DE1795075A1 - Arabinofuranosyl-Nucleoside und Zwischenprodukte - Google Patents

Description

126 Bast Lincoln Avenue, Rahway, K.J. 07065* V· St« A.

Arabinofuranosyl-Nucleoside und Zwischenprodukte

Ee werden (5-Amino-5">deoxyarabinofurano*yl) «purine und -pyrimidine hergestellt, Indem ein blooklertes 5-Amlno-5-deoxyarabinofuranosyl-halogenid mit der geeigneten Purin- oder Pyrimidln-Verblndung umgesetzt wird. Das 5-Amino-5-deoxyarabinofuranosyl-halogenld-Zt'lsohenprodukt wird hergestellt, indem das bekannte Methj 1-5·»deoxy-5-trltylarmblnofuranosld mit Benzylohlorld zu den 2,5-Di-O-bentyl-Oerivat uneesetxt und dazu die 5-l^vrltyl-0ruppe unter BlX* dung Ton Methyl-2_#5-di-0-benzylarnbinofuranosid entfernt

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BAD ORIGINAL

11 430 ·

wird. Gie letztere Verbindung wird darm mit >ia*ylehXorid zur Gewinnung dee 5-Mesyi-^erivnte behandelt, welches mit Kaliiunphthalimid unter Bildung von Hethyl«3,>ai 5-deoxy.»5-phthallcnidoarabinofuranoiid behandelt wird, letztere Verbindung wird durch Behandlung »it H*l©gtnwas§er· stoff in Eiseeeig in das 2,2-Itt-o~ben»yl«-5~*«©*y-$-phthÄliroiflQ< arabinofuranoayl-halogenid Übergeführt.

Die (5-Amino-5-deoxyarabinofuranoeyl)-p«riii«

weisen Antiviruawirlcsarakfiit auf ibkI *in4 ftl* metabolite und als Nuoleinsaure-Blosyntheee-HismmBteffe nütis-

Oie vorliegende Erfindung betrifft neuartige nucleoside, insbesondere (5-Araino-3-deo*yArablnofurenoeyl)-purine und -pyriaidine und die 5-AjBlno-5-deoxyembinofuraiV3-eyl-halogenld-Zwiechenprodulcte, welche ItIr die Herstellung dieser Nucleoside verwendet werden» wie »uoh Verfahren turn Herstellung der Zwischenprodukte.

Die neuartigen, erfindungeeemÄeaen Verbindungen sind die α- und 0-Anoaeren der dureh dl· Wmnmln (A) tmd (·) d«ng«- •teilten Kucleoside und der dureh die fmmA {β)

Zwischenprodukte.

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it 430

'"ie

(A)

H-OH₂

RO

In diesen Formeln bedeuten:

J und K, welche dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben können» Wasser«toff, Halogen, Hydroxy, Mercapto» Niedrigalkylmercapto, Amino» Alkenylamine, niedrigalkylaubstituiertee Amino» Niedrigacylamipo ofier Aral ^!mercapto oder Aralkylamine;

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11 420

L Niedrigalkoxy, Hydroxy, Amino oder alkylsubstltulertes Amino; und

M Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogsn, halogeniertes Niedrigalkyl, Amino, alkyleub3tituiertes Amino, Mercapto oder Alkylmercapto;

R Benzyl oder (substit.»Phenyl)-methyl; R' Phthaliraido und X Chlor oder Bron.

Die erfindunGnsemäöiien Verbindungen haben vielfältige, wertvolle Verwendbarkeit gezeigt. Sie besitzen Antiviruswirksamkeit. Sie vermögen die Ribonucleinsäuren-(RNS) »Synthese zu inhibieren, z. B. die Synthese von säureunlöslicher RIfS in Ehrlich*β Aszitea-ZeIlen und KB-Zellen. Bei In-Vltro=Verauehen werden da« Wachs« turn von KB-Zellen v;ie auch die Einverleibung von I^poxanthin in sÄureunlöslichei RNS stark unterdrt'ckt. Die Verbindungen sind daher als Antlinatabüllten, als Zellenwachßtumsheametoffe und für die Unterauchiuig von Stoffwechssleyntemen nützlich. Sie zeigen auch in Anbetracht ihrer das Zs11wachstum unterdruckenden Wirkung günstige cytotoxische Merkaale. Zusätzlich zeigen sie ausgeprägte Beständigkeit gegen die Wirkung von Adenosindeamlnaee« was bedeutet, dass sioh erwarten lässt, dass solohe Verbindungen länger im VannblUter ("animal")-Körper bleiben, so dass ihre Aktivität biologisch von Nutzen sein kann.

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BAD

11 420 '«*

Die Nucleoside können auch durch Behandlung mit Phosphorsäurederivaten gemäss bekannten Methoden .in Nucleotide übergeführt werden. Als solche sind sio für die Formulierung von Medien für eine selektive Züchtung von Warmblütergewebezellen nützlich. Diese Nucleotide können auch bei der Nuoleinsäurestoffweehseluntersuchung nützlich sein.

Die neuartigen Zwischenprodukte (C) sind für die Herstellung von Purimueleosiden (A) und Fyritnidinnuoleosiden (B) nützlich, welche die oben beschriebenen biologischen Eigenschaften besitzen.

Die für die Herstellung der neuartigen, erfindungsgemässtn Nucleoside verwendeten» neuartigen 5·Amino-5-deoxyarabinofuranosyl-halogenid-Zwlschonprodukte (C) werden durch die Formel

dargestellt« in welcher bedeuten:

R eine substituierte oder unsubetituierte Aralkylgruppe, wie Benzyl, Alkylbenzyl, Alkoxybenzyl, Halogenbenzyl oder Nitro benzyl;

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BAD ORIGINAL

Π95075

11 430

R¹ Phthalimide* und
X Chlor oder Brom.

Diese Zwischenprodukte werden gemäa.j dw ira Flieeeoheea I gezeigten Arbeitsweise hergestellt·

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BAD ORiGiNAt

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Fliess-Sahema I HOOH₂

α-Anomeres ß-Anomeres ¹¹ V"T

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Br(Cl)

OR

(VIII)

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Xn diesen Formeln bedeuten R Aralkyl, R" Hledrlgalkyl und R*" Methyl» Phenyl oder ToIy1.

Genäse diesem Verfahren wird D-ArabJnose (I) in herkömalioher Weise« zweckmässlgerweise duroh Behandeln einer wasserfreien Lösung eines Alkanols mit Schwefelsäure in Oegenwart eines Dehydratisierungsmittels, in ein Alkyl-D-arabinosid (XX) übergeführt. Diese Umsetzung findet unter Erzielung etwa lOO£lger Ausbeute beispielsweise durch Zugabe konzentrierter Schwefelsäure zu einer Lösung der D-Arabinose in einem Alkanol bei erhöhter Temperatur im Bereich von 25 bis 60 ⁰C während mehrerer Stunden statt.

Das Alkyl-D-arabinosid wird dann in Oegenwart einer organischen Base in einem inerten Lösungsmittel mit Triphenylohlorraethan umgesetzt« um das Alkyl-S-deoxy-S-tiritylarabliioftirano-. sid (XXX) zu erhalten. Raumtemperatur bis zu etwa 100 ⁰C kann ^[ angewandt werden; die benötigte ZeV: beträgt mehrere Tage bei der niedrigeren Temperatur. Jedooh iiird bei einer niedrigeren Temperatur eine bessere Selektivität der Tritylierung in der 5-Stellung erhalten. Das Mengenverhältnis der Bestandteile 1st etwa stöohiometrlsoh, indem 0.9 bis 1,2 Mol Triphenylohlormethan Je 1 Mol des Arabinofuranosids verwendet werden.

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BAD ORIGINAL

Das Alkyl-5-deoxy-5~tritylarabinofuranosid wird durch mehrstündiges Behandeln mit Benzylhalogenid in Gegenwart einer starken Base in einem wasserfreien, inerten Lösungemittel bei erhöhter Temperatur in das 2,2-Dl-O-benzyl-Derivat (IV) UbergefUhrt. Das verwendete Lösungsmittel kann ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol; ein Äther, wie 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther; (^ oder Dioxan sein. Es wird eine starke Base, wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder Ätzkali ("caustlo potash"), verwendet. Die Temperatur kann von Baumtemperaturen bis etwa ISO ⁰C variieren; vorzugsweise wird aber die Umsetzung bei der RUckflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durohgefUhrt.

Die Tritylgruppe wird dann unter Bildung des Alkyl-2,3-di-0-benzylarablnofuranosids (V) aus dem Alkyl-2,j3-dl-o-benzyl-5-trityl-5-deo*yarabinosid entfernt. Diese Umsetzung wird herbeigeführt, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, gelöst wird· Eine schwache organische Säure wird in solcher Konzentration verwendet, dass eine Abspaltung der Alkoxy- oder Benzylgruppen vermieden wird.

