PL161295B1 - Sposób wytwarzania N-heterocyklopochodnych piperazyny - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania N-heterocyklopochodnych piperazyny o wzorze 1, gdzie A oznacza- 2-plrydyl, 2-pl- ''L-' rymldynyl, 2-chlnolll. 4-metylo- 2-pliymldynyl 14,6-alm ety fo -2 -p lry m ld y l, a Z o zn acza: 4 ,4 - dtmetyloplperydyno-2,6-dion-l-yl o wzorze 2a; 8-azasp lro [4 ,5 Jd e k a n o -7 ,9 -d lo n -8 -y l o w zorze 2b; 3aa,4p,7B,7aa-heksahydro-4,7-metano-lH-lzolndolol,3(2H)-dlon-2-yl o wzorze 2c, n a drodze kondensacji pochodnych N-heterocykloplperazyny o wzorze 3 gdzie A m a wyżej podane znaczenie, z 1,4-dlhalogenobutanem, prowadzonej wobec węglanu m etalu alkalicznego, w środowisku obojętnych rozpuszczalników organicznych, w wyniku której utworzone splaro- czwartorzędowe sole amoniowe o wzorze 4 gdzie A m a wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednim lmldem kwasowym, zn am ien n y tym , że reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym wobec typowych katalizatorów przeniesienia fazowego, korzystnie czwartorzędowych soli amoniowych lub eterów koronowych, w środowisku rozpuszczalników organicznych o Łw. 80- 160°C. zwłaszcza w alkoholach alifatycznych o Ci do C4 lub w węglowodorach aromatycznych, a bezpośrednio po reakcji mieszaninę poreakcyjną poddaje się reakcji z lmldem kwasu 3,3- tetrametylenoglutarowego lub z lmldem kw asu 3,3- dlmetyloglutarowego albo z 3,6-metylenoheksahydroftalimldem, a następnie wydziela produkt 1 oczyszcza przez krystalizację, korzystnie z octanu etylu, acetonu lub mieszaniny tych rozpuszczalników

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania N-heterocykHpoochodnnyh piperazyny o wzorze 1, gdzie A oznacza: 2-pirydyl, 2-pirymidynyl, Z-chingo!!, 4-mθtylo-2-plnyaodynyl i 4^-dimetylo-^-pirymidyl, a Z oznacza: 4,4-dlaθtyloplpeΓydyno-2,66dloo~l-nl o wzorze 2aj 8-azaspl4o/4,5/dekanoH7,9-dlHn-8-yl o wzorze 2bj /ac^P, 7β 3αad<-hθk^ahynr4o4,α-aθtano-l/-liHlndoHool,3/2//-doHn-2-yl. o wzorze 2c.

A przypadku gdy A oznacza 2-pirymidynyy, a Z oznacza 8-aiasplro/4,5/dekanoo7,9-dion-8-yl, związek ten w postaci chlorowodorku, znany pod nazwą buspiron, znajduje zastosowanie w lecznictwie jako środek prieciwlękowy.

Inne związki z tej grupy, a mianowwcie: o nazwie gepirone i symbolu SM-3397, dla których wa wzorze 1 A= 2-pirymidynyl, a Z= 4,4-dne t ylopipe rydy no-2,66-loo-l-yl /gepirone/ lub Z= 3ff£,4^,α(),αacd-hθhtayfdrOd4,7-aatatOal0-lHoiHdodo-H,3/22/-dlon-2-yl /S- 3397/ znajdują się obecnie w badaniach ^mccznych.

Związki, dla których we wzorze 1 A= chmooll, a Z= 8-azayplro/4,5/dθkano-α,9-dion-8-yl, lub 4,4-diaetyloplptrydyno-2,6-dion-l-yl są związkami nowymi, dotychczas nie opisanymi w lieeraturze.

Znane, z wielu opisów patentowych, różne sposoby otrzymywania tego typu pochodnych polegają na łączeniu poszczególnych fragmentów cząsteczki w różnej kolejności.

