TWI293302B - New derivatives of mikanolide, their preparation and their therapeutic uses - Google Patents

Description

1293302 五、發明說明（1) 本發明主題爲新穎麥卡諾內酯（mikanolide)衍生物，其 製備方法及其治療用途，尤其作爲抗癌、抗細菌及抗病毒 劑。 熱帶植物假澤蘭屬（Hd/s genus )，例如假澤蘭（#· cor心以）、藤薇甘菊假澤蘭（#· )、或小花假澤 蘭（#. 爲印度、南美洲、及中美洲特定傳統藥 §h 之一部分。俗名爲 guaco、bejuco de finca、cepu、 //Me /VwCOi、、或 使用假澤蘭屬 萃取物作爲抗生素及抗發炎劑。 源自假澤蘭屬萃取物之活性物質已被分離並特性分析， 係爲麥卡諾內酯及二氫麥卡諾內酯（參照下面結構圖），以 及少部分藤薇甘菊內酯（scandenolides)。此等爲吉馬院 (germacrane)家族之半倍蔽（sesquiterpenes)，亦即具有 4-異丙基-i，7-二甲基環癸烷爲烴架構（He rz et al.， Tetrahedron ίί.( 1 967 ) 3 1 1 1 - 3 1 1 5 ； Kiang et al., PAytocAewjstry(l96S)7:l035-1031 I Cuenca et al., /. Wi· Prod. ( 1 988 )，5 1, 625 - 626 )。

麥卡諾內酯 二氫麥卡諾內酯 1293302 五、發明說明（2) 假澤蘭屬萃取物之硏究報告具有對抗金黃色葡萄球菌及 白色念珠菌之抗微生物活性（F a c e y e t a 1 .，/. r/77. Pharmacol.( 1 999 )5 1 , 1455-1460; Mathur et al., Rev. ( 1 9 7 5 )，6，20 1 - 205 )。也已經報告二 氫麥卡諾內酯物質具有殺軟體動物，殺魚毒及殺菌之活性 (Vasquez et a 1 . , AG Meeting, Amsterdam, Netherlands， 26-30 July 1999， poster No· 316) o 爲舉例說明結構，一些簡單的麥卡諾內酯及二氫麥卡諾 內酯衍生物，尤其如下所示通式（A1)及（A2)化合物已被合 成並敘述於 Herz et al.，/. . 67? d ( 1 9 7 0 )，3 5， 1 45 3 - 1 464。然而尙未揭示這些化合物的藥理活性。

其中R表氫原子或乙醯基。 本案申請人最近於PCT專利申請W0 0 1 / 39720中敘述麥 卡諾內酯及二氫麥卡諾內酯具有關連於抑制DNA -聚合酶之 抗增殖活性。然而麥卡諾內酯類全部沒有用於藥劑用途所 需之物化特性，因爲他們非常不溶於水也非常不穩定而使 其相當困難於醫藥用途，尤其於注射形式時。 -4- 1293302 五、發明說明（3 ) 本案申請人現今硏發出新穎的半合成麥卡諾內酯衍生物 ，可用於治療異常細胞增殖引發的疾病，特別是治療癌症 、病毒及細菌性疾病以及寄生蟲感染。這些化合物比卡諾 內酯及二氫麥卡諾內酯進步，具有較優的溶解性及較優穩 定性，且較後者保留類似於或更強的活性。 本發明主題爲通式（I)之化合物

(I) 對應於次通式（I ) i及（I )

