TW200835500A - Substituted 2-imidazoles - Google Patents

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TW200835500A
TW200835500A TW096140827A TW96140827A TW200835500A TW 200835500 A TW200835500 A TW 200835500A TW 096140827 A TW096140827 A TW 096140827A TW 96140827 A TW96140827 A TW 96140827A TW 200835500 A TW200835500 A TW 200835500A
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dihydro
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Guido Galley
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Henri Stalder
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Hoffmann La Roche
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Description

200835500 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種式I之化合物
其中
Rl為氫或低碳烷基； r2為氫或低碳烷基； R為氫、低灰烧基、低碳烧氧基、苯氧基、苄氧基、鹵 素或經i素取代之低碳烷基； X 為 _CH2-、-CH_ 或; γ為-CH2-、_CH_或一鍵；當X為時，γ不可為一鍵； Z 為-CH〗-或-CH-; m為〇、1或2;當瓜為2時，R2可相同或不同； η為〇、1或2 ;當11為2時，R3可相同或不同； 且係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽。 本發明包括所有外消旋混合物、所有其相應對映異構體 及/或光學異構體。 另外，本發明亦涵蓋式〗化合物之所有互變異構形式。 已發現式1之化合物對微量胺相關受體（TAAR)，尤其是 TAAR1具有良好親和力。 八疋 該等化合物可用於治療抑鬱症、焦慮障礙、躁鬱症、注 125643.doc 200835500 意缺陷過動症（ADHD)、壓力相關障礙、諸如精神分裂症 之精神障礙、諸如帕金森氏病之神經疾病、諸如阿兹海默 氏病之神經退化性病症、癲癇症、偏頭痛、高血壓、藥物 濫用及諸如進食障礙之代謝障礙、糖尿病、糖尿病併發症、 肥胖症、a脂異常、能量消耗及同化作用障礙、體溫穩態失 調及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。 【先前技術】 傳統生物胺（血清素、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴 胺、組織胺）作為神經傳遞素在中樞及周邊神經系統中發 揮重要作用[1]。其合成及儲存以及其釋放後之降解及再吸 收均受到嚴密調節。已知生物胺含量之不平衡是造成許多 病理條件下腦功能改變之原因[2_5]。第二類内源性胺化合 物，即所謂微量胺（TA),在結構、代謝及亞細胞定位方面 與傳統生物胺顯著一致。TA包括p_酪胺、β_苯乙胺、色胺 及早魚fe，且其通常以低於傳統生物胺之含量存在於哺乳 動物神經系統中[6]。 其調節異常與多種精神疾病，如精神分裂症及抑鬱症 [7] ’及其他病況如注意缺陷過動症、偏頭痛、帕金森氏 病、藥物濫用及進食障礙[8,9]相關聯。 長期以來，假定TA特異性受體僅係基於人類及其他哺乳 動物CNS中之解剖學上離散之高親和力TA結合位點 。因此，據信TA之藥理作用係經由熟知之傳統生物 胺機制藉由觸發其釋放、抑制其再吸收或藉由與其受體系 統，’交叉反應，，來介導[9，12，13]。隨著最近鑑別一新穎61>〇：11 125643.doc 200835500 家族之數種成員，亦即微量胺相關受體（TAAR)，此觀點 明顯改變[7,14]。在人類中存在9種TAAR基因（包括3種假 基因），而在小鼠中存在16種基因（包括1種假基因）。TAAR 基因不含内含子（作為一例外情況，TAAR2含有1個内含 ^ 子）且在相同染色體片段上彼此相鄰。受體基因之系譜關 係符合深入GPCR藥效團相似性比較及藥理學資料，其表
W 明此等受體形成三個不同之亞家族[7,14]。TAAR1屬於在 人類與齧齒動物之間高度保守之4種基因（TAAR1至 () TAAR4)之第一子類。TA經由Gas活化TAAR1。TA之調節 異常顯示為導致諸如以下多種疾病之病因：抑鬱症、精神 病、注意缺陷過動症、藥物濫用、帕金森氏病、偏頭痛、 進食障礙、代謝障礙，且因此TAAR1配位體具有治療此等 疾病之巨大潛力。 因此，存在對於增加關於微量胺相關受體之瞭解之廣泛 關注。 參考文獻： 1 Deutch，A.Y.及Roth，R.H. (1999) Neurotransmitters· 咐a/ ⑼π (第二版）（Zigmond，M.J·，Bloom, F.E·， Landis，S.C·，Roberts，J.L及 Squire，L.R·，編），第 193 至 ' 234 頁，Academic Press 中； 2 Wong, M.L·及 Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351 ； 3 Carlsson，A.等人（2001) Interactions between monoamines， glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. 125643.doc 200835500
Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260 ； 4 Tuite，P·及 Riss，J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinsonfs disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352 5 5 Castellanos，F_X.及 Tannock，R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628 ；
