MXPA03007134A

MXPA03007134A - Trifluorometilpurinas como inhibidores de fosfodiesterasa 4.

Info

Publication number: MXPA03007134A
Application number: MXPA03007134A
Authority: MX
Inventors: Rong Yajing
Original assignee: Memory Pharm Corp
Priority date: 2001-02-08
Filing date: 2002-02-08
Publication date: 2004-10-15
Also published as: US20030045533A1; EP1383767A1; CN100439370C; JP2004528391A; KR100863622B1; WO2002098878A1; CN1501927A; CA2438099A1; HK1066546A1; KR20040008127A; US20040242598A1; AU2002313673B2; JP4443215B2; US20080119495A1; US7342021B2; US20100010020A1; BR0207302A

Abstract

La inhibicion de PDE4 se obtiene por los compuestos novedosos de la formula (1) en donde R1 y R2 son como se define en la presente.

Description

- - daño a la memoria se debe en parte al catabolismo de concentraciones intracelulares de AMPc por las enzimas PDE 4, o cuando tal daño a la memoria puede mejorarse al inhibir eficazmente la actividad de la enzima PDE . En un aspecto preferido, los compuestos de la invención mejoran tales enfermedades al inhibir a las enzimas PDE 4 a dosis que no inducen emesis. Mediante un estudio adicional de la especificación en las reivindicaciones anexas, se volverán evidentes para los expertos en la técnica los aspectos, objetivos y ventajas adicionales de esta invención. La presente ..invención incluye compuestos de fórmula en donde, R1 es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -¾- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o - - cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2 es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, idroxi, ciano o combinaciones de los mismos en donde uno o más grupos -C¾- está sustituido cada uno independientemente y de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos - - de carbono, dialquilamino de 1 a 4" átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por - - halógeno, aralo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en" el cual por lo.- menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el - - cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo) , heterocicloalquilo, en donde la porción heterociclo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidiniletilo y pirrolinilmetilo) , o carbociclo el cual es no aromático, monocíclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido por una o más veces por - - halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de- 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que: (a) cuando R1 es metilo, entonces R2 no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando R1 es ciclopropilo, R2 no es 4-metilbencilo; (c) cuando R1 es etilo, entonces R2 no es etilo, y 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando R1 es ciclopropilo, entonces R2 no es ciclopropilmetilo; - - (e) cuando R1 es H, entonces R2 no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando R1 es metoxietilo, entonces R2 no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando R1 es isobutilo, entonces R2 no es bencilo; y (h) cuando R1 es n-butilo, entonces R2 no es n-butilo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I en donde R1" es metilo, R2 no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1, 2, 3, 4-tetrahidro) quinolinilmetilo. o alquilo de <1 a 5 átomos de carbono. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I en donde, cuando R1 es metilo, R2 no es arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I en donde cuando R1 es ciclopropilo, R2 no es arilalquilo. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I en donde cuando R1 es etilo, R2 no es arilalquilo, heteroarilalquilo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

- - De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I en donde cuando R1 es ciclopropilo, R2 no es cicloalq ilalquilo . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I en donde cuando R1 es H, R2 no es arilalquilo, heterociclo o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I en donde cuando R1 es metoxietilo, R2 no es arilalquilo o het roarilalquilo . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de acuerdo con la fórmula I ¦ en donde cuando R1 es un grupo butilo, R2 no es arilalquilo o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. De acuerdo con un aspecto preferido de la invención, se proporciona un género de compuestos novedosos de acuerdo con la fórmula II: en donde R1' es metilo, etilo o ciclopropilo; y - - R2' es cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino -de l a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono - - halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a . 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4' átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4' átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo) , o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido por una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilcndioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 - - átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi · o combinaciones de los mismos; sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona: un género de compuestos novedosos de acuerdo con la fórmula III: en donde R1" es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono el cual está sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, - - cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, el cual está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, oxo 0 combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, el cual está sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado o combinaciones de los mismos, R2" es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono el cual está sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono el cual está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, - - arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, el cual está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de' carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono el cual está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, - - eteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, heteroarilo sustituido que tiene 5 a 10 átomos de carbono en el anillo, en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heteroarilalquiio que tiene 5 a' 10 átomos de" carbono en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, o heteroarilalquiio sustituido que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y el cual está sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, o sustituido en la porción alquilo por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos; Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que: - - (a) cuando R1" es metilo, entonces R2" no es arilalquilo, heteroarilalquilo, metilo o 2-butilo, (b) cuando R1" es ciclopropilo, R2" no es 4-metilbencilo; (c) cuando R1" es etilo, entonces R2" no es etilo, y (d) cuando R1" es ciclopropilo, entonces R2" no es ciclopropilmetilo . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un género de la fórmula III en el cual R1 y R2 son de acuerdo con las siguientes fórmulas secundarias: Illa: R1" es ciclopropilo; y ¦ R2" es cicloalquilo.- IIIb: R1" es metilo; y R2" es cicloalquilo. IIIc: R1" es metilo, etilo, ciclopropilo; y R2" es fenilo o fenilo sustituido. Illd: R1" es metilo, etilo, ciclopropilo; y R2" es heteroarilo o heteroarilo sustituido. Los compuestos de la paresente invención son eficaces para inhibir o modular la actividad de PDE 4 en animales, por ejemplo mamíferos, especialmente humanos. Estos compuestos presentan actividad neurológica, especialmente cuando tal actividad altera el proceso de conocimiento, que incluye la memoria a largo plazo. Estos compuestos también serán eficaces para tratar enfermedades en donde estén involucradas las - - concentraciones disminuidas de AMPc. Esto incluye, pero no se limita a enfermedades inflamatorias. Estos compuestos también pueden funcionar como antidepresivos o pueden ser útiles para tratar problemas de conocimiento y síntomas negativos de esquizofrenia. De acuerdo con el aspecto de método de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente (por ejemplo un mamífero tal como un humano) que padece de un estado de enfermedad (por ejemplo disminución de la memoria, enfermedades inflamatorias, depresión, etcétera) que involucra concentraciones ' disminuidas de AMPc o concentraciones aumentadas dé PDE 4 intracelular, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula Ia: en donde Rla es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en el que un grupo -C¾- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, - - cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2 es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos en donde uno o más grupos -CH2- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, " el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, - - metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el - - cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluoxometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, ¿ · heteróarilalquilo', en donde 1 la porción heteroariló. tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroariló está no sustituida o está sustituida una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, eterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidiniloí pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo) , heterocicloalquilo, en donde la porción heterociclo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidiniletilo y pirrolinilmetilo) , o - - carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido por una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, , ciano, ácido hidroxámico, carboxámida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarboniló de 2 .a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que: (a) cuando Rla es metilo, entonces R2a no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rla es ciclopropilo, R2a no es 4-metilbencilo; - - (c) cuando Rla es etilo, entonces R2a no es etilo, 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando Rla es ciclopropilo, entonces R2a no es ciclopropilmetilo; (e) cuando Rla es H, entonces R2a no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rla es metoxietilo, entonces R2a no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando Rl es . isobutilo, entonces R2a no es bencilo; y " ·' . '¦ '·*· (h) cuando Rla es n-butilo, entonces R2a no es n-butilo . De acuerdo con el aspecto de método de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente (por ejemplo un mamífero tal como un humano) que padece de un estado de enfermedad (por ejemplo daño en la memoria) que involucra concentraciones disminuidas de AMPc o concentraciones aumentadas de PDE 4 intracelula , que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula I : - - en donde Rlb es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -C¾- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2b es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido - una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en donde uno o más grupos -C¾- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 - - átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido ¦ hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, - - carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 •átomos de carbono, alcoxi de . 1 a 4 - átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, ' nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino ' de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono - - halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4' átomos de carbono, alquilo de 1 a ' 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi'- de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo) , heterocicloalquilo, en donde la porción heterociclo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi - - de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidiniletilo y pirrolinilmetilo) , o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, el grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4- átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, aminó, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que cuando Rlb es metilo, entonces R2b no es arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlb es H, entonces R2b no es bencilo.

- - De acuerdo con el aspecto de método adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente (por ejemplo un mamífero tal como un humano) que padece de un estado de enfermedad (por ejemplo daño en la memoria) que involucra concentraciones disminuidas de AMPc o concentraciones aumentadas de PDE 4 intracelular, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula Ic: en donde Rl ' es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -C¾- puede estar sustituido opcionalmente por -O-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2c es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en donde uno o más grupos -CH2- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido :-o sustituido .una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de - - carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarxlo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarxlo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de ".1 a¡ 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi,: alcoxi. dé 1 a 4 átomos dé carbono, · alcoxi de 1 a 4' átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido ' hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, - - oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo) , heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, . :arilo, alquilo' de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi'; alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidiniletilo y pirrolidinilmetilo) , o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, - - alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, idroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que tal compuesto no sea 6-- metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina . De acuerdo con un aspecto de método adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente (por ejemplo un mamífero tal como un humano) que padece de un estado de enfermedad (por ejemplo daño a la memoria) que involucra concentraciones disminuidas de AMPc o concentraciones aumentadas de PDE4 intracelular, que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula II en donde - - R1' es metilo, etilo o ciclopropilo; y R2' es cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi ' de l a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de- 1 a 4 átomos de carboho, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 - - átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsfulonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más. veces en el mismo ' por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de l a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de' carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo) , o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono - halogenado, nitro, metilendioxi, etiiendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y .. sales farmacéuticamente aceptables del mismo, De acuerdo con un aspecto de método, ádicional de - la invención, se proporciona un método para tratar a un paciente (por ejemplo un mamífero tal como un humano) que padece de un estado de enfermedad (por ejemplo daño en la memoria) que involucra concentraciones disminuidas de AMPc o concentraciones aumentadas de PDE4 intracelular que comprende administrar al paciente un compuesto de acuerdo con la fórmula IIIa: en donde, R1'" es H, - - alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o está sutituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo, oxo o combinaciones de los mismos, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado o combinaciones de los mismos; y R2'" es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de .carbono, el cual está no sustituido o el cual está sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano o combinaciones de los mismos, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o el cual está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado o combinaciones de los mismos, - - arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono,-' alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene ¦ 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, - - heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, heteroarilo sustituido que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteorátomo, el cual está sustituido uno o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, o heteroarilalquilo que, tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el eüal- por lo menos un átomo del anillo 'es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en la porción heteroarilo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, o sustituidos en la porción alquilo por halógeno, oxo, ciano o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que: (a) cuando R1"' es metilo, entonces R2"' no es arilalquilo, heteroarilalquilo, metilo o 2-butilo. En la fórmula IIIa, R1"' preferiblemente es metilo, etilo o ciclopropilo .

- - Los ensayos para determinar la actividad inhibidora de PDE asi como la selectividad de la actividad inhibidora de PDE 4 y la selectividad para inhibir isoenzimas de PDE 4 se conocen dentro de la técnica. Véase, por ejemplo, el documento de ?.?.?. 6,136,821, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia. El término halógeno se refiere en la presente a F, Cl, Br e I . Los átomos de halógeno preferidos son F y Cl. El término alquilo, como un grupo o sustituyente, por si mismo o como parte de un grupo de sustituyente (por ejemplo alquilamin'o, trialqúilslliloxi aminoalquilo, hidroxialquilo) ' significa un radical hidrocarburo alifático 'de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, de manera especial 1 a 4 átomos de carbono . Los radicales alquilo para R1 tienen hasta 5 átomos de carbono, de manera preferible 1 a 4 átomos de carbono y de manera especial 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo adecuados para R1 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isopropilo y pentilo. Otros ejemplos de grupos alquilo adecuados para R1 incluyen 1-metilbutilo, 2-metilbutilo o 3-metilbutilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo o 2,2-dimetilpropilo y 1-etilpropilo . Los radicales alquilo para R2 tienen hasta 12 átomos de carbono, de manera preferible 3 a 8 átomos de carbono, de - - manera especial 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo adecuados para R2 incluyen aquellos incluidos en lo anterior para R1, asi como hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo o 4-metilpentilo, terbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2-dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 3, 3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo o 2-etilbutilo, etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, etilmetibultilo, dimetilbutilo y similares. Los grupos alquilo sustituidos son grupos alquilo come- · se'r describe'h en lo anterior en los ¦ cuales están sustituidas en una o más posiciones, por ejemplo, mediante átomos de halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado o ciano. Los átomos de halógeno son los sustituyentes preferidos, especialmente F y Cl. Grupos alcoxi significa grupos alquil-O-, en el cual la porción alquilo está de acuerdo con la discusión previa. Los grupos alcoxi adecuados son metoxi, etoxi, propoxi y butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi, octoxi y trifluorometoxi . Los grupos alcoxi preferidos son metoxi y etoxi. De manera similar, alcoxicarbonilo significa alquil-0-CO- en el cual la porción alquilo está de acuerdo con la discusión previa. Los ejemplos incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo .

- - Alquenilo se refiere a radicales alifáticos de cadena lineal o de cadena ramificada que contienen 2 a 12 átomos de carbono en el cual una o más estructuras -CH2-CH2- se sustituyen cada una por CH=CH-. Los grupos alquenilo adecuados son etenilo, 1-propenilo, 2-metiletenilo, 1-buteno, 2-buteno, 1-pentenilo y 2-pentenilo. Alquinilo se refiere a radicales alifáticos de cadena lineal o de cadena ramificada que contienen 2 a 12 átomos de carbono en el cual una o más de las estructuras -CH2-CH2- están sustituidas cada una por C=C- . Los grupos alquinilo adecuados son etinilo, propinilo, 1-butinilo y 2-butinilo. • Cicloalquilo significa un radical de hidrocarburo saturado no aromático monociclico, biciclico o triciclico. Los radicales cicloalquilo para R1 tienen 3 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 5 átomos de carbono, de manera especial 3 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados para R1 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo . Los radicales cicloalquilo para R2 tienen 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 10 átomos de carbono, de manera especial 4 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados para R2 incluyen aquellos que se presentan en lo anterior para R1 asi como cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, norbornilo, 1-decalina, adamant-l-ilo y adamant-2-ilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados para R2 incluyen espiro [2, 4]heptilo, espiro [2.5] octilo, biciclo [5.1.0] octilo, - - biciclo [2.2.0] hexilo, espiro [3.3] heptilo y biciclo [4.2.0] octilo . El grupo cicloalquilo puede estar sustituido. Por ejemplo, por átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilos de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o ciano. Cicloalquilalquilo se refiere a radicales cicloalquil-alquilo en el cual las porciones cicloalquilo y alquilo están de acuerdo con lo que se discute previamente. Los ejemplos adecuados incluyen ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo .. . · ' · : Los éteres de alquilo se refieren a radicales alcoxialquilo de 3 a 12 átomos de carbono. Los grupos de éter alquilo adecuados incluyen metoxietilo, etoxietilo y metoxipropilo . Arilo, como un grupo o sustituyente en si mismo o como parte de un grupo de sustituyentes, se refiere a un radical carbociclico aromático que contiene 6 a 14 átomos de carbono, de manera preferible 6 a 12 átomos de carbono, y especialmente 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo descritos antes los cuales están sustituidos una o más veces, por ejemplo, por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos - - de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono y fenoxi. Arilalquilo se refiere a un radical aril-alquilo en _el cual las porciones arilo y alquilo están de acuerdo con las -descripciones previas, preferiblemente, · la- porción arilo tiene 6 a 10 átomos de carbono y la porción alquilo, la cual es de cadena lineal o ramificada tiene 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono. La porción arilo puede estar sustituida por los sustituyentes descritos en lo anterior para grupos arilo y la porción alquilo puede estar sustituida por oxo, halógenos, ciano o combinaciones de los mismos. Los ejemplos adecuados incluyen bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fluorobencilo, clorobencilo, metoxibencilo, metilbencilo y cianobencilo . Heteroarilo se refiere a un grupo heterociclico aromático que tiene uno o dos anillos y un número total de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde por lo menos uno de los átomos en el anillo es un heteroátomo. Preferiblemente, el grupo heteroarilo contiene 1 a 3, especialmente 1 ó 2 heteroátomos en - - el anillo, los cuales se seleccionan de N, 0 y S. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tionaftenilo, isotionaftenilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, purinilo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, naftiridinilo y benzoxazinilo, por ejemplo 2-tienilo, -3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo- o 4-piridilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo u 8-quinolinilo y 1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo, 4-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo u 8-isoquinolinilo . El heteroarilo sustituido se refiere a grupos heteroarilo descritos antes los cuales están sustituidos en uno o más lugares, por ejemplo, por halógeno, hidroxilo, arilo, alquilo, alcoxi, carboxi, metileno, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino y dialquilamino . Heteroarilalquilo se refiere a un grupo heteroaril-alquilo en el que las porciones heteroarilo y alquilo están de acuerdo con lo que se discute previamente. Los ejemplos - - adecuados son piridilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo e isoquinolinilmetilo . Los heterociclos son grupos cíclicos no aromáticos que contienen por lo menos un heteroátomo en el anillo, que preferiblemente se selecciona de N, S y 0; por ejemplo 3-tetrahidrofuranilo, piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo. Heterocicloalquilo se refiere a un grupo heterociclo-alquilo, en el que las porciones heterocíclica y alquilo están de acuerdo con'' lo que se discute previamente. -Los ejemplos adecuados son piperidiniletilo y pirrolinilmetilo . Los carbociclos son estructuras monocíclicas o bicíclicas no aromáticas que contienen 5 a 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos adecuados son ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, tetrahidronaftenilo e indan-2-ilo. Acilo se refiere a radicales alcanoilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo puede estar sustituida por halógeno, alquilo, arilo o alcoxi, o radicales aroilo que tiene 7 a 15 átomos de carbono en el cual la porción arilo puede estar sustituida, por ejemplo, por halógeno, alquilo o alcoxi. Los grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propionilo, butanoilo y benzoilo.

Los radicales sustituidos preferiblemente tienen 1 a 3 sustituyentes, en especial 1 a 2 sustituyentes . R1 es preferiblemente H, alquilo tal como metilo, etilo e isopropilo, alquilo sustituido tal como HOCH2CH2-, cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, cicloalquilalquilo tal como ciclopropilmetilo . En particular, R1 es preferiblemente metilo, etilo o cicloalquilo tal como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, especialmente metilo, etilo y ciclopropilo. . R2 es preferiblemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cárbociclo o neterociclo. :?? < particular, R2 es preferiblemente.- cicloalquilo tal como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y norbornilo, arilo el cual está no sustituido o sustituido una o más veces, por ejemplo, por halógeno, metoxi, nitro, ciano, amino o combinaciones de los mismos, heteroarilo tal como piridinilo, pirimidinilo, tienilo y furanilo el cual está no sustituido o sustituido, por ejemplo, por metoxi o metiltio, cárbociclo tal como 2-indanilo sustituido o no sustituido, o neterociclo tal como piperidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo y tetrahidrofuranilo . Además, los inhibidores preferidos de PDE4 de acuerdo con la invención son compuestos descritos por las fórmulas secundarias Ia-Il, los cuales corresponden a la fórmula I, pero que muestran los siguientes grupos preferidos: - - la R1 es alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido por hidroxi, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 6 átomos de carbono o es cicloalquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono; y R2 es alquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono, alquiléter que tiene 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 9 átomos de carbono, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 10 átomos de carbono, arilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo, heterocicloalquilo que tiene 5 a "10 átomos en el anillo, carbociclo que tiene 5 a 12 átomos de carbono, o heteroarilo, heteroarilalquilo o arilalquilo que tiene 7 a 12 átomos de carbono, en donde la porción heteroarilo o arilo está no sustituida o sustituida una o más veces por halógenos, alquilo, CN, alcoxi, nitro, alcoxi o las combinaciones de los mismos, y la porción alquilo está no sustituida o sustituida por halógeno, del mismo. Ib R1 es ciclopropilo; y R2 es bencilo, fenetilo o fenpropilo, el cual, en cada caso, está sustituido 1 a 3 veces por halógenos, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos. Ic R1 es ciclopropilo; y R2 es alquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono o arilalquilo que tiene 7 a 12 átomos de carbono, en donde la - - porción arilo está sustituida una vez más por halógenos, alquilo, CN, alcoxi, nitro o combinaciones de los mismos. Id R1 es ciclopropilo; y R2 es bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo, 4-cianobencilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3, 5-di (trifluorometil) bencilo, 2,4-difluorobencilo, 3 , -difluorobencilo, 3, 5-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2 , 3-difluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 3-cloro-4-clorobencilo, 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo; 2-metilfenetilo, 3-clorofenetilo, 3-metilfenetilo, 3-metilfenetilo, 3-metoxifenetilo, 4-clorofenetilo, 4-metilfenetilo, 4-metoxifenetilo, 2-metoxifenpropilo, 4-clorofenpropilo, 4-metoxifenpropilo . le R1 es ciclopropilo; y R2 es heteroarilalquilo el cual está no sustituido o está sustituido por 1 a 3 átomos de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos. If R1 es ciclopropilo; y R2 es 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 2-furilmetilo o 3-furilmetilo . Ig R1 es metilo, etilo o ciclopropilo; y - - R2 es cicloalquilo . I R1 es metilo, etilo o ciclopropilo; y R2 es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o norbornilo. Ii R1 es metilo, etilo o ciclopropilo; y R2 es arilo (por ejemplo fenilo) o arilo sustituido (por ejemplo fenilo sustituido) . Ij R1 es metilo, etilo o ciclopropilo; y R2 es carbociclo (por ejemplo 2-indanilo) . Ik R1 es metilo, etilo o ciclopropilo; y .R2 es heterociclo (por ejemplo piperidinilo) . II R1 es metilo, etilo o ciclopropilo; y R2 es heteroarilo o eteroarilo sustituido (por ejemplo la forma sustituida o no sustituida de pirimidinilo, piridilo, tienilo y furanilo. Los aspectos preferidos incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un portador farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otro agente activo como se discute en lo siguiente; un método para inhibir a la enzima PDE4, especialmente una isoenzima, por ejemplo como se determina mediante un ensayo convencional o uno descrito en la presente ya sea in vitro o in vivo (en un animal, por ejemplo en un modelo animal o en un mamífero o en un humano) ; un método para tratar síndromeas neurológicos, por ejemplo pérdida de memoria, especialmente memoria a largo - - plazo, daño o declinación en la capacidad cognoscitiva, daño a la memoria, etc.; un método para tratar un estado de enfermedad modulado por la actividad de PDE4, en un mamífero, por ejemplo un humano, por ejemplo aquellos mencionados en la presente. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de manera convencional. Algunos de los procesos se pueden utilizar como se describe en lo siguiente. Todos los materiales iniciales se conocen o se pueden preparar convencionalmente a partir de materiales iniciales conocidos . Las hipoxantinas sustituidas en la posición 2 se producen por métodos estándar en la técnica, por ejemplo mediante reacción pura entre 4-amino-5-imidazolcarboxamida y 2, 2, 2-trifluoroacetamida (E. Richter et al, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3144-3146; o A. Giner-Sorala, et al, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5744-5752; o A. Parkin, et al, J. Heterocycl. Chem. 1982, 19, 33-40) . La 6-halo-2-trifluorometilpiurina se puede preparar por métodos comunes en la técnica (véase J.-J. Bourguignon, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1768-1770; y H. Bader, et al., patente de E.U.A. 4,405,781, 1983) por ejemplo mediante reacción con un reactivo halogenante tal como S0C12 o P0C13 o PCI5. Estas reacciones se pueden llevar a cabo puras o con un solvente aprótico polar tal como diclorometano, dicloroetano o ?,?-dimetilformamida . La reacción de una 6-halopurina (por ejemplo 6-cloro-2-trifluorometilpurina) ya sea con un haluro de alquilo, haluro de cicloalquilo, haluro de - - cicloalquilalquilo, haluro de heteroarilo o haluro de arilalquilo en un solvente aprótico polar tal como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o dimetoxietano en presencia de una base (por ejemplo K2CO3, Na2C03, NaH) proporciona una mezcla de 6-halopurinas sustituidas en las posiciones 9 y 7.