(Di

(1)2 其中 h爲氫原子，或SR4或NR4R5基； 1293302 五、發明說明（4) R2 爲 SR6 或 NR6R7 基； R3 爲〇H ，〇（C〇）R14 ，〇SiR15R16R17 ， 〇(C〇）OR18 或 〇（C0)NHR18 ; R4及R6各自獨立爲烷基，環烷基，環烷基烷基，羥烷 基，亦或經一或多種選自烷基、羥基、或烷氧基在其芳基 上選擇性取代之芳基或芳烷基； R5及R7各自獨立爲氫原子，烷基，環烷基，環烷基烷 基，羥烷基，亦或經一或多種選自烷基、羥基、或烷氧基 在其芳基上選擇性取代之芳基或芳烷基； r4及^可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雜環， 此附加成員係選自-CR8R9-，-NR1q-，-0-及-S-，然而需知 該雜環中可僅爲一員選自-0-或-S-; 以及1?6及、可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雜 環，此附加成員係選自<υ12-，-NR13-，0-及-S-，然 而需知該雜環中可僅爲一員選自-0-或-S-; R8，Ri〇，Ru及R13每次各自獨立爲氫原子或烷基，烷氧 羰基或芳烷基； R9及R12每次各自獨立爲氫原子，或每一 1?9及R12可分 別與1^及Ru —起形成-0-(CH2)2-0-基附著於其攜帶之碳 原子上任一側，然而此等基最多僅出現一次在每一 nr4r5 或nr6r7基，每次各自獨立爲氫原子或烷基； R14爲烷基，環烷基，或經一或多種選自鹵素原子及烷 基、鹵烷基、硝基、羥基、烷氧基、或烷硫基在其芳基或 1293302 五、發明說明（5) 雜芳基上選擇性取代之芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基 j 亦或R14爲R14-COOH，代表天然胺基酸或此等胺基酸之 光學鏡像物； Rl5’ Rl6及Rl7各自獨1爲院基或苯基； R18爲烷基或環烷基，或經一或多種選自鹵素原子及烷 基、鹵烷基、硝基、羥基、烷氧基、或烷硫基在其芳基或 雜芳基上選擇性取代之芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基 然而需知當化合物對應爲次通式（I ) 2時，R i不爲氫原子 或後者之鹽類。 就烷基而論，除非其他指示，否則意指含1到12碳原 子之直線或支鏈烷基，以1到6碳原子爲佳。就環烷基而 論，除非其他指示，否則意指含3到7碳原子之單環碳系 統。就鹵烷基而論，除非其他指示，否則意指烷基中至少 一氫原子（及選擇性全部）經鹵原子置換。就碳環或雜環芳 基而論，除非其他指示，否則意指含有1至3縮環之碳環 或雜環系統，係指至少一環含有一或多種雜原子（〇，N或 S )時之雜環系統，其中至少一者爲芳香環。就芳基而論， 除非其他指示，否則意指碳環芳基。就雜芳基而論，意指 雜環芳基。就鹵烷基而論，意指烷基中至少一氫原子（及 選擇性全部）經鹵原子置換。最後就鹵素而論，意指氟， 1293302 五、發明說明（6 ) 氯，溴或碘原子。 就烷氧基，羥烷基，環烷基烷基，芳烷基及雜芳烷基而 論，分別意指具有先前指示意義之烷基，環烷基，芳基及 雜芳烷之烷氧基，羥烷基，環烷基烷基，芳烷基。 就天然胺基酸而論，意指纈胺酸（Val)，白胺酸（Leu)， 異白胺酸（I le)，甲硫胺酸（Met )，苯丙胺酸（Phe)，天冬 醯胺酸（A s η )，麩胺酸（G 1 u )，麩醯胺酸（G 1 η )，組胺酸 (His)，離胺酸（Lys)，精胺酸（Arg)，天冬胺酸（Asp)，甘 胺酸（Gly)，丙胺酸（Ala)，絲胺酸（Ser)，酥胺酸（Thr)， 酪胺酸（Tyr )，色胺酸（Trp)，半胱胺酸（Cys )或脯胺酸 (Pro)0 就含1到6碳原子之直線或支鏈烷基而論，尤其意指甲 基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基及第 三丁基，戊基，正戊基，異戊基，己基，異己基。就環烷 基而論，尤其意指環丙基，環丁基，環戊基及環己基。就 鹵烷基而論，尤其意指三氟甲基。就碳環芳基而論，尤其 意指苯基，萘基，及菲基，以苯基及萘基爲佳，以及更佳 爲苯基。就雜環芳基而論，尤其意指吡咯基，呋喃基，苯 并噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，嘧啶基，三畊 基，咪唑基，噚唑基，噻唑基，吲哚基及喹啉基，以及以 呋喃基，苯并噻吩基，噻吩基及苯并噻吩基爲佳。就芳烷 基而論，尤其意指苯烷基，以苄基爲佳。就雜芳烷基而論 ，尤其意指噻吩烷基，呋喃烷基，吡咯烷基及噻唑烷基（ 1293302 五、發明說明（7) 該基群之院基以甲基爲佳）^以及以唾吩院基爲佳（最佳爲 噻吩甲基）。 通式（I )化合物具有至少一下列特性爲佳： •對應爲次通式（I ) i化合物； • Ri爲氫原子或NR4R5基； • R2 爲 NR6R7 基； • R3 爲 OH，0(C0)R14，OSiR15R16R17 或 0(C〇）NHR18 基。 更佳爲通式（I )化合物具有至少一下列特性： •對應爲次通式（I ) i化合物； • Ri爲氫原子； • R2 爲 NR6R7 基； • R3 爲〇H，〇（C0)R14，OSiR15R16R17 或 0(C0)NHR18 基。 尤佳爲通式（I )化合物具有至少一下列特性： •對應爲次通式（I ) i化合物； • Ri爲氫原子； • 1爲NR6R7基，且NR6R7基中1?6及1獨立選自氫原子 及烷基爲佳； • R3 爲 0(C0)R14，OSiR15R16R17_ 0(C0)NHR18 基。 再者，R2尤佳爲NR6R7基，且NR6R7基中1及R7爲甲基 。r3 尤佳爲 o(co)nhr18 基。 較佳亦爲R4爲烷基或芳烷基，以及r5爲氫原子或烷基 ，亦或1及1可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雜 環，此附加成員係選自-cr8r9-，-NR1G-，-0-及-S-基。較 1293302 五、發明說明（9) -12-苄基（甲基）胺基-3-苄基（甲基）胺基甲基-11-羥基-8-甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16) -烯-4, 14 -二酮； -1 1 -羥基-8 -甲基-1 2 -嗎福啉基-3 -嗎福啉甲基-5 , 9，1 5 -三氧四環[11.2.1.02’6.08’1Q]十六-13(16) -烯-4, 14 -二酮 -12 -二甲基胺基-11-羥基-3，8 -二甲基-5，9, 15 -三氧四 環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -11-經基-3,8 - 一^甲基-12-(4-甲基六氣口比1!疋基）_ 5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -1 1 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 -吡咯啶基-5，9，1 5 -三氧四環 [11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -1-Π1-羥基-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮-5, 9,15 -三氧四環 [11.2.1.02,6.08，1G]十六-13(16) -烯-12 -基]-4 -六氫吡啶 羧基乙酯； -12-(4 -苄基六氫吡啶基）-11-羥基-3 ,8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，1 4 -二酮； -1 1 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 -六氫吡啶基-5，9，1 5 -三氧四 環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -12-(1, 4 -二氧-8-吖螺[4, 5]十-8-基）-11-羥基-3, 8 -二 甲基- 5,9，15 -三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)- -11- 1293302 五、發明說明（1〇) 烯-4，14、二酮； -1 1 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 -嗎福啉基-5，9，1 5 -三氧四環 [11.2.1.〇2,6〇8’ίο]十六-13(16)_烯_4，14 -二酮； -11-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-12-二甲基胺基- 3,8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16) -烯-4, 14 -二酮； -3,8-二甲基-12-(4-甲基六氫吡啶基）-4，14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-11-基乙酸酯； -3，8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4, 14 -二酮-11-苯基羰氧基- 5,9，15 -三氧四環 -3, 8-二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4,14 - 二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6·08’1()]十六-13(16)-烯-ll-基碳酸乙酯； -11-羥基-12 -異丁基磺烷基-3-異丁基磺烷基甲基-8-甲 基- 5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1G]十六-13(16)-烯-4, 14-二酮； -11-趨基-12 -異丁基礦院基-3, 8 - 一^甲基-5，9，15 -二氧 四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮- 5,9, 15 -三 氧四環[11·2.1.02’6·0δ，1()]十六-13(16) -烯-11-基苯甲酸 酯； -12- 1293302 五、發明說明（11) -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4 ,14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11 .2. 1 .02’6.08，1Q]十六-13(16)-烯-11-基乙酸酯 -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4 ,14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02’6.08’1Q]十六-13(16)-烯-11-基環己烷 羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4 ,14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-11-基4-氟苯 甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮- 5,9, 15 -三 氧四環[1 1.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-11-基庚酸酯 j -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4 ,14-二酮-5, 9, 15-三 氧四環[11.2.1. Ο2,6.Ο8，1。]十六-13(16)-烯-11-基 4·(三氟 甲基）苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02’6. 08’1G]十六-13(16)-烯-11-基 2 -噻吩 羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4 ,14-二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-11-基3,3-二 甲基丁酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4, 14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16卜烯-11-基1-苯并 -13- 1293302 五、發明說明（12) 噻吩-2 -羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮 氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-11_ 酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4 ,14 -二酮 氧四環[11.2.1.02’6.08，lί)]十六-13(16)-烯-ll-2-糠酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4, 14_二酮 氧四環[ll·2.1·02’6.08，1G]十六-13(16)-烯-ll 基乙酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基- 4，14 -二酮 氧四環[11.2.1.02,6.08，1G]十六-13(16)-烯-11 乙酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2, 6 -二酮十 甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基4-第_ 胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2, 6 -二酮十 甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩 酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2, 6 -二酮十 甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2 -甲！ 基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2,6 -二酮十 -5,9,15-三 -基2 -糠酸 -5,9, 15-三 基5 -硝基- -5,9，15-三 -基2-噻吩 -5,9, 15-三 -基苯氧基 ▲氣-4，7 -亞 三丁基苯基 氫-4，7 -亞 -基胺基甲 氫-4，7 -亞 I基苯基胺 氫-4，7 -亞 -14- 1293302 五、發明說明（13 ) 甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]噚環十一 _9_基2-(甲硫基）苯基 胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2, 6_二酮十氫-4,7 -亞 甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 _9_基2_乙氧基苯基胺 基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基-2, 6-二酮十氫-4，7-亞 甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩-3-基胺基甲 酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基-2,6-二酮十氫-4,7-亞 甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]Pf環十一 -9-基1-苯并噻吩-3-基 胺基甲酸酯；以及 -8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2, 6 -二酮十氫-4,7 -亞 甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基N-(第三丁氧基羰 基）甘胺酸酯； 及宜鹽。 、 ΓΊΠΓΤ. 本發明尤其特別關於下列化合物： -12 - 一甲基胺基-11-經基- 3,8 - 一^甲基-5 ,9,15 -三氧四 環[11.2.1.02’6.08’1{)]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -11-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-12 -二甲基胺基- 3,8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13( 16)-烯-4, 14-二酮； •12·(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02’6.08，1G]十六-13(16) -烯-11-基苯甲酸 -15- 1293302 五、發明說明（14) 酯； -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4, 14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[1 1.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-11-基環己烷 羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4, 14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08’1Q]十六-13(16)-烯-11-基 4-氟苯 甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4,14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-11-基 2 -噻吩 羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4, 14 -二酮- 5,9 ,15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08，1Q]十六-13(16)-烯-11-基 3, 3-二 甲基丁酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4 ,14 -二酮- 5,9 ,15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-11-基1-苯并 噻吩-2 -羧酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基-2, 6-二酮十氫-4,7-亞 甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基4 -第三丁基苯基 胺基甲酸酯； 及其鹽。 關於通式（I )化合物之鹽類，以通式（I )化合物之順-丁 烯二酸酯，反-丁烯二酸酯，甲磺酸酯及鹽酸鹽爲佳，特 佳爲實施例所述者，亦即： -16- 1293302 五、發明說明（15) -11-羥基-3，8-二甲基-4 ,14-二酮-5，9, 15-三氧四環 [1 1 · 2 . 1 . 02’6 . 08’1Q]十六-13( 16)-烯-12-基（二甲基）銨順-丁烯二酸酯； -11-羥基- 3,8-二甲基-4，14_二酮- 5,9，15-三氧四環 [11.2.1.02’6.08’1(}]十六-13(16)-烯-12-基（二甲基）銨反-丁烯二酸酯； -11-羥基-3, 8-二甲基-4, 14-二酮-5，9, 15 -三氧四環 [11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-12-基（二甲基）銨甲 磺酸酯； -11-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基卜12-(二甲基胺 基）_3,8_二甲基- 5,9, 15 -三氧四環[11.2.1. 02,6.08’1Q]十 六-13(16) -烯-4 ,14 -二酮鹽酸鹽；以及 -12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16) -烯-11-基 2 -噻吩 羧酸酯鹽酸鹽。 本發明主題亦爲通式（I)’之化合物 〇、，

-17- 1293302 五、發明說明（16) 對應於次通式（I)'及（1)，2

其中 h爲氫原子，或SR4或NR4R5基； R2 爲 SR6 或 NR6R7 基； R3 爲 OH，0(C0)R14，0(C0)0R14 或 OSiR15R16R17 ; R4及各自獨立爲院基，環院基，環院基院基’經火兀 基，亦或經一或多種選自烷基、羥基、或烷氧基在其芳基 上選擇性取代之芳基或芳烷基； R5及R7各自獨立爲氫原子，烷基，環烷基，環烷基烷 基，羥烷基，亦或經一或多種選自烷基、羥基、或烷氧基 在其方基上运擇性取代之芳基或芳院基； R4及1可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雑環， 此附加成員係選自-CR8R9-，-NR1G-，-0-及-S-，然而需知 該雑1我中可僅爲一*員選自-0 -或-S-; 以及1?6及心可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雜 環，此附加成員係選自-CRhR^-，-NR13-，-〇-及-S、，然 -18- 1293302 五、發明說明（17) 而需知該雜環中可僅爲一員選自-0-或-S-; R8，h。，Rn及R13每次各自獨立爲氫原子或烷基，烷氧 羰基或芳烷基； 尺9及R12每次各自獨立爲氫原子，或每一 1?9及R12可分 別與1?8及Rn —起形成-0-(CH2)2-0-基附著於其攜帶之碳 原子上任一側，然而此等基最多僅出現一次在每一 nr4r5 或nr6r7基，每次各自獨立爲氫原子或烷基； R14爲烷基，環烷基，或經一或多種選自鹵素原子及烷 基、鹵烷基、硝基、羥基、或烷氧基在其芳基或雜芳基上 選擇性取代之芳基，雜芳基，芳烷基或雜芳烷基； r15，R16及R17各自獨立爲烷基或苯基； 然而需知當化合物對應爲次通式（I )’2時，Ri不爲氫原 子； 或後者之鹽類。 本發明主題進一步爲通式（I)，，之化合物 〇、，