(J 6 Usdin，E.及 Sandler，M.編（1984)，and i/ze brain, Dekker ； 7 Lindemann，L.及 Hoener，M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281 ； 8 Branchek，T.A·及 Blackburn，T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97 ； 9 Premont，R.T.等人（2001) Following the trace of elusive amines. Proc. NatL Acad, Sci. U. S, A. 98, 9474-9475 ； 10 Mousseau，D.D.及 Butterworth，R.F· (1995) A high· affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291 ； 11 McCormack，J.K.等人(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J, Neurosci, 6, 94-101 ； 12 Dyck，L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines 125643.doc -10- 200835500 from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156 ； 13 Parker, E.M.及 Cubeddu，L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol Exp. Then 245, 199-210 ； 14 Lindemann，L.等人（2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Gwomz.cs 85, 372-385 o 【發明内容】 本發明之目標為新穎之式I化合物、其製造、基於根據 本發明之化合物之藥物及其製造以及式I化合物在控制或 預防諸如以下疾病中之用途：抑鬱症、焦慮障礙、躁鬱 症、注意缺陷過動症、壓力相關障礙、諸如精神分裂症之 精神障礙、諸如帕金森氏病之神經疾病、諸如阿茲海默氏 病之神經退化性病症、癲癇症、偏頭痛、高血壓、藥物溢 用及諸如進食障礙之代謝障礙、糖尿病、糖尿病併發症、 肥胖症、血脂異常、能量消耗及同化作用障礙、體溫穩態 失調及功能障礙、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。 使用本發明之化合物之較佳適應症為抑鬱症、精神病、 帕金森氏病、焦慮症及注意缺陷過動症（ADHD)。 如本文中所用之術語”低碳烷基"表示含有1至7個碳原子 之飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及其類似基團。 125643.doc -11 - 200835500 較佳烷基為具有1至4個碳原子之基團。 如本文中所用之術語”低碳烷氧基，，表示其中烷基殘基係 如上文所定義且經由氧原子連接之基團。 如本文中所用之術語，，經鹵素取代之低碳烷基，，表示如上 文所定義之烷基，其中至少一個氫原子經函素置換，例如 cf3、chf2、ch2f、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3及 其類似基團。 術語n鹵素”表示氣、碘、氟及溴。 術語η醫藥上可接受之酸加成鹽，，包括與無機酸及有機酸 形成之鹽，該等酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬 酸、曱酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒 石酸、甲績酸、對甲苯磺酸及其類似酸。 較佳式I化合物為其中χ為CH2，Υ為一鍵且Ζ為CH2之化 合物。 該等化合物為 卜（111-咪唑·2-基甲基）-2,3-二氫_1H_吲哚 5- 溴-1-(1H-咪唑·2_基甲基）_2,3_二氫· 1H_吲哚 7-乙基-1-(1Η-咪唑·2_基甲基兴2,3_二氫_1Η_,引哚 6- 氣-1-(1Η_咪唑_2_基甲基）_2,3_二氫_1Η•吲哚 4_氣-1_(1Η-咪唑_2_基曱基）-2,3-二氫_1Η_吲哚 1·(1Η-咪唑-2-基甲基）_7_甲氧基_2,3_二氫·1Η-吲哚 卜（111-咪唑基甲基）_4_甲氧基-2,3_二氫-1Η-吲哚 7- 氣_1·(1Η·咪唑_2·基甲基）_2,3_二氫_1Η_,哚 1-(111-咪唑_2-基甲基卜6_甲基-2,3_二氫_111_吲哚 125643.doc -12 - 200835500 1-(1H-咪唑_2_基甲基）_7_甲基_2,3-二氫-1H-吲哚或 1-(1H-咪唑_2-基甲基）_4_甲基_2,3_二氫_ih-°引哚。 其他較佳化合物為其中X為CH，Y為一鍵且Z為CH之化 合物，例如以下化合物： (27^，37?5>1-(11^咪唑-2-基甲基兴2,3-二甲基-2,3_二氫- 1H-口引口朵。 其他較佳化合物為其中X為CH2，γ為ch2且z為CH2之化 合物，例如以下化合物： 6-漠唾基甲基w，2,3,4_四氫_喧啉 5·节氧基_1_(111“米唾-2_基甲基）-1，2,3,4-四氫-啥琳或 1_(出十坐-2_基甲基）_5-苯氧基-1，2,3,4_四氫_喧琳。 本發明之另-實施例為式k化合物’其中乂為_〇_，Y 為CH2且Z為CH2 ’例如以下化合物： 4-(1Η-咪唑-2-基甲基）_3 4 - - ^ττ )，一 ^_2H，苯并[1，4]啰畊。 本發明之另一實施例為式丨 .^ττ 认 〈化σ物，其中X為-〇-，γ L) 為CH2且Ζ為CH，例如以下化合物· (几S>4-(1H-咪唑-2·基甲基）_3 [1，4]噚畊。 土 -3,4_ 二氫-2H-苯并 本發明之式I化合物及其醫藥上 技術中已知之方法，例如葬 又之现可藉由此項 方法包含： 9 τ文所述之方法來製備，該 a)將式II之化合物
(R2), 125643.doc
II
‘X -13- 200835500 及式III之化合物
還原性胺化為式I-1之化合物
其中R1、R2、R3、X、m及η係如上文戶斤定義，或 b)將式V之化合物
及式III之化合物
還原性胺化為式1-2之化合物
其中R1、R2、R3、m及η係如上文所定義，或 c)將式VII之化合物 (R3)
125643.doc •14- 200835500 及式III之化合物 HN、
r1^n 0 III 遠原性胺化為式1-3之化合物
其中 R1、R2、R3、X、Y、 m及η係如上文所定義；及 必要時，將所得化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。 式I之化合物可根據如上所述之方法變體及以下流程i至 4來製備。起始物質可購得，另外在化學文獻中已知，或 可根據此項技術中熟知之方法來製備。 方法1 流程1
ZnCI2 NaCNBH3
MeOH
(r\ J1:1之化合物可藉由還原性胺化作用，使用四 化合物作為胺組份，且使用;;二本开[1，4]十井(x=0) 為幾基組份來製備。用咪唾I甲搭或2-乙醯基咪。坐作 方法2 125643.doc 200835500