El uso de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo 18-corona-6 o cloruro de tetrabutilamonio con una temperatura de reacción aumentada, por ejemplo 60 °C a 150°C, se puede utilizar para mejorar las tasas de reacción o los rendimientos de reacción. De manera alternativa, la reacción de una 6-halopurina bajo las condiciones de Mitsunobu con un alcohol alquilico, alcohol cicloalquílico, alcohol - - arilalquílico, alcohol heteroarllico o alcohol cicloalquilalquílico proporciona una mezcla de 6-halopurinas sustituidas en las posiciones 9 y 7. Los isómeros en las posiciones 9 y 7 producidos por las reacciones que se describen en lo anterior se separan fácilmente por cromatografía. Tales 9-sustituido-6-halopurinas expermientan reacción con aminas (por ejemplo amoníaco, alquilaminas, cicloalquilaminas o cicloalquilalquilaminas ) para proporcionar los derivados de adenina de las fórmulas I-III. De manera alternativa, las purinas 6-halo-2-sustituidas experimentan fácilmente reacción con aminas (por ejemplo amoníaco, alquilaminas, cicloalquilaminas o cicloalquilalquilaminas) en presencia de solventes próticos polares (por ejemplo metanol, etanol, propanol, etc.) para proporcionar los análogos de adenina 6-N-sustituidos . La reacción ya sea con un haluro de alquilo, haluro de cicloalquilo, haluro de cicloalquilalquilo, haluro de heteroarilo o haluro de arilalquilo en un solvente aprótico polar tal como N, N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo o dimetoxietano y en presencia de una base (por ejemplo K2CO3, Na2C03, NaH) proporciona derivados de adenina de las fórmulas I—III. El uso de un catalizador de transferencia de fase, por ejemplo 18-corona-6 o cloruro de tetrabutilamonio, con - - una temperatura de reacción aumentada, por ejemplo 60°C a 150°C, se puede utilizar para mejorar las tasas de reacción o los rendimientos de reacción. De manera alternativa, la reacción de las adeninas 6-N-sustituidas bajo condiciones de Mitsunobu con alcohol alquilico, alcohol cicloalquilico, alcohol arilalquilico, alcohol heteroarilico o alcohol cicloalquilalquilico proporciona las adeninas 9-sustituidas 6- N-sustituidas de fórmulas I-III. Las 6-N-sustituido-9-ariladeninas y las 9- heteroariladeninas se pueden sintetizar por métodos como es en la técnica, por ejemplo por reacción de 4-6~dicloro-5- aminopirimidina con una alanina o heteroarilamina sustituidas apropiadamente como se describe por J.L. Kelley et al., J. Med. Chem. , 1997, 40, 3207 para producir 4-arilamino o 4- - - heteroarilamino-6-cloropirimidinas . La ciclización por tratamiento con ortoformiato de trietilo en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo ácido etilsulfónico) proporciona las 6-cloro-9-arilpurinas o 9-heteroarilpurinas, las cuales pueden generar derivados en la posición 6-N como se describe en lo anterior para proporcionar derivados de adenina de las fórmulas I-III.

De manera alternativa, las adeninas 6-N-sustituidas pueden experimentar una reacción de acoplamiento con ácidos arilborónico o ácidos heteroarilborónicos en presencia de una base (por ejemplo trietilamina,. piridina, N-metilmorfolina) , - - un catalizador de cobre (por ejemplo Cu(0Ac)2) y un solvente aprótico polar (por ejemplo diclorometano, 1, -dioxano, THF, DMF, CH3CN) de una manera modificada como se describe previamente para la N-arilación de imidazol y pirazol (véase P. Y. S. lám'et. al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941-2944) para generar 9-ariladeninas o 9-heteroariladeninas de fórmulas I-III. Asi, de manera preferible, el uso de trietilamina en vez de piridina como una base y el calentamiento a 50-60°C en CH3CN, en vez de agitación a temperatura ambiente en CH2C12 proporciona los compuestos novedosos. De manera alternativa, ciertos sustratos halogenados arilo y heteroarilo pueden experimentar una reacción de sustitución nucleofilica aromática con 6- (sustituido) amino-2-trifluorometilpurina en un solvente aprótico polar (por ejemplo DMF o DMSO) utilizando una base (por ejemplo carbonato de cesio) para proporcionar las 9-arilpurinas o 9-heteroarilpurinas objetivo. Muchos de estos procedimientos de síntesis se describen de manera más completa en los ejemplos que siguen.

- - Una persona habitualmente experta en la técnica reconocerá que uno de los compuestos de las fórmulas I-III pueden existir en formas isoméricas geométricas diferentes. Además, algunos de los compuestos de la presente invención tienen uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto son capaces de existir en forma de isómeros ópticos asi como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos y en forma de diastereómeros y mezclas diastereoméricas, por ejemplo. La totalidad de estos compuestos, que incluyen los isómeros cis, isómeros trans, mezclas diastereoméricas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros sustancialmente puros y enantiómeros puros están dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros contienen un máximo de 5%, p/p, del enantiómero "opuesto correspondiente, de manera preferible un máximo de 2% y de manera mucho más preferible un máximo de 1%. Los isómeros ópticos se pueden obtener por separación de las mezclas racémicas de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas utilizando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y camforsulfónico . Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base en sus - - diferencias físicas o químicas por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos después se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de cromatografía quiral (por ejemplo columnas de CLAR quiral) con o sin derivación convencional, que se eligen de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros . Las columnas adecuadas quirales de CLAR se fabrican Diacel, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas pueden seleccionarse de manera habitual. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin formación de derivados. Los compuestos ópticamente activos de fórmulas I-III de igual manera se pueden obtener por síntesis quiral utilizando materiales iniciales ópticamente activos . La presente invención también se relaciona con formas útiles de los compuestos como se describen en la presente, tales como sales y precursores (prodrogas o profármacos) farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas que se obtienen al hacer reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido - - metansulfónico, ácido cainforsulfó ico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succinico y ácido citrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Aquellos expertos en la técnica reconocerán adicionalmente que las sales de adición de ácido de los compuestos reclamados se puede preparar por reacción de los compuestos con un ácido inorgánico u orgánico apropiado por medio de muchos métodos conocidos. De manera alternativa, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo se preparan al hacer reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada por medio de diversos métodos conocidos. Los siguientes son ejemplos adicionales de sales de ácido que se pueden obtener por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, butiratos, camforatos, digluconatos , ciclopentanopropionatos , dodecilsulfatos, etansulfonatos, glucoheptanoatos , glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos, yodohidratos, 2-hidroxietansulfonatos , lactatos, maleatos, metansulfonatos, nicotinatos, 2-naftalensulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, - - propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos . Preferiblemente, las sales formadas son aceptables farmacéuticamente para administración a los mamíferos. Sin embargo, las sales farmacéuticamente inaceptables de los compuestos son adecuadas como intermediarios, por ejemplo para aislar el compuesto como una sal y después convertir la sal de regreso al compuesto de la base libre por tratamiento con un reactivo alcalino. Después, si se desea, la base libre se puede convertir en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como ~ un ingrediente activo de una formulación. -De esta manera, la presente invención también incluye composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula I que contienen, por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Están disponibles muchas referencias estándar que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo con la invención. Los ejemplos de formulaciones potenciales y preparaciones están contenidos, por ejemplo en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) edición actual, publicada por Maree! Dekker, Inc., así como Remington's - - Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor) , 1553-1593 (edición actual) . En vista del alto grado de inhibición de PDE4, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a cualquiera que requiera o que desee inhibición de PDE4 o un mejoramiento de la capacidad cognoscitiva. La administración se puede llevar a cabo de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, por administración oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraexternal o por infusión) , por inhalación, por via rectal, vaginal, tópica, local, transdérmica y ocular. Se pueden utilizar diversas formas de dosificación oral para administrar los compuestos de la invención, las cuales incluyen formas sólidas como tabletas, cápsulas de gelatina, cápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, grageas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con diversas formas farmacéuticamente aceptables de portadores, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa o almidones) y excipientes conocidos en la técnica que incluyen, pero que no se limitan a agentes que mejoran la suspensión, solubilizantes, agentes amortiguadores, aglutinantes, desintegrantes, conservadores, colorantes, saborizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas de liberación conforme transcurre el tiempo, las tabletas y los - - geles también resultan útiles para administrar los compuestos de la presente invención. También se pueden utilizar diversas formas de dosificación oral liquida para administrar compuestos de la invención, que incluyen las formas acuosa y no acuosa de soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires. Tales formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica tales como agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tales como conservadores, agentes humectantes, edulcorantes., saborizantes asi como agentes para emúlsificar o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención se pueden inyectar, por ejemplo, por vía intravenosa en forma de una solución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones. Los supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención se pueden preparar al mezclar el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles . Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en forma de un pesario, tampón, crema, gel, pasta, espuma o fórmula en aspersión que contiene, además del ingrediente activo, los portadores adecuados como se conocen en la técnica. Para administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, - - linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aspersiones y gotas adecuadas para administración en la piel, ojo, oído o nariz. La administración tópica también puede involucrar administración transdérmica via un medio tal como parches transdérmicos . También se pueden elaborar formulaciones en aerosol adecuadas para administración via inhalación. Por ejemplo, para el tratamiento de desórdenes de las vías aéreas o respiratorias, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar por inhalación en forma de un polvo (por ejemplo, micronizado) o en forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol se puede colocar.-, en un propelente aceptable presurizado. Los compuestos se pueden administrar como el único agente activo o combinado con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento del daño en cognoscitivo o en el tratamiento de psicosis, por ejemplo otros inhibidores PDE4, bloqueadores de canal de calcio, medicamentos colinérgicos, moduladores de receptor de adenosina anfasinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo donepezil, rivastigimina y glantanamina) . En tales combinaciones, tal ingrediente activo se puede administrar ya sea de acuerdo con su intervalo de dosificació habitual o una dosis por debajo de su intervalo de su dosificación habitual.

- - La presente invención incluye además métodos de tratamiento que involucran la inhibición de las enzimas PDE4. Por lo tanto, la presente invención incluye métodos de inhibición selectiva de enzimas PDE4 en animales, por ejemplo mamíferos, especialmente humanos, en donde tal inhibición tiene un efecto terapéutico, por ejemplo cuando tal inhibición puede aliviar las condiciones que involucran síndromes neurológicos tales como la pérdida de memoria, especialmente la memoria a largo plazo. Tales métodos comprenden administrar a un animal en necesidad del mismo, especialmente un mamífero y de manera más especial un ' humano, una 'cantidad inhibidora de un compuesto, solo o como parte de una combinación, como se describe en la presente. La condición de daño de memoria se manifiesta por incapacidad en la capacidad de aprender información nueva o incapacidad para recordar información aprendida previamente. El daño a la memoria es un síntoma inicial de demencia y también puede ser un síntoma relacionado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, atrofia de Pick o enfermedad de Niemann-Pick, encefalopatía espongiforme humana, infección por VIH, enfermedad cardiovascular y trauma cerebral así como una declinación en la capacidad cognoscitiva relacionada con la edad.

- - Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y daño intelectual addicional separado de la memoria. La presente invención incluye métodos para tratar a pacientes que padecen de daño en la memoria en todas las formas de demencia. Las demencias se clasifican de acuerdo con su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, atrofia de Pick o enfermedad de Niemann-Pick) , vasculares (por ejemplo infartos, hemorragia, desórdenes cardiacos) , mixtas vasculares y enfermedad de Alzheimer, meningtis bacteriana, encefalopatía espongiforme humana-, esclerosis múltiple, por traumatismo (por ' .'ejemplo, hematoma sutural o daño cerebral por traumatismo) , infecciosa (por ejemplo por VIH) , genética (síndrome de Down) , tóxica (por ejemplo metales pesados, alcohol, algunos medicamentos) , metabólica (por ejemplo deficiencia de vitamina B12 o de folato) , hipoxia del SNC, enfermedad de Cushing, psiquiátrica (por ejemplo depresión y esquizofrenia) e hidrocefalea . La presente invención incluye métodos para resolver la pérdida de memoria, separada de la demencia, que incluye un daño cognoscitivo moderado (MCI) y una declinación cognoscitiva relacionada con la edad. La presente invención incluye métodos de tratamiento de daño a la memoria como resultado de la enfermedad. En otra aplicación, la invención incluye métodos para corregir la pérdida de memoria que resulta del uso de - - anestésicos generales, quimioterapia, tratamiento por radiación, traumatismo postquirúrgico e intervención terapéutica . Los compuestos pueden ser utilizados para tratar condiciones psiquiátricas que incluyen esquizofrenia, depresión bipolar o maniaca, depresión mayor y adicción a drogas y dependencia a morfina. Estos compuestos pueden mejorar la vigilia. Los inhibidores de PDE4 se pueden utilizar para aumentar las concentraciones de AMPc e impedir que las neuronas experimenten apoptosis. También se sabe que los inhibidores de PDE4 son: 'antiinflamatorios. La combinación de' propiedades-antiapoptóticas y antiinflamatorias hace que estos compuestos sean útiles para tratar la neurodegeneración que resulta de cualquier enfermedad o daño, incluyendo apoplejía, daño a la médula espinal, neurogénesis , enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosolerosis (ALS) y atrofia de sistemas múltiples (MSA) . Así, de acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención incluye métodos para tratar a pacientes que padecen de daño en la memoria debido, por ejemplo, a enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Pa kinson, corea de Huntington, atrofia de Pick o enfermedad de Niemann-Pick, encefalopatía espongiforme humana, depresión, enve ecimiento, trauma a la cabeza, apoplejía, hipoxia del SNC, senilidad cerebral, demencia por infartos múltiples u otras condiciones - - neurológicas que incluyen enfermedades neuronales agudas asi como infección por VIH y enfermedades cardiovasculares, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (I' ) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar en un método para tratar a pacientes que padecen de estados de enfermedad caracterizados por una función disminuida de NMDA, tal como esquizofrenia. Los compuestos también se pueden utilizar para tratar psicosis caracterizadas por concentraciones elevadas de PDE4, por -ejemplo diversas formas de depresión, tales como depresión maniaca, depresión principal y depresión asociada con desórdenes psiquiátricos y neurológicos . Como se ha mencionado, los compuestos de la invención también muestran actividad intiinflamatoria . Como un resultado, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades alérgicas e inflamatorias, particularmente estados de enfermedad caracterizados por concentraciones disminuidas de AMP cíclico o concentraciones elevadas de fosfodiesterasa 4. Así, de acuerdo con una modalidad adicional de la invención, se proporciona un método para tratar estado de enfermedad alérgica e inflamatoria que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las fórmulas (I) o (I' ) o una sal - - farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales estados de enfermedad incluyen: asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , dermatitis atópica, urticaria, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis vernal, granuloma eosinofilico, psoriasis, artritis inflamatoria, artritis reumatoide, choque septisémico, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, daño por reperfusión del miocardio y cerebro, glomerulonefritis crónica, choque endotóxico, síndrome de malestar respiratorio adulto, fibrosis cistica, restenosis arterial, aterosclerosis, queratosis, espondilitis reumatoide, osteoartritis,' piresis, diabetes mellitus, neumoconiosis , enfermedad obstructiva crónica de vías aéreas, enfermedad obstructiva crónica pulmonar, eczema de contacto tóxico y alérgico, eczema atópico, eczema seborréico, liquen simple, quemaduras solares, prurito en el área anogenital, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, lupus eritematoso sistémico, piodermias foliculares y de área amplia, acné endógeno y exógeno, acné rosácea, enfermedad de Beghet, nefritis púrpura anafilactoide, enfermedad de vejiga inflamatoria, leucemia, esclerosis múltiple, enfermedades gastrointestinales, enfermedades autoinmunitarias y similares. Los inhibidores de PDE4 para tratar asma, bronquitis crónica, psoriasis, rinitis alérgica y otras enfermedades inflamatorias y para inhibir el factor de necrosis tumoral se - - conocen en la técnica. Véase, por ejemplo, WO 98/58901, JP11- 18957, JP 10-072415, WO 93/25517, WO 94/14742, E.Ü.A. 5,814,651 y E.Ü.A. 5,935,9778. Estas referencias también describen ensayos para determinar la actividad de inhibición de PDE4 y métodos para sintetizar tales compuestos . la totalidad de las descripciones de estos documentos se incorporan en la presente como referencia. Los inhibidores de PDE4 se pueden utilizar para impedir o para disminuir la osteoporosis, como un antibiótico, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares al movilizar colesterol de las lesiones - ateroscleróticas , para tratar artritis reumato-ides (RA) , para inhibición a largo plazo de proliferación de células de mesénquima ¦ después del transplante, para el tratamiento de obstrucción urinaria secundaria a hiperplasia prostética benigna, para supresión de quimiotaxia y reducción de invasión de células de cáncer del colon, para el tratamiento de leucemia linfocitica crónica de linfocitos B (B-CLL) , para inhibición de contracciones uterinas, para atenuar el daño por isquemia-reperfusión vascular pulmonar (IRI) , para hidratación de la córnea, para inhibición de la expresión de IL-2R y de esta manera suprimir el ADN nuclear de VIH-1 que se importa en la memoria de los linfocitos T, para aumentar la secreción de insulina inducida por glucosa y para evitar y para tratar colitis asi como para inhibir la desgranulación de mastocitos.

- - Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como el único agente activo o combinados con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de daño en la capacidad cognoscitiva o en el tratamiento de psicosis, por ejemplo otros inhibidores de PDE4, bloqueadores de canal de calcio, medicamentos colinérgicos, moduladores del receptor de adenosina, moduladores de NMDA-R anfacinas, moduladores de mGluR e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo donepezil, rivastigimina y glantanamina) . En combinaciones tales en donde cada ingrediente activo se puede administrar de acuerdo con -su ' intervalo de dosificación habitual o con una dosis inferior-- a su intervalo ¦ de dosificación habitual. Las dosificaciones ^de los compuestos de la presente invención dependen de diversos factores que incluyen el síndrome particular que se va a tratar, la gravedad de los síntomas, la vía de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, el perfil toxicológico, el perfil farmacocinético del compuesto y la presencia de cualquier efecto colateral perjudicial, entre otras consideraciones. Los compuestos de la invención se administran típicamente a concentraciones de dosificación y en un mamífero, habituales para inhibidores de PDE4 tales como aquellos compuestos conocidos mencionados antes. Por ejemplo, los - - compuestos se pueden administrar en dosis sencillas o múltiples, por administración oral o a concentraciones de dosificación de, por ejemplo, 0.01-100 mg/kg/dia, de manera preferible 0.1-70 mg/kg/dia, especialmente 0.5-10 mg/kg/dia. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, 0.1-50 mg del compuesto activo. Para administración intravenosa, los compuestos se pueden administrar en dosificaciones simples o múltiples, a una concentración de dosificación, por ejemplo, de 0.001-50 mg/kg/dia, . preferiblemente 0.001-10 mg/kg/dia, .especialmente 0.01-;· 1 mg/kg/dia.. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, 0.1-10 mg de compuesto activo. Al llevar a cabo los procedimientos de la presente invención, por supuesto debe entenderse que la referencia a amortiguadores, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares, en particular, no se pretende que sea limitante sino más bien que se lea para que se incluyan todos los materiales relacionados que una persona habitualmente experta en la técnica reconocerá como de interés o de utilidad' en el contexto particular en el cual se presenta esta discusión. Por ejemplo, con frecuencia se puede sustituir un sistema amortiguador o un medio de cultivo por otro y aún asi obtener resultados similares, si no idénticos. Aquellos expertos en la técnica tendrán conocimientos suficientes de tales sistemas y metodologías de manera que puedan, sin - - experimentación indebida, realizar tales sustituciones las cuales funcionarán de manera óptima para sus propósitos al utilizar los métodos y procedimientos que se describen en la presente . La presente invención se describirá a continuación por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Al aplicar la descripción de estos ejemplos, debe mantenerse en mente con claridad que otras modalidades diferentes de los métodos que se describen de acuerdo con la presente invención sin duda serán una sugerencia para aquellos expertos en la técnica pertinente. En lo anterior y en los ejemplos que siguen, todas las temperaturas se establecen sin corrección en grados Celsius; y a menos que se indique de otra manera, todas las partes y .porcentaj es están en peso. La totalidad de las descripciones de todas las solicitudes, patentes y publicaciones mencionadas en lo anterior o en lo que sigue se incorporan en la presente como referencia .

EJEMPLO 1 1, 9-dihidro-2-trifluorometil-6H-purin-6-ona (Kelly, J.L.; Linn, J.A. Sel ay, J.W.T., J. Med. Chem. , 1989, 32, 1757-1763).

- - Un matraz de fondo redondo de 1 1 (de tres cuellos) que contiene 340 g de trifluoroacetamida se calienta en un baño de aceite a 110°C. Después de que se funde la trifluoroacetamida se agregan 50 g de clorhidrato de 5-aminoimidazol-4-carboxamida. La mezcla se calienta a reflujo (temperatura del baño de 160 a 165°C) durante 4 horas, se enfria a temperatura ambiente y el sólido rocoso se tritura con 1 1 de éter. Se separa por decantación el éter y el sólido remanente se calienta hasta que se funde y se introducen 200 mi de éter mediante un embudo de separación, a través de un condensador enfriado con agua. La mezcla se enfria hasta la temperatura ambiente y se agregan con :,agitación 200 mi adicionales de éter. Se separa por filtración el sólido, se tritura con 3 x 500 mi de éter, se lava con 200 mi de ¾0, y se filtra para proporcionar 89 g del producto crudo. El producto se trata con 3 1 de MeOH y 9 g de carbón activado, se calienta a reflujo durante 20 minutos, se filtra a través de una almohadilla de Celite y se concentra hasta un volumen de 2.5 1. El material se calienta para disolver la totalidad del precipitado que se forma y después se enfria lentamente hasta la temperatura ambiente. El material cristalino se aisla por filtración y se seca al vacio para proporcionar 41 g de la hipoxantina deseada como un sólido blanco. RMN aH (DMSO-d6) d 8.34 (s, 1H) , 71.8 (s amplio, 2H) . EM (ES+) , 205.0 (100% M + H) .

- - EJEMPLO 2 6-cloro-2-trifluorometilpurina Una mezcla de 15 g (73 inmoles) de 2-trifluorometilhipoxantina y 300 mi de CHC13 se calienta a reflujo y se trata con una solución de 26.7 mi (366 mmoles) de SOCI2 y 28.3 mi (366 mmoles) de DMF. La reacción se mantiene a reflujo durante 1.5 h, se enfria a temperatura ambiente y se vierte en 1.2 1 de agua con hielo. La capa orgánica se separa y se lava con 2 x 300 mi de H20. El pH de las -fases acuosas combinadas se ajusta a 7 con NaHC03 saturado y se extrae con 3 x 1.2 1 de éter. Los extractos combinados de éter y de cloroformo se secan con MgS0 y se concentran a sequedad para proporcionar 7.4 g del producto crudo. RMN XH (DMSO-d6) d 14.45 (s amplio, 1H) , 8.95 (s, 1H) . EM (ES+) 222.96 (100%, M+H) .

EJEMPLO 3 6-cloro-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina Una mezcla de 5 g (22.5 mmoles) de 6-cloro-2-trifluorometilpurina, 4.05 g (29.4 mmoles) de K2CO3 anhidro, 56 mi de DMF seca y 3.55 mi (29.4 mmoles) de bromuro de 2-fluorobencilo se agita a temperatura ambiente durante 6 h. La - - mezcla de reacción se vierte en 50 mi de agua con hielo y se ajusta el pH de la solución a 5 ó 6 con ácido acético. La mezcla se extrae con 3 x 300 mi de éter y las fracciones orgánicas combinadas se lavan con 3 x 350 mi de H20, 300 mi de salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran al vacio para proporcionar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de elución desde EtOAc 20% en hexanos hasta EtOAc 50% en hexanos, proporciona 3.5 g (47% de rendimiento) del 9-isómero deseado (primero en eluir) y 1.97 g (27% de rendimiento) del 7-isómero. R ·¦·½ · (CDCl3r d 8.33 (s, 1H) , 7.50-7..47 (m, 1H) , 7.40-7.38 (m, 1H) , 7.20-7.11 (m, 2H) , 5.56 (s, 2H) .