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430

Das Produkt wird dann mit einem Alkyl- oder Aryl-sulfonylhalogenid, wie Benzolsulfonyl-, Tosyl- oder Mesyl«halogenid, behandelt, um das entsprechende Alkyl-2,3-di~0-benzyl-5«Hä©o:icy-5~alkyl-(oder -aryl~)sulfonyloxyarablnofuranosld (VI) zu erhalten. Diese Umsetzung findet bei einer Temperatur la Bereich von »30 bis 4-40 ⁰C während mehrerer Stunden statt.

Dann wird das Alkyl~2,3-di-0-benzyl-5=deo7>y~5«»phthalimidoarablnofuranosid (VIl) erhalten, indem das 2,3«Di«-0-benzyl= -5~deoxy<°5^<s>alkyl-> (oder -aryl»)sulfonyloxyarabinofuranosid mit einem Alkalimetallphthalimid, vorzugsweise in Oegenwart eines AlkalimetallJodids, umgesetzt wird. Diese Umsetzung findet unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, oder einem Alkenol, wie Äthanol oder Butanol, je nach dem verwendeten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 80 bis etwa I60 ⁰C statt.

Das 2,3~Di«0»benzyl~5~deoxy~5~phthallmidoarablnofuranosyl·» halogenid (VIII) wird aus dem Alkyl-2,3-di-0-benayl-5-dioxy-5~phthalimidoarabinofuranosid durch Umsetzung mit Halo« genwasserstoff in Eisessig, vorzugsweise' in Oegenwart des entsprechenden Acetylhalogenide, hergestellt. Die Reaktionstemperatur wird bei 0 bis 65 ⁰C gehalten.

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BAD ORIGINAL, ν-' -

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Die neuartigen Purinnucleoside sind das α- und B-Isomer« der durch die Formel (A)

H₂H₁CH₂

dargestellten Nucleoside· Zn dieser Formel bedeuten: J und K, welche dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung haben können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Mercapto, Niedrig alkylmercapto. Amino, niedrigalWylsubstituiertes Amino, Benzylamino oder Benxylmeroapto·

Repräsentativ für die neuartigen, erfindungsgemtCssen Purinnucleosld-Verbindungen sind die nachstehenden (die Erfindung 1st nicht auf diese Verbindungen beschränkt):

9~(5-Amino»5~deoxyarabinofuranosyl)-purin 9-(5-Araino-5-deoxyarabinofuranosyl)-2-aminopurin 9- (5**Amlno-5~deoxyarabinofuranoeyl) -6-aminopurin 9*° (5-Amino»5^<-'deoxyarabiAofurano8yl) -2,6-dlamlnopurln

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9* (5-Amino-5-deoxyarabinofuranoayl )-2-eetbarlaad.nopurin 9-(5-Araino-5-^eoxyarabinofuranosyl )-o<-aethylaninopurin 9- (5-Amino-5^eoxyarabinofur*nosyl )-2,6-di»eth3rl«alnopurin 9-(5-Amlno-5»<leoxyarablnofuranoeyl )-6>ttth]rlaad.nopurin 9- (5-Amlno-5-deoxyarabinofuranoeyl )>6-ben</Xftalnopunn 9- (5-Amino-5-<leoxyar*binofurano8yl )-6-b«ftjeyl«eroaptopurin

9- (S-Amlno-S-deoxyarabinofuranoeyl )-2-*«lno-6-h3r<lroxypurln 9- (5-=Ajaino-5-deoxyÄrabinofuranoByl )-2*hydr 9- (5-Amlno-5-^eoxyarabinofuranoeyl )-purim

9-(5-Amlno-5-deoxyftrablnofuranoeyl)-2Hile©thyla«inopurln 9- (5"Amino-5-<l«oxyarabinoniranoeyl)-6-41 eethy lead nopur in 9- (5-AMno-5-^eoxyarabinoniranoeyl )-2-»«ro&ptopurln 9-(5-Amlno-5-<Seoxyarabinofviranoeyl )- 9-(5-Amino-5-d«ojqrarablnofuranoeyl)-2_f6-<lleercaptop«rln 9-(5-AaiQO-5^eoxyarabinof\iranoeyl)-2,6-dlohlorpurln 9- (5-Amlno-*5-deoxyarabinofuraaoeyl )-2->ohlorpurtn

9« (5-AmlDo«»5-<ieoxyarabinofuranogyl )-6»r

m mUL· Mm WMmV^m ^MMi tf^h ^^k ΜΊ& MMm>A^^^m^P^9f^mm ^Μ^^ΜΜΛ^Λ/Λ^^ ^^^k tfk ^V^W A^^^^JIk^M^ ^^ d^k4^^k^V ^B ^B^ Aimim/^^^m Af^^mf^Umt^mt^t/^mW^^t ^Mk

9-(5-Amlno-5-deoxyarabinofuranoeyl)-6-methyleeroaptopurln 9-(5-Amlno-5-deoxyarabinofurfmoeyl )-6- aadno-2-fluorpurin 9-(S-Amino-S-deoxyarabinoiHiranoeyl)-6-(2-ieopentenylamino)-purln und dergleichen.

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Die oben beschriebenen 2~, 6» oder 2,6-substituierten Purinnucleoside werden gemäss deat Fliesr.-Schema IZ hergestellt.

If

Pliees-Schema II

(HfCl)

(IX)

(X)

(XI)

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Im Fliese-Schema II bedeutet R eine Aralkylgruppe, wie Benzyl oder (substit.-Phenyl)-nethyl, z.B. Hitrophenylmethyl, Chlorphenylmethyl oder Al lcoxypheny !methyl; und J* und K", die dieselbe oder unterschiedliche Bedeutung nab·» kflnnen, bedeuten Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Niedrigacylamlno oder Acylaiedrig-alkyl-substlt.-amino·

Oemäss den Verfahren dee Fliese-Schemas II wird ein 2,>>Di«· O-aralkyl-S^eoxy-S-phthalimidoaraDinofuranoayl-halogenid (VIII) mit einem 2,6-eubatltuierte» Purin oder Halogenqueolc-Silberderivat davon umgesetzt, um das 2,6^-.substit.-9-(2#>-

(IX) zu erhalten. Diese Umsetzung findet bei Raumtemperaturen, vorzugsweise unter Verwendung von Molekularsieben, und mit Methylenchlorid als Lösungsmittel statt. Unter die··» Bedingungen läuft die Umsetzung 1» 2 bis 8 Tag«» ab. Bei Verwendung des Queokai.lberhalogenidderivats des Purine wird eine höhere Temperatur bevorzugt»

Die Umsetzung verläuft in wesentlichen atöohlometrisoh in einem Temperaturbereich von etwa 25 bis etwa 150 ⁰C₉ vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 140 °C. In dieser Stufe wird die Umsetzung in eine» geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die Wahl des Lösungsmittels 1st nicht wichtig, solange es ein inertes Lösungsmittel ist und la einem Bereich von

1 0~9 8 5*3 / 1 8 2 1

¹¹⁴³° λ*

etwa 25 bis 150 ⁰C siedet« Beispiele für solche Lösungsmittel sind Toluol. Xylol* Benzol, Dibutylftther, Cyolohexan und dergleichen. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Toluol und Xylol. Die Umsetzung ist in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art der Reaktanten normalerweise in etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden beendet.

Das 2,6-substlt·-9«(2«>-0-Benzyl-3-deoxy-5-phthaiimidoarablno-> furanosyl)<-purln .-wird dann in einem Lösungsmittel, wie einem Alkanols gelöst und mit Hydrazlnhydrat behandelt. Die Mischung wird dann etwa 10 bis JO Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 50 bis 100 ⁰C «rhitst, um die 5-Phthallmidogruppe in eine 5-Arainogruppe Unterzuführen. Bei dieser Umsetzung wird jede in der 2- oder 6-Stellung vorhandene Aoylamlnogruppe gleichfalls in die Aminogruppe Übergeführt.

Nachdem man das Reaktionsswisohenprodukt (IX) erhalten hat, be- * handelt man dann die Verbindungen, wie unten beschrieben, derart weiter, wie es notwendig ist, um die gewünschten 2,6-Substituenten im Furlnantell des Nucleoside su erhalten.

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Im Falle einer Amlnolyse beispielsweise, «m ein 6-Balogen-Substituent in eine» 6-AmiÄO-Substituenten übergeführt werde» soll» wird die Umsetzung in Gegenwart von Ammoniak, eine« Monoalkyl- oder einen Dialkylani» In eine« Temperaturbereich von etwa 25 bis etwa 130 ⁰C, vorzugsweise von etwa S5 Ms etwa 110 ⁰C, während einer Realctlonsdauer von etwa 15 Minuten Ma etwa Stunden durchgeführt. Beispiele für Amine sind Methylamin, Dimethylamine Äthylamin, Diethylamin, Propylamln und Dipropylamin. Umsetzungen mit Ammoniak oder mit einem.niedrigsiedenden Arain, wie Methylamin, werden In einen geschlossenen Reaktlonsgefäss durchgeführt, im einen Verlust an den flüchtigen Reagens bei den angezeigten Temperaturen zu vermeiden. Bei diesen Umsetzungen wird die 5-Phthalimidogruppe In die 5"Aminogruppe übergeführt.