流程2
式U之化合物可藉由還原性胺化作用用式V之叫卜朵 淋化合物料胺組份，且使用之咪H甲搭或2_乙酿 基咪唑作為羰基組份來製備。吲哚啉化合物可藉由以常見 方式還原相應吲哚類似物來製備。 方法3 流程3 Ο
i. R2MgCI, THF ii. NaBH4> AcOH/THF
125643.doc •16· 200835500 式1-3之化合物可藉由還原性胺化作用， Κ用吲哚啉化 合物（-X-Y- = -CH2-)或 1，2,3,4-四氳喹啉化合物= CH2·)或 3,4·二氫-2H-苯并[1，4]呤畊化合物（_n = _〇_cHy 作為胺組份（VII)，且使用咪唑_2-甲醛或2_乙醯基咪唑作為羰 基組份（III)來製備。胺基化合物可自相應之丨，3-二氮_巧丨嗓 酮化合物（-X-Y-=_CH2·)或3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮化合物（_χ_ Y-=-CH2-CH2-)或 2H-1，4-苯并嘮.3(411),化合物（h^q
CH2-)藉由添加Grignard試劑隨後以常見方式還原來製備 方法4
Ο PG =在將FG1轉換為FG2(例如第三丁氧基羰基（B0C)) 所用之條件下穩定之氮保護基 125643.doc -17- 200835500 在胺基起始物質於芳環上具有反應性官能基（例如游離 羥基）之情況下，可在進行還原性胺化作用步驟之前進行 官能基轉換。為進行所需之官能基轉換，通常可證為有利 的為首先保護隨後需要參與還原性胺化作用步驟之氮原 子。舉例而言，此氮原子可藉由轉化為胺基甲酸第三丁酯 部分而受保護。官能基轉換之實例包括已在化學文獻中^ 述之常見官能基轉換，諸如藉由使用鹼（諸如氫化鈉）及烷 基化劑（諸如烷基鹵化物）處理將FG1 =羥基轉換為？(}2 =烷基 醚。另一種可能之官能基轉換為根據Evans等人之方法 〜办⑽h". 1998, ％，2937_294〇)藉由使用芳基蝴酸 及乙酸銅（II)處理將FG1==羥基轉換為1?(}2=芳基醚。 化合物之分離及純化 必要時，可藉由任何合適之分離或純化程序，諸如過 濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備 低壓或面壓液相層析或此等程序之組合來實施本文中所述 之化合物及中間物之分隔及純化。合適之分離純化程序之 具體說明可藉由參考下文中之製備及實例來獲得。然而， 其他等效分離純化程序當然亦可使用。對掌性式〗化合物 之外消旋混合物可使用對掌性HPLC來分離。 式I化合物之鹽 式Ϊ之化合物呈鹼性，且可轉化為相應之酸加成鹽。轉 化可藉由使用至少化學計量之量的適當酸處理來完成，該 等酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸； 及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋 125643.doc -18 - 200835500 果酸、丙二酸、丁二酸 順丁烯一酸、反丁烯二酸、酒石 酸、檸檬酸、苯甲酸、内杜 τ文肉裎酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺 酸、對甲苯磺酸、太媒_ j ^ 水杨酸及其類似酸。通常，將游離鹼溶 解於惰性有機溶劑中，諸‘ 7 、 ^ r 渚如乙醚、乙酸乙酯、氣仿、乙醇 或甲醇及八類似物，且將酸添加至類似溶劑中。將溫度保 持在〇 C與50 C之間。所得鹽自發沈殿或可使用較低極性 之溶劑使其自溶液析出。 鹼〖生式I化合物之酸加成鹽可藉由使用至少化學計量當 1之a適驗（諸如氫氧化納或氫氧化鉀、碳酸舒、碳酸氫 鈉、氨及其類似物）處理而轉化為相應之游離鹼。 式I之化合物及其醫藥上可用之加成鹽具有有價值之藥 理特性。特定言之，已發現本發明之化合物對微量胺相關 受體（TAAR)，尤其是TAAR1具有良好親和力。 根據下文中所提供之測試來研究該等化合物。 材料及方法 ϋ TAAR表現質體及經穩定轉染細胞株之構造 對於表現質體之構造而言，大體上如Lin(jemann等人 [14]所述自染色體組DNA擴增人類、大鼠及小鼠tAar 1之 編碼序列。按照製造商說明以15 mM Mg2+使用高保真 PCR擴增糸統（EXpand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，且將經純化之PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO 選殖載體（Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2 載體（BD Clontech，Palo Alto，California)中，且在引入細 胞株之前對表現載體進行序列驗證。 125643.doc -19- 200835500 大體上如Lindemann等人（2005)所述來培養HEK293細胞 (ATCC # CRL-1573)。為產生經穩定轉染細胞株，將HEK293 細胞使用Lipofectamine 2000(Invitrogen)根據製造商說明 用含有TAAR編碼序列之pIRESneo2表現質體（如上所述）轉 染，且在轉染後24小時以1 mg/ml G418(Sigma，Buchs， Switzer land)補充培養基。在約1 0天之培養期後，將純系 分離、擴增，且使用cAMP Biotrak酶免疫檢定（EIA)系統 (Amersham)按照製造商所提供之非乙醯化作用EIA程序來 測試其對於微量胺之反應性（所有化合物均係購自 Sigma)。將在1 5次繼代之培養期中顯示穩定EC5G值之單株 細胞株用於所有後續研究。 膜製備及放射性配位體結合 用無Ca2+及Mg2 +含有10 mM EDTA之冰冷磷酸鹽缓衝生 理食鹽水沖洗處於融合狀態之細胞，且在4°C下藉由以 1000 rpm離心5 min而形成離心塊。接著用冰冷填酸鹽緩衝 生理食鹽水洗滌離心塊兩次，且立即藉由在液氮中浸沒而 將細胞離心塊冷凍並且在-8(TC下儲存直至使用。接著將 細胞離心塊懸浮於20 ml含有10 mM EDTA之HEPES-NaOH(20 mM)(pH 7.4)中，且使用 Polytron(PT 3000, Kinematica)以10,000 rpm均質化10 s。在4°C下將均漿以 48,000xg離心30 min，且將離心塊再懸浮於20 ml含有0.1 mM EDTA 之 HEPES-NaOH(20 mM)(pH 7.4)(緩衝液 A)中， 且使用Polytron以10,000 rpm均質化10 s。接著在4°C下將 均漿以48,00(^客離心3〇111丨11，且將離心塊再懸浮於2〇1111緩 125643.doc -20- 200835500 衝液A tb 甲’使用Polytron以10,000 rpm均質化10 s。藉由 PleiXe之方法（Rockford，IL)測定蛋白質濃度。