□eden z takich sposobów, opisany w patencie brytyjskim 2 085 436, dotyczy min. otrzymywoaia buspironu, i polega na otrzymywaniu najpierw, w reakcj l-/2-plnamldnnylo/-plperazyny z 1,4-dlaaHgennobutanem, odpowiedniego spiΓOCZwarHoięd0owego halogenku amoniowego o w^z^i^ze 4, gdzie A oznacza 2-pirymidynyl a X halogen. Reakcję prowadzono przez ogrzewanie reagentów w teapptatu4ze 80-160°C, w środowisku obojętnych rozpuszczalników organicznych, takich jak: dimetyloformamid, ciekłe węglowodory, nitryle, etery, alkohole w obecności silnej zasady, np. tlenków i wodoiotlenków Meaai a^al^znych, alkoholanów, ami161 295 dów. Utworzony spiro-czwartorzędowy halogenek amoniowy wyodrębniano ze środowiska reakcji w stania stałym z wydajnościami 50-90%. Następnie poddawano reakcji kondensaaji z imidam kwasu 3,3-tetramętylenoglutarowego, w wyniku której uzyskiwano buspiron. Deklarowana wydajność reakcji kondenssaji 66-80%.

Istota wynalazku polega na przeprowadzeniu otrzymywania zwięzków o wzorze 1, gdzie A oznacza: 2-pirydyl, 2-pirymidynyl, 4-yekylr-2-plnymydynyl i 4,6-dime tylo^-pmym idynyl, a Z oznacza: 4,4-dlmθtylopipeΓyclynor2,66dęor-l-ylj 8-αzasplro/4,5/dekanor7,9-dion-8-ylj 3a£,49, 7/, 7a<--hkkahydro-4,7-metanooll·^-lzolnddroo-,3/2H/-dion-2-yl, w jednoetapowej syntezie, prowadzonej w układzie dwufazowym decz - dało stała, przy zastosowaniu typowych katalrzatoóów przenieś lenia fazowego, wychodne z odpowiednich pochodnych N-hetarocyklopiperazyny o wzorze /, gdzie A ma wyzaj podane znaczenie, 1,4-dhhaoogenobutanu i odpowiedniego imidu tj, imidu kwasu 3,3-ter amnie t yennog uua siwego lub imidu kwasu /,/-dimetyloguuaarowego albo 3,6-metylknoheksarhddoofalimidu.

Sposobem według wynalazku reakcję kondensaaji ρochodnych N-hθtkrrcyklrplperrzyny, o wzorze 3, gdzie A ma wyżej podane znaczenie, z 1,4-ęcchrorocooburnkθm prowadzi się wobec węglanu metalu alkalczzneor, w układzie dwufazowym ciecz-ciało stałe, przy użyciu typowych katalzzafior-ów przeniesienia fazowego, korzystnie czwartorzędowych soli amoniowych lub eterów koronowych, w środowisku rozpuszczalników organicznych o t.w. 80-160°C, zo^rarcza w alkoholach allratcrnnyk o do lub w węglowodorach aromatycznych. Bezpośrednio po reakcji na meszaninę poreakcyjnę działa się odpowiednim imidem tj. imidam kwasu /,/-tetrame tylenog lu u^wego lub imidem kwasu 3,3-ęlmatyloglurarowegr albo 3,6-metylθnohekarhydroftallmędem, a następnie wydziela i oczyarcra produkt przez krystalizację, korzystnie z octanu etylu, welonu lub mieszaniny tyk rozpuszczalników.

Korzysnnym skutkeem wynalazku jest znadne sktócknik dasu syntezy pochręnych będących przedmiotem wynalazku, a mianowicie do 4-12h, podczas gdy według znanego sposobu czas reakcji otrzymywania soli «wartorzędowej wynosi 8-l6h, a reakcji kondensaaji 2l-24h. Uprosz«ona procedura postępowania, ważna ze względów tekπolrglcznyk, więżę się ze znacznym podnlkslenteπ^ wydajności reakcji, która według wynalazku ponad 90% /sumaryczna wydajność według znanych sposobów w/nt^si 33-72%. Ponadto uzyskiwane produkty charakteryzuję się wysokim s^gneem czystości, wydziela się je w stania krystalicnnym i oczyszcza przez krystalizację.

