DE1620140B2 - In 1-stellung substituierte 4sulfanilamido-2(1h)-pyrimidone, deren pharmazeutisch vertraegliche alkalisalze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

In 1-stellung substituierte 4sulfanilamido-2(1h)-pyrimidone, deren pharmazeutisch vertraegliche alkalisalze und verfahren zu ihrer herstellung

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DE1620140B2 DE19661620140 DE1620140A DE1620140B2 DE 1620140 B2 DE1620140 B2 DE 1620140B2 DE 19661620140 DE19661620140 DE 19661620140 DE 1620140 A DE1620140 A DE 1620140A DE 1620140 B2 DE1620140 B2 DE 1620140B2
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Description

in der R einen niedermolekularen Alkylrest, einen Allyl- oder einen Benzylrest bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze.
2. lrÄthyl-4-sulfanilamido-2(lH)-pyrimidon.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein acyliertes 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel II
Acyl-NH-
-SO2NH
20
N-R (II)
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, einen Allyl- oder einen Benzylrest und Acyl einen Acylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, oder ein p-Nitrobenzol-sulfanamido-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel XI
O2N ~^fV~
R(Xi)
35
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise reduziert.
40
Die Erfindung betrifft neue in 1-Stellung substituierte 4-Sulfanilamido-2(l HJjpyjimidone der allgemeinen Formel I
H,N-
SO,NH
45
N-R (I)
erwähnte Bedeutung hat, hergestellt. Bevorzugt wird als Acylgruppe die Acetylgruppe; die Art der Acylgruppe ist jedoch nicht entscheidend, da sie während des Verfahrens entfernt wird. Deshalb kann die Acylgruppe gegebenenfalls auch einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- und Carbalkoxygruppen oder Halogenatome.
Die Hydrolyse kann sowohl im sauren als auch im alkalischen Medium durchgeführt werden, wobei ein alkalisches Medium bevorzugt wird. Die alkalische Hydrolyse wird durch Lösen des acylierten 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidons der allgemeinen Formel II in einer wäßigen Lösung einer Base, vorzugsweise einem Alkalihydroxid, gegebenenfalls unter Rühren durchgeführt. Normalerweise verwendet man die Base in mäßigem Überschuß an. Die Hydrolyse kann in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem der zahlreichen mit Wasser mischbaren, nichtreaktiven Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkanolen, GIykolen, Glykoläthern, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Bei der Reaktion im sauren Medium ist wäßrige Essigsäure ein geeignetes Lösungsmittel. Bevorzugte Säuren für die Hydrolyse sind die Mineralsäuren. Die Hydrolyse wird durch Temperaturen über 75° C begünstigt und wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 90 und 1100C oder bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und liegt zwischen etwa 10 bis 15 Minuten und 3 Stunden und darüber, in Abhängigkeit von der angewandten Temperatur. Bei Durchführung der Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen liegt das gebildete 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon im Reaktionsgemisch als Metallsalz vor. Das freie 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel I wird dann durch Ansäuern des Gemisches erhalten. Bei der sauren Hydrolyse liegt das Produkt in Form eines Säure-Additionssalzes vor, und das freie 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon wird durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Base, z. B. Kaliumcarbonat, erhalten.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten N-acylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II können auf mehrere Weisen hergestellt werden. Bei einer Methode wird 4-Methylthio-2(l H)-pyrimidon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R—X (III) umgesetzt und das dabei erhaltene substituierte 4-Methylthio-2(l H)-pyrimidon der allgemeinenJForinel IV
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, einen AlIyI- oder einen Benzylrest bedeutet, deren pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze sowie ein Verfahen zu deren Herstellung. Der niedere Alkylrest kann dabei bis zu Kohlenstoffatome enthalten. Diese molekularen Verbindungen werden auch als N-SulfanilylcytosinverbinjHungen bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidone der allgemeinen Formel I werden in an sich beEänntef Weise durch Hydrolyse eines N-acylierten - Sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidone der allgemeinen Formel Ii
vN-R (II)
in der Acyl einen Acylrest bedeutet und R die oben-
(IV)
weiter mit einem N^-Acylsulfanilamid der allgemeinen Formel V
Acyl — NH
SO2NH2 (V)
umgesetzt, wobei die gewünschte Ausgangssubstanz der allgemeinen Formel II erhalten wird.. In diesen allgemeinen Formeln haben R und Acyl die obenerwähnte Bedeutung, und X bedeutet ein Halogenatom.