EJEMPLO 4 6-ciclopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina Una mezcla de 100 mg (0.30 mmoles) de 6-cloro-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina, 1 mi (14 mmoles) de aminociclopropano y 5 mi de EtOH se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se disuelve en CH2C12, se lava con 2 x 5 mi de H20, 5 mi de salmuera, se seca con a2S04 y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice utilizando EtOAc 33% en hexanos como eluyente proporciona 102 mg (97% de - - rendimiento) del producto deseado, p.f. 118.5-119.0°C; RMN 1H (CDC13) d 7.892 (s, 1H) , 7.50-7.39 (m, 1H) , 7.37-7.29 (m, 1H) , 7.18-7.05 (m, 2H) , 5.95 (s amplio, 1H) , 5.44 (s, 2H) , 0.94-0.91 (m, 2H) , 0.65-0.64 (m, 2H) . Para obtener la sal de metasulfonato (sal de mesilato) , se agregan 4 mi de CH3SO3H 0.1 N en EtOAc a una solución de 145 mg (0.4 mmoles) de 6-ciclopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina en EtOAc. Después se agrega 1 mi de hexano a una solución tibia y la mezcla resultante se permite que cristalice (dentro de un refrigerador) ..' El sólido se recolecta para proporcionar .148 mg de la sal mesilato. la sal es relativamente insoluble en ¾0. p.f. 167.5-169.0°C; p.f. 114-118°C para la base libre. Se preparan los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita antes: a . 6-metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina b . 6-etilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina c. 6-amino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina d. 6-N-ciclopropilmetilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina e. 6- [1- (2-hidroxi) etil] amino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina - - f . 6-ciclopentilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina g. 6-ciclohexilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina h. 6-isopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina EJEMPLO 5 6-ciclopropilamino-2-trifluorometilpurina Una mezcla de 12 g (54- mmoles) de 6-cloro-2-trifluorometilpurina, 30 g (540 mmoles) de ciclopropilamina y 250 mi de etanol se agita a temperatura ambiente durante 4.5 días, lo que genera un sólido blanco. La mezcla se concentra al vacio hasta sequedad, se agregan 215 mi de ¾0 y la mezcla se agita durante 1 hora. El producto se recolecta por filtración y, después de secar (horno al vacio, 50°C, 5 horas) , se obtienen 8.1 g del producto, con 62% de rendimiento, p.f. 260°C (descomposición); RMN ¾ (CD3OD) d 8.18 (s, 1H) , 3.30 (s amplio, 1H) , 0.904 (m, 2H) , 0.67 (m, 2H) . Se preparan los siguientes compuestos de una manera similar: a . 6-metilamino-2-trifluorometilpurina b. 6-ciclopentilamino-2-trifluorometilpurina - - EJEMPLO 6 6-ciclopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina A un tubo purgado con nitrógeno, con barra de agitación se agregan 25 mg (0.13 inmoles) de bromuro de 2-fluorobencilo, 0.7 mi de D F anhidra, 18 mg (0.13 minóles) de K2CO3 y 0.5 mi (0.10 moles) de 6-ciclopropilamino-2-trifluorometiladenina 0.2M en DMF anhidra. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, se suspende con 2 mi de agua con hielo y se ajusta el pH entre ·5' y 6 con ácido acético. La mezcla acuosa se extrae con 10 mi de éter y la fracción etérea se lava con 3 mi de H20, 3 mi de salmurea, se seca con MgS04 y se concentra a sequedad, al vacio, p.f. 118.5-119.0°C; RMN ½ (CDC13) d 7.892 (s, 1H) , 7.50-7.39 (m, 1H) , 7.37-7.29 (m, 1H) , 7.18-7.05 (m, 2H) , 5.95 (s amplio, 1H) , 5.44 (s, 2H), 0.94-0.91 (m, 2H) , 0.65-0.64 (m, 2H) . Se preparan los siguientes compuestos de una manera similar: a. 6-ciclopropilamino~9- ( 3-metoxibencil) -2-tri luorometilpurina b . 6-ciclopropilamino-9- ( 3-clorobencil) -2-tri luorometilpurina c . 6-ciclopropilamino-9- ( 3-nitrobencil ) -2-trifluorometilpurina - - d . 6-ciclopropilamino-9- ( 4-cianobencil ) -2-trifluorometilpurina e . 6-ciclopropilamino-9- ( 4-trifluorometilbencil) -2-trifluorometilpurina f . 6-ciclopropilamino-9- (3, 4-diclorobencil) -2-trifluorometilpurina g . 6-ciclopropilamino-9- ( -clorobencil ) -2-trifluorometilpurina h. 6-ciclopropilamino-9- (3, 4-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina i-. 6-ciclopropilamino-9- (3-piridilmetil) -2- · trifluorometilpurina j . 6-ciclopropilamino-9- [ - (2-cloroacetofenona) ] -2-trifluorometilpurina k. 6-ciclopropilamino-9- [ - ( 4-metoxiacetofenona) ]-2-trifluorometilpurina 1. 6-ciclopropilamino-9- (3, 5-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina m. 6-ciclopropilamino-9-etil-2-trifluorometilpurina n . 6-ciclopropilamino-9- [a- ( -metilacetofenona) ] -2-trifluorometilpurina o . 6-ciclopropilamino-9- (3-trifluorometilbencil) -2-trifluorometilpurina . 6-ciclopropilamino-9- (3,5-bistrifluorometilbencil) ] -2-trifluorometilpurina - - q. 6-ciclopropilamino-9- (4-metilsulfonilbencil) ] -2 trifluorometilpurina r . 6-ciclopropilamino-9- (4-nitrcbencil) -2-trifluorometilpurina s. 6-ciclopropilamino-9- (4-terbutilbencil) -2-trifluorometilpurina t . 6-ciclopropilamino-9- (l-pentan-3-ona) -2-trifluorometilpurina u. 6-ciclopropilamino-9- [a- (2-metoxiacetofenona) ]-2-trifluorometilpurina ?.' 6-ciclopropilamino-9- [ - ( 4-cianoacetofenona) ] -2 trifluorometilpurina . 6-ciclopropilamino-9- [OÍ- ( 3-cloroacetofenona) ] -2 trifluorometilpurina x. 6-ciclopropilamino-9- [a- ( 3-metoxiacetofenona) ] - 2-trifluorometilpurina y. 6-ciclopropilamino-9- [a- ( 4-cloroacetofenona) ] -2 trifluorometilpurina z. 6-ciclopropilamino-9- [a- ( 3 , -dicloroacetofenona) -2-trifluorometilpurina aa. 6-ciclopropilamino-9- (4-piridilmetil) -2-trifluorometilpurina bb. 6-ciclopropilamino-9- (2-piridilmetil) -2-trifluorometilpurina - - ce . 6-ciclopropilamino-9- (4-etilbencil) -2-trifluorometilpurina dd. 6-ciclopropilamino-9- (3, 4-dimetoxibencil) -2-trifluorometilpurina ee . 6-ciclopropilamino-9- (2, 4-diclorobencil) -2-trifluorometilpurina ff . 6-ciclopropilamino-9- [ 2 , 3-diclorobencil) -2-trifluorometilpurina gg. 6-ciclopropilamino-9- (3, 4-etilendioxibencil) -2-trifluorometilpurina hh"'.. ' •6-clclopropilamino-9- ( 3 , 4-metilendioxibencil) —2 trifluorometilpurina ii . 6-ciclopropilamino-9- ( -isopropilbencil) -2-trifluorometilpurina jj . 6-ciclopropilamino-9- ( 3-tienilmetil) -2-trifluorometilpurina kk. 6-ciclopropilamino-9- (2-tienilmetil) -2-trifluorometilpurina 11. 6-ciclopropilamino-9- (2-furilmetil) -2-trifluorometilpurina ram. 6-ciclopropilamino-9- ( 3-furilmetil) -2-trifluorometilpurina nn. 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (2-clorofenil) etil) ] 2-trifluorometilpurina - - oo . 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (2- fluorofenil) etil) ] -2-trifluorometilpurina pp . 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (2-toluil) etil) ] -2-trifluorometilpurina qq. 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (3-clorofenil) etil) ] 2-trifluorometilpurina rr . 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (3-toluil) etil) ] -2-trifluorometilpurina ss . 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (3-metoxifenil) etil) ] -2-trifluorometilpurina tt . 6-ciclopropilamino-9- [l-.(2- (,4-clorofenil) etil) ] 2-trifluorometilpurina uu. 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (4-toluil) etil) ] -2-trifluorometilpurina w. 6-ciclopropilamino-9- [1- (2- (4-raetoxifenil) etil) ] -2-trifluorometilpurina ww. 6-ciclopropilamino-9- [1- (3- (2-metoxifenil)propil) ] -2-trifluorometilpurina xx. 6-ciclopropilamino-9- [1- (3- (4-clorofenil)propil) ] -2-trifluorometilpurina yy . 6-ciclopropilamino-9- [ 1- ( 3- ( 4-metoxifenil) propil) ] -2-trifluorometilpurina zz . 6-ciclopropilamino-9- (3-benciloxibencil) -2-trifluorometilpurina - - aaa. 6-ciclopropilamino-9- (2, 6-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina bbb . 6-ciclopropilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina ccc. 6-ciclopropilamino-9- (1-propil) -2-trifluorometilpurina ddd. 6-ciclopropilamino-9- (2, 3-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina eee . 6-ciclopropilamino-9~ (4-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina fff.' 6-;ciclopropilaminb-9- (2-clorobencil-) -2-trifluorometilpurina : ggg. 6-ciclopropilamino-9- ( 3-metilbencil ) -2-trifluorometilpurina hh. 6-ciclopropilamino-9- (2-cloro-4-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina iii . 6-ciclopropilamino-9- [1- (2-metoxietil) ] -2-trifluorometilpurina jjj . 6-ciclopropilamino-9- (2-butil) -2-trifluorometilpurina kkk. 6-ciclopropilamino-9- { 1-butil) -2-trifluorometilpurina 111. 6-ciclopropilamino-9- (2-metilbencil) -2-trifluorometilpurina - - m m. 6-ciclopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina nnn. 6-ciclopropilamino-9- (2, 4-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina ooo. 6-ciclopropilamino-9- (2-nitrobencil) -2-trifluorometilpurina ppp . 6-ciclopropilamino-9-bencil-2-trifluorometilpurina qqq. 6-ciclopropilamino-9- (2-propil) -2-trifluorometilpurina rrr . : 6-ciclopropilamino-9- (2-trifluorometilbencil) -2-trifluorometilpurina sss. 6-ciclopropilamino-9- (3-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina ttt. 6-ciclopropilamino-9- ( 4-fenilbencil ) -2-trifluorometilpurina uuu. 6-ciclopropilamino-9- (2-fenilbencil) -2-trifluorometilpurina vvv. 6-ciclopropilamino-9-ciclohexil-2-trifluorometilpurina www. 6-ciclopropilamino-9-cicloheptil-2-trifluorometilpurina Se pueden preparar los siguientes compuestos de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 6 utilizando carbonato de cesio en vez de carbonato de potasio: - - a . 6-ciclopropilamino-9- (2 , 6-dicloro-4 piridilmetil) -2-trifluorometilpurina b. 6-ciclopropilamino-9- ( 4-metoxibencil) -2-trifluorometilpurina c . 6-ciclopropilamino-9- (3-nitrobencil) -2-trifluorometilpurina d. 6-ciclopropilamino-9- (2-pirimidil) -2-trifluorometilpurina e . 6-ciclopropilamino-9- (4- (2-dietilamino) pirimidil) -2-trifluorometilpurina f. 6-ciclopropilamino-9- (4- (2-cloro) pirimidil) -2-tr-ifluorometilpurina g. 6-ciclopropilamino-9- (4- (2-metiltio) irimidil) -2-trifluorometilpurina Se pueden preparar los siguientes compuestos de una manera similar a la anterior utilizando 6-N-metilamino-2-trifluorometilpurina como el material inicial: a . 6-N-metilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina b. 6-N-metilamino-9-cicloheptil-2-trifluorometilpurina Se puede preparar el siguiente compuesto de una manera similar a la descrita antes utilizando 6-N-ciclopentilamino-2-trifluorometilpurina como un material inicial : - - a . 6-N-ciclopentilamino-9-metil-2-trifluorometilpurina EJEMPLO 7 6-ciclopropilamino-9- (3-aminofenil) -2-trifluorometilpurina Una mezcla de 6-ciclopropilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometlipurina (0.1 mmoles) , 0.001 moles de paladio sobre carbón activo, 50 mi de metanol y 3 mi de ácido acético se agitan bajo una ' atmósfera de hidrógeno a- 207 kPa (30 psi) . Después de 5 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra al'- vacio. El residuo resultante se disuelve en 30 mi de acetato de etilo, se lava con 30 mi de bicarbonato de sodio acuoso 5%, se concentra y purifica por cromatografía sobre S1O2 para proporcionar el producto amino en rendimiento cuantitativo. RMN ¾ (300 MHz, CDCI3) d 8.10 (s, 1H) , 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.35 (amplio, 1H) , 3.18 (amplio, 1H) , 0.91 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se pueden elaborar de una manera similar: 6-ciclopropilamino-9- (3-aminobencil) -2-trifluorometilpurina - - EJEMPLO 8 6-ciclopropilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina ( Pragnacharyulu, P.V.P.; Varkhedkar, V. ; Curtís, M.A. ; Chang, I.F.; Abushanab, E., J. Med. Chem. , 2000, 43r 4694-4700) . A una solución de 20 mg (0.08 mmoles) de 6-ciclopropilamino-2-trifluorometilpurina, 42 mg (0.16 mmoles) de PPh3 y 18 mg (0.21 mmoles) de ciclopentanol en THF bajo una atmósfera de N2 con agitación magnética, se agregan 48 mg (0.23 mmoles) de DIAD. La mezcla resultante se agita a temperatura "ambiente durante 16 horas, se concentra, se capta en 10 mi de' ¾0 y se extrae con 2 x 15 mi de éter.- La capa orgánica se combina y se seca sobre MgS04, se concentra al vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando MeOH 10% en CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. RMN 1H (CDC13) d 7.92 (s, 1H) , 6.01 (s amplio, 1H) , 4.98 (p, 1H) , 3.18 (s amplio, 1H) , 2.36-2.25 (m, 2H) , 2.03-1.79 (m, 6H) , 0.86 (dd, 2H) , 0.65 (dd, 2H) . Se preparan los siguientes compuestos de una manera similar: a . 6-ciclopropilamino-9-ciclopentilmetil-2-trifluorometilpurina b . 6-ciclopropilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina - - c . 6-ciclopropilamino-9~ciclopentilpropil-2-trifluorometilpurina d. 6-ciclopropilamino-9- (3- (1-etilpirrolidin) -2-trifluorometilpurina e. 6-ciclopropilamino-9- (3- (1-etilpiperidinil) -2-trifluorometilpurina f . 6-ciclopropilamino-9- (2- (1-etilpiperidinil) -2-trifluorometilpurina g. 6-ciclopropilamino-9- (piperidin-l-iletil) -2-trifluorometilpurina ." 6-ciclopropilaraino-9- (2- (1-metilpiperidinil) -2-trifluorometilpurina , i . 6-ciclopropilamino-9- (5-oxo- (S) -pirrolidin-3-il) -2-trifluorometilpurina j. 6-ciclopropilamino-9- (5-oxo- (R) -pirrolidin-3-il) -2-trifluorometilpurina EJEMPLO 9 6-ciclopropilamino-9- (3, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina Una mezcla de 6-ciclopropilamino-2-trifluorometiladenina (46 mg, 0.2 mmoles) , ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (44 mg, 0.24 mmoles), acetato de cobre(II) (36 mg, 0.2 mmoles), trietilamina (1.0 mmoles, - - 101 mg) , 4 mi de acetonitrilo anhidro y tamices moleculares (~10 granallas) se agita a 50-55°C durante 18 horas. Se agregan 20 mi de acetato de etilo y el sólido se separa por filtración. El filtrado se lava con 20 mi de una solución acuosa de bicarbonato de sodio 5%. La evaporación y cromatografía sobre S1O2 utilizando hexano/acetato de etilo/metanol (50:50:1) como eluyente proporciona 7.9 mg del compuesto del título (rendimiento, 10%). RMN ½ (300 MHz, CDC13) d 8.10 (s, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.35 (amplio, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.90 (s, ·3?) , 3.18 '(amplio, 1H) , 0.91 (m, 2H) , 0.69 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se preparan de una manera similar: a . 6-ciclopropilamino-9- (3, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina b. 6-ciclopropilamino-9- (3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina c . 6-ciclopropilamino-9- ( 4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina d. 6-ciclopropilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina e . 6-ciclopropilamino-9- (2-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina f . 6-ciclopropilamino-9- ( 3-cianofenil ) -2-trifluorometilpurina - - g . 6-ciclopropilamino-9- (2 , 5-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina h. 6-ciclopropilamino-9- (2, 4-dimetoxipirimidinil) -2-trifluorometilpurina i. 6-ciclopropilamino~9- (2-metoxi-5-piridil) -2-trifluorometilpurina . 6-ciclopropilamino-9- (4-piridil) -2-trifluorometilpurina k. 6-ciclopropilamino-9- (3-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-ciclopropilamino-9- (1-terbutoxicarbonilpirrol-2-il) -2-trifluorometilpurina m. 6-ciclopropilamino-9- (4-dimetilaminofenil) -2-trifluorometilpurina - n. 6-metilamino-9- (2 , 4-dimetoxi-5-pirimidil) -2-trifluorometilpurina o . 6-metilamino-9- (2-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina . 6-metilamino-9- ( 4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina q. 6-metilamino-9- ( 3-acetilfenil) -2-trifluorometilpurina r. 6-metilamino-9- ( 3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina - - s . 6-metilamino-9- ( 3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina t . 6-ciclopropilamino-9- (3-furanil) -2-trifluorometilpurina u. 6-ciclopropilamino-9- (4-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina v. 6-ciclopropilamino-9- (2-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina w. 6-ciclopropilamino-9- (3 , 4-metilendioxifenil) -2 trifluorometilpurina x. ' 6-ciclopropilamino-9- (3-etoxifenil) -2- · trifluorometilpurina y. 6-metilamino-9- (3, -dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina z. 6-ciclopropilamino-9- (3, 5-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina aa . 6-ciclopropilamino-9- (2-metoxi-5-clorofenil) -2 trifluorometilpurina bb . 6-ciclopropilamino-9-fenil-2-trifluorometilpurina cc. 6-ciclopropilamino-9- (2-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina dd. 6-ciclopropilamino-9- (4-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina - - ee . 6-ciclopropilamino-9- (4-clorofenil) -2-trifluorometilpurina ff . 6-ciclopropilamino-9- (4-toluil) -2-trifluorometilpurina gg. 6-ciclopropilamino-9- (4-trifluorometilfenil) -2-trifluorometilpurina hh. 6-ciclopropilamino-9- (3-tienil) -2-trifluorometilpurina ii . 6-ciclopropilamino-9- ( 3-trifluorometilfenil ) -2-trifluorometilpurina EJEMPLO 10 Medición In vltro de la actividad de inhibición de fosfodiésterasa tipo 4 Se obtiene PDE4 humana de células Sf9 infectadas con baculovirus que expresan la enzima recombinante . El ADNc que codifica para hPDE-4D6 se subclona en un vector de baculovirus. Se infecta a células de insecto (Sf9) con el baculovirus y las células se cultivan hasta que se expresa la proteina. Las células infectadas con el baculovirus se lisan y el lisado se utiliza como una fuente de enzima hPDE-4D6. La enzima se purifica parcialmente utilizando cromatografía de intercambio - - iónico DEAE. Este procedimiento se puede repetir utilizando ADNc que codifica para otras enzimas PDE-4.

