CH634309A5 - Verfahren zur herstellung neuer pyrimidonderivate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidonderivate, welche zur Bekämpfung von bösartigen Tumoren und Lenkämien sehr geeignet sind.
Das Zellwachstum und die Zellteilung bei bösartigen Tumoren und Leukämien erfolgt im allgemeinen in der gleichen Weise wie das Wachstum normaler Zellen. Dieser Wachstumsablauf kann in mehrere einzelne Phasen zerlegt werden, eine davon ist die Metaphase.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, die die Metaphase im Wachstum bösartiger Tumore und Leukämien hemmen.
In der Chemotherapie bösartiger Tumore und Leukämien bestand eine Methode zur Verhütung metastatischen Wachstums und zur Hemmung einer raschen Vermehrung bösartiger Zellen darin, vollständiges Wachstum zu hemmen, indem man die Entwicklung der Zelle in der Metaphase hemmte oder verhinderte.
Mittel, die für diese Art der Therapie geeignet sind, hat man Metaphase-Inhibitoren genannt und sie können entweder allein oder — was gebräuchlicher ist — in Kombination mit anderen Anti-Krebsmitteln verwendet werden. Da der Metaphase-Inhibitor bewirkt, dass die Tumorzellen in der mitotischen Phase gehalten werden und dass sie in vielen Fällen zu einem synchronen Wachstum gebracht werden, lassen sich Tumorzellen, die mit einem Metaphase-Inhibitor behandelt
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worden sind, besser durch bestimmte Chemotherapeutika, insbesondere durch Bleomycin und Ara-C angreifen.
Ein derartiger, vor kurzem von der Anmelderin entwik-kelter Inhibitor ist 5-Fluor-pyrimid-2-on (Biochem. Pharm. 21, 2451 bis 2456).
Überraschenderweise fand man bei Untersuchungen, mit denen man aufklären wollte, warum die Verbindung selbst die DNA-Synthese nicht hemmte, während ihr Desoxyribosylderi-vat dies tat, dass diese oben genannte Verbindung eine Metaphase-Wachstums-Hemmwirkung besass. Es hat sich jetzt herausgestellt, dass diese Verbindung nicht in DNA und RNA eingebaut wird. Die entsprechende 5-Chlorverbindung ist ebenfalls beschrieben worden.
Im folgenden werden nun mannigfaltige Pyrimid-2-on-De-rivate beschrieben, die als Metaphase-Inhibitoren von Interesse sind.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alk- oder S-Alk-Gruppe bedeuten und R3 für eine Alk-Gruppe steht, wobei Alk eine Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt und jede dieser Gruppen ein oder mehrere Halogenatome oder Oxogruppen oder gegebenenfalls substituierte Phe-nylreste, Hydroxyl-, Mercapto-, Carboxyl-, Carboxamido-oder Aminogruppen tragen kann, R3 aber keine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wenn X für ein Bromatom und R1 und R2 je für Wasserstoff stehen, sowie deren Salze.
Die vom Schutzumfang ausgenommenen Verbindungen der Formel I sind bereits beschrieben worden, das 5-Brom-l--methyl-l,2-dihydro-2-oxopyrimidin in Can. J. Chem. 52 (1974), 451, die entsprechende 1-Äthylverbindung in Austral. J. Chem. 21 (1968), 244. Früher waren die Hauptmetaphase-Inhibitoren, die für die Behandlung von Krebs empfohlen wurden, die Alkaloide Vincristin und Vinblastin. Diese Substanzen sind jedoch toxisch und ihre Verwendung hat sich daher als gefährlich erwiesen. Sie scheinen eine ungünstige Wirkung auf die Nervenzellen und auf den Proeintransport auszuüben.
Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ausgesprochen ungiftig und sie sind in dieser Beziehung im allgemeinen auch den unsubstituierten Stammverbindungen, bei denen R1, R2 und R3 allesamt Wasserstoffatome darstellen, überliegen. Durch theoretische Überlegungen soll hier zwar keine Festlegung erfolgen, es wird jedoch angenommen, dass die unsubstituierten 5-Halo-pyrimid-2-one in der Leber zu den entsprechenden 5-Halo-uracilen oxidiert werden, die ausgesprochen toxisch sind, obgleich sie günstige Anti-Krebsmittel darstellen, wenn sie richtig angewendet werden. Diese Toxizität ergibt sich teilweise aus dem Einbau des 5-Halo-uracils in die DNA und es wird angenommen, dass bei den erfindungsgemässen Verbindungen sowohl die Oxidation zu Uracilen als auch der Einbau der letzteren in die DNA durch Substitution verhindert oder gehemmt werden. Es ist jedoch bemerkenswert, dass viele mögliche substituierte 5-Halo--pyrimidine von der Anmelderin getestet worden sind, die sich inaktiv als Metaphase-Inhibitoren erwiesen haben, so dass die Natur und Stellung der möglichen Substituenten eindeutig von grosser Bedeutung sind.
