CS199665B2 - Způsob přípravy 9-substituovaných purinů - Google Patents
Způsob přípravy 9-substituovaných purinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS199665B2 CS199665B2 CS135977A CS135977A CS199665B2 CS 199665 B2 CS199665 B2 CS 199665B2 CS 135977 A CS135977 A CS 135977A CS 135977 A CS135977 A CS 135977A CS 199665 B2 CS199665 B2 CS 199665B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- hydrogen
- iii
- Prior art date
Links
- -1 9-substituted purines Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl propanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)CC)C=N2 JGSACAANCVVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- OFDJYPIEYXKRHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]ethyl formate Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCOC=O OFDJYPIEYXKRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- AIUZWPFLGQMINO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCl AIUZWPFLGQMINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVPBQEYFXWIYBP-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl propanoate Chemical compound C(CC)(=O)OCCOCCl HVPBQEYFXWIYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFAMKDPMPDEXGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCO SFAMKDPMPDEXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrol-2-one Chemical compound O=C1CC=CN1 VIESAWGOYVNHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCO)C2=N1 CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXABKQHGUVWTAN-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethyl dodecanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(COCCOC(=O)CCCCCCCCCCC)C=NC2=C1N VXABKQHGUVWTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCO CTXGTHVAWRBISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká 9-substituovaných purinů a jejich farmaceuticky vhodných solí a způsobů jejich přípravy. Zejména se předložený vynález týká esterů 9-(2-hydroxyethoxymethyl) derivátů guaninu a
2,6-dlaminopurinu a farmaceuticky vhodných solí těchto sloučenin.
Nyní bylo nalezeno, že substituované puriny obecného vzorce I
z II O (l) kde
R1 je hydroxyl nebo aminoskupina,
R2 je atom vodíku, nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 2 až 16 atomy uhlíku, mají antivirový účinek proti různým druhům DNA a RNA virů in vitro a proti DNA virům in vivo. Zejména jsou tyto sloučeniny účinné proti herpes, vakcinia a rhino virům, přičemž viry herpes zahrnují simplex, zoster a varicella u savců, které způsobují onemocnění jako je například herpetická keratitis u králíků a herpetická encefalitida u myší.
Podle předloženého vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají význam uvedený výše nebo jejich soli, zejména ve formě farmaceuticky vhodných solí.
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je hydroxyl nebo jejich sůl jsou výhodné a stejně tak sloučeniny, kde R2 je atom vodíku nebo alkyl s rozvětveným nebo nerozvětveným řetězcem s 2 až 8 atomy uhlíku a nejvýhodnější jsou sloučeniny, které mají 2 až 4 atomy uhlíku.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou 9-(2-formyloxyethoxymethyl) guanin, 9- (2-pr opionyloxyethoxymethyl) guanin, 9-(2-( 2,2-dimethylpropionyloxyjethoxymethyl] guanin a 2amino-9- (2-f ormyloxyethoxy methyl) adenin, zejména pro jejich význačný antivirový účinek proti Herpes.
Soli, které jsou zejména vhodné pro terapeutické použití jsou soli farmaceuticky vhodných organických kyselin, jako je ky199665 selina mléčná, octová, malonová nebo p-toluensulfonová, jakož i soli farmaceuticky vhodných minerálních kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová. Jestliže R1 je hydroxyl, mohou se použít farmaceuticky vhodné soli s alkalickými kovy, nejlépe sodné soli. Ostatní soli se mohou také připravit a pak se mohou převést na soli přímo použitelné pro účely léčení.
Předložený vynález se týká způsobu přípravy 9-substituovaného purinu vzorce I, jak byl definován výše, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
kde
R1 má význam uvedený výše a
Q je atom vodíku nebo alkalického kovu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
A.CH2.O.CH2.CH2.OC.R2 (ni),
II o
kde
A je odstupující atom nebo skupina a
R2 má význam uvedený výše, a jestliže produktem je báze, převede se případně tento produkt na sůl s kyselinou nebo sůl s alkalickým kovem nebo jestliže produkt je sůl sloučeniny vzorce I, převede se tato sůl případně na bázi nebo na jinou její sůl.