Ensayo : Las fosfodiésterasas tipo 4 convierten el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) en monofosfato de adenosina 5r (5'-AMP) . Las nucleotidasas convierten 5'-AMP en adenosina. Por lo tanto, la actividad combinada de PDE4 y la nucleotidasa convierte AMPc en adenosina. La adenosina se separa fácilmente de AMPc -mediante columnas de alúmina neutra. Los inhibidores de fosfodiésterasa bloquean la conversión de AMPc en adenosina, en este" ensayo; en consecuencia, los inhibidores de PDE4 provocan una disminución en adenosina. Se combinan lisados celulares (40 µ?) que expresan hPDE-4D6, combinado con 50 µ? de mezcla de ensayo y 10 µ? de inhibidores, y se incuban durante 12 rain a temperatura ambiente. Las concentraciones finales de los componentes del ensayo fueron: 0.4 µg de enzima, Tris-HCl 10 roM (pH 7.5), MgCl2 10 mM, AMPc 3 µ?, 0.002 U de 5' -nucleotidasa y 3 x 104 cpm de [3H]AMPc. La reacción se detiene al agregar 100 µ? de HCl 5 mN en ebullición. Una alícuota de 75 µ? de la mezcla de reacción se transfiere desde cada pozo a columnas de alúmina (Multiplate; Millipore) . La adenosina marcada se eluye sobre OptiPlate al someter a centrifugación a 2000 rpm durante 2 min; - - se agregan a la OptiPlate 150 µ? por pozo de fluido de centelleo. Se sella la placa, se agita durante aproximadamente 30 min y se determinan las CP de [3H] adenosina utilizando Wallac TriluxMR. Todos los compuestos de prueba se disuelven en DMSO 100% y se diluyen en el ensayo de manera que la concentración final de DMSO es 0.1%. DMSO no afecta la actividad de la enzima a esta concentración. Una disminución en la concentración de adenosina es indicativo de inhibición de la actividad de PDE. Se 'determinaron los' valores de pIC5o "mediante' en un 'examen sistemático de 6- a 12 concentraciones de compuesto que varían de 0.1 nM a 10,000 nM y después al graficar la concentración del medicamento versus la concentración de 3H-adenosina. Se utiliza software de regresión no lineal (Assay ExplorerMR) para determinar los valores pICso- EJEMPLO 11 Inhibición pasiva en ratas, en una prueba n vivo para aprendizaje y memoria La prueba se realiza como se ha descrito previamente (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Doraira , N.R., Chandler, L.J., y O'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198- - - 204.)· El aparato (Modelo E10-16SC, Coulbourn Instruments, Allentown, PA) consiste de una cámara de dos compartimientos con un compartimiento iluminado conectado a un compartimiento oscurecido por una puerta de guillotina. El piso del compartimiento oscurecido consiste de varillas de acero inoxidable a través de las cuales se pueden suministrar choques elétricos a las patas a partir de una fuente de corriente constante. Todos los grupos experimentales fueron habituados en primer lugar al aparato un día antes del inicio del experimento. Durante el entrenamiento,, se coloca a la rata (macho, Sprague-Dawley '(Harían) con un peso de 250 a 350 g) en el compartimiento iluminado orientada alejándose de ·. la puerta de guillotina cerrada durante 1 minuto antes de que se levante la puerta. Se registra el periodo que tarda en entrar al compartimiento oscurecido. Después de que la rata entra al compartimiento oscurecido, se cierra la puerta y se administra durante 3 segundos un choque eléctrico de 0.5 mA. Veinticuatro horas después, a la rata se le administran 0.1 mg/kg de MK-801 o de solución salina, 30 minutos antes de la inyección de solución salina o del compuesto de prueba (dosificada a partir de 0.1 a 2.5 mg/kg, i.p.), lo cual es 30 minutos antes de que se inicie la prueba de retención. La rata nuevamente se coloca en el compartimiento iluminado con la puerta de guillotina abierta. Se registra el periodo que tarde en entrar al - - compartimiento oscurecido hasta 180 segundos, momento en el cual se considera que finaliza el ensayo. Todos los datos fueron analizados por análisis de varianza (ANOVA) ; se realizaron comparaciones individuales utilizando las pruebas de Kewman-Keuls . Las ratas que previamente no han sido expuestas requieren menos de 30 segundos en promedio para cruzar del compartimiento iluminado al compartimiento oscurecido. Sin embargo, 24 horas después de haberlas expuesto a choque eléctrico, la mayor parte de las ratas tratadas previamente con vehículo no vuelven a entrar al compartimiento oscureci.do; el periodo promedio- que tardan en entrar se incrementa hasta 175 segundos (p<0.001). El tratamiento previo con MK-801 (0.1 mg/kg) reduce de manera notable este periodo de latencia en comparación con el vehículo (p<0.001). Este efecto amnésico de MK-801 es revertido de una manera estadísticamente significativa por los compuestos de prueba actuales, de una manera dependiente de la dosis.

EJEMPLO 12 Tareas en un laberinto de brazo radial en ratas, en una prueba in vivo para aprendizaje y memoria La prueba se realiza como se ha descrito previamente (Zhang, H.-T., Crissman, A.M., Dorairaj , N.R., Chandler, L.J., - - y O'Donnell, J.M., Neuropsychopharmacology, 2000, 23, 198- 204.)· Después del alojamiento inicial, se coloca a ratas (macho, Sprague-Dawley (Harían) con un peso de 250 a 350 g) en un laberinto de ocho brazos radiales (cada brazo tiene 60 x 10 x 12 cm de alto; el laberinto se encuentra elevado 70 cm por encima del piso) para aclimatarse, durante dos días. Después se coloca a las ratas individuales en el centro del laberinto durante 5 minutos con gránulos de alimento que se colocan cerca de los pozos de alimento y después, al siguiente dia, en los pozos al extremo de los brazos; se realizan 2 sesiones al día. '•Posteriormente, ' se ' ceban. cuatro brazos seleccionados aleatoriamente, con un gránulo de alimento cada uno. Se inmoviliza a la rata én la plataforma central (26 cm de diámetro) durante 15 segundos y después se permite que se muevan libremente a través del laberinto hasta que recolecta todos los gránulos de alimento o hasta que hayan transcurrido 10 minutos, lo que suceda primero. Se registran cuatro parámetros: 1) los errores de memoria de trabajo, es decir, las entradas en brazos con cebo que ya han sido visitados durante el mismo ensayo; 2) errores de memoria de referencia, es decir, las entradas a los brazos que no tienen cebo; 3) las entradas totales a los brazos; y 4) la duración de la prueba (segundos), es decir, el tiempo que se necesita para la recolección de todos los gránulos en el laberinto. Si el error de la memoria de trabajo es cero y el error de la memoria de referencia - - promedio es menor de 1 en cinco ensayos sucesivos, las ratas comienzan con las pruebas con el medicamento. Se inyecta MK-801 o solución salina 15 minutos antes al vehículo o al agente de prueba, el cual se administra 45 minutos antes de la prueba. Los experimentos se realizan en un cuarto iluminado, el cual contiene varias claves visuales adicionales para el laberinto. Todos los datos se analizan por análisis de varianza (ANOVA) ; se hacen comparaciones individuales utilizando las pruebas de Kewmann-Keuls . Comparado con el control, MK-801 (0.1 mg/kg, i.p.) aumenta las frecuencias de los errores de trabarj s '· como los de la memoria de referencia ¦· (p<0.01) . Este1 efecto amnésico de MK-801 en la memoria de trabajo se revierte de ' una manera ' estadísticamente significativa por la administración de los actuales compuestos de prueba, de una manera dependiente de la dosis. Se pueden repetir los ejemplos precedentes con éxito similar al sustituir los reactantes o las condiciones de operación descritas de manera genérica o específica en esta invención, por aquellos utilizados en los ejemplos precedentes. Aunque la invención se ha ilustrado con respecto a la elaboración y a compuestos particulares, es evidente que se pueden realizar variaciones y modificaciones de la invención sin apartarse del espíritu o del alcance de la invención.

Claims

- 104 - REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I: caracterizado porque: R1 es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un ' grupo -C¾- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2 es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos en donde uno o más grupos -C¾- está sustituido cada uno independientemente y de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -(¾(¾- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, - 105 - cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, • arrio que tiene - 6 a 14 átomos -de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a ' 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, - 106 - arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos :de carbono, alquiitio de 1·' a : 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alqúilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiitio de 1 a 4 átomos de carbono, - 107 - alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en donde la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino," alquilamino de- 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 - 108 - átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo, en donde la porción heterociclo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 _átomos de carbono halogenado> ciano, trifluorometilo, ; nitro, oxo,> amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino. de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbocicló el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido por una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo - 109 - de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con las condiciones de que: (a) cuando R1 es metilo, entonces R2 no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando R1 es ciclopropild, R2 no : es 4-metilbencilo; .;· (c) cuando R1 es etilo, entonces R2 no es etilo, y 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando R1 es ciclopropilo, entonces R2 no es ciclopropilmetilo; (e) cuando R1 es H, entonces R2 no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando R1 es metoxietilo, entonces R2 no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando R1 es isobutilo, entonces R2 no es bencilo; y (h) cuando R1 es n-butilo, entonces R2 no es n-butilo. - 110 -

2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que, cuando R1 es metilo, R2 no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2,3, 4-tetrahidro) quinolinilmetilo o alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.

3. El compuesto como se describe reivindicación 1, en el que R1 es alquilo.

" 4. El compuesto. como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilo .

5. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es cicloalquilalquilo.

6. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo.

7. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es alquiléter.

8. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es cicloalquilo. - 111 -

9. El compuesto como se describe reivindicación 1, en el que R2 es arilo.

10. El compuesto como se describe en la 5 reivindicación 1, en el que R2 es arilalquilo.

11. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es heteroarilo. 10 *

12. El compuesto como se describe en la í reivindicación 1, en el que R2 es heterarilalquilo .'

13. El compuesto como se describe en la- reivindicación 1, en el que R2 es heterociclo. 15

14. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es heterocicloalquilo.

15. El compuesto como se describe en la 20 reivindicación 1, en el que R2 es carbociclo.

16. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilalquilo . 25 - 112 -

17. El compuesto como se describe en la reivindicación 6, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo .

18. El compuesto como se describe en la reivindicación 7, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o c'icloalquilalquilo .

19. El compuesto como se describe en la reivindicación 8, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo. : ' ¦

20. El compuesto como se describe en la reivindicación 9, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

21. El compuesto como se describe en la reivindicación 10, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo .

22. El compuesto como se describe en la reivindicación 11, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo . - 113 -

23. El compuesto como se describe en la reivindicación 12, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo .

24. El compuesto como se describe en la reivindicación 13, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo .

25. El compuesto como se describe en la reivindicación 14, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

'26. El compuesto como se describe en la reivindicación 15, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.

27. El compuesto como se describe en reivindicación 1, en el que R1 es metilo, etilo, isopropilo, hidroxietilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclopropilmetilo

28. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. - 114 -

29. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es metilo, etilo o ciclopropilo.

30. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o alquiléter .

31. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es etilo, isopropilo, butilo, terbútild, ciclopentilo, ciclóhexilo, '-· cicloheptilo o arilalquilo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por F, Cl, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, " OCH3, metilendioxi, etilendioxi o combinaciones de los mismos.

32. El compuesto como se describe en reivindicación 1, en el que R2 es la forma sustituida sustituida de bencilo, fenetilo o fenpropilo. 33. ün compuesto de fórmula II: caracterizado porque: - 115 -

R1' es metilo, etilo o ciclopropilo; y R2' es cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4..átomos de carbono, ; alcoxi de ' 1 á 4 átomos' de' carbono- halogenado, -nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4- átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 - 116 - átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces por halógeno, árilo, alquilo de 1 a 4 átomos ' de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos (por ejemplo piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo e indolinilo) , o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido por una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, - 117 - nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y • sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

34. Un compuesto de fórmula III: caracterizado porque R2'' es metilo, etilo o ciclopropilo; y fenilo el cual está sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 - 118 - átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, o heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, un heteroarilo sustituido que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, el cual está no sustituido o sustituido una. o más veces por halógeno, arilo, .alquilo de 1 -a 4 átomos de carbono, alcoxi de, 1 a 4 átomos de -¦ carbono, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, o cuando R1 es metilo o ciclopropilo, R2 también puede ser cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

35. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de: 6-Ciclopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2- trifluorometilpurina 6-Etilamino-9~ (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-fluorobencil) -2- trifluorometilpurina - 119 - 6-Ciclopropilamino-9- (2, 6-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 3-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-propil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-dinetoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3 , 4-metilendioxibencil) -2-triflubrometilpurina ' ·' ' ' 6-Ciclopropilamino-9- (3-tiofenmetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-metilfenetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-cicloheptil-2~ trifluorometilpurina 6-metilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclohexil-2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9-cicloheptil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopentilmetil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-fenil-2-trifluorometilpurina - 120 - 6-Ciclopropilamino-9- (2-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclobutil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-norboran) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (1-indanil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina . ··' 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-clorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilaitiino-9- (3-tienil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-metoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina - 121 - 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-cianofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina •6-Giclopropilamino-9- (3-nitrobencil) -2- -' trifluorometilpurina ·' 6-Ciclopropilamino-9- ( 6-metoxi-3-piridil) —2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-dimetilaminofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-aminofenil) -2-trifluorometilpurina 6- etilamino-9- (2, 4-dimetoxi-5-pirimidil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (2-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina - 122 - 6-Metilamino-9- (4-metoxifenil) -2-trifluororaetilpurina 6-Metilamino-9- (3-acetilfenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-furanil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-metilencioxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos .

36. El compuesto como se describe en la reivindicación 34, en el que el compuesto se selecciona de: 6-Ciclopropilamino-9- (2 , 3-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina - 123 - 6-Ciclopropilamino-9- (3, -dinetoxibencil) -2- trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-cicloheptil-2-trifluorometilpurina 6-metilamino-9-ciclopentilo-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclohexil-2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9-cicloheptil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-fenil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclobutil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-norboranan) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( -clorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-tienil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, -dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil) -2-trifluorometilpurina - 124 - 6-Ciclopropilamino-9- (4-metoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina ¦ G-Ciclopropilamino-9- (3-cianofenil)—2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-nitrobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (2, -dimetoxi-5-pirimidil) -2-trifluorometilpurina 6- etilamino- - (4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-acetilfenil) -2-trifluorometilpurina 6- etilamino-9- (3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina - 125 - 6-Metilamino-9- (3, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

37. Un método para mejorar el conocimiento en un paciente en quien se desea tal mejora, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la fórmula Io: caracterizado porque: Rlc' es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -CH2- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilc que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2c es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por - 126 - halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en donde uno o más grupos -CH2- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de ¦'.carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene .4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4. átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, - 127 - carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxlcarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halóqeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de "carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi etilendioxi, amino, . alquilamino · de 1 a 4-átomos de - carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de l a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono - 128 - halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida 'o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, - nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, - 129 - hidroxi, alcoxl de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o •más veces- en la "misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 - 130 - átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que tal compuesto no sea 6- 'metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina .

38. El método como se describe en la reivindicación 37, en el que el compuestos se administra en una cantidad de 0.01-100 mg/kg de peso corporal al día.

39. El método como se describe en la reivindicación 37, en el que el paciente es un humano.

40. El método como se describe en la reivindicación 37, en el que el compuesto se selecciona de: 6-Ciclopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Etilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina - 131 - 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 6-difluorcbencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 3-difluorcbencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-propil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3 , 4-dimetoxibencil) -2-trifluorometilpurina ~ "" · -. ' · 6-Ciolopropilamino-9- (3, 4-metilendioxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-tiofenmetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-metilfenetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-cicloheptil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopropilmetil-2-trifluorometilpurina 6-metilamino-9-ciclopentil-2-txifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclohexil-2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9-ciclo eptil) -2-trifluorometilpurina - 132 - 6-Ciclopropilamino-9-ciclopentilmetil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-fenil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina 6~Ciclopropilamino-9-ciclobutil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-norboranan) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (1-indanil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-clorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-tolil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-tienil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-ciclopentiloxn -4-metoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, -dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil) trifluorometilpurina - 133 - 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-metoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-cianofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2 r 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-nitrobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 6-metoxi-3-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-dimetilaminofenil) -2-trifluorometilpurina - 134 - 6-Ciclopropilamino-9- (3-aminofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (2, 4-dimetoxi-5-p.i rimidil ) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (2-metoxifenil ) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-acetilfenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-furanil) -2-trifluorometilpurina ¦ 6-Ciclopropilamino-9- (4-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-metilendioxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6- etilamino-9- (3, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

41. El método como se describe en la reivindicación 40, en el que el paciente es un humano. - 135 -

42. El método como se describe en la reivindicación 41, en el que el compuesto se administra en una cantidad de 0.01-100 mg/kg de peso corporal/dia.

43. El método como se describe en la reivindicación 37, en el que, cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlc es H, entonces R2c no es bencilo.

44. El método como se describe en la reivindicación 37 , en el -que : (a) cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rlc es ciclopropilo, R2c no es 4-metilbencilo; (c) cuando Rlc es etilo, entonces R2c no es etilo, 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando Rlc es ciclopropilo, entonces R2c no es ciclopropilmetilo; (e) cuando Rlc es H, entonces R2c no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rlc es metoxietilo, entonces R2c no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; - 136 - (g) cuando Rlc es isobutilo, entonces R¿ 2cc no es bencilo; y (h) cuando Rlc es n-butilo, entonces R2c no n-butilo .

45. Un método para tratar a un paciente que padece de daño o declinación en la capacidad cognoscitiva, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la fórmula Ic: caracterizado porque: Rlc' es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -C¾- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; - 137 - R2c es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en donde uno o más grupos -CH2- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por ' halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, - 138 - hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 .átomos' de carbono' haiogenado, -hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi: de 1 a 4 átomos de carbono haiogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alq'uilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de - 139 - 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y" la -porción- alquilo-' tiene 1 a 3 átomos ¦: de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en - 140 - el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción ¦ alquilo tiene ' 1 a 3 átomos de carbono, la porción: heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbociclo el cual es no- aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono - 141 - halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos -de carbono, -dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la 1 condición de que tal 'compuesto no sea 6-metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina .

46. El método como se describe en la reivindicación 45, en el que el paciente es un humano.

47. El método como se describe en la reivindicación 46, en el que el paciente padece de daño a la memoria.

48. El método como se describe en la reivindicación 45, en el que el compuesto se administra en una cantidad de 0.01-100 mg/kg de peso corporal/día.

49. El método como se describe en la reivindicación 45, en el que el paciente padece de daño a la memoria debido a - 142 - enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, atrofia de Pick o enfermedad de Niemann-Pick, encefalopatía espongiforme humana, depresión, enve ecimiento, traumatismo en la cabeza, apoplejía, hipoxia de CNS, senilidad cerebral, demencia por infartos múltiples, infección por VIH o enfermedades cardiovasculares.

50. El método como se describe en la reivindicación 45, en el que el compuesto se selecciona de: 6-Ciclopropilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluórometi-lpurina · "· 6-Metilamino-9- (2-fluorobenci-l) -2-trifluorometilpurina 6-Etilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2, 6-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2 , 3-difluorobencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-propil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-dimetoxibencil) -2-trifluorometilpurina - 143 - 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-metilendioxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-tiofenraetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-metilfenetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopropilmetil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-cicloheptil-2-trifluorometilpurina 6-metiramino-9-ciclopentil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-cielohexil-2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9-cicloheptil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclopentilmetil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-fenil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9-ciclobutil-2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino~9- (2-norboranan) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (1-indanil) -2-trifluorometilpurina - 144 - 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-fluorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-clorofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-tolil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-tienil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-ciclopentiloxi-4-metoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina ¦ 6-Ciclopropilamino-9- (2, 6-dicloro-4-piridilmetil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( -metoxibencil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (2-metoxifenil) -2-tri luorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-cianofenil) -2-trifluorometilpurina - 145 - 6-Ciclopropilamino-9- (2, 4-dimetoxifenil) -2- trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-nitrobencil) -2-trifluorometilpurina 6~Ciclopropilamino-9- ( 6-metoxi-3-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-piridil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- ( 3-piridil) -2-trifluorometilpurina -; ¦ 6-Ciclopropilamino-9- (4-dimetilaminofenil) -2-trifluorometilpurina < 6-Ciclopropilamino-9- (3-aminofenil) -2- · trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (2, 4-dimetoxi-5-pirimidil) -2-trifluorometilpurina 6- etilamino-9- (2-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (4-metoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-acetilfenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilaminc-9- ( 3-metoxifenil ) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3-nitrofenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-furanil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (4-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina - 146 - 6-Ciclopropilamino-9- (2-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3, 4-metilendioxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Ciclopropilamino-9- (3-etoxifenil) -2-trifluorometilpurina 6-Metilamino-9- (3, -dimetoxifenil) -2-trifluorometilpurina; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos.

51. El método como se describe en la reivindicación' 51, en el que el paciente es un humano.

52. El método como se describe en la reivindicación 45, en el que, cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlc es H, entonces R2c no es bencilo.

53. El método como se describe en la reivindicación 45, en el que: (a) cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rla es ciclopropilo, R2c no es 4-metilbencilo; - 147 - (c) cuando Rlc es etilo, entonces R2c no es etilo, 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando Rlc es ciclopropilo, entonces R2c no es ciclopropilmetilo; (e) cuando Rlc es H, entonces R2c no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rlc es metoxietilo, entonces R2c no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando Rlc es isobutilo, entonces R2c no es bencilo; y ' ¦ ' · ; (h) cuando Rlc es n-butilo, entonces R2c no es n-butilo.

54. Un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad que involucra concentraciones disminuidas de AMPc, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la fórmula Io: caracterizado poi Rlc' es H, - 148 - alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -CH2- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2c es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en dondé · .uno o más ' grupos -CH2- está - sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, - 149- - arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de - 2 a 4 átomos ' de carbono, alquiltio ' de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de -carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de - 150 - carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alóqeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono aloqenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilámiñó de 1 a -4 átomos de carbono/ dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4" átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 - 151 - átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halóqeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos dé carbono halogenado, ciano, trifluorometilo; nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, - 152 - dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono ' hidroxialquilo- de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que tal compuesto no sea 6-metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina .

55. El método como se describe en la reivindicación 6, en el que, cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es - 153 - arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlc es H, entonces R2c no es bencilo.

56. El método como se describe en la reivindicación 56, en el que: (a) cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rla es ciclopropilo, R2c no es 4-metilbencilo; : ' : (c) cuando Rlc es etilo, . entonces R2c .no es etilo,'-3-aminóbencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando Rlc es ciclopropilo, entonces R2c no es ciclopropilmetiio; (e) cuando Rlc es H, entonces R2c no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rlc es metoxietilo, entonces R2c no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando Rlc es isobutilo, entonces R2c no es bencilo; y (h) cuando Rlc es n-butilo, entonces R2c no es n-butilo . - 154 -

57. Un método para inhibir la actividad de la enzima PDE 4 en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula Ic: caracterizado porque: Rlc' es H, • alquilo" que tiene 1 a 5 "átomos ·. de carbono, - el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -CH2- puede estar sustituido opcionalmente por -O-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2c es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, cíano o combinaciones de los mismos, en donde uno o más grupos -CH2- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -O-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, - 155 - ciclo-alquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, - 156 - arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, - 157 - alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de.. 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro/ oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsul onilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, - 158 - dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos dé carbono halogenado, ' ciano, - trifluorometilo, nitro, oxo, amino, · alquilamino de.- 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, - 159 - alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que tal compuesto no sea 6-metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina.

.58. El método como se describe en la reivindicación 59, en' el que, cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlc es H, entonces R2c no es bencilo.

59. El método como se describe en la reivindicación 59, en el que: (a) cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2,3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rla es ciclopropilo, R2c no es 4-metilbencilo; (c) cuando Rlc es etilo, entonces R2c no es etilo, 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; - 160 - (d) cuando Rlc es ciclopropilo, entonces R2c no es ciclopropilmetilo; (e) cuando Rlc es Hf entonces R2c no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rlc es metoxietilo, entonces R2c no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando Rlc es isobutilo, entonces R2c no es bencilo; y (h) cuando Rlc es n-butilo, entonces R2c no es n-butilo .

60. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable.

61. La composición como se describe en la reivindicación 62, en el que la composición contiene 0.1-50 mg del compuesto.

62. Un método para tratar a un paciente que padece de daño a la memoria debido a una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la fórmula Ic: - 161 - caracterizado porque: Rlc' es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo :-CH2- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2c es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en donde uno o más grupos -(¾- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 - 162 - átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos - 163 - de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquxlsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquxlsulfonxlo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene' 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquxlsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquxlsulfonxlo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 - 164 - a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos . de carbono o combinaciones' de los mismos, · : heterociclo que tiene de' 5 a 10 átomos en el. anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo - 165 - es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14. átomos de carbono el cual ' está no" 'sustituido o está sustituido una o más 'veces' en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquxlsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que tal compuesto no sea 6-metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina .

63. El método como se describe en la reivindicación 64, en el que, cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlc es H, entonces R2c no es bencilo.

64. El método como se describe en la reivindicación 64, en el que: : (a)-' cuando Rlc es metilo, entonces R2c -no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rla es ciclopropilo, R2c no es 4-metilbencilo; (c) cuando Rlc es etilo, entonces R2c no es etilo, 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando Rlc es ciclopropilo, entonces R2c no es ciclopropilmetilo; (e) cuando Rlc es H, entonces R2c no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rlc es metoxietilo, entonces R2c no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; - 167 - cuando R 0 es isobutilo, entonces bencilo; y cuando Rlc es n-butilo, entonces n-butilo .

65. Un método para tratar a un paciente que padece de daño a la memoria debido a un desorden neurodegenerativo agudo, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula Ic: caracterizado porque: Rlc' es H, alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -C¾- puede estar sustituido opcionalmente por -O-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2c es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por - 168 - halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en donde uno o más grupos -(¾- está sustituido cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que : tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, - 169 - carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a -4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono - 170 - halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxáinico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, - 171 - hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, · amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialguilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más .veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 á- 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 - 172 - átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que tal compuesto no sea 6-metilamino'i-9- {2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina..

66. El método como se describe en la reivindicación 67, en el que, cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlc es H, entonces R2c no es bencilo.

67. El método como se describe en la reivindicación 67, en el que: (a) cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rla es ciclopropilo, R2c no es 4-metilbencilo; - 173 - (c) cuando Rlc es etilo, entonces R2c no es etilo, 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando Rlc es ciclopropilo, entonces R2c no es ciclopropilmetilo; (e) cuando Rlc es H, entonces R2c no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rlc es metoxietilo, entonces R2c no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando Rlc es isobutilo, entonces R2c no es bencilo; y ; · ' '¦ ; (h) cuando Rlc es n-butilo, entonces R2c no es n-butilo .

68. Un método para tratar a un paciente que padece de una enfermedad alérgica o inflamatoria, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en 1e fórmula Ic: caracterizado porque: Rlc' es H, - 174 - alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido . o sustituido una o más veces con halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -CH2- puede estar sustituido opcionalmente por -0-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; Rc es alquilo que tiene 1 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi, ciano o combinaciones de los mismos, en donde uno ¦ o' más grupos -C¾- está sustituido -cada uno independientemente de manera opcional por -0-, -S- o -NH-, y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- están sustituidos, en cada caso, por -CH=CH- o -C=C-, · alquiléter que tiene 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano o combinaciones de los mismos, cicloalquilalquilo que tiene 4 a 12 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, halógeno o combinaciones de los mismos, - 175 - arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 'átomos de carbono, alquiitio ^ de l a 4 átomos de carbono, alquil'sulfinilo de 1 a · 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, arilalquilo que tiene 7 a 16 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de - 176 - carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a- 4 átomos de Carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, heteroarilalquilo, en el que la porción heteroarilo tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heteroarilo está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 - 177 - átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o combinaciones de los mismos, heterociclo que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos' de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, heterocicloalquilo en el que las porciones heterociclo tienen 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo y la porción alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, la porción heterociclo es no aromática y está no sustituida o está sustituida una o más veces en la misma por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, - 178 - dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo o combinaciones de los mismos, o carbociclo el cual es no aromático, monociclico o biciclico, un grupo que tiene 5 a 14 átomos de carbono el cual está no sustituido o está sustituido una o más veces en el mismo por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono,, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, con la condición de que tal compuesto no sea 6-metilamino-9- (2-fluorobencil) -2-trifluorometilpurina .

69. El método como se describe en la reivindicación 70, en el que, cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es - 179 - arilalquilo, metilo o 2-butilo, y cuando Rlc es H, entonces R2c no es bencilo.

70 El método como se describe en la reivindicación 70, en el que: (a) cuando Rlc es metilo, entonces R2c no es arilalquilo, heteroarilalquilo, 2- (1,2, 3,4-tetrahidro) quinolinilmetilo, metilo o 2-butilo; (b) cuando Rla es ciclopropilo, R2c no es 4-metilbencilo; (c) cuando Rlc es etilo, entonces R2c no es etilo, 3-aminobencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo o 2-piridilmetilo; (d) cuando Rlc es ciclopropilo, entonces R2c no es ciclopropilmetilo; (e) cuando Rlc es H, entonces R2c no es metilo, etilo, bencilo, 4-metilbencilo o tetrahidrofuranilo sustituido; (f) cuando Rlc es metoxietilo, entonces R2c no es bencilo, 3-dimetilaminobencilo o 3-trienilmetilo; (g) cuando Rlc es isobutilo, entonces R2c no es bencilo; y (h) cuando Rlc es n-butilo, entonces R2c no es n-butilo . - 180 -

71. Un proceso para preparar compuestos de la fórmula IV: caracterizado porque: R1 es H, "alquilo que tiene 1 a 5 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, hidroxi o combinaciones de los mismos, y en donde un grupo -CH2- puede estar sustituido opcionalmente por -O-, -S-, o -NH-, cicloalquilo que tiene 3 a 6 átomos de carbono, o cicloalquilalquilo que tiene 4 a 7 átomos de carbono; R2 es arilo que tiene 6 a 14 átomos de carbono, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a - 181 - 4 átomos de carbono, carboxi, ciano, ácido hidroxámico, carboxamida, acilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi o combinaciones de los mismos, heteroarilo que tiene 5 a 10 átomos en el anillo en el cual por lo menos un átomo del anillo es un heteroátomo, el cual está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno, arilo, alquilo de 1 a 4. átomos de carbono, alquilo de l a 4 átomos de carbono halogenado, hidroxi, alcoxi de 1 a 4· átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, ciano, trifluorometilo, nitro, oxo, amino, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ácido hidroxámico, carboxamida, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, el proceso comprende: hacer reccionar una adenina G-iV-F^-sustituida con un ácido arilborónico o un ácido heteroarilborónico en presencia de trialquilamina, en el que el alquilo tiene 1 a 5 átomos de C, por ejemplo trietilamina, como una base, un catalizador de cobre un un solvente aprótico polar, por ejemplo THF y CH3CN - 182 - (particularmente CH3CN) a una temperatura de por lo menos 5°C, por ejemplo 50-60 °C.

72. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R2 es cicloalquilalquilo .

73. El compuesto como se describe en la reivindicación 74, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo . - 183 - RESUMEN la inhibición de PDE4 se obtiene por los compuestos novedosos de la fórmula (1) en donde R1 y R2 son como se define en la presente.