RJ und R2, die gleich oder verschieden sein können, stellen vorteilhaft Wasserstoffatome oder eine Methylgruppe dar, die vorteilhaft einen Phenylrest oder eine veresterte Carboxylgrup-pe tragen kann, oder sie stellen vorteilhaft eine Alkyl- oder Propargylgruppe dar, die ein endständiges Chloratom aufweisen kann; vorzugsweise bedeutet nur einer der Reste R1 und R2 etwas anderes als Wasserstoff. R3 hat dieselben bevorzugten Bedeutungen wie R1 und R2, ausser Wasserstoff.
Bei Verbindungen, bei denen Alk eine substituierte Hydroxyl-, -SH-, Carboxyl-, Carboxamido- oder Aminogruppe trägt, kann der Substituent (oder, im Falle von Aminogruppen, die Substituenten) an dieser Gruppe z.B. eine Niedrig-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ein Zuckerrest sein. Bevorzugte veresterte Carboxylgruppen sind Äthoxycarbonylgruppen. Zuckerreste werden vorzugsweise als Substituenten von Hydroxyl- oder Aminogruppen am Alk-Rest vorhanden sein. Es ist klar, dass bei einigen Alk-Gruppierungen die aktiven Verbindungen in geometrischen oder optisch isomeren Formen vorkommen und dass die Erfindung natürlich auch diese Formen einbezieht.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I, in etwa in der Reihenfolge der antimitotischen Wirksamkeit, sind:
1. 1 -Propargyl-5-brompyrimid-2-on
2. 1 -Propargyl-5-chlorpyrimid-2-on
3. 1 -(3 -Chlorallyl)-5 -brompyrimid-2-on
4. l-Propargyl-5-fluorpyrimid-2-on
5. l-(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on
6. 1 -Propargyl-4-propargyIthio-5-fIuorpyrimid-2-on
7. l-Allyl-5-chlorpyrimid-2-on
8. l-Allyl-5-brompyrimid-2-on
9. l-Benzyl-5-fluorpyrimid-2-on
10. l-(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on
11. 1 -(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on
12. l-Propargyl-4-methylthio-5-fluorpyrimid-2-on
13. 1 -Carboxymethyl-5-chlorpyrimid-2-on-äthylester
14. l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on-äthylester
15. l-Allyl-5-fluorpyrimid-2-on
16. 1,4-Dimethyl-5-brompyrimid-2-on
17. 1 -(2-Hydroxyäthyl)-5 -chlorpyrimid-2-on
18. 1 -(2-Hydroxyäthyl)-5-fIuorpyrimid-2-on
19. 1 -(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on
20. l-(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-chlorpyrimid-2-on
21. l-Propyl-5-fluorpyrimid-2-on
22. l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on
23. 1 -(2,3-Dihydroxypropyl)-5-chlorpyrimid-2-on
24. l-(2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on
25. 1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-5 -chlorpyrimid-2-on
26. 1 -Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on.
Zu Salzen der Verbindungen der Formel I gehören Salze mit Alkalimetall oder Erdalkalimetall, z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalz oder die Ammoniumsalze, einschliesslich substituierte Ammoniumsalze. Verbindungen der Formel I, die Hydroxyl- oder Aminogruppen aufweisen, besitzen im allgemeinen auch eine erhöhte Wasserlöslichkeit, wobei die Aminogruppen natürlich auch Säureadditionssalze bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure oder Zitronensäure. Nichtionische Verbindungen (I) sind jedoch im allgemeinen bevorzugt.