-19- 1293302 五、發明說明（彳8) 對應於次通式（1)’'及（1)’’2

其中 h爲氫原子，或SR4或NR4R5基； R2 爲 SR6 或 NR6R7 基； R3 爲〇H，〇（C〇）R14，0(C〇）0R14 或〇SiR15R16R17 ; R4，R5，R6及R7各自獨立爲氫原子，烷基，環烷基，環 烷基烷基，羥烷基，亦或經一或多種選自烷基、羥基、或 烷氧基在其芳基上選擇性取代之芳基或芳烷基； r4及r5可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雜環， 此附加成員係選自-CR8R9-，-NR1()-，-0-及-S-，然而需知 該雜環中可僅爲一員選自-0-或-S-; 以及1及1?7可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雜 環，此附加成員係選自-CRhRu-，-NR13-，-0-及-S-，然 而需知該雜環中可僅爲一員選自-0 -或-S-; R8，Rio，Rii及Rn每次各自獨立爲氫原子或院基’院氧 羰基或芳烷基； -20- 1293302 五、發明說明（19) 1?9及R12每次各自獨立爲氫原子，或每一 1?9及R12可分 別與1?8及Ru —起形成-〇-(CH2)2-0-基附著於其攜帶之碳 原子上任一側，然而此等基最多僅出現一次在每一 NR4R5 或nr6r7基，每次各自獨立爲氫原子或烷基； r14，r15，r16及各自獨立爲氫原子，烷基，或經一 或多種選自烷基、羥基、或烷氧基在其芳基或雜芳基上選 擇性取代之芳基或芳烷基； 然而需知當化合物對應爲次通式（1)’’2時，h不爲氫原 子； 或後者之鹽類。 本發明化合物可於病人（例如哺乳動物，如人類）抑制異 常細胞增殖，經由對此病人投與治療有效量之通式（I )， (I)’或（I)’’化合物或此等化合物之醫藥可接受鹽。 通式（I )，（ I ) ’或（I ) ’ ’之化合物具有抗腫瘤活性。可用 於病人治療腫瘤，經由對該病人投與治療有效量之通式（I ) ，（I ) ’或（I ) ’ ’化合物或此等化合物之醫藥可接受鹽。腫瘤 或癌症之實例包括食道癌，胃癌，小腸癌，直腸癌，口腔 癌，咽癌，喉癌，肺癌，結腸癌，乳癌，子宮頸癌，體子 宮內膜癌，卵巢癌，攝護腺癌，睪九癌，膀胱癌，腎癌， 肝癌，胰臟癌，骨癌，結締組織癌，皮膚癌，例如黑色素 癌，眼癌，腦癌，及神經系統癌，以及甲狀腺癌，血癌， 霍奇金氏病（Hodgkin’s disease)，霍奇金氏病除外之淋 巴癌，骨髓癌及其他。 -21 - 1293302 五、發明說明（2〇 ) 追些化合物亦可用於治療寄生蟲感染，經由血鞭毛之抑 制（例如錐蟲或萊什曼氏蟲感染）或原形體之抑制（例如瘧 疾）’但也能治療病毒感染及疾病。 這些特性使得本發明適於醫藥用途。因此本發明主題亦 爲以先前所述通式（I)，（I)，或（I)，，化合物或其醫藥可接 受鹽作爲藥劑。本發明也關於含有這些化合物或其醫藥可 接受鹽之醫藥組成物。本發明進一步之主題爲使用這些化 合物或其醫藥可接受鹽來製造藥劑，意欲抑制DNA聚合酶 ’尤其治療異常細胞增殖引發的疾病（特別是癌症或動脈 粥狀硬化，前列腺惡性增殖或纖維化），以及病毒性疾病 及寄生蟲性疾病，特別是原蟲引起之疾病（例如瘧疾），或 原生動物（例如阿米巴引起之疾病）。最後，本發明關於先 前所述通式（I)，（I)，或（I)’’化合物或其醫藥可接受鹽之 用途，用於製備藥劑意欲抑制細菌起源之疾病。 就醫藥可接受鹽而論，特別意指無機酸附加鹽類，例如 氯化氫鹽，溴化氫鹽，碘化氫鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，二磷 酸鹽以及硝酸鹽，或有機酸如醋酸鹽，順-丁烯二酸鹽， 延胡索酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽， 甲磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽，雙羥萘酸鹽以及硬脂酸鹽。 當他們能用於本發明領域內時也包括從鹼形成的鹽類，例 如鈉或鉀氫氧化物。至於其他醫藥可接受鹽之實施例，可 參考 “Salt .selection for basic drugs”， In t. J. Phri ( 1 986 )，33，2(H - 21 7。 •22- 1293302 五、發明說明（21) 含有本發明化合物之醫藥組成物可爲固體形式’例如粉 末，藥九，顆粒，藥錠，微脂體（liposome)，明膠膠囊， 或栓劑。該藥九，藥錠或明膠膠囊可塗覆物質以防止組成 物受到受試者的胃酸或胃中酵素作用，使有足夠時間讓該 組成物通過而未被消化的進入小腸。化合物可局部投與， 例如在腫瘤正確位置。化合物亦可根據持續釋放方法投與 (例如使用持續釋放組成物或灌流幫浦）。適當的固體支持 體舉例而言可爲磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石粉，糖類，乳糖 ，糊精，澱粉，明膠，纖維素，甲基纖維素，鈉羧酸甲基 纖維素，聚乙烯Π比略D定酮以及鱲。 含有本發明之化合物的醫藥組成物也能以液體形式呈現 ，舉例而言如溶液，乳劑，懸浮液或持續釋放配方。適當 的液體支持體舉例而言可爲水，有機溶劑如甘油或二醇類 (例如聚乙二醇），及其於水中之各種比例之混合物。 根據本發明之藥劑的投予可經由局部的，口服，非經腸 路徑，肌肉內注射等等。 根據本發明化合物用於治療上述所指疾病或異常之劑量 ，依投與方法、欲治療之受試者年齡及體重、以及最近狀 況而異，且最終決定由負責醫師或獸醫師執行。如此由負 責醫師或獸醫師決定之量即爲“治療有效量”。 先前所述通式（I)化合物之相同優先選擇也適用於通式 U ) ’或（I ) ’ ’之化合物，通式（I )，（ I ) ’或（I )，，之藥劑，含 有通式（I ) ’（ I ) ’或（I ) ’ ’化合物之醫藥組成物，以及使用 -23- 1293302 五、發明說明（22) 通式（I )，（ I ) ’或（I ) ’ ’化合物製備藥劑。 根據本發明，通式（I )，（ I ) ’或（I ) ’ ’化合物可經由下面 所述之方法製備。 通式（I)，（ΙΓ或（I)’’化合物及苴鹽之製備： 次通式（I ) i化合物之製備： 情況 1 : rl=h : 此類化合物之製備槪述於下面圖解1。二氫麥卡諾內酯 經由添加親核物（例如一級或二級胺hnr6r7)亦或硫醇r6sh 於鹼存在下，於惰性溶劑中（例如四氫呋喃或丙酮），較佳 在Ot及50t間之溫度，更佳爲周圍溫度。 在R3不爲0H之情形時，所得中間產物處以通式 R14(C0)-Hal(或相當之試劑如酐（R14(C0))20)，R180(C0)-Hal，Hal-SiR15R16R17(Hal 爲鹵素原子）或 R18-NC0 之一之 試劑以得到所欲之最終化合物。通常此反應於非質子溶劑 (例如二氯甲烷，三氯甲烷，乙腈，四氫呋喃或甲苯），較 佳在及1 1 (TC間之溫度，以及選擇性存在鹼（例如三乙 基胺或4 -二甲基胺基吡啶）時進行。此類反應爲熟習該技 藝者已熟知（可查閱下列參考出版物：Green et al., “Protective groups in organic synthesis”， 2nd edition, Wiley，New-York，1991)，常用於保護醇或胺 功能。例如，進行矽化反應時，通常以氯化矽於鹼存在下 ，在非質子溶劑中，以〇°C及50°C間之溫度處理醇化合物 -24- 1293302 五、發明說明（23)

獲得R3 = OCOR14化合物之額外方法爲以酸性r14-C00H於 鹼存在下（例如二甲基胺基吡啶），以及偶合劑（例如1 - ( 3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳二亞醯胺鹽酸鹽（DEC. HC1))處 理中間產物醇。 个目況 2 · R1 ~ R 9丰Η · 式（Ih化合物中以及R3爲羥基者可製備自麥 卡諾內酯，經由添加親核物（例如一級或二級胺HNR4R5)亦 或硫醇R4SH於鹼存在下，於惰性溶劑中（例如四氫呋喃或 丙酮），較佳在0°C及5(TC間之溫度，更佳爲周圍溫度。 在R3不爲0H之情形時，進行第二個反應，使用通式 R14(C〇）-Hal(或相當之試劑如酐（R14(C0))2〇），Ri8〇（C〇）-Hal或Hal-SiR15R16R17(Hal爲鹵素原子）或R18-NC0之化合 物以得到所欲之最終化合物。反應可如狀況1揭示之類似 方法進行。 -25- 1293302 五、發明說明（24)

圖解2 獲得R3 = OCOR14化合物之額外方法爲以酸性r14_c〇OH於 驗存在下（例如二甲基胺基吡啶），以及偶合劑（例如1 _( 3 _ 二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳二亞醯胺鹽酸鹽（DEC . HC 1 ))處 理中間產物醇。 笸況3 ·· R〆Η以及R j R」 方令此情況’通式（I ) 2化合物進行如狀況丨之相同反應以 製造最終化合物中h # R2者。

(1)2

圖解3 次通式（1)2化合物之製備： ’ 圖解4可製備次式（I ) 2化合物，從麥卡諾內酯經由添加 -26- 1293302 五、發明說明（25) 親核物（例如一級或二級胺HNR6R7)亦或硫醇r6sh於鹼存在 下，於惰性溶劑中（例如四氫呋喃或丙酮），較佳在0 t及 50°C間之溫度，更佳爲周圍溫度。

圖解4 通式（I )化合物之鹽類： 本發明某些化合物可根據常用方法以醫藥可接受鹽之形 式製備。至於這些鹽類，熟習該技藝者可查閱文獻：

Gould et al·， “Salt selection for basic drugs”， /W. /· Phn( 1 986 )，3 3,20 1 - 2 1 7。 除非其他定義，否則此處使用的全部技術和科學名詞 與本發明所屬領域之一般技術專員常明瞭者具有相同意 義。同樣的，全部的發表、專利申請、全部的專利及本 文提及的全部其他參考資料皆倂入本文參考資料中。 下列實施例是爲舉例說明上述程序，且不應以此局限 本發明於該揭示內容範圍內。 實施例 實施例所用命名是遵照IUPAC標準原則。實施例1-36 -27- 1293302 五、發明說明（27) 麥卡諾內酯（30 // mol ; 9 mg)於丙酮（〇. 3 ml )之溶液。反 應物在周圍溫度攪拌30分鐘，然後在減壓下濃縮。殘留 物溶於乙醚’過濾並在真空下乾燥。得到6 m g白色粉末 形式之預期產物。 ΝΜΚ^Η (DMSO): 1.11 (s, 3H); 1.94-1.97 (m, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.47 (s, 6H); 2.67 (m, 2H); 2.85 (t, 1H); 3.07 (d, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.52 (d, 1H); 3.63 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 5.36 (s, 1H); 5.47 (s, 1H); 8.00 (s, 1H). NMR-13C (DMSO): 20.68; 42.85; 43.37; 44.71; 45.92; 49.95; 57.84; 58.24; 61.61; 62.97; 67.94; 77.09; 80.67; 131.46; 151.01; 172.03; 174.98. 實施例3 : 12-苄基（甲基）胺基-3-苄基（甲基）胺基甲 基-1 1 -羥基-8-甲基-5，9，15-三氧四環[1 1 . 2 . 1 . Ο2,6. 08，10] 十六-13(16)-烯-4,14-二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例2化合物所述之程序。 得到白色1粉末形式之預期產物。 ΝΜΚ^Η (DMSO): 1.12 (s, 3H); 1.96 (m, 2H); 2.10 (m, 1H); 2.15 (s, 3H); 2.47 (m, 2H); 2.83 (d, 2H); 2.89 (d, 1H); 3.22 (d, 1H), 3.26 (m, 1H); 3.58 (dd, 2H); 3.69 (m, 1H); 3.89 (d, 1H); 3.93 (s, 2H); 4.73 (m, 1H); 5.47 (d, 1H); 5.52 (s, 1H); 7.23-7.40 (m, 10H); 8.10 (s, 1H). NMR-13C (DMSO): 20.65; 39.08; 40.54; 42.09; 43.09; 43.52; 50.18; 56.57; 57.85; 60.17; 61.14; 62.21; 62.33; 68.37; 77.22; 81.01; 126.07; 128.30; 131.48; 138.88; 139.67; 150.35; 172.16; 175.18. 實施例4 : 1 1 -羥基-8 -甲基-1 2 -嗎福啉基-3 -嗎福啉甲 基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例2化合物所述之程序。 得到白色粉末形式之預期產物。 -29- 1293302 五、發明說明（28) NMR-!H (DMSO): 1.13 (s, 3H); 1.85-2.10 (m, 2H); 2.36 (m, 2H); 2.40 (m, 2H); 2.74 (m, 4H); 2.88 (t, 1H); 2.95 (m, 2H); 3.10 (d, 1H); 3.24 (m, 1H); 3.50-3.70 (m, 10H); 4.64 (m, 1H); 5.49 (s, 1H); 5.50 (d, 1H); 8.01 (s, 1H). 實施例 5 : 12 -二甲基胺基-11-羥基-3, 8 -二甲基- 5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-4, 14-二酮： 添加二甲基胺溶液（ 500 //mol; 250 // 1; 2M於THF)至 二氫麥卡諾內酯（100 //mol; 29 mg)於丙酮（1 ml)之溶液 。反應物在周圍溫度攪拌2小時，然後在減壓下蒸發除去 溶劑。殘留物溶於乙醚，過濾並在真空下乾燥。得到25mg 白色粉末形式之產物。 NMR^H (DMSO): 1.10 (s, 3H); 1.25 (d, 3H), 1.90 (dd, 1H); 1.99 (t, 1H); 2.49 (s, 6H); 2.58 (t, 1H); 2.94 (m, 1H); 3.06 (d, 1H); 3.51 (m, 1H); 3.63 (m, 1H); 4.62 (m, 1H); 5.34 (s, 1H); 5.37 (d, 1H); 8.00 (s, 1H). 實施例 6 : 11-羥基-3, 8 -二甲基-4 ,14 -二酮- 5,9, 15- 三氧四環[11.2.1.02，6· 08,1G]十六-13(16)-烯-12-基（二甲 基）銨順-丁烯二酸酯： 順-丁 烯二酸（〇 · 1 mm ο 1 ; 1 1 · 6 m g )於丙酮（0 · 5 m 1 )之溶 液添加至實施例5化合物（0.1 mmol; 34 mg)於丙酮 (0 . 5 m 1 )之溶液。過濾沉澱物’經丙酮淸洗並在減壓下乾 燥。得到24 mg白色粉末形式之預期產物。熔點：178. 5°C。 NMR^H (DMSO): 1.09 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.63 (t, 1H); 2.70-3.70 (m, 9H); 3.79 (t, 1H); 4.38 (s, 1H); 4.68 (m, 1H); 5.45 (s, 1H); 6.07 (s, 2H); 8.31 (s, 1H). -30- 1293302 五、發明說明（29) 實施例 7 : 11-羥基-3, 8 -二甲基-4 ,14 -二酮-5，9, 15- 三氧四環[11·2.1.02,6·08’1()]十六-13(16)-烯-12-基（二甲 基）銨反-丁烯二酸酯： 反-丁烯二酸（0.1 mmol; 11.6 mg)於丙酮（3 ml)之溶液 添加至實施例5化合物（0.1 mmol; 34 mg)於丙酮（0.5 ml) 之溶液。過濾沉澱物，經丙酮淸洗並在減壓下乾燥。得到 15 mg白色粉末形式之預期產物。熔點：159°C。 NMR^H (DMSO): 1.11 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.92 (dd, 1H); 2.02 (m, 1H); 2.58 (t, 1H); 2.80-4.00 (m, 11H); 4.64 (m, 1H); 5.34 (s, 1H); 6.61 (s, 2H); 8.01 (s, 1H). 實施例 8 : 11-羥基-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮·5,9, 15- 三氧四環[1 1 · 2 . 1 · Ο2,6 · Ο8’1。]十六-13( 16)-烯-12-基（二甲 基）銨甲磺酸酯= 甲磺酸（0.1 mmol; 1 ml; 0.1 N於丙酮）之溶液添加至 實施例5化合物（0.1 mmol; 34 mg)於丙酮（2 ml)之溶液 。過濾沉澱物，經丙酮淸洗並在減壓下乾燥。得到24 mg 白色粉末形式之預期產物。·熔點：220°C。 NMR^H (DMSO): 1.09 (s, 3H); 1.29 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.30 (s, 3H); 2.65 (t, 1H); 2.80-3.15 (m, 7H); 3.28 (d, 1H); 3.85 (t, 1H); 4.66-4.72 (m, 2H); 5.49 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 8.44 (s, 1H); 10.04 (s, 1H). 實施._例9 = 11 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 - ( 4 -甲基六氫吡啶 基）- 5,9, 15-三氧四環[11 · 2· 1 .Ο2,6·。8，1。]十六-13( 16)-烯 -4,14-二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例5化合物所述之程序。 -31 - 1293302 五、發明說明（3〇) 得到白色粉末形式之預期產物。熔點：210°C。 NMR^H (DMSO): 0.80-3.50 (m, 23H); 3.60-3.75 (m, 2H); 4.62 (m, 1H); 5.32 (s, 2H); 8.01 (s, 1H). 實施例 1 0 : 1 1 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 -吡咯啶基- 5,9，15 -三氧四環[11.2.1.02’6.08’1G]十六-13(16) -烯-4，1 4 -二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例5化合物所述之程序。 得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.12 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.69 (m, 4H); 1.91 (dd, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.60 (t, 1H); 2.80 (m, 4H); 2.95 (m, 1H); 3.02 (d, 1H); 3.45 (s, 1H); 3.63 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 5.34 (s，1H); 5.42 (d，1H); 7.97 (s，1H). 實施例 1 1 : 1-[11-羥基-3,8-二甲基-4，14_二酮- 5，9, 15 -三氧四環[11.2.1.02，6.08，1Q]十六-13(16) -烯-12-基]-4 -六氯11比[1 定殘基乙醋： 此化合物獲自類似於合成實施例5化合物所述之程序。 得到白色粉末形式之預期產物。 NMR-!H (DMSO): 1.00-4.00 (m, 25H); 4.04 (q, 2H); 4.64 (m, 1H); 5.35 (s, 1H); 5.48 (d，lH); 8.07 (s，lH). 實施例1 2 : 1 2 · ( 4 -苄基六氫吡啶基）-1 1 -羥基-3，8 -二 甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-4, 14-二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例5化合物所述之程序。 得到白色粉末形式之預期產物。 -32- 1293302 五、發明說明（31 ) NMR-*H (DMSO): 1.00-1.80 (m, 12H); 1.85-2.10 (m, 2H); 2.35-4.00 (m, 6H); 4.63 (m, 1H); 5.33 (m, 2H); 7.00-7.20 (m, 5H); 8.03 (s, 1H). - * ' 實施例 13 : 11-羥基-3,8-二甲基-12-六氫吡啶基- 5，9, 15-三氧四環[11.2.1· Ο2,6· 08,1G]十六-13(16) -烯-4，1 4 -二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例5化合物所述之程序。 得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.11 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.35-1.70 (m, 6H); 1.85-2.14 (m, 2H); 2.57- 3.18 (m, 7H); 3.50-3.75 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 5.34 (m, 2H); 8.04 (s, 1H). 亶施例 14 : 12-( 1，4-二氧-8-吖螺[4，5]十-8_基）-1 1- 羥基-3, 8 -二甲基- 5,9, 15-三氧四環[11.2.1. Ο2,6· 08,1G]十 六-13(16)-烯-4, 14-二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例5化合物所述之程序。 得到白色粉末形式之預期產物。 NMR」H (DMSO): 1.11 (s，3H); 1.26 (d，3H); 1.40-1.80 (m，6H); 1.85-2.05 (m，2H); 2.58- 4.00 (m, 17H); 4.67 (m, 1H); 5.37 (s, 1H); 5.44 (d, 1H); 8.08 (s, 1H). 實施例1 5 : 1 1 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 -嗎福啉基- 5,9，15 -三氧四環[11·2.1.02,6·08’1()]十六-13(16) -烯-4, 14-二酮： 此化合物獲自類似於合成實施例5化合物所述之程序。 得到白色粉末形式之預期產物。 -33- 1293302 五、發明說明（32) , NMR-!H (DMSO): 1.10 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.89 (dd, 1H); 2.01 (m, 1H); 2.61 (t, 1H); 2.75 (m, 2H); 3.95 (m, 3H); 3.08 (d, 1H); 3.55-3.75 (m, 5H); 4.63 (1H); 5.33 (s, 1H); 5.54 (d, 1H); 8.04 (s, 1H). 實施例 16: 11-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-12 -二甲 基胺基-3,8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，10] 十六-13(16)-烯-4 ,14-二酮： 添加第三丁基二甲基砂氯（80 //mol; 12 mg)至實施例 5 化合物（80 /zmol; 27 mg)及咪哩（160 /zmol; 11 mg) 於DMF (0.5 ml)之溶液。所得溶液攪拌20小時，然後反應 物倒入水中。以乙酸乙酯萃取水相兩次，有機層經水然後 氯化鈉溶液淸洗。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾然後蒸發。 殘留物在矽石上經乙酸異丙酯與二氯甲烷之混合物（20 / 80 ) 離析。得到20 mg白色粉末形式之產物。 NMR-!H (DMSO): 0.04 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.89 (s, 9H); 1.14 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.90 (dd, 1H); 1.99 (dd, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, 1H); 2.93-2.98 (m, 1H); 3.12 (d, 1H); 3.43 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.61 (m, 1H); 5.36 (s, 1H); 8.03 (s, 1H). 實施例1 7 : 3，8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）- 4，14 -二酮- 5,9，15-三氧四環 Π1.2.1.02,6.08，1¢)]十六-l3(16)-烯-ll-基乙酸酯： 添加乙酸酐（150 // mol ; 15 μ 1 )至實施例9化合物（100 // m ο 1 ; 4 0 m g )於Ρ比陡（0 . 5 m 1 )之溶液。所得溶液攪拌2 0 小時，然後反應物倒入水中。以乙酸乙酯萃取水相兩次， 所得有機層經水然後氯化鈉溶液淸洗。有機層經硫酸鎂乾 -34- 1293302 五、發明說明（33) 燥，過濾然後蒸發。殘留物在砂石上經乙酸異丙酯與二氯 甲烷之混合物（20/80 )離析。得到16 mg白色粉末形式之 產物。 