la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 1 a 4 horas con agitación. Después, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade aproximadamente un equivalente del compuesto de Fórmula (IIj) con 0,3 equivalentes más de PdCl2(dppf) y aproximadamente 5 equivalentes de una base adecuada, tal como carbonato sódico 2 M, acetato potásico o K3PO4. Después, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 80 ºC durante aproximadamente 1 a 18 horas, se

20 enfría a temperatura ambiente y se inactiva con agua. Después, el compuesto de Fórmula (IIk) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como las que se han descrito en el Esquema XIII anterior.

Esquema XVII

En el Esquema XVII, el compuesto de Fórmula (IIL) se acopla a un haluro de arilo adecuado de estructura (15) en el 25 que Ar representa un grupo arilo adecuado, de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Esquema

(XIII) para proporcionar el compuesto de Fórmula (Ib).

Esquema XVIII

En el Esquema XVIII, el compuesto de Fórmula (IIf) se convierte en el compuesto de Fórmula (IIn) en condiciones convencionales. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (IIf) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal 5 como THF y se enfría a aproximadamente -78 ºC. Se añaden aproximadamente 1,1 equivalentes de bis(trimetilsilil)amida de litio y la solución se deja en agitación durante aproximadamente 0,5 a 1 hora. Después, a la mezcla de reacción se le añaden aproximadamente 1,2 equivalentes de un disulfuro de alquilo (C1-4) adecuado que se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 2 a 6 horas antes de la inactivación con agua. Después, el compuesto de fórmula (IIn) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica,

10 tales como extracción y cromatografía.

Esquema XIX

Lg representa un grupo saliente adecuado

En el Esquema XIX, el compuesto de Fórmula (IIg) se convierte en el compuesto de Fórmula (IIo) en condiciones

15 bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (IIg) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetona y se trata con aproximadamente 1,2 equivalentes de un compuesto de estructura (27) en el que Lg representa un grupo saliente adecuado, tal como Br y aproximadamente 1,5 equivalentes de una base adecuada, tal como carbonato potásico. La mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 a 24 horas. Después, el producto se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la

20 técnica. Por ejemplo, la mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado para proporcionar el compuesto purificado de fórmula (IIo).

Esquema XX

En el Esquema XX, el compuesto de Fórmula (Ia) se convierte fácilmente en el compuesto de Fórmula (II) en condiciones de esterificación o amidación bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Theodora Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc, páginas 154-184 y páginas 249-265, (1981). Más específicamente, por ejemplo, el compuesto de Fórmula (Ia) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado y se 5 trata con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Los ejemplos de disolventes orgánicos adecuados incluyen, alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, n-butil alcohol, isobutil alcohol, t-butil alcohol, pentil alcohol, isopentil alcohol, hexil alcohol, 3-metilpentil alcohol, 2-etilbutil alcohol, y similares. La reacción se calienta de aproximadamente 30 ºC a aproximadamente 60 ºC durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 16 horas. Después, el producto se aísla y se purifica usando técnicas bien conocidas para un experto en la técnica,

10 tales como técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la reacción anterior se enfría, se diluye con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, se lava con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra al vacío para proporcionar el compuesto de Fórmula (II). Este material puede purificarse adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano.

15 Como alternativa, el compuesto de Fórmula (Ia) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado y se trata con un exceso de cloruro de tionilo. Ejemplos de disolventes orgánicos adecuados son alcohol metílico anhidro, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, butil alcohol, isobutil alcohol, t-butil alcohol, pentil alcohol, isopentil alcohol, hexil alcohol, 3-metilpentil alcohol, 2-etilbutil alcohol, y similares. La solución se agita a reflujo durante aproximadamente 1 a 3 horas, y a temperatura ambiente durante aproximadamente 8 a 16 horas. Después, la

20 mezcla se concentra al vacío, y el residuo se purifica de manera análoga a los procedimientos que se han descrito anteriormente para proporcionar el compuesto de Fórmula (II).

Esquema XXI

En el Esquema XXI, el compuesto de Fórmula (IIp) se convierte en el compuesto de Fórmula (IIq) en condiciones 25 convencionales en las que un grupo trifluorometilo reemplaza la funcionalidad yodo. Por ejemplo, véase Chen y Wu,

J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1989, página 705 para técnicas sintéticas generales. Más específicamente, el compuesto de Fórmula (IIp) se combina con una cantidad catalítica de yoduro de cobre o bromuro de cobre, tal como aproximadamente 0,2 equivalentes de bromuro de cobre, y aproximadamente 2 equivalentes de 2,2-difluoro-2(fluorosulfonil)acetato de metilo en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMF o DMSO. La mezcla de reacción 30 se calienta a reflujo durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 6 horas y el compuesto resultante de Fórmula (IIq) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato sódico anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el material en bruto. Después, este material puede purificarse por cromatografía radial sobre gel de sílice con un eluyente

35 adecuado, tal como acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto purificado de Fórmula (IIq).

Esquema XXII

En el Esquema XXII, el compuesto de Fórmula (IIr) se amida en condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el compuesto de Fórmula It. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula (IIr) se disuelve en un disolvente 5 orgánico adecuado, tal como THF y se trata con aproximadamente 3 equivalentes de una base adecuada tal como trietilamina, y aproximadamente de 1,1 a 1,4 equivalentes del cloruro de ácido de estructura (28), tal como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de butirilo, cloruro de isobutirilo, y similares. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a 8 horas. Después, el compuesto resultante de Fórmula (It) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la

10 mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después, el residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo:hexanos para proporcionar el compuesto de Fórmula (It).

15 Esquema XXIII

En el Esquema XXIII el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (IIs) se convierte en la cetona del compuesto de

fórmula (IIt) en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el ácido carboxílico del compuesto de fórmula

(IIs) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF y se trata con aproximadamente 1,1 a 1,3 20 equivalentes de cloruro de oxalilo. A esta solución se le añade una cantidad catalítica de DMF y la reacción se agita

a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentra al vacío

para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente. Después, este cloruro de ácido se disuelve en THF y se

añade a una mezcla en agitación de aproximadamente 1,2 equivalentes del ácido borónico adecuado (17a), una

cantidad catalítica de un catalizador de paladio adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0), y una base 25 adecuada tal como carbonato de cesio en un disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno. Después, la mezcla

de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 12 a 24 horas, se enfrió y se vertió en agua.

Después, la cetona resultante del compuesto de fórmula (IIt) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la

técnica, tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con

un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua 30 y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después, el residuo en

bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de

etilo:hexanos para proporcionar el compuesto de fórmula (IIt). Esquema XXIV

En el Esquema XXIV, el compuesto de fórmula (IIs) se convierte en la cetona del compuesto de fórmula (IIu) en

5 condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIs) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como THF y se trata con aproximadamente 1,1 a 1,3 equivalentes de cloruro de oxalilo. A esta solución se le añade una cantidad catalítica de DMF y la reacción se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después, la mezcla de reacción se concentra al vacío para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente. Después, este cloruro de ácido se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como

10 THF y se añade a aproximadamente 0,14 equivalentes de cianuro de cobre, aproximadamente 0,14 equivalentes de bromuro de litio, y aproximadamente 1,4 equivalentes de un reactivo de cinc de fórmula R18ZnBr en THF a aproximadamente -30 ºC con agitación. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, se agita durante aproximadamente 4 horas, y se vierte en agua.

Después, la cetona resultante del compuesto de fórmula (IIu) se aísla y se purifica por técnicas bien conocidas en la

15 técnica, tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después, el residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo:hexanos para proporcionar la amida del compuesto de fórmula (IIu).

20 Esquema XXV

En el Esquema XXV, el compuesto de fórmula (Ia) se convierte en la sulfonamida del compuesto de fórmula (Iv) en condiciones bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (Ia) se disuelve en un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano seguido de la adición de aproximadamente 1,1 equivalentes de una 25 base adecuada tal como N,N-dimetilaminopiridina y aproximadamente 1,2 equivalentes de EDCl. A esta mezcla en agitación se le añaden a temperatura ambiente aproximadamente 1,1 equivalentes de la sulfonamida de estructura (14), R19SO2NH2, y la mezcla de reacción se deja en agitación durante aproximadamente 3 a 18 horas. Después, la sulfonamida resultante del compuesto de fórmula (Iv) se aísla y se purifica por un experto en la técnica usando técnicas de extracción y cromatografía. Por ejemplo, la mezcla de reacción se vierte en HCl 1 N y se extrae con un 30 disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Después, el residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como

diclorometano:metanol para proporcionar la sulfonamida purificada del compuesto de fórmula (Iv). Esquema XXVI

En el Esquema XXVI, los compuestos de fórmula (IIIh) pueden prepararse mediante los procedimientos que se han descrito previamente en el Esquema XI.

Esquema XXVII

En el Esquema XXVII, etapa A, el compuesto de fórmula (IIx) puede prepararse mediante procedimientos conocidos

en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIz) se disuelve en un disolvente apropiado, tal como 10 tetrahidrofurano y el catalizador apropiado se añade en aproximadamente una proporción al 1% del material de

partida. Se añade aproximadamente un equivalente del reactivo de acoplamiento apropiado, tal como tributil vinil

estannano junto con una base apropiada, tal como cloruro de litio. La reacción se deja reaccionar durante una noche

y después se aísla y se purifica por un experto en la técnica usando técnicas de extracción y cromatografía. Por

ejemplo, la mezcla de reacción se concentra a sequedad, se lava con hexano para retirar el exceso de estannano, 15 se añade agua y se filtra el precipitado para proporcionar el compuesto de fórmula (IIx). El éster del compuesto de

fórmula (IIx) se hidroliza por los procedimientos del Esquema IX para dar el compuesto de fórmula (Iv).

Esquema XXVIII

En el Esquema XXVIII, etapa A, el compuesto de fórmula (IIn) puede prepararse mediante procedimientos conocidos

20 en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (IIb) se disuelve en un disolvente apropiado, tal como tolueno y se añade la base apropiada, tal como terc-butóxido sódico en aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes, se añade un catalizador apropiado en una cantidad catalítica, tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) junto con un ligando apropiado, tal como (R)-(+)-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftilo. El agente de alquilación adecuado, por ejemplo, etanotiol, propanotiol, isopropiltio se añade en aproximadamente 2 equivalentes. La mezcla de reacción se calienta a

25 aproximadamente 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno, se filtra sobre celite, y el disolvente se retira al vacío. Este material puede purificarse mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como cromatografía sobre gel de sílice usando un sistema de disolvente, tal como hexano y acetato de etilo para dar el compuesto final de fórmula (IIn). El éster del compuesto de fórmula (IIn) se hidroliza mediante los procedimientos del Esquema IX para dar el compuesto de fórmula (Iw).

Esquema XXIX

En el Esquema XXIX, etapa A, el compuesto de estructura (16) puede prepararse mediante los procedimientos que se han descrito previamente en el Esquema (XII). En el Esquema XXIX, etapa B, el compuesto de estructura (16) se 5 disuelve en un disolvente apropiado, tal como tetrahidrofurano anhidro y se enfría a aproximadamente -110 ºC. Se añade mediante una cánula una solución de n-butil litio aproximadamente 1,6 M mientras que se mantiene la temperatura a aproximadamente -95 ºC. Al anión se le añade un borato de trialquilo adecuado, tal como borato de trimetilo y la temperatura de reacción se regresa a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente dos horas. El éster borato se hidroliza con un ácido, tal como ácido clorhídrico. Después, el producto se aísla y se 10 purifica por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, la fase acuosa se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto en bruto de estructura (29). El ácido borónico en bruto se disuelve en una base apropiada, tal como hidróxido sódico acuoso y se lava con éter etílico. La solución acuosa se enfría a

15 aproximadamente 0 ºC y se acidifica con un ácido, tal como ácido clorhídrico. El producto en bruto de fórmula (29) se extrae con un disolvente orgánico adecuado, tal como diclorometano, los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto de estructura (29). Por ejemplo, puede sintetizarse ácido 2'-carbonitrilo-bifenil-borónico usando los materiales de partida 2-yodobenzonitrilo y ácido 4-bromofenilborónico.

20 Esquema XXX

En el Esquema XXX, etapa A, el fenol de estructura (18) se disuelve en un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o tetrahidrofurano y se enfría de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente - 70 ºC. Se añade una base, tal como piridina o hidruro sódico y se deja que se forme el anión durante aproximadamente una hora. El grupo 25 triflato se añade por el reactivo de anhídrido trifluorometanosulfónico o dependiendo de otros sustituyentes del compuesto de estructura (18), puede considerarse N-feniltrifluorometanosulfonimida. La reacción se deja continuar a temperatura ambiente durante aproximadamente 90 minutos durante una noche. La reacción puede interrumpirse con ácido clorhídrico 1 N o se evapora a sequedad. El material en bruto se aísla extrayendo la fase acuosa con un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno o éter dietílico. La fase orgánica se lava con agua, bicarbonato

30 sódico saturado, cloruro sódico saturado opcional, se seca sobre sulfato sódico o sulfato de magnesio. El material en bruto puede usarse sin purificación o puede purificarse por cromatografía sobre gel de sílice usando un eluyente, tal como acetato de etilo/hexano para dar el compuesto de estructura (19).

En el Esquema XXX, Etapa B, los compuestos de estructura (20) se preparan básicamente igual que en el Esquema XXIX usando el 4-ciclopentilfenil éster del ácido trifluorometanosulfónico en lugar del compuesto de yodo y

35 extracción con cloruro de metileno.

Puede usarse un procedimiento alternativo si los sustituyentes del anillo aromático no son apropiados para las condiciones que se han descrito en el Esquema (XXX), etapa (A) que incluirá el uso del catalizador de paladio PdCl2 (dppf) y la base de acetato potásico, y el disolvente de dimetilformamida.

Por ejemplo, puede sintetizarse 2-(4-ciclopentil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborlano mediante este

40 procedimiento usando los materiales de partida 4-ciclopentil fenol y anhídrido trifluorometanosulfónico y la base piridina. Además, puede prepararse 3-[4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborlano-2-il)-fenil-propionitrilo a partir de 3-(4hidroxifenil)-propionitrilo.

Esquema XXXI

En el Esquema XXXI, el compuesto de estructura (20) se oxida usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de estructura (20) se disuelve en un disolvente apropiado, tal como acetona y un agente 5 de oxidación, tal como peryodato sódico. También se añade una solución de acetato amónico. La reacción también se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente veinte horas. Después, el producto se aísla y se purifica mediante técnicas bien conocidas en la técnica, tales como la mezcla de reacción que se filtra, se concentra al vacío, se extrae la fase acuosa con un disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto en bruto de

10 estructura (17). Al compuesto en bruto de estructura (17), se le pueden añadir hexanos y terc-butil metil éter al producto en bruto hasta que se forme un sólido. El sólido puede aislarse por filtración para dar los compuestos en bruto de estructura (17).

Los ejemplos expuestos en el presente documento representan síntesis típicas de los compuestos de la presente invención. Los siguientes ejemplos se han marcado como se indica a continuación con fines de fácil referencia: 15 "Ejemplo E-1" se refiere, por ejemplo, a compuestos en los que R2 representa un grupo éster; "Ejemplo A-1" se refiere, por ejemplo, a compuestos en los que R2 es un grupo ácido carboxílico; "Ejemplo AM-1" se refiere, por ejemplo, a compuestos en los que R2 es un grupo amida; "Ejemplo CN-1" se refiere, por ejemplo, a compuestos en los que R2 es un grupo ciano; "Ejemplo S-1" se refiere, por ejemplo, a compuestos en los que R2 es un grupo sulfonamida; y "Ejemplo T-1" se refiere, por ejemplo, a compuestos en los que R2 es un grupo triazol o tetrazol. Los

20 reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles para un experto en la técnica.

Como se usa en el presente documento, los términos enumerados en la siguiente tabla tienen los significados correspondientes que se indican:

Término: Significado

Ej.: Ejemplo

EM (AIF): Espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo

EM (FD): Espectrometría de masas de distorsión de campo

EM (IS): Espectrometría de masas por pulverización de iones

EM (FAB): Espectrometría de masas con bombardeo atómico rápido

EM (EN): Espectrometría de masas por nebulización de electrones

EMAR: Espectrometría de masas de alta resolución

RMN 1H: Espectrometría de resonancia magnética nuclear de protón

equiv.: equivalentes

g: gramos

mg: miligramos

l: litros

ml: mililitros

�l: microlitros

mol: moles

mmol: milimoles

psi: libras por pulgada al cuadrado

p.f.: punto de fusión

CDB: calorimetría diferencial de barrido

J/g: julios por gramo

min: minutos

h: horas

ºC: grados Celsius

TLC: cromatografía de capa fina

HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento

Fr: Factor de retención

Tr: Tiempo de retención

8: partes por millón campo abajo de tetrametilsilano

ac.: acuoso

Celite®: agente de filtración de tierra de diatomeas

HMPA: hexametilfosforamida

TA: temperatura ambiente

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: metilsulfóxido

LDA: diisopropilamida de litio

EtOAc: acetato de etilo

THF: tetrahidrofurano

iPrOAc: acetato de isopropilo

HOBt: 1-hidroxibenzotriazol

metil DAST: trifluoruro de dimetilaminoazufre

DMAP: dimetilaminopiridina

DAST: trifluoruro de dietilaminoazufre

TFA: ácido trifluoroacético

MTBE: terc-butil metil éter

DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno

TEA: trietilamina

TBDMS: terc-butildimetilsililo

NBS: N-bromosuccinimida

Et3N: trietilamina

(Boc)2O: dicarbonato de di-terc-butilo

DME: 1,2-dimetoxietano

EtOH: etanol

MeOH: metanol

Triflato: grupo funcional -SO3CF3

(dppf): 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

M.P.: material de partida

DCC: diciclohexilcarbodiimida

Pd2(dba)3: tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0)

EDCI: 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida HCl

SELECTFLUOR®: 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis-(tetrafluoroborato)

DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo

OTf: -OS(O)2CF3

Preparación 1 4'-Bromo-bifenil-2-carbonitrilo

5 Se combinaron 2-yodobenzonitrilo (9,0 g, 38,5 mmol), ácido 4-bromofenilborónico (10,4 g, 51,8 mmol), carbonato sódico acuoso 2 M (20 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (4,5 g, 3,9 mmol) en 300 ml de dioxano y se calentó a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno con agitación. Después de 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 900 ml de acetato de etilo. Se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Se filtró y se evaporó dando un sólido de color amarillo. Se sometió a cromatografía dos veces sobre gel de

10 sílice, eluyendo con un gradiente de tolueno al 100% a 1/9 de acetato de etilo/tolueno, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, 5,42 g (55%). EM (FAB) = 257 (M+); El análisis por HPLC fue del 95%.

Preparación 2 Ácido 2'-carbonitrilo-bifenil-borónico

Se disolvió 4'-bromo-bifenil-2-carbonitrilo (2,0 g, 7,8 mmol) en 40 ml de acetato de etilo y se secó sobre sulfato de

5 magnesio. El agente de secado se retiró por filtración y se evaporó; el material de partida seco se disolvió en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió a -100 ºC. Después, se añadió gota a gota mediante una cánula una solución de n-butil litio 1,6 M en hexanos (5,9 ml, 9,4 mmol), manteniendo la temperatura interna a menos de -95 ºC. Después de 5 minutos, se añadió trimetil borato anhidro (1,6 ml, 14,0 mmol) a la solución de color amarillo-naranja del anión y se dejó que la mezcla resultante a temperatura ambiente durante dos horas. Después de la adición de 40 ml de

10 ácido clorhídrico 5 N hidrolizó el borato éster y se extrajo el ácido borónico con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El ácido borónico en bruto se disolvió en 100 ml de hidróxido sódico acuoso 1 N y se lavó con éter etílico (2 x 50 ml) para retirar las impurezas no ácidas. La fase acuosa lavada se enfrió a 0 ºC y se acidificó con 100 ml de ácido clorhídrico acuoso 5 N. El producto se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 ml), la fase orgánica se

15 secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el compuesto del título, 1,22 g (71%) en forma de un sólido de color blanco: EM: (EN-, m/e) = 222 (M+-1); HPLC = 75%.

Preparación 2A

Preparación Alternativa de Ácido 2'-Carbonitrilo-bifenil-borónico 2-Bromofluoren-9-ona

Se añadieron ácido acético (2,34 l), ácido sulfúrico (52,96 g), agua (778,49 ml) y 9-fluorenona (2,16 moles; 389,24 g)

20 a un matraz de reacción de 5 l y de 3 bocas equipado con un termopar, un manto de calentamiento, un agitador situado en la parte superior y un embudo de adición. Se calentó a 49-51 ºC. Al embudo de adición se le añadió bromo (2,16 moles; 111 ml; 345 g). Comenzó la adición gota a gota de bromo. El calentamiento continuó a 51 ºC durante 22,5 h. Al embudo de adición se le añadió más cantidad de bromo (109 g, 0,68 moles) y comenzó la adición gota a gota. El calentamiento continuó a 51 ºC durante 1 hora más, después la mezcla de reacción se calentó a 58

25 ºC y el calentamiento continuó. Después de 36 horas desde el comienzo de la adición de bromo se quitó del calor. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 12 horas.

El precipitado se recuperó por filtración al vacío usando una capa de neopreno. La torta de filtro se aclaró tres veces con una mezcla de ácido acético (0,193 l) y agua (0,156 l). La torta de filtro se aclaró tres veces con agua (0,35 l). La torta de filtro se secó al vacío a 50 ºC y 15-25 mm. Esto proporcionó el compuesto del título 2-bromofluoren-9-ona

30 (386,7 gramos, rendimiento del 69%): RMN 1H (CDCl3, 500,0 MHz): 8 7,81 (d, 1H, J = 2,0); 7,70 (dt, 1H, J = 7,5, 1) ;7,65 (dd, 1H, J = 8, 2); 7,56-7,54 (m, 2H); 7,44 (d, 1H, J = 7,5); 7,37-7,35(m,1H).

Ácido 4'-bromo-[1,1'-Bifenil]-2-carboxílico

Se añadieron t-butóxido potásico (1,89 moles; 212,54 g) y tetrahidrofurano (1,81 l) a un matraz de 5 l y 3 bocas equipado con un agitador situado en la parte superior, un baño de refrigeración, un termopar, un embudo de adición 35 y una entrada de nitrógeno. Se agitó, obteniendo una solución. Se añadió 2-bromofluoren-9-ona (0,582 moles; 151,00 g). Se añadió hielo-agua al baño. Se añadió gota a gota agua (0, 87 moles; 15,8 g). La mezcla se enfrió de 32 ºC a 17 ºC usando el baño de hielo-agua. Se añadió ácido clorhídrico 5,0 N (2,48 moles; 0,495 l) mientras se limitaba la temperatura a menos de 38 ºC. Se añadió agua (0,50 l) y se agitó hasta que se observó una solución transparente bifásica. Se añadió heptano (0,525 l) y las fases se separaron. La fase acuosa se descartó. La fase 40 orgánica se concentró por destilación al vacío y se añadió heptano (0,70 l). La mezcla se calentó a reflujo a 75-77 ºC y el destilado se retiró hasta que la temperatura del vapor alcanzó 73 ºC. La mezcla se enfrió a 29 ºC y el precipitado se recuperó por filtración al vacío. La torta de filtro se aclaró tres veces con heptano (75 ml). Los sólidos se secaron al vacío durante una noche a 50 ºC y 15-20 mm. Esto proporcionó el compuesto del título (130,6 gramos) con un rendimiento del 81%: RMN 1H (CDCl3, 500,0 MHz): 8 7,96 (dd, 1H, J = 1,5, 8); 7,55 (td, 1H, J = 1,5, 7,5); 7,50 (d ap.,

45 2H, J = 9); 7,43 (td, 1H, J = 1, 8); 7,31 (dd, 1H, J = 1,5, 8); 7,18 (d ap., 2H, J = 9).

4'-Bromo-2-bifenilcarboxamida

Se añadieron tolueno, 0,510 l, ácido 4'-bromo-[1,1'-Bifenil]-2-carboxílico (0, 613 moles 170,00 g) y dimetilformamida (0,89 gramos) en un matraz de reacción de 3 l y 3 bocas equipado con un manto de calentamiento, un termopar, un agitador situado en la parte superior, un embudo de adición, un condensador y una entrada de nitrógeno. Al embudo

50 de adición se le añadió cloruro de tionilo (0,92 moles; 109,48 gramos). La mezcla se calentó a 37 ºC mientras se agitaba. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo y el calentamiento y la agitación a 37 ºC continuaron hasta que la mezcla de reacción se aclaró. Se retiraron por destilación 25 ml de la mezcla de reacción y se enfriaron a 16 ºC.

Se preparó un matraz de 5 l y 4 bocas equipado con un baño de hielo, un termopar, un agitador situado en la parte superior, una cánula, un condensador y un tubo de entrada de gas.

Se añadieron hidróxido de amonio concentrado (200 ml) y tolueno (0,510 l) en un matraz de 5 l y 4 bocas equipado con un baño de hielo, un termopar, un agitador situado en la parte superior, una cánula, un condensador y un tubo de entrada de gas. La mezcla de hidróxido de amonio y tolueno se enfrió a 1 ºC. El contenido se transfirió del matraz de 3 l al ácido del matraz de 5 l mediante una cánula con agitación rápida y refrigeración, limitando de este modo la temperatura a <46 ºC. La suspensión resultante se enfrió a 20 ºC y el precipitado se recuperó por filtración al vacío. La torta de filtro se aclaró con metil t-butil éter (200 ml) y después la torta de filtro se aclaró tres veces con agua (350 ml). Los sólidos se secaron al vacío a 50 ºC y 15-20 mm, proporcionando el peso seco del producto = 160,8 g del compuesto final con un rendimiento del 95%: RMN 1H (DMSO-d6, 500,0 MHz): 8 7,72 (s a, 1H); 7,62 (d ap., 2H, J = 8); 7,53-7,42 (m, 3H); 7,39 (dt, 1H, J = 1, 8); 7,34 (s a, 1H).

4-Bromo-2'cianobifenilo

Se añadió una torta de filtró húmeda que contenía 4'-bromo-2-bifenilcarboxamida, (410,8 gramos total, que contenía 114 gramos de agua y de 4'-bromo-2-bifenilcarboxamida, (297 gramos, 1,075 moles) y tolueno (2,20 l) en un matraz de reacción de 5 l y tres bocas equipado con un manto de calentamiento, un termopar, un agitador situado en la parte superior, un purgador Dean-Stark y un condensador. La mezcla se agitó y comenzó el calentamiento para la retirada por destilación azeotrópica de agua a presión atmosférica. Se observó la destilación con una temperatura del recipiente de 85 ºC. Se retiraron por destilación 114 g de agua mientras que la temperatura del recipiente aumentó a 108 ºC. El calentamiento se detuvo y se dejó que la mezcla se enfriara a 79 ºC. Se añadieron 2,0 l de acetonitrilo y trietilamina (2,36 moles: 239,28 gramos). Se retiró el purgador Dean-Stark y se añadió un embudo de adición al matraz de 5 l. Se puso un baño de hielo-agua en el matraz. La mezcla se enfrió a 17 ºC. Al embudo de adición se le añadió anhídrido trifluoroacético (1,18 moles; 248,33 gramos). La adición de anhídrido trifluoroacético comenzó en forma de una corriente de vapor durante aproximadamente 7 minutos, controlando la temperatura de 28 a 35 ºC durante la adición. Se mantuvo a >30 ºC después de que se completara la adición. La mezcla se filtró para aclarar la solución, si se deseó. La mitad del filtrado se devolvió al matraz de reacción de 5 l y se añadió agua (0,50 l). La solución bifásica se transfirió a un embudo de decantación y se dejó que las fases se separaran. La fase inferior se drenó y se extrajo la fase superior con agua (0,175 l). La fase inferior se drenó y las fases inferiores se combinaron. Las fases inferiores combinadas se mantuvieron y la fase superior se mantuvo por separado. El resto del filtrado se transfirió al matraz de reacción de 5 l y se añadió agua (0,50 l). La mezcla resultante se transfirió a un embudo de decantación y se dejó que las fases se separaran. La fase inferior se retiró, se combinó con la fase inferior mantenida anteriormente en un embudo de decantación y se extrajo con tolueno (0,10 l). La fase inferior se retiró y se descartó. Las fases superiores se combinaron y se concentraron por destilación al vacío a 15-20 mm en 727 gramos de suspensión. La suspensión se transfirió de nuevo al matraz de reacción de 5 l y se calentó a 80 ºC. Se añadió heptano (1 l) y se calentó más hasta que se observó destilación. La destilación continuó hasta que no se volvió a observar la separación de una fase acuosa inferior en el destilado. El calentamiento se interrumpió, se añadió más cantidad de heptano (0,484 l) y la mezcla se enfrió a 25 ºC. El precipitado se recuperó por filtración al vacío. La torta de filtro se aclaró dos veces con heptano (0,20 l), el sólido se secó al vacío a 40 ºC, proporcionando el compuesto del título (268 gramos) con un rendimiento del 96,5%: RMN 1H (CDCl3, 500,0 MHz): 8 7,75 (d ap., 1H, J = 8); 7,64 (td, 1H, J = 1,5, 7,5); 7,61 (d ap., 2H, J = 8,5); 7,5-7,4 (m, 4H).