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Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel:
NH
R
1
(X)
Z-^^R2
worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom oder OH, OR4, SR4, NH2, NHR4 oder NR4R5 darstellt, worin R4 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgrup-pe bedeutet und R5 eine dem Rest R4 entsprechende Gruppe darstellt oder worin R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, mit einem Reagens oder Reagentien umgesetzt wird, die für den Ersatz von Z und der Oxo-Gruppe der Formel R'CO durch einen Harnstoff =N-CO-NR3-, worin R3 die oben genannte Bedeutung hat, geeignet sind.
Bei einer anderen Variante wird die Verbindung der Formel X mit einem Harnstoffderivat der Formel:
/
(XI)
(II)
'NH
R'
worin R3 die oben genannte Bedeutung hat, umgesetzt.
Das Reaktionsprodukt kann eines der nachfolgenden Isomeren oder beide nachfolgende Isomeren enthalten:
worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel, z.B. mit molekularem Halogen, wie Chlor oder Brom, oder einem Perfluor-alkylhypofluorit, oder einem N-Halogenimid oder -amid, wie z.B. von einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. mit N-Bromsuccinimid oder N-Chloracet-amid umgesetzt wird. Derartige direkte Kern-Halogenierungs-reaktionen werden gerne bei etwa Umgebungstemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Wasser ist ein passendes Lösungsmittel für die direkte Halogenierungsreak-tion mit molekularem Halogen und ein polares, nicht-wäss-riges Lösungsmittel, z.B. Essigsäure/Acetanhydrid ist geeignet für die N-Halogenimid-Reaktion. Wenn R1 etwas anderes als ein Wasserstoffatom darstellt und ein N-Halogenimid-Reagens verwendet wird, ist das Reagens der Wahl vorzugsweise N-Bromsuccinimid.
Die Verbindungen der Formel II sind strukturell ganz einfach aufgebaut, sie können mit Hilfe verschiedener Verfahren hergestellt werden. Umsetzungen zur Herstellung des 6gliedri-gen Pyrimidinringsystems aus Harnstoff und Komponenten mit 3 Kohlenstoffatomen sind wohlbekannt.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel II dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung der Formel:
und
(IIa)
Da jedoch die Definitionen von R1 und R2 identisch sind, 30 handelt es sich bei der Verbindung IIa in der Tat um eine Verbindung der Formel II.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel X und XI kann unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. in Äthanol, durchgeführt 35 werden. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur, wenn R1 und R2 beide Wasserstoff darstellen und Z für OH steht, d.h. wenn ein Halogen-malondialdehyd verwendet wird.
Wenn Z eine NHR4-Gruppe darstellt, besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung mit dem Harnstoff der Formel 40 XI, die Gruppe NHR3 des Harnstoffs eher austritt als NHR4; das Produkt ist dann trotzdem eine Verbindung der Formel II, da R4 unter die Definition des Restes R3 fällt.
Das Harnstoffreagens der Formel XI kann durch ein Cyanamid der Formel:
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R3NH-C=N
ersetzt werden, das unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel:
60
(XIV)
reagiert, das wiederum in Anwesenheit von Wasser leicht zu es einem Produkt der Formel II cyclisiert werden kann.
Im Rahmen einer anderen Variante kann Z in der Verbindung der Formel X für -NH2 oder -NHR4 stehen, d.h. die Verbindung kann der Formel XV
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R
H
0
(XV)
.2
1 I.
entsprechen, worin R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben. Diese Verbindung kann in Form der freien Base oder als Säureadditionssalz mit einem Reagens oder mit Reagentien umgesetzt werden, die die Oxogruppe der Formel R'CO- und den Wasserstoff der Gruppe R3NH- durch eine = N-CO-Gruppierung ersetzen. Ein derartiges Reagens oder derartige Reagentien reagieren zu Beginn entweder an der -NHR3-Gruppierung unter Bildung eines Ureides oder sie reagieren an der Carbonylgruppe unter Bildung eines Aminocar-binoles oder einer Schiff'schen Base. In jedem Falle wird jedoch anschliessend ein Ringschluss herbeigeführt, indem man das nicht umgesetzte Gruppenpaar reagieren lässt. Dann ist die durch das Reagens bzw. die Reagentien eingeführte Alk-Gruppe entweder R1 oder R2 benachbart, in beiden Fällen jedoch entspricht die sich ergebende Ringverbindung der Formel II.