NMR^H (DMSO): 0.90 (d, 3H); 1.11 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.35 (m, 1H); 1.60 (m, 2H), 1.94 (dd, 1H); 2.03 (d, 1H); 2.09 (s, 3H); 2.43 (t, 1H); 2.60 (t, 1H); 2.98 (d, 1H); 2.94-3.05 (m, 2H); 3.36-3.45 (m, 4H); 4.07 (d, 1H); 4.64 (dd, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.38 (s, lH);8.12(s, 1H). 實施例 1 8 : 3，8-二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）- 4, 14-二酮-11-苯基羰氧基-5，9, 15-三氧四環 [11·2·1.02’6·08，1()]十六-13(16)-烯： 添加苄醯氯（ 400 # mol ; 46 # 1 )至實施例9化合物 (100 //mol; 40 mg)於批Η定（0.5 ml)之溶液。反應物攪拌 2小時，然後如製備實施例1 7化合物之相同方法處理。得 到25 mg白色粉末形式之產物。熔點：234t。 ^ NMR^H (DMSO): 0.73 (d, 3H); L18 (s, 3H); 1.25 (m, 1H); 1.27 (d, 3H); 1.45-1.60 (m, 2H); 2.00 (dd, 1H); 2.10 (m, 1H); 2.65 (t, 1H); 2.92-3.15 (m, 3H); 3.45 (m, 2H); 3.54 (d, 1H); 4.18 (d, 1H); 4.36 (t, 1H); 4.74 (m, 1H); 4.95 (t, 1H); 5.41 (s, 1H); 7.58 (t, 2H); 7.70 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 8.19 (s, 1H). 實施例1 9 : 3，8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）- 4，14-二酮-5,9，15_三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-11-基碳酸乙酯： 添加氯甲酸乙酯（ 300 //mol; 28 /zl)至實施例9化合 物（100 // mol ; 40 mg)於吡啶（0 . 5 ml )之溶液。反應物攪 拌2小時，然後如製備實施例17化合物之相同方法處理 。得到20 mg白色粉末形式之產物。 •35- 1293302 五、發明說明（35) 。得到25 mg白色粉末形式之產物。 NMR^H (DMSO): 0.96 (t, 6H); 1.13 (s, 3H); 1.25 (d, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.89 (dd, 1H); 2.00 (t, 1H); 2.48 (m, 2H); 2.62 (t, 1H); 2.82 (d, 1H), 2.98 (m, 1H); 3.78 (m, 1H); 4.07 (d, 1H); 4.57 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.61 (d, 1H); 8.06 (s, 1H). 實施例2 2 : 12-(二甲基胺基）-3 ,8 -二甲基-4, 14 -二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-1 1 -基苯甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR」H (DMSO):1.21 (s，3H); 1.28 (d, 3H); 1.98 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.66 (t, 1H); 3.01 (m, 1H); 3.51 (d, 1H); 4.04 (d, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.06 (dd, 1H); 4.43 (s, 1H); 7.58 (m, 2H); 7.70 (t, 1H); 8.01 (d, 2H); 8.20 (s, 1H). 實施例2 3 : 12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-1 1 -基乙酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 7化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR-JH (DMSO):1.14 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.08 (s, 3H); 2.45 (s, 6H); 2.62 (t, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.39 (s, 1H); 8.12 (s, 1H). 實施例24 : 12-(二甲基胺基）-3，8 -二甲基-4, 14 -二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-11-基環己烷羧酸酯： -37- 1293302 五、發明說明（36) 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.14 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.08-1.48 (m, 5H); 1.58 (m, 1H); 1.68 (m, 2H); 1.84 (t, 2H); 1.93 (dd, 1H); 2.03 (t, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.32 (t, 1H); 3.87 (d, 1H); 4.66 (m, 1H); 4.77 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 8.12 (s, 1H). 實施例25 : 12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4,14 -二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1°]十六-13(16)-烯- 11- 基4 -氟苯甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR-!H (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.46 (s, 6H); 2.65 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.50 (d, 1H); 4.04 (d, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.04 (dd, 1H); 5.43 (s, 1H); 7.41 (t, 2H); 8.06 (dd, 2H); 8.20 (s, 1H). 實施例26 : ll-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}- 12- (二甲基胺基）-3,8-二甲基-5,9，15-三氧四環 [11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮鹽酸鹽： 添加氫氯酸溶液（0.3 mmol; 0.3 ml; 1N於乙醚）至實施 例16化合物（0.22 mmol; 1〇〇 mg)於丙酮（2 ml)之溶液。 過濾沉澱物，經些許丙酮、乙醚淸洗，並在減壓下乾燥。 得到70. mg白色粉末形式之產物。 NMR^H (DMSO): 0.14 (d, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.15 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.85 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.72 (t, 1H); 2.90-3.25 (m, 7H); 3.72 (m, 1H); 3.93 (m, 1H); 4.76 (m, 2H); 5.46 (s, 1H); 8.70 (d, 1H); 11.64 (s, 1H). -38- 1293302 五、發明說明（37) 實施例27 : 12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基_4，14-二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1〇]十六_13(16)_烯-11-基庚酸酯： 此化合物獲自類似於合成貫施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 £ NMR」H (DMSO): 0.86 (t，3H); 1.14 (s，3H); 1.20-1.35 (m, 9H); 1.55 (m, 2H); 1.95 (dd, 1H); 2.02 (t, 1H); 2.35 (t, 2H); 2.44 (s, 6H); 2.61 (t, 1H); 2.96 (m, 1H); 3.33 (t, 1H); 3.89 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.77 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 8.12 (s, 1H). 實施例28 : 12-(二甲基胺基）-3，8_二甲基-4, 14 -二酮 -5，9,15 -三氧四環[11.2.1. Ο2’6· 08’1Q]十六-13(16) -烯-11-基4-(三氟甲基）苯甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR-lU (DMSO): 1.21 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 2.01 (dd, 1H); 2.06 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.66 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.55 (d, 1H); 4.09 (d, 1H); 4.73 (m, 1H); 5.04 (dd, 1H); 5.44 (s, 1H); 7.96 (d, 2H); 8.19 (d, 2H); 8.21 (s, 1H). '實施例29 : 12_(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4 ,14 -二酮 _5，9, 15-三氧四環[11.2.1.Ο2,6.08’1G]十六-13(16) -烯-11-基2-噻吩羧酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 -39- 1293302 五、發明說明（38) NMR^H (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.99 (m, 1H); 2.07 (t, 1H); 2.49 (s, 6H); 2.65 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.47 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.01 (dd, 1H); 5.43 (s, 1H); 7.26 (t, 1H); 7.87 (d, 1H); 8.01 (dd, 1H); 8.18 (s, 1H). 實施例 3 0 : 12-(二甲基胺基）-3, 8 -二甲基-4, 14 -二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-1 1 -基3，3 -二甲基丁酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.00 (s, 9H); 1.15 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.03 (t, 1H); 2.24 (dd, 2H); 2.45 (s, 6H); 2.62 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.32 (d, 1H); 3.86 (d, 1H); 4.65 (m, 1H); 4.81 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 8.12 (s, 1H). 實施例3 1 : 12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4, 14 -二酮 -5, 9, 15-三氧四環[11.2.1 .OU.O8，1 G]十六-13( 16)-烯-1 1 -基1 -苯并噻吩-2 -羧酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.22 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 2.01 (dd, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.50 (s, ：6H); 2.66 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.52 (d, 1H); 4.05 (d, 1H); 4.71 (m, 1H); 5.06 (dd, 1H); 5.44 (s, 1H); 7.50 (t, 1H); 7.56 (t, 1H); 8.09 (t, 2H); 8.21 (s, 1H); 8.27 (s, 1H). 實施例32 : 12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4，14-二酮 -5 ,9,15-三氧四環[11.2.1 ·02,6·08’1()]十六-13 (16)-烯-11-基2-糠酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 -40- 1293302 五、發明說明（39) 。得到白色粉末形式之預期產物。 N-MR-'H (DMSO): 1.19 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.97 (dd, 1H); 2.07 (t, 1H); 2.47 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.46 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.98 (dd, 1H); 5.43 (s, 1H); 6.72 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 8.03 (s, 1H); 8.18 (s, 1H). 實施例3 3 : 12-(二甲基胺基）-3., 8-二甲基-4,14-二酮 -5 ,9，15 -三氧四環[1 1 . 2 . 1 · Ο2,6 · Ο8，10]十六-13( 16)-烯-1 1 -基5 -硝基-2 -糠酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例18化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.19 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.98 (dd, 1H); 2.08 (t, 1H); 2.45 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 3.00 (m, 1H); 3.53 (d, 1H); 4.08 (d, 1H); 4.72 (m, 1H); 4.97 (dd, 1H); 5.44 (s, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 8.21 (s, 1H). 實施例3 4 : 12-(二甲基胺基）-3，8-二甲基-4, 14-二酮 -5，9，15 -三氧四環[1 1 · 2 . 1 . 02’6.08，1G]十六-13( 16)-烯-11-基2-噻吩羧酸酯鹽酸鹽： 添加氫氯酸溶液（0.8 mmol; 0.8 ml; 1N於乙醚）至實施 例29化合物（0.44 mmol; 196 mg)於丙酮（4 ml)之溶液。 過濾沉澱物，經些許丙酮、乙醚淸洗，並在減壓下乾燥。 得到180 mg白色粉末形式之產物。 