Ácido 2-ciano-4'-bifenilborónico

Se añadió tetrahidrofurano (0,53 l) a un matraz de 3 bocas y 5 l equipado con un agitador situado en la parte superior, un termopar, un embudo de adición, entrada de nitrógeno y un baño de refrigeración. El aparato se purgó con nitrógeno. El tetrahidrofurano se enfrió a -12 ºC usando un baño de hielo seco/acetona. Al embudo de adición se le añadió mediante una cánula una solución 2,0 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (0,447 moles; 223,74 ml). Se añadió una solución 2,0 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano a THF con agitación. Al embudo de adición se le añadió mediante una cánula una solución 1,6 M de n-Butil litio en hexanos (0, 813 moles; 0, 509 l). El contenido del embudo de adición se añadió al matraz de reacción de 5 l durante aproximadamente 28 minutos mientras se observaba un aumento de la temperatura a -3 ºC. Se agitó de 0 a -5 ºC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfrió a -55 ºC y se agitó durante aproximadamente 1,5 horas. Se añadieron ácido 2-ciano-4'-bifenilborónico (0,407 moles; 105,00 gramos) y tetrahidrofurano (0,77 l) en un matraz de fondo redondo de 1 y una sola boca. El matraz se purgó con nitrógeno. El matraz de 1 l se conectó a un embudo de adición en el matraz de 5 l anterior. La solución de ácido 2-ciano-4'-bifenilborónico se transfirió al embudo de adición mediante una cánula. Se añadió una solución de ácido 2-ciano-4'-bifenilborónico al contenido del matraz de 5 en litio durante aproximadamente 45 minutos mientras se mantuvo la temperatura de -54 ºC a -50 ºC durante la adición. Se enfrió de -70 ºC a 78 ºC. Al embudo de adición se le añadió borato de trimetilo (1,42 moles; 0,162 l), y rápidamente se añadió al matraz de reacción de 5 l. Se observó un aumento de la temperatura a aproximadamente -35 ºC. Se añadió una solución 5,0 N de ácido clorhídrico en agua (0,447 l). La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se dejó que las fases se separaran. La fase inferior se retiró y se transfirió a un segundo embudo de adición. La fase inferior se extrajo tres veces con metil t-butil éter (0,250 l). La fase inferior se retiró y se descartó después de la tercera extracción. Estos extractos se combinaron la fase orgánica superior. Las fases superiores combinadas se extrajeron dos veces con agua (0,25 l). La fase inferior se retiró y se descartó. La fase superior se concentró por destilación al vacío a 15-20 mm, dando 172 gramos. El residuo resultante se transfirió a un matraz de 5 l y 3 bocas con acetona (0,12 l). La suspensión resultante se agitó hasta que se observó una fase sólida y después se vertió lentamente agua (0,50 l en la suspensión. Se agitó de 20 ºC a 30 ºC durante aproximadamente 18 horas. El sólido se recuperó por filtración y la torta de filtro se aclaró con agua (150 ml). La torta resultante se aclaró de nuevo con agua (0,20 l), mientras la torta se agitaba en el filtro. La torta de filtro se secó al vacío a 50 ºC, proporcionando el compuesto del título (69,0 gramos) con un rendimiento del 76%: RMN 1H (DMSO-d6, 500,0 MHz): 8 8,21 (s, 2H); 7,98 (dd, 1H, J = 1,5, 8); 7,95 (d, 2H, J = 8); 7,82 (dt, 1H, J = 1,5, 7,5); 7,66 (d, 1H, J = 7); 7,61 (dt, 1H, J = 1, 8); 7,57 (d, 2H, J = 8). Nota: El espectro de RMN puede ser más complejo debido a la formación de complejos de boroxina.

Preparación 3

4-Ciclopentil-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico

Se añadió piridina seca (1,4 ml, 17,3 mmol) a una solución de 4-ciclopentil-fenol (1,0 g, 5,86 mmol) en 35 ml de CH2Cl2 y se enfrió a -70 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota anhídrido trifluoro-metanosulfónico (1,2 ml, 7,13 mmol), se retiró el baño de refrigeración y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente. Noventa minutos más tarde, la mezcla se vertió en 50 ml de HCl 1 N frío. Las fases se agitaron y se separaron; se

15 lavaron los productos orgánicos con hielo-agua (1 x 20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (1 x 20 ml) y se secaron sobre Na2SO4. Se filtraron y se evaporaron, dando un aceite de color pardo, 1,8 g, que se usó sin purificación adicional.

Preparación 4

2-(4-Ciclopentil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborlano

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en éster etílico del ácido 4-ciano-5etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofeno-2-carboxílico usando el 4-ciclopentil-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico en bruto (5,86 mmol), con calentamiento a reflujo durante 4 horas y extracción con CH2Cl2 en lugar de EtOAc. Rendimiento = 1,8 g de aceite de color oscuro que se usó sin purificación adicional.

25 Preparación 5

4-(2-ciano-etil)-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico

Se añadió NaH al 95% (90 mg, 3,74 mmol) a una solución a -20 ºC de 3-(4-hidroxi-fenil)-propionitrilo o 4-ciclopentilfenol (disponibles en el mercado) (3,4 mmol) en THF seco (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a esta

30 temperatura durante 1 hora. Se añadió en una porción N-feniltrifluorometanosulfonimida (disponible en el mercado) (3,74 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el producto en bruto se repartió entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó con una solución al 10% de carbonato sódico y una solución sat. de NaCl, se secó sobre MgSO4 y se retiró el disolvente al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo, 4:1) proporcionó el compuesto del título.

Preparación 6 3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil-propionitrilo

Se calentó a 80 ºC una mezcla de 4-(2-ciano-etil)-fenil éster del ácido trifluoro-acético (2,63 mmol), PdCl2(dppf) (0,5

5 mmol, 0,2 equiv.), bis(pinacolato)diboro (disponible en el mercado) (3,156 mmol, 1,2 equiv.) y acetato potásico (774 mg, 7,89 mmol, 3 equiv.) en DMF (16 ml) en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y hielo-agua. La fase orgánica se lavó con una solución al 10% de HCl y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite® y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexano:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título.

10 Preparación 7

4'-Bromo-bifenil-2-ilamina

Se añadieron ácido 4-bromofenil borónico (5,0 g, 24,82 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,717 g, 0,620 mmol) y Na2CO3 2 M (10 ml) a una solución de 2-yodoanilina (4,5 g, 20,69 mmol) en tolueno (2 ml):etanol (20 ml), se 15 desgasificó y se calentó a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 4 h, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 1:12 de acetato de etilo:hexano, proporcionando el compuesto del título (3,53 g, 69%): Espectro de masas (m/e): 248 (M+1); 249 (M+2). RMN 1H (CDCl3) 8 3,62 (s, 2 H); 6,75-6,89 (m, 2 H); 7,08-7,18 (m, 2 H); 7,21-7,40 (m, 2 H);

20 7,55-7,63 (m, 2 H).

Preparación 8

(4'-Bromo-bifenil-2-il)-amida del ácido propano-2-sulfónico

Se añadió gota a gota 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) (8,76 ml, 56,92 mmol) a una solución de 4'-bromo

25 bifenil-2-ilamina (3,53 g, 14,23 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 ºC seguido de la adición gota a gota de cloruro de isopropilsulfonilo (3,29 ml, 28,46 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante sílice y se eluyó con 1:4 de acetato de etilo:hexano a acetato de etilo, proporcionando el compuesto del título (4,93 g, 98%): Espectro de masas (m/e): 355 (M+1); 353 (M1); RMN 1H (CDCl3) 8 1,24 (d, 6 H, J = 6,7 Hz); 3,28 (sep, 1 H, J = 6,9 Hz); 6,22 (s, 1 H); 7,12-7,41 (m, 5 H); 7,55

30 7,68 (m, 3 H).

Preparación 9

(4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-il)-amida del ácido propano-2-sulfónico

Una mezcla de (4'-bromo-bifenil-2-il)-amida del ácido propano-2-sulfónico (4,0 g, 11,22 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,22 g, 12,34 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,276 g, 0,337 mmol) y acetato potásico (3,32 g, 33,87 mmol) se calentó a 80 ºC en dimetilsulfóxido seco (25 ml). Después de 16 h, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre 5 sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución 0,1 N de HCl. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 1:3 de acetato de etilo:hexano, proporcionando el compuesto del título (4,07 g, 90%): Espectro de masas (m/e): 424 (M+23); 400 (M-1); RMN 1H (CDCl3) 8 1,19 (d, 6 H, J = 6,7 Hz); 1,37 (s, 12 H); 3,19 (sep, 1 H, J = 6,9 Hz); 6,38 (s, 1

10 H); 7,16-7,39 (m, 6 H); 7,61-7,72 (m, 1 H); 7,64-7,94 (m, 1 H).

Preparación 10

(4'-(ácido borónico)-bifenil-2-il)-amida del ácido propano-2-sulfónico ç

Se añadió peryodato sódico (1,12 g, 5,25 mmol) seguido de una solución 1 N de acetato amónico (8 ml) a una

15 suspensión de [4'-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bifenil-2-il)-amida del ácido propano-2-sulfónico (0,7 g, 1,75 mmol) en acetona (16 ml)/agua (0,8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 20 h. El precipitado se filtró y la fase orgánica se evaporó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron el disolvente a presión reducida. Al residuo se le añadieron hexanos y terc-butil metil éter hasta que se formó un sólido y el sólido

20 se filtró, proporcionando el compuesto del título (0,37 g, 67%). Espectro de masas (m/e): 337 (M+18); 318 (M-1); RMN 1H (CDCl3) 8 1,22 (d, 6 H, J = 6,7 Hz); 3,24 (sep, 1 H, J = 6,9 Hz); 6,46 (s, 1 H); 7,18-7,89 (m, 6 H); 8,38-8,42 (m, 1 H).

Preparación 12

3-Metilsulfanil-tiofeno

Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (63,2 ml, 1,6 M) a una solución de 3-bromotiofeno (15 g, 92 mmol) en hexano (135 ml) a -40 ºC. Se añadió THF (45 ml) al matraz y el 3-litiotiofeno precipitó en forma de un sólido de color blanco. Se añadió más cantidad de hexano (45 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. A la solución resultante se le añadió gota a gota disulfuro de metilo (9,1 ml, 101,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó

30 durante 12 horas a temperatura ambiente. Al matraz se le añadió agua (aprox. 100 ml), la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó para producir 13 g (95%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.

Preparación 13

2-Yodo-3-metilsulfanil-tiofeno

Se añadió gota a gota una solución de tetrafluoroborato de bis (piridina) yodonio (I) (46 g, 123 mmol, véase J. Org. Chem., 55, 3104, (1990) en diclorometano (500 ml) a una solución de 3-metilsulfanil-tiofeno (16 g, 123 mmol) en diclorometano (300 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió agua, la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se disolvió en acetato de 40 etilo (200 ml) y se lavó con una solución al 10% de NaHSO3 (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se secó con

sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó, produciendo 23 g (74%) del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente coloreado.

Preparación 14 3-Metilsulfanil-2-fenil-tiofeno

Una solución de 2-yodo-3-metilsulfanil-tiofeno (18 g, 70,3 mmol), ácido 4-bromobencenoborónico (14,1 g, 70,3 mmol), carbonato potásico (21,4 g, 155 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (8,1 g, 7,02 mmol) en una mezcla de dimetoxietano anhidro (300 ml) y etanol absoluto (150 ml) se desgasificó con Ar o N2 durante 15 min y se agitó durante 12 horas a 80 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y el

10 producto en bruto se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna usando hexano como disolvente de elución, produciendo el compuesto del título 12 g (60%) en forma de un sólido de color blanco.

NOTA: Este producto es también sensible a la luz y se recomienda encarecidamente su uso inmediato. Se ha observado una descomposición de aproximadamente el 5% del material después de 12 horas.

15 Preparación 15

4,4,5,5-Tetrametil-2-[4-(3-metilsulfanil-tiofen-2-il)-fenil]-[1,3,2]dioxaborlano

Se combinaron 3-metilsulfanil-2-fenil-tiofeno (12 g, 42 mmol), bis(pinacolato)diboro (11,8 g, 46,2 mmol), acetato potásico (13,6 g, 138,9 mmol), PdCl2(dppf) (3,42 g, 4,2 mmol) en DMSO anhidro (150 ml) y se agitaron a 80 ºC 20 durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. A esta solución se le añadieron 10 g de sílice y el disolvente se evaporó. Las mezclas resultantes se pusieron en un embudo de vidrio sinterizado y se eluyeron con una mezcla 10:1 de Hexano/EtOAc. El catalizador permaneció en la sílice. El disolvente se evaporó y se obtuvo el sólido que se disgregó con hexano (para eliminar la mayor parte del

25 bis(pinacolato)diboro que era la impureza principal), produciendo 6 g (50%) del compuesto del título.

Preparación 16

éster terc-butílico del ácido tiofen-3-il-carbámico

Usando el procedimiento de Barker (Barker, J. M.; Huddleston, P. R.; Wood, M. L. Synthetic Communications 1995,

30 25(23), 3729-3734) se calentó a reflujo 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (42,8 g, 0,27 mol) a 120 ºC con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (270 ml) durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se acidificó a pH 5,0 (rojo Congo) con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado espeso se filtró y el sólido se secó. El sólido se disolvió en acetona (300 ml) y la solución resultante se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó a 20 ºC. Se realizó lo antes posibles ya que el ácido se descompone rápidamente ("1 hora el sólido se volvió de color negro). El

35 aceite espeso resultante se trató con ácido oxálico dihidrato (26,7 g) en 2-propanol (100 ml) a 38 ºC durante 45 min. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con éter (40 ml), el sólido se filtró y se lavó con éter. El sólido de color blanco resultante (33,1 g) se expuso a la luz y al aire y se volvió de color lila pálido. La sal resultante se disolvió (33,1 g) en agua (400 ml) y se basificó con NH3 concentrado. Después de la exposición a la luz

y al aire, la sal era más estable que el ácido y fue posible mantenerla en una botella de color pardo en una atmósfera de argón o nitrógeno durante aprox. 2 días. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml) y los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron, dando un aceite de color pardo (15 g, 56%).

El 3-aminotiofeno (15 g, 0,15 mol) se disolvió en diclorometano (300 ml) y se añadió Et3N (42,2 ml, 0,3 mol) a 0 ºC.

5 Se añadió gota a gota una solución de (Boc)2O (39,3 g, 0,18 mol) en cloruro de metileno (100 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante una noche a t.a. El análisis por T.L.C. (9:1 de Hexano/Acetato de etilo) mostró la desaparición completa del material de partida. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua (200 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml), los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice-9:1 de Hexano/acetato de etilo) proporcionó 20,1 g (67%)

10 del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

Preparación 17

éster terc-butílico del ácido (2-yodo-tiofen-3-il)-carbámico

Usando el procedimiento de Monroe y col. (Campaigne, E.; Monroe, P. A. J.A.C.S. 1954, 76, 2447-2450) a una

15 solución en ebullición de éster terc-butílico del ácido tiofen-3-il-carbámico (21,0 g, 0,1 mol) en diclorometano (400 ml) se le añadió en pequeñas porciones NIS (23,7 g, 0,1 mol). La reacción se calentó con el baño de calentamiento a 65 ºC durante 20 min. La comprobación por T.L.C. (9:1 de hexano/acetato de etilo) mostró el consumo completo del material de partida. La reacción se llevó a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice-9:1 de hexano/acetato de etilo) del producto en bruto, obteniendo 30,0 g

20 (88%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

Preparación 18

éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-tiofen-3-il]-carbámico

Se calentaron éster terc-butílico del ácido (2-yodo-tiofen-3-il)-carbámico (16,88 g, 0,52 mol), ácido 4

25 bromofenilborónico (15,65 g, 0,78 mol), Na2CO3 (1,01 g, 1,04 mol) y Pd(PPh3)4 (5,79 g, 0,052 mol) en 375 ml de una mezcla anhidra y desoxigenada 2:1 de DME/EtOH a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. El análisis por T.L.C. (9:1 de hexano/acetato de etilo) mostró la desaparición completa del material de partida. Los disolventes orgánicos se evaporaron, antes de la adición de agua (200 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron, dando una mezcla en bruto en forma de un

30 sólido de color amarillento. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice-49:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionó 10,8 g (60%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.

Preparación 19

2-(4-Bromo-fenil)-tiofen-3-il amina

35 Una solución de éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-tiofen-3-il]-carbámico (10,8 g, 0,3 mol) en acetato de etilo (75 ml) a 0 ºC se trató gota a gota con 244 ml (8 ml/mmol) de HCl 1 N recién preparado en acetato de etilo y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. El precipitado de color blanco se disolvió con H2O (100 ml) y se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), los productos orgánicos combinados se secaron y se concentraron, dando un sólido ligeramente coloreado. La purificación por

40 cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice-49:1 y después 9:1 de hexano/acetato de etilo 1) proporcionó 5,7 g (74%, en escala de 1,0 g, la reacción era cuantitativa) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.

Preparación 22 2-(4-Bromo-fenil)-3-cloro-tiofeno

5 Se añadió gota a gota una solución de 2-(4-bromo-fenil)-tiofen-3-il amina (1,0 g, 3,94 mmol) en acetonitrilo seco (7 ml) a una mezcla de t-BuONO (1,87 ml, 15,76 mmol) y CuCl2 (1,06 g, 7,87 mmol) en acetonitrilo seco (15 ml) a 0 ºC. La reacción se agitó durante 2 h. El análisis por T.L.C. (Hexano) mostró el consumo completo del material de partida. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron, dando un sólido en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida

10 (Gel de Sílice-Hexano) proporcionó 0,75 g (70%) del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido.

Preparación 23

2-[4-(3-Cloro-tiofen-2-il)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborlano

15 Una mezcla de 2-(4-bromo-fenil)-3-clorotiofeno (1,0 g, 3,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,39 g, 5,48 mmol), KOAc (1,18 g, 12,08 mmol) y catalizador de Pd(dppf)2Cl2 (0,3 g, 0,37 mmol) en DMF seca (20 ml) se desoxigenó con purgado de nitrógeno y se calentó a 80 ºC durante una noche. El análisis por T.L.C. (4:1 de Hexano/acetato de etilo) mostró el consumo completo del material de partida. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo con éter (3 x 20 ml). El producto orgánico combinado se lavó con agua, se secó y se concentró, dando un sólido en bruto. La purificación

20 por cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice-99:1 de Hexano/acetato de etilo) proporciona 1,05 g puros (89%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.

Preparación 24

2-Yodo-tiofeno-3-carbonitrilo

25 A una solución de diisopropilamina (32,1 ml, 229 mmol) en THF (1 l) a -40 ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (143 ml, 229 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78 ºC y se añadió 3-cianotiofeno (25 g, 229 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió una solución de N-yodosuccinimida (52 g, 229 mmol) en THF (250 ml) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Al matraz se le añadió agua (aprox. 200 ml), la fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. La

30 purificación por cromatografía en columna (100/1 de hexano-metil terc-butil éter), produciendo 20 g (40%) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (CDCl3): 8 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H. RMN 13C (CDCl3): 8 87,1, 115,8, 120,8, 130,6, 133.

Preparación 25

2-(4-Bromo-fenil)-tiofeno-3-carbonitrilo

Una solución de 2-yodo-tiofeno-3-carbonitrilo (20 g, 85 mmol), ácido 4-bromobencenoborónico (18,8 g, 94 mmol), carbonato potásico (26 g, 187 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (10 g, 8,5 mmol) en una mezcla de dimetoxietano anhidro (300 ml) y etanol absoluto (150 ml) se desgasificó con Ar o N2 durante 15 min y se agitó durante 12 horas a 80 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (100 ml) y el producto en bruto se extrajo diclorometano (3 x 150 ml). La purificación por cromatografía (10/1 de hexano-acetato de etilo) proporcionó 16,3 g (72%) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (CDCl3): 8 7,32 (m, 2H), 7,62 (m, 4H).

Preparación 26

2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofeno-3-carbonitrilo

Se agitó una solución de 2-(4-bromo-fenil)-tiofeno-3-carbonitrilo (16,3 g, 62 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,2 g, 68 mmol), acetato potásico (20 g, 204 mmol), PdCl2(dppf) (5 g, 6,1 mmol) en DMSO anhidro (200 ml) a 80 ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó. El

15 producto se purificó en bruto por cromatografía en columna usando una mezcla de hexano acetato de etilo (8/1) de disolvente de elución, proporcionando el compuesto del título: RMN 1H (CDCl3): 8 1,37 (s, 12H), 7,32 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H). 7,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H); RMN 13C (CDCl3): 8 25,2, 84,5, 106,8, 116,1, 126,2, 127,3, 131,0, 134,1, 135,9, 154,0.

Preparación General 27

20 Cloruro de 4-A-benzoílo

Se disolvió ácido 4-A-benzoico (en el que A se define en el presente documento) (7,0 mmol) en cloruro de tionilo (1,0 ml) y se calentó a 50 ºC. Después de 1 hora, el disolvente se retiró al vacío, dando 1,63 g (cuantitativo) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en las siguientes etapas.

25 Preparación General 28

3-Oxo-3-(4-A-fenil)-propionitrilo

Se añadió butil litio (1,6 M en hexano) (28 mmol) a una solución en agitación de ácido cianoacético (14 mmol)

(secada previamente con MgSO4 en acetato de etilo) en THF (80 ml) y se enfrió a -78 ºC en una atmósfera de 30 nitrógeno. Se dejó que la temperatura de reacción se elevara lentamente a 0 ºC. La suspensión se enfrió de nuevo a

-: 78 ºC y se añadió gota a gota una solución de cloruro de 4-A-benzoílo, preparada en la preparación general 27, (7,0

mmol) en 10 ml de THF y se agitó a - 78 ºC. Después de 1 hora, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara

gradualmente la temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora. Se añadió HCl (solución 1 N) y se extrajo con

acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO3, NaCl sat., se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró al 35 vacío. La purificación por cromatografía (mezcla de hexano:acetato de etilo) proporcionó proporcionar el compuesto

del título.

Preparación General 29 2-(4-A-benzoil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo

Se añadió en dos porciones NaH al 95% (7,63 mmol) a una solución en agitación de 3-oxo-3-(4-A-fenil)-propionitrilo,

5 preparada en la preparación general 28, (3,47 mmol) y CS2 (3,47 mmol) en 10 ml de DMSO a 15 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Gradualmente, se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió (gota a gota) yodometano (6,94 mmol) y se agitó durante 1 h. Se añadió la reacción en bruto sobre una mezcla de hieloagua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaCl sat., se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía (mezcla de hexano:acetato de etilo) proporcionó el compuesto

10 del título.

Preparación General 30

2,2-Dibromo-1-(4-A-fenil)-etanona

Se disolvió 4-A-acetofenona, en la que A se define en el presente documento, (4,9 mmol) en ácido sulfúrico

15 concentrado (1 ml) y la solución resultante se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota bromo (4,9 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y un sólido precipitó. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire, proporcionando el compuesto del título.

Preparación General 31

20 2-Bromo-1-(4-A-fenil)-etanona

Se añadió dietilfosfito (4,87 mmol), trietilamina (4,87 mmol) a una solución de 2,2-dibromo-1-(4-A-fenil)-etanona, preparada en la preparación general 30, (4,63 mmol) en THF (7 m) a 0 ºC. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó. Después de 6 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se formó un sólido. El sólido se recogió

25 por filtración, se lavó con agua y se secó al aire, proporcionando el compuesto del título.

Preparación General 32

3-(4-A-fenil)-3-oxo-propionitrilo

Se agitó 2-bromo-1-(4-A-fenil)-etanona, preparada en la preparación 31, (1,99 mmol), cianuro sódico (2,19 mmol, 1,1

30 equiv.) en acetonitrilo (6 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución sat. NaCl, agua, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El disolvente se retiró al vacío, dando 430 mg (rendimiento del 95%) del compuesto del título.

Preparación General 33 2-(4-A-Benzoil)-3-dimetilamino-3-metilsulfanil-acrilonitrilo

Se añadió una solución ac. al 40% de dimetilamina (0,49 mmol) a una mezcla de 2-(4-A-benzoil)-3,3-dimetilsulfanilacrilonitrilo, preparada en la preparación general 29, (0,49 mmol) en acetonitrilo (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 12 horas, los disolventes se retiraron al vacío, dando el compuesto del título.

Preparación 34 Bis(metiltio)metilenopropanodinitrilo

10 Se añadió malononitrilo (50,0 g, 757 mmol) a DMSO seco (600 ml), se agitó mecánicamente, se enfrió a 15 ºC y se puso en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en pequeñas porciones NaH (60%, 40 g, 1,00 mol) durante 25 min manteniendo la temperatura interna a <25 ºC y la mezcla se agitó. Después de 10 min, se añadió lentamente disulfuro de carbono (45,5 ml, 757 mmol) durante 20 min a la misma temperatura. Se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se añadió más cantidad de NaH (60%, 29,6 g, 0,74 mol) mientras se mantiene la

15 temperatura constante con refrigeración externa. Se agitó durante 1,5 h a ta y después se enfrió a 15 ºC. Se añadió yodometano (103,7 ml, 1,67 mol) durante 15 min. La mezcla resultante se agitó durante una noche y después se vertió en agua (2,8 l). El precipitado de color naranja oscuro resultante se agitó durante 15 min, después se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó parcialmente al aire y se lavó con hexanos. El polvo de color castaño se secó al aire a un peso constante (103 g) y después se recristalizó en 2-propanol. El sólido se filtró, se lavó con 2

20 propanol frío y hexanos y después se secó, proporcionando el compuesto del título: RMN 1H (DMSO-d6): 8 2,78 (s, 6H); RMN 13C (DMSO-d6): 8 186,0, 113,3, 74,2, 18,9.

Preparación 35

éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

25 Una suspensión de bis(metiltio)metilenopropanodinitrilo, preparada en la preparación 34, (69,29 g, 407 mmol) en etanol (1,1 l) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a ta y después se añadió tioglicolato de etilo (44,9 ml, 407 mmol) seguido de trietilamina (56,7 ml, 407 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65 ºC durante 30 min. Se enfrió lentamente a 35 ºC durante 45 min, después se enfrió a 3 ºC durante 20 min y se mantuvo a esta temperatura durante 20 min. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con etanol frío y éter, proporcionando el compuesto

30 del título: RMN 1H (CDCl3) 8 5,77 (s a, 2H), 4,28 (c, J = 7,1, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H); TLC (hexanos al 25%/acetato de etilo) Fr = 0,25).

Preparación 36

Éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

PRECAUCIÓN: Se debe tener cuidado para garantizar que la reacción se inició antes de la adición de todo el nitrito de i-amilo en forma de una reacción vigorosa que aparece con el desprendimiento de nitrógeno y una exotermia. Se agitó una suspensión de 3-amino-4-ciano-5-metiltiotiofeno-2-carboxilato de etilo, preparada en la preparación 35, (5,00 g, 20,6 mmol) en acetonitrilo (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno y después se añadió CH2I2 (582 ml, 72,2 5 mmol). Se calentó a 35 ºC dando como resultado una solución homogénea de color oscuro y después se añadió lentamente nitrito de i-amilo (6,93 ml, 51,6 mmol). Después de la adición del nitrito, se dejó que la reacción se enfriada lentamente a temperatura ambiente durante 45 min. La suspensión resultante se enfrió adicionalmente a 5 ºC y se añadieron hexanos (15 ml). El sólido resultante se recogió por filtración con lavado con acetona/hexanos (1:10), éter dietílico/hexanos (1:3), después hexanos, proporcionando el compuesto del título: RMN 1H (CDCl3) 8

10 4,38 (c, J = 7,0, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,0, 3H); TLC (CH2Cl2) Fr = 0,5).

Preparación 37

2-(2-Metil-1-metilsulfanil-propilideno)-malononitrilo

Se añadió cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF (3 ml, 6,0 mmol) a una solución de bis(metiltio)

15 metilenopropanodinitrilo, preparada en la preparación 34, (1 g, 5,88 mmol) en THF (58 ml) a -40 ºC. La mezcla se agitó de -40 ºC a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió una sol. sat. de NH4Cl. A la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y los disolventes se retiraron al vacío. El compuesto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Hex:acetato de etilo, 3:1), dando 389 mg (rendimiento del 40%) del compuesto título: RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 3,32 (sep., J = 6,8 Hz, 1H); 2,83 (s, 3H); 1,28 (d, J = 6,9 Hz,

20 6H).

Preparación 37a

éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-isopropil-tiofeno-2-carboxílico

Siguiendo el procedimiento que se ha expuesto en la preparación 35, usando 2-(2-metil-1-metilsulfanil-propilideno)25 malononitrilo, preparado en la preparación 37, se obtuvo el compuesto del título. EM (EN+, m/e): 239 (M+1).

Preparación 37b

éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-isopropil-tiofeno-2-carboxílico

Siguiendo el procedimiento que se ha expuesto en la preparación 36, usando éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano30 5-isopropil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 37a, se obtuvo el compuesto del título. EM (EN+, m/e): 350 (M+1).

Preparación 38a 2-(1-Etoxi-propilideno)-malononitrilo

35 Se calentó una mezcla de ortopropionato de trietilo (446 g, 2,53 mol) y malononitrilo (163,9 g, 2,48 mol) a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y se agitó durante una noche. La mezcla de color

oscuro se destiló al vacío (10-15 torr, 135-142 ºC), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido: RMN 1H (CDCl3) 8 4,40 (c, J = 7,0, 2H), 2,63, (c, J = 7,7, 2H), 1,41 (t, J = 7, 3H), 1,23 (t, J = 7,7, 3H); RMN 13C (CDCl3) 189,7, 113,3, 111,8, 68,3, 64,1, 25,5, 14,6, 11,3.

Preparación 38b

5 Preparación adicional de 2-(1-Etoxi-propilideno)-malononitrilo

Se cargaron malononitrilo (1,888 kg, 28,3 moles, 1,01 equiv.) y ortopropionato de trietilo (5,008 kg, 28,0 moles, 1,0 equiv.) en un matraz de reacción de 12 l y 4 bocas equipado con un agitador situado en la parte superior, un manto de calentamiento, una entrada de nitrógeno y un condensador. La mezcla de reacción se calentó (reflujo vigoroso) durante 3 horas a 84 ºC. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se mantuvo durante una

10 noche. La mezcla se calentó y se retiró etanol a presión reducida mientras se aumentaba lentamente la temperatura del recipiente a 65 ºC. El etanol se destiló hasta que se completó, aumentó la temperatura del recipiente a 151-160 ºC y la destilación continuó a 14 mm de Hg, proporcionando 4.090 kg (rendimiento del 97,3%) del compuesto del título en forma de un destilado transparente de color amarillo.

Preparación 39a

15 éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió 2-(1-etoxi-propilideno)-malononitrilo, preparado en la preparación 38, (230,0 g, 1531 mmol) en etanol (1,3 l), se agitó con un agitador situado en la parte superior en una atmósfera de nitrógeno a ta y se añadieron tioglicolato de etilo (168,8 ml, 1531 mmol) y acetato potásico (225,4 g, 2297 mmol). La mezcla de color rojo resultante se

20 calentó a 60 ºC durante 2 h. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla se enfrió a 5 ºC durante 1 h. El precipitado recogido que se formó por filtración, se lavó con agua al 20-25%/etanol, y se secó a ta durante 3 d, proporcionando el compuesto del título en forma de agujas de color naranja claro: RMN 1H (DMSO-d6) 8 6,76 (s a, 2H), 4,18 (c, J = 7,1, 2H), 2,86 (c, J = 7,5, 2H), 1,223 (t, J = 7,1, 3H), 1,220 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (DMSO-d6) 163,8, 163,7, 153,7, 112,9, 100,0, 96,3, 60,0, 23,2, 14,3, 14,2.

25 Preparación 39b

Preparación adicional de éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se cargó etanol, (11,0 l), 2-(1-etoxi-propilideno)-malononitrilo, (2,003 kg, 13,34 moles, 1,0 equiv.), 2-mercaptoacetato de etilo (1,652 kg, 13,34 moles, 1,0 equiv.) y acetato potásico (1,983 kg, 20,0 moles, 1,5 equiv.) en un matraz de reacción de 22 l de 3 bocas equipado con un embudo de adición, un termopar, un agitador situado en la parte 30 superior y un condensador. La mezcla de reacción se volvió de color rojo oscuro y tuvo exotermia a 72 ºC. La mezcla se agitó durante 1,25 horas mientras se refrigeraba a 60 ºC. A la mezcla de reacción se le añadió agua desionizada (2,6 l) durante 30 minutos mientras se refrigeraba a 53 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC durante 3,5 horas. La suspensión resultante se filtró para recuperar el precipitado, y la torta de filtro se aclaró con una mezcla enfriada de 1,1 l de etanol y 3,9 l de agua. La torta de filtro se secó al vacío a temperatura ambiente, proporcionando

35 el compuesto del título (2,552 kg) con un rendimiento del 85,3%.

Preparación 40a

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico

PRECAUCIÓN: Se debe tenerse cuidado para garantizar que la reacción se inició antes de la adición de todo el

40 nitrito de i-amilo en forma de una reacción vigorosa que aparece con el desprendimiento de nitrógeno y una exotermia. Se agitó una suspensión de éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 39, (150,0 g, 668,8 mmol) en acetonitrilo (900 ml) en una atmósfera de nitrógeno y después se añadió CH2I2 (188,6 ml, 2341 mmol). Se calentó a 45 ºC dando como resultado en una solución homogénea de color oscuro, se añadió lentamente nitrito de i-amilo mediante un embudo de adición (188,7 ml, 1404 mmol). Después de

45 la adición de aproximadamente 40-50 ml de nitrito de i-amilo, la reacción se calentó a 55 ºC para iniciar la reacción. El manto de calentamiento se intercambió inmediatamente por un baño de hielo para mantener una temperatura de 60 ºC y se añadió el nitrito restante a una velocidad que mantenía la temperatura constante. Se agitó durante 45 min mientras se enfriaba lentamente a 45 ºC. La mezcla se concentró al vacío (aprox. 15 torr, 50 ºC). El fango de color oscuro resultante se recogió y se pasó a través de un lecho de gel de sílice (1 kg; eluyendo con CH2Cl2). El CH2Cl2 se retiró al vacío, se mezcló el aceite de color oscuro con 2-propanol (1 l) y después hexanos (300 ml), y se enfrió a 5 ºC. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con 2-propanol/hexanos frío (3:1) y se secó a temperatura

5 ambiente. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2,5 kg, eluyendo con CH2Cl2 al 5070%/hexanos), proporcionando el compuesto del título: espectro de masas (IE+): m/z 335 (M+); RMN 1H (DMSO-d6) 8 4,29 (c, J = 7,1, 2H), 3,04 (c, J = 7,5, 2H), 1,29 (t, J = 7,1, 3H), 1,27 (t, J = 7,5, 3H); RMN 13C (DMSO-d6) 8 165,3, 159,3, 128,8, 118,1, 114,4, 92,4, 61,7, 23,2, 14,6, 14,0.

Preparación 40b

10 Preparación adicional de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico

Se cargaron éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (44,9 g, 0,2 moles, 1,0 equiv.), acetonitrilo (0,9 l) y diyodometano (216,4 g, 0,8 moles, 4,0 equiv., filtro para retirar el estabilizador de Cu) a un matraz de reacción de 3 l y 3 bocas (un embudo de adición, un termopar, un agitador situado en la parte superior y un condensador Friedrich). Se fijó un depósito de bombeo y un condensador secundario a la salida del condensador 15 Friedrich. El nitrito de isoamilo (48,8 g, 0,4 moles, 2,0 equiv.) se diluyó con heptano (45 ml) y se cargó en el embudo de adición. La mezcla de reacción se hizo inerte usando un barrido de nitrógeno de la parte vacía durante aproximadamente 2 minutos. El reactor se cerró y el nitrógeno se ajustó para derivarse a través de un burbujeador. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC. Se añadió rápidamente una porción de 20 ml de la solución de nitrito de isoamilo-heptano. Después de 2-3 minutos tuvo lugar la iniciación de la reacción, como era evidente por una

20 exotermia repentina a 77 ºC y una liberación vigorosa de nitrógeno. Después de agitar durante 2-3 minutos más, se añadió con cuidado el resto de la solución de nitrito de isoamilo-heptano y se completó después de 0,5 h. El desprendimiento de nitrógeno se controló para que se completara al final de la adición. La mezcla se enfrió a 23 ºC, se transfirió a un evaporador rotatorio y se concentró a presión reducida, dando 210 g de un residuo no volátil.

Se cargó SiO2 (380 g) en una columna de 95 cm de diámetro (profundidad del lecho 110 cm). El gel de sílice se

25 humedeció con heptano. El residuo no volátil anterior se disolvió en 105 ml de heptano y 105 ml de cloruro de metileno. La solución se vertió sobre gel de sílice y se eluyó con 3,5 l de heptano para retirar el diyodometano. Éste se descartó y el gel de sílice se eluyó adicionalmente con 1:1 de heptano:cloruro de metileno. Los primeros 4,2 l se descartaron, y los 2,6 l siguientes se recogieron, se combinaron y el disolvente se retiró, proporcionando 56 g (84%) de producto en bruto. El producto en bruto se suspendió en 250 ml de heptano durante 2 h, se recogió por filtración y

30 se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título (51,3 g) con un rendimiento del 76,5%.

Preparación 41

éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-metil-tiofeno-2-carboxílico

Se siguió el procedimiento que se ha expuesto en la preparación 39, usando 2-(1-etoxi-etilideno)-malononitrilo para 35 preparar el compuesto del título: RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 5,7 (s a, 2H), 4,28 (c, J = 7,2, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,2, 3H).

Preparación 42 éster etílico del ácido 4-ciano-5-metil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico

40 Se siguió el procedimiento que se ha expuesto en la preparación 40, usando éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano5-metil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 41, para preparar el compuesto del título: (EI+): m/z 322 (M++1); EM (EN+, m/e): 322 (M+1); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 4,38 (c, J = 7,05 , 2H), 2,74 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,2, 3H).

Se siguió el procedimiento que se ha expuesto en la preparación 39, usando 2-etoximetileno-malononitrilo para preparar el compuesto del título: EM (EN+, m/e): 197 (M+1).

Preparación 44 éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico

Se siguió el procedimiento que se ha expuesto en la preparación 40, usando éster etílico del ácido 3-amino-410 cianotiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 43, para preparar el compuesto del título: EM (EN+, m/e): 308 (M+1).

Preparación 45 éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

15 Se combinó 1,1-diciano-2-cloro-2-(trifluorometil)etileno (0,554 mmol) (preparado por el procedimiento de Middleton,

J. Fluorine Chem., 20, 1982, pág. 397-418) y etanol en un matraz de 50 ml. Se añadieron 2-mercaptoacetato de etilo (0,554 mmol) y acetato potásico (0,831 mmol) y se calentó a 60-70 ºC durante 30-40 minutos. La reacción se enfrió y se añadió agua. El producto cristalizó en forma de aguas de color amarillento. Los cristales se filtraron y se lavaron con 1:1 de etanol/agua. El sólido se secó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de cristales de

20 color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 5,88 (s, 2H), 4,36 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz), EM observado (M-1) 262,9.

Preparación 47

éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

25 Se combinaron éster etílico del ácido 3-amino-4-ciano-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 45, (1,12 mmol), diyodometano (3,92 mmol) y nitrito de isoamilo (2,8 mmol) en CH3CN y se calentó a 80 ºC. Después de 45 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo de color oscuro se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con cloruro de metileno. La concentración de las fracciones deseadas y la recristalización en hexanos, proporcionaron el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 4,45

30 (c, 2H, J = 7,2 Hz) y 1,44 (t, 3H, J = 7,3 Hz), RMN 19F (CDCl3) 8 -57,6 ppm (s).

Preparación 48 éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-6, éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 36, como el material de partida: EM (EN+, m/e): 386 (M+1).

Preparación 49

éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-9, éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 48, como el material de partida: EM (EN+, m/e): 336 (M+1).

15 Preparación 50

éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-dimetilamino-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-7, éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-dimetilamino-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-520 metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, de la preparación 48, como el material de partida: EM (EN+, m/e): 351 (M+1).

Preparación 51 Ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc25 Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2carboxílico, preparación 40 o preparación 49: EM (EN+, m/e): 262 (M-COOH).

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo AM-2, amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, usando ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2carboxílico, preparación 51: EM (EN+, m/e): 329 (M+23).

Preparación 53 4-Yodo-2-etil-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo

10 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo T-2, 4-(4-terc-butilfenil)-2-metilsulfanil-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo usando amida del ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2carboxílico, preparado en la preparación 52: EM (EN+, m/e): 330(M-1).

Preparación 54 Ácido 4-ciano-3-yodo-5-metil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación 51, ácido 4ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 40 o preparación 49: EM (EN+, m/e): 294 (M+1).

Preparación 55 20 Amida del ácido 4-ciano-3-yodo-5-metil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación 52, amida del ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2-carboxílico usando ácido 4-ciano-3-yodo-5-metil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en la preparación 54: EM (EN+, m/e): 293 (M+1).

25 Preparación 56

4-Yodo-2-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación 53, 4-yodo-2-etil

5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo, usando amida del ácido 4-ciano-3-yodo-5-metil-tiofeno-2-carboxílico, preparada en la preparación 55: EM (EN+, m/e): 316 (M-1).

Preparación 57 (2-cloro-piridin-3-il)-amida del acido propano-2-sulfónico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo general A-8 (etapa 1) usando como material de partida 2-cloro-3-aminopiridina, proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 89%: Espectro de masas (m/e): 235 (M+1).

Preparación 58 10 (6-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido propano-2-sulfónico

Se preparó el siguiente compuesto de manera análoga al procedimiento que se ha expuesto en el ejemplo general A-8 (etapa 1) usando como material de partida 6-bromo-2-aminopiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: Espectro de masas (m/e): 280 (M+1).

15 Preparación 60

3-[4-(4,4,5,5,-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-[1,2,4]tiadiazol

Se añadió DMF (5 ml) a una mezcla de 3-(4-bromofenil)-[1,2,4]tiadiazol (0,241 g, 1,0 mmol), bis(pinacol)borano

(0,305 g, 1,2 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (1:1) y diclorometano (0,089 20 g, 0,11 mmol) y acetato potásico (0,305 g, 3,11 mmol). Se burbujeó con nitrógeno y se agitó a 80 ºC durante 2 h. Se

enfrió y se añadieron hielo-agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (x 3)

y las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (x 2). Las fases orgánicas combinadas

se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida sobre

Celite®. Se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo en primer lugar con 10:1 de hexanos25 acetato de etilo, y después 5:1, dando un sólido de color blanco con rendimiento cuantitativo. RMN 1H: 8 9,89 (s,

1H); 8,34 (m, 2H); 7,94 (m, 2H); 1,37 (s, 12H).

Preparación 61

3-(terc-Butil-fenil-3-oxo-propionitrilo

A una solución a -70 ºC de ácido cianoacético (2,55 g, 30 mmol) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M, 37,5 ml, 60 mmol) y la mezcla se dejó calentar a 0 ºC durante 1 h antes de que se enfriara de nuevo a -70 ºC. A la mezcla se le añadió lentamente cloruro de ácido (2,93, 15 mmol) y la mezcla se agitó a -70 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h más y se vertió en agua (50 ml) y HCl (1 M, 50 ml). El producto

5 orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) del residuo de color amarillo se eluyó con acetato de etilo:hexanos (2:8), proporcionando el compuesto del título deseado (1,8 g, rendimiento del 58%): Espectro de masas (M-1)= 200.

10 Preparación 62

2-(4-terc-Butil-benzoil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo

A una solución a 15 ºC de 3-(terc-Butil-fenil-3-oxo-propionitrilo (1,8 g, 8,94 mmol), en DMSO (30 ml) se le añadieron disulfuro de carbono (0,53 ml, 8,94 mmol) e hidruro sódico (0,75 mg, 18,778 mmol) y se agitó a TA durante 2 h. La 15 mezcla de reacción se enfrió a 10 ºC antes del tratamiento con yoduro de metilo (1,34 m, 21,46 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y se vertió en agua (100 ml). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo del producto en bruto de color amarillo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con acetato de etilo:hexanos (2:8), proporcionando el

20 compuesto del título (2,25 g, rendimiento del 86%): Espectro de masas (M-1) = 292.

Preparación 63

{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}-amida del ácido 3-cloropropano-1-sulfónico

Se añadió cloruro de 3-cloropropanosulfonilo (0,285 g, 1,6 mmol) a una suspensión de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]

25 dioxaborolan-2-il)-fenil]-etilamina (0,383 g, 1,3 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 ºC. Se añadió lentamente DBU (0,457 g, 3,0 mmol) y se dejó que la mezcla se calentara hasta 23 ºC. Se agitó durante 2 h a 23 ºC y se añadió más cantidad de diclorometano y HCl 1 M. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más HCl (x 2). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron sobre Celite® y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel

30 de sílice), eluyendo con 3:1 de hexanos-acetato de etilo, dando 0,333 g del compuesto deseado en forma de un aceite pegajoso. Espectro de masas de IEN positiva (m/z): 388 (M+1), 410 (M+23).

Preparación 64

Éster terc-butílico del ácido 3-tiofenil-carbámico

35 Se preparó 3-aminotiofeno como se describe en Barker, J. M.; Huddleston, P. R; Wood, M. L. Synthetic Communications 1995, 25(23), 3729-3734, partiendo de 3-amino-tiofeno-2-carboxilato de metilo (42,8 g, 0,27 mol). El aceite espeso resultante se trató inmediatamente con ácido oxálico dihidrato (26,7 g) en 2-propanol (100 ml) a 38 ºC durante 45 min. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico (40 ml). El sólido resultante se filtró y se lavó con éter dietílico. La sal resultante se disolvió (33,1 g) en agua (400 ml) y se basificó con amoniaco acuoso

40 concentrado. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron, dando un aceite de color pardo (15 g, 56%). El aceite se disolvió en diclorometano (300 ml) y se añadió trietilamina (42,2 ml, 0,3 mol) a 0 ºC. Después, se añadió gota a gota una solución de pirocarbonato de di terc-butilo (39,3 g, 0,18 mol) en diclorometano (100 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante una noche a 23 ºC. Se añadió agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron al vacío. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 9:1 de hexanos/acetato de etilo, obteniendo 20,1 g (67%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3) 8: 7,49 (m, 3H), 6,50 (s a, 1H), 1,53 (s, 9H).

Preparación 65

éster terc-butílico del ácido 2-bromotiofen-3-il-carbámico

Se añadió en porciones pequeñas NBS (8,9 g, 0,05 mol) a una solución en ebullición de éster terc-butílico del ácido 3-tiofenil-carbámico (10,0 g, 0,05 mol) en diclorometano (500 ml) y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 20 min. Se enfrió, el disolvente se retiró al vacío y el material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 19:1 de hexanos/éter dietílico, obteniendo 11,1 g (80%) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H

15 (CDCl3) 8: 7,55 (s a, 1H), 7,24 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,56 (s a, 1H), 1,52 (s, 9H).

Preparación 66

éster terc-butílico del ácido (2-tri-n-butilestanil-tiofen-3-il)-carbámico

Se añadió gota a gota n-butil litio (19,8 ml, 1,6 M/hexano) a una solución de éster terc-butílico del ácido 2

20 bromotiofen-3-il-carbámico (4 g, 14,4 mmol) en THF anhidro (35 ml) a - 78ºC. La mezcla se agitó durante 45 minutos y se añadió cloruro de trimetilestaño (3,16 g, 15,8 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió salmuera (aprox. 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, dando 4,9 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (CDCl3, 300 MHZ) 8: 7,49 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 4,4 Hz,

25 1H), 1,49 (s, 9H), 0,36 (s, 9H).

Preparación 67

4-acetil-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico

Se añadieron trietilamina (9,3 mmol) y DMAP (0,93 mmol) a una solución de 1-(4-hidroxi-fenil)-etanona (disponible

30 en el mercado) (6,2 mmol) en DCM seco (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después, se enfrió a 0 ºC y se añadió lentamente anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (9,3 mmol) y se agitó a TA durante una noche. Los disolventes se evaporaron a sequedad y el producto en bruto se repartió entre DCM y NH4Cl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (hexano:acetato de etilo, 2:1) proporcionó el compuesto del título (rendimiento del

35 79%). Espectro de masas (m/e): 293 (M++1).

Preparación 68 4-Hidroxi-isoftalonitrilo

Se añadió tribromuro de boro (15 mmol) (solución 1 M en DCM) a una solución de 4-metoxi-isoftalonitrilo (disponible en el mercado) (10 mmol) en DCM (7 ml) a -78 ºC y se agitó a TA durante una noche. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. Espectro de masas (m/e): 143 (M+-1).

Preparación 69 2,4-diciano-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico

10 Se preparó el compuesto del título de una manera análoga al procedimiento que se ha expuesto en la Preparación 67, usando 4-hidroxi-isoftalonitrilo (preparación 68) como material de partida (rendimiento del 20%). Espectro de masas (m/e): 277 (M++1).

Preparación 70

3-Bromo-N-metil-bencenosulfonamida

Se añadió cloruro de 3-bromo-bencenosulfonilo (0,39 mmol) a una solución demetilamina (2 M en THF) (0,39 mmol) y Et3N (0,39 mmol) en diclorometano (4,0 ml) y se agitó a TA durante 24 h. El producto en bruto se repartió entre DCM y NH4Cl. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto de trituró con hexano y el compuesto se formó en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3) 8 7,96

20 (m, 1H); 7,75 (dd, J = 1,6 Hz, J = 6,8 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,6 Hz, J = 6,8 Hz, 1H); 5,0 (c a, NH); 2,61 (d, J = 5,2 Hz, Me).

Preparación 71 Ácido 4-ciano-5-etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofeno-2-carboxílico

Se calentó a 80 ºC una mezcla de ácido 3-(4-(bromofenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo A-150) (5,95

5 mmol), PdCl2(dppf) (0,59 mmol, 0,1 equiv.), bis(pinacolato)diboro (disponible en el mercado) (6,55 mmol, 1,1 equiv.) y acetato potásico (17,85 mmol, 3 equiv.) en DMF (30 ml) en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y hielo-agua. La fase orgánica se lavó con una solución al 10% de HCl y agua, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre Celite® y el disolvente se retiró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 (CH2Cl2:MeOH, 9:1) proporcionó el compuesto del

10 título (rendimiento del 66%). Espectro de masas (m/e): 384 (M++1)

Todos los ejemplos numerados con E se incluyen únicamente con fines de referencia.

Ejemplo General E-1

Éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-A-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

15 Se añadió tioglicolato de etilo (3,8 mmol) a una suspensión en agitación de 3,3-bis-metilsulfanil-2-(4-A-benzoil)acrilonitrilo, preparado en la preparación 29, (3,46 mmol) en 15 ml de EtOH seguido de Et3N (3,8 mmol). La mezcla se calentó a la temperatura de reflujo y el calor se retiró tan pronto como se alcanzó la temperatura de reflujo. La mezcla se enfrió y se evaporó una pequeña cantidad de disolvente al vacío hasta que precipitó un sólido. Se filtró para recoger el sólido y se lavó con etanol frío, proporcionando el compuesto del título.

20 Ejemplo General E-2

éster etílico del ácido 4-ciano-5-dimetilanino-3-(4-A-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió tioglicolato de etilo (3,8 mmol) a una suspensión de agitación de 2-(4-A-benzoil)-3-dimetilamino-3metilsulfanil-acrilonitrilo, preparada en la preparación 33, (3,46 mmol) en 15 ml de EtOH. Se añadió Et3N (3,8 mmol)

25 y la mezcla se calentó a la temperatura de reflujo y el calor se retiró tan pronto como alcanzó la temperatura de reflujo. La mezcla se enfrió y se evaporó una pequeña cantidad de disolvente al vacío hasta precipitó un sólido. El sólido se filtró y se lavó con etanol frío, proporcionando el compuesto del título.

Ejemplo E-3 éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Usando un procedimiento similar al que se ha descrito en la preparación general 28, 29 y el ejemplo general E-1 se preparó el compuesto del título usando cloruro de 4-yodobenzoílo: RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 7,82 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 4,12 (c, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,11 (t, 3H).

Ejemplo E-4 éster etílico del ácido 3-(4-hidroxifenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

10 Etapa 1

Siguiendo el procedimiento que se ha expuesto en las preparaciones generales 28, 29 y el ejemplo general E-1, se usó cloruro de 4-metoxibenzoílo para formar éster etílico del ácido 3-(4-metoxifenil)-4-ciano-5-metilsulfanil -tiofeno-2carboxílico.

Etapa 2

15 Se añadió 0,45 mmol de BBr3 (solución 1,0 M en CH2Cl2) a una solución del análogo metoxi que se ha preparado previamente (0,3 mmol) en CH2Cl2 (7,0 ml) enfriada a -78 ºC. Se agitó a -20 ºC durante 16 h. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. EM (EN+, m/e): 320 (M+1).

Ejemplo E-5 20 éster etílico del ácido 3-(4-aminofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Etapa 1

Se siguió el procedimiento que se ha expuesto en las preparaciones generales 28, 29 y el ejemplo general E-1, usando cloruro de 4-nitrobenzoílo para formar éster etílico del ácido 3-(4-nitrofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-225 carboxílico.

Etapa 2

Se añadió SnCl2 anhidro (7,0 equivalentes) a una solución del análogo nitro que se ha preparado previamente (4,6 mmol) en EtOH (40 ml). La reacción se calentó a 75 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (pH = 11-12) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 70%; EM (EN+, m/e): 319 (M+1).

Ejemplo E-6

éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico

10 Se añadió lentamente ácido m-cloroperbenzoico al 70% (MCPBA) (8,4 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, preparado en el Ejemplo E-3, (2,8 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó. Después de 3 días, se diluyó con 10 ml de CH2Cl2 y se lavó con NaHSO3 acuoso al 10% (1 x 10 ml), agua (1 x 10 ml), NaHCO3 saturado (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad, proporcionando el compuesto del título que se

15 usó sin purificación adicional. Rendimiento del 90%. EM (EN+, m/e) = (M++1).

Ejemplo E-7

éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-dimetilamino-tiofeno-2-carboxílico

Se añadieron 3 ml de dimetilamina 2 N en THF a éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metanosulfonil

20 tiofeno-2-carboxílico (0,23 mmol) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó a sequedad, proporcionando el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 95%. EM (EN+, m/e)= 427 (M++1).

Ejemplo E-8

éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió NaBH4 (0,26 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno2-carboxílico, preparado en el ejemplo E-3, en 2 ml de EtOH a 0 ºC. El baño de hielo se retiró y se agitó a

temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió más cantidad de NaBH4 (0,26 mmol) y se agitó durante 30 minutos más. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se extrajo con 50 ml de 1/9 de MeOH/CH2Cl2. Se evaporó y se sometió a cromatografía (3:1 de hexano:acetato de etilo) sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título: EM (EN+, m/e): 384 (M+1).

Ejemplo E-9

éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió gota a gota dietilcinc (1,0 M en hexanos, 16 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4yodofenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico (2,78 mmol) en 15 ml de CH2Cl2 anhidro se agitó en una

10 atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 días. Se enfrió a 0 ºC y se inactivó cuidadosamente con hielo seguido de 10 ml de NH4Cl saturado. La mezcla se filtró a través de Celite y el lecho de filtro se aclaró con 100 ml de CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Se cromatografiaron (3:1 de hexano:acetato de etilo) sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título: EM (EN+, m/e): 412 (M+1).

15 Ejemplo E-10

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió gota a gota dietilcinc (1,0 M en hexanos, 7 ml, 6,99 mmol, 3 equiv.) a una suspensión en agitación mecánica de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-yodo-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (1 g, 2,33 mmol) y 20 cloruro de 1,3-bis-(difenilfosfino)propano níquel (II) (24 mg, 0,0466 mmol, 0,02 equiv.) en THF seco (12 ml) y la mezcla resultante se calentó a 60 ºC durante 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 1080%/hexano), proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 60%: Espectro de masas (EI+): m/z 412 (M++1); RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): 8 7,72 (d, 2H, J = 8,5); 7,05 (d, 2H, J = 8,5); 4,14 (c, 2H, J = 7,2); 3,01 (c,

25 2H, J = 7,2); 1,36 (t, 3H, J = 7,5); 1,17 (t, 3H, J = 7,2).