Při této metodě je odstupující skupina A s výhodou reaktivní zbytek organické nebo anorganické kyseliny a může být tedy atom halogenu nebo sulfonátová skupina a Q je atom vodíku nebo alkalického kovu, s výhodou sodík. Výhodná metoda zahrnuje kondenzaci purinu obsahujícího požadovanou 2- a 6-substituci s acylem chráněným 2-halogenmethaxyethanolem nebo acylem chráněným acyloxymethoxyethanolem, například 2-propionoyloxyethoxymethylchloridem nebo butyryloxymethylacetátem v silně polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid (DMF) a v přítomnosti báze, například hydridu sodného. Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti po delší dobu, například několik hodin nebo i dní, požadovanou pro získání dostatečného výtěžku.
Metoda se vztahuje na meziprodukty, které se mohou připravit z jednoduše substituovaných purinů. Tyto puriny jsou samozřejmě snadno dostupné běžně známými postupy uvedenými v literatuře a učebnicích jako je „Heterocyclic compounds — Fused Pyrimidines Part II Purines D. J. Brown (1971) vydavatel Wiley—Interscience”.
Účinek sloučenin podle předloženého vynálezu je prokázán následujícím testem:
Inhibiční test na deskách
Inhibiční test na deskách byl proveden na VĚRO buňkách, při kterém splývavá monovrstva se infikuje dostatečným množstvím viru tak, že vznikne stejnoměrný povlak na desce. Po přidání pevné vrstvy pro překrytí se do středu desky na pevnou krycí vrstvu umístí kotouček z filtračního papíru impregnovaný roztokem testované sloučeniny (50 ,ug/kotouček). Kultury se inkubují 96 až 120 hodin při 37 °C v atmosféře 5 % kysličníku uhličitého. Po této době se buňky fixují 10% formalinem a pak se barví 0,05 proč. methylčervení. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina Účinek na herpes
9- (2-f ormyloxyethoxymethyl) guanin -|—(2-amino-9- (2-hydroxyethoxymethyl) adenin +
9- (2-hexanoylo'xymethyl) guanin -j9- (2-pr opionyloxyethoxymethyl) guanin —(9- [ 2- (2,2,-dimethylpropinoyloxy) ethoxymethyl]-guanin +
9- (2-palmitoyloxyethoxymethyl) guanin -j9- (2-butyryloxyethoxymethyl) guanin + —j- zóna větší než 25 mm v průměru -j- zóna 5—25 mm + zóna 0—5 mm — negativní
Podle dalšího rysu se předložený vynález týká farmaceutické směsi obsahující sloučeninu vzorec I jak je definována výše nebo farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Podle určitého rysu farmaceutická směs zahrnuje sloučeninu vzorce I v účinné jednotkové dávkové formě.
Jak bylo použito výše, výraz „účinná jednotková dávka” označuje předem stanovené antivirové množství dostatečné pro účinek proti virům in vivo. Farmaceuticky vhodné nosiče jsou látky použitelné pro aplikace jako léčiva a mohou být pevné, kapalné nebo plynné, a které jsou jinak inertní a farmaceuticky vhodné a snášenlivé s aktivními složkami.
Farmaceutické směsi se mohou podávat parenterálně, orálně, používat jako čípky nebo pesary, mohou se aplikovat topicky jako mastě, krémy, aerosoly, prášky nebo se mohou aplikovat jako kapky do očí nebo no199665 su apod. v závislosti na tom, zda se preparát má použít pro léčení vnitřní nebo vnější virové infekce.
Pro vnitřní infekce se směsí mohou aplikovat orálně nebo parenterálně v dávkách, rt/ypočteno na volnou bázi, od asi 0,1 do 250 mg na kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti savce a při použití v jednotkových dávkových formách u lidí se mohou tyto podávat několikrát denně v množství od 1 do 250 mg na jednotkovou dávku.
Pro orální aplikaci mohou jemné prášky nebo granule obsahovat ředicí, dispergační a/nebo povrchově aktivní látky a mohou upravit na vypití jako doušek, ve vodě nebo v sirupu, mohou být obsaženy v pevném stavu v kapslích nebo oplatkách nebo ve formě nevodných roztoků nebo suspensí, ve kterých mohou být přítomna suspendační činidla, ve formě tablet, které mohou obsahovat pojidla a mazadla, nebo ve formě suspensí ve vodě nebo sirupu. Jestliže je zapotřebí nebo nutné, mohou být přítomna ještě chuťová, konzervační, suspendační, zahušťovací nebo emulgační činidla. Tablety a granule jsou nejvýhodnější a tyto mohou být povlečené.