Nach einer anderen Methode wird ein substituiertes Aminopropionitril der allgemeinen Formel VI
der allgemeinen Formel XI
R — NH — CH2CH2 — CN
(VI)
mit Cyansäure (die zweckmäßigerweise durch Reaktion eines Alkalicyanats mit einer starken Säure in situ erzeugt wird) zu einem substituierten l-(2-Cyanäthyl)-harnstoff der allgemeinen Formel VII
IO
O R
Il I ■
H2N — C — N — CH2CH2 — CN
(VII)
umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einer starken Base, wie einem Alkalialkoxid, unter wasserfreien Bedingungen zu einem substituierten 5,6-Dihydro-4-amino-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel VIII
NH
(VIII)
NH,
(IX)
Acyl — NH
SO7Cl
(X)
20
30
umgesetzt. Dieses wird durch Reaktion mit einer starken Säure, wie einem Halogenwasserstoff, unter wasserfreien Bedingungen in ein Säure-Additionssalz, wie ein Hydrohalogenid, übergeführt. Dieses Dihydropyrimidonsalz wird durch Umsetzung mit Brom bei einer Temperatur über 1000C in einem hochsiedenden nichtreaktiven Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, dehydriert. Durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer Base wird ein substituiertes 4-Amino-2(1 H)-pyrimidon der allgemeinen Formel IX
45
erhalten, welches seinerseits mit einem N-acylierten Sulfanilylchlorid der allgemeinen Formel X
50 O,N
SO2NH
N —R PCI)
55
zur gewünschten Ausgangssubstanz der allgemeinen i Formel II umgesetzt wird. In den angegebenen Formeln haben R und Acyl die eingangs angegebene Bedeutung. Die Herstellung spezifischer Beispiele dieser Ausgangsmaterialien und Zwischenstufen, für die kein Schutz beansprucht wird, wird später ausführlich beschrieben.
Die erfindungsgemäßen 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidone der allgemeinen Formel I können ferner in ebenfalls an sich bekannter Weise durch Reduktion eines p-Nitro-benzol-sulfanamido-2(l H)-pyrimidons in der R die angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reduktion läßt sich auf chemische, katalytische oder elektrolytische Weise erzielen. Die katalytische Reduktion erfolgt mit Wasserstoffgas und Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator, wie Platin, Platinoxid, Palladium oder Palladiumoxid, die; sich gegebenenfalls auf einem inerten Träger, wie Kohle, befinden können. Die katalytische Reduktion wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von etwa 1 bis 5 at durchgeführt. Für die chemische Reduktion läßt sich irgendeines der zahlreichen chemischen Reduktionsmittel verwenden, wie Eisen und Essigsäure, Eisen und Salzsäure, Zinn und Salzsäure, ein Zinn(II)-halogenid in einer Halogenwasserstoffsäure, Zink und Natronlauge, Zink und Äthylalkohol, Aluminiumamalgam und Äthylalkohol, Ammoniumsulfid und Natriumsulfid. Bevorzugt wird Eisen und verdünnte Essigsäure verwendet. Obwohl bei den meisten dieser Reduktionsmittel kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich ist, läßt sich in einigen Fällen ein nicht reaktionsfähiges mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie ein niedermolekularer Alkohol, ein Glykol, Dioxan oder Tetrahydrofuran mit Vorteil anwenden. Die Temperatur und Dauer der Reduktion bei Anwendung eines chemischen Reduktionsmittels sind nicht kritisch und können in einem weiten Bereich, von 5 bis 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 150° C bis zu 4 bis 5 Stunden und darüber bei einer Temperatur von etwa 40 bis 500C variiert werden. Bei Anwendung des bevorzugten Reduktionsmittels Eisen und verdünnte Essigsäure ist die Reduktion normalerweise nach 30 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 75 bis 100° C vollständig. Bei der chemischen Reduktion verwendet man vorzugsweise einen mäßigen bis großen Überschuß an Reduktionsmittel, obwohl auch annähernd äquivalente Mengen der reagierenden Stoffe anwendbar sind. Bei der katalytischen Reduktion läßt man die Reaktion bis zur Aufnahme der erforderlichen Menge Wasserstoff (3 Moläquivalent) fortschreiten.