Das mit der Verbindung XV reagierende Reagens kann z.B. eine Cyansäure, ein Isocyanat R3NCO oder ein Carb-amoylester oder ein Thioester, Halogenid oder Anhydrid sein, womit der Ringschluss direkt bewirkt wird, oder es handelt sich um ein Carbonyldihalogenid, Oxalylhalogenid oder Halogenameisensäureester oder um einen Kohlensäurediester, der ein Amin in ein Carbamoylderivat oder Isocyanat umwandelt, das dann mit Ammoniak oder einem Amin zwecks Bewirkung des Ringschlusses umgesetzt werden kann. Andererseits kann aber auch das Ammoniak oder Amin zuerst mit der Carbamoyl- oder mit der Carbonylgruppierung umgesetzt werden und das resultierende Produkt kann leicht den Ringschluss unter Bildung eines Produktes der Formel II unterworfen werden.
Man kann auch die Verbindung der Formel XV direkt mit dem Amin der Formel R3NH umsetzen, um ein Aminocarbi-nol oder eine Schiff'sehe Base zu bilden, die dann mit einem Carbonyldihalogenid, einem Halogenameisensäureester oder Thioester oder mit einem Kohlensäurediester umgesetzt werden kann. Andererseits kann aber auch der Ringschluss durch Umsetzung des Aminocarbinoles oder der Schiff'schen Base mit Kohlenmonoxid in Anwesenheit von Schwefel in einem Lösungsmittel, wie Methanol, bewirkt werden.
Im Rahmen einer anderen Variante kann ein Aminocarbi-nol oder eine Schiff'sche Base der Formel:
R
I X0H
- R~
oder
H
/ NHR'
2/x
R Z
(XVIII)
worin R1, R2, R3 und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einem Carbaminsäureester oder Halogenid oder, wenn Z Halogen, OR4, SR4, NR4R5 darstellt, mit Cyansäure oder einem Salz davon, umgesetzt werden, um Z durch eine 5 NR3.R10-Gruppe zu ersetzen (worin R10 eine veresterte Carbo-xylgruppe oder eine Halogencarbonylgruppe darstellt) oder durch eine Isocyanatgruppe zu ersetzen, die dann mit der Schiff'schen Base oder Aminocarbinolgruppierung Ringschluss reagiert. Andererseits kann die Umsetzung auch zuerst an der 10 Schiff'schen Base oder Aminocarbinolgruppierung stattfinden und der Ringschluss durch Ersatz von Z erfolgen.
Im Rahmen einer anderen Variante können die Aminocar-bonylverbindungen der Formel XV mit einem Cyanogenhalo-genid zu einem Zwischenprodukt der Formel XIV umgesetzt 15 werden, das dann in Anwesenheit von Wasser cyclisieren kann. Im Rahmen einer weiteren Verfahrensvariante kann eine Verbindung der Formel X, wie oben definiert, mit einem Car-bamatester oder Cyansäure oder einem Salz davon, zu einem Produkt umgesetzt werden, das eine Carbamoyl- oder Isocya-2° natgruppe anstelle der Z-Gruppe hat, die anschliessend mit einem Amin R3NH2, worin R3 die oben genannte Bedeutung hat, unter Cyclisierung zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt werden kann. Wenn das Stickstoffatom des Carba-mates eine wie oben definierte Gruppe Alk trägt, wird die 25 Zyklisierung mit Ammoniak durchgeführt.
Mannigfaltige Reaktionen können durchgeführt werden, um die verschiedenen, möglichen Seitenketten umzuwandeln. Wenn z.B. Alk eine durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe darstellt, kann die Hydroxyl-30 gruppe durch ein oder mehrere Halogenatome ersetzt werden, indem man mit einem Halogenierungsmittel behandelt, das für den Ersatz der Hydroxylgruppe durch Halogen geeignet ist, z.B. ein Phosphorhalogenid oder -oxyhalogenid, wie PBr3, POCI3 oder PCI3, oder man benutzt ein anderes sauer reagie-35 rendes Nichtmetallhalogenid, wie Thionylchlorid. Die erhaltenen Verbindungen, die Halogenatome in der Alk-Seitenkette enthalten, können gewünschtenfalls anschliessend einer Halo-genwasserstoffeliminierung unterworfen werden, um so Alkenyl- oder Alkinylgruppen zu erzeugen, oder sie können 40 Aminierungsreaktionen unterworfen werden, um Amine zu erzeugen. Alle diese Reaktionen können in üblicher Weise durchgeführt werden, vorausgesetzt andere Gruppen im Molekül werden nicht angegriffen. Es kann insbesondere wünschenswert sein, Substituenten in den Alk-Gruppen, die in den 1-, 45 4- und/oder 6-Stellungen vorhanden sind, auszuwählen, die keine merkliche Reaktionsfähigkeit in dem oben beschriebenen Halogenierungsverfahren besitzen.