NMR^H (DMSO): 1.23 (s, 3H); 1.29 (d, 3H); 1.90 (dd, 1H); 2.13 (t, 1H); 2.76 (t, 1H); 2.85-3.25 (m, 7H); 3.95 (m, 1H); 4.78 (m, 1H); 5.02 (m, 1H); 5.38 (m, 1H); 5.51 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.97 (s, 1H); 8.08 (d, 1H); 8.86 (s, 1H); 12.12 (s, 1H). -41 - 1293302 五、發明說明（4〇) 實施例3 5 : 12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4，14-二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯-11-基2 -噻吩基乙酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR」H (DMSO): 1.14 (s，3H); 1.26 (d，3H); 1.94 (dd，1H); 2.04 (m，1H); 2.38 (s, 6H); 2.61 (t, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.37 (d, 1H); 3.88 (d, 1H); 4.00 (d, 2H); 4.68 (m, 1H); 4.78 (dd, 1H); 5.39 (s, 1H); 6.98 (m, 2H); 7.43 (d, 1H); 8.12 (s, 1H). 實施例36 : 12-(二甲基胺基）-3,8 -二甲基-4, 14 -二酮 -5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-1 1 -基苯氧基乙酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.23 (s, 3H); 1.35 (d, 3H); 2.04 (dd, 1H); 2.13 (t, 1H); 2.58 (s, 6H); 2.67 (t, 1H); 3.06 (m, 1H); 3.48 (d, 1H); 4.08 (d, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.86 (m, 1H); 4.96 (dd, 2H); 5.50 (s, 1H); 7.05 (m, 3H); 7.38 (m, 2H); 8.23 (s, 1H). 實施例37 : 8_(二甲基胺基）-3，10a-二甲基-2,6-二酮 十氫-4,7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[Π噚環十一 -9-基4 -第 三丁基苯基胺基甲酸酯： 對實施例5化合物（ 200 #mol; 67 mg)於1，2-二氯乙 烷（10 ml)之溶液添加4-第三丁基苯基異氰酸酯（ 250 // mol ; 44 mg)。在減壓蒸發溶劑之前’所得溶液在60 °C攪 拌20小時。殘留物在矽石上經丙酮與二氯甲烷之混合物 -42- 1293302 五、發明說明（41) (20/ 80 )離析。殘留物溶於乙醚，過濾並在真空下乾燥。 得到36 mg白色粉末形式之產物。 NMR^H (DMSO) ： 1.18 (s, 3H); 1.25 (s, 9H); 1.27 (d, 3H); 1.95 (dd? 1H); 2.08 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.91 (d, 1H); 4.69 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.29 (d, 2H); 7.38 (d, 2H); 8.12 (s, 1H); 9.67 (s, 1H). 實-施例38 : 8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基-2，6-二酮 十氫-4,7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩 -2 -基胺基甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。"得、到白色粉末形式之預期產物。 NMR-'H (DMSO): 1.18 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.95 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 2.97 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.90 (m, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.61 (s, 1H); 6.82 (s, 1H); 6.94 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 10.78 (s, 1H). 實施例39 : 8-(二甲基胺基）-3，10a -二甲基-2, 6 -二酮 十氫-4,7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2 -甲 氧基苯基胺基甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 …得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.17 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.94 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.37 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.87 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.90 (t, 1H); 7.02 (d, 1H); 7.09 (t, 1H); 7.59 (d, 1H); 8.12 (s, 1H);8.59 (s, 1H). . i. , ，- 實施例40 : 8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基-2, 6-二酮 十氫-4, 7 -亞甲呋喃幷[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2-( -43- 1293302 五、發明說明（42) 甲硫基）苯基胺基甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMRJh (DMSO): 1.17 (s，3H); 1·27 (d，3H); 1.95 (dd，1H); 2.08 (t，1H); 2.40 (s, 3H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.37 (s, 1H); 3.84 (d, 1H); 4.67 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.39 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.32 (t, 1H); 8.10 (s, 1H); 8.90 (s, 1H). 實施例4 1 : 8-(二甲基胺基）-3，10a·二甲基-2 ,6 -二酮 十氫-4,7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2,-乙 氧基苯基胺基甲酸酯·‘ 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 ΝΜΚ^Η (DMSO): 1.17 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.35 (t, 3H); 1.95 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.63 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 4.07 (q, 2H); 4.67 (m, 1H); 4.79 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.90 (t, 1H); 7.01 (d, 1H); 7.07 (t, 1H); 7.58 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.46 (s, 1H). ； ^ ' · · .實施例42 : 8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2, 6 -二酮 十氫-4,7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩 -3-基胺基甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成實施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR^H (DMSO): 1.18 (s, 3H); 1.27 (d, 3H); 1.95 (dd, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.64 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 4.68 (m, 1H); 4.80 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.43 (t, 1H); 8.12 (s, 1H); 10.08 (s，lH). -44- 1293302 五、發明說明（43) 實施例4 3 : 8-(二甲基胺基）-3，l〇a -二甲基_2,6-二_ 十氫-4,7-亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 _9-基卜苯 并噻吩-3-基胺基甲酸酯： 此化合物獲自類似於合成貫施例1 8化合物所述之程序 。得到白色粉末形式之預期產物。 NMR-1!! (DMSO): 1.20 (s, 3H); 1.28 (d, 3H); 1.98 (dd, 1H); 2.07 (m, 1H); 2.48 (s, 6H); 2.65 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.97 (d, 1H); 4.70 (m, 1H); 4.82 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 8.14 (m, 2H); 10Ό0 (s, 1H). 1 · * · . 實施例44 : 8-(二曱基胺基）-3，10a-二甲基-2,6-二酮 十氫-4,7-亞甲呋喃并[3,2-〇:]噚烯[£]噚環十一-9-基1( 第三丁氧基羰基）甘胺酸酯： 對實施例5化合物（ 200 # mol; 60 mg)於二氯甲烷（5ml) 之溶液添加1 - ( 3 -二甲基胺基丙基）-3 -乙基碳二亞醯胺鹽 酸鹽（ 200 // mol ; 38 mg)，N -第三丁氧基羰基甘胺酸 (200/z mol; 35 mg)，三乙基胺（200 //mol; 28// 1)及二 甲基胺基吡啶（10 // mol ; 3 mg)。溶液在周圍溫度攪拌3 小時，倒在NaHC03溶液上，然後以乙酸乙酯萃取。在經 MgS04乾燥及過濾之前，有機相經水，然後飽和氯化鈉溶 液淸洗。在減壓下蒸發除去溶劑。殘留物在矽石上經丙酮 與二氯甲烷之混合物（40 / 60 )離析。殘留物溶於乙醚，過 濾並在真空下乾燥。得到25 mg白色粉末形式之產物。 NMR-JH (DMSO): 1.15 (s, 3H); 1.26 (d, 3H); 1.39 (s, 9H); 1.92 (dd, 1H); 2.05 (t, 1H); 2.43 (s, 6H); 2.62 (t, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.35 (t, 1H); 3.75 (t, 2H); 3.84 (d, 1H); i 4.67 (m, 1H); 4.81 (dd, 1H); 5.40 (s, 1H); 7.25 (t, 1H); 8.13 (s, 1H). -45- 1293302 五、發明說明（44) 本發明化合物之藥理學硏究 本發明化合物之效益特別可由這些化合物的治療功效證 明： - 在大腸桿菌万.之DNA-聚合酶存在下，以32P 標記之胞嘧啶倂入DNA片段（無細胞系統）； - 氚標記之胸腺核苷倂入分裂中之HT29腫瘤細胞的 DNA達3小時期間（細胞系統）；以及 - 兩人類細胞系Mi a-Paca2及DU145之增殖。 1 )程序 細胞系 DU-145(人類前列腺癌細胞），HT29(結腸細胞）以及Mia-PaCa2(人類胰臟癌細胞），獲自美國組織培養收集中心 (ATCC, Rockville, Maryland, USA) 在無細朐系統中DNA-聚合酶存在下，去氧胞核苷5’-「 α 32P1-三磷酸鹽倂入DNA中 在DNA片段上進行DNA標記，經由DNA聚合酶酵素活性 將核苷酸倂入。從這些核苷酸中，dCTP經放射線活性（32P) 標記。 稀釋質體 DNA(pc DNA 3，Invitrogen，Netherlands)至 2 ng 於 45/z 1 TE 溶液（10 mM Tris，pH 8，1 mM EDTA)之 濃度，並在直接置入冰之前加熱至1 00 °C十分鐘變性 (denature)。變性的 DNA 置入含有 dATP，dGTP，dTTP， Klenow DNA聚合酶酵素及隨機引子（Rediprime II隨機引 -46 - 1293302 五、發明說明（45) 子標記系統，RPN 1633，RPN 1634，Amersham Pharmacia biotech)緩衝液之試管。添加2// 1之Redivue去氧胞核 苷 5’-[α32Ρ]-三磷酸鹽（ 250 //Ci 專一活性 Amersham， Orsay，France)以開始反應。反應於存在或缺乏受試化合 物之下在37°C進行10分鐘。經由添加5// 1之EDTA(0.2M) 停止反應。以1 2,000 rpm離心10分鐘後於200 /z 1異丙 醇中回收標記的DNA，然後以70%乙醇淸洗。完全乾燥之 後，DNA溶解於50 /z 1 TE。於閃爍器在 5mL中計數 10 μ 1( In s t age 1 plus and scintillation counter P a c k a r d，R u n g i s，F r a n c e )。結果以相對於對照組在樣品 中抑制標記之核苷酸倂入的百分比表示：100-[(經處理樣 品之DPM/對照組DPM)xl00]。 氚標記之胸腺核苷倂入指數生長相細胞之DNA HT29細胞接種於含有培養基（DME，Gibco BRL，Cergy-Pontoise，France)及補充 10%胎牛血淸（Gibco BRL， Cergy-Pontoise，France)之 96 井平板（CulturePlate-96, Packard，Rungis，France)(每井 4000 細胞）。在第 3 天 移除培養基並置入含有氚標記之胸腺核苷（5 ’ -胸腺核苷 TRK.328，1 mCi/井，Amersham，Orsay，France)及含或 不含化合物之培養基。此處理進行3小時。然後移除培養 基並以 200 # 1 之 PBS(Gibco BRL，Cergy-Pontoise， France)淸洗細胞兩次。在周圍溫度添加溶胞溶液（SDS 1.25%, EDTA 5 mM)10分鐘，然後添加 75// 1閃爍液 -47- 1293302 五、發明說明（46) (Microscint 40， Packard， Rung i s, France)。使用 Topcount(Packard， Rungis， France)讀取平板。這些測試進行複製兩次’結果以處以化合物之樣品中標記之核音 酸的倂入除以對照組樣品中標記之核苷酸的倂入表示（樣 品DPM/對照組DPM)。 細朐增殖之測量 置於補充以經加熱去活性之10%胎牛血淸（Gibco-BRL， Cergy-Pontoise，France)，50000 單位 /1 青黴素及 50 mg/1 鏈黴素（Gibco-BRL.，Cergy-Pontoise，France)，及 2 mM 變醯胺酸（Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，France)之 80// 1 Dulbecco’s 改良 Eagle 培養基（Gibco-BRL，Cergy-Pontoise，France)之細胞，在第0天接種於96井平板。 細胞在第1天處以增加濃度之每一受試化合物達96小時 。此期間終了時，以比色測試評估細胞增殖之定量，其係 以粒線體去氫酶於活細胞中斷裂四唑鐵鹽WST1導致形成 甲膪爲基礎（Boehringer Mannheim, Meylan， France)。 每種濃度受試化合物之這些測試進行複製8次測定。產物 以10·2Μ溶於二甲基亞m(DMSO)，最終以0.5% DMS0用於 培養。 2)結果濃度100 /zg/ml之實施例16化合物，類似二氫麥卡諾 內酯，於無細胞系統中抑制DNA聚合酶的活性（表I )。 -48- 1293302 五、發明說明（47)