Die als Ausgangssubstanzen für das oben beschriebene Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XI lassen sich durch Umsetzen eines substituierten 4-Amino-2(l H)-pyrimidons der allgemeinen Formel IX mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, herstelien. Die substituierten Pyrimidone der allgemeinen Formel IX können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. a-Cyan-/9-äthoxy-N-(carbäthoxy)-acrylamid wird mit einem Amin der allgemeinen Formel; R — NH2 (XIII) zu einem substituierten 4-Hydroxy-5-cyano-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel
OH
NC
(XIII)
umgesetzt, das hydrolysiert und zum substituierten 4-Hydroxy-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel XIV
OH
(XIV)
IO
15
decarboxyliert wird. Diese Verbindung wird mit Phosphorpentasulfid zum entsprechenden substituierten 4-Mercapto-2(l H)-pyrimidon umgesetzt, das mit flüssigem Ammoniak unter Druck zur gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel EX reagiert. Der Rest R- hat hierbei jeweils die oben angegebene Bedeutung. Die Herstellung von spezifischen Beispielen dieser Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen, für die kein Schutz beansprucht wird, wird ausführlicher nachfolgend beschrieben.
Die durch die allgemeine Formel I beschriebenen freien 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidone bilden durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Alkalisalze können sich von den freien 4-Sulfanilamido-2(1 H)-pyrimidonen hinsichtlich gewisser physikalischer Eigenschaften, wie der Löslichkeit, etwas unterscheiden, sind jedoch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke gleich gut geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als pharmakologische Mittel brauchbar. Sie wirken antibakteriell gegen eine Anzahl von Stämmen, sowohl gramnegativer als auch grampositiver Organismen, einschließlich Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus und Escherichia coli. Sie sind sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung aktiv, werden jedoch bevorzugt oral verabreicht.
45
Versuchsbericht
H7N
SO2NH
65
CH3 S. aureus ED50 E. coli
R C2H5 (VC-76) (mg/kg) (055 B 5)
C3H7 85 P. vulgaris 23
1-C3H7 12-23 (VC-232) 4,1-5,0
C4H9 20 55 8
1-C4H9 11 3,2-5,3 6,5
sek.-C4H9 33 6,2 17,5
CoH5CH2 35 2,3 20
CH2-CH=CH2 28 9 13
Sulfafurazol 10 10,5 90
33 9,5 5,5
90 5,5 35
3,1
' 14
Außerdem wurde die Wirksamkeit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich l-Äthyl-4-sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidon (N - Sulfanilyl -1 - äthylcytosin) mit derjenigen von Sulfafurazol und zwei anderen Verbindungen gegen ein breites Spektrum von Bakterien verglichen. Bei den zwölf Bakterienstämmen handelt es sich um die am häufigsten auftretenden gramnegativen Harnpathogene. Dabei wurde die Wirksamkeit gegenüber letalen akuten Infektionen an Mäusen untersucht, indem diesen beim Auftreten der Infektion eine einzige orale Dosis verabreicht wurde. Man erhielt die folgenden Werte, die Mittelwerte aus mehreren Versuchen darstellen:
Es wurde eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht und hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung mit der bekannten Substanz 5 - (4' - Aminobenzolsulfanilamido) - 3,4 - dimethylisoxazol (Sulfafurazol) verglichen. Die Untersuchungen wurden nach dem von A.L. Erlandson, M.W. Fisher, L.A. Gagliardi und M.R. Gaetz in »Antibiot. Chemother.«,. 10, S. 84 (1960), beschriebenen Verfahren durchgeführt. Dabei wurden Mäusen, die mit drei verschiedenen Bakterienstämmen infiziert worden waren, beim Auftreten der akuten Infektion eine einzige Dosis der zu untersuchenden Verbindungen oral verabreicht. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
erfin Ungefähr ED50 Sulfa- Sulfiso-
midin2)
dungs
gemäß		 (mg/kg) meth-
izol1)
Organismus 12
25
5 Sulfa
furazol		 125
A. aerogenes 13 55
(Marshall) 5
E. coli (MGH-I) 5 25 10
E. coli (75) 4 20 160
E. coli (Vogel) 10 23
E. coli (55 B 5) 15 35 15
P. mirabilis (MGH-I) 4 16 140
P. mirabilis (RC-2247) 7 25 675
P. morganii (RC 2362) 220 3^ 850
P. vulgaris (1810) 16
P. vulgaris (UC-232) 65 21
Pseudomonas 23 520
aeruginosa (28)
P. aeruginosa (F-58) 410
S. aureus (UC-76) 90
N-R (I)
1) l-Methyl-S-sulfanilamido-1,3,4-thiadiazol.