Poniższe przykłady ilustruję wynalazek nia rgΓrnlcrαJęc jego zakresu.

Przykład I. ⁸- ^-/ź-ZZ-piryd^oZ-lpp^r uzyn^o^-bu t ylo/ -S-azaspiro/4^, ^-Z^-dion. Do roztworu 2,12 g /0,013 mola/ l-/2pplnędylo/-plkθrazyny w 100 ml ksylenu dodaje się 3,11 g /0.0144 mola/ 1,4-ęlbroyobutrsu, 4,42 g /0.032 mola/ bezwodnego węglanu potasowego i 360 mg klorku tktΓabunyloymonlowkgo· Mieszaninę, przy energicznym mieszaniu, ogrzewa się we wrzeniu 4 i l/2h, a następnie dodaje się 2,17 g /0,013 mos^^/ imidu kwasu 3,/-tθtrmmθtyennoglurarowego i ogrzewa przy mieszaniu jeszcze 6h. Z mieszaniny po ^sęcz^iu osadu oddestylowuje się rozpuszczalnik i surowy produkt poddaje destylacji pod zmniejszonym clśn^θnkθm^, kierając ^frakj^ję o t.wrz. ²³2⁰/⁹ Pa w iIości ^4,4-8 ^g /9% wyd./. Otrzymanę zasadę przeprowadza się w chloooęotek działanema! rlkkorowθgr roztworu klrrroodoru^, Iktky ^kr^ystalizuje się z ²-^butanrsu^, uz^kujęc rsa^ę o t.t. 1⁷3-¹⁷⁴°C.

C₂₂H₃₂N4⁰2^,H^c]. ^: IR /KBr/ 1132, 1360 ^, l440^, l·5ΘO^, 167O^, 1720 ^, 2450 ^, 2950cy¹.

1.

_^d /6 ppm/^: 1,52/121 m, 2.64/4H s/, 3.14/4H m/^, 3,62/6Η ^^, 4.22/2H m/^,

HNMR

DMSO

7,04/lH dd/, 7,18/lH d/, 8,10/1h m, 8,45 /lH m/, 11,68/1 br s/.

Przykład II. 8- /4-/4-/2-pϊrymldynyl·o/-l-ppperazysyl·o_/-butyl·oj-θ-azasplrr/ /4,5/dθkrno-7,9-ęlrs. Do roztworu 2,14 g /0,013 mola/ l-/2-plrymędynylo/ppιkerazyny w 100 ml toluenu dodaje się 3,11 g /0^144 mola/ 1,4-dlbroyobutanu, 4,44 g /0₍032 moL/ bezwodnego węglanu potasowego i 300 mg oromku crletylbesrzylaymoniowego. Mieszaninę, przy esergicznym mieszaniu, ogrzewa się we wrzeniu 4 h, a następnie dodaje się 2,17 g /0,013 mli^^ imidu kwasu 3,3-tθtrymθtytsloglutaΓowego i ogrzewa przy mieszaniu jaszcze 6h. Z mieszaniny po ^szczcciu osadu oędestnloouje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym clśnieπtem, a

161 295

9urowy produkt poddaje krystalizacji z octanu etylu. Otrzymuje sią produkt w ilości 4,8g /9% wyd./ o t.t. 105-107°C.

Otrzymaną zasadą przeprowadza się w monnoClorowodorek działaneem alkoholowego roztworu chlorowodoru. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika 9urowy produkt krystalizuje się z etanolu. i otrzymuje osad o t.t. 202-204°C.

0l^a C^H^N^.HC/ IR/KBr/^: 960. U30, 1270. 1360, 145(0, 1590, 1680, 1715, 2460, 2960 cm^-1.

