JP4443215B2 - ホスホジエステラーゼ4阻害剤としてのトリフルオロメチルプリン - Google Patents
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Description
明細書と添付した特許請求の範囲の更なる検討により、本発明の更なる態様、目的、利点が当業者に明らかとなろう。
式中において、R1 は、ハロゲン基、水酸基、若しくはそのコンビネーションにより1個若しくはそれ以上置換され、1個ないし5個の炭素原子からなり、その-CH 2 -が適宜-O-、-S-、または-NH-によって置換された置換アルキル基;3から6個の炭素原子からなるシクロアルキル基;または4から7個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基である。
または、3個ないし12個の炭素原子からなり、非置換または、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくはそれらのコンビネーションにより1個またはそれ以上が置換されたシクロアルキル基;
または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、またはそれらのコンビネーションにより1個若しくはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基である。
これ等の化合物はまたcAMP濃度の現象が関与する疾患を治療する上で有効であろう。この効果は炎症性疾患を包含するが、それだけに制限するものではない。これら化合物は抗欝剤としても機能を有し、精神分裂病患者の認識能力、陰性症状を治療する上でも有用であろう。
式中、R1a はハロゲン原子、水酸基またはそれらのコンビネーションにより、1個若しくはそれ以上置換されている、
または1個ないし5個の炭素原子からなり、-CH2-基が適宜、-O-,-S-,または-NH-基によって置き換えられ得るアルキル基;または、3個ないし6個の炭素原子からなるシクロアルキル基;または4個ないし7個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基;
または、6個ないし14個の炭素原子からなる、非置換、または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH 2 、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはそれらのコンビネーションにより1個若しくはそれ以上置換されたアリール基;
式中、R1b はハロゲン原子、水酸基、またはそれらのコンビネーションで、1個若しくはそれ以上置換されている、1個ないし5個の炭素原子からなり、-CH2-基が適宜、-O-、-S-、若しくは-NH-で置き換えられるアルキル基;3個ないし6個の炭素原子からなるシクロアルキル基;または4個ないし7個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基である;
式中、R1c はハロゲン原子、水酸基、またはそれらのコンビネーションで、1個若しくはそれ以上置換されている、1個ないし5個の炭素原子からなり、その-CH2-基が適宜-O-、-S-、若しくは-NH-に置換され得るアルキル基;3個ないし6個の炭素原子からなるシクロアルキル基;または4個ないし7個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基である。
である、非置換、または、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH 2 、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、または、それらのコンビネーションにより1個またはそれ以上置換された炭素環基である。
式中、R1’はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基である。
式中、R1'''はメチル基、エチル基またはシクロプロピル基である。
6,136,821号を参照、この技術の開示内容は参考文献に組み入れられている。
ここで、ハロゲン原子はF、Cl、BrおよびIを表す。好ましいハロゲン原子はFおよびClである。
それ自体が官能基または置換基として、あるいは官能基または置換基の一部として機能するアリール基は、6個ないし14個の炭素原子からなり、好ましくは6個ないし12個の炭素原子、更に好ましくは6個から10個の炭素原子からなる芳香族性炭素環基である。適当なアリール基としてはフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基があげられる。置換されたアリール基としては、上記のアリール基を、例えば、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、C1-4-ハロゲン化アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、C1-4-ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、およびフェノキシ基により1個またはそれ以上置換されているものがあげられる。
ヘテロアリールアルキル基は、上記検討したヘテロアリール基部分とアルキル基部分からなるヘテロアリール−アルキル基である。適当な例としては、ピリジルメチル基、チエニルメチル基、ピリミジニルメチル基、ピラジニルメチル基、およびイソキノリニルメチル基である。
複素環アルキル基は、上記検討した複素環基部分とアルキル基部分をもつ。適当な例としては、ピペリジニルエチル基、およびピロリニルメチル基がある。
置換された遊離基は、好ましくは、1個ないし3個の置換体、好ましくは1個ないし2個の置換体を有する。
Ia :R1は、1個ないし5個の炭素原子からなるアルキル基で水酸基で置換されているもの、または、
4個ないし6個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基、または、
3個ないし5個の炭素原子からなるシクロアルキル基;および
R2は、3個ないし8個の炭素原子からなるアルキル基、または、
3個ないし8個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基、または、
3個ないし9個の炭素原子からなるシクロアルキル基、または、
4個ないし10個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基、または、
6個ないし10個の炭素原子からなるアリール基、または
5個ないし10個のリング形成原子からなる複素環基、または
5個ないし10個のリング形成原子からなる複素環アルキル基、または
5個ないし12個の炭素原子からなる炭素環基、または
7個ないし12個の炭素原子からなるヘテロアリール基、または、
アリール基部分またはヘテロアリール基部分が、ハロゲン原子、アルキル基、シアン基、アルコキシ基、ニトロ基、アルコキシ基、またはこれ等のコンビネーションで、1個またはそれ以上置換されたアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基、またはヘテロアリール基部分が非置換のヘテロアリールアルキル基、またはアルキル基部分がハロゲン原子により置換された、前記アリールアルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基または非置換ヘテロアリールアルキル基。
R2は、ハロゲン原子、C 1-4 -アルキル基、C 1-4 -アルコキシ基、またはこれ等のコンビネーションで1ないし3個、置換された、ベンジル基、フェネチル基、またはフェンプロピル基。
R2は3個ないし8個の炭素原子からなるアルキル基または、アリール基部分がハロゲン原子、アルキル基、シアノ基、アルコキシ基、ニトロ基またはこれ等のコンビネーションで1個またはそれ以上置換された、7個ないし12個の炭素原子からなるアリールアルキル基。
R2 は2-クロロベンジル基、3-クロロベンジル基、4-クロロベンジル基、2-フルオロベンジル基、3-フルオロベンジル基、4-フルオロベンジル基、3-メトキシベンジル基、4-シアノベンジル基、2-トリフルオロメチルベンジル基、3-トリフルオロメチルベンジル基、4-トリフルオロメチルベンジル基、3,5-ジ(トリフルオロメチル)ベンジル基、2,4-ジフルオロベンジル基、3,4-ジフルオロベンジル基、3,5-ジフルオロベンジル基、2,6-ジフルオロベンジル基、2,3-ジフルオロベンジル基、2-クロロ-4-フルオロベンジル基、3-クロロ-4-クロロベンジル基、2-クロロフェネチル基、2-フルオロフェネチル基、3-クロロフェネチル基、3-メトキシフェネチル基、4-クロロフェネチル基、4-メトキシフェネチル基、2-メトキシフェンプロピル基、4-クロロフェンプロピル基、又は4-メトキシフェンプロピル基。
R2は非置換、または1個ないし3個のハロゲン原子、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、またはこれ等のコンビネーションで置換されたヘテロアルキル基。
R2は2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、4-ピリジルメチル基、2-チエニルメチル基、3-チエニルメチル基、2-フリルメチル基、または3-フリルメチル基。
R2 'はシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはノルボミル基。
R2 'はアリール基(例えば、フェニル基)または置換アリール基(例えば、置換されたフェニル基)。
R2 'は炭素環基(例えば、2-インダニル基)。
R2 'は複素環基(例えば、ピペリジニル基)。
R2 ''はヘテロアリール基、または置換されたヘテロアリール基(例えば、置換または非置換の、ピリミジニル基、ピリジル基、チエニル基、および、フラニル基)。
2-置換のヒポキサンチンは、4-アミノ-5-イミダゾルカルボキサミドと2,2,2-トリフルオロアセタミドの間の巧みな反応のような、標準的な技法で産生される(E. Richter 他, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3144-3146; またはA.Parkin,他、J. Heterocycl, Chem. 1982, 19, 33-40)。
あるいは、6-N-置換アデニンは光延反応条件下で、アルキルアルコール、シクロアルキルアルコール、アリールアルキルアルコール、ヘテロアリールアルコール、または、シクロアルキルアルキルアルコールと反応し、化学式I-IIIで表された、9-置換-6-N置換アデニン誘導体を与える。
また、銅触媒(例えば、Cu(OAc)2)存在下、極性非プロトン性溶媒(例えば、ジクロロメタン、1-4-ジオキサン、THF,DMF,CH3CN)存在下で、イミダゾールおよびピラゾールのN-アリール化の場合に既に記載したものの改良方法(参照、P.Y.S.Lam, 他,Tetrahedron Lett. 1998, 39,2941-2944)により、反応し、化学式I-IIIの9-アリールアデニン、または9-ヘテロアリールアデニンを生成する。このように、好ましくは、塩基として、ピリジンではなくトリエチルアミンを用い、CH2Cl2中、室温で攪拌するのではなく、CH3CN中で、50-60℃で暖めることにより、新しい化合物が得られる。
これら多くの合成法については、より全面的に下記の例に記載する。
本発明の化合物を投与するに適した様々な製剤法を記載した無数の標準的な参考文献が入手できる。可能な製剤および調合方については、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, アメリカ薬学協会(現版);Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets ( Ilieberman, Lachman and Schwarz (編)) 現版、発行元 Marcel Dekker, Inc.,および Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, 編)1553-1593 (現版)がある。
糖尿病、塵肺、慢性閉塞性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、毒物性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂蝋性湿疹、慢性単純性苔癬、日焼け、肛門性器の掻痒、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性紅斑性狼瘡、濾胞性および広範囲膿皮症、内因性および外因性座瘡、赤鼻、ベーチェット病、アナフィラキシー性紫斑性腎炎、炎症性膀胱炎、白血病、多発性硬化症、消化器疾患、自己免疫疾患、その他である。
前述および後述の例において、全ての温度は摂氏であり、特に指示無ければ、全ての部および%は重量部及び重量%である。
また、上記および下記の全ての応用、特許および公開物は参考文献に含まれている。
340 gのトリフルオロアセトアミドの入った1Lの丸底フラスコ(3ネック)をオイル−バスで110℃に熱した。トリフルオロアセトアミドが溶解した後、50gの5-アミノイミダゾール-4-カルボキサミド-HClを加えた。混合物を、バス温度160-165℃で4時間還流し、室温まで冷やした後、岩のような固体を1Lのエーテル中でつき砕いた。エーテルを傾けて除き、残った固体を溶解するまで温め、200mlのエーテルを、滴下漏斗により、水冷式コンデンサーを通して加えた。混合物を室温まで冷やし、更に、200mlのエーテルを攪拌しながら加えた。固体をろ過して取り出し、3x500mlのエーテル中でつき砕き、200mlのH2Oで洗浄した後ろ過し、89gの租生成物を得た。生成物を3LのMeOHと9gの活性炭で処理し、20分間還流して暖め、セライトの詰め物を通してろ過し、2.5Lに濃縮した。
この物を暖め、形成された全ての沈殿物を溶解し、ゆっくり室温まで冷やした。結晶性の物質をろ過によって分離した後真空中で乾燥させ、目的とするヒポキサンチンをg白色の固体として得た。1HNMR(DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.18(bs,2H),MS(ES+),205.0(100%,M+H).
15g(73 mmol)の2-トリフルオロメチルヒポキサンチンと300mlのCHCl3の混合物を還流して暖め、26.7mL(366mmol)のSOCl2と28.3mL(366 mmol)のDMF溶液を加えて処理した。反応は、1.5時間還流し続けた後室温まで冷やし、1.2Lの氷−水の中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、2x300mLのH2Oで洗浄した。混ぜ合わせた水層のpHを、飽和NaHCO3で7に合わせ、3x1.2Lのエーテルで抽出した。エーテルとクロロホルム抽出物を混ぜ合わせた後乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、7.4gの乾燥租生成物を得た。1HNMR (DMSO-d6)δ1-4.45 (bs,1H), 8.95(s, 1H), MS(ES+), 222.96 (100%, M+H).
5g(22.5mmol)の6-クロロ-2-トリフルオロメチルプリン、4.05g(29.4mmol)の無水K2CO3、56mlの乾燥DMF、および、3.55mL(29.4mmol)のブロム化2-フルオロベンジルの混合物を、16時間室温で攪拌した。反応混合物を50mlの氷−水に注ぎこみ、酢酸を用いて、pHを5〜6に合わせた。混合物を3x300mlのエーテルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、3x350mLのH2O及び300mLの塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)た後減圧下で濃縮し、黄色の油分画を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、ヘキサン中20%のEtOAcからヘキサン中50%のEtOAcまで勾配溶出を行い、目的とする9-異性体(第1溶出分画)3.5g(47%収量)、および7-異性体1.97g(27%収量)を得た。1HNMR (CDCl3)δ 8.33(s, 1H), 7.50-7.47 (m,1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.20-7.11 (m,2H), 5.56 (s, 2H).
100 g (0.30 mmol)の6-クロロ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、1 mL (14 mmol)のアミノシクロプロパン、および5 mLのEtOHの混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物は真空中で濃縮し、残渣をCH2Cl2に溶かし、2 x 5 mLのH2O及び5 mLの 塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中33%の EtOAc で溶出し、102 mg (97% 収率) の目的生成物を得た。M.P. 118.5-119.0 ℃, 1HNMR (CDCl3)δ 7.892(s, 1H), 7.50-7.39 (m,1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.18-7.05 (m,2H), 5.95 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H).
a. 6-メチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
b. 6-エチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
c. 6-アミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
d. 6-N-シクロプロピルメチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
e. 6-[1-(2-ヒドロキシ)エチル]アミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
f. 6-シクロペンチルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
g. 6-シクロヘキシルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
h. 6-イソプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
12 g (54 mmol)の6-クロロ-2-トリフルオロメチルプリン、30 g (540 mmol) のシクロプロピルアミンおよび250 mL のエタノールの混合物を、室温で4.5日間攪拌し、白色個体を得た。混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。215 mLのH2Oを加え、混合物を1 時間攪拌した。生成物をろ過により集め、乾燥(真空オーブンで、50 ℃, 5 時間)した後、8.1 g の生成物を62% の収率で得た。M.p. 260 ℃ (dec.); 1H NMR (CD3-OD) δ8.18 (s, 1H), 3.30 (bs, 1H), 0.904 (m,2H), 0.67 (m, 2H).
下記の化合物は同様の方法で得られる。
a. 6-メチルアミノ-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロペンチルアミノ-2-トリフルオロメチルプリン
攪拌バーの入った窒素置換したチューブに、25 mg (0.13 mmol)のブロム化2-フルオロベンジル、0.7 mL の無水DMF, 18 mg (0.13 mmol)のK2CO3 および0.5 mL (0.10 mmol)の無水DMFに溶かした0.2 M 6-シクロプロピルアミノ-2-トリフルオロメチルアデニンを加えた。18 時間、室温で攪拌して行われた反応を、2 mLの氷−水を加えて停止させ、酢酸を加えてpHを5と6の間に合わせた。水溶液混合物を10 mLのエーテルで抽出し、エーテル分画を3 mL のH2Oおよび 3mLの塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮乾燥した。M.p. 118.5-119.0 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.892 (s, 1H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.32-7.29(m, 1H),7.18-7.05(m,2H), 5.95 (bs, 1H), 5.44 (s, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 2H).
a. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
b. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3-クロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
c. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
d. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4−シアノベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
e. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4-トリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
f. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4−ジクロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
g. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(2-クロロアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-メトキシアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,5-ジフルオロシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
m. 6-シクロプロピルアミノ-9-エチル-2-トリフルオロメチルプリン
n. 6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-メチルアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
0. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3-トリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
p. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3,5-ビストリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
q. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メチルスルフォニルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
r. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
s. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4-tert-ブチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
t. 6-シクロプロピルアミノ-9-(1-ペンタ-3-オン)-2-トリフルオロメチルプリン
u. 6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(2-メトキシアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
v. 6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-シアノアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
w. 6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(3-クロロアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
x. 6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(3-メトキシアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
y. 6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(4-クロロアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
z. 6-シクロプロピルアミノ-9-[α-(3,4-ジクロロアセトフェノン)]-2-トリフルオロメチルプリン
aa. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-エチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
dd. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
ee. 6-シクロプロピルアミノ-9-(2,4-ジクロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
ff. 6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジクロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
gg. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-エチレンジオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
hh. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
ii. 6-シクロプロピルアミノ-9-(4-イソプロピルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
jj. 6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
kk. 6-シクロプロピルアミノ-9-(2-チエニルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
ll. 6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フリールメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フリールメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(2-クロロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(2-フルオロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(2-トウリイル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(3-クロロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(3-トウリイル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(3-メトキシフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(4-クロロフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(4-トウリル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-(4-メトキシフェニル)エチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(3-(2-メトキシフェニル)プロピル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(3-(4-メトキシフェニル)プロピル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ベンジルオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチル2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-プロピル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-クロロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-メチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-[1-(2-メトキシエチル)]-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ブチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-ブチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,4-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9ベンジル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-プロピル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-トリフルオロメチルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フェニルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フェニルベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジクロロ-4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-(2-ジエチルアミノ)ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-(2-クロロ)ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-(2-メチルチオ)ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン
6-N-メチルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-N-メチルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-N-シクロペンチルアミノ-9-メチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン(0.1 mmol)と活性炭上のパラジウム(0.001 mol)、メタノール(50 mL)、および酢酸(3 mL)の混合物を30 psi水素下で振盪した。5時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ過液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を30 mLの酢酸エチルに溶かし、30 mLの5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、SiO2クロマトグラフィーにより精製し、定量性のある収率でアミノ置換体を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ 8.10 (s,1H), 7.27 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.35 (b, 1H), 3.18 (b, 1H), 0.91 (m,2H), 0.69 (m, 2H).
以下の化合物は同様に調製できる。
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-アミノベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン
(Pragnacharyulu,P.V.P.; Varkhedkar, V.; Chang, I.F.; Abushanab, E., J. Med. Chem., 2000, 43,4694-4700).
20 mg(0.08 mmol) の6-シクロプロピルアミノ-2-トリフルオロメチルプリン、42 mg (0.16 mmol)のPPh3、および18 mg (0.21 mmol)のTHFに溶かしたシクロペンタノールの溶液に、窒素気流中、マグネットスターラーで攪拌しながら、48 mg (0.23 mmol)のDIADを加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後濃縮し、10 mLのH2Oで処理した後、2 x 15 mLのエーテル抽出を行った。有機層を混ぜ合わせた後乾燥(MgSO4上で)し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて、CH2Cl2中10 % MeOHで溶出精製し、目的物を得た。1H NMR (CDCl3)δ 7.92 (s, 1H), 6.01 (bs, 1H), 4.98 (p, 1H), 3.18 (bs, 1H), 2.36-2.25 (m, 2H), 2.03-1.79 (m, 6H), 0.86 (dd, 2H), 0.65 (dd, 2H).
6-シクロプロピルアミノ-9シクロペンチルメチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9シクロペンチルエチル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9シクロペンチルプロピル-2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-(1-エチルーピロリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-(1-エチルーピペリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-(1-エチルーピペリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(ピペリジン-1-イルエチル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-(1-メチルーピペリジニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(5-オキソ(S)ーピロリジン-3-イル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(5-オキソ(R)-1-ピロリジン-3-イル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-2-トリフルオロメチルアデニン(46 mg, 0.2 mmol)、3,4-ジメトキシフェニルボロン酸(44 mg, 0.24 mmol)、酢酸銅(II)(36 mg, 0.2 mmol)、トリエチルアミン(1.0 mmol, 101 mg)、無水アセトニトリル(4 mL)、およびモレキュラーシーブ(10 ペレット)の混合物を、18時間、50~55 oCで攪拌した。酢酸エチル(20 mL)を加え、固体をろ過して取り除いた。ろ過液を20 mLの5 % 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。蒸発およびSiO2カラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール(50:50:1)で溶出し、7.9 mgの目的化合物を得た(収量10%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.35 (b, 1H), 3.93(s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.18 (b, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.69 (m,2H).
6-シクロプロピルアミノ-9-(3, 4-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3 -メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリ
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シアノフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,5-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2, 4-ジメトキシピリジミル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシ-5-ピリジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ピリジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-tert-ブトキシカルボニル-ピロール-2-イル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ジメチルアミノフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(2, 4-ジメトキシ-5-ピリミジル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3-アセチルフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フラニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-エトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-エトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3, 4-メチレンジオキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-エトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-メチルアミノ-9-(3, 4-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3, 5-ジメトキシフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシ-5-クロロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-フェニル- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-トルイル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-トリフルオロメチルフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-トルフルオロメチルフェニル)- 2-トリフルオロメチルプリン
ヒトPDE4を、組換えDNAを発現しているバキュロヴィールス−感染Sf9細胞から得た。hPDE-4D6をエンコードしているcDNAは、バキュロヴィールス・ベクターにサブクローンした。昆虫細胞(Sf9) をバキュロヴィールスに感染させ、細胞をたんぱく質が発現するまで培養した。バキュロヴィールス感染細胞を溶解し、細胞溶解物をhPDE-4D6 の酵素源とした。酵素をDEAEイオン交換クロマトグラフィーによって部分精製した。本操作は他のPDE-4酵素をエンコードするcDNAに対しても繰り返し用いうる。
IV型ホスホジエステラーゼは、環状アデノシン一燐酸(cAMP)を5'-アデノシン一燐酸(5'-AMP)に変換する。ヌクレオチダーゼは5'-AMPをアデノシンに変換する。故に、PDE4およびヌクレオチダーゼの組合せ活性により、cAMPはアデノシンに変換される。アデノシンは、中性アルミナカラムを用いて、容易にcAMPと分離することができる。本検定では、ホスホジエステラーゼ阻害剤はcAMPのアデノシンへの変換を妨げ、その結果として、PDE4阻害剤はアデノシンの減少を引き起こす。
テストは、既に記載したようにして行った(Zhang,H.T.;Crissman, A.M., Dorairaj, N.R., Chandler, L.J., O'donell, J.M.,Neuropsychopharmacology, 2000,23,198-204)。装置(Model E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA)は、暗区画と照明された明区画がギロチン扉を通して連結する、二区画の部屋から出来ている。暗区画の床はステンレス鋼の棒から出来ており、定電流装置により電気的フットショックがかかるようになっている。全実験群は試験開始の前日に装置に住むことに慣らされた。練習の間、ラット(オスSpraque-Dawley (Harlan) 、体重250から350グラム)は閉じたギロチン扉が開く1分前に、閉じた扉からそらされて、明区画に置かれる。暗区画に入る待ち時間は記録される。ラットが暗区画に入ると、扉は閉ざされ、0.5 mAの電流が3秒間与えられる。24時間後、ラットは、待ち時間テストの30分前にされる、生理的食塩水またはテスト化合物の注射(投与量;0.1 から 2.5 mg/Kg, i.p.)より更に30分前に、0.1 mg/Kg MK-801または生理的食塩水が与えられる。ラットは再び、ギロチン扉の開いた明区画に入れられる。暗区画に入るまでの待ち時間を180 秒まで記録し、試行は終了する。
テストは既知の記載に従った(Zhang, H.T., Crissman, A.M, Dorairaj, N.R., Chandler, L.J.,and O'Donell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198-204)。ラット(オス、Spraque-Dawley(Harlan)、体重250-350 g)を入荷5日後、8本のアームのあるラジアル迷路(各アームは60x10x12 cmの高さで、迷路は床から70 cmの高架である)に環境順化の為に2日間置いた。その後、ラットを一匹づつ、固形餌ペレットとともに餌入れの近く、迷路の中心に5分間置き、翌日アームの末端の入れ物に置き、一日2回様子を見た。次に、4個のランダムに選んだアームに夫々1個の餌ペレットで餌付けをした。ラットは15秒間中心プラットホーム(直径26cm)に限定され、その後10分間以内、自由に迷路を通り全ての餌ペレットを集めさせた。4パラメーターを記録した:1) 作業記憶違い、即ち、同じ試行で既に訪れた餌付けしたアームに入ったかどうか、2) 参照記憶違い、即ち、餌付けしてないアームに入ったかどうか、3) 全アームへ入ったかどうか、4)テストの持続時間(秒)、即ち迷路にある全てのペレットを集めるに要した時間。もし作業記憶間違いがゼロであり、また、平均参照違いが、5回の継続した試行のうち1回以下であるならば、そのラットは試薬テストを始める。MK-801または生理食塩水を、テストの45分前にされる、対照またはテスト試薬処理の15分前に注射した。実験は照明された部屋で行い、幾つかの視覚的な合図が見えるようにした。
前述の例は、一般的にあるいは特異的に記載した反応物、および/または上記例で記載した本発明の操作条件を置き換えても同様に成功裏に反復できた。
本発明を本発明の製品および特別な化合物について説明してきたが、本発明の変形物および改良を、本発明の精神または意図から離れずに行うことが出来ることは自明である。
Claims (30)
- 下記化学式Iで表される化合物、または医薬的に許容されるこれ等の塩。
式中、R1はハロゲン原子、水酸基、若しくはこれ等のコンビネーションで1個若しくはそれ以上置換された、1個ないし5個の炭素原子からなり、-CH2-基が適宜-O-、-S-若しくは-NH-に置き換え得る置換アルキル基;3個ないし6個の炭素原子からなるシクロアルキル基;または、4個から7個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基であり;
R2は、1個ないし12個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、若しくはこれ等のコンビネーションで1個若しくはそれ以上置換されており、その1個若しくはそれ以上の-CH2-が、独立に、適宜-O-、-S-、若しくは-NH-に置換され得る、1個若しくはそれ以上の-CH2-CH2-が適宜-CH=CH-、若しくは-C≡C-に置換され得るアルキル基;または、
3個ないし12個の炭素原子からなるアルコキシアルキル基;または、
3個ないし12個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、シアノ基、またはこれ等のコンビネーションで1個またはそれ以上置換されたシクロアルキル基;または、
4個ないし12個の炭素原子からなる、非置換、またはC1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、若しくはこれ等のコンビネーションで1個若しくはそれ以上置換されたシクロアルキルアルキル基;または、
6個ないし14個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4アルキル基、ハロゲン化C1-4アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより1個またはそれ以上置換されたアリール基;または、
7個ないし16個の炭素原子からなる、ハロゲン原子、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、若しくはこれ等のコンビネーションで1個またはそれ以上置換されたアリールアルキル基;または、
非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションで1個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基;または、
ヘテロアリール部分が、非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションで1個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基であると共に、アルキル基部分が1個ないし3個の炭素原子からなるヘテロアリールアルキル基;または、
非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはこれ等のコンビネーションで1個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基;または
複素環部分が、非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはこれ等のコンビネーションで1個またはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基であると共に、アルキル基部分は1個から3個の炭素原子からなる、複素環アルキル基;または、
5個ないし14個の炭素原子からなり、非芳香族性の単環もしくは二環基である、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれらのコンビネーションにより1個若しくはそれ以上置換された炭素環基である。
但し、前記化合物が塩である場合、R1がシクロプロピル基であるときは、R2はシクロプロピルメチル基またはシクロプロピルエチル基ではない。 - 前記R1が置換アルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R1がシクロアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R1がシクロアルキルアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R1がヒドロキシアルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロプロピルメチル基である、請求項2に記載された化合物。
- 前記R1がシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、またはシクロヘキシル基である、請求項5に記載された化合物。
- 前記前記R1がシクロプロピル基である、請求項6に記載された化合物。
- 前記R2が置換または非置換のアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2がアルコキシアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2が置換または非置換のシクロアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2が置換または非置換のアリール基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2が置換されたアリールアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- R2が置換たは非置換のヘテロアリール基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2が置換または非置換のヘテロアリールアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2が置換または非置換の複素環基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2が置換または非置換の複素環アルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2が置換または非置換の炭素環基である、請求項1に記載された化合物。
- 前記R2がシクロアルキルアルキルである、請求項1に記載された化合物。
- 前記R1が置換アルキル基、シクロアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基である、請求項8〜18の何れかに記載された化合物。
- 前記R1がシクロアルキル基、またはシクロアルキルアルキル基である、請求項19に記載された化合物。
- R2がアルコキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基もしくはアリール基、または置換されたアリールアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- R2が、非置換またはF、Cl、CN、CF3、CH3、C2H5、イソプロピル基、OCH3、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、またはこれ等のコンビネーションで、1個またはそれ以上置換されている、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基若しくはシクロヘプチル基、またはF、Cl、CN、CF3、OCH3、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、またはこれ等のコンビネーションで、1個またはそれ以上置換されたアリールアルキル基である、請求項1に記載された化合物。
- R2が置換されたベンジル基、フェネチル基、またはフェンプロピル基である、請求項22に記載された化合物。
- 下記化学式IIで表される化合物または医薬的に許容されるこれ等の塩。
式中、R1'はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基を表し;
R2'は、3個ないし12個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、またはこれ等のコンビネーションにより1個あるいはそれ以上置換されたシクロアルキル基;または、
6個から14個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより1個またはそれ以上置換されたアリール基;または、
非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションにより1個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基;または、
非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、オキソ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはこれ等のコンビネーションにより1個あるいはそれ以上置換された、3-テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、モルフォリニル基、ピペラジニル基、および、インドリニル基から選択される複素環基;または、
非芳香族性の単環若しくは二環基であり、5個ないし14個の炭素原子からなる、非置換または、ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基またはこれ等のコンビネーションにより1個あるいはそれ以上置換された炭素環基である。 - 下記化学式IIIで表される化合物または医薬的に許容されるこれ等の塩。
式中、R1''はメチル基、エチル基、またはシクロプロピル基を表し;
R2”はフェニル基;または、
ハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより1個あるいはそれ以上置換されたフェニル基;または、
非置換または、ハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、またはこれ等のコンビネーションにより1個あるいはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基である。
但し、R1''がメチル基またはシクロプロピル基の場合、R2''は3個ないし12個の炭素原子からなるシクロアルキル基であってもよい。 - 以下の化合物群及び医薬的に許容されるこれらの塩から選択される化合物:
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-プロピル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-メチレンジオキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チオフェンメチル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチルメチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-フェニル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロブチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ノルボラナン)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(1-インダニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジクロロ-4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シアノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(6-メトキシ-3-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ジメチルアミノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-アミノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(2,4-ジメトキシ-5-ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-アセチルフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-フラニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン。 - 下記の化合物群から選択される請求項26に記載された化合物物、または医薬的に許容されるこれらの塩;
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,3-ジフルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロペンチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロヘキシル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-シクロヘプチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-フェニル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-シクロブチル-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-ノルボラナン)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-フルオフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-クロロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-チエニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2,6-ジクロロ-4-ピリジルメチル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-シアノフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(4-ピリジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(2,4-ジメトキシ-5-ピリミジル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(4-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-アセチルフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3-ニトロフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-シクロプロピルアミノ-9-(3-エトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、
6-メチルアミノ-9-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン。 - 前記化合物が、6-シクロプロピルアミノ-9-(2-フルオロベンジル)-2-トリフルオロメチルプリン、または医薬的に許容されるこれの塩である、請求項26に記載された化合物。
- 前記化合物が、6-シクロプロピルアミノ-9-(2-メトキシフェニル)-2-トリフルオロメチルプリン、または医薬的に許容されるこれの塩である、請求項27に記載された化合物。
- 6-N-R1-2-CF3置換アデニンとアリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を、塩基として、アルキル基がそれぞれ1個ないし5個の炭素原子からなる、トリアルキルアミン、銅触媒、極性プロトン性溶媒の存在下で、少なくとも50℃で反応させることからなる、下記化学式IVで表される化合物の製造方法:
式中、R1は水素、または1個ないし5個の炭素原子よりなる、非置換またはハロゲン原子、水酸基、またはこれ等のコンビネーションにより1個またはそれ以上置換された、ここで-CH2-基は適宜に-O-,-S-,または-NH-で置き換えられる、アルキル基であるか、または、
3個から6個の炭素原子からなるシクロアルキル基であるか、または4個から7個の炭素原子からなるシクロアルキルアルキル基であり;および、
R2は6個ないし14個の炭素原子からなる、非置換、またはハロゲン原子、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、ニトロ基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、C1-4-ヒドロキシアルキル基、C1-4-ヒドロキシアルコキシ基、カルボキシ基、シアノ基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C2-4-アシル基、C2-4-アルコキシカルボニル基、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基、C1-4-アルキルスルフォニル基、フェノキシ基、またはこれ等のコンビネーションにより1個またはそれ以上置換された、アリール基、または、
非置換、またはハロゲン原子、アリール基、C1-4-アルキル基、ハロゲン化C1-4-アルキル基、水酸基、C1-4-アルコキシ基、ハロゲン化C1-4-アルコキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アミノ基、C1-4-アルキルアミノ基、ジ‐C1-4-アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、-C(O)NHOH、-C(O)NH2、C1-4-アルキルチオ基、C1-4-アルキルスルフィニル基,C1-4-アルキルスルフォニル基、またはこれ等のコンビネーションにより1個またはそれ以上置換された、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソキサゾリル基、オクサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、チオナフテニル基、イソチオナフテニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、プリニル基、ベンゾピラニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、ナフチリジニル基、およびベンゾキサジニル基から選択されるヘテロアリール基である。
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