2) 2,4-Dimethyl-6-sulfanilamidopyrimidin.
Aus den obigen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einem breiten Spektrum von Bakterien wesentlich wirksamer sind als die bekannten Vergleichssubstanzen.
Für die Verbindung l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon wurde die mittlere letale Dosis (LD50) bestimmt. Diese Dosis beträgt bei oraler Verabreichung
mehr als 7950 mg/kg. Der genaue LDS0-Wert wurde nicht bestimmt, da eine Dosis von 7950 mg/kg als praktische Grenze für die orale Verabreichung dieser Substanz bei Mäusen angesehen wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen wird an Hand folgender Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Eine Lösung von 65 g l-Äthyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon in 380 cm3 2 η-Natronlauge wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Lösung mit Kohle behandelt, durch Filtrieren gereinigt und mit Essigsäure angesäuert. Das ausgefallene feste l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und hatte nach wiederholter Umkristallisation aus Butylalkohol und Methanol einen Schmelzpunkt von 166,5 bis 168° C.
Das Natriumsalz wurde erhalten durch Lösen von 2,9 g l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon und 0,4 g Natriumhydroxid in 50 cm3 Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter und Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
Das hierbei eingesetzte Ausgangsmaterial 1-Äthyl-4 - N4 - acetylsulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 333 g 3 - (Äthylamino) - propionitril in 1697,3 cm3 2 n-Salzsäure wurden 275 g Kaliumcyanat gegeben, die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Sirup konzentriert, der Sirup 6 Stunden auf 90 bis 1000C erwärmt und dann bei dieser Temperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1600 cm3 heißem absolutem Äthylalkohol extrahiert, der Extrakt auf 500 cm3 eingeengt und abgekühlt. Der so erhaltene kristalline 1 - (2 - Cyanäthyl) -1 - äthylharnstoff wurde isoliert, mit kaltem absolutem Äthylalkohol gewaschen und hatte nach Trocknen einen Schmelzpunkt 88 bis 91° C. 58,7 g dieser Verbindung wurden einer Lösung von 11,5 g Natrium in 500 cm3 Methanol zugesetzt und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch, das 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-amino-2(l H)-pyrimidon enthielt, mit einem geringen Überschuß von gasförmigem Bromwasserstoff behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zunächst mit 500 cm3, dann mit 100 cm3 heißem Isopropylalkohol extrahiert, die Extrakte vereinigt und erkalten gelassen. Es wurde so kristallines l-Äthyl-5,6-dihydro-4-amino-2(l H)-pyrimidonhydrobromid erhalten, das isoliert und getrocknet wurde und dann einen Schmelzpunkt von 167,5 bis 169,5° C hatte. Das Salz (88,8 g) wurde in 200 cm3 Nitrobenzol bei 174° C gelöst, 22,6 cm3 Brom im Laufe von 8 Minuten zugegeben und das Gemisch bei 170 bis 175°C bis zum Aufhören der Bromwasserstoffentwicklung (etwa 15 Minuten) belassen. Nach Kühlen wurde rohes l-Äthyl-4-amino-2(l H)-pyrimidonhydrobromid erhalten, das isoliert, mit ÄtheFgewar ! sehen und getrocknet wurde. Es hatte den Schmelzpunkt 170 bis 187° C. Das Salz wurde in 70 cm3 Ν,Ν-Dimethylformamid und 60 cm3 Piperidin auf 90 bis 100° C erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde 1 - Äthyl - 4 - amino - 2(1 H) - pyrimidon erhalten; "Schmelzpunkt 238 bis 243° C. Ein Gemisch von 10,5 g 1 -Äthyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon, 18,6 gN-Acetylsulfanilylchlorid und 50 cm3 Pyridin wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat bei 60° C unter vermindertem Druck zu Sirup eingedampft. Der Sirup mit 0,25 η-Salzsäure angerieben, das erhaltene feste 1 -Äthyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon isoliert und getrocknet.