接著在4°C下 將均裝iX48,〇〇〇Xg離心10 min，以200 g蛋白質/毫升再懸浮於 &&MgCl2(l〇 mM)及CaCl2(2 mM)之HEPES-NaOH(20 mM)(pH 7·〇)(緩衝液B)中，且使用Polytron以10,000 rpm均質化10 s。 在4 C下以1 ml之最終體積及30 min之培育時間進行結合 檢定。以等於60 nM之計算L值的濃度使用放射性配位體 [11]_1^^2_(1，2,3,4-四氫-1-萘基）-2-咪唑啉，以得到約為所 添加放射性配位體總濃度之〇· 1%的結合，及代表約為總結 合之70-80%的特異性結合。非特異性結合定義為在適當之 未經標記配位體（10 μΜ)存在下結合[3H]-rac-2-(l，2,3,4-四 氫-1-萘基>2-咪唑啉之量。在廣泛濃度範圍内（1〇 pM-30 μΜ)測試競爭配位體。檢定中之最終二甲亞砜濃度為2%， 且其不影響放射性配位體結合。各實驗均雙重複進行。所 有培育均係藉由經 UniFilter-96 盤（Packard Instrument Company)及玻璃過濾器GF/C(在0.3%聚伸乙基亞胺中預浸 泡至少2 h)快速過濾且使用Filtermate 96細胞採集器 (Packard Instrument Company)來終止。接著用 1 ml冷緩衝 液B之等分試樣將試管及過濾器洗滌3次。過濾器不經乾燥 而浸泡於 Ultima Gold(45 μΐ/孔，Packard Instrument Company) 中，且藉由TopCount微盤閃爍計數器（Packard Instrument Company)計數結合放射能。 較佳化合物展示在小鼠體内針對TAAR1在0.02-0.20範圍 内之Ki值（μΜ)，如下表所示。 125643.doc -21 - 200835500
式i化合物及式【化合物之醫藥上可接受之鹽可用作藥 物，例如醫藥製劑形式之藥物。醫藥製劑可（例如）以錠 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、 乳液或懸浮液之形式口服。然而，投藥亦可經直腸（例如 以栓劑之形式）’非經腸（例如以注射溶液之形式）來實現。 可將式I之化合物與醫藥上呈惰性之無機或有機載劑一 起處理來製造醫藥製劑。舉例而言，乳糖、玉米澱粉或其 衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及其類似物可用作錠劑、包 衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之該等載劑。舉例而 言，適用於軟質明膠膠囊之載劑為植物油、蠟、脂肪、半 固體及液體多元醇及其類似物。然而，視活性物質之性質 而定，在軟質明膠膠囊之情況下通常不需要載劑：舉例而 言，適用於製造溶液及糖漿之載劑為水、多元醇、甘油、 植物油及其類似物。舉例而言’適用於检劑之載劑為天然 或硬化油m半液體或液體多元醇及其類似物。 此外’醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩㈣、渴潤 劑、乳化劑、甜味劑、以劑、調味劑1於改變渗透壓 之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他在治 125643.doc 22- 200835500 療上有價值之物質。 含有式I化合物或其醫藥上可接受 j按又之鹽及在治療上呈惰 性之載劑之藥物亦為本發明之 U之目仏，其製造方法亦為本發 明之目標，該方法包含將一 i $ 及夕種式1化合物及/或其醫藥 上可接受之酸加成鹽及（必要睥彳一七夕 v受f)或多種其他在治療上有 價值之物質以及一或多種在治瘩 ^ 仕/σ療上呈惰性之載劑一起製成 蓋侖氏製劑（galenical)投藥形式。
根據本發明之最佳適應症為包括中樞神經系統障礙之病 症，例如、冶療或預防抑鬱症、精神病、帕金森氏病、焦慮 症及注意缺陷過動症（ADHD；)。 劑量可在廣泛界限範圍内變化，且當然必須根據各特定 情況中之個別需要來調整。纟口服之情況下，成人劑量可 在每日約0.0丨mg至約丨000 mg通式丨之化合物或相應量之其 醫藥上可接受之鹽之間變化。日劑量可單劑投予或分劑投 予，且另外當情況需要時亦可超過上限。 鍵劑調配物（濕式造粒） 項目成份 mg/錠劑 1. 式I之化合物 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 150 2. 無水乳糖DTG 125 105 X \J\J 30 3· 4. Sta-Rx 1500 微晶纖維素 6 30 6 30 6 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總計 167 167 X 167 丄 831 製造程序 1 ·將1、2、3及4項混合且使用純化水造粒。 125643.doc •23- 200835500 2·在50°C下乾燥顆粒。 3 ·使顆粒穿過合適之研磨設備。 4.添加第5項且混合3分鐘；在合適壓片機上壓縮 膠囊調配物 項目成份 mg/鍵劑 • 式I之化合物 5 mg 25 mg 25 100 mg 100 500 mg 500 • 無水乳糖 159 123 148 • 玉米丨殿粉 25 35 40 70 • 滑石 10 15 10 25 • 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總計 200 200 300 600 Γ 製造程序 1·在合適混合器中將1、2及3項混合30分鐘。 2_添加4及5項且混合3分鐘。 3· 填充至合適膠囊中。 【實施方式】
實驗 以下實例說明本發明，但並非意欲限制其範疇。 實例1 1-(1H-咪唑-2-基甲基）-2,3-二氫_1H[_吲哚
CO H 向吲0木啉（〇.2〇 g，L68 mmol)於甲醇（15 ml)中之溶液中 相繼添加咪唑_2_甲醛（0.24 g，2.52 mm〇l)、氣化鋅（0·92 125643.doc -24- 200835500 g，6.71 mmol)及氰基硼氫化鈉（0·32 g，5 〇3 mm〇i)。在 50°C下將反應混合物振盪16小時，接著添加三乙胺（〇5 ml)且將混合物再振盪5 min。過濾所得懸浮液且在真空中 濃縮濾液。藉由矽膠層析（溶離劑：甲醇/二氯甲烧梯度）純 化殘餘物以得到呈奶白色固體狀之標題化合物（〇n g， 52%) ; MS (ISP): 200·3 ([M+H]+)。 類似於實例1，獲得： 實例2 (1^)-1-(111-味嗤-2-基甲基）-2-甲基-2,3-二氫-11£-0弓丨蜂
在甲醇中自（7?幻-2-甲基°引。朵琳、味唾-2-甲酸、氯化鋅 及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 214.3 ([Μ+Η]+)。 實例3 ϋ (Λ5)-1·[1-(ιη·咪唑 _2·基）-乙基]-2,3-二氩-1Η_吲哚
vO