¹HNMR _DMS0_^d /⁶ PP^m/^: 1.54/12H no, 2.64/48 s/, 3,08/4H m/, 3.58/6H m/, 4.12/2H m/,

6,82/lH dd/, 8.54/2H d/, 11.62/lH br s/.

Przykład III. 8- {4-/4-/2pplrmmldynylo/-lppipθrazynyln7-butylnJ-8-azrspiro/ /4-,5/dekano-7,9-dion. Oo roztworu 4,50 g /0,0274 mmoa/ l-/2ppirmrnddynylo/pppperazyny w 65 ml alkoholu n-buty/^wego dodaje się 6,48 g /0,03 1,4-dbbnomobutanu, 9,11 g /0,066 bezwodnego węglanu potasowego i 1,1 g chlorku tnnoktylomθyynaamoniowego· Mieszaninę, przy energicznym mieszaniu, ogrzewa się we wrzeniu 4 h, a następnie dodaje się 4,58 g /0.0274 mooa/ imidu kwasu /,/-tβnrametyennogUuranowθgo i ogrzewa przy mieszaniu jeszcze 8h. Z mieszaniny, po odsączeniu osadu, oddastylowuje się rozpuszczalnik /do jednej trzeciej objętości/ pod zmniejszonym ciśnieniem i sęczy na gorąco. Z przesączu odpędza się rozpuszczalnik do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt krystalizuje się z octanu etylu. Otrzymuje się osad produktu w ilości 9,5 g /90% wyd./ o t.t. 105-107°C.

Przykład IV. 4,4-dimθtylooł-{4-/l^.-/chlnolnno/-lppieθrazynylo/-bu tylo}-2,6-piperydodion. Do roztworu 2,79 g /000131 mmoa/ l-/-chhiπolino/ppleθrazyny w 50 nl ksylanu dodaje się 3,1 g /0,0144 moa^a' 1,4-djbnomobutanu, 7,23 g /0,0524 mmoa/ bezwodnego węglanu potasowego i 0,01 g 18-crown-5. Mieszaninę, przy energicznym mieszaniu, ogrzewa się we wzeniu 4 h, a następnie dodaje się 1,85 g /0t013l mmoa/ imidu kwasu 3,3-dimθtylnglutaoowsgo i ogrzewa przy mieszeniu Jeszcze 4 h. Z mieszaniny, po odsączaniu osadu, oddsstylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt krystalizuje się z octanem etylu. Otrzymuje się produkt w ilości 4,8 g /90% wyd·/ o t.t. 111-113°C.

^! IR /KB¹/: ll30^, 1260, 1360, 1460, 1500, 156O^, 15^ 1675, 17^ 2970 ^cm¹.

¹HNMR ^c0Cl /6 p^pmm ^: 1.06/6 s/, 1.55/4H m/, 2.41/4H s/, 2.6¹^ m/, 3.75/6H m/, 6,92-7,93 /6H m/.

¹³CNMR ^¹ /S ppn^ 24.26/t/, 26,044ΐ/, 27,68/^. 29.10/s/, 39,33/t/, 45,08/t/,

46,47/t/, 53,133t/, 58,244t/, HD^.^^/d/', 122.32/d/, 123.l00e/, 126.69/d/, 127.17/d/, 129.45/d/, 137.36/d/, 147.9333/, 157.43/s/ 171.8663/.

Otrzymaną zasadę przeprowadza się w monnnClornwodorek działamem alkoholowego roztworu chlorowodoru. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika surowy produkt krystalizuje się z etanolu i otrzymuje o t.t. //4-/2/°C.

Ola C2₄H//N402.HCl IR/KBr/: 1120, 1200, 1250, 1440, 1510, 1610, 1670, 17210, 2450 , 2900,

2980 ^cm^-1.