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 10 g l-Äthyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon und 100 cm3 1 n-Salzsäure wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, abgekühlt und filtriert, das Filtrat durch Behandeln mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,2 bis 4,8 gebracht, die wäßrige Phase abdekantiert und der sirupartige Rückstand mit Wasser gewaschen, isoliert und in 200 cm3 heißem Äthanol gelöst. Diesem wurden 50 cm3 Benzol zugesetzt, die Lösung auf etwa 50 cm3 konzentriert und in einem Eisbad abgekühlt. Es kristallisierte, gegebenenfalls nach Impfen, 1-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon aus, das isoliert, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet wurde. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril hatte es den Schmelzpunkt 167 bis 168° C.
Bei s piel 3
Eine Lösung von 7,5 g l-Methyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon in 47 cm3 2 n-Natronlauge wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, dann die Lösung abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert, das ausgefallene l-Methyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es hatte nach wiederholtem Umkristallisieren aus Acetonitril und Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 222 bis 224° C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Ein Gemisch von 5,76 g l-Methyl-4-methylthio-2(l H)-pyrimidon und 8,56 g N4-Acetylsulfanilamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 180° C 45 Minuten geschmolzen. Man erhielt so festes l-Methyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon, das gekühlt und durch Umkristallisation aus einer wäßrigen 2-Äthoxyäthylalkohollösung, die mit Kohle behandelt war, gereinigt wurde. Die Substanz hatte dann den Schmelzpunkt 263 bis 269° C.
Beispiel 4
Eine Lösung von 10,7 g l-Benzyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon in 53,8 cm3 2 n-Natronlauge wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit einer Lösung von 6 cm3 Essigsäure in 30 cm3 Wasser angesäuert, das ausgefallene l-Benzyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon isoliert und aus 50%igem 2-Äthoxyäthylalkohol umkristallisiert. Es hatte einen Schmelzpunkt von 207 bis 208° C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten. Zu _ejner Lösung von Natriummethylat, die aus 2,3 g Natrium und 200 cm3 Methylalkohol hergestellt worden war, wurden 14,2 g 4-Methylthio-2(l H)-pyrimidon zugesetzt, die erhaltene Lösung gerührt, mit 18,8 g Benzylbromid behandelt, 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit mehreren Volumina Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgefallene l-Benzyl-4-methylthio-2(l H)-pyrimidon wurde isoliert, mit Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es schmilzt bei 151 bis 152° C. Ein Gemisch von 9,0 g N4-Acetylsulfanilamid und 8,3 g l-Benzyl-4-methyl-
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thio-2(l H)-pyrimidon wurde bei 200°C 1 Stunde lang oder bis zum Aufhören der Gasentwicklung geschmolzen. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Äthanol angerührt. Es wurde so kristallines 1-Benzyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon erhalten, das isoliert und getrocknet wurde und einen Schmelzpunkt von 237 bis 2410C aufwies.
