DE1620140B2 - In 1-stellung substituierte 4sulfanilamido-2(1h)-pyrimidone, deren pharmazeutisch vertraegliche alkalisalze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
In 1-stellung substituierte 4sulfanilamido-2(1h)-pyrimidone, deren pharmazeutisch vertraegliche alkalisalze und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, einen Allyl- oder einen Benzylrest bedeutet, sowie deren
pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze.
2. lrÄthyl-4-sulfanilamido-2(lH)-pyrimidon.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ein acyliertes 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel II
Acyl-NH-
-SO2NH
20
N-R (II)
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, einen Allyl- oder einen Benzylrest und Acyl einen Acylrest
bedeutet, in an sich bekannter Weise hydrolysiert, oder ein p-Nitrobenzol-sulfanamido-2(l H)-pyrimidon
der allgemeinen Formel XI
O2N ~^fV~
R(Xi)
35
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise reduziert.
40
Die Erfindung betrifft neue in 1-Stellung substituierte 4-Sulfanilamido-2(l HJjpyjimidone der allgemeinen
Formel I
H,N-
SO,NH
45
N-R (I)
erwähnte Bedeutung hat, hergestellt. Bevorzugt wird als Acylgruppe die Acetylgruppe; die Art der Acylgruppe
ist jedoch nicht entscheidend, da sie während des Verfahrens entfernt wird. Deshalb kann die Acylgruppe
gegebenenfalls auch einen oder mehrere Substituenten aufweisen, wie niedermolekulare Alkyl-,
niedermolekulare Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- und Carbalkoxygruppen oder Halogenatome.
Die Hydrolyse kann sowohl im sauren als auch im alkalischen Medium durchgeführt werden, wobei ein
alkalisches Medium bevorzugt wird. Die alkalische Hydrolyse wird durch Lösen des acylierten 4-Sulfanilamido-2(l
H)-pyrimidons der allgemeinen Formel II in einer wäßigen Lösung einer Base, vorzugsweise
einem Alkalihydroxid, gegebenenfalls unter Rühren durchgeführt. Normalerweise verwendet man die Base
in mäßigem Überschuß an. Die Hydrolyse kann in Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und einem
der zahlreichen mit Wasser mischbaren, nichtreaktiven Lösungsmittel, wie niedermolekularen Alkanolen, GIykolen,
Glykoläthern, Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden. Bei der Reaktion im sauren
Medium ist wäßrige Essigsäure ein geeignetes Lösungsmittel. Bevorzugte Säuren für die Hydrolyse sind
die Mineralsäuren. Die Hydrolyse wird durch Temperaturen über 75° C begünstigt und wird vorzugsweise
bei einer Temperatur zwischen 90 und 1100C oder
bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und
liegt zwischen etwa 10 bis 15 Minuten und 3 Stunden und darüber, in Abhängigkeit von der angewandten
Temperatur. Bei Durchführung der Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen liegt das gebildete 4-Sulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon im Reaktionsgemisch als Metallsalz vor. Das freie 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon
der allgemeinen Formel I wird dann durch Ansäuern des Gemisches erhalten. Bei der sauren Hydrolyse
liegt das Produkt in Form eines Säure-Additionssalzes vor, und das freie 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon
wird durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Base, z. B. Kaliumcarbonat,
erhalten.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten N-acylierten Verbindungen der allgemeinen Formel II können
auf mehrere Weisen hergestellt werden. Bei einer Methode wird 4-Methylthio-2(l H)-pyrimidon mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel R—X (III)
umgesetzt und das dabei erhaltene substituierte 4-Methylthio-2(l H)-pyrimidon der allgemeinenJForinel IV
in der R einen niedermolekularen Alkylrest, einen AlIyI-
oder einen Benzylrest bedeutet, deren pharmazeutisch verträgliche Alkalisalze sowie ein Verfahen zu deren
Herstellung. Der niedere Alkylrest kann dabei bis zu Kohlenstoffatome enthalten. Diese molekularen Verbindungen
werden auch als N-SulfanilylcytosinverbinjHungen
bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidone der allgemeinen Formel I werden in an sich
beEänntef Weise durch Hydrolyse eines N-acylierten
- Sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidone der allgemeinen Formel Ii
vN-R (II)
in der Acyl einen Acylrest bedeutet und R die oben-
in der Acyl einen Acylrest bedeutet und R die oben-
(IV)
weiter mit einem N^-Acylsulfanilamid der allgemeinen
Formel V
Acyl — NH
SO2NH2 (V)
umgesetzt, wobei die gewünschte Ausgangssubstanz der allgemeinen Formel II erhalten wird.. In diesen
allgemeinen Formeln haben R und Acyl die obenerwähnte Bedeutung, und X bedeutet ein Halogenatom.