在甲醇中自吲哚啉、2-乙醯基咪唑、氣化鋅及氰基硼氫 化鈉製備。MS (ISP): 214.4 ([M+H]+)。 實例4 5-溴-1-(1H-咪唑-2-基甲基）_2,3_二氫-1H·吲哚 125643.doc -25- 200835500
在甲醇中自5-溴吲哚啉、咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼 氫化鈉製備。MS (ISP): 280.0 ([{81Br}M+H]+)，278.1 ([{79Br}M+H]+)。 實例5 1-(1H-咪唑-2-基甲基）-6-三氟甲基_2,3_二氫-1H-吲哚
在曱醇中自6-(三氟甲基）吲哚啉、咪唑-2-甲醛、氯化鋅 及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 268.1 ([M+H]+)。 實例6 Ο 5·氣-lUH-咪唑_2_基甲基）-2,3-二氫-1H-吲哚
在甲醇中自5-氣吲哚啉、咪唑-2-曱醛、氯化鋅及氰基硼 氫化鈉製備。MS (ISP): 236.1 ([{37C1}M+H]+)，234.1 ([{35C1}M+H] + )。 實例7 125643.doc -26- 200835500 氣-1_(111-味嗤_2_基甲基）-2_曱基_2,3·二氮-1H-0弓丨鳴
(a) 氯-2-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚
向5-氯-2-甲基°引°朵（1.00 g，6.04 mmol)於乙酸（7 ml)中 之溶液中分批添加氰基硼氫化鈉（0.76 g，12.1 mmol)，且 將反應混合物在室溫下擾拌16小時。將所得溶液用乙酸乙 酯稀釋，且相繼用水及5 N氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機 相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析（溶離 劑：庚烷/乙酸乙酯梯度）純化殘餘物以得到呈無色油狀之 標題化合物（1·〇〇 g ， 100〇/〇) ; MS (ISP): 170.2 C/ ([{37ci}m+H] + )，168.3 ([{35C1}M+H]+)。 (b) 氣小(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2,3-二氩-1H·口弓丨哚
類似於實例1，在甲醇中自5_氣_2_曱基_2,3_二氫_1Η_， 呩、咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉製備。ms (ISP): 25(M ([{37C1}M+Hn，248 2 ([{35cl}M+H] + )。 125643.doc •27- 200835500 類似於實例1，獲得： 實例8 1-(1H_咪唑-2_基甲基）-1，2,3,4-四氫-喹啉
在甲醇中自1，2,3,4-四氫喹啉、咪唑-2-甲醛、氣化辞及 氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 214·3 ([Μ+ΗΓ)。 實例9 (1?5)_1·(1Η-咪唑-2_基甲基）·2-甲基-1，2,3,4-四氫-喹啉
在甲醇中自（/^)-1，2,3,4-四氫喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化 Ο 鋅及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 228.4 ([Μ+Η]—)。 實例10 氟咪唑-2·基甲基）-2甲基_1，2,3,4-四氫_喹啉
在甲醇中自氟-2-甲基-1，2,3,4-四氫喹啉、咪唑-2- 125643.doc -28 - 200835500 甲.、氟化辞及氣基侧氣化鋼製備。MS (ISP): 246 ([M+H] + ) 〇 實例11 咪唑_2_基甲基）-3,4-二氫_2H-苯并[l，4】啐畊
f 在甲醇中自3,4_二氫-2H-笨并[i，4]崎p井、咪唾_2·甲搭、 氣化鋅及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 216.4 ([Μ+Η] + )。 實例12 (及扑5溪+[1-(1Η_咪唑-2_基）-乙基]-2,3·二氫_1H-吲哚
u 在甲醇中自5-溴吲哚啉、2-乙醯基咪唑、氣化辞及氰基 棚氫化納製備。MS (ISP): 294.0 ([{81Br}M+H]+)，292.0 ([{79Br}M+H]+)。 實例13 (1?5)-5·氣咪唑 _2_基）-乙基】_2,3_二氫-1H·吲哚
125643.doc -29- 200835500 在甲醇中自5-氣吲哚啉、2-乙醯基咪唑、氯化鋅及氰基 硼氫化鈉製備。MS (ISP): 250.1 ([{37C1}M+H]+)，248·2 ([{35C1}M+H]+)。 類似於實例7，獲得： 實例14 (2Λ&3/^)·1-(1Η-咪唑-2-基曱基）-2,3-二甲基·2,3·二氫·1Η· 吲哚
在乙酸中自2,3-二甲基吲哚及氰基卿氫化鈉起始，接著 在甲醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製 備。MS (ISP): 228.1 ([Μ+Η]+)。 實例15 7-乙基-1_(1Η-咪唑-2-基甲基）-2,3_二氩-1Η-吲哚
00 在乙酸中自7-乙基吲U朵及氰基硼氫化納起始，接著在甲 醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 228.4 ([Μ+Η]+) 〇 實例16 6-氣-1-(1Η-咪唑-2-基甲基）-2,3-二氫-1Η-吲哚 125643.doc -30- 200835500
在乙酸中自6-氯吲哚及氰基硼氫化鈉起始，接著在甲醇 中用咪吐-2-曱醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 236.2 ([{37C1}M+H]+)，234.1 ([{35C1}M+H]+)。
實例17 4-氣-1-(1Η·咪唑_2_基甲基）_2,3_二氫-1H-吲哚
在乙酸中自4-氯吲哚及氰基硼氫化鈉起始，接著在甲醇 中用咪唑-2-曱醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製備。 〇 MS (ISP): 236.2 ([{37C1}M+H]+)，234.1 ([{35C1}M+H]+)。 實例18 1_(1H-咪唑基甲基）_5_甲氧基-2,3-二氩-1H-吲哚
在乙酸中自5 -甲氧基叫卜朵及氰基删氫化納起始，接著在 甲醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製 125643.doc -31 - 200835500 備。MS (ISP): 230.3 ([M+H]+)。 實例19 1-(1H-咪唑-2-基甲基）-6-甲氧基-2,3-二氫-1H_吲哚