Pro parenterální aplikaci nebo pro aplikaci ve formě kapek, například pro oční infekce, mohou být sloučeniny přítomné ve formě vodného roztoku v koncentraci od asi 0,1 do 10 °/o, s výhodou od 0,1 do 1 °/o, nejlépe od 0,2 % hmot/obj. Roztok může obsahovat antioxidační látky, pufry apod.
Alternativně pro infekci očí nebo jiné vnější tkáně, například úst a kůže se směsi s výhodou aplikují na infikovanou část těla pacienta ve formě masti, například v základu pro mastě rozpustném ve vodě nebo ve formě krému, například jako olej ve vodném krémovém základu v koncentraci od 0,1 do 10 °/o, s výhodou od 0,3 do 3 %, nejlépe 1 % hmot/obj.
Podle dalšího rysu s předložený vynález týká způsobu léčení virových infekcí u savců, který se vyznačuje tím, že se aplikuje účinná jednotková dávka, jak byla definována výše, sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Aplikce je s výhodou topická nebo orální nebo parenterální.
Předložený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech.
Příklad 1
Příprava 9- (2-propionyloxyethoxymethyl) guaninu.
A. Ethylenglykol (31 gj, kyselina propionová (18,5 g) a 7,5 g silného katexu v 100 ml toluenu se za mícháni zahřívá k varu 18 hodin za použití Dean Stárková nástavce.
Toluen se odstraní odpařením a zbylá kapalina se destiluje. Po počátečním předku éthylenglykolu následuje destilace požadovaného produktu monopropionátu ethylenglykolu. Pro stanovení čistoty se používá NMR analýza.
Výtěžek 70 %.
B. Bezvodý chlorovodík se zavádí do míchané susperise (0 °C) monopropionátu ethylenglykolu (7,1 gj připravené výše a paraformaldehydu (1,8 g) v dichlormethanu (50 ml] tak dlouho, až se veškerá pevná látka rozpustí a směs se nasytí chlorovodíkem. Po vysušení molekulárními síty a chloridem vápenatým se směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří při 30 °C.
Zbylý olej 2-propionyloxyethoxymethylchlorid se přímo použije dále. Výtěžek 60 proč.
C. Hydrid sodný (2,53 g) 57 % disperse v minerálním oleji se promyje bezvodým hexanem a přidá se k roztoku guaninu (4,53 gj v 100 ml bezvodého dimethylsulfoxidu a směs se míchá 23 hodin při 30 °C.
2-Propionyloxyethoxymethylchlorid (5,5 gj se přidá a reakční směs se míchá 18 hodin při 20 °C. Roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se ochladí v lázni s ledem, rozpustí se ve vodě a neutralizuje se kyselinou octovou.
Po jednohodinovém stání se produkt odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Krystalizací (3x) z vroucího acetonitrilu se získá 9- (2-propionyloxyethoxymethyl j guanin. Výtěžek 35 %, t. t. 223 až 226 °C.
Příklad 2
Příprava 9- (2-dodekanoyloxyethoxymethyl ) -2,6-diaminopurinu.
I. Bezvodý chlorovodík se zavádí do ochlazené (0 °C) suspense monododekanoátu éthylenglykolu (14,66 gj a paraformaldehydu (1,8 g] v dichlormethanu (50 ml], až se veškeré pevné látky rozpustí a směs se nasytí chlorovodíkem.
Po vysušení roztoku molekulárními síty a chloridem vápenatým se směs filtruje a rozpouštědlo se odpaří při 30 °C.
Zbylý olej, 2-dodekanoyloxyethoxymethylchlorid se použije přímo. Výtěžek 75 %.
II. Bezvodý roztok 2,6-diaminopurinu v dimethylformamidu se připraví zahříváním
3,54 g monohydrátu v 250 ml rozpouštědla, na parní lázni až se veškerá pevná látka rozpustí, ochladí se a nechá stát 18 hodin nad čerstvě vysušenými molekulárními síty.