Nach einer anderen Methode wird ein substituiertes Aminopropionitril der allgemeinen Formel VI
der allgemeinen Formel XI
R — NH — CH2CH2 — CN
(VI)
mit Cyansäure (die zweckmäßigerweise durch Reaktion eines Alkalicyanats mit einer starken Säure in situ
erzeugt wird) zu einem substituierten l-(2-Cyanäthyl)-harnstoff der allgemeinen Formel VII
IO
O R
Il I ■
H2N — C — N — CH2CH2 — CN
(VII)
umgesetzt. Diese Verbindung wird mit einer starken Base, wie einem Alkalialkoxid, unter wasserfreien
Bedingungen zu einem substituierten 5,6-Dihydro-4-amino-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen
Formel VIII
NH
(VIII)
NH,
(IX)
Acyl — NH
SO7Cl
(X)
20
30
umgesetzt. Dieses wird durch Reaktion mit einer starken Säure, wie einem Halogenwasserstoff, unter
wasserfreien Bedingungen in ein Säure-Additionssalz, wie ein Hydrohalogenid, übergeführt. Dieses Dihydropyrimidonsalz
wird durch Umsetzung mit Brom bei einer Temperatur über 1000C in einem hochsiedenden
nichtreaktiven Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, dehydriert. Durch Neutralisieren des Reaktionsgemisches
mit einer Base wird ein substituiertes 4-Amino-2(1 H)-pyrimidon der allgemeinen Formel IX
45
erhalten, welches seinerseits mit einem N-acylierten
Sulfanilylchlorid der allgemeinen Formel X
50 O,N
SO2NH
N —R PCI)
55
zur gewünschten Ausgangssubstanz der allgemeinen i Formel II umgesetzt wird. In den angegebenen Formeln
haben R und Acyl die eingangs angegebene Bedeutung. Die Herstellung spezifischer Beispiele dieser
Ausgangsmaterialien und Zwischenstufen, für die kein Schutz beansprucht wird, wird später ausführlich
beschrieben.
Die erfindungsgemäßen 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidone der allgemeinen Formel I können ferner in
ebenfalls an sich bekannter Weise durch Reduktion eines p-Nitro-benzol-sulfanamido-2(l H)-pyrimidons
in der R die angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reduktion läßt sich auf chemische, katalytische
oder elektrolytische Weise erzielen. Die katalytische Reduktion erfolgt mit Wasserstoffgas und
Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator, wie Platin, Platinoxid, Palladium oder Palladiumoxid, die;
sich gegebenenfalls auf einem inerten Träger, wie Kohle, befinden können. Die katalytische Reduktion
wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von
etwa 1 bis 5 at durchgeführt. Für die chemische Reduktion läßt sich irgendeines der zahlreichen chemischen Reduktionsmittel verwenden, wie Eisen und Essigsäure,
Eisen und Salzsäure, Zinn und Salzsäure, ein Zinn(II)-halogenid in einer Halogenwasserstoffsäure,
Zink und Natronlauge, Zink und Äthylalkohol, Aluminiumamalgam und Äthylalkohol, Ammoniumsulfid
und Natriumsulfid. Bevorzugt wird Eisen und verdünnte Essigsäure verwendet. Obwohl bei den meisten
dieser Reduktionsmittel kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich ist, läßt sich in einigen Fällen ein
nicht reaktionsfähiges mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie ein niedermolekularer Alkohol, ein Glykol,
Dioxan oder Tetrahydrofuran mit Vorteil anwenden. Die Temperatur und Dauer der Reduktion bei Anwendung
eines chemischen Reduktionsmittels sind nicht kritisch und können in einem weiten Bereich, von
5 bis 10 Minuten bei einer Temperatur von etwa 150° C
bis zu 4 bis 5 Stunden und darüber bei einer Temperatur von etwa 40 bis 500C variiert werden. Bei Anwendung
des bevorzugten Reduktionsmittels Eisen und verdünnte Essigsäure ist die Reduktion normalerweise
nach 30 Minuten bis 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen 75 bis 100° C vollständig. Bei der
chemischen Reduktion verwendet man vorzugsweise einen mäßigen bis großen Überschuß an Reduktionsmittel,
obwohl auch annähernd äquivalente Mengen der reagierenden Stoffe anwendbar sind. Bei
der katalytischen Reduktion läßt man die Reaktion bis zur Aufnahme der erforderlichen Menge Wasserstoff
(3 Moläquivalent) fortschreiten.