Im Falle der Meroaptolyse beispielsweise eines 6-Halogen-Substituenten wird die Umsetzung In geew von Thioharnstoff oder eines Metallsalze des Schwefelwasserstoffe oder eines Alkylmeroaptans oder Aralkylneroaptaas bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 150 ⁰C, vorzugsweise von etwa 65 bis etwa 90 ⁰C, und während einer Reaktionsdauer von etwa 15 Minuten bis etwa 5 Stunden durchgeführt. Beispiele für Alkali- oder Erdalkalimetallsalze von Alkyl» oder Aralkylmercaptanen sind Natriummethylmeroaptan, MatriusÄthylmercaptan, Natriuaisopropylmeroaptan, Hatriuabenzylmeroaptan, Kalium-

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BAD

methylmereaptan und Calolummethylmercaptan«

Diejeniger Verbindung« bei der sowohl K als auch L Wasserstoff ist, wird aus dem 9~(2,3-Di-^-benaqrl-5-deoxy«5-phthalimido-ß~ D~arabiftofuraaoayl)»6*halogeapurln durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu etwa 80 ⁰C erhalten. Die Temperatur ist nicht kritisch, obgleich eine geringfügig erhöhte Temperatur bevorzugt wird· Die Hydrierung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol» Äthamol, Dioxan und dergleichen, durchgeführt. Eine solohe Behandlung entfernt ein Chlor« oder Bromatom aus der 6-Stellung. Diese Behandlung kann auch die 2, >4)i-0~benzyl »Gruppen entfernen.

Die 2,3-Di-O«benxyl-Gruppen der Verbindung (IX) werden durch Behandeln mit Natrium in flüssigem Ammoniak unter Bildung des μ entsprechenden 9-(5~Amino-5-deoxy-arabinofuranosyl)»purine (X) entfernt.

Die neuartigen l-(5-Amlno-5-deoxyarabinofuranosyl)-2(lH)-pyrimidlnon-nuoleoside sind die α- und β-Xaomeren der durch die Formel (B) dargestellten Nucleoside:

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BAD ORIGINAL

11 430 \%

(B)

In dieser Formel bedeuten:

L Niedrigallcoxy, Hydroxy, Amino oder niedrigalkylsubstituiertee Amino; und

M Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen, halogeniertee niedrigalkyl, Amino, niedrigalkylsubatituiertea Aalno, Aralkylamino, Mercapto, Niedrigalkylraercapto oder Aralkyleercapto.

Typische Niedrlgalkoxyreste sind Methoxy, Xthoxy, oder Propoxy; repräsentative niedrifalkylaubstituierte Aadnogrupper eind Methylamino, Dimethyl amino, Xthyland.no, Di ethylamino, Pro pyl amino, Dipropylamino; Alkylmercaptogruppe* uiafaeeem llethyleeroapto und Äthylmercapto und dergleichen; typische Nledrleallqrlreste sind Methyl, Äthyl und Propyl; die Halogeuaubetituenten umfassen Chlor, Brom» Jod oder Fluor; reprÄsentative Aralkylgruppen sind Benzyl, Nitrobensyl oder Chlorbensyl.

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BAD

11 430 Vi

Repräsentativ für die durch das erfinciungsgemäase Verfahren erhältlichen, neuartigen Verbindungen (die Erfindung ist aber nicht auf diese Verbindungen beschränkt) sind die α- und B-Porm von 1 - (5' Amino-5^f«deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluorcytocin, 1(5* «Amino-5'-deoxy-ß-D-araMnofuranoayl)-5-bro»- cytosin, 1-(5'-Araino-5'-deoxy-fl-D-arabinofuranosyl)-5-chlorcytosin, 1~(5'«Amino-S'-deoxy-ß-arabinofuranosylJ-S-trifluormethylcytosin, 1- (5'-AmInO-S¹-deoxy-fl-D-arabinofuranosyl)- 5-metby!cytosin, l«-(5'«Aaino-5¹ -deoxy-fl-D-arabinofMranosyl)-5-amlnocytosin, l-(5' -Araino-5¹ Hieoacy-ß-D-arablnofuranoeyl )-5-methylaminocy t osin, 1 - ( 5-^Αιβ1βο-5 * -deoxy-fl-D-arabinofuranosyl)-5»Ithylaminooytosin, 1-(5'-AeInO-S¹ -deoaiy-·· D-arabinofuraaoey1)-5-propylaminooytoeiB, 1-(5^f-Amtao-5-<l«oxy"B-r>-arabiaofuranoeyl)-5-<aiB»thylaadmooytoein, I- (5' -Aaino-5^f «deaxy-fl-D-arabiÄofurajioeyl )-5Htwroapto» cytosim, 1-(5 Wtaimo-5 *-deoxy-fl-D-arabimofuranosy1)-5-nethylmeroaptoeytosin, 1 - (5 ^-Aadno-5' -deoxy-B-D-arabinofuranoayl)-5-Kthyloeroaptooytosln, 1-(5 *-Aaino-5'-d«oxy« ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluoruracil, 1-(5^f-Amino-5'-deoxy-fl -D-ar abimofuramosyl) -5-broiaurac i 1, 1 - (5' -Anino-5*-deoxy-fl-D-arablmofurajioxyl)-5-chloruraoil, l-(5^f-Amino-5 * -deoxy-ß-D-arabiaofuramosyl )· 5-trif luormetbyluracil, 1-(5'-AmInO-S' -deoxy-ß-D-arabinofuranoeyD-S-wthjluraoll, l-(5' -Anino-5¹ -deoxy-ß-D-arabinofuranosyl )-5^aa»lno-

- 19 «
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BAD 0RK3JNAL

uraoil, 1-(5'-Amino-5'-deoxy-i-D-arabinofuranoeyl)-5-eethyl« aminouraoil, 1-(5'-Amino-5*-deoxy-ß-D-arabinofuranoeylJ-S-äthylaminouraoil , 1-(5^f-Amino-5'-deoxy-ß-D-arablnofuranoeyl)-5-propylaminouraoil, l-(5 *-Araino-5¹-deoxy-fi-D-arabinofuranosy^^-diinethylaminouraail, l-CS'-Andno-S'-deoxy-fl-D-arabinofuranosyl) -5-meroapt ouraoil, 1 - (5' -Ainino-5¹ -deoxy-fl-O-arabinofuranoayl)«5-methylmeroaptourao11, 1-(5'-Araino-5'-deoxy-fl-O-arabinofurano8yl)-5-äthylmeroaptouraoil·

Diese Arbeitsweise ist in Pliees-Sohema IZZ vermneohaulioht, in welchem R" Niedrigalkoxy» L* Amino, aubetituiertee Amino oder Hydroxy und N* Fluor, Trifluonnethyl oder Alkyl bedeuten.

I¹

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BAD ORIGINAL

430

Flless-Sohema III

(VIII)

(XII)

H₂NCH₂

H₂N-CH₂

(XIII) 109853/1821 (χιν)

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Il 430 22

Sowohl die α- als auch die B-Anomeren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem in der Stufe A ein 2,4~Pialkoxypyrimidin alt einem 2,?-Oi-0-benzyl-5"daoxy-5-phthalimldo-fl-0-arabinofurmnosyl-halogenid (VIII) unter Bildung eines l-(2,3-Di-0-benagrl-5-deo3qr-5-ph thai imido-.Q°ü=arabinofuranosyl)-4-alkojqr-2( IH)=pyrimidi none (XlI) umgesetzt wird. Diese Zwieohenverbintfungen lcOnnen dann in der Stufe B mit Ammoniak oder einem prinlren oder sekundären Arain unter Bildung der Verbindungen (XEII), wobei L¹ Amino oder substituiertes Amino bedeutet» umgesetst werden; oder die ²Wiselenverbindungen (XII) können In der Stufe B unter basischen Bedingungen zu den Verbindungen (XlII)₄ wobei L* Hydroxy bedeutet, hydrolysiert werden« Sohlieeslioh werden die Benzylgruppen in den 2', 2'-Stellungen In der Stufe C entfernt» um das l-(5^l-Amino-5^l-deoxy-I)-arablnofuranoeyl)-2(l)-pyrimidinon (XIV) zu erhalten.

Sas erfIndungsgemässe Verfahren wird In der Stufe A genauer veranschaulicht, gernXsa weloher ein Obersdhuss eines 2,4-Dialkoxypyrimidins alt einem 2,>-Oi-O-.bensyl-5-deoxy-5-phthalimido-D-arabinofuranosyl-halogenid bei einer Temperatur im Bereioh von etwa 5 bis etwa 120 ^UC, vorzugsweise zwlsohen etwa 25 und etwa 60 ⁰C, bis zur Beendigung der Reaktion umgesetzt wird. In dieser Stufe wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel duroh-

geführt. Die WaM de· Lösungemittele ist nicht wichtig* solange es ein inerte« Lösungsmittel ist· Beispiele für solohe Lösungsmittel sind Methylenohlorid, Benzol» Diäthylather, Dibutyläthör, Dioxan, Tetrahydrofuran, Cyolohexan und dergleichen. Dae bevorzugte Lösungsmittel ist Methylenchlorid.