在乙酸中自6 -甲氧基σ引ϋ朵及氰基棚氫化鋼起始，接著在 甲醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製 備。MS (ISP): 230.4 ([Μ+Η]+) 〇 實例20 1-(1Η-咪唑-2-基甲基）-7-甲氧基-2,3·二氫-1Η·吲哚
在乙酸中自7-甲氧基。引嗓及氰基爛氫化納起始，接著在 甲醇中用味吐-2-甲搭、氯化辞及氰基删氫化納處理來樂】 備。MS (ISP): 230.4 ([Μ+Η]+)。 實例21 1-(1Η-咪唑-2-基甲基）-5-甲基-2,3-二氫-1Η·吲哚
125643.doc -32- 200835500 在乙酸中自5_甲基吲哚及氰基硼氫化鈉起始，接著在甲 醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 214.4 ([M+H]+)。 實例22 咪唑_2_基曱基）-5-甲氧基-2·曱基-2,3_二氫_1Η· 吲哚
在乙酸中自5-甲氧基-2-甲基吲哚及氰基硼氫化鈉起始， 接著在甲醇中用咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉處理 來製備。MS (ISP): 244.3 ([Μ+Η]+)。 實例23 喃嗤-2-基甲基）-4-甲氧基_2,3_二氮-1Η-σ引％
在乙酸中自4-甲氧基吲哚及氰基硼氳化鈉起始，接著在 甲醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製 備。MS (ISP): 230.3 ([Μ+Η]+)。 實例24 7_氣-1-(1Η·咪唑-2-基甲基）-2,3-二氫-1Η-吲哚 125643.doc •33- 200835500
在乙酸中自7 -氣σ引σ朵及氣基侧氣化納起始，接著在甲醇 中用咪唑-2-甲醛、氯化辞及氰基硼氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 236.2 ([{37C1}m+H]+)，234.1 ([{35C1}m+H]+)。 類似於實例1，獲得： 實例25 6-溴咪嗤_2_基甲基）_1，2,3,4·四氩啥琳
在甲醇中自6-溴-1，2,3,4-四氫-喹啉、咪唑-2-甲醛、氯化 鋅及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISp): 294 1 ([{81βγ}Μ+η] + )， 292.1 ([{79βγ}μ+Η]+)。 類似於實例7，獲得： 實例26 1-(1H-味唾_2_基甲基）_6_甲基—2,3•二氩_1H_吲哚
在乙酉文中自6_甲基°引°朵及氰基硼氫化納起始，接著在甲 125643.doc -34· 200835500 醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 214.4 ([M+H]+)。 實例27 (i?*S)-l-(lH-咪嗤 _2_基甲基）_3-甲基 _2,3·二氫 _ijjh 嗓
ϋ 在乙酸中自甲基吲哚及氰基硼氫化鈉起始，接著 在甲醇中用咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉處理來黎』 備。MS (ISP): 214·3 ([M+H] + )。 實例28 5 -氟-1-(1Η·味嗤-2-基甲基）-2,3-二氫-1Η-σ弓丨味
在乙酸中自5 -氟叫丨13朵及氰基彌氫化鈉起始，接著在 & I 田予 中用咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 218.3 ([M+H]+)。 6-氟-1-(1H-咪唑-2-基甲基）-2,3_二氫-1H-吲乘 實例29
125643.doc -35- 200835500 在乙酸中自6-氟,η朵及氰基棚氫化鈉起始，接著在甲酉享 中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 218.4 ([M+H]+)。 實例30 5,6_二氟-1_(1Η·咪嗤-2-基甲基）-2,3-二氫弓丨味
F
F
在乙酸中自5,6 -二氟叫朵及氰基删氫化鈉起始，接著在 甲醇中用咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製 備。MS (ISP): 236.1 ([Μ+Η] + )。 實例31 氟·1-(1Η-咪唑-2-基甲基）_2_甲基-2,3-二氫·1Η-吲蜂
Ο 在乙酸中自（及5)_5_氟-2·甲基吲嘴及氰基删氫化納起 始’接著在甲醇中用咪唑甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉 處理來製備。MS (ISP): 232.1 ([Μ+Η]+)。 實例32 1-(1Η_咪唾-2-基甲基）-7-曱基-2,3-二氩-1Η·吲哚 125643.doc -36- 200835500
在乙酸中自7-甲基-吲哚及氰基硼氫化鈉起始，接著在 甲醇中用咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉處理來製 備。MS (ISP): 214.3 ([Μ+Η]+)。 實例33 1·(1Η-咪唑-2-基甲基）_4_甲基-2,3-二氫_1Η·吲哚
Γ 在乙酸中自4-甲基-吲哚及氰基硼氫化鈉起始，接著在 甲醇中用咪嗤-2-甲搭、氣化辞及氰基删氫化鈉處理來製 備。MS (ISP): 214.3 ([Μ+Η]+)。 實例34 哺嗤-2-基甲基）-3甲基-3,4-二氫-2Η-苯并 [1，4]嘮畊
(a) (i^)_3-甲基-3,4-二氩-2Η-苯并[1，4】啰呼 125643.doc •37- 200835500
在 5 °C 下向 2H-1，4-苯并十井_3(4H)- _ (2g，η 4 mmol)於四氫呋喃（20 ml)中之溶液中逐滴添加甲基氯化鎂 之THF溶液（17.9 ml，3 M，53.7咖〇1)，且接著^反應混 合物在50°C下攪拌90 min。接著將反應混合物冷卻至5<；c 且藉由逐滴添加20 ml乙酸來中止。接著分批添加硼氫化 鈉（1.27 g，33.5 mmol)且將混合物在室溫下攪拌隔夜。接 著將所得懸浮液冷卻至〇。(：且逐滴添加3N氫氧化鈉水溶液 直至混合物pH值為1〇。接著添加乙酸乙酯，分離各相，且 將有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠層析 (溶離劑：庚烷/乙酸乙酯梯度）純化殘餘物以得到呈無色油 狀之標題化合物（0.92 g，46%) ; MS (ISP): 150.3 ([M+H]+)。 (b) (RS)-4-(lH_咪唑-2-基甲基）-3-甲基-3,4-二氫 _2H-苯并 [1，4]呤畊
類似於實例1，在甲醇中自（M)小曱基_3,4_二氫-2H-笨 并[1，4]$畊、咪唑曱醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉製備。 MS (ISP): 230.4 ([M+H]+)。 類似於實例34，獲得·· 實例35 125643.doc 38- 200835500 (几9)_2_乙基咪唑_2_基曱基卜^扣四氫-喹啉
