CN108395432A - 一种2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑三氟甲基‑6‑氨基嘌呤的制备方法，包括以下步骤：将4‑甲酰基‑5‑氨基咪唑与三氟乙酰胺进行缩合反应，得到化合物1；将化合物1进行氯代反应，得到化合物2；将化合物2在氨解反应溶剂中与氨进行氨解反应；反应结束后浓缩至干，加入溶剂，过滤即得。本发明的制备方法原料廉价易得，合成步骤简便，产率高，成本低，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种嘌呤的制备方法，尤其涉及一种2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法。
背景技术
嘌呤，是存在人体内的一种物质，主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在作为能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用，很多带有三氟甲基的嘌呤类化合物有抗肿瘤的活性。有报道的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法如下，由化合物A与三氟乙酰胺直接高温缩合得到，
但是化合物A价格非常昂贵，制备方法繁琐，有报道的化合物A的制备方法如下：
而实际上制备化合物A的两个原料价格也非常昂贵，所以以上工艺也存在成本高，制备过程繁琐等缺陷。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法原料价格较高，工艺繁琐，产率较低，成本较高，不适合放大生产等缺陷，而提供了一种2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得，合成步骤简便，产率高，成本低，适合放大生产。
本发明为了实现上述目的，所采取的技术方案为：一种2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，包括以下步骤：
S01 将4-甲酰基-5-氨基咪唑与三氟乙酰胺进行缩合反应，得到化合物1，即：
S02 将化合物1进行氯代反应，得到化合物2，即：
S03 将化合物2在氨解反应溶剂中与氨进行氨解反应，即：
S04 反应结束后浓缩至干，加入溶剂，过滤即得。
作为优选，所述的氨解反应溶剂为甲醇、乙醇和水中的一种或多种。
作为优选，所述化合物2与所述氨解反应溶剂的质量体积比为1：6g/mL～1：10g/mL。
作为优选，发生所述氨解反应的氨为氨气、氨的水溶液、氨的醇溶液中的一种或多种。
作为优选，所述氨的醇溶液为氨甲醇溶液、氨乙醇溶液中的一种或两种的混合物。
作为优选，所述步骤3中氨与化合物2的摩尔比为20：1～30：1。
作为优选，所述氨解反应温度为60℃～70℃。
作为优选，所述氨解反应时间为16h～24h。
作为优选，步骤4中的溶剂为酯类溶剂，所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。
作为优选，所述步骤1中4-甲酰基-5-氨基咪唑与三氟乙酰胺摩尔比优选4：1～6：1，反应温度为170℃～190℃，反应时间为3h～6h。
作为优选，所述步骤2中氯代反应选用的氯代试剂为三氯氧磷或氯化亚砜，所述氯代试剂与化合物1所述的体积质量比为5：1mL/g～10：1mL/g。
作为优选，氯代反应温度为70℃～100℃，反应时间为12h～16h。
作为优选，步骤1中的缩合反应可以在溶剂中或无溶剂的条件下进行，优选无溶剂条件下进行，反应结束后，加入溶剂，搅拌，过滤得到化合物1。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果包括：本发明以4-甲酰基-5-氨基咪唑为起始原料，经过缩合，氯代，氨亲核取代反应得到目标化合物2-三氟甲基-6-氨基嘌呤。制备工艺简便，反应条件温和，后处理操作简便，原料成本低，收率高，产品纯度好，适合放大生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的解释说明，但应当理解为本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
实施例1 化合物1的制备
4-甲酰基-5-氨基咪唑8g和三氟乙酰胺32g混合均匀，加热至190℃搅拌4h，冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯搅拌1h，过滤直接得到化合物1，收率：85%，HPLC纯度：98.5%。
实施例2 化合物2的制备
15g化合物1，加入100mL三氯氧磷，加热至110度16h，减压浓缩出三氯氧磷，慢慢倒入冰水混合物中，加入碳酸钠固体调pH=7～8，乙酸乙酯提取两次，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩有机相得到化合物2。收率：76%，HPLC（高效液相色谱法）纯度：98.8%。