B eispiel 5
Ein Gemisch aus 155 g reduziertem Eisen, 1,0 cm3 Eisessig und 1000 cm3 Wasser wurde gerührt und unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, 40 g l-Äthyl-4-p-nitrobenzolsulfonyl - amido - 2(1 H) - pyrimidon zugegeben, das Gemisch gerührt, eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt, 1500 cm3 Äthylalkohol zugegeben, das Gemisch gerührt und unter Rückfluß eine weitere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 200 cm3 konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt, in Eis abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde zur Hälfte eingeengt und mit 10 cm3 Eisessig angesäuert. Es fiel l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(1 H)-pyrimidon aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Nach Umkristallisieren aus 1-Butanol hatte es den Schmelzpunkt 165,6 bis 166,5°C.
Das Kaliumsalz wurde erhalten durch Lösen von 2,9 g l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon und 0,56 g Kaliumhydroxid in 50 cm3 Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter und Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Äthyl-4-pnitrobenzolsulfonyl - amido - 2(1 H) - pyrimidon wurde wie folgt hergestellt. Ein Gemisch aus 4,65 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid, 2,78 g l-Äthyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon und 232 cm3 Pyrimidin wurde gerührt und auf 6O0C 9 Stunden erhitzt, dann unter vermindertem Druck zu einem viskosen Sirup eingedampft, dieser mit einem Eis-Wasser-Gemisch bis zur Verfestigung angerührt, der erhaltene feste Körper isoliert, mit Wasser gewaschen und mit warmem 5%igem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es fiel l-Äthyl-4-p-nitrobenzolsulfonyl - amido -2(1 H) -pyrimidon aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es hatte nach Umkristallisation aus Acetonitril den Schmelzpunkt 188° C.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 41,5 g reduziertem Eisen, 1,0 cm3 Eisessig und 500 cm3 Wasser wurde gerührt und unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. 11,62 g l-Isobutyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H)_- pyrimidon wurden vorsichtig zugegeben, das Gemisch gerührt und unter Rückfluß eine weitere Stunde erhitzt, danach abgekühlt und 360 cm3 Äthylalkohol zugegeben, das Gemisch gerührt und unter Rückfluß eine weiere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 40 cm3 konzentriertem wäßrigem Ammoniak behandelt, in Eis gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa 260 cm3 eingeengt, eine kleine Menge von wäßrigem Ammoniak zugegeben, die Lösung filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Es fiel l-Isobutyl-4-sulfanüamido-2(l H)-pyrimidon aus, das isoliert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es hatte den Schmelzpunkt 132,5 bis 135° C.
Nach diesem Verfahren wurden die folgenden 1 - Alkyl - 4 - sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidonverbindungen durch Reduktion der angegebenen 1 - Alkyl-4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidonverbindungen erhalten:
a) Aus 1 - sek. - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde 1 - sek. - Butyl-4 - sulfanilamido - 2(1H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 136 bis 138° C nach Umkristallisation aus Methylalkohol erhalten.
b) Aus 1 - η - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon wurde 1 - η - Butyl - 4 - sulfanilamido-2(1 H)-pyrimidon, das nach Umkristallisation aus Äthanol den Schmelzpunkt 118 bis 120°C aufwies, erhalten.
c) Aus 1 - Isopropyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde 1 - Isopropyl-4 - sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidin erhalten. Dieses hatte nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol den Schmelzpunkt 201 bis 2030C.
d) Aus 1 - η - Propyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde 1 - η - Propyl-4 - sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidon erhalten. Die Substanz hatte nach Umkristallisation aus Acetonitril den Schmelzpunkt 141 bis 142° C.
Die Darstellung der oben als Ausgangsmaterial verwendeten verschiedenen l-Alkyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon - Verbindungen läßt sich an Hand der Herstellung von l-Isobutyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l H)-pyrimidon gemäß folgendem Vorgehen veranschaulichen:
Ein Gemisch aus 290 g S-Cyan-l-isobutyl^hydroxy-2(1 H)-pyrimidon, 924 cm3 Wasser, 924 cm3 Eisessig und 924 cm3 konzentrierte Salzsäure wurde unter Rückfluß 50 Stunden erhitzt, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 300 cm3 eingedampft, der Rückstand, der sich beim Stehen verfestigte, mit warmem Wasser zur Entfernung von Ammoniumchlorid extrahiert, isoliert und wiederholt aus Wasser nach Behandeln der wäßrigen Lösung mit Kohle und auch aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurde i-Isobutyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 94 bis 95°C erhalten. Ein Gemisch aus 121,7 g 1 - Isobutyl -A- hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon, 64,2 g Phosphorpentasulfid und 1500 cm3 Pyridin wurde unter Rückfluß 4 Stunden gerührt und erhitzt. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der sirupöse Rückstand in 600 cm3 warmem, 5%igem wäßrigem Ammoniak gelöst. Die basische Lösung wurde durch Behandein mit Kohle gereinigt und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen, wobei l-Isobutyl-4-mercapto-2(1 H)-pyrimidon ausfiel, das isoliert und aus Äthylalkohol umkristallisiert wurde. Es hatte den Schmelzpunkt 91 bis 93°C. Ein Gemisch aus 33 g 1-Isobutyl-4-mercapto-2(l H)-pyrimidon, 300 cm3 flüssigem Ammoniak und 120 cm3 Methylalkohol wurde in einem Druckgefäß 24 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein roher Niederschlag von 1-Isobutyl-4 - amino - 2(1 H) - pyrimidon erhalten, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab nach Abkühlen weiteres festes l-Isobutyl-4-amino-2(lH)-pyrimidon. Die rohen Substanzen wurden vereinigt und in verdünnter Salzsäure gelöst, die saure Lösung mit Kohle gereinigt und alkalisch gemacht, wobei
gereinigtes l-Isobutyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon ausfiel. Diese Verbindung hatte nach Umkristallisation aus Acetonitril den Schmelzpunkt 256 bis 257°C. Zu einem gerührten Gemisch von 16 g 1-Isobutyl- - amino - 2(1 H) - pyrimidon in 1000 cm3 Pyridin von 55°C wurden anteilweise 22,2 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid zugegeben, das erhaltene Gemisch auf 65° C Stunden und auf 45° C 16 Stunden erhitzt, danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit heißem Wasser gerührt, der gebildete Niederschlag isoliert, in 480 cm3 warmem 5%igem wäßrigem Ammoniak gelöst, die basische Lösung filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Es fiel 1-Isobutyl- - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die Substanz hatte den Schmelzpunkt 175 bis 178°C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 1-Alkyl- - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon-Verbindungen hergestellt, wobei jeweils von der entsprechenden 5 - Cyan -1 - alkyl - 4 - hydroxy - 2( 1 H) - pyrimidon-Verbindung ausgegangen wurde.
a) 1 - sek. - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 197 bis 199°C wurde erhalten aus 5-Cyan-l-sek. - butyl-4-hydroxy-2(1 H)-pyrimidon über 1 -sek.-Butyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 108 bis 1130C (umkristallisiert aus Äthylacetat), 1 -sek.-Butyl-4-mercapto-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 96 bis 97° C (Äthylakohol) und 1 - sek. - Butyl - 4 - amino - 2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 217 bis 2200C (Acetonitril).
b) 1 - η - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 152 bis 154°C wurde erhalten, ausgehend von 1 -n-Butyl-5 - cyan - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon über 1 - η - Butyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 102 bis 103°C (Wasser), 1 -n-Butyl-4-mercapto-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 68 bis 700C (Isopropylalkohol) und 1 - η - Butyl - 4 - amino - 2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 228,5 bis 230,5 0C (Äthylalkohol).
c) 1 - Isopropyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 200,5 bis 2030C wurden erhalten aus 5-Cyan-1 -isopropyl-4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon über 1 - Isopropyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 131 bis 133° C (Wasser), 1 - Isopropyl - 4 - mercapto-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C (Äthanol) und l-Isopropyl-4-amino-2(1 H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 201 bis 202,50C (Äthanol).
d) 1 - η - Propyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 154,5 bis 155°C wurde erhalten, ausgehend von 5-Cyan-1 - η - propyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon über 1 - η - Propyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 119,5 bis 121°C (Wasser), 1-n-Propyl - 4 - mercapto - 2(1H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 88,5 bis 89,5° C (Isopropylalkohol) und l-n-Propyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 256 bis 258° C (Äthylalkohol).