倂入之抑制％ 二氫麥卡諾內酯 77 士 11 實施例16 70 士 8 表I

再者，實施例1 6化合物’類似二氫麥卡諾內酯，抑制 氚標記之胸腺核苷倂入於人類HT29細胞之DNA (表II)。 (j 隱品DPM/對照組DPM) 濃度 #g/ml 100 50 25 二氫麥卡諾內酯 0.14 0.22 0.98 實施例16 0.52 0.58 0.71 表II 最後，實施例 1 至 3，9，16，18，22，24 至 32，34， 37，39及40之化合物以低於或相等於30// Μ之抑制濃度 IC5。抑制DU-145細胞系之增殖，而實施例1至10，12， 16至20，22，及24至37，39及40之化合物以低於或相 等於30 // Μ之抑制濃度IC5()抑制Mi a-Paca2細胞系之增殖 -49-

Claims (1)

1. .修正. 補充 六、申請專利範圍 第90 1 32 1 64號「新穎麥卡諾內酯（mikanolide)衍生物 其製備及其治療用途」專利案 ( 2007年1月修正） 六申請專利範圍 1 · 一種通式（I )之化合物

   對應於次通式（I ) i及（I) R

   (Di

   〇 其中 h爲氫原子，或SR4或NR4R5基 R2 爲 SR6 或 NR6R7 基； 1293302 六、申請專利範圍 R3 爲 OH，0(C0)R14，OSiR15R16R17，0(C0)0R18 或 0(C0)NHR18 ； 心及R6各自獨立爲CV6烷基或苯基CV6烷基； 1及R7各自獨立爲氫原子，（^_6烷基或苯基烷 基； R4及1可與其攜帶之氮原子一起形成5至7員雜 環，此附加成員係選自-CR8R9-及-0·，然而需知該雜 環中僅能有一員選自-0-; 以及1及1可與其攜帶之氮原子一起形成5至7 員雜環，此附加成員係選自-CUu-及-0-，然而需 知該雜環中僅能有一員選自-0-; R8及Ru每次各自獨立爲氫原子或Cb6烷基，Cu 烷氧羰基或苯基（^.6烷基； 尺9及R12每次各自獨立爲氫原子，或每一 ^及R12 可分別與R8及Rn —起形成-0-(CH2)2-0-基附著於其 攜帶之碳原子上任一側，然而此等基最多僅出現一次 在每一 NR4R5或NR6R7基，每次各自獨立爲氫原子或 Ch6烷基； R14爲1_6烷基，C3_7環烷基，或經一或多種選自鹵 素原子及（^_6烷基、鹵烷基、或硝基在其芳基或 雜芳基上選擇性取代之苯基、苄基、噻吩基、呋喃基 、苯并噻吩基或噻吩-(^_6烷基； 亦或R14爲R14-C00H，代表天然胺基酸或此等胺基 1293302 六、申請專利範圍 酸之光學鏡像物； R15，16及各自獨立爲CV6烷基； R18爲經一或多種選自烷基、（^.6烷氧基、或 1.6烷硫基在其芳基或雜芳基上選擇性取代之苯基、 噻吩基或苯并噻吩基 然而需知當化合物對應爲次通式（1)2時，^不爲氫 原子； 或通式（I )化合物之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲對應於次通式 (I ) i或此化合物之鹽。 3 ·如申請專利範圍第2項之化合物，其中： - Ri爲氫原子或NR4R5基； -R2 爲 NR6R7 基； -R3 爲〇H，〇（C0)R14，0SiR15R16R17 或 〇(c〇)NHR18 基。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其爲對應於次通式 U)2〇 5 ·如申請專利圍弟1項之化合物，其爲下列化合物之 -12 -二異丙基胺基甲基-7-甲基-3，6, 10, 15 -四氧戊 環[12.2.1.02,4.05,7.09，13]十七-1(17)-烯_11，16-二酮 9 •12 -二甲基胺基-3-二甲基胺基甲基-u_羥基-8-甲 基-5,9，15-三氧四環[11.2·1·〇2,6.〇8，ι。]十六- 1293302 六、申請專利範圍 13( 16)-烯-4, 14-二酮； -12 -苄基（甲基）胺基-3-苄基（甲基）胺基甲基-11-羥基-8-甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十 /、-13(16) -儲-4，1 4 - —* 嗣， -1 1 -羥基-8 -甲基-1 2 -嗎福啉基-3 -嗎福啉甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -4, 14-二酮； -12 -二甲基胺基-11-羥基-3，8·二甲基- 5,9, 15 -三 氧四環[11.2.1. 02,6. 08’1G]十六-13(16)-烯-4 ,14-二 酮； -11-羥基-3, 8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-5，9, 15-三氧四環[11.2.1. Ο2,6. 08，1。]十六-13(16)-烯 -4，14-二酮； -11-羥基- 3,8-二甲基-12-吡咯啶基-5，9, 15 -三氧四 環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -W11-羥基- 3,8 -二甲基-4，14-二酮-5,9，15-三氧 四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-12-基]-4-六氫吡啶羧基乙酯； -12-(4 -苄基六氫吡啶基）-11-羥基-3, 8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -4，14-二酮； •11-羥基-3，8 -二甲基-12 -六氫吡啶基- 5,9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二 -4- 1293302 六、申請專利範圍 酮； -12-(1，4 -二氧-8-吖螺[4,5]十-8-基）-11-羥基- 3.8- 二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十 六-13(16)-烯-4,14-二酮； -11 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 -嗎福啉基-5，9，1 5 -三氧四 環[11.2.1. 02’6.08，1G]十六-13(16)-烯-4, 14-二酮； -11-(第三丁基二甲基矽烷氧基）_12_二甲基胺基- 3.8- 二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十 六-13(16)·烯·4，14·二酮； -3, 8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4, 14 -二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基乙酸酯； -3 ,8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4, 14 -二酮-11·苯基羰氧基- 5,9，15-三氧四環[11.2·1.02,6·08，1()] 十六-13(16) -嫌； -3, 8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4,14 -二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯 -11-基碳酸乙酯； -11-羥基-12 -異丁基硫基-3-異丁基磺烷基甲基- 8-甲基-5,9，15-三氧四環[11.2·l·02’6·08，1()]十六-l3(16)-烯-4，14-二酮； -11-羥基-12 -異丁基硫基- 3,8 -二甲基- 5,9 ,15 -三 氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二 1293302 六、申請專利範圍 酮； -12·(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮-5，9, 15-三氧四環[11.2.1.Ο2,6.Ο8，1。]十六-13(16)-烯 -1 1 -基苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4, 14-二酮· 5，9，15-三氧四環[1 1 . 2 . 1 . 02,6 · 08’1G]十六-13( 16)-烯 -11-基乙酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14_二酮_ 5，9, 15 -三氧四環[11.2.1. Ο2’6.Ο8’1。]十六-13(16)-烯 -11-基環己烷羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基4 -氟苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-1：3(16)-烯 -11 -基庚酸醋； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基4-(三氟甲基）苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4，14_二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基2-噻吩羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮- 1293302 六、申請專利範圍 5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基3，3 -二甲基丁酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基1 -苯并噻吩-2 -羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5，9, 15-三氧四環[11.2.1.Ο2,6.08，1。]十六-13(16)-烯 -11-基2-糠酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5，9，15 -三氧四環[1 1 . 2 . 1 · 02,6.08’1G]十六-13( 16)-烯 _ 11 -基5 -硝基-2 -糠酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基2 -噻吩基乙酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基苯氧基乙酸酯； -8·(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基-2,6-二酮十氫- 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基4 -第 三丁基苯基胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基- 2,6-二酮十氫- 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩-2 -基胺基甲酸酯； 1293302 六、申請專利範圍 _8-(二甲基胺基）-3，10a -二甲基- 2,6 -二酮十氫· 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2 -甲 氧基苯基胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基- 2,6 -二酮十氫-4,7-亞甲呋喃并[3,2-(：]噚烯[[]噚環十一-9-基2-(甲 硫基）苯基胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基- 2,6-二酮十氫- 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2 -乙 氧基苯基胺基甲酸酯； _8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基- 2,6-二酮十氫-4，7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩-3 -基胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3,10a-二甲基-2,6_二酮十氫- 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基1-苯 并噻吩-3 -基胺基甲酸酯；以及 -8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基- 2,6-二酮十氫-4,7_亞甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基N_(第 三丁氧基羰基）甘胺酸酯； 或後者之一鹽。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其爲下列化合物之 -12 -二甲基胺基-11-羥基-3 ,8 -二甲基- 5,9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-4，14-二 1293302 六、申請專利範圍 酮； -11-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-12_二甲基胺基· 3,8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十 六-13(16) -烯-4 ,14 -二酮； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮-5，9, 15 -三氧四環[11.2.1.Ο2’6. Ο8，1。]