Ejemplo E-11

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-tiofeno-2-carboxílico

Se disolvió éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico en 3 ml de CH3CN seco y se

añadieron Et3N (0,15 ml, 1,08 mmol), complejo de [1,1'-bis(disfenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (25 mg. 0,03 mmol), y pinacolborano (51 l, 0,34 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5,5 horas. Se enfrió, se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). Se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de Celite® y se evaporó, dando 122 mg. El boronato en bruto se usó sin purificación adicional.

Ejemplo E-12

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-trimetilestanil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se añadieron bis-trimetilestaño (0,878 g, 2,67 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (0,085 g, 0,121 mmol) a

10 una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 2,43 mmol) en dimetilformamida seca (5 ml) y se calentó a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 h, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 1:10 de acetato de etilo:hexano, proporcionando el compuesto del título (0,89 g, 82%): RMN 1H

15 (CDCl3) 8 0,31 (s, 9 H, J118Sn = 5,3 Hz, J119Sn = 1,1 Hz); 1,21 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); 1,43 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); 3,08 (c, 2 H, J = 7,3 Hz); 4,21 (c, 2 H, J = 7,0 Hz); 7,38-7,70 (m, 4 H).

Ejemplo E-13

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

20 Se añadieron éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico (50,0 g, 0,149 mol) y 4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (Aldrich Nº 52.257-0 o 36,1 g, 0,164 mol) a un matraz de fondo redondo de 2000 ml y 3 bocas equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura interna y un condensador enfriado con glicol equipado con una entrada de nitrógeno. Al matraz de reacción se le añadió etanol absoluto (250 ml). Al matraz se le añadió una solución de carbonato potásico (61,9 g, 0,448 mol) en agua (250 ml)

25 seguido de negro de paladio (794 mg, 0,00746 mol). Se agitó y la mezcla se calentó en una atmósfera de nitrógeno a 70 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® presaturado con acetato de etilo. Los sólidos recogidos se lavaron con acetato de etilo (500 ml). El filtrado se neutralizó con HCl 1 N (450 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y la solución se concentró a presión reducida, proporcionando un producto semi-sólido de color pardo (59,9 g) contaminado con

30 pinacol. El material en bruto se diluyó con agua (100 ml) y se calentó a 70 ºC durante 15 minutos. El sobrenadante acuoso de color oscuro se decantó, se reemplazó con agua corriente (100 ml) y se calentó se nuevo a 70 ºC. El sobrenadante acuoso se decantó y al matraz se le añadió de nuevo agua (100 ml), proporcionando sólidos granulares de color castaño-pardo. Los sólidos se filtraron, dando 60,7 g de una torta húmeda que ahora no tiene pinacol. Los sólidos se disolvieron en una solución a 80 ºC de etanol (200 ml) y agua (200 ml), y se enfriaron

35 lentamente durante aproximadamente 12 horas con agitación lenta. La suspensión resultante se enfrió a 0 ºC y el precipitado se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado al vacío. Los sólidos se secaron al aire durante 2 horas, proporcionando el compuesto del título (38,3 g, 85,3%) en forma de un polvo castaño: RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8 7,30 (d, 2H, J = 8,7); 6,85 (d, 2H, J = 8,4); 4,23 (c, 2H, J = 7,2); 3,08 (c, 2H, J = 7,2); 1,43 (t, 3H, J = 7,5); 1,24 (t, 3H, J = 7,2).

Ejemplo E-14 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se añadieron éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-hidroxi-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (30,0 g, 0,0996 mol) y

5 diclorometano (550 ml) en un matraz de fondo redondo de 1000 ml, de 3 bocas equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura interna y una entrada de nitrógeno. A la solución de color pardo oscuro se le añadió piridina (12 ml, 0,15 mol) y la solución de color pardo claro resultante se enfrió a -4 ºC. Se fijó un embudo de adición ecualizador de la presión que contenía anhídrido trifluorometanosulfónico (20 ml, 33,7 g, 0,119 mol) y el contenido del embudo se añadió a la mezcla de reacción durante 6 min. Después de 60 min, se añadieron piridina (5

10 ml) y trifluorometanosulfónico anhídrido (10,0 ml) si la reacción no se había completado (por HPLC). A la mezcla de reacción se le añadió etanol absoluto (250 ml). Después de 135 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua (1000 ml) y se extrajo con diclorometano (300 ml). El extracto de diclorometano se lavó con agua (2 x 200 ml) y se secó (MgSO4). El MgSO4 se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando un polvo de color pardo claro (40,5 g). El polvo se trituró con 5:95 de acetato de etilo/hexanos (500 ml) a temperatura ambiente, se

15 filtró al vacío y se secó al aire, obteniendo el compuesto del título (37,9 g, 87,9%) en forma de un polvo castaño: RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8 7,51 (d, 2H, J = 9,3); 7,37 (d, 2H, J = 9,0); 4,19 (c, 2H, J = 6,9); 3,10 (c, 2H, J = 7,5); 1,44 (t, 3H, J = 7,5); 1,17 (t, 3H, J = 7,2).

Ejemplo E-15

éster etílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico (43,0 g, 0,128 mol) en dioxano (113 ml) a una suspensión de diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (4,53 g, 0,00576 mol) en propionitrilo (213 ml) en un matraz de fondo redondo de 1000 ml, de 3 bocas equipado con una barra de agitación magnética, una sonda de temperatura interna y un condensador enfriado con glicol equipado con una entrada de nitrógeno. Se 25 añadió una solución túrbida de ácido 4-bromofenil borónico (28,7 g, 0,141 mol), carbonato sódico (14,5 g, 0,137 mol) en agua (100 ml) y dioxano (100 ml) al recipiente de reacción. Se añadió una porción más de carbonato sódico (14,0 g, 0,132 mol) y el contenido del reactor se agitó a temperatura ambiente mientras se rociaba (subsuperficie) con nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 75 ºC y se observó que la mezcla de reacción se oscurecía gradualmente hasta un color rojo intenso durante 1 hora. Se observó que el análisis por HPLC indicó el 30 consumo sustancial de ácido 4-bromofenil borónico y el éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2carboxílico (caudal: 1,5 ml/min; detección: 210 nm; fase móvil: isocrática 65/35 (v/v) de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua; columna: Zorbax® SB-Fenilo; 4,6 mm x 25 cm; 5 micrómetros a 35 ºC). La mezcla se enfrió a 30 ºC y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida, proporcionando un aceite (62 g). El aceite se extrajo 35 dos veces con heptano (250 ml y 100 ml) a 85 ºC y el sobrenadante se decantó, dejando un aceite insoluble de color oscuro (6,0 g). Los extractos de heptano se combinaron y se agitaron con gel de sílice (5,0 g) durante 3 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando un sólido. Los sólidos se trituraron con pentano (150 ml) y los sólidos se recuperaron por filtración seguida de secado al aire, proporcionando el compuesto del título en bruto (37,5 g). El compuesto del título en bruto se disolvió en una mezcla de pentano (600 ml) y

40 ciclohexano (150 ml) a 44 ºC y la solución resultante se agitó con gel de sílice (2,5 g) durante 3 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, dando un volumen de 200 ml. La suspensión resultante se filtró, la torta de filtro se lavó con pentano (3 x 30 ml) y se secó en una estufa de vacío (40 ºC), proporcionando el compuesto del título (28,5 g, 61,1%): RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8 7,58 (d, 2H, J = 8,4); 7,29 (d, 2H, J = 8,7); 4,21 (c, 2H, J = 7,2); 3,09 (c, 2H, J = 7,5); 1,43 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (t, 3H, J = 7,2).

Ejemplo E-16 éster etílico del ácido 3-(ácido 4-borónico-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

La mezcla de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico (500 mg, 1,49 mmol), ácido bis

5 fenilborónico (500 mg, 3 mmol, 2 equiv.), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (130 mg, 0,149 mmol, 0,1 equiv.) en una solución 2 M de carbonato sódico (3 ml, 5,96 mmol, 4 equiv.) y DME (12,5 ml) se agitó y se calentó a 90 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó con HCl al 10% y se secó (MgSO4). El MgSO4 se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionada un polvo de color pardo claro. La purificación por cartucho de extracción (Waters Oasis®

10 HLB 20 cc, 1 g de cartuchos LP Extraction) proporcionó el compuesto del título con un rendimiento del 50%: Espectro de masas (EI+): m/z 330 (M++1); RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): 8 8,0 (s a, 2H); 7,78 (d, 2H, J = 8,06); 7,4 (d, 2H, J = 8,06); 4,18 (c, 2H, J = 7,2); 3,08 (c, 2H, J = 7,2); 1,43 (t, 3H, J = 7,5); 1,17 (t, 3H, J = 7,2) más el producto bisacoplado de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-{4-(4-ciano-5-etil)tiofen-3-il-fenil}-tiofeno-2-carboxílico con un rendimiento del 7%. Espectro de masas (EI+): m/z 493, (M++1).

15 Ejemplo General E-17

Éster etílico del ácido 3-(4-OR16-fenil)-4-ciano-5-R1-tiofeno-2-carboxílico

Ejemplo General E-17-A

Se agitó y se calentó a 85 ºC una suspensión de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-5-R1-tiofeno-2

20 carboxílico (0,157 mmol), R16-X (0,235 mmol, 1,5 equiv.) y una base (0,47 mmol, 3 equiv.) en 2 ml de acetonitrilo durante 24 horas. Se comprobó la ausencia de material de partida por t.l.c. (hexano:acetato de etilo, 8:1). La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó, se extrajo con NaCl sat. y se secó (MgSO4). El MgSO4 se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título.

25 Ejemplo General E-17-B

Se combinó y se agitó una mezcla de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-5-R1-tiofeno-2-carboxílico (0,31 mmol), R16-OH (0,47 mmol, 1,5 equiv.) y trifenilfosfina (0,47 mmol, 1,5 equiv.) en tolueno (5 ml) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno y se añadió gota a gota DIAD (93 l 0,47 mmol, 1,5 equiv.). Después de esto, se dejó que la reacción se enfriara lentamente a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el

30 compuesto del título se purificó por cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexano:acetato de etilo).

Ejemplo General E-17-C

Una mezcla en agitación de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol), 2-fluorobenzonitrilo (34 l, 0,31 mmol), 18-corona-6 (9 mg, 0,013 mmol, 0,1 equiv.) y KF-Al2O3 al 40% p/p (250 mg) se calentó a 90 ºC durante 12 h en CH3CN (2 ml). La mezcla de reacción se enfrió a ta, se repartió

35 entre cantidades iguales de éter y agua y se agitó vigorosamente. La fase acuosa se extrajo y los sedimentos de alumina del embudo se separaron y la fase orgánica resultante se lavó una vez con NaCl (ac.) saturado, se secó (Na2SO4), se filtró el Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexano:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título.

Ejemplo General E-17-D

Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-hidroxi-fenil)-5-metil sulfaniltiofen-2-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (88 mg, 0,63 mmol), acetato de cobre(56 mg, 0,31 mmol, 1 equiv.), 4 Å de tamices moleculares y trietilamina (215 l, 155 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) durante 24 horas. Se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (4:1 de hexano:acetato de etilo), dando el compuesto del título.

Ejemplo E-18

éster etílico del ácido 3-[4-(2-terc-butoxicarbonilamino-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento que se ha expuesto en el Ejemplo General éster etílico del ácido 3-(4-OR16-fenil)-4-ciano-5-R1-tiofeno-2-carboxílico usando NHBoc-aminoetanol y eluyendo con (hexano:acetato de etilo, 4:1). El compuesto del título se obtuvo cuantitativo. Fr (hexano:acetato de etilo, 4:1) = 0,2. Espectro de masas (EI+): m/z 463 (M++1).

15 Ejemplo E-19

Sal trifluoroacetato del éster etílico del ácido 3-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2carboxílico

Se combinaron éster etílico del ácido 4-ciano-3-{4-[2-(2,2-dimetil-propionilamino)-etoxi]-fenil}-5-metilsulfanil-tiofeno-2

20 carboxílico (211 mg, 0,45 mmol) y CH2Cl2 (1 ml), se añadió ácido trifluoroacético al 99% (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Los disolventes se retiraron al vacío, dando 222 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título: Fr (hexano:acetato de etilo, 4:1) = 0,1. Espectro de masas (EI+): m/z 363 (M++ base libre).

Ejemplo E-20

éster etílico del ácido 4-ciano-5-metilsulfanil-3-{4-[2-(propano-2-sulfonilamino)-etoxi]-fenil}-tiofeno-2carboxílico

5 Se combinaron éster etílico del acido 3-[4-(2-amino-etoxi)-fenil]-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (222 mg, 0,46 mmol) y CH2Cl2 (5 ml) y se agitó. Se añadieron trietilamina (128 l, 0,92 mmol, 2 equiv.) y cloruro de isopropilsulfonilo (103 l, 0,92 mmol, 2 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche. Los disolventes se retiraron al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (Hexano:acetato de etilo, 2:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (59 mg, 30%): Fr (hexano:acetato de etilo,

10 1:1) = 0,4; espectro de masas (EI+): m/z 469 (M++1).

Ejemplo E-21

éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico

Se combinaron éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico (0,136 mmol) con ácido 4-t

15 butil-fenil borónico (0,163 mmol), acetato de paladio (0,027 mmol), 1,1'-Bis(di-i-propilfosfino)ferroceno (0,027 mmol) y fluoruro potásico en DME a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía radial eluyendo con hexanos/cloruro de metileno, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,41 (c, 4H, J = 21,7 Hz), 4,26 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 1,37 (s, 9H) y 1,21 (t, 3H, J = 7,3 Hz), RMN 19F (CDCl3) 8 -57,2 ppm (s).

20 Ejemplo E-22

éster metílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metanosulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Usando un procedimiento similar a la preparación general 28, la preparación general 29, y el Ejemplo general E-1 se obtuvo el compuesto del título.

Ejemplo E-23 éster metílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster metílico del ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metanosulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,29

5 mmol) y cloruro de metileno y se añade ácido m-cloroperoxibenzoico (1,02 mmol del 80-85% tech.) y se calentó durante 30 minutos. La reacción se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con una solución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

Ejemplo E-24

10 éster metílico del ácido 5-azido-3-(terc-butil-fenil)-4-ciano-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió azida sódica (1,4 mmol) a una solución de éster metílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico (0,28 mmol) en DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se

15 concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,48-7,33 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).

Ejemplo E-25

éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-tiofeno-2-carboxílico

20 Se combinaron éster metílico del ácido 5-azido-3-(terc-butil-fenil)-4-ciano-tiofeno-2-carboxílico (0,309 mmol) y THF a temperatura ambiente y se añadió una solución recién preparada en THF de SmI 0,1 M (0,93 mmol). La reacción se agitó durante 1 minuto y se interrumpió con una solución 2 M de carbonato sódico hasta que el pH era mayor de 9,0. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con carbonato sódico 2 M, agua y salmuera. Los productos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron, dando el

25 compuesto del título en forma de un sólido de color oscuro: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,46-7,36 (m, 4H), 5,23 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), EM observado (M+1) 315,1.

Ejemplo E-26 éster metílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil-4-ciano-5-yodo-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster metílico del ácido 5-amino-3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-tiofeno-2-carboxílico (0,29 mmol) en

5 acetonitrilo, se añadieron diyodometano (1,02 mmol) y nitrito de isoamilo (0,73 mmol) y se calentaron a 100 ºC. Después de 15 minutos, la reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora más. La reacción se concentró, dando un aceite de color oscuro, se purificó por cromatografía radial sobre una placa de sílice de 2000 micrómetros eluyendo con 50/50 de cloruro de metileno/hexano y cloruro de metileno al 100%, y las fracciones deseadas se concentraron, dando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,41 (m, 4H), 3,78

10 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).

Ejemplo E-27

éster metílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster metílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-yodo-tiofeno-2-carboxílico (0,08 mmol) y DMF y

15 se añadieron 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,164 mmol), bromuro cuproso (0,016 mmol) y se calentó a 90 ºC. Después de 10 minutos, la reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. Los productos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío, dando un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía radial sobre una placa de sílice de 1000 micrómetros eluyendo con cloruro de metileno/hexano, 3:1. Las fracciones deseadas se concentraron,

20 proporcionando el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,43 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), RMN 19F (CDCl3) 8 -57,06 ppm (s).

Ejemplo E-28

éster etílico del ácido 5-azido-4-ciano-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

25 Usando un procedimiento de acuerdo sustancialmente con el procedimiento del ejemplo éster metílico del ácido 5azido-3-(terc-butil-fenil)-4-ciano-tiofeno-2-carboxílico partiendo del compuesto éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)4-ciano-5-metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico se proporcionó el compuesto del título.

Ejemplo E-29 éster etílico del ácido 5-amino-4-ciano-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Usando un procedimiento sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del ejemplo éster metílico del ácido 5amino-3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-tiofeno-2-carboxílico partiendo del compuesto éster etílico del ácido 5-azido-4ciano-3-(4-yodo-fenil)-tiofen-2-carboxílico se proporcionó el compuesto del título.

Ejemplo E-30 éster etílico del ácido 5-amino-4-ciano-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

10 Se combinaron éster etílico del ácido 5-amino-4-ciano-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (0,829 mmol) en dioxano y se añadieron ácido 2-(metiltio)fenilborónico, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 1,4 ml de una solución 2 M de carbonato sódico y se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la purificación por cromatografía radial (placa de Si de 6000 micrómetros) eluyendo con acetato de etilo al 10-20%/cloruro de metileno proporcionó el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,49-7,19 (m, 8H), 5,26 (s, 2H), 4,17 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,18 (t, 3H, J =

15 7,0 Hz), EM observado (M+1) 395,1.

Ejemplo E-31

éster etílico del ácido 4-ciano-5-yodo-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

Usando un procedimiento sustancialmente de acuerdo con el procedimiento de éster metílico del ácido 3-(4-terc

20 butil-fenil-4-ciano-5-yodo-tiofen-2-carboxílico partiendo del compuesto éster etílico del ácido 5-amino-4-ciano-3(2'metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico se proporcionó el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,53-7,20 (m, 8H), 4,23 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Ejemplo E-33 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

Usando un procedimiento sustancialmente de acuerdo con el procedimiento de éster metílico del ácido 3-(4-tercbutil-fenil)-4-ciano-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico partiendo del compuesto, etílico del ácido 4-ciano-5-yodo-3(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico éster se proporcionó el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,82-7,47 (m, 8H), 4,27 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 2,38 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,3 Hz).

Ejemplo E-34 éster etílico del ácido 5-amino-4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

Usando un procedimiento sustancialmente de acuerdo con el procedimiento de éster etílico del ácido 5-amino-4ciano-3-(2'metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico partiendo del compuesto éster etílico del ácido 5-amino-4ciano-3(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico y ácido 2-(ciano)fenilborónico se proporcionó el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,81-7,44 (m, 8H), 5,29 (s, 2H), 4,16 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,3 Hz), EM

15 observado (M-1) 372,0 y (M+1)+NH3 391,0. Ejemplo E-35 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-yodo-tiofeno-2-carboxílico

20 butil-fenil-4-ciano-5-yodo-tiofen-2-carboxílico partiendo del compuesto éster etílico del ácido 5-amino-4-ciano-3-(2'ciano-bifenil-4-il)-tiofen-2-carboxílico se proporcionó el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,81-7,46 (m, 8H), 4,22 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz), EM observado (M+1) +NH3 502.

Ejemplo E-36 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

5 butil-fenil)-4-ciano-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico partiendo del compuesto del ejemplo E-35, éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-yodo-tiofeno-2-carboxílico, se proporcionó el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,82-7,47 (m, 8H), 4,27 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,3 Hz), RMN 19F (CDCl3) 8 -57,06 ppm (s), EM observado (M+1) +NH3 444,0.

Ejemplo E-37 10 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (400 mg, 1,13 mmol), ácido 2'-carbonitrilo-bifenil-borónico (907 mg, 4,1 mmol), carbonato de cesio (2,2 g, 6,75 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (130 mg, 0,11 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano/agua (4/1) y se calentaron a 80 ºC en una atmósfera de

15 nitrógeno con agitación. Después de 24 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La solución secada se filtró, se evaporó y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de tolueno/acetato de etilo (100/0 a 98/2), dando el compuesto del título con un rendimiento del 20% (91 mg). El análisis por HPLC fue del 96%.

Ejemplo E-38

20 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0,49 mmol) en 5 ml de CH2Cl2, se enfrió a 0 ºC y se añadió MCPBA (345 mg, 2,0 mmol). El baño de hielo

se retiró y la reacción se agitó durante una noche. Se diluyó con 50 ml de CH2Cl2 y se lavó con NaHSO3 acuoso al 10% (1 x 10 ml), agua (1 x 10 ml), NaHCO3 saturado (1 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). Se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, dando un sólido de color blanco que se usó sin purificación adicional. Rendimiento = 95 mg (90%). EM (EN+, m/e) = 437 (M++1).

Ejemplo E-39 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-dimetilamino-tiofeno-2-carboxílico

Se añadieron éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico (100 mg, 0,23 mmol) a 3 ml de dimetilamina 2 N en THF y se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente 10 durante 90 minutos. Se evaporaron, dando un sólido de color castaño que se usó sin purificación adicional. EM (EN+, m/e) = 402 (M++1); HPLC = 89%.

Ejemplo E-40

éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico

15 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-38 usando éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico.

Ejemplo E-41

éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

20 Se añadieron dietilcinc (1,0 M en hexanos, 16 ml, 16 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-terc-butilfenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico (2,78 mmol) en 15 ml de CH2Cl2 anhidro y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 días. Se enfrió a 0 ºC y se inactivó cuidadosamente con hielo seguido de 10 ml de NH4Cl saturado. La mezcla se filtró a través de Celite® y el lecho de filtro se aclaró con 100 ml de CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4,

25 se filtraron y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice con tolueno al 100%, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 625 mg (66%). EM (FAB) = 341 (M+); HPLC = 98%.

Ejemplo E-42 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

5 Se preparó una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]tiofeno-2-carboxílico (0,26 mmol), 2-yodobenzonitrilo (41 mg, 0,18 mmol), Na2CO3 acuoso 2 M (0,6 ml, 1,2 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (20 mg, 0,02 mmol) en 3 ml de dioxano y se calentó a 80 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (1 x 10 ml). Los productos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron.

10 Se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (100/0 a 3/1 de tolueno/EtOAc), dando el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo. Rendimiento = 61 mg (91%). HPLC = 80%.

Ejemplo E-43

éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-ciclopentil-fenil)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

15 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-42 usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico (393 mg, 1,28 mmol) y el 2-(4-ciclopentil-fenil)-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborlano en bruto por calentamiento a reflujo durante 3,5 horas. Rendimiento = 185 mg (41%). HPLC = 91%.

Ejemplo E-44

20 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-37 usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (315 mg, 0,77 mmol) y ácido 2tiometilfenilborónico (220 mg, 1,3 mmol). Rendimiento = 244 mg (78%). HPLC = 99%.

Ejemplo E-45 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metoxi-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-37 usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (410 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-metoxifenilborónico (280 mg, 1,75 mmol). Rendimiento = 333 mg (85%). HPLC = 99%.

Ejemplo E-46 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-etoxi-bifenil-4-il)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-37 usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (410 mg, 1,0 mmol) y ácido 2-etoxifenilborónico (300 mg, 1,81 mmol). Rendimiento = 314 mg (77%). HPLC = 99%.

Ejemplo E-47 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-propoxi-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió K2CO3 (220 mg, 1,6 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-hidroxibifenil-4-il)tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0,53 mmol) en 2 ml de DMF seca a 0 ºC y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se trató con yoduro de n-propilo (0,2 ml, 2 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se vertió en 25 ml de HCl 0,2 N frío. Se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml) y las fases combinadas de EtOAc se lavaron con 20 agua (2 x 20 ml) y salmuera (1 x 20 ml). Se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron, dando un aceite. La cromatografía sobre gel de sílice (1/9-1/3 de EtOAc/hexanos), dando el compuesto del título en forma de un sólido

de color castaño, 158 mg (71%). HPLC = 99%.

Ejemplo E-48 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-propoxi-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-47 usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-hidroxi-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico (200 mg, 0,53 mmol) y yoduro de isopropilo. Rendimiento = 169 mg (76%). HPLC = 99%.

Ejemplo E-49 dimetilaminometilenoamida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó una solución de amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (270 mg, 0,86 mmol) en 4 ml de dimetoximetil-dimetilamina seca y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, se dejó que 1 ml de disolvente destilara de la reacción, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se diluyó con 10 ml de hexanos, el producto de color amarillo resultante se retiró por destilación y se

15 lavó con 5 ml de hexanos. El sólido se secó al vacío durante una noche, dando 261 mg (82%) del compuesto del título. EM (EN+, m/e) = 368 (M++1).

Ejemplo E-50

éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

20 Se añadió NaBH4 (10 mg, 0,26 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5metanosulfonil-tiofen-2-carboxílico (95 mg, 0,22 mmol) en 2 ml de EtOH a 0 ºC. El baño de hielo se retiró y se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron 10 mg más de NaBH4 y se agitó durante 30 minutos más. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se extrajo con 50 ml de 1/9 de MeOH/CH2Cl2. Se evaporaron y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice (100/0 a 90/10 de tolueno/EtOAc), dando 44 mg (56%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. HPLC = 94%.

Ejemplo E-51 éster etílico del ácido 4-ciano-5-isopropil-3-(4-yodo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió gota a gota una solución de isopropilcinc (ZnCl2 1 M en Et2O (10,5 ml) e isopropilcinc 2 M en THF (10,5 ml) mezclada previamente a 10 ºC en una atmósfera de N2) a una suspensión en agitación mecánica de éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-yodo-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (1,5 g, 3,5 mmol) y cloruro de 1,3-bis(difenilfosfino)propano níquel (II) (380 mg, 0,71 mmol) en THF seco (35 ml) y la mezcla resultante se calentó 60 ºC

10 durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 10-80%/hexano), proporcionando el compuesto del título con un rendimiento del 25%: Espectro de masas (EI+): m/z 426 (M++1).

Ejemplo E-52

éster etílico del ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-etilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster etílico del ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-etilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,14 mmol), etanotiol (0,28 mmol), terc-butóxido sódico (0,21 mmol) y (R)-(+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,015 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,007 mmol) en 2 ml de tolueno y se calentaron a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno con agitación durante una noche. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y los disolventes se

20 evaporaron al vacío. Se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1/3 de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento cuantitativo). Espectro de masas (m/e): 374 (M+1).

Ejemplo E-53

éster etílico del ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-propilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-52, éster etílico del ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-etilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico proporcionando el compuesto del título. Espectro de masas (m/e): 388 (M+1).

Ejemplo E-54 éster etílico del ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-isopropilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-52, éster etílico del 5 ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-etilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del título. Espectro de masas (m/e): 388 (M+1).

Ejemplo E-55 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-[1,2,4]-tiadiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

10 Se añadió DME (3 ml) a una mezcla de 3-[4-(4,4,5,5,-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-[1,2,4]tiadiazol (0,066 g, 0,23 mmol), éster etílico del ácido 4-ciano-3-yodo-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (0,071 g, 0,20 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno paladio (II) (1:1) y diclorometano (0,009 g, 0,01 mmol) y fluoruro de cesio (0,103 g, 0,68 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 80 ºC durante 3 h. Se enfrió y se añadieron hielo-agua y acetato de etilo. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (3 x) y las fases acuosas

15 combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida sobre Celite®. Se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con en primer lugar 10:1 de hexanos-acetato de etilo, después 5:1, dando 0,06 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 370 (M+1).

20 Ejemplo E-56

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-tiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió una solución de 2-(tributilestannil)tiazol (0,565 g, 1,51 mmol) en tolueno seco (2 ml) a una mezcla de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-bromo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (0,5 g, 1,37 mmol) y tetraquis(trifenil-fosfina) 25 paladio (0) (0,158 g, 0,14 mmol) en tolueno seco (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 110 ºC durante 3

h. Se concentró a presión reducida sobre Celite® y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 9:1 de hexanos-acetato de etilo, y después con 5:1. El producto se lavó, se obtuvo de este modo con 1:2 de éter dietílico-hexanos, dando 0,303 g del producto del título puro. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 369 (M+1).

Ejemplo E-57 (R,S) éster etílico del ácido 4-ciano-3-[4-(2-ciano-ciclopent-2-enil)-fenil]-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió DMF seca (4 ml) a una mezcla de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-trifluorometanosulfoniloxi-fenil)

5 tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 2,3 mmol), dicloro (bistrifenilfosfina)paladio (II) (0,160 g, 0,22 mmol), 1,3bis(difenilfosfino)propano (0,105 g, 0,25 mmol), bromuro de litio (0,380 g, 4,38 mmol) y bicarbonato sódico sólido (0,385 g, 4,58 mmol) en una atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de 1-cianociclopenteno (0,4 ml). La mezcla se calentó a 150 ºC y se agitó durante una noche. Se enfrió, se añadieron acetato de etilo y HCl 1,2 M y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con más cantidad de HCl 1,2 M (3 x) y las fases acuosas combinadas

10 se extrajeron de nuevo una vez con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío sobre Celite®. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con

4:1 de hexanos-acetato de etilo; 1:1 de hexanos-acetato de etilo, y acetato de etilo al 100%, dando 0,160 g del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros contaminado con el producto descarboxilado: Espectro de masas IEN positiva (m/z) 377 (M+1), 394 (M+18).

15 Ejemplo E-58

éster etílico del ácido 4-ciano-3-[4-(5-ciano-tiofen-2-il-fenil)-5-etil tiofeno-2-carboxílico

Se mezcló éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-bromo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (1 equiv.), ácido 5-ciano-2tiofeno borónico (1,8 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,09 equiv.). Se añadieron DME (3 ml), etanol (1,5

20 ml), una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,55 ml) y se agitó a 90 ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Se concentró al vacío y se purificó por TLC preparativa (2 mm de placas de gel de sílice) eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo (4:1), dando 0,052 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 393 (M+1), 410 (M+18).

Ejemplo E-59

25 ácido 3-[4-5-acetil-tiofen-2-il)-fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico, éster etílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-58 usando ácido 5-acetil-2-tiofeno borónico y agitación durante 24 h. Se concentró y se purificó por TLC preparativa (2 mm de placas de gel de sílice) eluyendo con hexanos-acetato de etilo (3:1; 2:1), dando 0,042 g del compuesto del título en forma

30 de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 410 (M+1).

Ejemplo E-61 Éster etílico del ácido 3-(4-acetilaminofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster etílico del ácido 3-(4-aminofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,1 g, 1,0 equiv.)

5 en CH2Cl2 (5 ml) y se agitó. Se añadieron trietilamina (1,5 equiv.) y cloruro de acetilo (1,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se secó sobre NaSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía (4:1 de hexano:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0,125 g, rendimiento del 90%): EM (EN+, m/e): 361 (M+1).

10 Ejemplo E-62

éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-metanosulfonilamino-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster etílico del ácido 3-(4-aminofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,1 g, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (5 ml) y se agitó. Se añadieron trietilamina (1,5 equiv.) y cloruro de metanosulfonilo (1,0 equiv.) a

15 temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se secó sobre NaSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía (4:1 de hexano:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0,028 g, Rendimiento del 25%): EM (EN+, m/e): 397 (M+1).

Ejemplo E-63

20 éster etílico del ácido 3-(4-bencilamino-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Etapa 1

Se combinó éster etílico del ácido 3-(4-aminofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,1 g, 1,0 equiv.) enMeOH (5 ml) y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 4 Å de tamices moleculares (0,04 g) y 25 benzaldehído (2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche. Se filtró a través de celite y se evaporó a sequedad.

Etapa 2

El producto en bruto anterior se combinó en una mezcla de MeOH (3,0 ml) y ácido acético (6,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió NaCNBH3 (1,1 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se secó sobre NaSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía (4:1 de hexano:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0,030 g, rendimiento del 25%): EM (EN+, m/e): 409 (M+1).

Ejemplo E-64 éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-metilamino-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

10 Se combinó éster etílico del ácido 3-(4-aminofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,1 g, 1,0 equiv.) en CH3CN (8,0 ml) y se agitó. Se añadieron gota a gota carbonato potásico (4,0 equiv.) y yoduro de metilo (1,5 equiv.) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secó sobre NaSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía (2:1 de hexano:acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (0,007 g, rendimiento del 7%). EM (EN+, m/e): 333

15 (M+1).

Ejemplo E-65

éster etílico del ácido 4-ciano-5-metilsulfanil-3-(4-vinil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se combinó éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-yodo-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,1 g, 1,0 equiv.) en

20 THF (5,0 ml) y se agitó. Se añadieron Pd(PPh3)4 (1%), tributilvinil-estannano (0,9 equiv.) y LiCl. La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Se concentró a sequedad, se lavó con hexano para retirar el exceso de estannano, se añadió agua y el precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título (0,04 g, rendimiento del 38%). EM (EN+, m/e): 330 (M+1).

Ejemplo E-66

25 éster metílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)4-ciano-5-metilsulfanil-furan-2-carboxílico

Se añadió gota a gota una solución del bromoacetato de etilo (2,13 ml, 19,17 mmol) en THF (10 ml) a una solución a -78 ºC de la hexametilsililamida de litio (1 M, 21 ml, 20,7 mmol) en THF. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 10 minutos y se trató gota a gota con una solución de 2-(4-terc-butil-benzoil)-3,3-bis-metilsulfanil-acrilonitrilo (2,25 g, 30 7,67 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a -78 ºC durante 30 minutos y a TA durante 6 h. Se vertió en una

solución saturada de cloruro de amonio (100 ml). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo:hexanos (1:9) proporcionó el compuesto del título (1 g, 38%): Espectro de masas (M+1) = 344.

Ejemplo General E-67

éster etílico del ácido 4-ciano-5-R1-3-(4-mercaptofenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se puso NaH (dispersado al 95% en aceite, 0,222 g, 8,9 mmol) en un matraz seco de 2 bocas en una atmósfera de

10 nitrógeno. Se añadió THF seco (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota triisopropil-silanotiol (1,91 ml, 8,9 mmol) y se agitó a 0 ºC durante 15 min y después durante 5 min a 23 ºC. Se añadió la mezcla de reacción a una solución caliente de éster etílico del ácido 4-ciano-5-R1-3-(4-bromo-fenil)-tiofeno2-carboxílico (2,5 g, 6,85 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,79 g, 0,68 mmol) en tolueno seco (30 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 h y a 23 ºC durante una noche. La

15 mezcla se enfrió a 0 ºC, se añadió fluoruro de tetra n-butil amonio (solución 1 M en THF, 7,ml) y se agitó durante 45 min a 0-5 ºC. Después, se añadió ácido acético glacial (5 ml) y la agitación continuó durante 5-10 min. Se añadieron acetato de etilo y salmuera. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con más salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentraron al vacío sobre Celite®. Se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice)

20 eluyendo con 10:1 de hexanos-acetato de etilo, dando 1,19 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco: Espectro de masas IEN negativa (m/z): 316 (M-1).

Ejemplo General E-68

éster etílico del ácido 4-ciano-5-R1-3-(4-mercapto-R4, R5-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

25 Se añadió una solución de éster etílico del ácido 4-ciano-5-R1-3-(4-mercaptofenil)-tiofeno-2-carboxílico (0,106 g, 0,33 mmol) en DMF (0,5 ml) a una suspensión del haluro de arilo apropiado (0,37 mmol) y carbonato potásico (0,67 mmol) en DMF (1,5 ml) en una atmósfera de argón y se calentó a 100 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 1,5 h. Se enfrió y se añadió éter dietílico. Se lavó con HCl 1 M (x 3) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico-sulfato de

30 magnesio) y se concentraron al vacío sobre Celite®. Se purificaron usando cartuchos SPE Strata® (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo (15:1 a 1:1).

Usando un procedimiento similar al procedimiento que se ha descrito en el ejemplo general E-68, se prepararon los siguientes compuestos:

Tabla E-1

R5 es hidrógeno

Nº: R4 Datos

E-68A: 2-ciano Espectro de masas (m/z): 419(M+1), 441(M+23)

E-68B: 4-ciano Espectro de masas (m/z): 419(M+1), 441(M+23)

E-68C: 2-ciano-5-fluoro Espectro de masas (m/z): 454 (M+18), 459 (M+23)

E-68D: 2-ciano-4-fluoro Espectro de masas (m/z): 454 (M+18), 459 (M+23)

Ejemplo General E-69 éster etílico del ácido 4-ciano-5-R1-3-(4-mercapto-R4, R5-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Usando un sintetizador automático Trident® (Argonaut), se añadió el tiol apropiado (R4,R5-feniltioéter) (1,02 mmol) en dioxano (1 ml) a una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-(Bromofenil)-4-ciano-5-R1-tiofeno-2-carboxílico (0,25 g, 0,68 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,158 g, 0,14 mmol) y carbonato de cesio (0,031 g, 0,95 mmol) en

10 dioxano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno en un recipiente de reacción Trident® usando la estación de trabajo Trident®. La reacción se calentó a 110 ºC y se agitó durante 16 h en un sintetizador automático Trident®. Se recogió automáticamente usando acetato de etilo. Se concentró al vacío sobre Celite® y se purificó usando tubos de destellos Triconex® eluyendo con hexanos-acetato de etilo.

Usando un procedimiento similar al procedimiento que se ha descrito en el ejemplo general E-69, se prepararon los 15 siguientes compuestos en la Tabla E-2:

Tabla E-2

R5 es hidrógeno

Nº: R4 Datos

E-70: 2-metoxi Espectro de masas (m/z): 424(M+1), 446(M+23)

E-71: H Espectro de masas (m/z): 394(M+1), 416(M+23)

E-72: 2-cloro No ioniza *

E-73: 3-cloro No ioniza *

E-74: 4-cloro No ioniza *

E-75: 3-metoxi Espectro de masas (m/z): 424 (M+1), 446 (M+23)

E-78: 4-metoxi Espectro de masas (m/z): 424 (M+1), 446 (M+23)

* La estructura se confirmó por la transformación posterior en el ácido

Usando un procedimiento similar al procedimiento que se ha descrito en el ejemplo general E-68 o el ejemplo general E-69, se prepararon los siguientes compuestos en la Tabla E-3:

Tabla E-3

Nº: R Procedimiento Datos

E-79: n-propilo E-69 Espectro de masas (m/z): 360(M+1), 382(M+23)

E-80: ciclopentilo E-69 Espectro de masas (m/z): 386(M+1), 408(M+23

E-80A: 2-(4-piridil)etilo E-69

E-80B: 2-(2-piridil)etilo E-69 Espectro de masas (m/z): 423(M+1), 445(M+23

E-80: 4-piridilo E-68 Espectro de masas (m/z): 395 (M+1)

Ejemplo E-81 éster etílico del ácido 4-ciano-3-[4-(3-dimetilamino-tiofen-2-il)-fenil]-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó con el procedimiento descrito en la bibliografía Sznaidman M. L.; Meade E. A.; Beauchamp, L. M.;

5 Russell, R.; Tisdale, M., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 5, 565-568. Una mezcla de éster etílico del ácido 3-[4-(3amino-tiofen-2-il)-fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (0,05 g, 0,131 mmol), paraformaldehído (0,041 g, 1,31 mmol), cianoborohidruro sódico (0,026 g, 0,393 mmol) y ácido acético (0,02 ml, 0,262 mmol) en acetonitrilo seco (1 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 3 h, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se

10 concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 1:2 de acetato de etilo:hexano para proporcionar el compuesto del título (0,033 g, 61%). Espectro de masas (m/e): 411 (M+1). RMN 1H (CDCl3) 8 1,19 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 1,44 (t, 3 H, J = 7,5 Hz); 2,71 (s, 6 H); 3,09 (c, 2 H, J = 7,5 Hz); 4,20 (c, 2 H, J = 7,2 Hz); 6,97 (d, 1 H, J = 5,4 Hz); 7,19 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 7,38-7,43 (m, 2 H); 7,81-7,86 (m, 2 H).

15 Ejemplo E-82

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-{4-[3-(3-metil-butilamino)-tiofen-2-il)-2-carboxílico

Se añadió triacetoxi borohidruro sódico (0,039 g, 0,183 mmol) a una mezcla de éster etílico del ácido 3-[4-(3-aminotiofen-2-il)-fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (0,050 g, 0,131 mmol), 3-metil butanal (0,016 ml, 0,144 mmol) y 20 ácido acético (0,08 ml, 0,131 mmol) en dicloroetano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 1:7 de EtOAc/Hexano para proporcionar el compuesto del título (0,026 g, 44%). Espectro de masas (m/e): 453 (M+1). RMN

25 1H (CDCl3) 8 0,93 (d, 6 H, J = 5,5 Hz); 1,22 (t, 3 H, J = 6,9 Hz); 1,42-1,53 (m, 5 H); 1,62-1,73 (m, 1 H); 3,06-3,21 (m, 4 H); 4,22 (c, 2 H, J = 7,3 Hz); 6,80 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 7,20 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 7,26-7,44 (m, 2 H); 7,47-7,59 (m, 2 H).

Ejemplo E-83 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-{4-[3-(3-metil-butilamino)-tiofen-2-il)-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-82 usando

5 isobutiraldehído. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 1:7 de EtOAc/Hexano para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masas (m/e): 439 (M+1). RMN 1H (CDCl3) 8 0,95 (d, 6H, J = 6,5 Hz); 1,22 (t, 3 H, J = 6,7 Hz); 1,44 (t, 3 H, J = 7,6 Hz); 1,85 (sp, 1 H, J = 6,8 Hz); 2,99 (d, 2 H, J = 6,5 Hz); 3,10 (c, 2 H, J = 7,7 Hz); 4,22 (c, 2 H, J = 6,9 Hz); 6,77 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 7,20 (d, 1 H, J = 5,2 Hz); 7,457,48 (m, 2 H); 7,57-7,61 (m, 2 H).

10 Ejemplo E-84

éster etílico del ácido 4-ciano-5-metilsulfanil-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol), morfolina (20 l, 0,23 mmol), Pd2(dba)3 (3,5 mg, 0,006 mmol), carbonato de cesio (53 mg, 0,16 mmol) y (+)-BINAP

15 (5,4 mg, 0,009 mmol) en tolueno anhidro (1 ml) y se agitaron a 100 ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice) eluyendo con 1:3 de acetato de etilo:hexano, proporcionando el compuesto del título (22 mg, 49%): RMN 1H (CDCl3, 200 MHz): 8 7,37 (d, 2H, J = 8,9); 6,99 (d, 2H, J = 8,9); 4,22 (c, 2H, J = 7,2); 3,89 (m, 4H); 3,28 (m, 4H); 2,71 (s, 3H); 1,24 (t, 3H, J = 7,2).

20 Ejemplo E-85

éster etílico del ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió N,N,N'-trimetil-etano-1,2-diamina (1,21 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)4-ciano-5-metanosulfanil-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo A-4) (0,061 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla se agitó a

temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hielo-agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (rendimiento del 90%). (EI+): m/z 414 (M++1).

Ejemplo E-86 éster etílico del ácido 3-{4-[2-(3-cloropropano-1-sulfonilamino)-etil]fenil}-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del Ejemplo E-55 usando boronato, {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-etil}-amida del ácido 3-cloropropano-1sulfónico, y agitación durante 2 h a 90 ºC. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 2:1

10 de hexanos-acetato de etilo, obteniendo 0,078 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 469 (M+1), 486 (M+18), 461 (M+23).

Ejemplo E-87

éster etílico del ácido 4-ciano-3-{4-[2-(1,1-dioxo-1 6-isotiaolidin-2-il)-etil]fenil}-5-etil-3-(4-[1,2,4]-tiadiazol-2-ilfenil)-tiofen-2-carboxílico

Se obtuvo el compuesto del título en la misma reacción del Ejemplo E-86. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con 1:1 de hexanos-acetato de etilo, obteniendo 0,148 g. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 433 (M+1), 450 (M+18), 455 (M+23).

Ejemplo E-88 20 éster etílico del ácido 3-[4-(3-terc-butoxicarbonilamino-tiofen-2-il)fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del Ejemplo E-56 usando el material de la Preparación 66 y agitación durante 4 h. Se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con un gradiente (10:1 a 1:1) de hexanos-acetato de etilo, dando 0,3 g del compuesto del título en

25 forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 505 (M+23).

Ejemplo E-89

éster etílico del ácido 3-[4-(5-carboxi-tiofen-2-il-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se mezclaron éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-bromo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (0,2 g, 0,55 mmol), ácido 5(dihidroxiboril)-2-tiofeno carboxílico (0,104 g, 1,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,063 g, 0,05 mmol). Se añadieron DME (3 ml), etanol (1,5 ml), una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,55 ml) y se agitó a 90 ºC en

5 una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadieron acetato de etilo y una solución 1 M de NaOH y las fases se separaron. El compuesto deseado apareció en ambas fases. El producto orgánico y las fases acuosas se acidificaron y se concentraron por separado, dando 0,212 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 412 (M+1), 434 (M+23).

Ejemplo E-90

10 éster etílico del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadieron éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico (268,1 g, 0,8 mol) y ácido 4

bromofenilo borónico (173,5 g, 0,86 mol), a una solución de diacetato de bis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (7,00 g,

0,008 mol) en acetonitrilo (1,9 l) en un matraz de fondo redondo de 5000 ml, con 3 bocas equipado con un agitador 15 situado en la parte superior, una sonda de temperatura interna, un manto de calentamiento y un condensador

enfriado con glicol equipado con una entrada de nitrógeno. Se añadió una solución de carbonato sódico (169,6 g, 1,6

mol) en agua (1,3 l) y el contenido del reactor se agitó a temperatura ambiente mientras se barría el espacio vacío

con nitrógeno durante 10 min. El aparato de reacción se configuró para una derivación de nitrógeno y la mezcla de

reacción se calentó a 73 ºC. Se observó que el análisis por HPLC indicó un consumo sustancial (>98%) de ácido 420 bromofenil borónico y éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-yodo-tiofeno-2-carboxílico (caudal: 1,5 ml/min; detección:

210 nm; fase móvil: isocrática, 65/35 (v/v) de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua; columna: Zorbax®

SB-Fenilo; 4,6 mm x 25 cm; 5 micrómetros a 35 ºC). La mezcla se enfrió a 23 ºC y las fases se separaron. La fase

acuosa se extrajo dos veces con metil t-butil éter (300 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a

presión reducida, dando un aceite. El aceite se disolvió en una mezcla de heptano (500 ml) y metil t-butil éter (500 25 ml). Esto dio como resultado la separación de una fase acuosa inmiscible. La fase acuosa (100 ml) se separó, se

extrajo con metil t-butil éter y se descartó. Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida,

dando un aceite. El aceite se disolvió en una mezcla de heptano (500 ml) y metil t-butil éter (300 ml) y la solución se

transfirió a un matraz configurado para destilación atmosférica a 83 ºC. La destilación continuó hasta la destilación a

83 ºC y la presión atmosférica se detuvo. La solución resultante se enfrió a 30 ºC y se sembró con éster etílico del 30 ácido 3-(4-bromo-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico, y la mezcla se enfrió adicionalmente a 18 ºC. La

suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con heptano (3 x 100 ml). La torta resultante se secó al aire y

se transfirió a una estufa de vacío (40 ºC), proporcionando el compuesto del título (263 g, rendimiento del 90,4%). Si

se desea una purificación adicional como se indica a continuación para el compuesto del título puede hacerse

añadiendo éster etílico del ácido 3-(4-Bromo-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (367 g, 1,007 mol) y heptano 35 (700 ml) en un matraz de fondo redondo de 5000 ml, con 3 bocas equipado con un agitador situado en la parte

superior, una sonda de temperatura interna y una entrada de nitrógeno. El contenido del reactor se agitó a

temperatura ambiente durante 30 min. La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se aclaró con heptano

(100 ml). La torta resultante se secó al vacío a 25 ºC, proporcionando 346,9 g (recuperación del 94,5%) de más

cantidad de éster etílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico purificado (263 g, rendimiento 40 del 90,4%). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 8 7,58 (d, 2H, J = 8,4); 7,29 (d, 2H, J = 8,7); 4,21 (c, 2H, J = 7,2); 3,09 (c, 2H,

J = 7,5); 1,43 (t, 3H, J = 7,5); 1,22 (t, 3H, J = 7,2).

Ejemplo E-91 éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

Se combinaron carbonato potásico (54,4 g, 0,3937 moles, 2,1 equiv.) y agua (1,32 l) en un matraz de 3 l con 3 bocas

5 equipado con un agitador situado en la parte superior. A la solución de carbonato resultante se le añadió ácido 2tiometilfenil borónico (34,65 g, 0,206 moles, 1,1 equiv.) y se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Se añadió Darco G-60 (7 g) y se agitó durante 15 min más a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el filtrado se añadió en un matraz de 5 l con 3 bocas equipado con un agitador situado en la parte superior, un manto de calentamiento, un termopar, un condensador y una entrada de nitrógeno. Se añadieron negro de paladio 0,7 g

10 (0,0658 mmol) y acetato de etilo (250 ml) y el espacio vacío se barrió con nitrógeno durante aproximadamente 10 minutos. Se añadieron éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-bromo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (68,3 g, 0,1875 moles, 1,0 equiv.) y acetato de etilo (250 ml) y la mezcla se agitó para disolver el éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil3-(4-bromo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico. El matraz se configuró para una derivación de nitrógeno a través de un burbujeador y se calentó a reflujo a 70,5 ºC hasta la depleción sustancial de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4

15 bromo-fenil)-tiofeno-2-carboxílico. HPLC (fase móvil = al 27% de TFA al 0,1% en agua, ACN al 73%, 1,5 ml/min, isocrática; Columna = Zorbax SB-Fenil 5 m 4,6 mm x 25 cm a 35 ºC; detección UV a 210 nm). La mezcla se enfrió a 60 ºC y se filtró para retirar el negro de paladio. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron y se separaron, dando un sólido. El sólido se disolvió en etanol caliente (75 ºC) (600 ml) y se transfirió la solución resultante a un matraz de 1 l equipado con un agitador situado en

20 la parte superior, un condensador y un termopar. La solución se enfrió a 65 ºC, se sembró con éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico, y se enfrió adicionalmente a 18 ºC. El precipitado resultante se filtró y se aclaró con etanol frío (10 ºC). Los sólidos se secaron al vacío a 50 ºC, lo que proporcionó el compuesto del título (68,0 g, rendimiento del 89,0%). HPLC = 98,1%. (fase móvil = al 27% de TFA al 0,1% en agua, CN al 73%, 1,5 ml/min, isocrática; Columna = Zorbax SB-Fenil 5 m 4,6 mm x 25 cm a 35 ºC; detección UV a 210

25 nm).

Ejemplo E-92

éster etílico del ácido 4-ciano-3-{4-[5-(2-ciano-etilcarbamoil)-tiofen-2-il]-fenil}-5-etil tiofeno-2-carboxílico

Se añadieron cloruro de oxalilo (0,011 ml) a una mezcla de Ejemplo E-89 (0,042 g) y DMF (una gota) en

30 diclorometano (2 ml) a 0 ºC en una atmósfera de nitrógeno y se agitaron a 0 ºC durante 10 min seguido de agitación a 23 ºC durante 5 min. Se añadió más cantidad de cloruro de oxalilo (0,003 ml) y se agitó hasta que la solución se volvió transparente. Se evaporó en un flujo de nitrógeno y se añadió diclorometano (2 ml) seguido de Et3N (0,048 g) y 3-aminopropionitrilo, sal fumarato (0,022 g) a 0 ºC. El baño de refrigeración se retiró y se agitó durante 15 min. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó y se concentró al vacío, dando 0,016 g del producto

35 deseado. RMN 1H (acetona-d6, 300 MHz) 8 (ppm): 8,29 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,59-7,55 (m, 3H); 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 3,66 (c, J = 6,3 Hz, 2H); 3,14 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 2,82 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 1,43 (t, J = 7,7 Hz, 3H); 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

Ejemplo E-93 éster etílico del ácido 3-(3'-carboxi-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo general A-9, etapa 1,

5 usando ácido 3-carboxifenil borónico. A la reacción en bruto se le añadió acetato de etilo y se lavó vigorosamente con NaOH acuoso 1 M. La fase orgánica combinada se lavó con acetato de etilo y la fase acuosa se acidificó con HCl acuoso, y el sólido que precipitó se filtró. Las aguas madre se extrajeron en su totalidad y se combinaron con el sólido. Todo el residuo se purificó con un cartucho de HLB de fase inversa, dando 0,132 g del compuesto deseado. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 406 (M+1).

10 Ejemplo E-94

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(3'-metilcarbamoil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo E-92, usando éster etílico del ácido 3-(3'-Carboxi-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico y metil amina (solución 2 M de THF). El 15 residuo en bruto obtenido después del tratamiento acuoso se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 419 (M+1).

Ejemplo E-95

éster etílico del ácido 3-(4'-carbamoil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

20 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-188, usando el material del Ejemplo E-15 (0,055 g) y ácido 4-aminocarbonilfenil borónico (0,026 g), dando 0,030 g del producto deseado. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 405 (M+1).

Ejemplo E-96 éster etílico del ácido 4-Ciano-5-etil-3-[4'-(1(2)H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

Se suspendió azida sódica (0,039 g) en acetonitrilo (0,5 ml) y se añadió tetracloruro de de silicio (solución 1,0 M en diclorometano, 0,20 ml) seguido del material del Ejemplo E-95 (0,088 g) en acetonitrilo (1,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se enfrió, se añadió acetato de etilo y agua, y se separó. La fase acuosa se extrajo en su totalidad con acetato de etilo, la fase orgánica se secó (sulfato sódico anhidro) y se evaporó sobre Celite®. Se purificó usando un cartucho de gel de sílice Strata®, dando 0,040 g del compuesto del título. Espectro de masas IEN negativa (m/z): 428 (M-1).

Ejemplo E-97

éster etílico del ácido 4-Ciano-5-etil-3-[4'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

10 Se añadió yoduro de metilo (0,016 g) a una suspensión de éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[4'-(1(2)H-tetrazol-5il)-bifenil-4-il]-tiofen-2-carboxílico (0,025 g) y carbonato de cesio (0,019 g) en DMF (0,5 ml) y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 h. Se añadieron acetato de etilo y HCl acuoso 1,2 M y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con más cantidad de HCl y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío. Se purificaron usando un cartucho de

15 gel de sílice Strata ® eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0016 g), con una cantidad menor de del regioisómero 1-metilo. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 (ppm): 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,85-7,72 (m, 4H); 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 4,42 (s, 3H); 4,23 (c, J = 7 Hz, 2H); 3,11 (c, J = 7,5 Hz, 2H); 1,45 (t, J = 7,5 Hz, 3H); 1,23 (t, J = 6,7 Hz, 3H).

Ejemplo E-98

20 éster etílico del ácido 3-(4-Pirrolidin-1-il-fenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno- 2-carboxílico

Se añadió MCPBA (4,80 g, 8,0 equiv.) a una solución de éster etílico del ácido 3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-4-ciano-5metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (1 g, 2,7 mmol) en 40 ml de CH2Cl2 a 0 ºC. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y salmuera. Se secó sobre K2CO3 y se filtró.

25 Na2SO4 (1 g) y CS2 (exceso de aproximadamente 2 ml) y se agitó a t.a. durante 1 h. Se controló por t.l.c. la ausencia de material de partida (hex:AcOEt, 3:1). La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó, dando un sólido que se usó sin purificación adicional. Rendimiento del 82%. EM (EN+, m/e) = 405 (M++1).

Ejemplo E-99

éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-50 usando éster etílico del ácido 3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del titulo. Espectro de masas (m/e): 327 (M+1).

Ejemplo E-100 éster etílico del ácido 3-[3'-(acetilamino-metil)-bifenil-4-il]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (1,2 equiv.) a una solución de éster etílico del ácido 3-(3'-aminometilbifenil4-il-)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (1 equiv.) (preparada siguiendo el Ejemplo general A-9, Etapa 1) y base de 1,2 equiv. de trietil amina en diclorometano a 0 ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agitó durante 48 h,

10 se añadió HCl acuoso 1,2 M y las fases se separaron. El disolvente se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo.

Ejemplo E-101

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[3'-(metanosulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

15 Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,2 equiv.) a una solución de éster etílico del ácido 3-(3'aminometil-bifenil-4-il-)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (1 equiv.) (preparada siguiendo el Ejemplo general A-9, Etapa 1) y la base (1,2 equiv. de trietil amina) en diclorometano a 0 ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agitó durante 48 h, se añadió HCl acuoso 1,2 M y las fases se separaron. El disolvente se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo.

20 Ejemplo E-102

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[3'-[(propano-2-sulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió gota a gota cloruro de 2-propanosulfonilo (1,2 equiv.) a una solución de éster etílico del ácido 3-(3'aminometil-bifenil-4-il-)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (1 equiv.) (preparada siguiendo el Ejemplo general A-9, Etapa 1) y una base (1,2 equiv. de trietil amina) en diclorometano a 0 ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agitó durante 48 h, se añadió HCl acuoso 1,2 M y las fases se separaron. El disolvente se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexanos-acetato de etilo.