Die als Ausgangssubstanzen für das oben beschriebene Verfahren verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel XI lassen sich durch Umsetzen eines substituierten 4-Amino-2(l H)-pyrimidons der allgemeinen
Formel IX mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid
in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, herstelien. Die substituierten Pyrimidone der allgemeinen Formel IX
können auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden. a-Cyan-/9-äthoxy-N-(carbäthoxy)-acrylamid
wird mit einem Amin der allgemeinen Formel; R — NH2 (XIII) zu einem substituierten 4-Hydroxy-5-cyano-2(l
H)-pyrimidon der allgemeinen Formel
OH
NC
(XIII)
umgesetzt, das hydrolysiert und zum substituierten 4-Hydroxy-2(l H)-pyrimidon der allgemeinen Formel
XIV
OH
(XIV)
IO
15
decarboxyliert wird. Diese Verbindung wird mit Phosphorpentasulfid zum entsprechenden substituierten
4-Mercapto-2(l H)-pyrimidon umgesetzt, das mit flüssigem Ammoniak unter Druck zur gewünschten
Verbindung der allgemeinen Formel EX reagiert. Der Rest R- hat hierbei jeweils die oben angegebene
Bedeutung. Die Herstellung von spezifischen Beispielen dieser Ausgangsmaterialien und Zwischenverbindungen,
für die kein Schutz beansprucht wird, wird ausführlicher nachfolgend beschrieben.
Die durch die allgemeine Formel I beschriebenen freien 4-Sulfanilamido-2(l H)-pyrimidone bilden durch
Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid,
pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Alkalisalze können sich von den freien 4-Sulfanilamido-2(1
H)-pyrimidonen hinsichtlich gewisser physikalischer Eigenschaften, wie der Löslichkeit, etwas unterscheiden,
sind jedoch sonst für die erfindungsgemäßen Zwecke gleich gut geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als pharmakologische Mittel brauchbar. Sie wirken antibakteriell
gegen eine Anzahl von Stämmen, sowohl gramnegativer als auch grampositiver Organismen,
einschließlich Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus und Escherichia coli. Sie sind sowohl bei oraler als auch
bei parenteraler Verabreichung aktiv, werden jedoch bevorzugt oral verabreicht.
45
Versuchsbericht
H7N
SO2NH
65
CH3 | S. aureus | ED50 | E. coli | |
R | C2H5 | (VC-76) | (mg/kg) | (055 B 5) |
C3H7 | 85 | P. vulgaris | 23 | |
1-C3H7 | 12-23 | (VC-232) | 4,1-5,0 | |
C4H9 | 20 | 55 | 8 | |
1-C4H9 | 11 | 3,2-5,3 | 6,5 | |
sek.-C4H9 | 33 | 6,2 | 17,5 | |
CoH5CH2 | 35 | 2,3 | 20 | |
CH2-CH=CH2 | 28 | 9 | 13 | |
Sulfafurazol | 10 | 10,5 | 90 | |
33 | 9,5 | 5,5 | ||
90 | 5,5 | 35 | ||
3,1 | ||||
' 14 | ||||
Außerdem wurde die Wirksamkeit einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich l-Äthyl-4-sulfanilamido
- 2(1 H) - pyrimidon (N - Sulfanilyl -1 - äthylcytosin)
mit derjenigen von Sulfafurazol und zwei anderen Verbindungen gegen ein breites Spektrum von
Bakterien verglichen. Bei den zwölf Bakterienstämmen handelt es sich um die am häufigsten auftretenden
gramnegativen Harnpathogene. Dabei wurde die Wirksamkeit gegenüber letalen akuten Infektionen
an Mäusen untersucht, indem diesen beim Auftreten der Infektion eine einzige orale Dosis verabreicht
wurde. Man erhielt die folgenden Werte, die Mittelwerte aus mehreren Versuchen darstellen:
Es wurde eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht und hinsichtlich ihrer antibakteriellen
Wirkung mit der bekannten Substanz 5 - (4' - Aminobenzolsulfanilamido) - 3,4 - dimethylisoxazol
(Sulfafurazol) verglichen. Die Untersuchungen wurden nach dem von A.L. Erlandson, M.W.