Das Beaktloneprodukt aus der Stufe A, wobei L¹ Niedrigalkoxy M bedeutet» kann dann in der Stufe B alt Ammoniak oder einen Hiedrlgalkylamin, wie Methylamin, Xthylamin, Propylamin oder Dimethylamln, in einem geeigneten Lösungsmittel in etwa demselben Temperaturbereich wie in Stufe A unter Bildung der Verbindung (XII)* wobei L' Amino oder Miedrigalkylamlno bedeutet, umgesetzt werden· Das Reaktionsprodukt aus der Stufe A, wobei L¹ Niedrigalkoxy bedeutet, kann auch duroh Erhitzen auf 25 bis 100 ⁰C in einer alkoholischen Lösung unter basisohen oder sauren Bedingungen in die Verbindung, in welcher L* Hydroxy bedeutet, Übergeführt werden. ™

Die 2',J'-Di-O-benzyl-Gruppen werden duroh Hydrogenolyse zweokmJlsslgerwelse bei Raumtemperatur und unter atmosphlrem Druck in Gegenwart eines Palladiumkatalysators entfernt.

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BAD ORIGINAL

11 430

FUr die Herstellung einiger der erfindungsgemäesen, neuartigen Verbindungen kann eine zusätzliche Stufe erforderlich sein. Beispielsweise werden die 5-Halogen-Derivate durch Halogenierung des l-(5-Amino-5-deoxy°ß-D~arabinofuranosyl)-uraoils oder »eytoeins nach Methoden erhalten_# welche in der Technik für die Halogenierung von l"(ß~D°Rlbofuranosyl)»uraoil bzw. »cytosin bekannt sind. Die 5-Halogen-Derivate können dann mittels Ammoniak oder eines Amine in das entsprechende 5=Amino~ oder 5»Alkyl-substit.-am:.no=©erivat oder mittels des Alkalimetall« salzes eines Mercaptans oder Alkylmeroaptans in daß entsprechende 5-Mercapto» oder 5-Alkylmercapto-Derivat übergeführt werden. Die Arbeitsweisen für den Ersatz der 5-Halogen~ßruppe des 1 - ( 5-Amino-5-deoxy-ß^D-arabinof uranosyl) -5~halogenuraoils oder -oytosins durch eine Amino» oder Mercaptogruppe sind im allgemeinen die gleichen Arbeitsweisen, wie sie oben für den Ersatz der 6-Halogen-Oruppe im Purinring durch die ähnliche Gruppe beschrieben wurden.

Die nachfolgenden Bsispiele veranschaulichen AusfUhrungsformen der vorliegenden Erfindung; es versteht sich aber, d$ss eie nur der Illustration dienen und die Erfindung nicht begrenzen sollen.

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10 98 5 37102t

BAD d

Beispiel 1

Methyl "D-ar-ab-lnoruraiios Ld

6o g D-Arabinoße warden zu einer Mischung von 1200 rol wasserfreie:n Methanol und 30 g wasserfreiem Calciumsulfat gegeben. Die Surpension wird gerührt, und langsaa mit 6 nil kenzentrier- * ter Schwefelsäure versetzt. Dfis Reakti:nsgemiseh wird 6 Stunden lang in einem 30 ⁰C warmori Wasserbad gerührt. Das Reak* tions£emi3ch wird mit Fehlins'scher Lösung auf vollständigen Verlust der Reakfcionskraft geprüft. Dis Lösung wird filtriert und das Piltrat auf eine Säule von 3OC ml Dov.'ex 3-Anlonenauetauschharz gegeben. Die Sliule wird mit 800 ml Methanol ge*· waschen. Die mit der Wasohläsung vereinigte Lösung wird in Vakuum bis zu einem öl eingeengt. 50 irl Pyridln werden zu dem 01 gegeben und die Lösung wiederum in Vakuum eingeengt. Man erhält 65 g eines Öle (Ausbeute etwa 100 £). '

Beispiel 2 Methyl-5~deoxy-5-0-trltylarabinofuranosid

39 g pyridinhaltlges Methyl-arabinofuranosid, da· wie in Beispiel 1 hergestellt worden ist, werden in 300 ml Pyrldin gelöst und nit 66 g Triphenylchlormethan (Tritylchlorid) versetzt. Die Mischung.wird so lange gerührt, bis alles Tritylohlorid in LOsung gegangen ist. Dann IXest man dl«

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BAD ORIGINAL

11430

Lösung bei Raumtemperatur 4 Tage lang stehen. Die Lösung wird in 1 1 Waeser gegoet η und das Wasser viermal mit 300 ml Metbylenohlorid extral-iAert. Die organische Schicht wird mit eis kaltem Wasser» mit ttiskalter ln-Schwefeisäure bis zum pH-Wert 6, dann Bit eifikaitem Hatriumbicarbonat und schlieselioh mit Wasser bis rum pH-Wert 7 gewaschen« Dann wird die organische Schioht Über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiuasulfat abfiltriert und das Piltrat im Vakuum bis zu einem Ol eingeengt. Das Ol wl"-d sechsmal mit helesem η-Hexan verrieben. Das überschüssiga η-Hexan wird im Vakuum von dem unlöslichen Produkt abgedampft, wodurch 93#2 g eines hellbraunen Öles hinterh' eiben, welches das Methyl-5-deoxy~5-O-trltylarabinofuranosid darstellt (Auebeute 97 %).

Beispiel 2

28 g Kethyl-S-decj^-JJ-tritylarabinofuranoeid werden in 133 ml Tetrahydrofuran, die 10 g wasserfreies Calciumsulfat enthalten, gelöst. 52 g gepulvertes Atzkali (90 %) und 44,5 nd Benzyl^ ohlorid werden mrnbr langsam unter Rühren zugesetzt. Die Mi-■ohung wird über Rächt am schwachen Rückfluss gehalten. Die diolce, klebrige Lösung wird durch eis groe»ea filter filtriert.

^₂₆. 109ISI/1S21

BAD Ifi

11 4^0 · ***

Das Filter wird mit Äther gewaschen, und die Waschlösungen werden dem Filtrat zugesetzt. Das Filtrat wird im Vakuum bei 90 ⁰C eingeengt. Man erhält 52 g eines dunklen Öles.

Beispiel 4 Methyl-2,3-dl-0-»ben2sylarablnofuranosld

g Methyl-2,5-di-0-benzyl-5-0-trltyl-5-deoxyarabinofuranosid werden in einer Mischung von 12J0 ml Essigsäure und J04 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird 20 Minuten lang auf einem wasserdarapfbad erhitzt. Man gibt 304 ml Wasser zu und lässt dl· Mischung sioh abkühlen. TrityleiKohol fällt aus der gekühlten Lösung aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei 80 ⁰C bis auf ein Volumen von etwa JOO ml eingeengt. Da· eingeengte Filtrat wird mit etwa 1 1 Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wird mit Wasser, mit gesättigter Natriumbloarbonatlösung und dann mit Wasser bis zum pH-Wert 7 gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat abfiltriert und das Filtrat im Vakuua bis zu einem dunklen öl eingeengt. Das öl wird auf eine Silioagelsäule gegeben und die Säule mit Methylenchlorid so lange «luiert, bis der gesamte Tritylalkohol entfernte ist. Dann wird die Säule mit ·1η·Γ Mischung von 2 % Methanol in Methylenchlorid zur Entfernung des Produktes eluiert. Die Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 48 g eines Öls (Ausbeute 61 %)· DUnnschiohtchroinato-

- 27 - 109863/1321

BAD ¹

11 430 . 2g

graphle an Silioagel In 2% Methanol/Methylenohlorid, R_f 0,4; Analyse berechnet für C₂₀H₂^OiS C 69,751 H 7 #02 gefunden: C 69,53ι H 7,50

Beispiel^ He thjrl-2 » 3-dl-0-benzyl-5-deoxy-5-mesylarabiirafuranosid

g Methyl-2,3-dl"0-benzylarabinofuranosid werden ant 60 ml Fyridln gegeben. Die Mischung wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 16,2 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Die Lösung wird in einem Eisbad 45 Minuten lang und dann bei Raumtemperatur 41/2 Stunden lang gerührt* Die Lösung wird mit 180 ml Wasser und 60 ml Methylenchlorid gemischt. -Die Schichten werden getrennt, und die organische Schicht wird mit 60 ml Wasser, 6mal mit 60-ml-Anteilen Natriumbicarbonat und zweimal mit 60-ml-Anteilen Wasser gewasohen. Die organische Schicht wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das Plltrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt» Es hinterbleibt ein Öl. 150 ml Toluol werden zugegeben, und die Lösung wird wiederum im Vakuum bis auf ein Ol eingeengt. Dies wird nooh zweimal wiederholt. Man erhält so 41,5 S Produkt (Auebeute 94 Ji).