Ejemplo E-103

éster etílico del ácido 3-(4'-carboximetil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en Ejemplo General A-10, usando éster etílico del ácido 3-(ácido 4-borónico-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo E-16) y ácido (4-bromofenil)-acético (disponible en el mercado) como materiales de partida. Espectro de masas (m/e): 420 (M++1).

Ejemplo E-104 éster etílico del ácido 3-(4'-carbamoilmetil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento de amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo AM-3) partiendo de éster etílico del ácido 3-(4'-carboximetil-bifenil-4-il)-4

ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (rendimiento cuantitativo). Espectro de masas (m/e): 419 (M++1).

Ejemplo E-105 éster etílico del ácido 4-ciano-3-2-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

Se siguió el ejemplo general A-9 (etapa 1) partiendo de éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-cianotiofeno-2carboxílico.

Ejemplo A-1 ácido 4-ciano-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il-)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

10 Usando un procedimiento sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo A-2, usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico se proporcionó el compuesto del título: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,57-7,20 (m, 8H), 2,34 (s, 3H), RMN 19F (CDCl3) 8 -57,21 ppm (s), EM observado (M-1) 418.

Ejemplo A-2 15 Ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió NaOH 1 M (1 ml) a una suspensión de éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfaniltiofeno-2-carboxílico (preparación general 28, preparación general 29, ejemplo general E-1) (0,128 mmol) en etanol (1 ml) y se agitó durante 24 h. Se añadió HCl 6 N hasta un pH de aprox. 1 y precipitó un sólido de color blanco. El

20 sólido se filtró, proporcionando el compuesto del título: EM (EN+, m/e): 332 (M+1).

Ejemplo A-3

Ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metanosulfinil-tiofeno-2-carboxílico

Etapa 1 El éster del compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo E-6, éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 3-(4

5 terc-butil-fenil)-4-ciano-S-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico como material de partida y 1,0 equivalentes de MCPBA. Etapa 2 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc

Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 370,2 (M+23). 10 Ejemplo A-4 Ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico

Etapa 1

El éster del compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el ejemplo E

15 6, éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, usando el éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metano-tiofeno-2-carboxílico como material de partida y 1,5 equivalentes de MCPBA

Etapa 2

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc20 Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 386,2 (M+23).

Ejemplo A-5 ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico

25 Etapa 1 El éster del compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el ejemplo E

6, éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico como material de partida y 3,0 equivalentes de MCPBA.

Etapa 2

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercButil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 386,2 (M+23).

Ejemplo General A-6 Ácido 3-(4-OR16-fenil)- 4-ciano- 5-R1-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento de hidrólisis que se ha descrito en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico usando el éster etílico del ácido 3-(4OR16-fenil)-4-ciano-5-R1-tiofeno-2-carboxílico análogo.

Ejemplo A-7 15 ácido 4-ciano-5-metilsulfanil-3-{4-[2-(propano-2-sulfonilamino)-etoxi]-fenil}-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento de hidrólisis que se ha descrito en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico: Espectro de masas (EI+): m/z 441 (M++1); RMN 1H (DMSO, 300 MHz): 8 7,29 (d, 2H, J = 8,5); 6,92 (d, 2H, J = 8,5); 3,96 (m, 1H); 2,71 (s, 3H); 2,64 (m,

20 2H); 2,18 (m, 2H); 1,15 (d, 6H, J = 6,9).

Ejemplo General A-8 Ácido 4-ciano-3-(2'-R10-sulfonilamino-bifenil-4-il)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Etapa 1

Se añadió DBU (4,0 mmol) a una solución de éster etílico del ácido 3-(2'-amino-bifenil-4-il)-4-ciano-5-metilsulfaniltiofeno-2-carboxílico en diclorometano (5,0 ml) seguido de la adición gota a gota del cloruro de sulfonilo correspondiente (1,0-2,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró a presión

5 reducida y el residuo se purificó mediante sílice y eluyendo con acetato de etilo:hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de éster etílico. Se obtuvo éster etílico del ácido 3-(2'-amino-bifenil-4-il)-4-ciano-5metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico usando ácido 2-nitrofenil borónico y éster etílico del ácido 3-(4-yodofenil)-4-ciano-5metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (ejemplo E-3) siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo A-9. El grupo nitro se redujo, dando el amino siguiendo el procedimiento que se ha descrito en el Esquema IV.

10 Etapa 2

Se preparó el compuesto del título de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico.

Ejemplo General A-9

ácido 4-ciano-3-(4-A-fenil)-5-R1-tiofeno-2-carboxílico

Etapa 1

Se añadieron éster etílico del ácido 3-(4-X-fenil)-4-Ciano-5-R1-tiofeno-2-carboxílico (X = Br, I, OTf) (1,0 mmol), el ácido aril borónico correspondiente o el reactivo de aril estaño correspondiente o de aril cinc correspondiente (1,01,5 mmol), un catalizador (0,05-0,10 mmol) y una base (3-5 mmol) en un disolvente y se calentó a 60-100 ºC.

20 Después de 1-18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo con acetato de etilo. Los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo:hexanos, proporcionando el éster del compuesto del título.

Etapa 2

25 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercButil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico.

Ejemplo General A-10

ácido 4-ciano-3-(4-A-fenil)-5-R1-tiofeno-2-carboxílico

30 Etapa 1

Se añadió el boronato de tiofeno (éster etílico del ácido 4-ciano-5-R1-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-tiofen-2-carboxílico), el ácido tiofeno borónico (éster etílico del ácido 3-(ácido 4-borónico-fenil)-4-ciano-5-R1tiofeno-2-carboxílico), o el éster etílico del ácido tiofeno trimetilestanil-5-R1-3-(4-trimetilestanil-fenil)-tiofeno-2carboxílico) junto con el haluro de arilo correspondiente o el triflato de arilo correspondiente como material de

35 partidas para el acoplamiento como en el ejemplo A-9, proporcionando el éster del compuesto del título.

Etapa 2

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercButil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico.

Ejemplo A-11 ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-cianotiofeno-2-carboxílico

Se añadió una solución de ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (preparada en A-2) (0,633 mol) en metanol (5 ml) a una suspensión de Na-Hg (7,7 mmol) y Na2HPO4 (2,55 mmol) en metanol (10 ml) y las reacciones se agitaron en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. Se añadió NaOH (1%) y se extrajo con

10 cloruro de metileno (25 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl y se extrajo con cloruro de metileno (25 ml). Se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:5), dando 50 mg (rendimiento del 28%) del compuesto del título: RMN 1H (DMSO-d6) 8: 1,31 (s, 9H); 7,35 (m, 2H); 7,52 (m, 2H) 8,83 (s, 1H).

Ejemplo A-12

15 ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

Usando un procedimiento sustancialmente de acuerdo con el procedimiento de ejemplo A-2, partiendo del compuesto del ejemplo éster etílico del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,57-7,20 (m, 8H), RMN 19F (CDCl3) 8 -57,21 ppm (s), EM observado (M-1) 397,0 y

20 (M+1) +NH3 416,

Ejemplo General A-13 ácido 4-ciano-3-(4-A-fenil)-5-R1-tiofeno-2-carboxílico

Etapa 1

Se añadieron éster etílico del ácido 3-yodo-4-Ciano-5-R1-tiofeno-2-carboxílico (1,0 mmol), el reactivo de ácido fenil borónico correspondiente o el reactivo de fenil estaño o cinc correspondiente (1,0-1,5 mmol), un catalizador (0,050,10 mmol) y una base (3-5 mmol) en un disolvente y se calentó a 60-100 ºC. Después de 1-18 horas, se enfrió a

5 temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo con acetato de etilo. Los productos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo:hexanos, proporcionando el éster del compuesto del título.

Etapa 2

10 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercButil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico.

Ejemplo A-14

ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-etilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

15 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercbutil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5etilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico: Espectro de masas (m/e): 346 (M+1).

Ejemplo A-15 ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-propilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercbutil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5propilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico: Espectro de masas (m/e): 360 (M+1).

Ejemplo A-15a 25 ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-isopropilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercbutil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico: Espectro de masas (m/e): 360(M+1).

Los ácidos carboxílicos en la Tabla A-1 se prepararon siguiendo el procedimiento indicado. Los ésteres se hidrolizaron siguiendo el Ejemplo A-2.

Tabla A-1

Nº:: Procedimiento R1 A Datos

A-16: ejemplo general A-13 o ejemplo E-27 y ejemplo A2 F3C Terc-butilo espectro de masas (m/e): 352,1 (M-1).

A-17: Prep. general 29 y ejemplo general E-1 MeS 3,5-difluorofenilo espectro de masas (m/e): 388,1 (M+1).

A-18: Ejemplo General A-9 MeS 2-fluorofenilo espectro de masas (m/e): 370,1 (M+1).

A-19: Ejemplo General A-9 MeS 2-clorofenilo espectro de masas (m/e): 386,1 (M+1).

A-20: Ejemplo General A-9 MeS 2-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 382,1 (M+1).

A-21: Ejemplo General A-9 MeS 3-metoxifenilo espectro de masas

A-22: Ejemplo General A-9 MeS 4-fluorofenilo espectro de masas (m/e): 370,1 (M+1).

A-23: Ejemplo General A-9 MeS 4-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 382,1 (M+1).

A-24: Ejemplo General A-9 MeS 5-cloro-2-tienilo espectro de masas (m/e): 392,1 (M+1).

A-25: Ejemplo General A-9 MeS 2,4-difluorofenilo espectro de masas (m/e): 388,1 (M+1).

A-26: Ejemplo General A-9 MeS 2-trifluorometilfenilo espectro de masas (m/e): 420,1 (M+1).

A-27: Ejemplo General A-9 MeS 3,4-difluorofenilo espectro de masas (m/e): 388,1 (M+1).

A-28: Ejemplo General A-9 MeS 3-fluorofenilo espectro de masas (m/e): 370,1 (M+1).

A-29: Ejemplo General A-9 MeS 2,5-difluorofenilo espectro de masas (m/e): 388,1 (M+1).

A-30: Ejemplo General A-9 MeS 3-benzotienilo espectro de masas (m/e): 408,1 (M+1).

A-31: Ejemplo General A-9 MeS 2-tienilo espectro de masas (m/e): 358,1 (M+1).

A-32: Ejemplo General A-9 MeS 3-tienilo espectro de masas (m/e): 358,1 (M+1).

A-33: Ejemplo General A-9 MeS 2,3-difluorofenilo espectro de masas (m/e): 388,1 (M+1).

A-34: Ejemplo General A-9 MeS 3-trifluorometilfenilo espectro de masas (m/e): 420,1 (M+1).

A-35: Ejemplo General A-9 usando 2H-pirrol Bocprotegido seguido de desprotección MeS 2H-pirrol espectro de masas (m/e): 341,1 (M+1).

A-36: Ejemplo General A-9 MeS 2-etoxifenilo espectro de masas (m/e): 396,1 (M+1).

A-37: Ejemplo General A-9 MeS 3-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 396,1 (M+1).

A-38: Ejemplo General A-9 MeS 4-etoxifenilo espectro de masas (m/e): 396,1 (M+1).

A-39: Ejemplo General A-9 MeS 2-metoxi-5-fluorofenilo espectro de masas (m/e): 400,1 (M+1).

A-40: A-3 5 y Ejemplo E-47 MeS N-metil-2-pirrol espectro de masas (m/e): 355,1 (M+1).

A-41: A-61 MeS N-acetil-2-pirrol espectro de masas (m/e): 383,1 (M+1).

A-42: Ejemplo General A-9 MeS 2-tolilo espectro de masas (m/e): 366,1 (M+1).

A-43: Ejemplo General A-9 MeS 2-fluoro-6-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 400,1 (M+1).

A-44: Ejemplo General A-9 MeS 2-nitrofenilo espectro de masas (m/e): 397,1 (M+1).

A-45: Ejemplo General A-9 Etilo 2-fluorofenilo espectro de masas (m/e): 350,1 (M-1).

A-46: Preparación General 30, 31, 32, 29 Ejemplo General E-1 MeS piperidin-1-ilo espectro de masas (m/e): 359 (M+1).

A-47: Preparación General 32, 29 y ejemplo general E-1 MeS pirrolidin-1-ilo espectro de masas (m/e): 345 (M+1).

A-48: Ejemplo E-10 Etilo pirrolidin-1-ilo espectro de masas (m/e): 327 (M+1).

A-49: Ejemplo E-5 y Ejemplo E-62 MeS -NH(SO2)CH2C6H5 espectro de masas (m/e): 443 (M-1).

A-50: Ejemplo E-64 MeS dimetilamino espectro de masas (m/e): 319 (M+1).

A-51: Ejemplo E-63 MeS ciclohexilamino espectro de masas (m/e): 373 (M+1).

A-52: Ejemplo A-171 y Ejemplo A-173 MeS -CONH(CH2)2-NHSO2iPr espectro de masas (m/e): 466 (M-1).

A-54: Prep. general 28, 29, 33 y Ejemplo general E-2 Me2N terc-butilo espectro de masas (m/e): 329 (M+1).

A-55: Prep. general 29, 33 y ejemplo general E-2 Me2N pirrolidin-1-ilo espectro de masas (m/e): 342 (M+1).

A-56: Prep. general 28, 29 y ejemplo general E-1 MeS ciclopentilo espectro de masas (m/e): 342 (M-1).

A-57: Preparación 4 y ejemplo general A-13 Etilo ciclopentilo espectro de masas (m/e): 324 (M-1).

A-58: Preparación 4, ejemplo general A-13, ejemplo E37, E-38, E-39 Me2N ciclopentilo espectro de masas (m/e): 341 (M+1).

A-59: Preparación 6 y ejemplo general A-13 Etilo 2-cianoetilo espectro de masas (m/e): 311 (M+1).

A-60: Ejemplo General A-9 Etilo 2-metiltiofenilo espectro de masas (m/e): 378 (M-1).

A-61: Ejemplo General A-9 Ejemplo E-45 Etilo 2-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 318 (M-COOH).

A-62: Ejemplo General A-9 Ejemplo E-46 Etilo 2-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 376 (M-1).

A-63: Ejemplo General A-9 Ejemplo E-47 Etilo 2-(n-propoxi)fenilo espectro de masas (m/e): 390 (M-1).

A-64: Ejemplo General A-9 Ejemplo E-48 Etilo 2-isopropoxifenilo espectro de masas (m/e): 390 (M-1).

A-65: Ejemplo General A-9 Ejemplo E-45 Etilo 2-hidroxifenilo espectro de masas (m/e): 348 (M-1).

A-66: Preparación 2 Ejemplo E-37 MeS 2-cianofenilo espectro de masas (m/e): 375 (M-1).

A-67: Preparación 2 Ejemplos E-42 Etilo 2-cianofenilo espectro de masas (m/e): 313 (M-COOH).

A-68: Preparación 2 Ejemplo E-39 Me2N 2-cianofenilo espectro de masas (m/e): 372 (M-1).

A-69: Preparación 2 Ejemplo E-50 H 2-cianofenilo espectro de masas (m/e): 329 (M-1).

A-70: Ejemplo E-41 Etilo terc-butilo espectro de masas (m/e): 312 (M-1).

A-71: Ejemplo General A-9 MeS tiazol-2-ilo espectro de masas (m/e): 359 (M+1).

A-72: Ejemplo General A-9 Etilo tiazol-2-ilo espectro de masas (m/e): 341 (M+1).

A-73: Ejemplo general A-9 Me2N tiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 355 (M+1).

A-74: Ejemplo General A-9 Etilo tiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 338 (M-1).

A-75: Ejemplo General A-9 Etilo tiofen-3-ilo espectro de masas (m/e): 338 (M-1).

A-76: Ejemplo General A-9 Etilo 3-cianotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 319 (M-COOH).

A-77: Ejemplo General A-9 Etilo 4-cianotiofen-3-ilo espectro de masas (m/e): 319 (M-COOH).

A-78: Ejemplo General A-9 Etilo 2-cianotiofen-3-ilo espectro de masas (m/e): 319 (M-COOH).

A-79: Ejemplo General A-9 Etilo 3-nitrotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 339 (M-COOH).

A-80: Ejemplo General A-9 y E-5 Etilo 3-aminotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 309 (M-COOH).

A-81: Ejemplos generales A-9 y-81 Etilo 3-dimetilaminotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 337 (M-COOH).

A-83: Prep. general 28,29 ejemplo general E-1 MeS 2-aminofenilo espectro de masas (m/e): 367 (M+1).

A-84: Ejemplo A-8 MeS 2(Metilsulfonilamino)fenilo espectro de masas (m/e): 445 (M+1).

A-85: Ejemplo A-8 MeS 2-(propano-2sulfonilamino) fenilo espectro de masas (m/e): 473 (M+1).

A-86: Prep 34, 35, 36, 7, 8, 9 10 y ejemplo general A-13 Etilo 2-(propano-2sulfonilamino) fenilo espectro de masas (m/e): 453 (M-1).

A-87: Ejemplo A-9 Ejemplo A-8 Me2N 2-(propano-2sulfonilamino) fenilo espectro de masas (m/e): 470 (M+1).

A-88: Ejemplo General E-17-A MeS benciloxi espectro de masas (EI+): 382 (M+1).

A-89: Ejemplo General E-17-A Etilo benciloxi espectro de masas (EI+):364 (M+1).

A-90: Ejemplo General E-17-A MeS Piridin-2-iloxi espectro de masas (EI+): 369 (M+1).

A-91: Ejemplo General E-17-C MeS 2-cianofenoxi espectro de masas (EI+): 393 (M+1).

A-92: Ejemplo General E-17-A Etilo 2-cianofenoxi espectro de masas (IEN+): 375 (M+1).

A-93: Ejemplo General E-17-A Etilo 2-cianofenilmetoxi espectro de masas (EI+): 387 (M+1).

A-94: Ejemplo General E-17-A Etilo 2-metoxietoxi espectro de masas (EI+): 332 (M+1).

A-95: Ejemplo General E-17-C MeS 4-fluorofenoxi espectro de masas (EI+): 386 (M+1).

A-97: Ejemplo General E-17-B MeS ciclohexiloxi espectro de masas (EI+): 374 (M+1).

A-98: Ejemplo General E-17-B MeS ciclopentiloxi espectro de masas (EI+): 360 (M+1).

A-99: Ejemplo General E-17-B MeS fenetiloxi espectro de masas (EI+): 396 (M+1).

A-99A: Ejemplo General E-17-B Etilo piridin-2-ilmetoxi espectro de masas (EI+): 365 (M+1).

A-99B: Ejemplo General E-17-B Etilo 2-metilsulfaniletoxi espectro de masas (EI+): 348 (M+1).

A-100: Prep. general 27, 28, 29 Ejemplo General E1 MeS fenoxi espectro de masas (EI+): 368 (M+1).

A-101: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1 MeS Fenilo espectro de masas (m/e): 352,1 (M+1).

A-102: Prep. general 27, 28,29 Ejemplo General E1 MeS isopropilo espectro de masas (m/e): 318,1 (M+1).

A-103: prep. general 27, 28,29 Ejemplo General E1 MeS acetilo espectro de masas (m/e): 318,1 (M+1).

A-104: Prep. general 27, 28,29 Ejemplo general E1 MeS ciano espectro de masas (m/e): 301,1 (M+1).

A-105: Prep. general 28, 29, Ejemplo General E1, Ejemplo A-171, y Ejemplo A-173 MeS -CONH i-Pr espectro de masas (m/e): 361,1 (M+1).

A-106: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, E5 y Ejemplo E-61 MeS -NHCOMe espectro de masas (m/e): 333,1 (M+1).

A-107: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, E5 y Ejemplo E-61 MeS -NHCO i-Pr espectro de masas (m/e): 361,1 (M+1).

A-108: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, E5 y Ejemplo E-61 MeS -NHCOfenilo espectro de masas (m/e): 395,2 (M+1).

A-109: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1 MeS yodo espectro de masas (m/e): 402,1 (M+1).

A-110: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1 y Ejemplo E-63 MeS Metilsulfonilamino espectro de masas (m/e): 369,1 (M+1).

A-111: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1 y Ejemplo E-65 MeS vinilo espectro de masas (m/e): 302,1 (M+1).

A-112: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, E5 y Ejemplo E-63 MeS Bencilamino espectro de masas (m/e): 381,1 (M+1).

A-113: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, E5 y Ejemplo E-64 MeS Metilamino espectro de masas (m/e): 305,1 (M+1).

A-114: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, A9 MeS 3-clorofenilo espectro de masas (m/e): 386,2 (M+1).

A-115: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, A9 MeS 3-trifluorometoxi fenilo espectro de masas (m/e): 382,1 (M+1).

A-116: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, A9 MeS 4-clorofenilo espectro de masas (m/e): 386,2 (M+1).

A-117: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, A9 MeS 5-acetil-2-tienilo espectro de masas (m/e): 400,1 (M+1).

A-118: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1 MeS espectro de masas (m/e): 373,1 (M+1).

A-119: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1 MeS espectro de masas (m/e): 387,1 (M+1).

A-120: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1, A9 MeS 4-trifluoro metilfenilo espectro de masas (m/e): 420,1 (M+1).

A-121: A-35 y Ejemplo E-47 MeS N-etil-2-pirrol espectro de masas (m/e): 369,1 (M+1).

A-122: Ejemplo General A9 Me2N 2-nitrofenilo espectro de masas (m/e): 394,1 (M+1).

A-123: Prep. general 28, 29 Ejemplo General E1 Etilo etilo espectro de masas (m/e): 286,1 (M+1).

A-124: Ejemplo E-16 Etilo ácido-3-ilo 4-ciano-5etiltiofeno-2-carboxílico espectro de masas (E1+): 437 (M+1).

A-125: Ejemplo General A-10 Etilo 3-metoxi-piridin-2-ilo espectro de masas (EI+): 365 (M+1).

A-126: Ejemplo General A-10 Etilo Pirimidin-2-ilo espectro de masas (EI+): 336 (M+1).

A-127: Ejemplo General A-10 Etilo 3-ciano-piridin-2-ilo espectro de masas (EI+): 360 (M+1).

A-128: Ejemplo General A-10 Etilo Pirimidin-5-ilo espectro de masas (EI+): 336 (M+1).

A-130: Ejemplo general 13 Metilo 3-metiltio-tiofeno-2-ilo espectro de masas (EI+): 372 (M+1).

A-131: Ejemplo general A-9 Etilo Piridin-5-ilo

A-133: Ejemplo General A-9 Etilo Piridin-2-ilo espectro de masas (EI+): 335 (M+1).

A-134: Ejemplo General A-10 y preparación 57 Etilo 3-(propano-2sulfonilamino)-piridina-2ilo espectro de masas (EI+): 456 (M+1).

A-135: Ejemplo General A-10 y preparación 58 Etilo 6-(propano-2sulfonilamino)-piridina-2ilo espectro de masas (EI+): 456 (M+1).

A-136: Ejemplo General A-9 Etilo 3-tiometiltiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 340 (M-COOH).

A-137: Ejemplo General A-10 Etilo 3-clorotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 328 (M-COOH).

A-138: Ejemplo A-9 y Ejemplo E-82 Etilo 3-(metil-butil amino)tiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 425 (M+1).

A-139: Ejemplo A-9 y Ejemplo E-83 Etilo 3-isobutil aminotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 411 (M+1).

A-140: Ejemplo General A-9 Etilo 4-(3-carbamoiltiofen-2-ilo) espectro de masas (m/e): 383 (M+1).

A140b: Ejemplo General A-10 y ejemplo E-16 Etilo 2-ciano-4-fluoro-fenilo espectro de masas (m/e): 377 (M++1).

A140c: Ejemplo General A-10 y ejemplo E-16 y preparación 67 Etilo 4-acetil-2-ciano-fenilo espectro de masas (m/e): 401 (M++1).

A140d: Ejemplo General A-10 (etapa 1) y preparación 71 y preparación 69 Etilo 2,4-diciano-fenilo espectro de masas (m/e): 384 (M++1).

A140e: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 3-fluoro-4-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 382 (M++1).

A-140f: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 4-ciano-3-fluoro-fenilo espectro de masas (m/e): 377 (M++1 ).

A140h: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 4[(2-propano-2sulfonilamino) etil]-fenilo espectro de masas (m/e): 483 (M++1).

A-140i: Ejemplo general A-10 y ejemplo A-150 y preparación 6 Etilo 4-(2-cianoetil)-fenilo espectro de masas (m/e): 387 (M++1).

A-140j: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 4-ciano-fenilo espectro de masas (m/e): (IEN negativa) 313(M+-45).

A140k: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 y preparación 70 Etilo 3-metilsulfamoilfenilo espectro de masas (m/e): 427 (M++1)

A-140l: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 4-benzofuran-5-ilo espectro de masas(m/e): (IEN negativa) 328(M+-45).

A140m: Ejemplo general A-10 y ejemplo E-16 Etilo 4-amino-2-ciano-fenilo espectro de masas (m/e): 374 (M++1).

A140o: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 4-sulfamoil-fenilo espectro de masas (m/e): 413 (M++1).

A140p: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 3-sulfamoil-fenilo espectro de masas (m/e): 413 (M++1).

A140q: Ejemplo General A-9 Et 4-(2-hidroxietil)fenilo espectro de masas (m/e): 378 (M+1).

A-140r: Ejemplo General A-9 Et 3-CH2NH2 HCl espectro de masas (m/e): 363 (M+1).

A140s: Ejemplo General A-9 Et 2-metilsulfaniltiazol-4-ilo espectro de masas (m/e): 387 (M+1).

A-140t: Ejemplo General A-9 Et 3-acetilamino-metilo espectro de masas (m/e): 405 (M+1).

A140u: Ejemplo General A-9 Et 3metanosulfonilaminometilo espectro de masas (m/e): 463 (M+23).

A140v: Ejemplo General A-9 Et 3-(propano-2sulfonilamino)-metilo espectro de masas (m/e): 491 (M+23).

A140w: Ejemplo General A-10, etapa 1 usando preparación 71 Et 4-cianometil-2-metoxifenilo espectro de masas (m/e): 403 (M+1).

A140x: Ejemplo General A-10, etapa 1 usando preparación 71 Et 4-cianometil-2-etoxi-fenilo espectro de masas (m/e): 417 (M+1).

A-141: Ejemplo general E-17-B Etilo 3-carboxamidabenciloxi Espectro de masas (m/e).407 (M+1)

A141b: Ejemplo general A-10 y preparación E-16 Etilo pirazin-2-ilo espectro de masas (m/e):336 (M++1).

A141c: Ejemplo general A-10 y preparación E-51 Isopropilo 2-metiltio-fenilo espectro de masas (m/e): 394 (M++1).

A-142: Ejemplo general A-10 y preparación E-16 Etilo 2-ciano-4-nitrofenilo espectro de masas (m/e): 404 (M++1).

A-143: Ejemplo general A-10 y preparación E-16 Etilo 2-ciano-4-hidroxifenilo espectro de masas (m/e): 375 (M++1).

A143A: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo (1-oxo-indan-5-il)-fenilo espectro de masas (m/e): 388 (M++1).

A143B: Ejemplo general A-10 (etapa 1) y preparación 71 Etilo 4-(2-oxo-pirrolidin-1-il)fenilo espectro de masas (m/e): 417 (M++1).

A143C: Ejemplo general A-10 y ejemplo E-16 Etilo Quinolin-6-ilo espectro de masas (m/e): 385 (M++1).

Ejemplo A-144 ácido 4-ciano-5-metilsulfanil-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercbutil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, usando éster etílico del ácido 4-Ciano-5-metilsulfanil-3-(4morfolin-4-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico: Espectro de masas (m/e): 361(M+1).

Ejemplo A-145 diclorhidrato del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-[1,2,4]-tiadiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Se disolvió éter dietílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-[1,2,4]-tiadiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (0,030 g, 0,08 mmol) en THF (2 ml), se añadió hidróxido sódico (solución acuosa 1 M, 2 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a 23 ºC. El día siguiente se añadió más cantidad de THF (1 ml), hidróxido sódico (1 ml) y etanol (2 ml) y se agitó

10 durante 1,5 d a 23 ºC, hasta que no quedó material de partida. Las fases se separaron, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo y se separó. La fase acuosa se acidificó con HCl 3 M y se dejó precipitar durante una noche. Se filtró, obteniendo 0,015 g (55%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 342 (M+1).