Fisher, L.A. Gagliardi und M.R. Gaetz in »Antibiot. Chemother.«,. 10, S. 84 (1960), beschriebenen
Verfahren durchgeführt. Dabei wurden Mäusen, die mit drei verschiedenen Bakterienstämmen infiziert
worden waren, beim Auftreten der akuten Infektion eine einzige Dosis der zu untersuchenden Verbindungen
oral verabreicht. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
erfin | Ungefähr ED50 | Sulfa- | Sulfiso- midin2) |
|
dungs gemäß |
(mg/kg) | meth- izol1) |
||
Organismus | 12 | |||
25 | ||||
5 | Sulfa furazol |
125 | ||
A. aerogenes | 13 | 55 | ||
(Marshall) | 5 | |||
E. coli (MGH-I) | 5 | 25 | 10 | |
E. coli (75) | 4 | 20 | 160 | |
E. coli (Vogel) | 10 | 23 | ||
E. coli (55 B 5) | 15 | 35 | 15 | |
P. mirabilis (MGH-I) | 4 | 16 | 140 | |
P. mirabilis (RC-2247) | 7 | 25 | 675 | |
P. morganii (RC 2362) | 220 | 3^ | 850 | |
P. vulgaris (1810) | 16 | |||
P. vulgaris (UC-232) | 65 | 21 | ||
Pseudomonas | 23 | 520 | ||
aeruginosa (28) | ||||
P. aeruginosa (F-58) | 410 | |||
S. aureus (UC-76) | 90 | |||
N-R (I)
1) l-Methyl-S-sulfanilamido-1,3,4-thiadiazol.
2) 2,4-Dimethyl-6-sulfanilamidopyrimidin.
Aus den obigen Werten geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einem breiten
Spektrum von Bakterien wesentlich wirksamer sind als die bekannten Vergleichssubstanzen.
Für die Verbindung l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon
wurde die mittlere letale Dosis (LD50) bestimmt.
Diese Dosis beträgt bei oraler Verabreichung
mehr als 7950 mg/kg. Der genaue LDS0-Wert wurde
nicht bestimmt, da eine Dosis von 7950 mg/kg als praktische Grenze für die orale Verabreichung dieser
Substanz bei Mäusen angesehen wird.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen wird an Hand folgender Beispiele erläutert:
Eine Lösung von 65 g l-Äthyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon in 380 cm3 2 η-Natronlauge wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen
wurde die Lösung mit Kohle behandelt, durch Filtrieren gereinigt und mit Essigsäure angesäuert.
Das ausgefallene feste l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und
getrocknet und hatte nach wiederholter Umkristallisation aus Butylalkohol und Methanol einen Schmelzpunkt
von 166,5 bis 168° C.
Das Natriumsalz wurde erhalten durch Lösen von 2,9 g l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon und
0,4 g Natriumhydroxid in 50 cm3 Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter
vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter und Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
Das hierbei eingesetzte Ausgangsmaterial 1-Äthyl-4 - N4 - acetylsulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde
wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 333 g 3 - (Äthylamino) - propionitril in 1697,3 cm3 2 n-Salzsäure
wurden 275 g Kaliumcyanat gegeben, die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Sirup konzentriert,
der Sirup 6 Stunden auf 90 bis 1000C erwärmt
und dann bei dieser Temperatur unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der
Rückstand wurde mit 1600 cm3 heißem absolutem Äthylalkohol extrahiert, der Extrakt auf 500 cm3 eingeengt
und abgekühlt. Der so erhaltene kristalline 1 - (2 - Cyanäthyl) -1 - äthylharnstoff wurde isoliert, mit
kaltem absolutem Äthylalkohol gewaschen und hatte nach Trocknen einen Schmelzpunkt 88 bis 91° C.
58,7 g dieser Verbindung wurden einer Lösung von 11,5 g Natrium in 500 cm3 Methanol zugesetzt und die
Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch, das 1-Äthyl-5,6-dihydro-4-amino-2(l
H)-pyrimidon enthielt, mit einem geringen Überschuß von gasförmigem Bromwasserstoff
behandelt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zunächst mit 500 cm3, dann
mit 100 cm3 heißem Isopropylalkohol extrahiert, die Extrakte vereinigt und erkalten gelassen. Es wurde so
kristallines l-Äthyl-5,6-dihydro-4-amino-2(l H)-pyrimidonhydrobromid erhalten, das isoliert und getrocknet
wurde und dann einen Schmelzpunkt von 167,5 bis 169,5° C hatte. Das Salz (88,8 g) wurde in 200 cm3
Nitrobenzol bei 174° C gelöst, 22,6 cm3 Brom im Laufe
von 8 Minuten zugegeben und das Gemisch bei 170 bis 175°C bis zum Aufhören der Bromwasserstoffentwicklung
(etwa 15 Minuten) belassen. Nach Kühlen wurde rohes l-Äthyl-4-amino-2(l H)-pyrimidonhydrobromid
erhalten, das isoliert, mit ÄtheFgewar ! sehen und getrocknet wurde. Es hatte den Schmelzpunkt
170 bis 187° C. Das Salz wurde in 70 cm3 Ν,Ν-Dimethylformamid und 60 cm3 Piperidin auf 90
bis 100° C erhitzt. Nach Abkühlen der Lösung wurde 1 - Äthyl - 4 - amino - 2(1 H) - pyrimidon erhalten;
"Schmelzpunkt 238 bis 243° C. Ein Gemisch von 10,5 g 1 -Äthyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon, 18,6 gN-Acetylsulfanilylchlorid
und 50 cm3 Pyridin wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Der ausgefallene Niederschlag
wurde abfiltriert und das Filtrat bei 60° C unter vermindertem Druck zu Sirup eingedampft. Der Sirup
mit 0,25 η-Salzsäure angerieben, das erhaltene feste 1 -Äthyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l H)-pyrimidon
isoliert und getrocknet.