实施例3 化合物2的制备
15g化合物1,加入100mL二氯亚砜，滴入3～4滴，N,N-二甲基甲酰胺，加热78度回流15h，减压浓缩出二氯亚砜，慢慢倒入冰水混合物中，加入碳酸钠固体调pH=7～8，乙酸乙酯提取两次，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩有机相得到化合物2。收率：70%，HPLC纯度：98.6%。
实施例4 化合物3的制备
在30mL水溶液中，加入 5g化合物2，加入 35mL 25%浓氨水，加热至70℃搅拌24h，浓缩反应液至干，加入20mL乙酸乙酯搅拌1h，过滤，70℃烘干得到化合物3，收率：71%，HPLC纯度：98.0%。
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实施例5 化合物3的制备
在40mL甲醇溶液中加入5g化合物2，加入40mL 15%氨甲醇溶液，加热至60℃搅拌24h，浓缩反应至干，加入25mL乙酸乙酯搅拌1h，过滤，70℃烘干得到化合物3，收率：63%，HPLC纯度：98.4%。
实施例6 化合物3的制备
在50mL乙醇溶液中5g化合物2，加入到40mL15%氨乙醇溶液，加热至70℃搅拌24h，浓缩反应至干，加入25mL乙酸乙酯搅拌1h，过滤，70℃烘干得到化合物3，收率：65%，HPLC纯度：98.3%。
实施例7 化合物2的制备
20g化合物1，加入100mL三氯氧磷，加热至100度16h，减压浓缩出三氯氧磷，慢慢倒入冰水混合物中，加入碳酸钠固体调pH=7～8，乙酸乙酯提取两次，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩有机相得到化合物2。收率：80%，HPLC（高效液相色谱法）纯度：99.0%。
实施例8 化合物2的制备
10g化合物1,加入100mL二氯亚砜，滴入3～4滴，N,N-二甲基甲酰胺，加热80度回流12h，减压浓缩出二氯亚砜，慢慢倒入冰水混合物中，加入碳酸钠固体调pH=7～8，乙酸乙酯提取两次，合并有机相，食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩有机相得到化合物2。收率：75%，HPLC纯度：98.7%。
实施例9 化合物3的制备
在40mL甲醇溶液中加入5g化合物2，加入40mL 15%氨甲醇溶液，加热至60℃搅拌16h，浓缩反应至干，加入25mL乙酸乙酯搅拌1h，过滤，70℃烘干得到化合物3，收率：62%，HPLC纯度：98.3%。
Claims (10)
1.一种2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：包括以下步骤
S01 将4-甲酰基-5-氨基咪唑与三氟乙酰胺进行缩合反应，得到化合物1；
S02 将化合物1进行氯代反应，得到化合物2；
S03 将化合物2在氨解反应溶剂中与氨进行氨解反应；
S04 反应结束后浓缩至干，加入溶剂，过滤即得。
2.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述的氨解反应溶剂为甲醇、乙醇和水中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述化合物2与所述氨解反应溶剂的质量体积比为1：6g/mL～1：10g/mL。
4.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：发生所述氨解反应的氨为氨气、氨的水溶液、氨的醇溶液中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述氨的醇溶液为氨甲醇溶液、氨乙醇溶液中的一种或两种的混合物。
6.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述步骤3中氨与化合物2的摩尔比为20：1～30：1。
7.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述氨解反应温度为60℃～70℃。
8.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述氨解反应时间为16h～24h。
9.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述步骤1中4-甲酰基-5-氨基咪唑与三氟乙酰胺摩尔比为4：1～6：1，反应温度为170℃～190℃。
10.根据权利要求1所述的2-三氟甲基-6-氨基嘌呤的制备方法，其特征在于：所述步骤2中氯代反应选用的氯代试剂为三氯氧磷或氯化亚砜，所述化合物1与所述氯代试剂的体积质量比为5：1mL/g～10：1mL/g。
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