在四氫咬喃中自3,4-二氫-2(1 Η)-喹啉酮及乙基氯化鎂起 始’接著在乙酸及四氫呋喃中用硼氫化鈉處理，接著在甲 醇中用咪嗤-2-甲备、氣化辞及氰基獨氫化鈉處理來製備。 MS (ISP): 242·4 ([Μ+Η]+)。 類似於實例1，獲得： 實例36 1_(1Η-咪唑小基甲基）_6_曱氧基m舡四氫-喹啉
Ο 在甲醇中自6-甲氧基-1，2,3,4-四氫-喹琳、咪唑-2-甲醛、 氯化辞及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 244.4 ([M+H] + )。 實例37 1-(1H-咪唑_2_基甲基）-7·甲氧基-1，2,3,4-四氫_喹啉
125643.doc -39- 200835500 (a) 7_羥基_3,4_二氫-2H-喹啉-1-甲酸第三丁酯
向 1，2,3,4-四氫-喹淋-7-醇（0.50 g，3.3 5 mmol)於二氯甲 • 烷（40 ml)中之懸浮液中添加二碳酸二-第三丁酯（1.54 g， 7.04 mmol)及三乙胺（1.86 ml，13·4 mmol)，且在 45°C 下將 () 反應混合物攪拌48 h。接著藉由添加10%擰檬酸水溶液將 混合物酸化至pH 6，且用二氯甲烷萃取。將組合有機相用 飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。將殘餘 物溶解於甲醇（40 ml)中且添加氫氧化鈉水溶液（6 7〇 ml， 13.4 mmol，2 Μ)。在60°C下攪拌16 h後，將混合物在室溫 下冷卻且藉由添加10%擰檬酸水溶液酸化至pH 6，且用二 氯甲烷萃取。將組合有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮 以彳于到呈無色油狀之標題化合物，其不經進一步純化而用 〇 於下一步驟（〇_33 g，40%) ; MS (lSP): 250.3 ([M+H]+)， 194.4 ([M+H-Me2C=CH2]+) 〇 (b) 7_甲氧基_3,4-二氫·2Η-喹啉甲酸第三丁酯
向7-羥基-3,4-二氫-2Η-喹啉·丨_曱酸第三丁輯（12〇 mg 125643.doc -40- 200835500 〇·48 mmol)於N，n_二曱基甲醯胺（6 ml)中之溶液中添加氫 化鈉（23 mg，0·57 mm〇l，60〇/〇油中分散液），且將反應混 合物在室溫下攪拌1 〇 min。接著將混合物冷卻至〇 且逐 滴添加破代甲燒（〇〇4 ml，0.64 mmol)。在室溫下攪拌16 h 後’藉由添加水（1 〇 ml)來中止混合物且用乙酸乙醋萃取3 次。將組合有機相用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在 真空中濃縮。藉由矽膠層析（溶離劑：庚烧/乙酸乙酯梯度） 純化殘餘物以得到呈無色油狀之標題化合物（52 mg， 41〇/〇) ; MS (ISP): 264.0 ([Μ+Η]+)，208·1 ([M+H-Me2C=CH2]+)。 (c) 甲氧基-1，2,3,4_四氫喹啉
在〇 C下向7-甲氧基_3,4_二氫-2H-啥琳_1_甲酸第三丁醋 (52 mg，0.20 mmol)於二氣甲烷（7 ml)中之溶液中逐滴添加 三氟乙酸（0·23 m卜3.01 mmol)，且接著將反應混合物在室 溫下擾拌24 h。接著藉由逐滴添加飽和碳酸納水溶液將混 合物鹼化至pH 9。將混合物用乙酸乙酯與四氫呋喃之i:丄 混合物萃取3次，分離各相，且將有機相經硫酸鈉乾燥且 在真空中濃縮以得到呈淺棕色油狀之標題化合物（3 7 mg， 92〇/〇) ; MS (ISP): 164.4 ([M+H]+)。 (d) 1-(1H-咪唑-2-基甲基）_7_曱氧基-ΐ，2,3,4·四氫-喹啉
125643.doc • 41 - 200835500 類似於實例1，在曱醇中自7-甲氧基·1，2,3,4·四氫-喹 啉、咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 244.4 ([M+H] + )。 類似於實例37，獲得： 實例38 5_苄氧基咪唑_2_基甲基）_1，2,3,4-四氫-喹啉
在二氯甲烷中自1，2,3,4-四氫-喹啉-5-醇、二碳酸二-第 三丁酯及三乙胺起始，接著在甲醇中用氫氧化鈉處理，接 著在N，N-二甲基甲醯胺中用苄基溴及氫化鈉處理，接著用 三氟乙酸處理，接著在甲醇中用咪唑-2-甲醛、氯化鋅及氰 基硼氫化鈉處理來製備。MS (ISP): 320.4 ([M+H] + )。 實例39 7_苄氧基咪唑-2-基甲基）-l，2,3,4-四氫-喹啉
在二氯甲烷中自1，2,3,4-四氫-喹啉-7-醇、二碳酸二-第 三丁酯及三乙胺起始，接著在甲醇中用氫氧化納處理，接 著在N，N-二甲基曱醯胺中用苄基溴及氫化鈉處理，接著用 125643.doc -42- 200835500 三It乙酸處理，接菩:田t 者在甲醇中用咪唑_2_甲醛 '氯化鋅及氰 基棚氫化納處理來fiJ供 ^ 木 I 備。MS (ISP): 320.0 ([M+H] + ) 〇 實例40 7-乙氧基-1-(1H-咪唑-2 |田甘、，、 ^ h基甲基）-；1，2,3,4-四氫_喹啉
在-氣甲烧中自12341711^ JL.
，Z，J，4_四虱·喹啉_7_醇、二碳酸二-第 亡丁醋及三乙胺起始’接著在甲醇中用氫氧化鈉處理，接 著在N’N-一甲基甲醯胺中用碘代乙烷及氫化鈉處理，接著 用三氟乙酸處理，接荖太 伐者在甲醇中用咪唑_2-甲醛、氣化鋅及
氰基侧氳化鈉處理來赞I 水表備。MS (ISP): 258_1 ([M+H]+)。 實例41 1-(1H-咪唑-2·基甲基B工&# 惠）7·異丙氧基_1，2,3,4·四氫-啥琳
在二氣甲烷中自Ι234πη>^ ^ ^ ，，3,4·四虱_喧琳-7-醇、二碳酸二-第 =丁醋及三乙胺起始，接著在甲醇巾用氫氧化納處理，接 著在Ν’Ν -甲基甲醯胺中用2_溴代丙烷及氫化鈉處理，接
者用二氣乙酸處理，接菩太田γ A 较者在甲醇中用咪唑_2_甲醛、氯化辞 及氰基硼氫化納處理|4 处迎术製備。MS (ISP)·· 272·5 ([M+H]+) 〇 實例42 125643.doc -43- 200835500 1-(111_咪唑-2_基甲基）-5-苯氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉
(a) 5-苯氧基-ΐ，2,3,4-四氫-喹啉