十六-13(16) -烯 -11-基環己烷羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮-5，9，15 -三氧四環[1 1 . 2 . 1 . Ο2,6. Ο8，1。]十六· 13( 16)-烯 -1 1 -基4 -氟苯甲酸酯； -12·(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4，14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基2-噻吩羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8_二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基3，3 -二甲基丁酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基1 -苯并噻吩-2 -羧酸酯； -8-(二甲基胺基）-3，10&-二甲基-2,6-二酮十氫- 1293302 六、申請專利範圍 4,7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基4 -第 三丁基苯基胺基甲酸酯； 或後者之一鹽。 7 . —種用於抑制DNA聚合酶之醫藥組成物，其包括如申 請專利範圍第1至4項中任一項定義之通式（I )化合 物或其醫藥可接受鹽爲活性成分。 8 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療 異常細胞增殖引發之疾病。 9 .如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中異常細胞 增殖引發之疾病爲癌症。 1 〇 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中異常細胞 增殖引發之疾病係選自動脈粥狀硬化，前列腺惡性增 殖及纖維化。 1 1 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療 病毒性疾病。 i 2 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療 寄生蟲性疾病。 1 3 .如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其係用於治療 細菌起源之疾病。 1 4 .如申請專利範圍第7、8、1 1、1 2或1 3項中任一項之 醫藥組成物，其特徵爲含有下列化合物之一爲活性成 分： _12_二異丙基胺基甲基-7-甲基- 3,6, 10,15-四氧戊環 -10- 1293302 六、申請專利範圍 [12.2.1.02’4.05,7.09’13]十七-1(17)-烯-11，16-二酮； -12 -二甲基胺基-3-二甲基胺基甲基-11-羥基-8-甲 基-5,9，15-三氧四環[11·2·1·02’6·08，1()]十六-13( 16)-烯-4 , 14-二酮； -12 -苄基（甲基）胺基-3-苄基（甲基）胺基甲基-11-羥基-8-甲基-5,9,15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十 六-13(16)-烯-4,14-二酮； -1 1 -羥基-8 _甲基-1 2 -嗎福啉基-3 -嗎福啉甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -4，1 4 ·二酮； -12 -二甲基胺基-11-羥基-3，8 -二甲基- 5,9 ,15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-4，14_二 酮； -11-羥基-3, 8-二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯 -4，14-二酮； -11-羥基-3, 8-二甲基-12-吡咯啶基- 5,9, 15-三氧四 環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二酮； -1-Π1-羥基-3,8-二甲基-4，14_二酮-5,9，15-三氧 四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-12-基]-4-六氫吡啶羧基乙酯； -12-(4 -苄基六氫吡啶基）-11-羥基-3, 8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11- 1293302 六、申請專利範圍 -4，14-二酮； -11-羥基-3 ,8 -二甲基-12 -六氫吡啶基- 5,9 ,15 -三 氧四環[11.2.1.Ο2,6. 08，1。]十六-13(16) -烯-4 ,14 -二 酮； -12-(1，4 -二氧-8-吖螺[4,5]十-8-基）-11-羥基-3,8-二甲基-5,9，15_三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十 六-1 3 ( 1 6 )-烯-4，1 4 -二酮； -11 -羥基-3，8 -二甲基-1 2 -嗎福啉基-5，9，1 5 -三氧四 環[11.2.1. 02’6.08’1Q]十六-13(16)-烯-4 ,14-二酮； -11-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-12 -二甲基胺基-3, 8-二甲基- 5,9 ,15 -三氧四環[11.2.1.Ο2,6.Ο8’1。]十 /、-13(16) -嫌-4，1 4 - _^* 醒， -3 ,8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4,14 -二酮-5，9, 15-三氧四環[11.2.1.Ο2,6,Ο8’1。]十六-13(16)-烯 -1 1 -基乙酸酯； -3, 8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4,14 -二酮-11-苯基羰氧基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()] 十 /、-13(16) -儲， -3, 8 -二甲基-12-(4 -甲基六氫吡啶基）-4, 14 -二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基碳酸乙酯； -11-羥基-12 -異丁基磺烷基-3-異丁基硫基甲基- 8-甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六- -12- 1293302 六、申請專利範圍 13(16)-烯-4, 14-二酮； -11-羥基-12 -異丁基硫基-3, 8 -二甲基-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯-4，14-二 酮； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14 -二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）_3, 8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 _ 1 1 -基乙酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基環己烷羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11 -基4 -氟苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基庚酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11_基4-(三氟甲基）苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮- -13- 1293302 六、申請專利範圍 5,9，15_三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基2-噻吩羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5，9，1 5 -三氧四環[1 1 . 2 . 1 . Ο2,6. Ο8，1。]十六-13( 16)-烯 -11-基3, 3 -二甲基丁酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基1 -苯并噻吩-2 -羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11 _基2-糠酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5，9，15-三氧四環[1 1 . 2 . 1 . 02,6.08，1G]十六 _ 13( 16)-烯 -1 1 _基5 -硝基-2 -糠酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08，1()]十六-13(16)-烯 -11-基2 -噻吩基乙酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯 -11-基苯氧基乙酸酯； -8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基- 2,6 -二酮十氫-4,7 -亞甲呋喃并[3,2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基4 -第 三丁基苯基胺基甲酸酯； -14- 1293302 六、申請專利範圍 -8-(二甲基胺基）-3，10a -二甲基- 2,6 -二酮十氫-4，7 -亞甲呋喃并[3, 2_c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩- 2 -基胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基- 2,6 -二酮十氫· 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2 -甲 氧基苯基胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基- 2,6-二酮十氫- 4.7- 亞甲呋喃并[3,2-(：]噚烯[€]噚環十一-9-基2-( 甲硫基）苯基胺基甲酸醋； -8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基- 2,6-二酮十氫- 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基2 -乙 氧基苯基胺基甲酸酯； _8-(二甲基胺基）-3，10a·二甲基- 2,6 -二酮十氫-4，7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基噻吩- 3 -基胺基甲酸酯； -8-(二甲基胺基）-3, 10a-二甲基-2, 6-二酮十氫- 4.7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基1-苯 并噻吩-3 -基胺基甲酸酯；以及 _8-(二甲基胺基）-3，10a-二甲基- 2,6 -二酮十氫- 4.7- 亞甲呋喃并[3,2-〇:]噚烯[€]噚環十一-9-基^( 第三丁氧基羰基）甘胺酸酯； 或後者之一醫藥可接受鹽。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其特徵爲含 -15- 1293302 六、申請專利範圍 有下列化合物之一爲活性成分： -12 -二甲基胺基-11-羥基-3, 8 -二甲基-5，9, 15 -三 氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯-4，14-二 酮； -11-(第三丁基二甲基矽烷氧基）-12 -二甲基胺基-3,8-二甲基-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十 六-13(16)·烯-4，14-二酮； • 12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基·4，14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4, 14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02’6.08’1()]十六-13(16)-烯 -11-基環己烷羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基4 ·氟苯甲酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮-5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08’1()]十六-13(16)-烯 -11-基2-噻吩羧酸酯； -12-(二甲基胺基）-3, 8-二甲基-4,14-二酮· 5,9，15-三氧四環[11.2.1.02,6.08，1()]十六-13(16)-烯 -1 1 -基3，3 -二甲基丁酸酯； • 12-(二甲基胺基）-3,8-二甲基-4，14-二酮- -16- 1293302 六、申請專利範圍 5，9, 15-三氧四環[11.2.1. Ο2,6.08，1。]十六-13(16)-烯 -11-基1-苯并瞎吩-2-竣酸醋； -8-(二甲基胺基）-3, 10a -二甲基-2, 6 -二酮十氫-4,7 -亞甲呋喃并[3, 2-c]噚烯[f]噚環十一 -9-基4 -第 三丁基苯基胺基甲酸酯； 或後者之一醫藥可接受鹽。 -17-