- 28 -

1'09 8 S3/11.2 t

BAD ^ ^T^^e

Sei spiel 6 Methyl-2,3"di-0-bengyl-5-deoxy-5'-phthallmidoarabinofuranosid

20 ml Dimethylsulfoxld, welche 0,5 g Molekularsiebe enthalten, werden mit 1 g Methyl-SO-di-O-benzyl-S-deoxy-S-mesylarabinofuranosid, 0,8 g Kaliumphthalimid und 0,05 g Kaliumiodid versetzt. Die Mischung wird 2 1/2 Stunden lang auf I4o °C erhitzt. Dann lässt man sie sich über Nacht bis auf Raumtempera- ™ tür abkühlen.

Das Dlmethylsulfoxid wird im Vakuum bei 80 ⁰C abgedampft. Der Rückstand ist ein öl, das etwas Peststoff enthält. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und die Methylenchloridlösung viermal mit Wasser, zweimal mit eiskalter 0,25n NaOH und dann mit Wasser bis zu einem pH-Wert von etwa 7 gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat abfiltriert ä und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Ss hinterbleibt ein öl. Das öl wird dann im Hochvakuum bis zu einem halbfesten Stoff eingeengt, Äther wird zu dem halbfesten Stoff gegeben, und auf Kratzen und Kühlen hin bilden sloh Kristalle. Di··· werden aus Äther umkristalllsiert. Zusätzliche Kris.tallpartlen können durch Einengen der Xtherfiltrate erhalten werden*

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BAD

11 430 , 3fr

Das öl wird in warmem Äther aufgenommen und gekühlt. Petroläther wird zugegeben, und nach de» Kühlen und Kratzen bilden sich Kristalle. Das Restöl kann durch eine Kieselsäuresäule unter Verwendung von 5 % Aceton in Methylenohlorid geschickt werden. Fraktionen, welche aufgrund von DUnasehiohtobroaatographie* Messwerten ausgewählt werden, können zur Gewinnung zusätzlichen Produktes kristallisiert werden. Die Oeeaatausbeut« beträgt 0,56 g (50 #).

Durch fraktionierte Kristallisation können die α- und fl-Anomeren getrennt, werden: oc-Anomeres; F, 81-83 °C; ß-Anomeresj P. 117-120 °C«

Analyse (Mischung des cc« und 0-Anomeren): be^;-,;.-t für C₂₈H₂₇O₆N: C 71 #02; H 5*75; M 2,96

gefunden: C 70,32; H 5,88; H 2,70

Beispiel7

2,3~Pi-0»benzyl«»^-deoxy-5»phthalimidoarabinofuranosylbromld

Eine gerührte Suspension von 250 ml Methyl-2,3-di-0-benzYl->5-deoxy-5-phthalimidoarablnofuranosid in 2 ml Eisessig wird mit 0,055 ml Acetylbromid und 2,5 ml 30#Lgen Bromwasserstoffβ in Essigsäure versetzt. Nachdem alles Material sieh gelöst hat, wird die Lösung zusätzliche 5 Minuten lang gerührt und dann

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11430 ·

im Vakuum bla zu einem Sirup eingeengt. 20 ml Toluol werden zugegeben, und die Lösung wird wiederum bis auf einen Sirup eingeengt. Dies wird noch zweimal wiederholt. Der Sirup wird in 5 ml trockenem Äther aufgenommen. Die Lösung wird dann In einem Bisbad gekühlt, mit wasserfreiem Bromwasserstoff ge sXttlgt und 0,25 Stunden lang gerührt. Der Xther und der Brom-

Wasserstoff werden im Vakuum entfernt. Toluol wird zugegeben . -

und wie zuvor abdestillierfc. Ee hinterbleiben 280 mg des sirupösen Produktes.

Beispiel 8

6-Benzamido-9~(2,3-di-0-benzyl deoxy"5-Phtbalimido- arabinofuranosy j.) "purin

Eine Suspension von 362 ng fein gemahlenem Chlor-Queoksilber-6-benzamidopurin in 34 ml Xylol wird duroh Abdestillieren von 15 ml des Xylole getrooknet. Die gerührte Suspension wird auf etwa 60 ⁰C gekühlt. 400 mg 2,>Di-0-benzyl-5-deoxy-5-phthalimidoarabinofuranoey1-bromid in 10 ml Xylol werden zugegeben. Die Mischung wird unter Rückfluss 40 Minuten lang gerührt. Die heisse Lösung wird filtriert, und ?0 ml PetrolÄther werden zu dem Piltrat gegeben. Die Mischung aus dem Piltrat und dem Petroläther wird 11/2 Stunden lang in einem Eiebad gekühlt.

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BAOORiGlNAL

Der gebildete Poststoff wird abfiltriert und in 70 ml Chloroform gelöst. Das Chloroform wird zweimal mit 45 ml einer JO^lgen (w/v) Lösung von Kaliumjodid und 2mal mit Wasser gewaesohen und dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum abgedampft. Bs hinterbleibt ein fester Schaum (Rohausbeute 440 mg). Dieses rohe Material wird auf

eine 25 g Sillcagel enthaltende Säule gebracht. Öle SSuIe wird wie folgt eluiert, wobei 75-ml-Fraktionen abgenommen werden. Fraktionen 1 und 2 - 100 % Methylenohlorid; Fraktionen j5 bis 8 - 10 % Aceton in thylenchlorld; Fraktionen 9 bis 16 - 15 % Aoeton in Methylenohlorid. Öle Fraktionen IJ, 14 und 15 werden vereinigt und ergeben I70 mg Material (U.V. SJfS λ* 281 mu; OUrinsohichtchromatographle an Kieeelsäure, 15 % Aceton in Methylenchlorid, R„ « 0_f"3 bis 0,4).

In ähnlicher V/eise werden 6"(N°K3thylbenzamido)~9-(2,5-di-0-

, 2,6-

arabinofuranosyl)-purin, S-di-0-benzyl«5-deoxy«5-phthalimidoarabinofuranosyl)-purin, oder 6-Chlor»9-(2,3»di-0-benzyl-5"deoxy-5~phthalimidoarabincfuranosyl)-purin erhalten, wenn äquivalente Mengen 6-(N-Methylbenzamido)-purin, 2,6->Dibenzaiaidopurln, 2-AeetamidO"6-hydroxypurin oder 6-Chlorpurin anstelle des 6-Benxamidopurins bei der oben beschriebenen Arbeitewelse 'verwendet werden.

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BAD

Beispiel 9

6»Amino->9-(2j3«di-0-»benzyl-5«>ajnlno»5-deoxyarabinofuranoByl).»Durin

1,25 g 6°Benzamido-9-(2,3-di-0-benzyl-5-deoxy-5-phthAlijnidoarablnofuranosyl)-purin werden in 12 ml heisaem Isopropylalkohol gelöst, 0,665 ml Hydrazinhydrat werden zugegeben, und die Lösung wird 10 Minuten lang unter Rückfluss gekocht« Man lässt λ die Lösung sich auf Raumtemperatur abkühlen. Der aus der Lösung ausfallende, weissa Feststoff (Phthalsäuredihydrazid) wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Es bildet sioh eine zweite Partie Peststoff, die abfiltriert wird. Das Piltrat wird wiederum im Vakuum elr,s sangt. Diese arbeitsweise wird noch zweimal wiederholt. Das letzte Piltrat wird im Vakuum eingeengt, bis ein Sirup hinterbleibt. Der Sirup wird auf eine Säule von ²K) g Silioagel gegeben. Die Säule wird mit Methylenchlorid eluiert, wobei 10 Fraktionen von 125 ml gesammelt werden. Dann wird sie mit einer L'isung von 5 # Methanol in " Methylenchlorid eluiert, wcbei 5 Fraktionen vcn ja 125 ml gesammelt werden. Als nächstes wird die Säule mit einer Lösung von 10 % Methanol in Methy^e.ichlorid eluie/t. Die Fraktionen mit einem Dünnschlohtohrrirat:ograpiiewe:."t von R_f » 0,4 (20 % Methenol/MethylenchloridJ t.r. Kieselsäure und Λ"|£^Η _β werden vereinigt. Dieses Material wird in Chloroform gelöst und mit einer geringer Menge Äther versetzt. Naoh dem Stehen

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11 V

Über Nacht bildet sich in der Lösung ein weieser Feststoff. Der Peststoff wird abfiltrie:.-t und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein Sirup. Die Ausbeute beträgt 370 mg Produkt (U.V. ^JJg" = H59.