向 〇·15 g(l.〇l mm〇l)l，2,3,4_ 四氫-喹啉 _5_醇於 10 ml 二氯 甲烷中之溶液中添加〇·17 g(1.40 mmol)苯基賴酸、0.25 g (1·36 mmol)乙酸銅（II)、1勺尖的4A分子篩及0.57 ml(4.52 mmol)三乙胺。將反應混合物在室溫下攪拌72 h，且接著 經由矽藻土過濾並用二氣甲烷洗滌。在真空中濃縮濾液， 且藉由急驟層析（矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度）純化殘餘物以 得到34 mg(17%)呈粉紅色油狀之標題化合物。_ (ISP): 226.3 ([M+H]+) 〇 (b) 1-(1Η咪唑基甲基）_5-苯氧基_1，2,3,4-四 氫-喹啉
σ° 類似於實例1， 在甲醇中自5 -求氧基·ι，2,3,4 -四氫-啥 125643.doc -44- 200835500 啉、咪唑-2-甲醛、氣化鋅及氰基硼氫化鈉製備。MS (ISP): 306.3 ([M+H]+)。 類似於實例42，獲得： 實例43 1-(1Η·咪唑_2_基甲基）_7_苯氧基·1，2,3,4_四氫-喹啉
在二氯甲烷中自1，2,3,4-四氫-喹啉-7_醇、苯基_酸銅 (II)及三乙胺起始，接著在甲醇中用咪唑-2-甲醛、氣化鋅 及氰基硼氫化鈉處理來製備。MS (ISP): 306.3 ([Μ+Η] + )。
125643.doc -45-

Claims (1)

  1. 200835500 十、申請專利範圍： 1· 一種式I之化合物，
    (RVf 其中 R1 R2 R3 C 為氫或低碳烧基； 為氣或低碳烧基， 為氫、低碳烷基、低碳烷氧基、笨氧基、苄氧基、 鹵素或經i素取代之低碳烷基； 為氧或低碳烧基，且在η為2之情況下r可相同或不 同； χ 為-CH2-、-CH-或-0-; Y為_CH2-、-CH-或一鍵；當X為·〇_時，γ不可為〆 鍵； Z 為-CH2-或-CH-; m 為〇、1或2 ;當m為2時，R2可相同或不同； n 為〇、1或2 ;當η為2時，R3可相同或不同； 及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 2·如請求項1之式I化合物，其中X為CH2，Υ為一鍵且Ζ為 CH2 〇 3·如請求項2之式I化合物，該化合物為 125643.doc 200835500 1-(1仏咪唑-2_基甲基）_2,3_二氫_111_吲哚 5- 、/臭-1_(11^-咪峻-2-基甲基）-2,3-二氫-；^-°引口朵 7_乙基-1(1Η-咪唑-2-基甲基）·2,3-二氫-1H-,味 6- 氣-1-(ιΗ-咪ϋ坐-2-基甲基）-2,3-二氫-1Η-。引《朵 4-氣-1-(ΐΗ-口米吐-2-基甲基）-2,3-二氫口朵 卜（1H_咪唑-2-基甲基）-7-甲氧基-2,3_二氫-1H-吲哚 咪唑_2_基曱基）·4_曱氧基_2,3_二氫_111-0引哚 7- 氣-1-(1只-咪嗤-2-基甲基）-2,3-二氫_1!^-°引口朵 f ) ^(1]^咪唑_2_基甲基）-6-甲基-2,3-二氫-iH-叫丨嗓 1-(1Η-咪唑_2-基甲基）_7_甲基_2,3_二氫·1H_吲哚或 1-(1H-咪唑_2-基甲基）_4_甲基_2,3_二氫_m·吲哚。 4·如請求項1之式I化合物，其中X為CH，Υ為一鍵且Ζ為 CH 〇 5·如請求項4之式j化合物，該化合物為 (2^A3i^)-l-(lH-咪唑 _2_基甲基）-2,3-二甲基-2,3-二氫- 1Η·叫卜朵。 〇 6·如知求項1之式I化合物，其中X為CH2，Υ為CH2且Ζ為 ch2。 7·如請求項6之式I化合物，該化合物為 6->臭-1_(1只-口米吐-2-基甲基）-1，2,3,4-四氫_喹琳 5-苄氣基-1-(1H-咪唑-2-基甲基）-1，2,3,4-四氫-喹啉或 1 (lH-n米吐-2-基甲基）-5_苯氧基-1，2,3,4_四氫啥琳。 8.如請求項1之式I化合物，其中X為-〇-，γ為CH2且Z為 CH2 〇 125643.doc -2- 200835500 9·如請求項8之式i化合物，該化合物為 咪吐-2-基甲基）_3,4-二氫-2H_苯并[1，4]号畊。 1〇·如請求項1之式Ϊ化合物，其中又為_〇-，γ為〇112且2為 CH。 11·如請求項10之式I化合物，該化合物為 (Μ)-4_(1Η-咪唑-2-基甲基）-3_甲基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]呤畊。 12 · —種製備式I化合物之方法，該方法包含 a) 將式II之化合物
    及式III之化合物 HN
    0 III 還原性胺化為式Μ之化合物
    或 其中R1、R2、R3、X、m及η係如上文所定義 b)將式V之化合物
    125643.doc 200835500 及式III之化合物
    還原性胺化為式1-2之化合物
    (R)m R (R)n
    1-2 其中R1、R2、R3、m及η係如上文所定義，或 c) 將式VII之化合物 (R)n
    R )m-1 VII 及式in之化合物 HN Ri^r 0 III ϋ 還原性胺化為式1-3之化合物
    •3 其中 Ri、R2、R3、Χ、γ、 m及η係如上文所定義；及 必要時’將所得化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成 13·如請求項1之式工化合物， 其係藉由如請求項I2之方法或 125643.doc
    200835500 藉由等效方法來製傷 14. 一種藥物，其含有— 藥上可接受之賦形劑： 求項1之式1化合物及醫 項Η之藥物，其係用於治療抑#症、焦慮障礙、 :營症、、注意缺陷過動症、屢力相關障礙、精神障礙、 精神；7裂症、神經疾症、 Λ 帕孟森氏病（Parkinson，s d_e)、神經退化性病症、阿兹海默氏病㈧一，s chsease)、癲癇症、偏頭痛、高企麼、藥物濫用及代謝障 礙三進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂 異常、能量消耗及同化作用障礙、體溫穩態之失調及功 能障礙、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。 16.如請求項15之藥物’其含有一或多種如請求項^之 化合物，其係用於治療抑鬱症、精神病、帕金森氏病、 焦慮症及注意缺陷過動症（ADHD)。 17,種如言青求項i之幻化合物之用途，其係用於製備治療 以下疾病之藥物··抑鬱症、焦慮障礙、躁鬱症、注意缺 陷過動症、壓力相關障礙、精神障礙、精神分裂症、神 經疾病、帕金森氏病、神經退化性病症、阿茲海默氏 病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、藥物濫用及代謝障礙、 進食障礙、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖症、血脂異 常、能量消耗及同化作用障礙、體溫穩態之失調及功能 障礙、睡眠及晝夜節律障礙及心血管病症。 125643.doc 200835500 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    125643.doc
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