Ein Gemisch aus 10 g l-Äthyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon und 100 cm3 1 n-Salzsäure wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, abgekühlt
und filtriert, das Filtrat durch Behandeln mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 4,2
bis 4,8 gebracht, die wäßrige Phase abdekantiert und der sirupartige Rückstand mit Wasser gewaschen, isoliert
und in 200 cm3 heißem Äthanol gelöst. Diesem wurden 50 cm3 Benzol zugesetzt, die Lösung auf etwa
50 cm3 konzentriert und in einem Eisbad abgekühlt. Es kristallisierte, gegebenenfalls nach Impfen, 1-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon aus, das isoliert, mit Alkohol und Äther gewaschen und getrocknet wurde.
Nach Umkristallisieren aus Acetonitril hatte es den Schmelzpunkt 167 bis 168° C.
Bei s piel 3
Eine Lösung von 7,5 g l-Methyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon in 47 cm3 2 n-Natronlauge wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt, dann die Lösung
abgekühlt, mit Essigsäure angesäuert, das ausgefallene l-Methyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon
isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es hatte nach wiederholtem Umkristallisieren aus Acetonitril
und Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 222 bis 224° C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: Ein Gemisch von 5,76 g l-Methyl-4-methylthio-2(l H)-pyrimidon
und 8,56 g N4-Acetylsulfanilamid wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 180° C 45 Minuten
geschmolzen. Man erhielt so festes l-Methyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon, das gekühlt und durch Umkristallisation aus einer wäßrigen 2-Äthoxyäthylalkohollösung,
die mit Kohle behandelt war, gereinigt wurde. Die Substanz hatte dann den Schmelzpunkt
263 bis 269° C.
Eine Lösung von 10,7 g l-Benzyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon in 53,8 cm3 2 n-Natronlauge wurde unter Rückfluß 1 Stunde erhitzt. Die Lösung
wurde abgekühlt, mit einer Lösung von 6 cm3 Essigsäure in 30 cm3 Wasser angesäuert, das ausgefallene
l-Benzyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon isoliert und aus 50%igem 2-Äthoxyäthylalkohol umkristallisiert.
Es hatte einen Schmelzpunkt von 207 bis 208° C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten. Zu _ejner Lösung von Natriummethylat, die aus 2,3 g
Natrium und 200 cm3 Methylalkohol hergestellt worden war, wurden 14,2 g 4-Methylthio-2(l H)-pyrimidon
zugesetzt, die erhaltene Lösung gerührt, mit 18,8 g Benzylbromid behandelt, 10 Minuten unter Rückfluß
erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt
mit mehreren Volumina Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgefallene l-Benzyl-4-methylthio-2(l
H)-pyrimidon wurde isoliert, mit Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Es
schmilzt bei 151 bis 152° C. Ein Gemisch von 9,0 g N4-Acetylsulfanilamid und 8,3 g l-Benzyl-4-methyl-
309 524/539
thio-2(l H)-pyrimidon wurde bei 200°C 1 Stunde lang oder bis zum Aufhören der Gasentwicklung geschmolzen.
Das Gemisch wurde abgekühlt und mit Äthanol angerührt. Es wurde so kristallines 1-Benzyl-4-N4-acetylsulfanilamido-2(l
H)-pyrimidon erhalten, das isoliert und getrocknet wurde und einen Schmelzpunkt von 237 bis 2410C aufwies.
B eispiel 5
Ein Gemisch aus 155 g reduziertem Eisen, 1,0 cm3 Eisessig und 1000 cm3 Wasser wurde gerührt und unter
Rückfluß 1 Stunde erhitzt, 40 g l-Äthyl-4-p-nitrobenzolsulfonyl
- amido - 2(1 H) - pyrimidon zugegeben, das Gemisch gerührt, eine weitere Stunde unter Rückfluß
erhitzt, danach abgekühlt, 1500 cm3 Äthylalkohol
zugegeben, das Gemisch gerührt und unter Rückfluß eine weitere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen wurde das
Gemisch mit 200 cm3 konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt, in Eis abgekühlt und filtriert. Das
Filtrat wurde zur Hälfte eingeengt und mit 10 cm3 Eisessig angesäuert. Es fiel l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(1
H)-pyrimidon aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Nach Umkristallisieren
aus 1-Butanol hatte es den Schmelzpunkt 165,6 bis
166,5°C.
Das Kaliumsalz wurde erhalten durch Lösen von 2,9 g l-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon und
0,56 g Kaliumhydroxid in 50 cm3 Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter
vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter und Isolieren und Trocknen des festen Salzes.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Äthyl-4-pnitrobenzolsulfonyl
- amido - 2(1 H) - pyrimidon wurde wie folgt hergestellt. Ein Gemisch aus 4,65 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid,
2,78 g l-Äthyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon und 232 cm3 Pyrimidin wurde gerührt und
auf 6O0C 9 Stunden erhitzt, dann unter vermindertem Druck zu einem viskosen Sirup eingedampft, dieser
mit einem Eis-Wasser-Gemisch bis zur Verfestigung angerührt, der erhaltene feste Körper isoliert, mit
Wasser gewaschen und mit warmem 5%igem wäßrigem Ammoniak extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit
Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es fiel l-Äthyl-4-p-nitrobenzolsulfonyl
- amido -2(1 H) -pyrimidon aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde.
Es hatte nach Umkristallisation aus Acetonitril den Schmelzpunkt 188° C.
Ein Gemisch aus 41,5 g reduziertem Eisen, 1,0 cm3 Eisessig und 500 cm3 Wasser wurde gerührt und unter
Rückfluß 1 Stunde erhitzt. 11,62 g l-Isobutyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido
- 2(1 H)_- pyrimidon wurden vorsichtig zugegeben, das Gemisch gerührt und unter
Rückfluß eine weitere Stunde erhitzt, danach abgekühlt und 360 cm3 Äthylalkohol zugegeben, das Gemisch
gerührt und unter Rückfluß eine weiere Stunde erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit 40 cm3
konzentriertem wäßrigem Ammoniak behandelt, in Eis gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde auf etwa
260 cm3 eingeengt, eine kleine Menge von wäßrigem Ammoniak zugegeben, die Lösung filtriert und mit
Essigsäure angesäuert. Es fiel l-Isobutyl-4-sulfanüamido-2(l
H)-pyrimidon aus, das isoliert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es hatte
den Schmelzpunkt 132,5 bis 135° C.
Nach diesem Verfahren wurden die folgenden 1 - Alkyl - 4 - sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidonverbindungen
durch Reduktion der angegebenen 1 - Alkyl-4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidonverbindungen
erhalten:
a) Aus 1 - sek. - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde 1 - sek. - Butyl-4
- sulfanilamido - 2(1H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 136 bis 138° C nach Umkristallisation
aus Methylalkohol erhalten.
b) Aus 1 - η - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1
H) - pyrimidon wurde 1 - η - Butyl - 4 - sulfanilamido-2(1 H)-pyrimidon, das nach Umkristallisation
aus Äthanol den Schmelzpunkt 118 bis 120°C aufwies, erhalten.
c) Aus 1 - Isopropyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde 1 - Isopropyl-4
- sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidin erhalten. Dieses hatte nach Umkristallisation aus absolutem
Äthanol den Schmelzpunkt 201 bis 2030C.
d) Aus 1 - η - Propyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon wurde 1 - η - Propyl-4
- sulfanilamido - 2(1 H) - pyrimidon erhalten. Die Substanz hatte nach Umkristallisation aus
Acetonitril den Schmelzpunkt 141 bis 142° C.
Die Darstellung der oben als Ausgangsmaterial verwendeten verschiedenen l-Alkyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido
- 2(1 H) - pyrimidon - Verbindungen läßt sich an Hand der Herstellung von l-Isobutyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l
H)-pyrimidon gemäß folgendem Vorgehen veranschaulichen:
Ein Gemisch aus 290 g S-Cyan-l-isobutyl^hydroxy-2(1
H)-pyrimidon, 924 cm3 Wasser, 924 cm3 Eisessig und 924 cm3 konzentrierte Salzsäure wurde unter
Rückfluß 50 Stunden erhitzt, unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 300 cm3 eingedampft,
der Rückstand, der sich beim Stehen verfestigte, mit warmem Wasser zur Entfernung von Ammoniumchlorid
extrahiert, isoliert und wiederholt aus Wasser nach Behandeln der wäßrigen Lösung mit Kohle und
auch aus Äthylacetat umkristallisiert. Dabei wurde i-Isobutyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt
94 bis 95°C erhalten. Ein Gemisch aus 121,7 g 1 - Isobutyl -A- hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon, 64,2 g
Phosphorpentasulfid und 1500 cm3 Pyridin wurde
unter Rückfluß 4 Stunden gerührt und erhitzt. Die überstehende Lösung wurde abdekantiert, unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft und der sirupöse Rückstand in 600 cm3 warmem, 5%igem
wäßrigem Ammoniak gelöst. Die basische Lösung wurde durch Behandein mit Kohle gereinigt und mit
Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur
belassen, wobei l-Isobutyl-4-mercapto-2(1
H)-pyrimidon ausfiel, das isoliert und aus Äthylalkohol umkristallisiert wurde. Es hatte den Schmelzpunkt
91 bis 93°C. Ein Gemisch aus 33 g 1-Isobutyl-4-mercapto-2(l
H)-pyrimidon, 300 cm3 flüssigem Ammoniak und 120 cm3 Methylalkohol wurde in einem
Druckgefäß 24 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein roher Niederschlag von 1-Isobutyl-4
- amino - 2(1 H) - pyrimidon erhalten, der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde konzentriert und ergab nach
Abkühlen weiteres festes l-Isobutyl-4-amino-2(lH)-pyrimidon.