Die Verbindungen der Formel I können zu Arzneimitteln bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet wer-50 den, die eine oder mehrere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I oder Salze oder Ester davon zusammen mit einem pharmazeutsichen Träger oder Verdünnungsmittel und/oder üblichen Zusätzen enthalten.
Diese Mittel können in geeigneter Weise für die pharma-55 zeutische Anwendung zubereitet werden. Sie werden daher üblicherweise in eine Form gebracht, die für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Derartige geeignete Formen sind z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen für die Aufnahme durch den Gastro-intestinaltrakt oder es co sind sterile injizierbare Lösungen in pyrogenfreiem Wasser. Diese Mittel werden im allgemeinen in täglichen Dosen im Bereich von etwa 0,5 bis 5,0 g Verbindung verabreicht. Die Mittel werden zweckdienlich als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede Dosierungseinheit in der Regel 100 mg bis 1,0 g «s Verbindung enthält, obwohl Einheiten, die sogar 5 g enthalten, manchmal brauchbar sein können.
Man kann übliche Träger und Verdünnungsmittel verwenden, wie Talkum, Gummiarabikum, Lactose. Stärke, Magne-
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siumstearat, Kakaobutter, tierische und pflanzliche Fette, Paraffinderivate, Glykole, Treibmittel und verschiedene Benetzungsmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel.
Die Verbindungen können auch zusammen mit anderen Chemotherapeutika, z.B. mit Cytosinarabinosid, zu Präparaten verarbeitet werden. Es hat sich gezeigt, dass diese Verbindung ein guter Partner für Metaphase-Inhibitoren ist, im Hinblick auf die vereinigte Wirkung der beiden Verbindungen auf das Zellwachstumsgeschehen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1
l,4-Dimethyl-5-brompyrimid-2-on
Man gibt Brom (0,012 Mol) zu einer wässrigen Lösung (100 ml) von l,4-Dimethylpyrimid-2-on (0,008 Mol) und lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 Std. lang stehen, anschliessend unterwirft man sie der Gefriertrocknung, verreibt den Rückstand mit Aceton und kristallisiert aus Wasser um; Ausbeute = 40%, Fp. = 170°C (Zersetzung);
Analyse für CöHvBr^O.HBr:
ber.: C 24,4 H 2,8 gef.: C 25,5 H 2,9
Beispiel 2
l,4,5-Trimethyl-5-brompyrimid-2-on
Man gibt 0,009 Mol Brom zu einer Lösung von 1,4,6-Tri-methylpyrimid-2-on (0,006 Mol) in 100 ml Wasser und rührt die Mischung bei Raumtemperatur 2 Std. lang, bevor man sie der Gefriertrocknung unterwirft. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. = 225°C (Zersetzung);
Analyse für GjHgBrNîO:
ber.: C 28,2 H 3,4 gef.: C 27,8 H 3,3
Beispiel 3
l-(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on (0,001 Mol) und 5 Posphoroxychlorid (5 ml) werden zusammen bei 80°C 60 Min. lang erhitzt, bevor die Lösung bei vermindertem Druck eingedampft wird. Man verreibt den Rückstand mit Chloroform, löst dann in Wasser (4 ml) und neutralisiert mit Natriumbicar-bonat. Man extrahiert mit Chloroform und erhält nach dem 10 Eindampfen eine Festsubstanz, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird, Ausbeute = 52%, Fp. = 167 bis 168°C;
Analyse für C6H6CI2N2O:
ber.: C 37,34 H 3,13 gef.: C 37,20 H 3,20
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Beispiel 4
l-(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on l-(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on (0,012 Mol) gibt 20 man zu eiskaltem Phosphoroxychlorid (60 ml) und rührt die Mischung 15 Min. lang in der Kälte, danach erhitzt man langsam auf 80°C (Ölbad) und hält 1 Std. lang bei dieser Temperatur. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man verreibt den Rück-25 stand mit Chloroform (20 ml), löst in Wasser (20 ml), neutralisiert die wässrige Lösung mit NaHCC>3 und extrahiert mit 4 x 50 ml Chloroform. Beim Eindampfen der vereinigten und getrockneten (MgS04) Chloroformextrakte bleibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 65%iger Ausbeute zu-3o rück, Fp. = 185 bis 186°C (Äthylacetat);