Gemäss der oben beKohriiibenen Arbeitsweise, aber unter Ver-

^ Wendung von 6°(N-netbylbenzaraido)»9=(2,3°di°0~benzyl~5~deoxy°5° phthalimidoarabinofuranosyl)»purin, 2#6-Diben2ami(?o-9-(2,3-di° 0-benzyl»5«»deoxy-5°phthalimidoarabinofuranosyl)-purin, 2-Aoet« amido»6°hydroxv-9-(2,5-.di«=0-benzyl"=5-<leoxy-5-"Phthalimidoarabinofuranosylj-purin oder 6"Chlor°9-(2,5°di°0«ben2yl-5-deoxy-5-phthalimidoarabinofuranosyl)opurln anstelle des 6»^enaamido-9-(2,3~di•»0-benzyl»3-di ^xi^r-5-phthaliraidoarabinofuranosyl-)purine bei der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man 6-Methylamino-9-(2,^-di-0-ber i^rl-5-amino-5-deoxyarabinofuranoeyl)-purin, 2,6-DiaDino-9-(SiJ-di-O-benzyl-S-amino-S-deoxyarabinofuranosyl)-

W purin, 2-Amino-6-hydroxy-9-(2,5-di-0-benzyl-5-aBiino-5«deoxyarabinofuranoeyl)»purin, 6-Methyl-9-(2,5-äi-0-benzyl-5-amino-5-deoxyarabinofuranosyl) «purin bzw· 6-Chlor-9-(2,3-^tdi-0-benzyl-5-amino-5-deoxyarabinofuranosyl)»purin.

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bad wmm) οab

11 430 ^J

Beispiel 10

6-Methylamino»9-(2,3J-di-0-benzyl-5-amino-5-deiöxyarabi.noi'uranoeyl)-purin _i

Eine Mischung von i g (1,6 -mMol) 6-Chlor-9-(2,3-di-0»benzyl-5~ amino-5-öeoxyarabinofuranosyl)«»purin, das wie in Beispiel 9 hergestellt wurde, und 8 g Äthylamin in 25 g trockenem Methanol wird in einem verschlossenen Rohr 10 Stunden lang auf 100 ⁰C erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der F-Ückstcnd in 50 ml Methanol^Wasser (1:1) gelöste Die Lösung wird 2 1/2 Stunden lang mit 5,5 g feuchtem Dowex II=X8 gerührt. Das Harz ^rd entfernt und mit 3 15«ml-Aüteilen Wasser-Methanol (1 : ij gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden bis zu einem Rückstand, welcher 6=fithylamino=9<» (2, >
purin enthäJ.t,

Gemäss der oben beschriebenen irbeituvrelse, aber unter Ersatz des Methylamine dirtüi Diethylamin wird 6-Dimetliylainino-9"(2,5«di«n«bensy3 -li^araiiiO^S-cleoxyarabinofuranosy?.) -purin erhalten.

.55 -

109853/1821 BADORKSfNAL

11 450 3fr

Be i β ρ i e 1 11

9- ( 2.3-Di-0~benzyl°5~amino-5-deoxyarablnofuranoayl) -purin

Eine lösung von 1 g (1,6 mMol) 6-Chlor=9-(2_#5-di-0-benzyl-5-amino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin, das wie in Beispiel 9 hergestellt wurde, in 17 ml Dioxan wird mit 80 mg (2,0 mMol) Magnesiumoxid und 0,5 g Palladium-(5 £)-auf-Holzkohle-Kata° lyeator 98 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei 23 ⁰C geschüttelt. Die Mischung wird filtriert und durch Destillation unter vermindertem Druck bis auf einen RUokstand, der 9-(2,5-Di-0-ben2yl-5-amino-5°deoxyarabinofuranosyl)-purin enthält« eingeengt.

Beispiel 12

6-Meroapto-9-(2, 3-di-0~benzyl-5-ajnino-5-deoxyarabinofuranosyl)- purin '

^j ■ · ■

Eine Suspension von 1,25 g (1,96 »Mol) 6-Chlor-9-(2,3-di-0-benzyl-5-ai8ino»5«deoxyarabln6furanos7l)«purln_# das wie in Beispiel 9 hergestellt wurde, und 307 mg (4,0 mMol) Thioharnstoff in 5 ml Äthanol wird 40 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungs-Bittel wird durch Vakuumdestillation entfernt und der RUokstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt* Die Methylenohloridlösung wird dann getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das rohe Produkt wird an Sillcagel ohromatographlert und mit wachsenden Anteilen Aoeton eluiert, um 6-Meroapto-9-(2,3-di-0-benzyl»5-amino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin zu erhalten·

1098S3/1821 - 56 -

11 430 3?

Beispiel 13

6-Methylthio~9-(2,3-di-0-benzyl-5-amino-5-deoxyarabinoftirano8yl)-purin »«_»_-_—.

Eine siedende Mischung von 603 ng (1*9 »Mol) 6-Chlor-9-(2,3-di-0-benzyl-5-amino-5»deoxyarabinofijranosyl)-purin aus Beispiel 9 in 30 ml wasserfreiem Methanol wird mit einer Lösung behandelt» j die durch Sättigen von 20 ml 0,1 n-Natrlummethoxid in Methanol mit Hethylmereaptan hergestellt wurde. Nach etwa 30minUtigem Sieden am Rückfluss wird die Lösung gekühlt und zur Trookne eingeengt. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridlösung wird dann getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das rohe Produkt wird an Silicagel ohromatographiert und mit wachsenden Anteilen Aceton eluiert, um 6-Methylthio-9-(2,3»dI-0-benzyl-5-amino-5-deoxyarabinofuranosy3)-purin, das sich abscheidet, zu erhalten. I

Beispiel 14

6-Amino<*9- (5°amino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin (5 ⁹ Amino°5'-deoxyspongoadenosin)

100 mg 6-Amlno-9-(2,3-di-0-benzyl-5°amino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin werden zu 20 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Kleine NatrlummetallstUoke werden unter Rühren so lange zugegeben, bis eine dunkelblaue Farbe bestehenbleibt. Ammoniunohlorld wird

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11 430 3o

zugegeben, bis die Farbe zu verblassen beginnt. Das Ammoniak wird abgedampft. Es hinterbleibt ein Feststoff. Der Feststoff wird in Wasser aufgenommen und die wässrige Lösung mit Benzol geschüttelt. Nach dem Einstellung der wässrigen Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH-Wert 6 wird sie im Vakuum eingeengt. Es hinterbleiben 55 mg eines Feststoffes, welcher 6°Amino-9- (5-amino-=5°deoxyarabinofuranosyl) -purin~dihydro° Chlorid darstell. Massenspektrum M *⁺'trat bei 266 auf (Molekulargewicht * 266,26),

In ähnlicher Weise werden 6-Methylamino-»9-(5~amino~5-deoxyarabinofuranosyl) -purin, 2» 6«Diamino-9- (5-amino=5-deoxyarablnofuranosyl)-purin, 2~Amino~6-hydroxy~9-(5°amino-5-deoxyarablnofuranosyl)-purin, 6-Äthylajnino-9~(5-amino°5-deoxyarabinofuranosyl) -purin, 6-Dimethylaraino-9- (5-&*η1ηο° 5-deoxyarabinofuranosyl)-purin, 6-Mercapto-9-(5°amino-5-deoxyarabinofuranosyl) -purin, 6-Methylmeroapfco=9- (5«amino<> 5«deoxyarabinofuranosyl) »purin oder 9=(5-Aiaino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin erhalten, wenn äquivalente Mengen 6-»Mathylamino-.9-(2,3«di-0-benzyl'='5-amino-5-deoxyarabinofuranoeyl)-purin, 2,6°Diamino-9~(2,3-di»0-benzyl-5-amino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin, 2->Amino«=6°hydrojcy=9-(2,3=di-0-benzyl-5-amino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin_/ 6-Xthylamlno= 9-(2,3»di-0-benzyl-5°amino-5-deoxyarabinofuranosyl)-purin, 6-Dimethylamino»9- (2,3-di -O-benzyl-S-amino-S-äeoacyaipabiiiofurano-

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syl)-purin, 6=Mercapto-9«(2,3-di-0-ben:^l-5-amino-5-<i6oxyarabinofuranosyl) -purin, 6-Metbylineroapto->9-(2,3-di-O-benzyl-5-amino~5-deoxyarabinofuranosyl)-purin oder 9-(2_#3-Di-0-benzyl-5=amino-5-deoxyarabinofurano8yl)°purin als Ausgangsmaterial bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet werden«

Beispiel 15

1 - (2»3-Di -O-benzyl-S-deoxy-S-phthalimido-fl-D-arabinofureiiosyl) -4-methoxy»2(lH)-pyrimidinon

Eine Mischung, die 5,0 g 2,3~Di-0-benzyl-5-deoxy-5-phthalimidoß-D-arabinofuranosyl-bromid, 4,0 g 2,4-Dimethoxypyrimidin, 5,0 g Molekularsiebe (Typ 4A, 4,8 mesh) und 75 ml Methylenohlorid enthält, wird vor Feuchtigkeit geschützt und bei 25 ⁰C 70 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird filtriert und im Vakuum bis zu einem Sirup eingeengt, der dann zweimal mit 50-ml-Anteilen * Hexan gewaschen und dann unter vermindertem Druok eine Stunde lange bei 35 ⁰C gehalten wird. Das rohe Produkt wird an einer Säule von 400 g mit S&ure gewaschener Tonerde Chromatograph!ert. Die Eluierung mit Methylenchlorid, das wachsende Mengenverhältnisse an Äthylacetat enthält, führt zur Trennung der Bestandteile in der rohen Mischung, wobei die gewünschte Verbindung in denjenigen Fraktionen erhalten wird, die 12,5 bis 20 % (v/v) Äthylacetat enthalten. Auf diese Weise werden 2,0 g Nuoleosid als blassgelber Gummi erhalten.