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45
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Beispiel 7
Ein Gemisch aus 41,5 g reduziertem Eisen, 1,0 cm3 Eisessig und 500 cm3 Wasser wurde gerührt und
65 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 12,8 g l-Allyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l H)-pyrimidon wurden zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, danach 360 cm3 Äthylalkohol zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 40 cm3 konz. wäßrigem Ammoniak behandelt, in Eis gekühlt und filtriert, das Filtrat auf ein Volumen von etwa 250 cm3 eingeengt, eine kleine Menge von wäßrigem Ammoniak zugegeben, die Lösung filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Es fiel l-Allyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon aus, das isoliert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es wies den Schmelzpunkt 165 bis 167° C auf.
Das Lithiumsalz wurde erhalten durch Lösen von 6,12 g l-Allyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon und 0,48 g Lithiumhydroxid in 50 cm3 Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter, Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
Das bei dem angeführten Vorgehen verwandte Ausgangsmaterial 1 -Allyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H)-pyrimidon wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 477 g a-Cyan-/?-äthoxy-N-(carbäthoxy)-acrylamid in 1000 cm3 absolutem Äthylalkohol, das unter Rückfluß erhitzt wurde, wurden langsam 279 g (367 cm3) Allylamin zugegeben, das erhaltene Gemisch unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, die abgekühlte Lösung durch Zusatz von 230 cm3 konz. Salzsäure angesäuert, danach abgekühlt, wobei kristallines 1 -Allyl-5-cyan-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon ausfiel, das abfiltriert und getrocknet wurde und den Schmelzpunkt 149 bis 152° C aufwies. Ein Gemisch von 306,9 g 1 - Allyl - 5 - cyan - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon, 924 cm3 Wasser, 924 cm3 Eisessig und 924 cm3 konz. Salzsäure wurde 50 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 300 cm3 eingedampft. Der Rückstand, der sich beim Stehen verfestigte, wurde mit warmem Wasser zur Entfernung von Ammoniumchlorid extrahiert, dann isoliert und aus Wasser umkristallisiert, wobei 1 - Allyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 105 bis 108° C erhalten wurde. Ein Gemisch von 65 g 1 -Allyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon, 28,5 g Phosphorpentasulfid und 1100 cm3 Pyridin wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt und erhitzt, dann die überstehende Lösung abdekantiert, diese unter vermindertem Druck eingedampft zur Trockne, derjirupöse Rückstand in 600 cm3 warmem wäßrigem 5%igem Ammoniak gelöst, die basische Lösung durch Behandeln mit Kohle gereinigt, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert, das angesäuerte Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur belassen, wobei l-Allyl-4-mercapto-2(l H)-pyrimidon ausfiel, das isoliert und aus Aceton umkristallisiert wurde; Schmelzpunkt 122 bis 125° C. 30 g dieses Zwischenproduktes wurden durch Umsetzen mit 200 cm3 flüssigem Ammoniak in 1000 cm3 Methanol in 1-Allyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 235 bis 237° C übergeführt und 13,6 g dieser Verbindung mit 20 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 700 cm3 Pyridin zum gewünschten l-Allyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 162 bis 166° C umgesetzt, entsprechend dem Beispiel 5 zur Herstellung von l-Isobutyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l H)-pyrimidon.
Beispiele
Ein Gemisch aus 15,9 g l-Äthyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l H)-pyrimidon, 2,0 g Raney-Nickel und 350 cm3 Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,8 at 5 bis 6 Stunden oder so lange, bis kein weiterer Wasserstoff
mehr absorbiert wurde, geschüttelt, dann der Katalysator abfiltriert und das Filtrat-Hirter vermindertem Druck zur Trockne' eingedajnDftjiwpOi^i festes 1-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l il^pyriiniaori erhalten wurde, das wiederholt aus Methylalkohol und Acetonitril umkristallisiert wurde und den Schmelzpunkt 166 bis 1680C aufwies.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. In 1-Stellung substituierte 4-Sulfanilamido-2(1 H)-pyrimidone der allgemeinen Formel I
H-N-
SO7NH
N-R (I)
IO
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