Analyse für CeHeBrClNaO:
ber.: C 30,34 H 2,54 gef.: C 30,58 H 2,62
35
v
Claims (8)
1. 1 -Propargyl-5-brompyrimid-2-on
2. l-Propargyl-5-chlorpyrimid-2-on
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als elektrophiles Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder ein Perfluoralkylhypofluorit verwendet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Pyrimidonderivaten der allgemeinen Formel:
0
worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt; R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alk- oder S-Alk-Gruppe bedeuten und R3 eine Alk-Gruppe darstellt, wobei Alk in R1, R2 und R3 eine Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist und diese Gruppe ein oder mehrere Halogenatome oder Oxogrup-pen oder gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, Carboxyl-, Carboxamido- oder Aminogruppen tra-. gen kann, wobei R3 keine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, wenn X für ein Bromatom und R1 und R2 je für Wasserstoff stehen, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel:
0
worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einem elektrophilen Halogenierungsmittel oder einem N-Halogenimid oder -amid umgesetzt wird, um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in die 5-Stellung einzuführen.
3. 1 -(3-Chlorallyl)-5-brompyrimid-2-on
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Halogenimid oder -amid ein N-Halogenimid oder -amid einer Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet.
4. l-Propargyl-5-fluorpyrimid-2-on
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als N-Halogenimid oder -amid N-Bromsuccinimid oder N-Chloracetamid verwendet.
5. 1 -(3-Chlorallyl)-5-chlorpyrimid-2-on
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alk-Gruppe bedeuten und R3 für eine Alk-Gruppe steht, wobei Alk eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, die ein oder mehrere Halogenatome oder gegebenenfalls substituierte Phenyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Carboxyl-, Carboxamido- oder Aminogruppen tragen kann.
6. l-Propargyl-4-propargylthio-5-fluorpyrimid-2-on
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher Alk eine Methyl-, veresterte Carboxymethyl-,
Benzyl-, Allyl-, 3-Chlorallyl-, Propargyl- oder 3-Chlorpropar-gylgruppe ist.
7. l-Allyl-5-chlorpyrimid-2-on
8. l-Allyl-5-brompyrimid-2-on
9. l-Benzyl-5-fluorpyrimid-2-on
10. 1 -(2-Chloräthyl)-5-brompyrimid-2-on
11. l-(2-Chloräthyl)-5-chlorpyrimid-2-on
12. 1 -Propargyl-4-methythio-5-fluorpyrimid-2-on
13. l-Carboxymethyl-5-chlorpyrimid-2-on-äthylester
14. l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on-äthylester
15. l-Allyl-5-fluorpyrimid-2-on
16. 1,4-Dimethyl-5-brompyrimid-2-on
17. 1 -(2-Hydroxyäthyl)-5-chlorpyrimid-2-on
18. 1 -(2-Hydroxyäthyl)-5-fluorpyrimid-2-on
19. 1 -(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on
20. 1 -(2-Hydroxy-3-chlorpropyl)-5-chlorpyrimid-2-on
21. l-Propyl-5-fluorpyrimid-2-on
22. 1 -(2-Hydroxyäthyl)-5-brompyrimid-2-on
23. 1 -(2,3-Pihydroxypropyl)-5-chlorpyrimid-2-on
24. l-(2-Hydroxy-3,3,3-trichlorpropyl)-5-brompyrimid-2-on
25. 1 -(2-Dimethylaminoäthyl)-5 -chlorpyrimid-2-on
26. l-Carboxymethyl-5-fluorpyrimid-2-on.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die folgenden Verbindungen herstellt:
8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen einer der Reste R1, R2 und R3 eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Alkyl-gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine erhaltene Verbindung, bei der einer der Reste R1, R2 und R3 eine durch ein oder mehrere Hydroxylgruppen substituierte Alkylgruppe darstellt, mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, das das Hydroxyl durch Halogen ersetzt.
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