Die rohen Substanzen wurden vereinigt und in verdünnter Salzsäure gelöst, die saure Lösung
mit Kohle gereinigt und alkalisch gemacht, wobei
gereinigtes l-Isobutyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon ausfiel. Diese Verbindung hatte nach Umkristallisation
aus Acetonitril den Schmelzpunkt 256 bis 257°C. Zu einem gerührten Gemisch von 16 g 1-Isobutyl-
- amino - 2(1 H) - pyrimidon in 1000 cm3 Pyridin von
55°C wurden anteilweise 22,2 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid
zugegeben, das erhaltene Gemisch auf 65° C Stunden und auf 45° C 16 Stunden erhitzt, danach
unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit heißem Wasser gerührt, der gebildete
Niederschlag isoliert, in 480 cm3 warmem 5%igem wäßrigem Ammoniak gelöst, die basische Lösung filtriert
und mit Salzsäure angesäuert. Es fiel 1-Isobutyl-
- ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon aus, das isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet
wurde. Die Substanz hatte den Schmelzpunkt 175 bis 178°C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden 1-Alkyl-
- ρ - nitrobenzolsulfonylamido - 2(1 H) - pyrimidon-Verbindungen hergestellt, wobei jeweils von der entsprechenden
5 - Cyan -1 - alkyl - 4 - hydroxy - 2( 1 H) - pyrimidon-Verbindung
ausgegangen wurde.
a) 1 - sek. - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 197 bis
199°C wurde erhalten aus 5-Cyan-l-sek. - butyl-4-hydroxy-2(1
H)-pyrimidon über 1 -sek.-Butyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt
108 bis 1130C (umkristallisiert aus Äthylacetat),
1 -sek.-Butyl-4-mercapto-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 96 bis 97° C (Äthylakohol) und
1 - sek. - Butyl - 4 - amino - 2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 217 bis 2200C (Acetonitril).
b) 1 - η - Butyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 152 bis
154°C wurde erhalten, ausgehend von 1 -n-Butyl-5
- cyan - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon über 1 - η - Butyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon vom
Schmelzpunkt 102 bis 103°C (Wasser), 1 -n-Butyl-4-mercapto-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt
68 bis 700C (Isopropylalkohol) und 1 - η - Butyl - 4 - amino - 2(1 H) - pyrimidon vom
Schmelzpunkt 228,5 bis 230,5 0C (Äthylalkohol).
c) 1 - Isopropyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1
H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 200,5 bis 2030C wurden erhalten aus 5-Cyan-1 -isopropyl-4
- hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon über 1 - Isopropyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt
131 bis 133° C (Wasser), 1 - Isopropyl - 4 - mercapto-2(l
H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 147 bis 149°C (Äthanol) und l-Isopropyl-4-amino-2(1
H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 201 bis 202,50C (Äthanol).
d) 1 - η - Propyl - 4 - ρ - nitrobenzolsulfonylamido-2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 154,5 bis
155°C wurde erhalten, ausgehend von 5-Cyan-1
- η - propyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon über 1 - η - Propyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon vom
Schmelzpunkt 119,5 bis 121°C (Wasser), 1-n-Propyl
- 4 - mercapto - 2(1H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 88,5 bis 89,5° C (Isopropylalkohol)
und l-n-Propyl-4-amino-2(l H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 256 bis 258° C (Äthylalkohol).