Ejemplo A-146

15 Preparación adicional de ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-tiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (véase el ejemplo A72)

Se añadió etanol (5 ml) a éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-tiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (0,80 mmol) y después una solución acuosa 2,5 M de LiOH (2,5 ml) y se agitó mientras se calentaba a 60 ºC durante 1 h. Se enfrió, 20 se añadió HCl y se extrajo con CHCl3-acetato de etilo. se purificó con cartuchos SCX, dando 0,261 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z) 341 (M + 1).

Ejemplo A-147

(R,S) Ácido 4-ciano-3[4-(2-ciano-ciclopent-2-enil)-fenil]-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

25 Partiendo de (R, S) éster del ácido 4-ciano-3-[4-(2-ciano-ciclopent-2-enil)-fenil]-5-etil-tiofeno-2-carboxílico, se preparó el compuesto del título de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en la preparación del Ejemplo A-145, usando etanol en lugar de tetrahidrofurano: espectro de masas IEN positiva (m/z) 366 (M+18), 371 (M+23).

Se añadió NaOH (1 ml) a una suspensión de éster etílico del ácido 4-ciano-3-[4-(5-ciano-tiofen-2-il-fenil)-5-etil

5 tiofeno-2-carboxílico en etanol (1,5 ml) y se agitó a 60 ºC durante 10 min. El etanol se evaporó, se añadió TFA (0,3 ml) y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua, se calentó a 80 ºC durante 10 min y se filtró. El sólido se purificó usando un cartucho de gel de sílice SPE Strata® eluyendo sucesivamente con acetato de etilo; 20:1 de acetato de etilo:MeOH; 50:0,1 acetato de etilo:TFA. El sólido se suspendió en acetato de etilo y se filtró, obteniendo 0,12 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (d6-acetona/d4-metanol (5,:1),

10 300 MHZ) 8: 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,04 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,5 Hz, 3H).

Ejemplo A-149

ácido 3-[4-5-acetil-tiofen-2-il)-fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

15 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-148, usando éster etílico del ácido 3-[4-5-acetil-tiofen-2-il)-fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico y una solución acuosa 2,5 M de Li-OH, con agitación durante 15 min. Se purificó por HPLC de fase inversa (usando acetonitrilo como disolvente orgánico a pH de aproximadamente 2,5 (TFA al 0,05%), dando 0,02 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 382 (M+1).

20 Ejemplo A-150

ácido 3-(4-(bromofenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadieron etanol (50 ml) y una solución acuosa 1 M de NaOH a éster etílico del ácido 3-(4-(bromofenil)-4-ciano5-etil-tiofeno-2-carboxílico (5,0 g, 13,73 mmol) y se agitó a 60 ºC durante 1 h. Se enfrió y se acidificó con HCl 3 M

25 hasta que precipitó un sólido de color blanco. El sólido se filtró y se lavó con agua y hexanos sucesivamente. Se secó durante una noche, dando 4,34 g en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 366 (M+1).

Ejemplo A-151

ácido 3-[4-(5-(clorotiofen-2-il)-fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se mezclaron ácido 3-(4-(bromofenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (0,2 g, 0,59 mmol), ácido 5-cloro-2-tiofen borónico (0,134 g, 0,82 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,063 g, 0,055 mmol) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,55 ml) en DME (2 ml) y etanol (1 ml). Se burbujeó con nitrógeno y se agitó a 90 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 1,5 h. Se añadió más cantidad de ácido 5-cloro-2-tiofen borónico (0,015 g) y

5 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g) y se agitó a 90 ºC durante 3 h. El etanol se retiró al vacío, se añadió TFA (0,3 ml) y se filtró a través de un cartucho de gel de sílice. El filtrado se concentró sobre Celite® y se purificó con cartuchos SPE Strata® (gel de sílice) eluyendo con un gradiente de hexanos/TFA (0,05%)-isopropanol (isopropanol del 2% al 30%). La purificación final se consiguió por HPLC de fase inversa (TFA al 0,05% a pH 2,5, acetonitrilo como disolvente orgánico). Espectro de masas IEN positiva (m/z): 374 (M+1), 396 (M+23).

10 Ejemplo A-151 A

ácido 4-ciano-3-(4'-cianometil-bifenil-4-il)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del Ejemplo A151 usando ácido 4-cianometilfenil borónico. Se purificó siguiendo el procedimiento del Ejemplo A-151 y se 15 recristalizó en acetona, dando 0,052 g en forma de un polvo de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 373 (M+1), 395 (M+23).

Ejemplo General A-152

ácido 4-ciano-5-R1-3-(4-mercapto-R4,R5-fenil)-tiofeno- 2-carboxílico

20 Se añadió LiOH (solución acuosa 2,5 M, 2 ml) a una solución en etanol (2 ml) de tioéter y se calentó 40 ºC durante 10 min. Se enfrió y se acidificó con HCl 1,2 M. Se añadieron acetato de etilo (2 x 3 ml) y cloroformo (3 ml) y las fases se separaron. Se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, se concentró sobre Celite® y se purificó usando cartuchos SPE Strata® (gel de sílice). Recristalizó en acetona o acetato de etilo.

Ejemplo General A-152A ácido 4-ciano-5-R1-3-(4-mercapto-R4,R5-fenil)-tiofeno- 2-carboxílico

Se añadió LiOH (solución acuosa 2,5 M, 2 ml) a una solución en THF (2 ml) de tioéter (ejemplo general E-68 y

5 ejemplo general E-69) y se calentó a 60 ºC durante 3 h. Se enfrió y se acidificó con HCl 1,2 M. Se añadieron acetato de etilo (2 x 3 ml) y cloroformo (3 ml) y las fases se separaron. Se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, se concentró sobre Celite® y se purificó usando cartuchos SPE Strata® (gel de sílice). Recristalizó en acetona o acetato de etilo.

Usando un procedimiento similar al ejemplo general A-152 y A-152A, los siguientes compuestos pueden sintetizarse 10 como se describe en la Tabla A-2:

Tabla A-2

En los siguientes ejemplos R5 es hidrógeno

Nº: R4 Procedimiento Datos

A-153: 2-metoxi A-152A Espectro de masas (m/z): 396(M+1), 418(M+23)

A-154: H A-152A Espectro de masas (m/z): 366(M+1), 388(M+23)

A-155: 2-cloro A-152A Espectro de masas (m/z): 398(M-1), 345(M-44)

A-156: 3-cloro A-152A Espectro de masas (m/z): 398(M-1), 354(M-45)

A-157: 4-cloro A-152A Espectro de masas (m/z): 39S(M-1), 345(M-44)

A-158: 3-metoxi A-152A Espectro de masas (m/z): 396(M+1), 418(M+23)

A-159: 4-metoxi A-152A Espectro de masas (m/z): 396(M+1), 418(M+23)

A-160: 2-ciano A-152 Espectro de masas (m/z): 391(M+1), 413(M+23)

A-161: 4-ciano A-152 Espectro de masas (m/z): 391(M+1), 413(M+23)

Usando un procedimiento similar al ejemplo general A-152, los siguientes compuestos pueden sintetizarse como se 15 expone en la Tabla A-2:

Tabla A-3

Nº: R Procedimiento Datos

A-162: 5-F 2-CN Espectro de masas (m/z) 431 (M+23)

A-163: 4-F 2-CN Espectro de masas (m/z) 431 (M+23)

Usando un procedimiento similar al ejemplo general A-152 y A-152A, los siguientes compuestos pueden sintetizarse como se expone en la Tabla A-2:

Tabla A-4

Nº: R Procedimiento Datos

A-164: n-propilo A-152 A Espectro de masas (m/z): 332(M+1), 354(M+23)

A-165: ciclopentilo A-152 A Espectro de masas (m/z): 356(M-1), 312 (M-45)

A-166: 2-(4-piridil)etilo A-152 A

A-166A: 2-(2-piridil)etilo A-152 A Espectro de masas (m/z): 395 (M+1)

A-167: 4-piridilo A-152 Espectro de masas (m/z): 367(M+1)

Ejemplo A-171 10 ácido 3-(4-Carboxi-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2 usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-(4-metoxicarbonil-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico como material de partida: EM (EN+, m/e): 320 (M+1).

Ejemplo A-172 ácido 4-ciano-5-metilsulfanil-3-(4-vinil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2 usando éster etílico del ácido 4-Ciano-5-metilsulfanil-3-(4-vinil-fenil)-tiofeno-2-carboxílico como material de partida: EM (EN+, m/e): 302 (M+1).

10 Ejemplo A-173

ácido 4-Ciano-3-(4-isopropilcarbamoil-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

Se combinó ácido 3-(4-Carboxi-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,1 g, 1,0 equiv.) en CH2Cl2 (5,0 ml) y se agitó. Se añadió carbonildiimidazol (2,0 equiv.). La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió

15 isopropilamina (1,0 equiv.) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió HCl 1 N a la solución acuosa. El precipitado se filtró, proporcionando el compuesto del título (0,03 g, Rendimiento del 27%). EM (EN+, m/e): 361 (M+1).

Ejemplo A-174

ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-furan-2-carboxílico

Se disolvió éster etílico del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-furan-2-carboxílico (110 mg, 0,32 mmol) en una solución de THF:MeOH:H2O (3:2:1, 5 ml). A la mezcla se le añadió hidróxido de litio (80 mg, 3,3 mmol) y la reacción se agitó a 60 ºC durante 30 minutos. Se añadió HCl 6 N hasta un pH de aprox. 1, obteniendo el sólido de color blanco deseado del compuesto del título (30 mg, 30%): Espectro de masas (M-1) = 314. AE, Calculado: C;

25 61,91, H; 5,68, N; 4,25, Encontrado: C; 61,75, H; 5,42, N; 3,91.

Ejemplo A-175 ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, éster etílico del

5 ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-[(2-dimetilamino-etil)-metilamino]-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del título: Espectro de masas (m/e): 386 (M+1). RMN 1H (DMSO, 200 MHz): 8 7,4 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz); 3,70 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 2,55 (m, 2H); 2,2 (s, 6H); 1,3 (s, 9H).

Ejemplo A-176

ácido 3-{4-[2-(3-cloropropano-1-sulfonilamino)-etil]-fenil}-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió dioxano (1,0 ml) a éster etílico del ácido 3-{4-[2-(3-cloropropano-1-sulfonilamino)-etil]-fenil}-4-ciano-5-etiltiofeno-2-carboxílico (0,078 g, 0,16 mmol) y después una solución acuosa 2,5 M de LiOH (1,0 ml) y se agitó durante 15 min a 40 ºC. Se enfrió, el dioxano se evaporó a presión reducida, se añadió HCl 3 M y se filtró. Se purificó por HPLC de fase inversa (TFA al 0,05% a pH 2,5, usando acetonitrilo como disolvente orgánico), dando 0,022 g del

15 compuesto del título en forma de un semi-sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 441 (M+1), 458 (M+18), 463 (M+23).

Ejemplo A-177

ácido 4-ciano-3-{4-[2-(1,1-dioxo-1 6-isotiaolidin-2-il)-etil]fenil}-5-etil-3-(4-[1,2,4] tiadiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en la preparación del Ejemplo A-176, con calentamiento a 60 ºC durante 15 min, partiendo de éster etílico del ácido 4-ciano-3-{4-[2-(1,1dioxo-1A6-isotiaolidin-2-il)-etil]fenil}-5-etil-3-(4-[1,2,4]-tiadiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico. Se purificó mediante cartuchos HLB (C18), dando 0,103 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de

25 masas IEN positiva (m/z): 405 (M+1), 422 (M+18), 427 (M+23).

Ejemplo A-178 ácido 3-[4-(3-terc-butoxicarbonil-tiofen-2-il)fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se agitó éster etílico del ácido 3-[4-(3-terc-butoxicarbonilamino-tiofen-2-il)fenil]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

5 (0,17 g, 0,36 mmol) en una mezcla de etanol (4 ml) y una solución acuosa 2,5 M de LiOH (1 ml) a 60 ºC durante 1 h. Se añadió acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se acidificó con ácido acético, se secó (sulfato sódico) y se concentró al vacío. El sólido recristalizó en acetato de etilo, dando 0,042 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 477 (M+23).

Ejemplo A-179

10 ácido 3-[4-(5-carboxi-tiofen-2-il-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió una solución acuosa 2,5 M de LiOH (0,5 ml) a una suspensión de material de éster etílico del ácido 3-[4(5-carbonil-tiofen-2-il-fenil)-4-ciano-5-etil tiofeno-2-carboxílico (0,027 g, 0,06 mmol) en etanol (1,5 ml) y se agitó a 60 ºC durante 20 min. El etanol se evaporó, se añadió HCl 1,2 M y se filtró. El sólido se purificó a través de un cartucho

15 de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en primer lugar y después con acetato de etilo-TFA (20:1), dando 0,02 g del compuesto del título. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 384 (M+1), 401 (M+18).

Ejemplo A-180

éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

20 Se añadieron acetona, (1,87 l) y éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2carboxílico (144,1 g, 0,353 mol) en un matraz de reacción de 5 l equipado con un agitador situado en la parte superior, un condensador, una entrada de nitrógeno, un termopar, un embudo de adición y un manto de calentamiento. La mezcla se calentó a 55 ºC y se añadió metanol (0,29 l). Se añadió hidróxido sódico 2,0 N (221 ml, 0,442 mol) mediante un embudo de adición. Se observó la depleción sustancial de éster etílico del ácido 4-ciano-5

25 etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico y éster metílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil4-il)-tiofen-2-carboxílico. Se añadió agua desionizada (925 ml) y la mezcla resultante se calentó a 67 ºC. Se añadió ácido clorhídrico 1,0 N (0,442 l, 1,25 equiv.) durante 5 minutos y la mezcla se enfrío lentamente a 23 ºC durante 4 horas. El precipitado se recogió por filtración y se aclaró con acetona acuosa (1:1 de acetona:agua, tres aclarados de 60 ml cada uno). Esto proporcionó 219 g de una torta húmeda. Se añadió la torta húmeda, 115,6 g de ácido 3-(4terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico seco preparado de forma similar, y acetona (1,5 l) en un vaso de precipitados de 4 l y se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó una solución turbia. La solución se aclaró por filtración a través de Celite® y se aclaró con acetona (200 ml).

El filtrado se transfirió a un matraz de reacción de 5 l equipado con un manto de calentamiento, un agitador situado

5 en la parte superior, un condensador, una entrada de nitrógeno, un termopar y un embudo de adición. La solución se calentó a reflujo. Se añadió agua desionizada (1,45 l) mientras se calentaba a 65 ºC. La suspensión resultante se agitó y se calentó a 65 ºC durante 1 hora, y la solución se enfrió a 50 ºC. Se agitó a 50 ºC durante 9 horas. La temperatura se redujo lentamente de 50 ºC a 24 ºC durante 6 horas y se filtró para recoger el precipitado. La torta de filtro se aclaró con acetona acuosa (1:1 de acetona:agua, dos aclarados de 150 ml cada uno). Los sólidos se

10 secaron al vacío a 50 ºC a un peso constante, proporcionando el compuesto del título (229 gramos, rendimiento del 89,8%). HPLC = 99,4% (fase móvil = al 27% de TFA al 0,1% en agua, ACN al 73%, 1,5 ml/min, isocrático; Columna = Zorbax SB-Fenil 5 m 4,6 mm x 25 cm a 35 ºC; detección UV a 210 nm).

Ejemplo A-181

ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-4'-metanosulfonilamino-bifenil-4-il)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en Ejemplo general A-8, usando éster etílico del ácido 4-Ciano-3-(2'-ciano-4'-metanosulfonilamino-bifenil-4-il)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico como material de partida y después hidrolizando el compuesto de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico. Espectro de masas (m/e): 452

20 (M++1).

Ejemplo A-184

ácido 3-(4'-carboximetil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-terc

25 butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del título más ácido 3-(4'carbamoil-metil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo A-185) en una proporción 6:4. Purificación por HPLC. Espectro de masas (m/e): 392 (M++1).

Ejemplo A-185 ácido 3-(4'-carbamoilmetil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercbutil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico, proporcionando el compuesto del título más ácido 3-(4'carbamoximetil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo A-184). Purificación por HPLC. Espectro de masas (m/e): 391 (M++1).

Ejemplo A-186

ácido 3-bifenil-4-il-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-151 usando el compuesto del Ejemplo 150 (0,100 g), ácido fenil borónico (0,044 g) y negro de Pd (0,003 g) en etanol-agua a 85 ºC. Se purificó por cartuchos SPE de fase inversa y HPLC, dando 0,03 g del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 334 (M+1).

15 Ejemplo A-187

ácido 3-(4'-carbamoil-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-186 usando el compuesto del Ejemplo 150 (0,050 g) y ácido 4-aminocarbonilfenil borónico (0,026 g) en 2-propanol-agua. Se

20 purificó por cromatografía usando gel de sílice y un gradiente de hexanos (TFA al 0,05%)-acetato de etilo, dando 0,035 g del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN negativa (m/z): 375 (M-1).

Ejemplo A-188

ácido 3-(3'-acetilamino-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó el compuesto del título de una manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo A-187 usando el compuesto del Ejemplo 150 (0,100 g), ácido 3-acetilaminofenilo borónico (0,064 g) y diclorobis(acetonitrilo)paladio (II) (0,008 g). Se purificó por cromatografía usando gel de sílice y un gradiente de diclorometano-MeOH seguido de recristalización en acetona-hexanos, dando 0,034 g del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 391 (M+1).

Ejemplo A-189

ácido 4-ciano-5-etil-3-(3'-metanosulfonilamino-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó y se purificó de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo A-188 usando el compuesto del Ejemplo 150 (0,100 g) y ácido 3-metanosulfonilaminofenil borónico (0,077 g), dando 0,056 g del compuesto deseado en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 427 (M+1).

Ejemplo A-190

15 ácido 3-[3'-(acetilamino-metil)-bifenil-4-il]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-179, usando éster etílico del ácido 3-[3'-(acetilamino-metil)-bifenil-4-il]-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico. El tratamiento incluyó acidificar, filtrar el sólido y lavarlo con hexanos, dando el compuesto deseado.

Ejemplo A-191 ácido 4-ciano-5-etil-3-[3'-(metanosulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-179, usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[3'-(metanosulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico. El tratamiento incluyó acidificar, filtrar el sólido y lavarlo con hexanos, dando el compuesto deseado.

Ejemplo A-192 ácido 4-ciano-5-etil-3-[3'-(propano-2-sulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-179, usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[3'-(propano-2-sulfonilamino-metil)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico. La fase acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se lavó con una mezcla de éter dietílico-acetato de etilo-hexanos, dando el compuesto deseado.

Ejemplo A-193

15 ácido 4-ciano-3-{4-[5-(2-ciano-etilcarbamoil)-tiofen-2-il]-fenil}-5-etil tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-179, usando éster etílico del ácido 4-ciano-3-{4-[5-(2-ciano-etilcarbamoil)-tiofen-2-il]-fenil}-5-etil tiofeno-2-carboxílico, a 45 ºC. Después de tratamiento como en el Ejemplo A-179, el residuo se purificó por HPLC, dando 0,004 g del compuesto deseado. Espectro de masas IEN negativa (m/z): 434 (M-1).

Ejemplo A-193A

ácido 4-ciano-5-etil-3-(3'-metilcarbamoil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-179, usando el material del ácido 4-ciano-5-etil-3-(3'-metilcarbamoil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico. A la mezcla de reacción en

10 bruto se le añadió acetato de etilo y se extrajo minuciosamente. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 M, se secaron (sulfato sódico anhidro) y se purificaron usando cartuchos de gel de sílice Strata® eluyendo con un gradiente de diclorometano-MeOH, dando 0,006 g del producto deseado. Espectro de masas IEN negativa (m/z): 389 (M-1).

Ejemplo A-194

15 ácido 4-ciano-5-etil-3-[4'-(1(2)H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-179, usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[4'-(1(2)H tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico. El sólido se lavó con agua y hexano y se secó, dando 0,006 g del compuesto del título. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 402 (M+1).

20 Ejemplo A-195

ácido 4-ciano-5-etil-3-[4'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo A-179, usando éster etílico del ácido 4-ciano-5-etil-3-[4'-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-tiofeno-2-carboxílico. Se añadió HCl acuoso

25 1,2 M y se extrajo minuciosamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico anhidro) y se concentraron al vacío. Se purificaron por HPLC, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0027 g). Espectro de masas IEN positiva (m/z): 416 (M+1).

Ejemplo A-196 ácido 4-ciano-3-[2'-ciano-4'-(1-hidroxiimino-etil)-bifenil-4-il]-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

Se añadió una solución de hidroxilamina en EtOH (0,5 ml) (de la mezcla de clorhidrato de hidroxilamina (0,055

5 mmol) y trietilamina (0,055 mmol) a TA) sobre ácido 3-(4'-Acetil-2'-ciano-bifenil-4-il)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2carboxílico (Ejemplo A-143) en EtOH (0,5 ml) y se calentó a 50 ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a TA (se formó un sólido de color blanco) y los disolventes se retiraron a presión reducida. El sólido resultante se suspendió en agua y el sólido se filtró al vacío. Espectro de masas (m/e): 416 (M++1).

Ejemplo A-197

10 ácido 4-ciano-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el ejemplo A-2, ácido 3-(4-tercButil-fenil)-4-ciano-5 metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico usando éster etílico del ácido 3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-4-ciano5-metanosulfonil-tiofeno-2-carboxílico como material de partida. Espectro de masas (m/e): 299 (M+1).

15 Ejemplo A-198

ácido 4-ciano-3-2-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó el compuesto del título de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo A-146 usando THF como disolvente y agitación durante 2 h a 60 ºC, dando 0,08 g. Espectro de masas IEN (m/z) 374 (M+23).

Ejemplo AM-1 amida del ácido 4-ciano-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento del procedimiento general de la amida del ácido 3-(4terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico partiendo del compuesto del título, ácido 4-ciano-3-(2'metilsulfanil-bifenil-4-il)-5-trifluorometiltiofeno-2-carboxílico: EM observado (M-1) 417.

Ejemplo AM-2 amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico acide amida

10 Se combinó ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,272 mmol) en 3 ml de CH2Cl2 en un fondo redondo de 25 ml. Se añadió cloruro de oxalilo (0,33 mmol) seguido de (0,06 mmol) de DMF. La mezcla se agitó durante 1 h a TA y se concentró en el evaporador rotatorio a sequedad. El residuo resultante se disolvió en 3 ml de CH2Cl2 y se añadió NH4OH conc. (2,8 mmol). Un sólido precipitó inmediatamente. La reacción se concentró a sequedad y se sometió a cromatografía sobre una placa de cromatografía radial de 1000 micrómetros (Si)

15 eluyendo con MeOH al 5%/CH2Cl2. Las fracciones deseadas se concentraron, proporcionando el compuesto del título deseado: EM observado (M+1) 331,4.

Ejemplo AM-3

amida del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico

20 Se preparó una solución de ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (250 mg, 0,66 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 y se agitó en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 2 gotas de DMF seca y la mezcla se enfrió a 0 ºC. Después, se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,1 ml, 1,15 mmol) durante cinco minutos. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante una hora. Se añadieron 0,1 ml más de cloruro de oxalilo y la agitación continuó durante una hora más. La mezcla de reacción se concentró, dando un sólido de color amarillo. El

25 cloruro de ácido en bruto se disolvió en 5 ml de THF, se enfrió a 0 ºC y se añadieron 2 ml de NH4OH concentrado.

Después de agitar durante 1 hora, la reacción se diluyó con 20 ml de hielo-agua y el sólido se retiró por filtración, aclarándolo bien con agua. Se secó al vacío durante una noche, dando el compuesto del título, 175 mg (70%) en forma de un sólido de color blanquecino. EM (EN-, m/e) = 374 (M+-1); HPLC = 97%.

Ejemplo AM-4 amida del ácido 4-ciano-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-5-trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico

Se preparó sustancialmente de acuerdo con el procedimiento de la amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico partiendo del compuesto del título, ácido 4-ciano-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-5trifluorometil-tiofeno-2-carboxílico: EM observado (M-1) 417.

10 Ejemplo AM-5

amida del ácido 3-(4-terc-Butil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo AM-3 usando ácido 3-(4-terc-Butil-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (300 mg, 0,96 mmol), dando el compuesto del 15 título en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento = 284 mg (95%). EM (EN+, m/e) = 313 (M++1); HPLC = 98%.

Ejemplo AM-6

amida del ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

20 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo AM-3 usando ácido 4-ciano-3-(2'-ciano-bifenil-4-il)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (300 mg, 0,84 mmol). Rendimiento = 241 mg (81%). EM (EN+, m/e) = 358 (M++1); HPLC = 94%.

Ejemplo AM-7 amida del ácido 4-ciano-3-(4-ciclopentil-fenil)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo AM-3 usando ácido 4-ciano-3-(4-ciclopentil-fenil)-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (250 mg, 0,77 mmol). Rendimiento = 243 mg (97%). EM (EN+, m/e) = 325 (M+1); HPLC = 98%.

Ejemplo AM-8 amida del ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico

10 El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo AM-3 usando ácido 4-ciano-5-etil-3-(2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-tiofeno-2-carboxílico (174 mg, 0,46 mmol). Rendimiento = 139 mg (80%). EM (EN-, m/e) = 377 (M+-1); HPLC = 95%.

Las siguientes amidas se prepararon como se describe en la Tabla AM-1 de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo AM-2:

Tabla AM-1

Nº:: R1 A Datos

AM-9: MeS 2-cianofenilo espectro de masas (m/e): 374 (M+1)

AM-10: Etilo Tiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 339 (M+1)

AM-12: Etilo 3-cianopiridina-2-ilo espectro de masas (m/e): 359 (M+1)

AM-14: Etilo 3-metiltio-tiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 383 (M-1)

AM-15: Etilo 3-ciano-tiofen-2-ilo espectro de masas(m/e): 364 (M+1)

Ejemplo AM-16 4-Ciano-5-etil-3-(4-tiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxamida

Se añadió cloruro de oxalilo (0,050 ml, 0,57 mmol) a una suspensión de ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-tiazol-2-il-fenil)

5 tiofen-2-carboxílico (0,15 g, 0,44 mmol) y DMF (0,1 ml) en diclorometano a 0 ºC. Se agitó durante 1 h a 23 ºC y se añadió una solución 1 M de amoniaco en dioxano (5 ml). Se concentró al vacío, el sólido se suspendió en acetato de etilo y se filtró, dando 0,052 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 340 (M+1), 362 (M+23).

Las siguientes amidas se prepararon como se describe en la Tabla AM-2 de manera análoga al procedimiento que

10 se ha descrito en la preparación general amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2carboxílico:

Tabla AM-2

Nº:: R1 A R13 Datos

AM30: Etilo Terc-butilo 1H-Tetrazol-5-ilo espectro de masas (m/e): 381 (M+1).

AM31: Etilo Terc-butilo [1,3,4]Tiadiazol-2ilo espectro de masas (m/e): 395 (M+1).

AM32: Etilo Terc-butilo [1,2,4]Triazol-3-ilo espectro de masas (m/e): 378 (M-1).

AM33: Etilo 2cianofenilo 1H-Tetrazol-5-ilo espectro de masas (m/e): 426 (M+1).

AM34: Etilo Ciclopentilo 1H-Tetrazol-5-ilo espectro de masas (m/e): 393 (M+1).

AM35: MeS t-Butilo isopropilo RMN H (DMSO-d6) 8: 0,865 (d, 6H, J = 6,4 Hz); 1,30 (s, 9H); 2,75 (s, 3H); 3,8 (m, 1H); 6,9 (d a, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,52 (m, 2H)

AM36: MeS t-Butilo CH3 RMN H (DMSO-d6) 8:1,30 (s, 9H); 2,58 (d, 3H,J=4,3 Hz); 2,74(s, 3H); 7,34 (m, 2H); 7,49 (m, 2H); 7,66 (m, 1H)

15 Ejemplo AM-37 (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 4-ciano-5-etil-3-(4-tiazol-2-il-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en la preparación del Ejemplo AM16 usando 2,2,2-(trifluoroetil)amina (2 equiv.). La mezcla de reacción se lavó con agua, una solución acuosa 0,5 M de NaOH (x 3), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El sólido se lavó con éter dietílicohexanos, dando 0,015 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 422 (M+1), 444 (M+23).

Ejemplo C-1

3-(4-terc-Butil-fenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2,4-dicarbonitrilo

Se añadió amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,121 mmol) a 0,5 ml de

10 CH3CN y se añadieron 18 mg de paraformaldehído y ácido fórmico (1,59 mmol). Se calentó durante 6 h. Se concentró y se purificó por cromatografía radial eluyendo con acetato de etilo/hexanos, proporcionando el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,39 (c, 4H, J = 12,0 Hz), 2,80 (s, 3H) y 1,42 (s, 9H).

Ejemplo C-2

3-[4-(3-Ciano-piridin-2-il)-fenil]-5-etil-tiofeno-2,4-dicarbonitrilo

El compuesto del título se preparó de manera análoga al procedimiento expuesto en el Ejemplo AM-3 usando ácido 4-ciano-5-etil-3-[4-(3-ciano-piridin-2-il)-fenil]-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo A-127). Rendimiento = (10%). EM (EN+, m/e) = 341 (M++1). más el 18% de amida del ácido 4-ciano-3-[4-(3-ciano-piridin-2-il)-fenil]-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (ejemplo AM-12).

20 Ejemplo T-1

4-(4-terc-Butil-fenil)-2-etil-5-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiofeno-3-carbonitrilo

Se disolvió dimetilaminometilenoamida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-etil-tiofeno-2-carboxílico (261 mg, 0,71 mmol) en 2 ml de ácido acético glacial, se añadió hidrazina monohidrato (50 ml, 1,03 mmol) y se calentó a 90

25 ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 90 minutos, la reacción se enfrió ligeramente, se vertió en 50 l de hielo-agua y se agitó durante veinte minutos. El sólido resultante se retiró por filtración y se aclaró con 10 ml de agua. Se secó al vacío durante una noche, dando el compuesto del título, 206 mg (86%). EM (EN+, m/e) = 337 (M++1); HPLC = 100%.

Ejemplo T-2 4-(4-terc-Butil-fenil)-2-metilsulfanil-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo

Se combinaron amida del ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-4-ciano-5-metilsulfanil-tiofeno-2-carboxílico (0,142 mmol) y 1,5

5 ml de CH3CN con NaN3 (0,43 mmol) y SiCl4 (0,142 mmol) en CH2Cl2 y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. El análisis por EM mostró el producto deseado y material de partida. Se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía radial (Si) sobre una placa de 1000 micrómetros eluyendo con MeOH al 5%/AcOH al 0,5%/CH2Cl2. Las fracciones deseadas se concentraron, proporcionando el compuesto del título deseado: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 7,40 (c, 4H, J = 22 Hz), 2,73 (s, 3H), y 1,35 (s, 9H), EM observado (M+1) 356,2.

10 Los siguientes tetrazoles se prepararon como se expone para la Tabla T-1 de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 4-(4-terc-butil-fenil)-2-metilsulfanil-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo.

Tabla T-1

Nº:: R1 A Datos

T-3: MeS Terc-butilo espectro de masas (m/e): 3356 (M+1).

T-4: Etilo 2-fluorofenilo espectro de masas (m/e): 376 (M+1).

T-5: MeS 2-cianofenilo espectro de masas (m/e): 399 (M-1).

T-6: Etilo 2-cianofenilo espectro de masas (m/e): 383 (M+1).

T-7: Etilo 2-metiltiofenilo espectro de masas (m/e): 404 (M+1).

T-8: Etilo Terc-butilo espectro de masas (m/e): 336 (M-1).

T-9: Etilo Ciclopentilo espectro de masas (m/e): 350 (M+1).

T-10: Etilo Tiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 364 (M+1).

T-11: Etilo 3-cianopiridina-2-ilo espectro de masas (m/e): 384 (M+1).

T-12: Etilo 3-clorotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 396 (M-1).

15 Ejemplo General T-13 2-R1-5-(1(2)H-tetrazol-5-il)-4-(4-A-fenil)-tiofeno-3-carbonitrilo

Se combinaron 4-yodo-2-R1-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofeno-3-carbonitrilo (preparación 53 y 56) (1,0 mmol), el boronato de fenilo correspondiente (1,0-1,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,05 mmol) y una solución 2 M de carbonato sódico (4 mmol) en DME (10 ml) y se calentaron a reflujo. Después de 18-24 horas, se enfriaron a temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo con acetato de etilo. Los productos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificaron por cromatografía ultrarrápida eluyendo con diclorometano:MeOH, proporcionando el compuesto del título.

Los siguientes tetrazoles se prepararon como se expone en la Tabla T-2 de manera análoga al procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo General T-13, 2-R1-5-(1(2)H-tetrazol-5-il)-4-(4-A-fenil)-tiofeno-3-carbonitrilo.

Tabla T-2

Ej. Nº: R1 A Datos

T-14: Metilo 3-metiltio-tiofeno-2-ilo espectro de masas (m/e): 396 (M+1).

T-15: Etilo 4-Ciano-5-etil-tiofeno-2-(1H-tetrazol-5-il)-3-ilo espectro de masas (m/e): 485 (M+1).

T-16: Etilo 3-tiometiltiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 408 (M-1).

T-18: Etilo 3-cianotiofen-2-ilo espectro de masas (m/e): 389 (M+1).

Ejemplo T-19 2-Etil-5-(1(2)H-tetrazol-5-il)-4-(4-tiazol-2-il-fenil)-tiofeno-3-carbonitrilo

Se añadió tetracloruro de silicio (1 M en diclorometano, 0,59 mmol) a una suspensión de azida sódica (0,116 g, 1,76 mmol) en acetonitrilo seco (2 ml) y se calentó durante 5 min a 95 ºC. Se añadió 4-ciano-5-etil-3-(4-tiazol-2-il-fenil)tiofen-2-carboxamida (0,05 mg, 0,147 mmol, se mezcló con 1 equiv. de tetracloruro de silicio y 3 equiv. de azida sódica) en acetonitrilo y se agitó a reflujo durante 16 h. Se añadieron acetato de etilo y agua y las fases se

20 separaron. La fase orgánica se lavó con agua (x 2) y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (x 2). Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. Se purificaron por cartuchos SPE de fase inversa, dando 0,041 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas IEN positiva (m/z): 365 (M+1), 387 (M+23).

Ejemplo General S-1 [4-ciano-3-(4-A-fenil)- 5-R1-tiofeno- 2-carbonil]-amida del ácido R19-sulfónico

Se disolvió el ácido carboxílico (0,20 mmol) en 3 ml de CH2Cl2 y se añadieron alquil-sulfonamida (0,25 mmol), DMAP

5 (0,23 mmol) y clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etilcarbodiimida (0,25 mmol). Las mezclas resultantes se agitaron en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyeron con 20 ml de CH2Cl2, se lavaron con HCl 1 N (1 x 5 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron. Se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice en 1/9 de MeOH/CH2Cl2, dando el compuesto del título.

Las siguientes acil sulfonamidas se prepararon como se expone en la Tabla S-1 de manera análoga al 10 procedimiento que se ha descrito en el ejemplo general S-1:

Tabla S-1

Nº:: R1 A R19 Datos

S-2: MeS t-Butilo Metilo Espectro de masas (m/e): 407 (M-1)

S-3: MeS t-Butilo i-Propilo Espectro de masas (m/e): 437 (M+1)

S-4: MeS 1-pirrolidina i-Propilo Espectro de masas (m/e): 450 (M+1)

S-5: MeS 1-pirrolidina Metilo Espectro de masas (m/e): 422 (M+1)

S-6: Etilo 2-fluorofenilo Metilo Espectro de masas (m/e): 429 (M+1)

S-7: Etilo 2-metiltiofenilo Metilo Espectro de masas (m/e): 429 (M+1)

S-8: Etilo 2-metiltiofenilo Isopropilo Espectro de masas (m/e): 429 (M+1)

S-9: MeS 2-cianofenilo Metilo Espectro de masas (m/e): 452 (M-1)

S-10: Me2N Tiofen-2-ilo Metilo Espectro de masas (m/e): 432 (M+1)

S-11: Etilo Tiofen-2-ilo Metilo Espectro de masas (m/e): 415 (M+1)

S-11: MeS t-Butilo CF3 Espectro de masas (m/e). 461 (M-1)

La capacidad de los compuestos de Fórmula I para potenciar respuestas mediadas por receptores de glutamato 15 puede determinarla un experto habitual en la materia. Por ejemplo, véase la Patente de Estados Unidos Nº

6.303.816. En particular, puede utilizarse el siguiente ensayo:

En la caracterización electrofisiológica de potenciadores de receptores de AMPA, se usan células HEK293, que expresan de manera estable iGluR4 humano (obtenidas como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europa Nº EP-A1-0583917).La solución de registro extracelular contiene (en mM) NaCl 140, KCl 5, HEPES 10, 20 MgCl2 1, CaCl2 2, glucosa 10, pH = 7,4 con NaOH, mOsm 295 kg-1. La solución de registro intracelular contiene (en mM): CsCl 140, MgCl2 1, HEPES 10, ácido (N-[2-hidroxietil]piperazin-N1-[2-etanosulfónico]) 10 EGTA (ácido etilenbis( oxietilen-nitrilo)tetraacético), pH = 7,2 con CsOH, mOsm 295 kg-1. Con estas soluciones, las pipetas de registro poseen una resistencia de 2-3-MΩ. Usando la técnica de pinzamiento de voltaje de célula completa (Hamill y col. (1981)Pflügers Arch., 391: 85-100), las células se pinzan con voltaje a -60 mV y se provocan respuestas de corriente

de control a glutamato 1 mM. Las respuestas a glutamato 1 mM se determinan después en presencia del compuesto de ensayo. Los compuestos se consideran activos en este ensayo si, a una concentración de ensayo de 10 μM o menor, producen un aumento mayor del 10% en el valor de la corriente provocada por glutamato 1 mM. Para determinar la potencia de los compuestos de ensayo, la concentración del compuesto de ensayo, tanto en la solución de baño como en la aplicada conjuntamente con glutamato, se 5 aumentó en unidades semilogarítmicas hasta observarse el efecto máximo. Los datos recogidos de esta manera se ajustan a la ecuación de Hill, produciendo un valor CE50, indicador de la potencia del compuesto de ensayo. La reversibilidad de la actividad del compuesto de ensayo se determinó evaluando respuestas de control a glutamato 1 mM. Una vez re-establecidas las respuestas de control a la exposición a glutamato, se determinó la potenciación de estas respuestas por ciclotiazida 10 100 μM por su inclusión tanto en la solución de baño como en la solución que contenía glutamato. De esta manera, puede determinarse la eficacia del compuesto de ensayo con respecto a la de la ciclotiazida. Asimismo, determinados modelos animales de desesperación conductual, que puede realizar un experto habitual en la materia para evaluar los compuestos de la presente invención, son predictivos de actividad antidepresiva en el hombre, tal como el ensayo de nado forzado y el de suspensión por la cola. Véase, por ejemplo, “Experimental 15 Approaches to Anxiety and Depression” Editado por J.M. Elliott, y col., (1992), John Wiley & Sons Ltd., Capítulo 5, Behavioural Models of Depression, Porsolt y Lenegre, páginas 73-85. De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, en el presente documento se describe una composición farmacéutica, que 20 comprende un compuesto de Fórmula II o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se preparan por procedimientos conocidos usando principios bien conocidos y fácilmente disponibles. En la fabricación de los compuestos de la presente invención, el principio activo se mezclará normalmente con un transportador o se diluirá mediante un transportador o se incluirá dentro de un transportador y 25 puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el transportador sirve como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el principio activo. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones 30 inyectables estériles y polvos estériles envasados. Algunos ejemplos de transportadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe con agua, metilcelulosa, metil y propil hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden adicionalmente incluir agentes lubricantes, 35 agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saporíferos. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo después de la administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la materia. Las composiciones se formulan preferentemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada 40 dosificación de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 300 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg

a aproximadamente 100 mg y más preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg del compuesto de Fórmula I o Fórmula II. La expresión “forma de dosificación unitaria” se refiere a una unidad físicamente individual adecuada como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un transportador, diluyente 5 o excipiente farmacéutico adecuado. Como se usa en el presente documento, el término “paciente” se refiere a un mamífero, tal como un ratón, una cobaya, una rata, un perro o un ser humano. Se entiende que el paciente preferido es un ser humano. Como se usa en el presente documento, cada uno de los términos “tratamiento” o “tratar” significa aliviar los síntomas, eliminar la causa temporal o permanente o prevenir o retrasar la aparición de los síntomas del trastorno 10 indicado. Como tal, los compuestos de la presente invención pueden usarse tanto para administración terapéutica como profiláctica. Como se usa en el presente documento, la expresión “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II que es eficaz, después de una administración de dosis sencilla o múltiple a un paciente, en el tratamiento del paciente que padece del trastorno indicado. 15 Una cantidad eficaz puede determinarla fácilmente el especialista diagnosticador, así como un experto en la materia, usando técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis eficaz, el especialista diagnosticador considera diversos factores, que incluyen, pero sin limitación: la especie de mamífero; su envergadura, edad y salud general; la enfermedad o trastorno específico implicado; el grado de implicación o la implicación de la gravedad de la enfermedad o trastorno; la respuesta del 20 paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; el uso de medicación simultánea; y otras circunstancias importantes. Los compuestos de Fórmula I o Fórmula II pueden administrarse mediante diversas vías incluyendo la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, bucal o intranasal. Como alternativa, los compuestos 25 de Fórmula I o Fórmula II pueden administrarse por infusión continua. Una dosis diaria típica contendrá de desde aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg del compuesto de Fórmula I o Fórmula II. Preferentemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg, más preferentemente de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg. En el análisis final, el médico encargado del caso, también debe establecer las dosificaciones de los fármacos 30 usados en las combinaciones expuestas en el presente documento, usando el conocimiento de los fármacos, las propiedades de los fármacos en combinación, determinadas en ensayos clínicos, y las características del paciente, incluyendo enfermedades distintas a las tratadas por el médico al paciente. En el presente documento se proporcionan descripciones generales de las dosificaciones y algunas dosificaciones preferidas. Las pautas de dosificación para algunos de los fármacos se proporcionarán en primer lugar por separado; para crear una pauta 35 para cualquier combinación deseada, se seleccionarían las pautas para cada uno de los fármacos componentes. Olanzapina: de aproximadamente 0,25 a 50 mg, una vez/día; prefiriéndose de 1 a 30 mg, una vez/día; y más preferentemente de 1 a 25 mg una vez/día; Clozapina: de aproximadamente 12,5 a 900 mg al día; prefiriéndose de aproximadamente 150 a 450 mg al día;

Risperidona: de aproximadamente 0,25 a 16 mg al día; prefiriéndose de aproximadamente 2-8 mg al día; Sertindol: de aproximadamente 0,0001 a 1,0 mg/kg al día; Quetiapina: de aproximadamente 1,0 a 40 mg/kg proporcionada una vez al día o en dosis divididas; Ziprasidona: de aproximadamente 5 a 500 mg al día; prefiriéndose de aproximadamente 50 a 100 mg al día; Aripiprazol: de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg al día, 5 prefiriéndose de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg al día. Fluoxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, una vez/día; prefiriéndose, de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg una vez/día; prefiriéndose para la bulimia y enfermedad obsesiva-compulsiva, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg una vez/día; 10 Duloxetina: de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg una vez/día; prefiriéndose de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg una vez/día; Venlafaxina: de aproximadamente 10 a aproximadamente 150 mg de una a tres veces/día; prefiriéndose de aproximadamente 25 a aproximadamente 125 mg tres veces/día; Milnacipran: de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg de una a dos veces/día; prefiriéndose de 15 aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg dos veces/día; Citalopram: de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg una vez/día; prefiriéndose de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg una vez/día; Fluvoxamina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg una vez/día; prefiriéndose de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg una vez/día; 20 Paroxetina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg una vez/día; prefiriéndose de aproximadamente 20 a aproximadamente 30 mg una vez/día. Sertralina: de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg una vez/día; prefiriéndose, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg una vez/día; Donepizil: de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, una vez/día; prefiriéndose de aproximadamente 5 25 mg a aproximadamente 10 mg, una vez/día. Rivastigmina: de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg al día; prefiriéndose de aproximadamente 5 a 12 mg al día; Galantamina: de aproximadamente 4 mg a 64 mg al día; prefiriéndose de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 32 mg al día; 30 Memantina: de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg/kg al día, prefiriéndose aproximadamente 20 mg al día.

En más términos generales, se crearía una combinación seleccionando una dosificación del primer y segundo compuesto componente de acuerdo con el espíritu de las pautas anteriores.

La terapia complementaria se realiza administrando un primer componente junto con el segundo componente de alguna manera que proporcione niveles eficaces de los compuestos en el organismo al mismo tiempo. Todos los

compuestos en cuestión se encuentran disponibles por vía oral y normalmente se administran por esta vía, y es por esto que se prefiere la administración oral de la combinación complementaria. Pueden administrarse conjuntamente, en una sola forma de dosificación o pueden administrarse por separado.

Sin embargo, la administración oral no es la única vía ni incluso la única vía preferida. Por ejemplo, la administración transdérmica puede ser muy deseable en pacientes olvidadizos o que se niegan a tomar medicinas por vía oral. En circunstancias particulares, uno de los fármacos puede administrarse por una vía, tal como la vía oral, y el resto puede administrarse por vía transdérmica, percutánea, intravenosa, intramuscular, intranasal o intrarrectal. La vía de administración puede variar de cualquier manera, estando limitada por las propiedades físicas de los fármacos y la comodidad del paciente y su cuidador.

La combinación complementaria puede administrarse como una composición farmacéutica sencilla, y así las composiciones farmacéuticas que incorporan ambos compuestos se desvelan en el presente documento de la presente invención. Tales composiciones pueden adoptar cualquier forma física que sea farmacéuticamente aceptable, pero particularmente se prefieren las composiciones farmacéuticas que se usan por vía oral. Tales composiciones farmacéuticas complementarias contienen una cantidad eficaz de cada uno de los compuestos, la cual se relaciona con la dosis diaria de los compuestos a administrar. Cada unidad de dosificación complementaria puede contener la dosis diaria de todos los compuestos o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como un tercio de la dosis. Como alternativa, cada unidad de dosificación puede contener toda la dosis de uno de los compuestos y una fracción de la dosis de los otros compuestos. En tal caso, el paciente tomaría diariamente una de las unidades de dosificación de combinación y una o más unidades que contuviesen solo los otros compuestos. Las cantidades de cada fármaco contenido en cada unidad de dosificación dependen de la identidad de los fármacos seleccionados para la terapia y de otros factores tales como la prescripción para la cual se está administrando la terapia complementaria.

Los principios inertes y la manera de formular las composiciones farmacéuticas complementarias son convencionales, excepto por la presencia de la combinación desvelada en el presente documento. En este caso, pueden usarse los procedimientos de formulación normales usados en la ciencia farmacéutica. Pueden usarse todos los tipos de composiciones habituales, incluyendo comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, pulverizaciones o polvos intranasales, trociscos, supositorios, parches transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones contienen de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 50% de los compuestos en total, dependiendo de las dosis deseadas y del tipo de composición a usar. La cantidad de los compuestos, sin embargo, se define mejor como la cantidad eficaz, es decir, la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al paciente que necesita dicho tratamiento. La actividad de las combinaciones complementarias no depende de la naturaleza de la composición, de manera que las composiciones se seleccionan y se formulan exclusivamente por comodidad y ahorro. Cualquiera de las combinaciones puede formularse en cualquier forma de composición deseada.

Como con cualquier grupo de compuestos relacionados estructuralmente que posee una utilidad genérica particular, se prefieren ciertos grupos y configuraciones para los compuestos de Fórmula I y Fórmula II como se expone a continuación.

Con respecto un sustituyente R1, se prefieren los compuestos en los que R1 es hidrógeno, F, -OCH3,- SCH3, CF3, C(=O)CH3, metilo o etilo, siendo especialmente preferidos hidrógeno, -SCH3, CF3, metilo o etilo, y siendo mucho más preferido etilo.

Con respecto un sustituyente R2 en compuestos de Fórmula I, se prefieren los compuestos en los que R2 es -CO2H -CONHSO2 alquilo (C1-4), o

,

siendo especialmente preferido CO2H.

Con respecto un sustituyente A, se prefieren compuestos en los que A es; -(CH2)mNHSO2R12,

CH(CH3)(CH2)pNHSO2R12, -(CH2)pCH(CH3)NHSO2R12, -O(CH2)nNHSO2alquilo (C1-4), siendo especialmente preferidos -(CH2)2NHSO2R12, -CH(CH3)(CH2)NHSO2R12, -(CH2)CH(CH3)NHSO2R12, -OCH2)nNHSO2alquilo(C1-4),

y; siendo mucho más especialmente preferido

.

Con respecto un sustituyente R4, se prefieren compuestos en los R4 es hidrógeno, F, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -

C(=O)NH alquilo (C1-4), -NHC(=O)alquilo (C1-4), -NHSO2R10, -CN, -CO2H, -C(=O)alquilo (C1-4) o -Salquilo (C1-4), y

se prefieren especialmente compuestos en los que R4 es hidrógeno, -alcoxi (C1-4), -CN o -Salquilo (C1-4), y son mucho más especialmente preferidos compuestos en los que R4 es hidrógeno, -CN, etoxi o -SCH3. Con respecto un sustituyente R5, se prefieren compuestos en los que R5 es hidrógeno, F, Cl y -alquilo (C1-4), siendo

especialmente preferidos hidrógeno, F y metilo, y siendo mucho más especialmente preferido hidrógeno.

Con respecto un sustituyente R6, se prefieren compuestos en los que R6 es hidrógeno o metilo, siendo especialmente preferido hidrógeno. Con respecto un sustituyente R7, se prefieren compuestos en los que R7 es hidrógeno o metilo, siendo

especialmente preferido hidrógeno. Con respecto un sustituyente R8, se prefieren compuestos en los que R8 es hidrógeno. Con respecto un sustituyente R10, se prefieren compuestos en los que R10 es alquilo (C1-4), siendo especialmente

preferidos metilo, etilo o 2-propilo, y siendo mucho más especialmente preferido metilo. Con respecto un sustituyente R11, se prefieren compuestos en los que R11 es alquilo (C1-4). Con respecto un sustituyente R12, se prefieren compuestos en los que R12 es alquilo (C1-4), siendo especialmente

preferidos metilo, etilo y 2-propilo. Con respecto un sustituyente R13, se prefieren compuestos en los que R13 es alquilo (C1-4). Con respecto un sustituyente R14, se prefieren compuestos en los que R14 es alquilo (C1-4), siendo especialmente

preferidos metilo, etilo o propilo. Con respecto a m, se prefieren compuestos en los que m es 0, 1 ó 2, siendo especialmente preferido 2. Con respecto a n, se prefieren compuestos en los que n es 1 ó 2. Con respecto a p, se prefieren compuestos en los que p es 1. En particular, se prefieren especialmente compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales farmacéuticamente

aceptables:

A

C

Se prefieren mucho más especialmente compuestos de las siguientes fórmulas y sus sales farmacéuticamente aceptables:

E

G

Se prefieren particularmente los siguientes compuestos específicos y sus sales farmacéuticamente aceptables:

a

b

c

(continuación) (continuación)

d

e

f

g

h

i

j

k

l

m

n

o

p

q

(continuación)

r

s

t

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

Fórmula I

en la que

5 X representa S u O; R1 representa hidrógeno, F, Cl, Br, I, CHO, -CN, -S(fenilo), CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -Salquilo (C1-4), -SO alquilo (C1-4), -SO2alquilo (C1-4), -C(=O)alquilo (C1-3), NH2, -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -NHcicloalquilo (C4-7), o -N[alquil (C1-4)](CH2)rN[alquilo (C1-4)]2; R2 representa -CN, -CO2H, -C(=O)NHR13; -C(=O)NHOH, -C(=O)NHCN, -SO2OH, -SO2NHalquilo (C1-4), -C(=O)

10 NHSO2R19, -PH(=O)(OH), -P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)CH[alcoxi (C1-4)]2, -C(=O)NHSO2CF3, C(=O)NHSO2CH2CF3,

R4 representa hidrógeno, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2Oalquilo (C1-4), F, Cl, CF3, OCF3, -CN, NO2, NH2, -CH2NH2, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), -C(=O)NHalquilo (C1-4), -C(=O)NH2, -CH2C(=O)NH2, -NHC(=O)alquilo (C115 4), -(CH2)mNHSO2R10, -(CH2)nCN, -(CH2)mCO2H, -C(=NOH)CH3, -(CH2)mCO2alquilo (C1-6), -C(=O)H, -C(=O)alquilo (C1-4), -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2, -SR10, -SOR10, -SO2R10, SH, -CH2SO2NH2, -CH2NHC(=O)CH3,

R5 representa hidrógeno, F, Cl, -CN, NO2, NH2, -(CH2)mNHSO2R10, -alquilo (C1-4) o -alcoxi (C1-4); R6 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -SO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4);

20 R7 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4); R8 representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4), NO2, NH2, -CN, -NHSO2R11 o -C(=O)alquilo (C1-4); R8a representa hidrógeno, F, Cl, Br, -alquilo (C1-4), NO2, NH2, NHalquilo (C1-6), N[alquilo (C1-6)]2, -C(=O)NH2, -CN, -CO2H, -Salquilo (C1-4), -NHCO2alquilo (C1-4), -C(=O)NHCH2CH2CN o -C(=O)alquilo (C1-4); cada uno de R10, R11 y R12 representa independientemente -alquilo (C1-4), -(CH2)3Cl, CF3, NH2, NHalquilo (C1-4),

25 N[alquilo (C1-4))]2, tienilo, fenilo, -CH2fenilo o -(CH2)2fenilo, en los que fenilo, como se usa en el sustituyente R10, R11

o R12, está sin sustituir o sustituido con F, Cl, Br, CF3, -alquilo (C1-4), -alcoxi (C1-4) o acetilo; R13 representa hidrógeno, -alquilo (C1-4), -CH2CF3, triazol o tetrazol; R14 representa -alquilo (C1-4); R15 representa hidrógeno o -alquilo (C1-4);

30 R19 representa alquilo (C1-4) o CF3; m representa 0, 1, 2 ó 3;

n representa 1, 2, 3 ó 4; p representa 1 ó 2; r representa 1 ó 2; y A se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, Br, I, CF3, -(CH2)mCN, -C(CH3)2CN, NO2, NH2, -O(CH2)nNH2, -O

5 (CH2)nNHSO2alquilo (C1-4), -O(CH2)nSO2alquilo (C1-4), -C(=O)NH(CH2)rNHSO2alquilo (C1-4), -Salquilo (C1-4), alquilo (C1-6), -alcoxi (C1-4), -alquenilo (C2-4), -alqueniloxi (C2-4), -CO2H, -CO2alquilo (C1-4), -CHO, -C(=O)alquilo (C1-4), -C(=O) NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)NR15(CH2)mfenilo en el que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, -NHSO2alquilo (C1-4), -CN,-alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -OSO2CF3, -O(CH2)nCN, -NHC(=O)alquilo (C1-4),

10 NHC(=O)(CH2)mfenilo en el que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); (CH2)mNHSO2R12, -CH(CH3) (CH2)pNHSO2R12, -(CH2)pCH(CH3)NHSO2R12, -NH(CH2)mfenilo en el que fenilo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, CN, -alquilo (C1-4) y -alcoxi (C1-4); -NHalquilo (C1-4), -N[alquilo (C1-4)]2,

15 C(=O)NHcicloalquilo (C3-6), -C(=O)NH(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, -C(=O)NH(CH2)nNHalquilo (C1-4), -(CH2)nNH2, O(CH2)nSR14, -O(CH2)nOR14, -(CH2)nNHR12, -(CH2)nNHcicloalquilo (C3-6), -(CH2)nN[alquilo (C1-4)]2, CH2NHC(=O)CH3, -NHC(=O)NHR12, -NHC(=O)N[alquilo (C1-4)]2, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que el compuesto no sea:

5-carboxi-3-ciano-2-metiltio-4-(4-trifluorometilfenil)tiofeno;

5-carboxi-3-ciano-4-(4-metilfenil)-2-metiltiotiofeno;

5 5-carboxi-3-ciano-2-metiltio-4-(4-metoxifenil)tiofeno; 5-amino-3-(4-metoxifenil)tiofeno-2,4-dicarbonitrilo; 3-(4-bromofenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2,4-dicarbonitrilo; o 3-(4-metoxifenil)-5-metilsulfanil-tiofeno-2,4-dicarbonitrilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 representa -CO2H.

10 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa S.
4.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X representa O.
5.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A se selecciona entre el grupo que consiste en: (CH2)2NHSO2R12, -CH(CH3)(CH2)NHSO2R12, -(CH2)CH(CH3)NHSO2R12,

15 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 4, en el que A es
7.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa hidrógeno, -SCH3, CF3, metilo o etilo.
8.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R5 representa hidrógeno, F, Cl o -alquilo (C1-4).
9.

El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 representa hidrógeno, -CN, etoxi o -SCH3.
10.

Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como un medicamento.