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11 430 Hfr

Xn ähnlicher Welse wird l-(2,3-Oi-0-benzyl-5-deoxy-5-phthalimidoß-D-arabinofuranosyl) -4-methoxy-5-fluor-2 (IH) -pyrimidinon, 1 «- (2,3-Di-0-benryl-5-deoxy-5-phthalliDido-ß-D-arablnofuranoeyl) «4» methoxy-5-trifluorm«thyl-2(IH)-pyrimldinon oder 1-(2,3-Di-O-b«nzyl-5-deoxy-5-phthallmldo-ß-D«.arabinof uranosyl) -4°methoxy-5-methyl-2( IH)-pyrimldinon erhalten, wenn Äquivalente Mengen von w 2,4~Dimethoxy-5-fluorpyrimidin, 2,4-Dimethoxy-5-trifluomiethylpyrijaidin oder 2,4-Dlaethoxy-5-»ethylpyriBildln anstelle des 2,4-Dijaethoxypyrimidins bei der oben besohriebenen Arbeitsweise ▼erwendet werden.

Beispiel 16

1- (5 · -Araino-5' -deoxy-2' ,J>' -di-O-benzyl-ß-D-arabinofuranoeyl) -ort oein ; .«-»-----------««-_-«---------.

K±ne Miechung von 2,0 g l-(2,3-Oi-0-benzyl-5-deojqr-5-phthal-W iJ^do-ß-I)-arabinofiirano8yl)-4-Bethoxy-2(lH)-pyrlmidinon, 50 ml Methanol und 15 ml flüssige» Amaoniak wird in einen Qlaseinlegerofar in einer Druckboebe 16 Stunden lang auf 100 ⁰C erhitzt. Baoh Entfernen des Amwonlalrw und des Lusungssittels durch Verdampfen wird das zurückbleibende öl nit Methanol verrieben und das kristalline Nebenprodukt Phthalamld durch filtration entfernt. Chromatographie des Materials aus dem Flltrat an 50 g Sllieagel liefert die gewünschte Verbindung, die durch Methylenchlorid -Methanol» 4 t 1 (vA) elulert wird. Dieses Produkt wird nach

109853/1821 BAD ORfGIfWL ^ΰΛ8

11 420 \\A

dem Ausfallen aus Äthanol mit Äther als mikrokristalline· Pulver erhalten, das die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweist! /Vroax^{H 2}^ T* £ ⁸⁵⁶°* ^Ab*^at* ^^{1 2}3° »»· **e optische Drehungsdispersionekurve zeigt einen positiven Cotton- Effekt bei 272 mu. AJJj_x ⁰¹ 2,95; 3#1 (H-H, MH₂) 6,05; 6,15 (Cytosinkern); 12,6; 13,65 (Benzylgruppen). Das Kernmagnet« resonanzspektrum in Dimethylsulfoxid zeigt Doublettec bei 7,7 und 5,8 γ (Pyridinprotonen), eine Doublette bei 6,2 γ (anomerisches Proton), eine Multiplette bei 7*1 bis 7A T (aromatische Protonen), ein komplexes Muster von 3,5 bis 4,6 γ (Benzylee* thylen- und 2',3^ und 4'-Zuckerprotonen) und ein breite· Maximum bei ? γ (5*-Hethylen«Zuokerprotonen)· QIe Integration des Spektrums ergibt Werte, die mit diesen Zuordnungen übereinstimmen.

In ähnlicher Veise wird !-(S'

ß-D-arabinofuranosyl)-5-fluoroytosin, l-(5'-Aaino-5^f~dec«y- *

2·,J¹•di-O-benzyl-fi-a-arabinofuranosyl)-5-trifluormethyloytosin oder !-(S'-Amino-S^deoxy-S¹,J'-di-O-benzyl-fl-D-arabinofuranosyl)- 5-methyl-cytosin erhalten, wenn Äquivalente Mengen von 1-(2,3-Di-O- benzyl-5-deoxy-5-phthaliiai(5o-Q-D-arabinofuranoeyl-5-fluor-4-eethoxy 2(lH)-pyrimidlnon, l-(2,3-Di-0-benayl-5-deoxy-5-phthalimido-ß- P-arabinofuranosyl) -5-trifluormethyl-4-aetho3cy-2(lH) -pyrimi Λ1 non oder l-(2,>^)i-0-benzyl-5-deoxy-5-phthalimido-fl-I>-arabinofuranoeyl) -5-methyl-4-»etho3Qr-2(lH)-pyrimidinon als Ausgangsstoff bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet werden·

.. 109853/1821

• 41 · BAD ORIGINAL

Ha,

Beispiel 17

1 - (5 * -Araino-5 ·' -deoxy°2' ,3 · ->di-0~benzyl-ß-I>-arabinof^>urÄnoi)yl) -uracil _—_«_-_

Eine .Mischung von 500 mg l-(2,3=Di-0=benzyl-5-deoxy-5-phthJil~ imido-3-D-arabinofurano8yl)-^niethoxy»2(lH)-pyriaiidinon, 20 ml

^ Methanol und 1 ml wässriger 2n~Natoiurahydroxidlösung wird 1 Stunde lang auf Rüekflussfcemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum biß auf ein kleines Volumen eingeengt, der Rückstand ZVlaahen Wasser und Chloroform vertollt und die Chloroformphase mit Wasser gawenohen. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösunssraittels wird der Rückstand in 25 ml wasserfreiem Methanol aufgenommen. Die Lösung wird dann bei 0 ⁰C mit Ammoniak gesättigt und die erhaltene Lösung 15 Stun·» den lang in einer Druckbombe auf 100 ⁰C erhitzt. Das nach dem Verdampfen des Ammoniaks und des lösungsmittel« erhaltene rohe

" Produkt wird an einer Säule von f>C g Sllloagel chroaatographiert Man erhält reines 1 -(5'-AnHnO-S¹ -ddC'xy-2' ,3*-di-O-benzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-uracil.

In ähnlicher Welse wird 1 (5

ß-D«»arabinofuranoeyl-5»fi joruracil oder l-{ 2· ,3* -di-O-benzyl-ß-D-ar« ^.nofuranosyl)-5-eethyluraoil erhalten« wenn äquivalente Mengen von l-{2,5-Di-0-b«izyl-5-deoJcy-5-phthal imido-ß-D-ribofuranösyl) -I)- fluor-4-raethoxy-2(IH) -pyrimidinon oder

" *² ' 1 098S3/1821

BAD

l-(2,3-IH-0-benzyl"5-deoxy-5-phthaliinido-ß-J>-ribofurmno»yl)-5-methyl-4-methoxy-2(lH)-pyrimidlnon als Ausgangsstoff bei der oben beschriebenen Arbeitsweise verwendet werden.

Beispiel 18

1 - ( 5' -Amlno-5' -deoxy -ß-D-arabinofuranosyl) -oytosin

Eine Suspension von 50 mg Palladlumohlorid in 15 »1 Methanol wird hydriert, biß die Umwandlung in Palladiummetall vollständig ist. 50 mg l-(5^!-Amino-5'-deoxy-2^l,5^l-dl-0"benzyl-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin in J5 ml Methanol werden zugegeben, und die Hydrogenolyse v.'ird bei 2} ⁰C unter Atmosphärendruck ausgeführt. Nachdem die erforderliche Wasserstoffmenge aufgenommen worden ist, wird die Mischung .nit Oowex 2X-8 (HCO,-)-Harz behandelt, um den pH-Wert auf 5 bis 6 zu bringen. Katalysator und Harz werden durch Filtration entfernt, und das Piltrat wird im Vakuum bis zu einem blasigen Feststoff eingeengt. Das ultrarot-Spektrum (HuJoI) zeigt an, dass das Produkt in Form des Bis-hydrochlorid-Salzes vorliegt. Das Ultraviolett-Spektrum zeigt Xjjjj^¹ 280 mu

In fihnlioher Weise wird 5-Fluor»l-(5'-amino-5^f°deoxy-3-D-arabinofuranosyl)-cytosin, 5-Trifluorraethyl-1-(5⁸ =amino-5'-deoxy-ß-O-arabinofuranosyl)-cytosin, 5-Methyl-l-(5·-amino-5'-deoxy-ß-D-arabinofuranosyl)-cytosin« 5-Pluor-l-(5·-amino-5'- deoxy-ß-O-arabinofuranosyl)-uracil, 5-Trifluormethyl-1-(5^f-

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. 45 -BAD OfWGINAL '

amlno«5'-<leoxy°ß-ö«arabinofurano8yl)-uraoll oder 5-Methyl-l« (S'^amlno-S'^öeoxy^ß-O-'arabinofuranoeylJ-uraoil erhalten» wenn äquivalente Mengen des entsprechenden 2¹*j5'-Di-O-benzyl•Derivate ale Ausgangestoff verwendet werden«

Beispiel 19 III I ... __..__ I I I ■! ■■■■■■ lit III iiait *

5-Brom-l ° (ft ' ~g.mlno~ft ° »dfeoxy^ß^^arablnof uranoeyl) -uraoil

Sine Lösung von 100 mg l-Cs' uracil in 1 ml Wasser wii"d so lange mit einer wässerigen Bromliiaurig behandelt, bis eine gelbe Farbe bestehen bleibt. Überschüssiges Brom wird entfernt, indem Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Das Wasser wird durch Gefriertrocknung entfernt und der Rückstand in 5 ml Äthanol 0,5 Stunden lang auf ROokflueetemperatur erhitzt« Das Äthanol Nlrd in Vakuum entfernt. Ss Mnterbleibt ein Rückstand, der das gewünschte 5-Brom-l- ^i enthält.