35
45
55
Ein Gemisch aus 41,5 g reduziertem Eisen, 1,0 cm3 Eisessig und 500 cm3 Wasser wurde gerührt und
65 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 12,8 g l-Allyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l
H)-pyrimidon wurden zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, danach 360 cm3
Äthylalkohol zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen
wurde das Gemisch mit 40 cm3 konz. wäßrigem Ammoniak behandelt, in Eis gekühlt und filtriert,
das Filtrat auf ein Volumen von etwa 250 cm3 eingeengt, eine kleine Menge von wäßrigem Ammoniak
zugegeben, die Lösung filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Es fiel l-Allyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon
aus, das isoliert, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Es wies den Schmelzpunkt
165 bis 167° C auf.
Das Lithiumsalz wurde erhalten durch Lösen von 6,12 g l-Allyl-4-sulfanilamido-2(l H)-pyrimidon und
0,48 g Lithiumhydroxid in 50 cm3 Wasser bei Raumtemperatur, Eindampfen der Lösung zur Trockne unter
vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder darunter, Isolieren und Trocknen des festen
Salzes.
Das bei dem angeführten Vorgehen verwandte Ausgangsmaterial 1 -Allyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(1
H)-pyrimidon wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 477 g a-Cyan-/?-äthoxy-N-(carbäthoxy)-acrylamid
in 1000 cm3 absolutem Äthylalkohol, das unter Rückfluß erhitzt wurde, wurden langsam 279 g
(367 cm3) Allylamin zugegeben, das erhaltene Gemisch unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, die abgekühlte
Lösung durch Zusatz von 230 cm3 konz. Salzsäure angesäuert, danach abgekühlt, wobei kristallines 1 -Allyl-5-cyan-4-hydroxy-2(l
H)-pyrimidon ausfiel, das abfiltriert und getrocknet wurde und den Schmelzpunkt 149 bis 152° C aufwies. Ein Gemisch von 306,9 g
1 - Allyl - 5 - cyan - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon, 924 cm3 Wasser, 924 cm3 Eisessig und 924 cm3 konz.
Salzsäure wurde 50 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen
von etwa 300 cm3 eingedampft. Der Rückstand, der sich beim Stehen verfestigte, wurde mit warmem
Wasser zur Entfernung von Ammoniumchlorid extrahiert, dann isoliert und aus Wasser umkristallisiert,
wobei 1 - Allyl - 4 - hydroxy - 2(1 H) - pyrimidon vom Schmelzpunkt 105 bis 108° C erhalten wurde. Ein Gemisch
von 65 g 1 -Allyl-4-hydroxy-2(l H)-pyrimidon, 28,5 g Phosphorpentasulfid und 1100 cm3 Pyridin
wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt und erhitzt, dann die überstehende Lösung abdekantiert, diese
unter vermindertem Druck eingedampft zur Trockne, derjirupöse Rückstand in 600 cm3 warmem wäßrigem
5%igem Ammoniak gelöst, die basische Lösung durch Behandeln mit Kohle gereinigt, mit Salzsäure auf einen
pH-Wert von 3 bis 4 angesäuert, das angesäuerte Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur belassen, wobei
l-Allyl-4-mercapto-2(l H)-pyrimidon ausfiel, das isoliert und aus Aceton umkristallisiert wurde;
Schmelzpunkt 122 bis 125° C. 30 g dieses Zwischenproduktes
wurden durch Umsetzen mit 200 cm3 flüssigem Ammoniak in 1000 cm3 Methanol in 1-Allyl-4-amino-2(l
H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 235 bis 237° C übergeführt und 13,6 g dieser Verbindung
mit 20 g p-Nitrobenzolsulfonylchlorid in 700 cm3
Pyridin zum gewünschten l-Allyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l
H)-pyrimidon vom Schmelzpunkt 162 bis 166° C umgesetzt, entsprechend dem Beispiel 5
zur Herstellung von l-Isobutyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l
H)-pyrimidon.
Ein Gemisch aus 15,9 g l-Äthyl-4-p-nitrobenzolsulfonylamido-2(l
H)-pyrimidon, 2,0 g Raney-Nickel und 350 cm3 Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit
Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 3,8 at 5 bis 6 Stunden oder so lange, bis kein weiterer Wasserstoff
mehr absorbiert wurde, geschüttelt, dann der Katalysator abfiltriert und das Filtrat-Hirter vermindertem
Druck zur Trockne' eingedajnDftjiwpOi^i festes 1-Äthyl-4-sulfanilamido-2(l
il^pyriiniaori erhalten wurde, das
wiederholt aus Methylalkohol und Acetonitril umkristallisiert wurde und den Schmelzpunkt 166 bis
1680C aufwies.
Claims (1)
1. In 1-Stellung substituierte 4-Sulfanilamido-2(1
H)-pyrimidone der allgemeinen Formel I
H-N-
SO7NH
N-R (I)
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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