^XHNMR ^0MS0_^d A ^ppm^: 0.99/6H s/, ¹.52^-^H m/^, 3.49/1-W ^br m/^, 4.64/2H br d/, /^,2/-8.1ϋ /5H m/, 11.74/lH br s/·

Przykład V. 8-<4--t4-/2-ch ino1ino/-lppiparazynylo/-butyio· -8-azaspiro/4,5/'-7,/-dion· Prowadząc reakcję analogicznie jak w przykładzie IV, z zastosowaniem imidu kwasu 3,/-tetrametylnnogluranowlgo, otrzymuje się 5,06 g produktu o t.t. 116-118°^ ^^³^⁴°²¹ !R Z¹®’*/ 1140. 126°. 1360, 145O^, l5ϋ0^, 1555, 1590, 1/80^, 1720^, 2970 ^cm^-1.

^ŁHNMR /6 ^pp^m^: 1.58/12H m/, 2.51/6H η/, 2·56/4H s/, ^B^H ni/ 6.91-7,82/6H m/.

¹³CNMR_coc1 /6 : 24.188//, 26.0441/, 37.55/t/, /9.22/t/, 39,45/s/, 44,91/t/,

45.06Λ/, Zi.lly^t/, 58,233'/, /O9.5O0d/, 122.30/d/, /23.0663/, /26.65/d/, /27.1660/, 129.44/d/, /37.34/d/, /47.90/s/, /57.4l/s/, /72.100s/.

161 295

Otrzymaną zasadę przeprowadza się w moriochlorowodorek i otrzymuje osad o t.t. 22O-223°C.

Ola C26^H34^N4⁰2^{,HC]l IR}/KBr/j 1120, 1230, 1370, 1440, 1510, 1610, 1670, 1720, 2450, 2880, 2940 cm^-1.

^1hNMR _DMS0_^{d pp}m/ : ^1.54/l2H m/, 2.62/4H s/, 3,40/lOH 4.00/2H d/, 7.25-8.12 /6H m/, 11.92/lH br s/.

161 295 /—\

A — Ν_/Ν -(CH₂) - Z

Wzór 2a

ΛΛ

I I

Wzór 3

Wzór 4

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania N-heterocyklppochodnych piperazyny o wzorze 1, gdzie A oznacza: 2-pirydyl, 2-pirymidynyl, 2-chinooll, 4-ratylo-2-pirymidynyl i 4,6-dimetylo-2-piryraidyl, a Z oznacza: 4,4-dimetylopiperydynn-2,6—-doon--yl o wzorze 2aj 8-azaspiro/4,5ddekano-7,9-dion-8-yl o wzorze 2b i 3a<<,44,7/3,7aaS-heksahyahyd4,-4metaeo-lH-Hzoinnolo-l,3/2H/dion-2-yl o wzorze 2c, na drodze kondansyaji pochodnych N-hθterocykloplpeΓaznnn o wzorze 3/ gdzie A ma wyżej podane znac^^r^ie, z 1,4-dlaa0geθnobutanem3 prowadzonej wobec węglanu meealu alkalicznego, w środowisku obojętnych rozpuszczalników organicznych, w wyniku której utworzone spiro- czwartorzędowe sole amoniowe o wzorze 4, gdzie A ma wyżej podane znaczenie, poddaje soę reakcj z odpowiednim indem kwasowym, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym wobec typowych katalizaooóów przeniesienia fazowego, korzystnie czwartorzędowych soli amoniowych lub eterów koronowych, w środowisku rozpuszczalników organicznych o t.w. 80-l60°C, zwłaszcza w alkoholach alifayyzznych o C^ do Cą lub w węglowodorach aromatycznych, a bezpośrednio po reakcj mieszaninę poreakcyjną poddaje się reakcj z indem kwasu 3,3-ta4fmmθnyenoogUuf4HOwego lub z imidem kwasu 3,3-dimetylogt^ut^oow^ego albo z 3,6-meaylθnohtkyahyddoHtallmidθa, a następnie wyddiela produkt i oczyszcza przez krystalizację, korzystnie z octanu etylu, acetonu lub mieszaniny tych rozpuszczalników.