Beispiel 20

5°?tethylamino-l-{5ⁱ

Lösung von 2 g 5-furanosyl}-uraoü in 20 ml wasserfreiem» flüeβigen Methjlauin wird In einen versohlossenen Rohr 18 Stunden lang auf 80 °C

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BAD ORIGINAL

11 430 · \^

erhitzt. Hash- aem AbcUvfttpfö.n des überflüssigen Methylamine wird das i'ohe Produkt in Wasser auf eine Säule von 200 ml 'jOovhk 50WÄ (Uv)"Harz, gegeben. Nach dem Waschen dar Säule mit Wasser' wir3 al® ilSule mit 0,5 η Ammoniu.i5hydro:cl<ilöEiuig eluiert. Eindampfen dei' ftaaBöiilfticaliaehfin Sluate liefert

uraoil,

Ges;iäss der oben besohriebsnen Ai'beltsweise erhält man, wenn man die Ußisotzüng .mit Ammoniak,, Kthylarain oder Dlmethylamin i't, das entsprechende 5-Aiaino*·,. 5~*'ithyls2öiiso» bsw.

i- - / 5' -amin^.«-5' - tileoxy - J3.-Ii«arabißofuran6syl) »uraoil -

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BAD ORIOINAL

Claims (1)

1. ⁷· Aue^t 1968

   Ü ^a ** 9 η t a η a ρ r Ü c h e

   , {5"Aoi.liiD"5»d«OAyarabinofurejiosyl)»purine, -pyrimidine und ■~hiilogenid© dar iiOrnnsI,

   Ti 1 /»I»·

   in welcher bedeuten: ■ -

   R Waoserstoff. Benzyl oder substituiertes Benzyl!

   R⁵ Amino oder Phthalimide)j tmd

   Z Chlor* Brom oder- einen Purin- oder Pyrimidinantelli mit der fSassgabe, dasy, wenn

   Z Chlor oder Brom bedeutet,

   R Benzyl oder substituiertes Eenzyl und R¹ Phthalirnido bedeuten.

   P.. Verbinduisgen naoh Anspruch 1, dadäiroii gek©ßnz©löhnet> das» R Benzyl, R^J Phthallraiöo und Z Chlor oder Brom bedeuten,

   3» Verbindungen naoh Anspruch 1, dadurch gek&nnzeiuhxmt, aas» Z einen Purinanteil der Formal

   46 » .

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   bedeutet. In weicher

   J und K, welche dieselbe oder eine unterschiedliche Be-

   deutrjig haben können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, ™

   Mercapto, NJ.edrigalkyXmercapto, Amino, Benzylamino, Niedriga\lcyIöubstit.°?Biino oder Benzyimercapto;

   B Wasserstoff; und R⁵ Amino bedeuten.

   k, Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass J AjDlno und K Wasserstoff bedeuten.

   5. Verbindungen nach Anspruch J>, dadurch gekennzeichnet, dass K Amino und J Hydroxy bedeuten.

   6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z einen. Pyrimidin-Anteii, der Formel

   109853/1821 BAD ORIGINAL

   bedeutet, ⁱⁿ welcher

   L Niedrigalkrxy, Hydroxy, Amino oder niedrigaXkylsubstitulertes

   Amino;
   M Wasserstoff, Niedrigalkyl, He logan, halogeniertes Niedrig»

   alkyl, Mercapto oder Niedrigalky!mercapto; R WaSSCrStOfI"¹! und
   R^f Amino
   bedeuten.

   7. Verbindungen nach Anspinnen. 6, dadurch gekennzeichnet, daae L Hydroxy und M Wasserstoff bedeuten«

   8. Verbindung«κ nach Anspruch 5_t dadurch gekennzeichnet, dass L Amino und M Wasserstoff bedeuten.

   9. Verfahren z\m Herstellen der Verbindungen naoh Anspruch 1, wobei Z Chlor oder· Brom, R Benzyl oder (substit.-Phenyl)-Methyl» und R¹ Phthalimide bedeuten, dadurch gekennzeichnet, das* man eine Verbindung der Formel

   R⁹CuH,

   ² ^ ^ -^0R?t (in) '-γ

   in welcher R³ Trityl oder TrI-'subetIt. -phenyl)-.methyl und R^tt Niedrigalkyl bedeuten, mit einem Benxyl- odti

   - 46 ^ 1098B3/1821

   (ßubstit. -Phenyl)~methyJ -halogenid in Qegenwart einer starken Base in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur unter Bildung einer Verbindung der Formel

   R¹OCH₂

   )R

   umsetzt* in weloher R Benzyl· oder (eubstit.

   methyl bedeutet und R⁵ und R" die oben angegebenen Bedeutung®* habenj

   (B) aas Produkt der Stufe (A) mit einer wSsarigeri Lösung einer organischen Säure unter Bildung einer Verbindung d@r folgenden Strukturformel

   in welcher R und und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben, behandelt!

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   (C) das Produkt der Stufe (B) mit einem Alkyl- oder Arylsulfony!halogenid bei erhöhter Temperatur unter Bildung einer Verbindung; der folgenden Strukturformel j

   )R

   R¹

   RO

   (VI)

   in welcher R und R" die oben angegebenen Bedeutungen haben und R^ns Phenyl, Tolyl oder Methyl bedeutet, umsetztj

   (D) das Produkt der Stufe (C) mit einem Alkalimetallphthalimid in Segenwart des entsprechenden Älkylmetalljodide bei er« hdhter Temperatur unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der folgenden Strultturf ärmel;

   (TII),

   in welcher R una R"

   ©ad

   SA

   (E) das Produkt der Stufe (O) mit einem Halogenwasserstoff in Eisessig unter Bildung einer Verbindung der folgenden Strukturformel? "

   in weloher R die oben angegebene Eedeutung hat und Z Chlor oder Brom bedeutet, behandelt.

   to. Verfahren zum Herstellen der \rerbindungen naoh Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,3-Di-0-benzyl-5-deoxy-S-pbthalimidoarabinofuranoßyl-halogenid mit einen 2,6-di» subatlt.-Purin zu einem 2,6-disub3tit.-9-(2,3-Ei~0°benzyl-5-deoxy-5-phthalimidoarabinofuranoayl)"purin umsetzt, das man dann mit Hydrazinhydrat in einem Lösungsmittel- behandelt, um die 5-Rithalimido-Oruppe in eine 5-Amino-Grupp« Überzuführen, und weiterhin mit Natrium in flüsbigen Ammoniak zur Entfernung der 2,>451-0-benzyI-Gruppen b'han

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   BAD OFU01NÄL

   11. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen nach Anspruch 6» dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-subatlto-2,4~Bialkoxypyrlmidin mit einem 2_i5-Di«=0-benzyl-5-deoxy-5-phthalimido-ß-X)~arabinofuranosyl=halogenid unter Bildung eines 1 - (2,3-Oi -0-benzyl=5 -deoxy-5"Phthalimido-ß-D-arabinofuranoeyl )°4~alkoxy-5-substit. -2(lH)-»pyrimidinon* ^ umsetzt, das man dann mit Ammoniak oder einem Amin unter Bildung des !»(S^Affiino-S^deoxy-SSj^O^benzyl-fi-D-arabinofuranosyX)-5-substitc«oyfcosins behandelt oder unter sauren oder basischen Bedingungen unter Bildung des 1«(5 ^r-Amino°5'-deoxy-2⁵,3'-di-O-benzyl-B-O-arabinofuranosyl)-5"SUbstit.°uraoils hydr'olysiert, und daea man ansohliassend die genannte Cytosin« oder Uraell-Verbindung einer Hydrogenolyse unterzieht,, um das entsprechende !»(S'-Aiaino-S'-äeoxy-ß-D-arabinofuranoeyl)-oytoein oder !-(S'-uraoll zu erhalten.

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   BAD ORIGINAL