K této směsi se přidá 0,95 g 57 % disperse hydridu sodného v minerálním oleji. Po míchání suspense přes noc se přikape 2-dodekanoyloxyethoxymethylchlorid (6,35 gj a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Pevné podíly se odfiltrují, promyjí chloroformem a spojené promývací roztoky a matečné louhy se odpaří při 60 °C.
Zbylý olej se krystaluje z ethanolu. Výtěžek 20 %.
Příklad 3
Tablety obsahující směs 9-(2-formyloxyethoxymethyljguaninu (100 mg), laktósy (200 mg), škrobu (50 mg), póly viny lpyrrolidonu (5 mg) a stearátu hořečnatého (4 mg] se připraví granulací za mokra.
Příklad 4
Tablety obsahující směs 2-amino-9-(2-formyloxyethoxymethyljadeninu (100 mg), laktósy (200 mg), škrobu (50 mg), póly vlny 1pyrrolidonu (5 mg) a stearátu hořečnatého (4 mg) se připraví granulací za mokra.
Příklad 5
Tablety obsahující směs 9-(2-propionyloxyethoxymethyl) guaninu (100 mg), laktósy (200 mg], škrobu (50 mg) polyvinylpyrrolidonu (5 mg) a stearátu hořečnatého (4 mg) se připraví granulací za mokra.
Příklad 6
Tablety obsahující směs 9-[ 2-(2,2,-dimethylpr opionyloxy) ethoxymethy 1 ] guaninu (100 mg], laktósy (200 mg), škrobu (50 mg), polyvinylpyrrolldonu (5 mg) a stearátu hořečnatého (4 mg) se připraví granulací za mokra.
Claims (4)
1. Způsob přípravy 9-substituovaných purinů obecného vzorce I
O (I) kde
R1 je hydroxyskupina nebo aminoskupina,
R2 je atom vodíku, nerozvětvený nebo rozvětvený alkyl s 2 až 16 atomy uhlíku a jejích solí, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde
VYNALEZU
R1 má výše uvedený význam a
Q je atom vodíku nebo alkalického kovu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
A.CH2.O.CH2.CH2.OC.R2 (III),
II o
kde
A je odstupující atom nebo skupina a
R2 má výše uvedený význam, a v případě, že produktem výše uvedené reakce je báze, převede se popřípadě tentó produkt na sůl s kyselinou nebo alkalickým kovem nebo jestliže je produkt solí sloučeniny vzorce I, převede se popřípadě tato sůl na její bázi nebo na jinou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučenin vzorců II a III, kde odstupující atom nebo skupina A je reaktivní zbytek organické nebo anorganické kyseliny, Q je atom vodíku nebo alkalického kovu a R1 a R2 mají výše uvedené významy.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny vzorce III, kde odstupující atom nebo skupina A je atom halogenu nebo sulfonátová skupina a R2 má výše uvedený význam.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se vychází ze sloučenin vzorců II a III, kde A je atom halogenu, Q je atom vodíku, R1 a R2 mají výše uvedené významy a reakce se provádí v přítomnosti báze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS135977A CS199665B2 (cs) | 1977-03-01 | 1977-03-01 | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS135977A CS199665B2 (cs) | 1977-03-01 | 1977-03-01 | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199665B2 true CS199665B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=5347782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS135977A CS199665B2 (cs) | 1977-03-01 | 1977-03-01 | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS199665B2 (cs) |
-
1977
- 1977-03-01 CS CS135977A patent/CS199665B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS203092B2 (en) | Method of preparing substituted purines | |
| FI95033B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 8-substituoitujen ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| EP0099493A1 (en) | Derivatives of 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| US5565461A (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| EP0366385B1 (en) | Guanine derivatives having antiviral activity and their pharmaceutically acceptable salts | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| CS199665B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů | |
| CA1086316A (en) | Purine acyclic nucleosides | |
| JP3072600B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| CS199666B2 (cs) | Způsob přípravy 9-substituovaných purinů | |
| US5126347A (en) | Isomeric dideoxynuclesides | |
| PT87605B (pt) | Processo para a preparacao do isomero s de um derivado de purina | |
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1989006235A1 (en) | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents | |
| CS203095B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů | |
| JPH06211864A (ja) | Ｎ１−置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン、その調製方法および抗ウイルス剤としてのその使用 | |
| JPH05178746A (ja) | 抗ウイルス剤 | |
| AU3572689A (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |