CN1691941A - 用于治疗癌症的含有薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物和另一抗癌剂的产品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及至少含有薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物和至少一种在癌症治疗中同时、分别或错开给药的其他治疗用抗癌剂的产品。在特别优选的本发明实施方案中，将薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物与酶抑制剂如G杂三聚蛋白抑制剂或烷化剂如顺式铂氨联合使用。

Description

用于治疗癌症的含有薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯 或其类似物和另一抗癌剂的产品
本发明涉及至少含有薇柑菊内酯(mikanolide)、二氢薇柑菊内酯或其类似物和至少一种在癌症治疗中同时、分别或错开给药的其他治疗用抗癌剂的产品。
当前，开发新的抗癌治疗剂大多涉及发现不同种类治疗剂的有效组合以便提高各类治疗剂的抗肿瘤作用和/或减少毒性和副作用的程度。
薇柑菊内酯和二氢薇柑菊内酯(其结构参见下图)可由mikania植物的提取物获得，例如由mikania micrantha植物获得。薇柑菊内酯和二氢薇柑菊内酯是大根香叶烷类的倍半萜，即具有4-异丙基-1，7-二甲基环癸烷作为其烃骨架(Herz等人，Tetrahedron Lett.(1967)3111-3115；Kiang等人，Phytochemistry(1968)7：1035-1037；Cuenca等人，J.Nat.Prod.(1988)，51，625-626)。
薇柑菊内酯                                      二氢薇柑菊内酯
在PCT专利申请WO 01/39720中，申请人描述了利用薇柑菊内酯和二氢薇柑菊内酯作为抗癌剂。申请人也已经证明二氢薇柑菊内酯和薇柑菊内酯通过抑制真核生物细胞和原核生物细胞以及病毒增殖必需的DNA聚合酶来抑制DNA的复制。
最近，在申请号PCT/FR02/00092中也描述了某些二氢薇柑菊内酯类似物的相同应用。所述类似物具有通式(I)或者是所述通式(I)化合物的盐：
相应于亚通式(I)1和(I)2
Figure A0281259200202
其中
R1表示氢原子、SR4或NR4R5；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；
R4和R6独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基或羟基烷基，或者表示芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的，
R5和R7独立地表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基或羟基烷基，或者表示芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基可以是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的，
R4和R5可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR8R9-、NR10-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
并且R6和R7可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
R8、R10、R11和R13每次出现时均独立地表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12每次出现时均独立地表示氢原子，或者R9和R12中的每个都分别与R8和R11一起形成连接到它们携带的碳原子两侧上的-O-(CH2)2-O-，然而，在每个NR4R5或NR6R7中，所述基团最多只出现一次；
R14表示烷基、环烷基或金刚烷基，或者表示芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基中的一个，其中芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以是未取代的或在其芳基或杂芳基上由一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基和苯基的基团取代的，
或者R14是R14-COOH形式，它表示天然氨基酸或者所述氨基酸的光学对映体；
R15、R16和R17独立地表示烷基或苯基；
R18表示烷基、环烷基或金刚烷基，或者表示芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基中的一个，其中芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以是未取代的或在其芳基或杂芳基上由一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基和苯基的基团取代的；
然而条件是，当化合物具有亚通式(I)2时，R1不表示氢原子。
到目前为止，尚未描述包含薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或二氢薇柑菊内酯类似物的抗癌剂化合物的组合。本申请者现已发现这些与其他抗癌剂联合使用的化合物提供有益的、甚至经常是协同的抗癌活性。
因此，本发明一个目的是含有至少薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物和在癌症治疗中同时、分别或错开给药的至少一种其他治疗用抗癌剂的产品。
按照本发明，薇柑菊内酯或二氢薇柑菊内酯的类似物具有如上所述的通式(I)。
具有至少一种下列特性的通式(I)化合物是优选的：
●化合物具有亚通式(I)1；
●R1表示氢原子或NR4R5；
●R2表示NR6R7；
●R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18。
更优选地，通式(I)化合物具有至少一种下列特性：
●化合物具有亚通式(I)1；
●R1表示氢原子；
●R2表示NR6R7；
●R3表示O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18。
还更优选地，通式(I)化合物具有至少一种下列特性：
●化合物具有亚通式(I)1；
●R1表示氢原子；
●R2表示NR6R7，优选其中R6和R7独立地选自氢原子和烷基的NR6R7；
●R3表示O(CO)R14、OSiR15R16R17或O(CO)NHR18。
此外，在通式(I)化合物中，R2相当优选地表示其中R6和R7为烷基的NR6R7，并且尤其是其中R6和R7为甲基的NR6R7。R3相当优选地表示O(CO)NHR18。
也优选在通式(I)化合物中，R4表示烷基或芳烷基，并且R5表示氢原子或烷基，或者R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-。优选地，R8每次出现时均独立地表示氢原子或烷基(并且优选氢原子)，R9表示(每当存在时)氢原子。优选地，R10每次出现时均独立地表示氢原子或烷基。
也优选在通式(I)化合物中，R6表示烷基或芳烷基，并且R7表示氢原子或烷基，或者R6和R7与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-。优选地，R11每次出现时均独立地表示氢原子、烷基或烷氧基羰基(并且优选氢原子)，或者R11和R12一起表示连接到它们携带的碳原子两侧的-O-(CH2)2-O-。优选地，R13每次出现时均独立地表示氢原子或烷基。
此外，还是在通式(I)化合物中，优选地，R14表示烷基或环烷基，或者未取代的或由卤原子、卤代烷基或苯基取代的芳基和杂芳基中的一个。更优选地，R14表示环烷基，或者未取代的或由卤原子或卤代烷基取代的芳基和杂芳基中的一个。甚至更优选地，R14表示环烷基，或者未取代的或由卤原子取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基。
此外，在通式(I)化合物中，优选地，R15、R16和R17表示烷基。特别优选地，在通式(I)化合物中，R15、R16和R17中的一个表示叔丁基并且其他两个表示甲基。
最后，在通式(I)化合物中，优选地，R18表示烷基、环烷基或金刚烷基，或者未取代的或由卤原子或烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基或苯基取代的芳基和杂芳基中的一个。更优选地，R18表示环烷基或者未取代的或由烷基、烷氧基或烷硫基取代的芳基和杂芳基中的一个。甚至更优选地，R18表示未取代的或由烷基、烷氧基或烷硫基取代的苯基、噻吩基或苯并噻吩基。
此外，当R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环时，NR4R5优选地表示未取代的或在其碳或氮原子上由烷基(优选甲基和乙基，并且更优选甲基)、或在碳原子的两侧由-O-(CH2)2-O-取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基中的一个。更优选地，当R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环时，NR4R5优选地表示未取代的或在其碳或氮原子上由烷基(优选甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基中的一个。
类似地，当R6和R7与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环时，NR6R7优选地表示未取代的或在其碳或氮原子上由烷基(优选甲基或乙基，并且更优选甲基)、或在碳原子的两侧由-O-(CH2)2-O-取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基中的一个。更优选地，当R6和R7与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环时，NR6R7优选地表示未取代的或在其碳或氮原子上由烷基(优选甲基)取代的吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基中的一个。
按照特定变通方案的本发明，薇柑菊内酯和二氢薇柑菊内酯的类似物具有通式(I)或者是具有所述通式(I)化合物的盐：
相应于亚通式(I)1和(I)2
其中
R1表示氢原子、SR4或NR4R5；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、O(CO)OR14或OSiR15R16R17；
R4、R5、R7和R7独立地表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基或羟基烷基，或者表示芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基可以是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的，
R4和R5可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
并且R6和R7可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
R8、R10、R11和R13每次出现时均独立地表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12每次出现时均独立地表示氢原子，或者R9和R12中的每个都分别与R8和R11一起形成连接到它们携带的碳原子两侧上的-O-(CH2)2-O-，然而，在每个NR4R5或NR6R7中，所述基团最多只出现一次；
R14、R15、R16和R17独立地表示氢原子、烷基或者芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基可以是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的。
按照相同变通方案的本发明，薇柑菊内酯和二氢薇柑菊内酯的类似物具有通式(I)或者是通式(I)化合物的可药用盐：
相应于亚通式(I)1和(I)2
其中
R1表示氢原子、SR4或NR4R5；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、O(CO)OR14或OSiR15R16R17；
R4、R5、R7和R7独立地表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基或羟基烷基，或者表示芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基可以是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的，
R4和R5可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
并且R6和R7可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
R8、R10、R11和R13每次出现时均独立地表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12每次出现时均独立地表示氢原子，或者R9和R12中的每个都分别与R8和R11一起形成连接到它们携带的碳原子两侧上的-O-(CH2)2-O-，然而，在每个NR4R5或NR6R7中，所述基团最多只出现一次；
R14R15、R16和R17独立地表示氢原子、烷基或者芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基可以是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的。
除非另外说明，在本说明书中，烷基或低级烷基是指含有1-12个碳原子、并且优选1-6个碳原子的直链或支链烷基。除非另外说明，在本说明书中，环烷基是指含有3-7个碳原子的单环碳系统，除非另外说明，在本说明书中，卤代烷基是指至少其中一个氢原子(所有的或非所有的)由卤原子替代的烷基。除非另外说明，在本说明书中，碳环或杂环芳基是指含有1-3个稠合环并且至少其中一个是芳环的碳环或杂环系统，当至少一个构成系统的所述环包含一个或多个杂原子(O、N或S)时，该系统称作杂环。除非另外说明，在本说明书中，芳基是指碳环芳基。除非另外说明，在本说明书中，杂芳基是指杂环芳基。除非另外说明，在本说明书中，杂环是指包含3-7个成员(优选5-7个成员)并且杂原子选自氮、氧和硫原子的非芳族杂环，除非另外说明，在本说明书中，卤代烷基是指至少一个氢原子(所有的或非所有的)由卤原子代替的烷基。最后，除非另外说明，在本说明书中，卤原子是指氟、氯、溴或碘原子。
在本说明书中，烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基烷基、芳烷基和杂芳烷基分别是指其中烷基、卤代烷基、环烷基、芳基和杂芳烷基具有先前指示含义的烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基烷基和芳烷基。
天然氨基酸是指缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、组氨酸(His)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、酪氨酸(Tyr)、色氨酸(Trp)、半胱氨酸(Cys)或脯氨酸(Pro)。
在本说明书中，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基特指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。在本说明书中，烷氧基特指甲氧基、乙氧基和异丙氧基，并且特别是甲氧基和乙氧基。在本说明书中，环烷基特指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在本说明书中，卤代烷基特指三氟甲基。在本说明书中，卤代烷氧基特指三氟甲氧基。在本说明书中，碳环芳基特指苯基、萘基和菲，优选苯基和萘基并且更优选苯基。在本说明书中，杂环芳基特指吡咯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吲哚基和喹啉基，并且优选呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基和苯并噻吩基。在本说明书中，芳烷基特指苯烷基，并且优选苯甲基。在本说明书中，杂芳烷基特指噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡咯基烷基和噻唑基烷基(所述基团中的烷基优选地是甲基)，并且优选噻吩基烷基(优选噻吩基甲基)。在本说明书中，杂环特指哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和噻唑烷基。
在本说明书中，可药用盐特指与无机酸的加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐，或与有机酸的加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。当可使用时，由碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐也包含在本发明范围内。关于其他可药用盐的实例，可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在薇柑菊内酯和二氢薇柑菊内酯的类似物中，实施例1-52中所描述的通式(I)化合物(有时是盐形式)及其可药用盐是特别优选的。甚至更优选实施例2、16、29、37、41和50中所描述的通式(I)化合物(有时是盐形式)及其可药用盐。实施例50的化合物，即8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并(methenofuro)-[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯及其可药用盐(特别是其盐酸盐)是更优选的。
在与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物可以联合使用的抗癌剂中，特别可提到：
◆酶抑制剂：
-拓扑异构酶抑制剂如喜树碱和喜树碱类似物(包含六个成员形式的E内酯环类似物如PCT专利申请WO 94/11376中所描述的化合物，包含七个成员形式的E内酯环类似物如PCT专利申请WO97/00876和WO 99/11646中所描述的化合物或开环的四环类似物如PCT专利申请WO 99/33829中所描述的化合物)；
-异戊烯基转移酶抑制剂(特别是下列专利申请中描述的：PCT专利申请WO 97/21701、WO 97/16443、WO 98/00409、WO96/21456、WO 97/24378、WO 97/17321、WO 97/18813、WO95/00497、WO 00/39130；美国专利5,532,359、美国专利5,523,430、国专利5,510,510和美国专利5,627,202)；
-杂三聚G蛋白的转导抑制剂(特别是PCT专利申请WO 00/02558和WO 00/02881中所描述的那些)；
-Cdc25磷酸酯酶(特别是Cdc25C磷酸酯酶)抑制剂如尚未公开的法国专利申请01/16889中所描述的那些；
-依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)抑制剂如尚未公开的PCT专利申请PCT/FR01/04048中描述的那些；
-糖原合成激酶-3(GSK-3)抑制剂如尚未公开的PCT专利申请PCT/FR01/04048中描述的那些；
-MAP激酶抑制剂；
-MAP激酶抑制剂如2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(Parke Davis公司提供的PD98059化合物，描述于专利申请PCTWO 96/22985)；
-蛋白激酶C抑制剂；
-酪氨酸激酶抑制剂；
-端粒酶抑制剂；
-嘌呤碱如甲氨蝶呤合成抑制剂；
◆编程性细胞死亡诱导剂；
◆烷化剂如顺式铂氨、白消安、苯丁酸氮芥、异磷酰胺或普鲁苄肼
◆嵌入剂如阿霉素、道诺红菌素、博来霉素、表柔比星、羟哔咔唑或米托蒽醌；
◆抗代谢剂如5-氟尿嘧啶、吉西他滨或嘌呤衍生物如巯基嘌呤；
◆分化剂；
◆细胞纺锤体毒物如紫杉醇及其类似物；
◆血管生成抑制剂；
◆抗激素或甾族化合物受体拮抗剂；
◆抗氧化剂；
◆反义剂(agent anti-sen)；
◆抗-p53剂(基因治疗)；
◆化学预防剂；
◆抗生素或抗病毒剂；
◆免疫治疗剂；
◆抗体如heregulin。
当使用包含七个成员的E内酯环的喜树碱类似物时，优选下列化合物：
-(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
-(5R)-1-[9-氯-5-乙基-5-羟基-10-甲基-3，15-二氧-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-12-基甲基]-4-甲基-六氢吡啶；及其可药用盐。
在(5R)-1-[9-氯-5-乙基-5-羟基-10-甲基-3，15-二氧-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-12-基甲基1-4-甲基-六氢吡啶的盐中，(5R)-1-[9-氯-5-乙基-5-羟基-10-甲基-3，15-二氧-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-12-基甲基]-4-甲基-六氢吡啶的盐酸盐是优选的。
通常，将具有不同作用机理的薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其一种类似物与抗癌剂联合使用是优选的。
优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂选自酶抑制剂、烷化剂、嵌入剂、抗代谢剂、细胞纺锤体毒物、抗生素和抗体。
更优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂选自酶抑制剂和烷化剂。
在酶抑制剂中，杂三聚G蛋白转导抑制剂、异戊烯基转移酶抑制剂、Cdc25磷酸酯酶抑制剂(特别是Cdc25C磷酸酯酶)、CDK抑制剂、GSK-3抑制剂和MAP激酶抑制剂是优选的。更优选地，酶抑制剂选自杂三聚G蛋白转导抑制剂、异戊烯基转移酶抑制剂、Cdc25磷酸酯酶抑制剂(特别是Cdc25C磷酸酯酶抑制剂)、CDK抑制剂和GSK-3抑制剂。进一步更优选地，酶抑制剂为杂三聚G蛋白转导抑制剂和异戊烯基转移酶抑制剂(特别是法尼基转移酶抑制剂)。
在杂三聚G蛋白转导抑制剂中，优选1小时后起作用的那些，例如描述于PCT专利申请WO 00/02881中的那些(与24小时后起作用的，如描述于PCT专利申请WO 00/02558中的那些相反)。在异戊烯基转移酶抑制剂中，法尼基转移酶抑制剂是优选的，并且特别是描述于PCT专利申请WO 00/39130中的那些，如4-(2-溴苯基)-1-{2-[1-((4-氰基-3-甲氧基)苯基甲基)咪唑-5-基]-1-氧乙基}-1，2-二氢氟咪唑并[1，2a][1，4]-苯并二氮杂。
更优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂选自杂三聚G蛋白转导抑制剂和烷化剂。
按照本发明优选的方面，当与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂是杂三聚G蛋白转导抑制剂时，它是通式(II)化合物或所述通式(II)化合物的可药用盐：
Figure A0281259200311
它具有亚通式(II)1和(II)2
Figure A0281259200312
其中
X表示R12并且Y表示R8，或者X和Y形成6元环，X-Y组合表示-CH(R8)-CH(R9)-；
R1表示H、烷基或低级烷硫基；
R2和R3独立地表示H或低级烷基；
R4表示H2或O；
R5表示H或下列基团之一：低级烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环或杂环低级烷基，这些基团可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基选自低级烷基、-O-R10、-(S)mR10(m表示0、1或2)、-N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10、-NH-(SO2)-R10、CO2-R10、C(O)N(R10)(R11)和-(SO2)-N(R10)(R11)；
R6和R7独立地表示H、-C(O)NH-CHR13-CO2R14或下列基团之一：低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环或杂环低级烷基，这些基团可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基选自OH、低级烷基或低级烷氧基、-N(R10)(R11)、COOH、C(O)N(R10)(R11)和卤素；
或者R6和R7一起形成芳基或杂环；
R8和R9独立地表示H或下列基团之一：低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环或杂环低级烷基，这些基团可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基选自OH、低级烷基或低级烷氧基、N(R10)(R11)、COOH、CON(R10)(R11)和卤素；
或者R8和R9一起形成芳基或杂环；
R10和R11独立地表示H、芳基或杂环基，或者烷基、芳基烷基或杂环低级烷基；
R12表示NR9、S或O；
R13表示未取代的或由取代基取代的低级烷基，所述取代基选自低级烷基、-OR10、-S(O)mR10(m表示0、1或2)和-N(R10)(R11)；
R14表示H或低级烷基。
优选地，通式(II)化合物具有亚通式(II)1。也优选地，R1表示H，R2和R3独立地表示H或甲基，R4表示O，R5表示环烷基低级烷基、芳氧基低级烷基、芳基低级烷氧基烷基、芳基磺酰基低级烷基，R6表示未取代的或由低级烷基或低级烷氧基(优选甲基或甲氧基)取代的并且R7、R8和R9各表示H。
在通式(II)1化合物中，下列化合物是特别优选的：
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯基甲氧基)甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-苯基甲氧基)乙基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯氧基乙基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯氧基乙基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪或其二聚物形式；
-和7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯基磺酰基乙基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-及其可药用盐。
甚至更优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的通式(II)1化合物为7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪或其可药用盐。
按照本发明另一优选的方面，当与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂是Cdc25磷酸酯酶抑制剂时，它是外消旋或对映异构体形式或这些形式任何组合的通式(III)化合物或通式(III)化合物的可药用盐：
其中
R1表示氢原子或烷基、环烷基、-(CH2)-X-Y或-(CH2)-Z-NR5R6；
当W表示O时，R1也表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环芳基，
所述取代基选自卤原子、烷基、卤代烷基和烷氧基，
X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，
Y表示含有1-3个独立地选自3-7元环的稠合环的饱和碳环系统，或者Y表示含有1-2个独立地选自O、N和S杂原子的并且通过N或CH与X连接的饱和杂环，所述饱和杂环也含有2-6个独立地选自-CHR7-、-CO-、-NR8-、-O-和-S-的其他环成员，R7表示氢原子或烷基并且R8表示氢原子、烷基或芳烷基，或者Y也可以表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环或杂环芳基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、SO2NHR9和SO2NHR9，R9表示氢原子、烷基或苯基，并且R10和R11独立地表示烷基，
Z表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，
R5和R6独立地选自氢原子、烷基、芳烷基或-(CH2)n-OH，其中n表示1-6的整数，或者R5和R6与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR12R13-、-O-、-S-和-NR14-，R12和R13每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R14表示氢原子、烷基或芳烷基，或者R14也表示未取代的或由取代基取代1-3次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基和烷氧基，
R2表示氢原子或烷基；
或者R1和R2与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR15R16-、-O-、-S-和-NR17-，R15和R16每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R17表示氢原子、烷基或芳烷基；
R3表示氢原子、卤原子或烷基、卤代烷基或烷氧基；
R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、-CH2-COOR18、-CH2-CO-NR19R20或-CH2-NR21R22，或者R4也表示未取代的或由取代基取代1-3次的杂环芳基，所述取代基独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基或烷氧基，
R18表示氢原子或烷基，
R19表示氢原子、烷基或芳烷基，其中芳基是未取代的或由取代基取代1-3次的，所述取代基独立地选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、SO2NHR23和NR24R25，R23表示氢原子、烷基或苯基，并且R24和R25独立地表示烷基，
R20表示氢原子或烷基，
或者R19和R20与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR26R27-、-O-、-S-和-NR28-，R26和R27每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R28表示氢原子、烷基或芳烷基；或者R28也表示未取代的或由取代基取代1-3次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基和烷氧基，
R21表示氢原子、烷基或芳烷基，其中芳基是未取代的或由取代基取代1-3次，所述取代基独立地选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、SO2NHR29和NR30R31，R29表示氢原子、烷基或苯基，并且R30和R31独立地表示烷基，
R22表示氢原子或烷基，
或者R21和R22与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR32R33-、-O-、-S-和-NR34-，R32和R33每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R34表示氢原子、烷基或芳烷基；或者R34也表示未取代的或由取代基取代1-3次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基和烷氧基；并且
W表示O或S。
优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的通式(III)化合物包括至少一种下列特性：
●R1表示烷基、环烷基、-(CH2)-X-Y或-(CH2)-Z-NR5R6；
●R2表示氢原子或甲基或乙基；
●R3表示氢原子、卤原子或烷氧基；
●R4表示烷基、-CH2-COOR18或-CH2-CO-NR19R20或-CH2-NR21R22。
通常，按照本发明的应用，其中W表示硫原子的通式(III)化合物是优选的。其他在本发明应用中有意义的改变是使用其中W表示氧原子的通式(III)化合物。
此外，优选地，在通式(III)化合物中，X优选地表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基。也优选地，在通式(III)化合物中，Y表示含有1-3个独立地选自3-7元环的稠合环的饱和碳环系统，或者Y表示碳环芳基(优选未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、SO2NHR9或NR10R11，并且更优选未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤原子和烷基、烷氧基、SO2NHR9或NR10R11)或者Y也表示杂环芳基，所述杂环芳基优选地选自5元芳基(特别是咪唑基和噻吩基)并且优选未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、SO2NHR9或NR10R11，并且更优选未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基选自卤原子和烷基、烷氧基、SO2NHR9或NR10R11；R9优选地表示氢原子。另外，优选地，在通式(III)化合物中，Z表示含有1-5个碳原子的亚烷基。也优选地，在通式(III)化合物中，R5和R6独立地选自氢原子和烷基，或者R5和R6与它们携带的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，所述杂环优选地是未取代的和由1-3个烷基(并且优选1-3个甲基)取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。也优选地，在通式(III)化合物中，R18表示氢原子或甲基或乙基。
另外，在通式(III)化合物中，优选地，R7、R12、R13、R15、R16、R26、R27、R32、R33和R34独立地选自氢原子和甲基，并且优选地，R8、R14、R17、R28和R34独立地选自氢原子和甲基或苄基。
此外，在通式(III)化合物中，优选地，R19表示氢原子、烷基或苄基并且R20表示氢原子或甲基，或者R19和R20与它们携带的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，所述杂环优选地是未取代的和由1-3个烷基取代的(并且优选未取代的或由1-3个甲基取代的)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
最后，在通式(III)化合物中，优选地，R21表示氢原子、烷基或苄基并且R22表示氢原子或甲基，或者R21和R22与它们携带的氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，所述杂环优选地是未取代的和由1-3个烷基取代的(并且优选未取代的或由1-3个甲基取代的)氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
更优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的通式(III)化合物包括至少一种下列特性：
●R1表示烷基、环烷基、环烷基烷基或-(CH2)-Z-NR5R6；
●R2表示氢原子或甲基；
●R3表示氢原子、卤原子或甲氧基；
●R4表示烷基或-CH2-NR21R22。
甚至更优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的通式(III)化合物包括至少一种下列特性：
●R1表示-(CH2-Z-NR5R6；
●R2表示氢原子；
●R3表示氢原子或卤原子(所述卤原子优选地为氯原子)；
●R4表示烷基，并且优选含有1-4个碳原子的烷基，并且更优选甲基或乙基。
按照本发明的一个特殊的变通方案，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的通式(III)化合物中，W表示O。在该特定情况下，优选地R1表示未取代的或由独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基或烷氧基取代1-3次的芳基，并且特别是苯基。更优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的通式(III)化合物中，W表示O。优选地R1表示未取代的或由卤原子(所述卤原子优选地为氟原子)取代的苯基。
优选的本发明联合使用的通式(III)化合物是描述于以下实施例53-69中的化合物及其可药用盐。特别优选地，当选择将通式(III)化合物与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用时，优选使用5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮或其可药用盐。
按照本发明另一优选的方面，当在与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合中使用的化合物是CDK和/或GSK-3抑制剂时，它将是外消旋或对映异构体形式或这些形式任何组合的通式(IV)化合物或通式(IV)化合物的可药用盐：
Figure A0281259200371
其中
A表示氢原子、卤原子、甲酰基、氰基、硝基、胍基氨基亚甲基、(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基、烷基羰基、芳烷基羰基或杂芳烷基羰基，或者是-L-NR1R2，其中L表示亚烷基并且R1和R2独立地选自氢原子和烷基或者R1和R2与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR3-、-S-和-O-，R3每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
X表示氢原子、烷硫基、芳烷硫基、烷基硫代羰基或芳烷基硫代羰基，或者是NR4R5，其中R4表示烷基；羟基烷基；未取代的或由一个或多个选自烷基、羟基和氨基的取代基取代的环烷基；芳烷基，其中芳基是未取代的或由一个或多个独立地选自卤原子、氰基、硝基和烷基或烷氧基的取代基取代的，或者R4也表示杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基或杂芳烷基中的杂芳基是未取代的或由一个或多个烷基取代的并且R5表示氢原子，或者R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR6-、-S-和-O-，R6每次出现时均独立地表示氢原子、烷基或羟基烷基；
Y表示NH或氧原子；
Z表示键或烷基或烷硫基烷基；并且
Ar表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环芳基，所述取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基、烷基或烷氧基和NR7R8,其中R7和R8独立地表示氢原子、烷基或者R7和R8与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR9-、-S-和-O-，R9每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
或者Ar也可以表示5或6元并且其中杂原子选自氮、氧或硫原子的杂环芳基，所述杂原子可以是未氧化的或氧化的(例如Ar可表示氧化吡啶基)并且所述杂环芳基可以是未取代的或由一个或多个独立地选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基的取代基取代的。
优选地，通式(IV)化合物存在至少一种下列特性：
●A表示氢原子、卤原子、甲酰基、氰基、硝基、胍基氨基亚甲基、(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基、烷基羰基或芳烷基羰基，或者是-L-NR1R2，其中L表示亚烷基并且R1和R2独立地选自氢原子和烷基或者R1和R2与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR3-、-S-和-O-，R3每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
X表示氢原子、烷硫基或烷基硫代羰基，或者是NR4R5，其中R4表示烷基、羟基烷基、未取代的或由一个或多个取代基取代的环烷基、芳烷基，其中芳基是未取代的或由一个或多个独立地选自卤原子、烷基和烷氧基的取代基取代的，或者R4也表示杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基或杂芳烷基中的杂芳基是未取代的或由一个或多个烷基取代的并且R5表示氢原子，或者R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR6-、-S-和-O-，R6每次出现时均独立地表示氢原子、烷基或羟基烷基；
更优选地，通式(IV)化合物存在至少一种下列特性：
●A表示卤原子、甲酰基、胍基氨基亚甲基、(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基或烷基羰基，或者是-L-NR1R2，其中L表示亚烷基并且R1和R2独立地选自氢原子和烷基或者R1和R2与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR3-、-S-和-O-，R3每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
X表示烷硫基或烷基硫代羰基，或者是NR4R5，其中R4表示烷基、羟基烷基、未取代的或由一个或多个氨基取代的环烷基，或者R4也表示杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基或杂芳烷基中的杂芳基是未取代的或由一个或多个烷基取代的并且R5表示氢原子，或者R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR6-和-O-，R6每次出现时均独立地表示氢原子、烷基或羟基烷基；
●Z表示键或烷基；
●Ar表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环芳基，所述取代基独立地选自卤原子和NR7R8，其中R7和R8独立地表示氢原子、烷基或者R7和R8与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR9-、-S-和-O-，R9每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
●或者Ar也可以表示5或6元并且其中杂原子选自氮和氧原子的杂环芳基，所述杂原子可以是未氧化的或氧化的并且所述杂环芳基可以是未取代的或由一个或多个独立地选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基的取代基取代的。
也更优选地，通式(IV)化合物存在至少一种下列特性：
●A表示卤原子、甲酰基、胍基氨基亚甲基、(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基或烷基羰基，或者是-L-NR1R2，其中L表示亚烷基并且R1和R2独立地选自氢原子和烷基或者R1和R2与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR3-和-O-，R3每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
X表示烷硫基(并且优选甲硫基)或烷基硫代羰基(并且优选甲基硫代羰基)，或者是NR4R5，其中R4表示烷基、羟基烷基、未取代的或由一个或多个氨基取代的环烷基(并且优选环己基)，或者R4也表示杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基或杂芳烷基中的杂芳基是未取代的或由一个或多个烷基取代的并且R5表示氢原子，或者R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-和-NR6-，R6每次出现时均独立地表示氢原子、烷基或羟基烷基；
●Y表示NH；
●Z表示键或-CH2-；
●Ar表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环芳基(所述碳环芳基优选地为苯基)，所述取代基独立地选自卤原子和NR7R8，其中R7和R8独立地表示氢原子、烷基或者R7和R8与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-和-NR9-，R9每次出现时均独立地表示烷基；
或者Ar也可以表示5或6元并且其中杂原子选自氮和氧原子的杂环芳基(所述杂环芳基优选地为吡啶基)，所述杂原子可以是未氧化的或氧化的并且所述杂环芳基可以是未取代的或由一个或多个独立地选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基的取代基取代的。
优选的本发明联合使用的通式(IV)化合物是描述于以下实施例70-102中的化合物(有时为盐的形式)及其可药用盐。
特别优选的用于获得本发明产品的通式(IV)化合物为8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氟苯基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪、8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪或它们的可药用盐。甚至更优选使用8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪或其可药用盐。
也按照本发明优选的方面，当与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂是法尼基转移酶抑制剂时，它是通式(V)化合物或通式(V)化合物的可药用盐：
其中
n1表示0或1；
X每次出现时均独立地表示(CHR11)n3(CH2)n4Z(CH2)n5；
Z表示O、N(R12)、S或键；
n3每次出现时均独立地表示0或1；
n3和n4每次出现时各独立地表示0、1、2或3；
Y每次出现时均独立地表示CO、CH2、CS或键；
R1表示任一下列基团：
Figure A0281259200412
或N(R24R25)；
R2、R11和R12每次出现时各独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基和芳基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R8和R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R3每次出现时均独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C7)环烯基、(C5-C7)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R4和R5每次出现时各独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基和杂环基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；或者R4和R5与将它们连接在一起的的碳原子一起形成芳基；
R6每次出现时均独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C7)环烯基、(C5-C7)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)和卤素的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R7每次出现时均独立地表示H、＝O、＝S、H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C7)环烯基、(C5-C7)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)和卤素的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R8和R9每次出现时各独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；
R10表示C；
或者，当n1＝0时，R6和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成芳基或环己基；
R21每次出现时均独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R8和R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R22表示H、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、R8-CO-或下式的取代基：
Figure A0281259200431
R24和R25每次出现时各独立地表示H、(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
R30每次出现时均独立地表示(C1-C6)烷基、-O-R8、-S(O)n6R8、-S(O)n7N(R8R9)、-N(R8R9)、-CN、-NO2、-CO2R8、-CON(R8R9)、-NCO-R8或卤素，n6和n7每次出现时各独立地表示0、1或2；
所述杂环基是氮杂基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、哌啶基-N-氧化物、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基或噻吩基；
所述芳基是苯基或萘基；
条件是：
当n1＝1，R10为C并且R6表示H时，R10和R7可以一起形成下式的基团：
Figure A0281259200441
或者当n1＝1，R10为C并且R7为＝O、-H或＝S时，R10和R6可以一起形成下式的基团：
Figure A0281259200442
其中X1、X2和X3各独立地表示H、卤原子、-NO2、-NCO-R8、-CO2R8、-CN或-CON(R8R9)；并且
当R1为N(R24R25)时，n3表示1，n4和n5表示0，Z为键，并且R3和R11可以一起形成下式的基团：
其中n2表示1-6的整数，并且X4和X5各独立地表示H、(C1-C6)烷基或芳基，或者R4和R5可以一起形成基团(C3-C6)环烷基。
优选地，当用于本发明时，通式(V)化合物是那些化合物，即其中所述基团具有下列特性
●R1表示下式的基团：
Figure A0281259200451
R21表示芳烷基，其中芳基可以是未取代的或由一个或多个选自卤原子和氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代的。
●R4表示未取代的或由一个或多个选自卤原子和羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代的芳基；
●X表示含有1-6个碳原子的亚烷基；
●Y表示CO；
●n1＝1，R10为C，R6表示H，并且R10和R7可以一起形成下式的基团：
Figure A0281259200452
其中X1、X2和X3各独立地表示H或卤原子。
特别优选的联合使用的本发明通式(V)化合物为1-(2-(1-((4-氰基)苯基甲基)咪唑-4-基)-1-氧乙基-2，5-二氢-4-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2c][1，4]苯并二氮杂和4-(2-溴苯基)-1-(2-(1-((4-氰基-3-甲氧基)苯基甲基)咪唑-5-基)-1-氧乙基)-1，2-二氢-8-氟-咪唑并[1，2a][1，4]苯并二氮杂及其可药用盐(并且进一步更优选4-(2-溴苯基)-1-(2-(1-((4-氰基-3-甲氧基)苯基甲基)咪唑-5-基)-1-氧乙基)-1，2-二氢-8-氟-咪唑并[1，2a][1，4]苯并二氮杂及其可药用盐)。
按照本发明特定方面，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂优选地选自7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪、顺式铂氨、8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪、8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氟苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪、1-(2-(1-((4-氰基)苯基甲基)咪唑-4-基)-1-氧乙基-2，5-二氢-4-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2c][1，4]苯并二氮杂、4-(2-溴苯基)-1-(2-(1-((4-氰基-3-甲氧基)苯基甲基)咪唑-5-基)-1-氧乙基)-1，2-二氢-8-氟-咪唑并[1，2a][1，4]苯并二氮杂及其可药用盐。也更优选地，与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂选自7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪和顺式铂氨。
也优选地，用本发明产品治疗的癌症选自食道癌、胃癌、肠癌、直肠癌、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌，例如黑色素瘤、眼、脑和中枢神经系统癌以及甲状腺癌、白血病、何杰金氏病、除与何杰金氏病和多发性骨髓瘤有关的那些淋巴瘤外的淋巴瘤。
更优选地，用本发明产品治疗的癌症为消化系统癌，并且特别是口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌和直肠癌。
本发明的目的也是含有至少一种本发明产品的药物组合物，换言之，即是联合含有作为活性组分的薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物和另一抗癌剂的组合物。
优选地，可以对本发明产品进行适当的改变应用到本发明药物组合物中。
含有本发明产品的药物组合物可以是固体形式，例如粉剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊、脂质体或栓剂。例如，适宜的固体载体可以是磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
含有本发明产品的药物组合物是液体形式，例如溶液、乳液、混悬液和糖浆剂。例如，适宜的液体载体可以是水、有机溶剂如甘油或二醇及其各种比例的与水的混合物。
本发明药物的给予可通过局部、口、肠胃外途径，通过注射(肌肉内、皮下、静脉内、腹膜内等)等进行。给药途径依赖于所治疗疾病的类型。
用于治疗上述疾病或病症的本发明产品的剂量可按照给药方法、所治疗对象的年龄和体重及其健康状况改变，最终由主治医师或兽医确定。本文将由主治医师或兽医确定的所述量称作“有效治疗量”。
对于构成本发明产品组合物部分的不同的化合物，可设计供参考的下列给药剂量(指每日剂量，除非特别说明)：
-具有通式(I)的薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物：腹膜内给药途径1-100mg/kg；
-通式(II)化合物：腹膜内给药途径50-200mg/m2；
-顺式铂氨：50-80mg/m2；
-紫杉醇：1-20mg/kg(腹膜内给药途径)或1-3mg/kg(静脉内给药途径)。
构成本发明产品组合部分的化合物可通过下文所描述的方法制备。
                   本发明产品的制备：
通式(I)化合物的制备
下文描述通式(I)化合物的制备(这是有关未公开PCT专利申请PCT/FR02/00092的摘选)。
亚通式(I)1化合物的制备：
实例1：R1＝H：
该类化合物的制备概述于下文示意图1。它们可通过在碱存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃或丙酮中，优选在0-50℃的温度下，并且更优选在室温下加入亲核试剂如伯或仲胺HNR6R7，或者加入硫醇R6SH，由二氢薇柑菊内酯制备。
当R3不是OH时，将所得到的中间体用通式R14(CO)-Hal(或相当的试剂如酸酐(R14(CO))2O)、R18O(CO)-Hal、Hal-SiR15R16R17(Hal表示卤原子)或R18-NCO中的一种试剂处理以便得到所需要最终化合物。通常，该反应在非质子溶剂如二氨甲烷、三氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或甲苯中，优选地在0-110℃的温度下和可有可无地在碱如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下进行。由于经常用于保护醇和胺功能，这些类型的反应是本领域技术人员(他们可具体查阅下列参考著作：Greene等人，“有机合成中的保护基”，第2版，Wiley，纽约，1991)公知的。例如，硅烷基化反应通常通过在碱存在下，在非质子溶剂中，在0-50℃的温度下用甲硅烷氯处理醇化合物进行。
Figure A0281259200481
                  示意图A.1
其他获得其中R3＝OCOR14化合物的方法包括在碱如二甲基氨基吡啶和偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)存在下用酸R14-COOH处理中间体醇。
实例2：R1＝R2≠H：
通式(I)1化合物，其中R1＝R2≠H并且R3表示羟基，可通过在碱存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃或丙酮中，优选在0-50℃的温度下，并且更优选在室温下加入亲核试剂如伯或仲胺HNR4R5，或者加入硫醇R4SH，由薇柑菊内酯制备。
在其中R3不是OH的情况下，第二种反应用通式R14(CO)-Hal(或相当的试剂如酸酐(R14(CO))2O)、R18O(CO)-Hal、Hal-SiR15R16R17(Hal表示卤原子)或R18-NCO化合物进行以便得到所需要最终化合物。该反应可通过实例1中所描述的类似的方式进行。
                   示意图A.2
其他获得其中R3＝OCOR14化合物的方法包括在碱如二甲基氨基吡啶和偶联剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)存在下用酸R14-COOHO处理中间体醇。
实例3：R1≠H并且R1≠R2：
在该情况下，将通式(I)2化合物进行与实例1相同的反应以便得到所需要的其中R1≠R2的最终化合物。
Figure A0281259200491
                     示意图A.3
亚通式(I)2化合物的制备：
亚通式(I)2化合物可通过在碱存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃或丙酮中，优选在0-50℃的温度下，并且更优选在室温下加入亲核试剂如伯或仲胺HNR6R7，或者加入硫醇R6SH，由薇柑菊内酯制备，示意图A.4。
                     示意图A.4
通式(I)化合物的盐：：
本发明某些化合物可按照通常的方法制备成可药用盐形式。关于这些盐，本领域技术人员可查阅Gould等人的文章“Salt selection for basicdrus”，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
B、通式(II)化合物的制备
关于通式(II)化合物的制备，本领域技术人员可根据PCT专利申请WO97/30053和WO 00/02881中提供的详细描述进行。
C、通式(III)化合物的制备
下文的制备方法仅作为一种说明并且本领域技术人员可在其判断必要时加以改变，包括反应试剂、反应条件和反应技术。
通用方法
通常，通式(III)化合物可按照下文示意图C.1中所概述的方法制备。
Figure A0281259200501
                       示意图C.1
按照该方法，可通过在质子溶剂如甲醇或乙醇中，在0-50℃C的温度下并且可有可无地在碱如二异丙基乙胺存在下，用通式NR1R2H胺处理其中L表示甲氧基、卤原子或氢原子并且R3、R4和W具有与通式(III)相同含义的通式A化合物得到其中R1、R2、R3、R4和W如上定义的通式(III)化合物(Yasuyuki Kita等人，J.Org.Chem.(1996)，61，223-227)。
在通式(A)化合物为其中L和R3各表示卤原子的化合物的特定的情况下，可得到2位异构体混合物形式的通式(III)化合物，但随后可通过在硅胶柱上色谱层析，用适宜的洗脱剂洗脱分离它们。
或者，可通过N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中的作用(Paquette和Farley，J.Org.Chem.(1967)，32，2725-2731)，通过次氯酸钠水溶液(次氯酸盐消毒液)在溶剂如乙酸中的作用(Jagadeesh等人，Synth Commun.(1998)，28，3827-3833)，通过Cu(II)(CuCl2/HgCl2的混合物)在催化量碘存在下，在溶剂如温热的乙酸中的作用(Thapliyal，Synth.Commun.(1998)，28，1123-1126)，通过试剂如苄基三甲基铵二氯碘酸盐在NaHCO3存在下，在溶剂如二氯甲烷/甲醇混合物中的作用(Kordik和Reitz，J.Org.Chem.(1996)，61，5644-5645)，或者通过在溶剂如二氯甲烷中使用氯、溴或碘(J.Renault，S.Giorgi-Renault等人，J.Med.Chem.(1983)，26，1715-1719)，由其中R3表示氢原子的通式(III)化合物得到其中R3表示卤原子(Hal)的通式(III)化合物，示意图C.1a。
Figure A0281259200511
                  示意图C.1a
通式(A)中间体的制备
其中L、R3、R4和W如上定义的通式(A)化合物可由其中L、R3、R4和W如上定义并且Q和Q’如下定义的通式(B)化合物获得，示意图C.2：
-Q和Q’中的一个表示氨基或羟基并且另一个表示氢原子；或者
-Q和Q’各表示氨基；或者
-Q和Q’各表示羟基；或者最后
-Q和Q’各表示甲氧基。
                       示意图C.2
在通式(B)化合物为其中Q和Q’表示甲氧基的化合物的情况下，通式(A)化合物可通过用硝酸铈(IV)和铵处理获得(Beneteau等人，Eur.J.Med.Chem.(1999)，34(12)，1053-1060)。在其他情况下，例如，通式(A)化合物可通过在酸介质中使用FeCl3(Antonini等人，Heterocycles(1982)，19(12)，2313-2317)或弗里米盐(亚硝基二磺酸钾)(Ryu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2000))，10，461-464)，或通过在乙腈水溶液中，优选在-20℃-室温(或者大约25℃)并且优选在大约-5℃的温度下使用含有高价碘如[双(乙酰氧基)碘]苯或[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(Kinugawa等人，Synthesis，(1996)，5，633-636)氧化通式(B)化合物获得。
在其中L和R3表示卤原子的特定情况下，通式(A)化合物可通过高氯酸钾或高氯酸钠在酸性介质中的作用，通过卤化氧化其中L和R3表示氢原子并且Q和/或Q’选自氨基和羟基的通式(B)化合物获得(Ryu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9，1075-1080)，示意图C.3。
                     示意图C.3
通式(B)化合物中间体的制备
某些其中L、R3、R4、Q、Q’和W如上定义的通式(B)化合物是已知可得自普通供应商的工业产品。
如果它们不是商品化的并且在其中Q或Q’表示氨基的特定情况下，通式(B)化合物尤其可通过本领域技术人员公知的方法，如在钯催化剂存在下氢化或在盐酸中用氯化锡处理，由其中Q或Q’表示硝基的式(B.ii)硝基衍生物获得。如果它们不是商品化的，式(B.ii)化合物本身可通过本领域技术人员公知的硝化方法，如用硝酸和硫酸的混合物处理，由其中相当于Q和Q’基的位置被氢原子替代的通式(B.i)化合物获得(参见示意图C.4，仅描述其中Q＝NH2并且Q’＝H的通式(B)化合物)。
Figure A0281259200522
                        示意图C.4
如果它们不是商品化的并且在其中R4表示-CH2-NR21R22的特定情况下，通式(B)化合物可由其中R4表示甲基的通式(B.iii)化合物获得，首先，通式(B.iii)化合物在引发剂如2，2’-偶氮(2-甲基丙腈)或过氧化二苯甲酰存在下，在非质子溶剂如四氯化碳(CCl4)中，优选在室温(即大约25℃)-80℃的温度下并且在UV灯的照射下，利用N-溴琥珀酰亚胺进行游离基反应(Mylari等人，J.Med.Chem.(1991)，34，108-122)，然后用其中R21和R22如上定义的式HNR21R22胺取代通式(B.iv)中间体，示意图C.5。
                      示意图C.5
如果它们不是商品化的并且在其中R4表示-CH2-CO-NR19R20的特定情况下，通式(B)化合物可通过标准肽合成方法(M.Bodansky，The Practice ofPeptide Synthesis，145(Springer-Verlag，1984))，例如在四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在偶联剂如环己基碳化二亚胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)(J.Med.Chem.(1992)，35(23)，4464-4472)或苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(Coste等人，Tetrahedron Lett.(1990)，31，205)存在下，由其中R4表示-CH2-COOH的通式(B)化合物获得。
其中R4表示-CH2-COOH的通式(B)化合物可通过在本领域技术人员公知的条件下水解酯功能团，由其中R4表示-CH2-COOR18并且其中R18表示烷基的通式(B)化合物获得。
在其他情况下，例如，通式(B)化合物可通过在催化量酸如对甲苯磺酸存在下，优选在室温-200℃并且优选在大约110℃的温度下(Jenkins等人，J.Org.Chem.(1961)，26，274)或者在质子溶剂如乙醇中，在室温(即大约25℃)-80℃并且优选在大约60℃的温度下(Scott等人，Synth.Commun.(1989)，19，2921)与其中R为烷基的通式R4-C(OR)3原酸酯缩合，由其中L、R3、Q、Q’和W如上定义的通式(C)化合物获得，图示意C.6。某些原酸酯是已知可得自普通供应商的工业产品。通过在乙醇中用盐化氢气体处理不同的腈化合物来制备原酸酯是本领域技术人员公知的。
Figure A0281259200541
                     示意图C.6
其中L、R3、R4、Q、Q’和W如上定义的通式(B)化合物也可以通过在惰性环境中，在质子略碱性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮中与式R4-COCl酰氯缩合，由其中L、R3、Q、Q’和W如上定义的通式(C)化合物获得(Brembilla等人，Synth.Commun.(1 990)，20，3379-3384)。
其中L、R3、R4、Q、Q’和W如上定义的通式(B)化合物也可以通过与通式R4-CHO的醛缩合，然后用氧化剂如[双(乙酰氧基)碘]苯、氯化铁或二甲基亚砜处理所得到的Schiff碱(Racane等人，Monatsh Chem.(1995)，126(12)，1375-1381)或在室温(即大约25℃)-100℃的温度下用冰乙酸脱水(Katritzky和Fan等人，J.Heterocyclic Chem.(1988)，25，901-906)，由其中L、R3、Q、Q’和W如上定义的通式(C)化合物获得。
其中L、R3、R4、Q、Q’和W如上定义的通式(B)化合物也可以通过在甲醇/冰乙酸溶剂混合物中，在室温(即大约25℃)-100℃的温度下与通式R4-CN的腈缩合，由其中L、R3、Q、Q’和W如上定义的通式(C)化合物获得(Nawwar和Shafik等人，Collect.Chech Chem.Commun.(1995)，60(12)，2200-2208)。
通式(C)中间体的制备
某些其中L、R3、Q、Q’和W如上定义的通式(C)化合物是已知可得自普通供应商的工业产品。
某些通式(C)化合物可以通过使通式(D)的化合物：
Figure A0281259200551
其中L、R3、Q和Q’如上定义，在其中W表示S的情况下，可通过在室温(即大约25℃)-100℃的温度下与水合硫化钠反应获得(Katritzky和Fan，j.Heterocyclic Chem.(1988)，25，901-906)。
最后，在W表示O的特定情况下，通式(C)化合物是已知可得自普通供应商的工业产品或者可通过本领域技术人员已知的现行方法，由所述产品合成。
D、通式(IV)化合物的制备
某些通式(IV)三唑并吡嗪可以很容易地按照美国专利4.565.815中描述的方法制备。
本发明其他通式(IV)化合物可由其中A’表示氢原子或卤原子并且X’表示氢原子或烷硫基的通式(IV)1化合物制备，示意图D.1通式(III)化合物的制备描述于美国专利4.565.815或Kobe等人，J.Het.Chem.(1974)，11(2)，199中。
Figure A0281259200552
                    示意图D.1
应该根据通式(IV)化合物中取代基A、X和Y-Z-Ar的性质考虑不同情况。
其中A表示氢原子或卤原子的通式(IV)化合物的制备：
其中X表示氢原子或烷硫基的通式(IV)化合物的制备：
在该情况下，起始的通式(IV)1化合物是其中X表示H或烷硫基并且A表示H或卤原子Hal的化合物。合成方案概述于下文示意图D.2中。
                     示意图D.2
 将通式(IV)1化合物与通式(IV)2化合物进行亲核取代反应以产生通式(IV)化合物。需要时，该反应可在溶剂如氯仿中进行。
其中X表示NR4R5的通式(IV)化合物的制备：
在该情况下，起始的通式(IV)1化合物是其中X’表示烷硫基并且优选甲基的化合物。合成方案概述于下文示意图D.3中。
首先，将通式(IV)1化合物与通式(IV)2醇或胺进行取代反应以产生通式(IV)3化合物。然后，将通式(IV)3化合物用间-氯过苯甲酸、再用通式R4NHR5胺处理以最后产生通式(IV)化合物。这些反应优选地在溶剂如氯仿中进行。其中X表示烷硫基的通式(IV)化合物的制备：
以示意图D.3中描述的类似的方式进行该制备反应，唯一的区别是在第二步骤中分离硫代羰基衍生物，而不进行通式R4NHR5胺取代(参见示意图D.3a)。
Figure A0281259200571
其中A不表示氢原子或卤原子的通式(I)化合物的制备：
其中A表示-CH2-NR1R2的通式(I)化合物的制备：
当A表示其中L表示-CH2-的-L-NR1R2时，可采用例如，示意图D.4中显示的通式(IV)4化合物作为起始化合物。该化合物是其中A表示H并且其合成已在先前描述过的通式(IV)化合物。例如，首先将通式(IV)4化合物在非质子溶剂如乙腈-二甲基甲酰胺混合物中，用过量的氯化(氯亚甲基)二甲基铵处理。由此获得其中A表示甲酰基的通式(IV)化合物。这些化合物使得本领域技术人员能够通过传统化学反应制备A改变的不同的通式(IV)化合物。
在其中A表示其中L表示-CH2-并且R1和R2是甲基的-L-NR1R2的特定情况下，通式(IV)化合物可通过与过量的氯化(氯亚甲基)二甲基铵反应，然后通过NaBH4的作用直接由通式(IV)4化合物获得。
                    示意图D.4
其中A表示-L-NR1R2的通式(IV)化合物的制备：
这些化合物可按照标准方式，由通式(IV)4化合物开始，例如按照示意图D.5中显示的方法制备。例如，通式(IV)4化合物可在低温下(例如在-78℃下)，在非质子溶剂如乙醚或四氢呋喃中依次用丁基锂、其中Hal表示卤原子的通式(IV)5化合物处理，然后用略酸性的水水解来制备其中A表示-L-NR1R2的通式(IV)化合物。
                     示意图D.5
其中A表示烷基羰基、芳烷基羰基、杂芳烷基羰基的通式(IV)化合物的制备：
当需要获得其中A为-CO-Δ并且其中Δ示烷基、芳烷基或杂芳烷基的通式(IV)化合物时，将通式(IV)4化合物在AlCl3存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷中用通式Δ-CO化合物处理，示意图D.6。
Figure A0281259200592
                     示意图D.6
其中A表示胍基氨基亚甲基或(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基的通式(IV)化合物的制备：
通过在溶剂如乙醇中和在催化量的碱如哌啶存在下与碳酸氢氨基胍反应，将其中A表示甲酰基的通式(IV)化合物转化为其中A表示胍基氨基亚甲基的通式(IV)化合物，示意图D.7。通过同样类型的反应，用氧代吲哚代替碳酸氢氨基胍，将其中A表示甲酰基的通式(IV)化合物转化为其中A表示(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基的通式(IV)化合物。
Figure A0281259200601
                    示意图D.7
其中A表示氰基的通式(IV)化合物的制备：
通过在甲酸钠和甲酸混合物中与羟胺反应，将其中A表示甲酰基的通式(IV)化合物转化为其中A表示氰基的通式(IV)化合物，示意图D.8。该反应优选地在加热下进行。
                    示意图D.8
其中A表示硝基的通式(IV)化合物的制备：
这些化合物可以很容易地通过各种硝化方法，由其中A表示氢原子的通式(IV)化合物制备，例如，通过将后者在酸如硫酸存在下与硝酸和硫酸的混合物或与无机硝酸盐反应制备(参见Cao等人，Synthesis(1998)，1724)。然后，优选地利用类似于先前描述的方法引入其他基团(X和Y-Z-Ar)。
E、通式(V)化合物的制备
这些化合物可利用PCT专利申请WO 00/39130中描述的制备方法制备。
F、其他化合物
当这些化合物不是商品时，它们的制备充分地描述于上述专利和专利申请中和/或文献中并因此是本领域技术人员公知的。
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。类似地，本文所提到的所有的公开、专利申请、所有的专利和所有的其他参考都以参考的方式引入本文。
下列实施例用于说明上述方法并且应该不以任何方式限制本发明范围。
实施例
α)、实施例1-52：
实施例1-52化合物是通式(I)化合物。实施例中所使用的名称原则上是按照IUPAC标准进行命名的。实施例1-36是利用ACD/Name软件(4.53版本)并且实施例37-52是利用ACD/Name软件(5.0版本)确定的。
下图指示的编号方式用于在实施例1-36中表示亚通式(I)1和(I)2多环上的取代基-CH2-R1、R2和R3的位置：
Figure A0281259200611
实施例1：12-二异丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧杂五环[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮：
将二异丙胺(500μmol；70μl)加到薇柑菊内酯(100μmol；29mg)的丙酮(1ml)溶液中。将该反应物在室温下搅拌30分钟，然后通过减压蒸发除去溶剂。将残渣溶解在乙醚中、过滤并真空干燥。得到10mg白色粉末形式的产物。
RMN-1H(DMSO)：0,90-1,30(m，15H)；1,85(m，2H)；2,15(t，2H)；3,15-3,50(m，4H)；3,95(s，1H)；4,75(m，1H)；5,50(s，1H)；6,00(s，1H)；6,25(s，1H)；7,60(s，1H).
实施例2：12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将二甲胺(160μmol；80μl；2M的THF溶液)加到薇柑菊内酯(30μmol；9mg)的丙酮(0.3ml)溶液中。将该反应物在室温下搅拌30分钟，然后通过减压浓缩。将残渣溶解在乙醚中、过滤并真空干燥。得到6mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,11(s，3H)；1,94-1,97(m，2H)；2,20(s，6H)；2,47(s，6H)；2,67(m，2H)；2,85(t，1H)；3,07(d，1H)；3,15(m，1H)；3,52(d，1H)；3,63(m，1H)；4,62(m，1H)；5,36(s，1H)；5,47(s，1H)；8,00(s，1H).
RMN-13C(DMSO)：20,68；42,85；43,37；44,71；45,92；49,95；57,84；58,24；61,61；62,97；67,94；77,09；80,67；131,46；151,01；172,03；174,98.
实施例3：12-苄基(甲基)氨基-3-苄基(甲基)氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例2化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,12(s，3H)；1,96(m，2H)；2,10(m，1H)；2,15(s，3H)；2,47(m，2H)；2,83(d，2H)；2,89(d，1H)；3,22(d，1H)，3,26(m，1H)；3,58(dd，2H)；3,69(m，1H)；3,89(d，1H)；3,93(s，2H)；4,73(m，1H)；5,47(d，1H)；5,52(s，1H)；7,23-7,40(m，10H)1；8,10(s，1H).
RMN-13C(DMSO)：20,65；39,08；40,54；42,09；43,09；43,52；50,18；56,57；57,85；60,17；61,14；62,21；62,33；68,37；77,22；81,01；126,07；128,30；131,48；138,88；139,67；150,35；172,16；175,18.
实施例4：11-羟基-8-甲基-12-吗啉代-3-吗啉代甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例2化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,13(s，3H)；1,85-2,10(m，2H)；2,36(m，2H)；2,40(m，2H)；2,74(m，4H)；2,88(t，1H)；2,95(m，2H)；3,10(d，1H)；3.24(m，1H)；3,50-3,70(m，10H)；4,64(m，1H)；5,49(s，1H)；5,50(d，1H)；8,01(s，1H).
实施例5：12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将二甲胺(500μmol；250μl；2M的THF溶液)加到二氢薇柑菊内酯(100μmol；29mg)的丙酮(1ml)溶液中。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后通过减压蒸发除去溶剂。将残渣溶解在乙醚中、过滤并真空干燥。得到25mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,10(s，3H)；1,25(d，3H)，1,90(dd，1H)；1,99(t，1H)；2,49(s，6H)；2,58(t，1H)；2,94(m，1H)；3,06(d，1H)；3,51(m，1H)；3,63(m，1H)；4,62(m，1H)；5,34(s，1H)；5,37(d，1H)；8,00(s，1H).
实施例6：马来酸11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)铵：
将马来酸(0.1mmol；11.6mg)的丙酮(0.5ml)溶液加到实施例5化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(0.5ml)溶液中。过滤沉淀物、用丙酮洗涤并减压干燥。得到24mg白色粉末形式的预期产物。熔点：178.5℃。
RMN-1H(DMSO)：1,09(s，3H)；1,28(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,05(m，1H)；2,63(t，1H)；2,70-3,70(m，9H)；3,79(t，1H)；4,38(s，1H)；4,68(m，1H)；5,45(s，1H)；6,07(s，2H)；8,31(s，1H).
实施例7：富马酸11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)铵：
将富马酸(0.1mmol；11.6mg)的丙酮(3ml)溶液加到实施例5化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(0.5ml)溶液中。过滤沉淀物、用丙酮洗涤并减压干燥。得到15mg白色粉末形式的预期产物。熔点：159℃。
RMN-1H(DMSO)：1,11(s，3H)；1,25(d，3H)；1,92(dd，1H)；2,02(m，1H)；2,58(t，1H)；2,80-4,00(m，11H)；4,64(m，1H)；5,34(s，1H)；6,61(s，2H)；8,01(s，1H).
实施例8：甲磺酸11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基(二甲基)铵：
将甲磺酸溶液(0.1mmol；1ml；0.1N的丙酮溶液)加到实施例5化合物(0.1mmol；34mg)的丙酮(2ml)溶液中。过滤沉淀物、用丙酮洗涤并减压干燥。得到24mg白色粉末形式的预期产物。熔点：220℃。
RMN-1H(DMSO)：1,09(s，3H)；1,29(d，3H)；1,97(dd，1H)；2,07(m，1H)；2,30(s，3H)；2,65(t，1H)；2,80-3,15(m，7H)；3,28(d，1H)；3,85(t，1H)；4,66-4,72(m，2H)；5,49(s，1H)；6,94(s，1H)；8,44(s，1H)；10,04(s，1H).
实施例9：11-羟基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例5化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。熔点：210℃。
RMN-1H(DMSO)：0,80-3,50(m，23H)；3,60-3,75(m，2H)；4,62(m，1H)；5,32(s，2H)；8,01(s，1H).
实施例10：11-羟基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例5化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,12(s，3H)；1,25(d，3H)；1,69(m，4H)；1,91(dd，1H)；2,00(m，1H)；2,60(t，1H)；2,80(m，4H)；2,95(m，1H)；3,022(d，1H)；3,45(s，1H)；3,63(m，1H)；4,61(m，1H)；5,34(s，1H)；5,42(d，1H)；7,97(s，1H).
实施例11：1-[11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯：
该化合物可通过合成实施例5化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,00-4,00(m，25H)；4,04(q，2H)；4,64(m，1H)；5,35(s，1H)；5,48(d，1H)；8,07(s，1H).
实施例12：12-(4-苄基哌啶子基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例5化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,00-1,80(m，12H)；1,85-2,10(m，2H)；2,35-4,00(m，6H)；4,63(m，1H)；5,33(m，2H)；7,00-7,20(m，5H)；8,03(s，1H)
实施例13：11-羟基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例5化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,11(s，3H)；1,26(d，3H)；1,35-1,70(m，6H)；1,85-2,14(m，2H)；2,57-3,18(m，7H)；3,50-3,75(m，2H)；4,64(m，1H)；5,34(m，2H)；8,04(s，1H).
实施例14：12-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例5化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,11(s，3H)；1,26(d，3H)；1,40-1,80(m，6H)；1,85-2,05(m，2H)；2,58-4,00(m，17H)；4,67(m，1H)；5,37(s，1H)；5,44(d，1H)；8.08(s，1H).
实施例15：11-羟基-3，8-二甲基-12-吗啉代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
该化合物可通过合成实施例5化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,10(s，3H)；1,25(d，3H)；1,89(dd，1H)；2,01(m，1H)；2,61(t，1H)；2,75(m，2H)；3,95(m，3H)；3,08(d，1H)；3,55-3,75(m，5H)；4,63(1H)；5,33(s，1H)；5,54(d，1H)；8,04(s，1H).
实施例16：11-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(80μmol；12mg)加到实施例5化合物(80μmol；27mg)和咪唑(160μmol；11mg)的DMF(0.5ml)溶液中。将所得到的溶液搅拌20小时，然后将反应物倾入水中。水相用乙酸乙酯提取两次，有机相用水洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。残渣在硅胶上用乙酸异丙酯和二氯甲烷的混合物(20/80)洗脱。得到20mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：0,04(s，3H)；0,07(s，3H)；0,89(s，9H)；1,14(s，3H)；1,25(d，3H)；1,90(dd，1H)；1,99(dd，1H)；2,48(s，6H)；2,63(t，1H)；2,93-2,98(m，1H)；3,12(d，1H)；3,43(m，1H)；3,80(m，1H)；4,61(m，1H)；5,36(s，1H)；8,03(s，1H).
实施例17：3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯：
将乙酸酐(150μmol；15μl)加到实施例9化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。将所得到的溶液搅拌20小时，然后将反应物倾入水中。水相用乙酸乙酯提取两次，所得到的有机相用水洗涤，然后用氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。残渣在硅胶上用乙酸异丙酯和二氯甲烷的混合物(20/80)洗脱。得到16mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：0,90(d，3H)；1,11(s，3H)；1,26(d，3H)；1,35(m，1H)；1,60(m，2H)，1,94(dd，1H)；2,03(d，1H)；2,09(s，3H)；2,43(t，1H)；2,60(t，1H)；2,98(d，1H)；2,94-3,05(m，2H)；3,36-3,45(m，4H)；4,07(d，1H)；4,64(dd，1H)；4,70(m，1H)；5,38(s，1H)；8,12(s，1H).
实施例18：3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧-11-苯基碳酰氧基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯：
将苯甲酰氯(400μmol；46μl)加到实施例9化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。将反应物搅拌2小时，然后用与制备实施例17化合物相同的方式处理。得到25mg白色粉末形式的预期产物。熔点：234℃。
RMN-1H(DMSO)：0,73(d，3H)；1,18(s，3H)；1,25(m，1H)；1,27(d，3H)；1,45-1,60(m，2H)；2,00(dd，1H)；2,10(m，1H)；2,65(t，1H)；2,92-3,15(m，3H)；3,45(m，2H)；3,54(d，1H)；4,18(d，1H)；4,36(t，1H)；4,74(m，1H)；4,95(t，1H)；5,41(s，1H)；7,58(t，2H)；7,70(t，1H)；8,01(d，2H)；8,19(s，1H).
实施例19：3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸乙酯：
将氯甲酸乙酯(300μmol；28μl)加到实施例9化合物(100μmol；40mg)的吡啶(0.5ml)溶液中。将反应物搅拌2小时，然后用与制备实施例17化合物相同的方式处理。得到20mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：0,88(d，3H)；1,10-1,40(m，12H)；1,59(m，2H)；2,90-2,10(m，2H)；2,35-2,50(m，2H)；2,58(t，1H)；2,80(d，1H)；2,95-3,07(m，2H)；3,40(d，1H)；4,11-4,25(m，3H)；4,43(dd，1H)；4,70(m，1H)；5,39(s，1H)；8,13(s，1H).
实施例20：11-羟基-12-异丁基硫烷基-3-异丁基硫烷基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将2-甲基-2-丙硫醇(500μmol；54μl)加到薇柑菊内酯(100μmol；30mg)和二甲基氨基吡啶(10μmol；1.2mg)的丙酮(1ml)溶液中。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸发除去溶剂。将残渣溶解在乙醚中，将沉淀物过滤并真空干燥。得到35mg白色粉末形式的产物。
RMN-1H(DMSO)：0,96(m，12H)；1,15(s，3H)；1,77(m，2H)；1,93(d，2H)；2,50(m，4H)；2,80-2,98(m，4H)；3,39(m，1H)；3,76(m，1H)；4,07(d，1H)；4,62(q，1H)；5,52(s，1H)；5,62(s，1H)；8,06(s，1H).
实施例21：11-羟基-12-异丁基硫烷基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮：
将2-甲基-2-丙硫醇(500μmol；54μl)加到二氢薇柑菊内酯(100μmol；30mg)和二甲基氨基吡啶(10μmol；1.2mg)的丙酮(1ml)溶液中。将该反应物在室温下搅拌2小时，然后减压蒸发除去溶剂。将残渣溶解在乙醚中，然后将所形成的沉淀物过滤、用乙醚洗涤并真空干燥。得到25mg白色粉末形式的产物。
RMN-1H(DMSO)：0,96(t，6H)；1,13(s，3H)；1,25(d，3H)；1,78(m，1H)；1,89(dd，1H)；200(t，1H)；2,48(m，2H)；2,62(t，1H)；2,82(d，1H)，2,98(m，1H)；3,78(m，1H)；4,07(d，1H)；4,57(m，1H)；5,40(s，1H)；5,61(d，1H)；8,06(s，1H).
实施例22：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,21(s，3H)；1,28(d，3H)；1,98(dd，1H)；2,08(t，1H)；2,48(s，6H)；2,66(t，1H)；3,01(m，1H)；3,51(d，1H)；4,04(d，1H)；4,71(m，1H)；5,06(dd，1H)；4,43(s，1H)；7,58(m，2H)；7,70(t，1H)；8,01(d，2H)；8,20(s，1H).
实施例23：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯：
该化合物可通过合成实施例17化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,14(s，3H)；1,26(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,05(t，1H)；2,08(s，3H)；2,45(s，6H)；2,62(t，1H)；3,97(m，1H)；3,32(m，1H)；3,90(d，1H)；4,68(m，1H)；4,78(m，1H)；5,39(s，1H)；8,12(s，1H).
实施例24：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,14(s，3H)；1,26(d，3H)；1,08-1,48(m，5H)；1,58(m，1H)；1,68(m，2H)；1,84(t，2H)；1,93(dd，1H)；2,03(t，1H)；2,37(m，1H)；2,44(s，6H)；2,61(t，1H)；2,98(m，1H)；3,32(t，1H)；3,87(d，1H)；4,66(m，1H)；4,77(dd，1H)；5,40(s，1H)；8,12(s，1H).
实施例25：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,20(s，3H)；1,28(d，3H)；1,97(dd，1H)；2,08(t，1H)；2,46(s，6H)；2,65(t，1H)；3,00(m，1H)；3,50(d，1H)；4,04(d，1H)；4,71(m，1H)；5,04(dd，1H)；5,43(s，1H)；7,41(t，2H)；8,06(dd，2H)；8,20(s，1H).
实施例26：11-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮盐酸盐：
将盐酸溶液(0.3mmol；0.3ml；1N乙醚溶液)加到实施例16化合物(0.22mmol；100mg)的丙酮(2ml)溶液中。过滤沉淀物，用少量丙酮、乙醚洗涤并减压干燥。得到70mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：0,14(d，6H)；0,90(s，9H)；1,15(s，3H)；1,27(d，3H)；1,85(dd，1H)；2,05(t，1H)；2,72(t，1H)；2,90-3,25(m，7H)；3,72(m，1H)；3,93(m，1H)；4,76(m，2H)；5,46(s，1H)；8,70(d，1H)；11,64(s，1H).
实施例27：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：0,86(t，3H)；1,14(s，3H)；1,20-1,35(m，9H)；1,55(m，2H)；1,95(dd，1H)；2,02(t，1H)；2,35(t，2H)；2,44(s，6H)；2,61(t，1H)；2,96(m，1H)；3,33(t，1H)；3,89(d，1H)；4,68(m，1H)；4,77(dd，1H)；5,40(s，1H)；8,12(s，1H).
实施例28：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,21(s，3H)；1,28(d，3H)；2,01(dd，1H)；2,06(t，1H)；2,48(s，6H)；2,66(t，1H)；3,00(m，1H)；3,55(d，1H)；4,09(d，1H)；4,73(m，1H)；5,04(dd，1H)；5,44(s，1H)；7,96(d，2H)；8,19(d，2H)；8,21(s，1H).
实施例29：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,20(s，3H)；1,27(d，3H)；1,99(m，1H)；2,07(t，1H)；2,49(s，6H)；2,65(t，1H)；3,00(m，1H)；3,47(d，1H)；4,00(d，1H)；4,70(m，1H)；5,01(dd，1H)；5,43(s，1H)；7,26(t，1H)；7,87(d，1H)；8,01(dd，1H)；8,18(s，1H).
实施例30：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,00(s，9H)；1,15(s，3H)；1,26(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,03(t，1H)；2,24(dd，2H)；2,45(s，6H)；2,62(t，1H)；2,98(m，1H)；3,32(d，1H)；3,86(d，1H)；4,65(m，1H)；4,81(dd，1H)；5,40(s，1H)；8,12(s，1H).
实施例31：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,22(s，3H)；1,28(d，3H)；2,01(dd，1H)；2,08(m，1H)；2,50(s，6H)；2,66(t，1H)；3,00(m，1H)；3,52(d，1H)；4,05(d，1H)；4,71(m，1H)；5,06(dd，1H)；5,44(s，1H)；7,50(t，1H)；7,56(t，1H)；8,09(t，2H)；8,21(s，1H)；8,27(s，1H).
实施例32：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-呋喃甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,19(s，3H)；1,27(d，3H)；1,97(dd，1H)；2,07(t，1H)；2,47(s，6H)；2,64(t，1H)；3,00(m，1H)；3,46(d，1H)；4,00(d，1H)；4,70(m，1H)；4,98(dd，1H)；5,43(s，1H)；6,72(d，1H)；7,36(d，1H)；8,03(s，1H)；8,18(s，1H).
实施例33：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-呋喃甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,19(s，3H)；1,28(d，3H)；1,98(dd，1H)；2,08(t，1H)；2,45(s，6H)；2,64(t，1H)；3,00(m，1H)；3,53(d，1H)；4,08(d，1H)；4,72(m，1H)；4,97(dd，1H)；5,44(s，1H)；7,65(d，1H)；7,80(d，1H)；8,21(s，1H).
实施例34：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯的盐酸盐：
将盐酸溶液(0.8mmol；0.8ml；1N乙醚溶液)加到实施例29化合物(0.44mmol；196mg)的丙酮(4ml)溶液中。过滤沉淀物，用少量丙酮、乙醚洗涤并减压干燥。得到180mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,23(s，3H)；1,29(d，3H)；1,90(dd，1H)；2,13(t，1H)；2,76(t，1H)；2,85-3,25(m，7H)；3,95(m，1H)；4,78(m，1H)；5,02(m，1H)；5,38(m，1H)；5,51(s，1H)；7,29(t，1H)；7,97(s，1H)；8,08(d，1H)；8,86(s，1H)；12,12(s，1H).
实施例35：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基噻吩基乙酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,14(s，3H)；1,26(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,04(m，1H)；2,38(s，6H)；2,61(t，1H)；2,97(m，1H)；3,37(d，1H)；3,88(d，1H)；4,00(d，2H)；4,68(m，1H)；4,78(dd，1H)；5,39(s，1H)；6,98(m，2H)；7,43(d，1H)；8,12(s，1H).
实施例36：12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,23(s，3H)；1,35(d，3H)；2,04(dd，1H)；2,13(t，1H)；2,58(s，6H)；2,67(t，1H)；3,06(m，1H)；3,48(d，1H)；4,08(d，1H)；4,77(m，1H)；4,86(m，1H)；4,96(dd，2H)；5,50(s，1H)；7,05(m，3H)；7,38(m，2H)；8,23(s，1H).
实施例37：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯：
将4-叔丁基苯基异氰酸酯(250μmol；44mg)加到实施例5化合物(200μmol；67mg)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中。将所得到的溶液在60℃下搅拌20小时，然后减压蒸发溶剂。残渣在硅胶上用丙酮和二氯甲烷的混合物(20/80)洗脱。将残渣溶解在乙醚中，过滤并真空干燥。得到36mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,18(s，3H)；1,25(s，9H)；1,27(d，3H)；1,95(dd，1H)；2,08(t，1H)；2,48(s，6H)；2,64(t，1H)；2,98(m，1H)；3,37(m，1H)；3,91(d，1H)；4,69(m，1H)；4,80(dd，1H)；5,40(s，1H)；7,29(d，2H)；7,38(d，2H)；8,12(s，1H)；
实施例38：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,18(s，3H)；1,26(d，3H)；1,95(m，1H)；2,06(m，1H)；2,48(s，6H)；2,64(t，1H)；2,97(m，1H)；3,36(m，1H)；3,90(m，1H)；4,68(m，1H)；4,79(m，1H)；5,40(s，1H)；6,61(s，1H)；6,82(s，1H)；6,94(s，1H)；8,13(s，1H)；10,78(s，1H).
实施例39：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,17(s，3H)；1,27(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,05(t，1H)；2,48(s，6H)；2,63(t，1H)；2,98(m，1H)；3,37(m，1H)；3,80(s，3H)；3,87(d，1H)；4,68(m，1H)；4,80(dd，1H)；5,40(s，1H)；6,90(t，1H)；7,02(d，1H)；7,09(t，1H)；7,59(d，1H)；8,12(s，1H)；8,59(s，1H).
实施例40：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲硫基苯基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,17(s，3H)；1,27(d，3H)；1,95(dd，1H)；2,08(t，1H)；2,40(s，3H)；2,48(s，6H)；2,63(t，1H)；2,98(m，1H)；3,37(s，1H)；3,84(d，1H)；4,67(m，1H)；4,80(dd，1H)；5,39(s，1H)；7,15-7,25(m，3H)；7,32(t，1H)；8,10(s，1H)；8,90(s，1H).
实施例41：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,17(s，3H)；1,27(d，3H)；1,35(t，3H)；1,95(dd，1H)；2,05(t，1H)；2,48(s，6H)；2,63(t，1H)；2,98(m，1H)；3,34(m，1H)；3,90(d，1H)；4,07(q，2H)；4,67(m，1H)；4,79(dd，1H)；5,40(s，1H)；6,90(t，1H)；7,01(d，1H)；7,07(t，1H)；7,58(d，1H)；8,12(s，1H)；8,46(s，1H).
实施例42：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,18(s，3H)；1,27(d，3H)；1,95(dd，1H)；2,05(m，1H)；2,48(s，6H)；2,64(t，1H)；2,98(m，1H)；3,36(m，1H)；3,90(d，1H)；4,68(m，1H)；4,80(dd，1H)；5,40(s，1H)；7,04(d，1H)；7,22(s，1H)；7,43(t，1H)；8,12(s，1H)；10,08(s，1H).
实施例43：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例18化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,20(s，3H)；1,28(d，3H)；1,98(dd，1H)；2,07(m，1H)；2,48(s，6H)；2,65(t，1H)；2,98(m，1H)；3,40(m,1H)；3,97(d，1H)；4,70(m，1H)；4,82(dd，1H)；5,40(s，1H)；7,40(m，2H)；7,65(s，1H)；7,95(d，1H)；8,14(m，2H)；10,00(s，1H)
实施例44：8-二甲基氨基-3，10a-一二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基N-(4-叔丁氧基羰基)甘氨酸酯：
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(200μmol；38mg)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(200μmol；35mg)、三乙胺(200μmol；28μl)和二甲基氨基吡啶(10μmol；3mg)加到实施例5化合物(200μmol；60mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将溶液在室温下搅拌3小时，倾入NaHCO3溶液中，然后用乙酸乙酯提取。有机相用水、再用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并过滤。通过减压蒸馏除去溶剂。残渣在硅胶上用丙酮和二氯甲烷的混合物(40/60)洗脱。将残渣溶解在乙醚中，过滤并真空干燥。得到25mg白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,15(s，3H)；1,26(d，3H)；1,39(s，9H)；1,92(dd，1H)；2,05(t，1H)；2,43(s，6H)；2,62(t，1H)；2,98(m，1H)；3,35(t，1H)；3,75(t，2H)；3,84(d，1H)；4,67(m，1H)；4,81(dd，1H)；5,40(s，1H)；7,25(t，1H)；8,13(s，1H).
实施例45：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯：
该化合物可通过合成实施例44化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,14(s，3H)；1,26(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,05(m，1H)；2,37(s，6H)；2,61(t，1H)；2,97(m，1H)；3,33(t，1H)；3,77(s，2H)；3,88(d，1H)；4,67(m，1H)；4,78(dd，1H)；5,39(s，1H)；7,04(d，1H)；7,36(s，1H)；7,50(t，1H)；8,11(s，1H).
实施例46：8-二甲基氨基-3，1 0a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯：
该化合物可通过合成实施例44化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,13(s，3H)；1,25(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,04(t，1H)；2,26(s，6H)；2,60(t，1H)；2,96(m，1H)；3,32(m，1H)；3,88(d，1H)；4,04(s，2H)；4,67(m,1H)；4,74(dd，1H)；5,38(s，1H)；7,40(m，2H)；7,64(s，1H)；7,79(d，1H)；7,99(d，1H)；8,09(s，1H).
实施例47：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例44化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,19(s，3H)；1,27(d，3H)；1,97(dd，1H)；2,07(t，1H)；2,48(s，6H)；2,65(t，1H)；2,99(m，1H)；3,46(d，1H)；3,98(s，1H)；4,70(m，1H)；5,02(m，1H)；5,43(s，1H)；7,49(s，1H)；7,69(s，1H)；8，18(s，1H)；8,40(s，1H).
实施例48：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例37化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,20(s，3H)；1,27(d，3H)；1,97(dd，1H)；2,03(t，1H)；2,38(s，6H)；2,67(m，1H)；2,98(m，1H)；3,37(d，1H)；3,94(m，1H)；4,69(m，1H)；4,81(m，1H)；5,41(s，1H)；6,60(s，1H)；7,22(m，2H)；7,36(t，2H)；7,55(d，2H)；8,14(s，1H)；10,93(s，1H).
实施例49：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-金刚烷基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例37化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,14(s，3H)；1,26(d，3H)；1,60(s，6H)；1,80-1,94(m，6H)；1,94-2,09(m，4H)；2,47(s，6H)；2,62(t，1H)；2,96(m，1H)；3,21(d，1H)；3,38(s，1H)；3,76(s，1H)；4,64(m，2H)；5,37(s，1H)；6,96(s，1H)；8,05(s，1H).
实施例50：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例37化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,20(s，3H)；1,28(d，3H)；1,96(dd，1H)；2,07(t，1H)；2,48(s，6H)；2,66(t，1H)；3,01(m，1H)；3,37(m，1H)；3,95(d，1H)；4,70(m，1H)；4,87(dd，1H)；5,42(s，1H)；7,38(t，1H)；7,46(t，1H)；7,55(d，1H)；7,82(m，3H)；8,10(s，1H)；8,14(s，1H)；10,01(s，1H).
实施例51：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例37化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,14(s，3H)；1,20-1,42(m，12H)；1,92(dd，1H)；2,05(m，1H)；2,25(s，3H)；2,52(s，6H)；2,62(m，1H)；2,95(m，1H)；3,36(m，1H)；3,88(m，1H)；4,80-4,95(m，2H)；5,40(s，1H)；7,13(m，2H)；7,22(s，1H)；8,13(s，1H)；8,69(s，1H).
实施例52：8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯：
该化合物可通过合成实施例37化合物时描述的类似的方法获得。得到白色粉末形式的预期产物。
RMN-1H(DMSO)：1,17(s，3H)；1,27(d，3H)；1,94(dd，1H)；2,06(m，1H)；2,48(s，6H)；2,64(t，1H)；2,98(m，1H)；3,33(m，1H)；3,69(s，3H)；3,76(s，3H)；3,89(d，1H)；4,68(m，1H)；4,80(dd，1H)；5,40(s，1H)；6,63(d，1H)；6,94(d，1H)；7,32(s，1H)；8,12(s，1H)；8,58(s，1H).
β)、实施例53-69：
实施例53-69是通式(III)化合物。这些化合物的特性由下文描述的其保留时间及其分子的质谱峰(MH+)表示。
化合物的特性由其通过液相色谱(LC)测定的以分钟表示的保留时间(r.t.)和通过质谱(MS)测定的其分子峰(MH+)表示，使用安装电喷雾并且具有0.8da-50％谷值分辨率的四极质谱仪(Micromass，台式)进行测定。在下文的实施例53-69中，与所指示的结果相对应的洗脱条件如下：在8.5分钟内进行线性洗脱，洗脱剂由乙腈-水-三氟乙酸混合物50-950-0.2(A)改变为乙腈-水混合物950-50(B)，然后用纯混合物(B)洗脱10.5分钟。
实施例53：2-甲基-5-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
将51.2μl(0.39mmol；3当量)4-(2-氨基乙基)吗啉加到27mg(0.129mmol)5-甲氧基-2-甲基-4，7-二氧苯并噻唑的无水乙醇(2ml)溶液中。将反应混合物搅拌回流18小时，然后减压蒸发除去溶剂。残渣在硅胶柱上(洗脱剂：甲醇/5％二氯甲烷)纯化。得到红色粉末形式的预期化合物。
RMN 1H(DMSO d6，400MHz，δ)：7,45(t，1H，NH)；5,49(s，1H，CH)；3,58-3,55(m，4H，2CH2)；3,26(t，2H，CH2)；2,75(s，3H，CH3)；2,54(t，2H，CH2)；2,42-2,40(m，4H,2CH2).
SM-CL：MH+＝308,25；t.r.＝6,89min.
通过与实施例53所使用的类似的方式获得实施例54-66化合物。
实施例54：5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
RMN 1H(DMSO d6，400MHz，δ)：7,34(t，1H，NH)；5,48(s，1H，CH)；3,24-3,20(m，H，CH2)；2,77(s，3H，CH3)；2,47(m，2H，CH2)；2,18(s，6H，2CH3).
SM-CL：MH+＝266,27；t.r.＝6,83min.
实施例55：5-{[6-(二甲基氨基)己基]氨基}-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝322.33；t.r.＝7.36min
实施例56：5-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]氨基}-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
RMN 1H(DMSO d6，400MHz，δ)：8,62(t，1H，NH)；5,45(s，1H，CH)；3,07-3,06(m，2H，CH2)；2,74(s，3H，CH3)；2,29-2,30(m，2H，CH2)；2,27(s，6H，2CH3)；0,93(s，6H，2CH3).
LC-MS：MH+＝308,32；t.r.＝7,16min.
实施例57：2-甲基-5-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氨基}-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
RMN 1H(DMSO d6，400MHz，δ)：8,14(t，1H，NH)；5,46(s，1H，CH)；3,25-3,26(m，2H，CH2)；3,21-3,19(m，2H，CH2)；2,74(s，3H，CH3)；2,49-2,48(m，2H，CH2)；2,37-2,32(m，6H，3CH2)；2,16(s，3H，CH3)；1,72(t，2H,CH2).
SM-CL：MH+＝335,34；t.r.＝6,87min.
实施例58：5-[(1-乙基己基)氨基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝307.32；t.r.＝11.45min
实施例59：5-[(1-金刚烷基甲基)氨基]-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝343.31；t.r.＝11.73min
实施例60：2-甲基-5-[(2-噻吩基甲基)氨基1-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝291.16；t.r.＝9.24min
实施例61：5-[(3-氯苄基)氨基1-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝319.24；t.r.＝9.95min
实施例62：2-甲基-5-[(4-吡啶基甲基)氨基]-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝286.13；t.r.＝6.97min
实施例63：2-甲基-5-(丙基氨基)-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝237.16；t.r.＝8.74min
实施例64：5-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝303.17；t.r.＝7.07min
实施例65：4-{2-[(2-甲基-4，7-二氧-4，7-二氢-1，3-苯并噻唑-5-基)氨基]乙基}苯磺酰胺：
SM-CL：MH+＝378.10；t.r.＝8.31min
实施例66：5-(4-苄基-1-哌嗪基)-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮：
SM-CL：MH+＝354.19；t.r.＝7.53min
实施例67：5-苯氨基-2-乙基-4，7-二氢苯并[d][1.3]噁唑-4，7-二酮：
67.1)：2-乙基-4-硝基苯并[d][1.3]噁唑：
将2-氨基-3-硝基苯酚(1当量)、原丙酸三乙酯(2当量)和对甲苯磺酸(催化量)的混合物在110℃下搅拌直至通过薄层色谱层析(2小时)验证氨基苯酚消失。冷却后，将反应混合物溶解在甲苯中并真空蒸发，然后用异丙醇处理。通过过滤回收所得到的沉淀，用异丙醇和异戊烷洗涤，然后减压干燥，得到棕色-紫色固体。
RMN 1H(DMSO d6，400MHz，δ)：8,15(dd，2H)；7,58(t，1H)；3,06(q，2H)；1,38(t，3H).
SM-CL：MH+＝193,02；t.r.＝9,23min.
67.2)：2-乙基苯并[d][1.3]噁唑-4-胺：
将2-乙基-4-硝基苯并[d][1.3]噁唑在8巴压力和10％披钯炭(0.01当量)存在下，在甲醇溶剂中氢化。通过过滤除去催化剂，并减压除去甲醇。将残渣溶解在乙醚中，通过过滤和干燥进行回收，得到淡紫色固体。熔点：46℃。
RMN 1H(DMSO d6，400MHz，δ)：6,97(t，1H)；6,72(d，1H)；6,47，d，1H)；5,45(s，2H)；2,87(q，2H)；1,32(t，3H).
SM-CL：MH+＝162,99；t.r.＝8,72min.
67.3)：2-乙基4，7-二氢苯并[d][1.3]噁唑-4，7-二酮：
将[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.2当量)的乙腈和水混合物(80/20)溶液在-5℃下滴加到2-乙基苯并[d][1.3]噁唑-4-胺(1当量)的相同的乙腈/水混合物溶液中。然后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷提取。所得到的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕色糊状物。溶解在异丙醚中后，在中等压力下，在硅胶上通过色谱层析纯化，得到黄色结晶固体。熔点：99℃。
RMN 1H(CDCl3，400MHz，δ)：6.75(dd，2H)；2.99(q，2H)；1.45(t，3H)
SM-CL：MH+＝177.83；t.r.＝8.29min
67.4)：5-苯氨基-2-乙基-4，7-二氢苯并[d][1.3]噁唑-4，7-二酮：
将2-乙基-4，7-二氢苯并[d][1.3]噁唑-4，7-二酮(1当量)和苯胺(1.1当量)的乙醇混合物搅拌1小时。反应介质变成暗紫色。浓缩后，残渣在中等压力下，在硅胶上通过色谱层析纯化，得到紫色粉末。熔点：200℃。
RMN 1H(CDCl3，400MHz，δ)：9,38(s，1H)；7,44(t，2H)；7,36(d，2H)；7,22(t，1H)；5,69(s；1H)；2,94(q，2H)；1,29(t，3H).
SM-CL：MH+＝269,11；t.r.＝9,76min.
实施例68：5-苯氨基-6-氯-2-乙基-4，7-二氢苯并[d][1.3]噁唑-4，7-二酮：
将5-苯氨基-2-乙基-4，7-二氢苯并[d][1.3]噁唑-4，7-二酮(1当量)的乙酸溶液在室温下用N-氯琥珀酰亚胺(1.1当量)处理。将反应介质搅拌2小时，然后浓缩，溶解在乙醇中并再次浓缩。残渣在中等压力下，在硅胶上通过色谱层析纯化，得到紫色粉末。熔点：159℃。
RMN 1H(CDCl3，400MHz，δ)：9,39(s，1H)；7,30(t，2H)；7,11(m，3H)；2,96(q，2H)；1,30(t，3H).
SM-CL：MH+＝303,01；t.r.＝10,28min.
实施例69：2-乙基-5-(4-氟苯氨基)-4，7-二氢苯并[d][1.3]噁唑-4，7-二酮：
所使用的实验方案与实施例67描述的相同，在第四和最后步用4-氟苯胺代替苯胺。熔点：232℃。
RMN 1H(CDCl3，400MHz，δ)：9,38(s，1H)；7,37(t，2H)；7,26(t，2H)；5,57(s，1H)；2,93(q，2H)；1,30(t，3H).
SM-CL：MH+＝287,09；t.r.＝9,88min.
γ)、实施例70-102：
实施例70-102化合物是通式(IV)化合物。
实施例70：8-溴-4-[2-(5-甲基-4-咪唑基甲硫基)-乙基氨基]-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
按照美国专利4,565,815中描述的方法制备该化合物。质谱(电喷雾)：416.0。
实施例71：8-溴-4-{2-{[5-(二甲基氨基)甲基-2-呋喃基(furannyl)]甲基}硫代}乙基氨基-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
按照美国专利4,565,815中描述的方法制备该化合物。质谱(电喷雾)：459.1。
实施例72：8-溴-4-(3-(1-咪唑基-丙基氨基)-2-甲硫基-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将60μl 1-(3-氨基丙基)咪唑加到8-溴-4-氯-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(50mg)的2ml氯仿和2ml甲醇混合物溶液中并将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂后，残渣在氯仿和水之间分配。有机相用MgSO4干燥，蒸发除去溶剂后，残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿/甲醇混合物4/1作为洗脱剂。分离适宜的流分，用氯仿/甲醇混合物提取并将溶剂真空蒸发至干。得到白色固体。薄层色谱层析(硅胶；氯仿/甲醇4/1混合物)：Rf＝0.32。质谱(电喷雾)：368.4；370.1。
实施例73-80化合物按照与实施例72类似的操作方法制备。
实施例73：8-溴-4-[(3-吡啶基)甲基氨基1-2-甲硫基-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
质谱(电喷雾)：351.0；353.0。
实施例74：8-溴-4-(3-氯苯氨基)-2-甲硫基-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
质谱(电喷雾)：369.9；371.9。
实施例75：8-溴-2-甲硫基-4-(4-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
质谱(电喷雾)：351.0；352.9。
实施例76：8-溴-2-甲硫基-4-(2-吡啶基乙基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
质谱(电喷雾)：365.0；366.9。
实施例77：8-溴-2-甲硫基-4-(2-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
白色固体。质谱(电喷雾)：351.0；352.9。
实施例78：8-溴-2-甲硫基-4-(4-氟苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
白色固体。质谱(电喷雾)：367.9；369.9。
实施例79：8-溴-2-甲硫基-4-(3-氟苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
白色固体。质谱(电喷雾)：367.9；369.8。
实施例80：8-溴-2-甲硫基-4-[4-N-甲基哌嗪基)苯氨基]吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
白色固体。熔点223-224℃。
实施例81：8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氯苯氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
81.1)：8-溴-4-(3-氯苯氨基)-2-甲硫代羰基-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪将280mg间-氯过苯甲酸加到8-溴-4-(3-氯苯氨基)-2-甲硫基-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(200mg；通过与实施例72-74化合物类似的方式制备，由8-溴-4-氯-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪和一些3-氯苯胺开始)的氯仿(5ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应介质用氯仿(10ml)稀释并用NaHSO3水溶液洗涤，然后用NaHCO3水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发至干。得到200mg棕色固体。质谱(电喷雾)：402.0；404.0。
81.2)：8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氯苯氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将2ml R-缬氨醇的丙醇溶液(50mg/ml)加到中间体81.1(130mg)的氯仿(5ml)部分悬浮液中。所得到的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发除去溶剂后，将残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿/丙酮的混合物(9∶1)作为洗脱剂。分离适宜的流分，用氯仿/丙酮混合物提取并将溶剂真空蒸发至干。得到棕色固体。TCL(硅胶；氯仿/丙酮9/1混合物)：Rf＝0.28。质谱(电喷雾)：425.1；427.0。
按照与实施例81类似的操作方法制备实施例82-86化合物。
实施例82：8-溴-2-(2-氨基环己基氨基)-4-(3-氯苯氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
淡黄色固体。质谱(电喷雾)：436.1；438.1。
实施例83：8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氧化吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
淡黄色-棕色固体。质谱(电喷雾)：422.1。
实施例84：8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氟苯基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
质谱(电喷雾)：424.9。
实施例85：8-溴-2-(4’-羟乙基哌嗪基)-4-(3-氧化吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
质谱(电喷雾)：451.0。
实施例86：8-溴-2-(4’-羟乙基哌嗪基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
质谱(电喷雾)：435.0。
实施例87：2，4-双-(3-吡啶基甲基氨基)-8-溴-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将430mg间-氯过苯甲酸加到8-溴-4-氯-2-甲硫基-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(270mg)的氯仿(10ml)溶液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入4当量3-氨基甲基吡啶并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用氯仿(20ml)稀释并用水洗涤后，回收的有机相用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂后，残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿/甲醇的混合物95/5作为洗脱剂。分离适宜的流分，用氯仿-甲醇混合物提取并将溶剂真空蒸发至干。得到黄色固体。TCL(硅胶；氯仿/甲醇9/1混合物)：Rf＝0.33。质谱(电喷雾)：411.2；413.2。
实施例88：2，4-双-(2-吡啶基甲基氨基)-8-溴-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
按照与实施例86描述的类似的操作方法制备该化合物。黄色固体。质谱(电喷雾)：383.1；385.1。
实施例89：8-乙酰基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将213mgAlCl3和90μl乙酰氯依次加到2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(110mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将该混合物回流4小时。用氯仿(20ml)稀释后，将该混合物用稀HCl酸化，然后用NaHCO3水溶液碱化，并将所回收的有机相用MgSO4干燥。真空蒸发溶剂至干。残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿/丙酮的混合物(9∶1)作为洗脱剂。分离适宜的流分，用氯仿-甲醇混合物提取并将溶剂真空蒸发至干。得到65mg白色固体。TCL(硅胶；氯仿/丙酮9/1混合物)：Rf＝0.18。质谱(电喷雾)：315.1。
实施例90：8-二甲基氨基甲基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(50mg)和氯化(氯亚甲基)-二甲基铵(2当量)在乙腈和二甲基甲酰胺混合物(4∶1；10ml)中的溶液回流4小时。将溶剂真空蒸发至干。残渣溶解在20ml乙醇中并用过量NaBH4处理。在室温下搅拌2小时后，将乙酸加到该反应混合物中以便分解过量的试剂。真空除去溶剂后，将残渣在CHCl3和水之间分配。将所回收的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂后，残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿/甲醇的混合物(3∶1)作为洗脱剂。分离适宜的流分，用氯仿-甲醇混合物提取并将溶剂真空蒸发至干。得到19mg赫色粉末。TCL(硅胶；氯仿/甲醇混合物＝3/1)：Rf＝0.19。质谱(电喷雾)：330.1。
实施例91：8-甲酰基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(100mg)和氯化(氯亚甲基)-二甲基铵(4当量)在乙腈和二甲基甲酰胺混合物(4∶1；50ml)中的溶液回流2小时。蒸发除去溶剂后，残渣溶解在四氢呋喃(50ml)和25ml0.5M乙酸钠水溶液中。在室温下搅拌4小时后，真空除去大部分四氢呋喃。将浓缩的残渣在氯仿和水之间分配。将所回收的有机相用MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到8-甲酰基-2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪。TCL(硅胶；氯仿/甲醇混合物＝9/1)：Rf＝0.5。质谱(电喷雾)：301.0。
实施例92：8-吗啉代甲基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将3分子筛(0.5g)和Na(OAc)3BH(134mg)加到8-甲酰基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(90mg)和吗啉(52mg)的二氯乙烷(40ml，含1％乙酸)溶液中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液用氯仿(50ml)洗涤。然后将所得到的溶液用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂后，残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿/甲醇的混合物(9∶1)作为洗脱剂。分离适宜的流分，用氯仿-甲醇混合物提取并将溶剂真空蒸发至干。得到26mg白色固体。TCL(硅胶；氯仿/甲醇混合物＝9/1)：Rf＝0.19。质谱(电喷雾)：372.2。
实施例93：8-[(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基]-2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将8-甲酰基-2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(70mg)和氧代吲哚(64mg)和一滴哌啶在50ml乙醇中的混合物回流7小时。回到室温后，通过过滤回收黄色固体并干燥。TCL(硅胶；氯仿/甲醇混合物＝9/1：Rf＝0.49)。质谱(电喷雾)：416.2。
实施例94：8-(胍基氨基亚甲基)-2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[ 1，5-a]-1，3，5-三嗪
按照实施例93中描述的类似的操作方法制备该化合物，用氨基胍碳酸氢盐代替氧代吲哚。棕色固体。质谱(电喷雾)：359.2。
实施例95：8-溴-2-甲基硫代羰基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
按照中间体81.1中描述的类似的操作方法制备该化合物。深黄色固体。熔点70-71℃。
实施例96：8-溴-2-甲硫代羰基-4-(3-氯苯氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪它是中间体81.1。
实施例97：8-[(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基]-2-甲硫基-4-[3-(1-咪唑基)丙基氨基]吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
按照实施例93中描述的类似的操作方法制备该化合物，用8-甲酰基-2-甲硫基-4-(3-(1-咪唑基)丙基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪代替8-甲酰基-2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪。黄色固体。质谱(电喷雾)：433.2。
实施例98：8-氰基-2-甲硫基-4-(3-(吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
通过将含有实施例91化合物(1当量)、盐酸羟胺(2当量)、甲酸钠(10当量)和甲酸(100当量)的混合物加热回流制备该化合物(参见J.Chem.Soc.(1965)，1564)。淡黄色固体。质谱(电喷雾)：298.2。
实施例99：8-(N-甲基哌嗪基甲基)-2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
按照实施例92中描述的类似的操作方法制备该化合物，用N-甲基哌嗪代替吗啉。棕色固体。质谱(电喷雾)：385.4，386.4。
实施例100：2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将3-氨基甲基吡啶(3.0g)加到4-氯-2-甲硫基吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(2.0g)的氯仿(14ml)和甲醇(14ml)溶液中。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂真空蒸发至干后，残渣在氯仿和水之间分配。将有机相用MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发至干。残留的混合物在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿/甲醇的混合物(19∶1)作为洗脱剂。分离适宜的流分，用氯仿-甲醇混合物提取并将溶剂真空蒸发至干。得到1.47g白色固体。TCL(硅胶；氯仿/甲醇混合物＝19/1)：Rf＝0.58。质谱(电喷雾)：273.1。
实施例101：2-甲硫基-8-硝基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将硝酸铜(70mg)加到2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(50mg；实施例100化合物)的乙酸酐(6ml)悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后在氯仿和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机相用MgSO4干燥并将溶剂真空蒸发至干。残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿-甲醇的混合物(15∶1)作为洗脱剂。分离适宜的流分并用氯仿-甲醇混合物提取。一旦将溶剂真空蒸发至干，得到白色固体形式的预期产物。薄层色谱层析(硅胶；氯仿-甲醇混合物9∶1)：Rf＝0.46。质谱(电喷雾)：318.1。
实施例102：8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
102.1)：8-溴-2-甲硫代羰基-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将100mg过硫酸氰钾制剂加到8-溴-2-甲硫基-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪盐酸盐(100mg)的乙醇-水混合物(1∶1；50ml)溶液中。15分钟后，将混合物用水(20ml)稀释，加入NaHCO3使介质呈碱性并用氯仿-甲醇混合物(9∶1)提取。将有机相干燥(MgSO4)并除去溶剂，得到淡黄色固体形式的预期产物(100mg)。质谱(电喷雾)：367.2，369.2。
102.2)：8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪
将中间体33.1(100mg)和R-缬氨醇(2当量；60mg)在3ml CH3CN中的混合物回流3小时。蒸发除去溶剂后，将残渣溶解在氯仿-甲醇混合物(9∶1；30ml)中，用饱和NaCl水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶剂真空蒸发至干，残渣在硅胶上进行制备性色谱层析，用氯仿-甲醇的混合物(19∶1)作为洗脱剂。分离适宜的流分并用氯仿-甲醇混合物提取。将溶剂真空蒸发至干。得到白色无定形固体形式的预期产物(50mg)。薄层色谱层析(硅胶；氯仿-甲醇混合物9∶1)：Rf＝0.32。质谱(电喷雾)：406.2，408.2。
药理学研究
为了说明本发明的用途，研究与下列抗癌剂联合的二氢薇柑菊内酯(A1)或8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并-[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯的盐酸盐(A2)对人结肠细胞HT29肿瘤系的治疗作用：
-顺式铂氨(化合物B1)；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪(化合物B2)；
-8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪(化合物B3)；
-4-(2-溴苯基)-1-(2-(1-((4-氰基-3-甲氧基)苯基甲基)咪唑-5-基)-1-氧乙基)-1，2-二氢-8-氟咪唑并[1，2a][1，4]苯并二氮杂(化合物B4)；
-5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮盐酸盐(化合物B5)。
1)、方法
细胞系
细胞系HT-29(人结肠癌细胞)得自American Tissue CultureCollection(Rockville，Maryland，USA)。
体外细胞增殖的测定
将HT-29细胞(4000个细胞/孔)在96孔培养板上培养。
在第0天，将这些细胞接种在90μl含有10％通过加热灭活的胎牛血清(Gibco-Brl，Cergy-Pontois，法国)、50000单位/l青霉素和50mg/l链霉素(Gibco-Brl，Cergy-Pontois，法国)和2mM谷氨酰胺(Gibco-Brl，Cergy-Pontois，法国)的Dulbecco’s改良Eagle培养基(Gibco-Brl，Cergy-Pontois，法国)中。
同时将细胞用各种浓度的单一的或联合使用的试验化合物处理120小时。
在该阶段结束时，通过基于四唑盐WST1在活细胞中由线粒体氢化酶裂解导致甲形成的比色试验来评估细胞增殖的定量(BoehringerMannheim，Meylan，法国)。对于各单一产品和各联合的试验产品来说，分别进行6个测定，每测定重复进行4次。可在各处理结束时测定活细胞的数目。
2)、结果：
由联合使用的试验产品获得的结果报告于下文所显示的表I-VI中。
表中所报告的结果表明，相对于单独使用各单一产品而言，联合使用的含有二氢薇柑菊内酯和化合物B1或化合物B2的产品能够更显著地抑制体外人肿瘤细胞HT29的增殖。对于与化合物B2、B3、B4和B5一起试验的二氢薇柑菊内酯类似物来说，结果是一样的。
                                  表I
 A1(5μg/ml) B1(6.25μM) A1(5μg/ml)+B1(6.25μM)
活细胞百分数(％)     61     48     22
                                 表II
 A1(5μg/ml) B2(25μM) A1(5μg/ml)+B2(25μM)
活细胞百分数(％)     64     37     13
                                 表III
  A2(5μM)   B2(25μM)   A2(5μM)+B2(25μM)
  活细胞百分数(％)     67     64        16.9
                             表IV
 A2(5μg/ml) B3(100nM) A2(5μM)+B3(100nM)
活细胞百分数(％)     72     104         34
                              表V
  A2(5μM)   B4(5μM)   A2(5μM)+B4(5μM)
活细胞百分数(％)     55     93          33
                              表VI
 A2(5μM) B4(5μM) A2(5μM)+B4(5μM)
活细胞百分数(％)     55     78         8

Claims (25)

1、至少含有可药用盐或非可药用盐形式的薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物和至少一种在癌症治疗中同时、分别或错开给药的其他治疗用抗癌剂的产品。
2、权利要求1的产品，其特征是与薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物联合使用的抗癌剂具有与所述薇柑菊内酯、二氢薇柑菊内酯或其类似物不同的作用机理。
3、权利要求1的产品，其特征是其他抗癌剂选自酶抑制剂、编程性细胞死亡诱导剂、烷化剂、抗代谢剂、分化剂、细胞纺锤体毒物、血管生成抑制剂、抗激素或甾族化合物受体拮抗剂、抗氧化剂、反义剂、抗-p53剂、化学预防剂、抗生素或抗病毒剂、免疫治疗剂和抗体。
4、权利要求3的产品，其特征是其他抗癌剂选自酶抑制剂和烷化剂。
5、权利要求4的产品，其特征是其他抗癌剂为选自拓扑异构酶的酶抑制剂。
6、权利要求5的产品，其特征是拓扑异构酶抑制剂选自喜树碱类似物。
7、权利要求6的产品，其特征是喜树碱类似物选自下列化合物：
-(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；
-(5R)-1-[9-氯-5-乙基-5-羟基-10-甲基-3，15-二氧-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-12-基甲基]-4-甲基-六氢吡啶；及其可药用盐。
8、权利要求7的产品，其特征是喜树碱类似物为(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羟基-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮或其可药用盐。
9、权利要求7的产品，其特征是喜树碱类似物为(5R)-1-[9-氯-5-乙基-5-羟基-10-甲基-3，15-二氧-4，5，13，15-四氢-1H，3H-氧杂环庚三烯并[3’，4’：6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-12-基甲基]-4-甲基-六氢吡啶。
10、权利要求4的产品，其特征是所述酶抑制剂为具有通式(II)的杂三聚G蛋白转导抑制剂或为所述通式(II)化合物的可药用盐：
Figure A028125920003C1
它具有亚通式(II)1和(II)2：
Figure A028125920003C2
其中
X表示R12并且Y表示R8，或者X和Y形成6元环，X-Y组合表示-CH(R8)-CH(R9)-；
R1表示H、低级烷基或低级烷硫基；
R2和R3独立地表示H或低级烷基；
R4表示H2或O；
R5表示H或下列基团之一：低级烷基、环烷基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环或杂环低级烷基，这些基团可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基选自低级烷基、-O-R10、-S(O)mR10(m表示0、1或2)、-N(R10)(R11)、-N-C(O)-R10、-NH-(SO2)-R10、CO2-R10、C(O)-N(R10)(R11)和-(SO2)-N(R10)(R11)；
R6和R7独立地表示H、-C(O)NH-CHR13-CO2R14或下列基团之一：低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环或杂环低级烷基，这些基团可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基选自OH、低级烷基或低级烷氧基、-N(R10)(R11)、COOH、C(O)N(R10)(R11)和卤素；
或者R6和R7一起形成芳基或杂环；
R8和R9独立地表示H或下列基团之一：低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂环或杂环低级烷基，这些基团可以是未取代的或由取代基取代的，所述取代基选自OH、低级烷基或低级烷氧基、N(R10)(R11)、COOH、CON(R10)(R11)和卤素；
或者R8和R9一起形成芳基或杂环；
R10和R11独立地表示H、芳基或杂环基，或者烷基、芳基烷基或杂环低级烷基；
R12表示NR9、S或O；
R13表示未取代的或由取代基取代的低级烷基，所述取代基选自低级烷基、-OR10、-S(O)mR10(m表示0、1或2)和-N(R10)(R11)；
R14表示H或低级烷基。
11、权利要求10的产品，其特征是所述杂三聚G蛋白转导抑制剂选自：
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-(2-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯基甲氧基)甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(1-苯基甲氧基)乙基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯氧基乙基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-7-(2-氨基-1-氧3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯氧基乙基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪或其二聚物形式；
-7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-8-(苯基磺酰基乙基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪；
-及其可药用盐。
12、权利要求4的产品，其特征是其他抗癌剂为外消旋或对映异构体形式或这些形式任何组合的通式(III)Cdc25磷酸酯酶抑制剂或通式(III)化合物的可药用盐：
其中：
R1表示氢原子或烷基、环烷基、-(CH2)-X-Y或-(CH2)-Z-NR5R6；
当W表示O时，R1也表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环芳基，所述取代基选自卤原子、烷基、卤代烷基和烷氧基，
X表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，
Y表示含有1-3个独立地选自3-7元环的稠合环的饱和碳环系统，或者Y表示含有1-2个独立地选自O、N和S杂原子的并且通过N或CH与X连接的饱和杂环，所述饱和杂环也含有2-6个独立地选自-CHR7-、-CO-、-NR8-、-O-和-S-的其他环成员，R7表示氢原子或烷基并且R8表示氢原子、烷基或芳烷基，或者Y也可以表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环或杂环芳基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、SO2NHR9和NR10R11，R9表示氢原子、烷基或苯基，并且R10和R11独立地表示烷基，
Z表示键或含有1-5个碳原子的直链或支链亚烷基，
R5和R6独立地选自氢原子、烷基、芳烷基或-(CH2)n-OH，其中n表示1-6的整数，或者R5和R6与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR12R13-、-O-、-S-和-NR14-，R12和R13每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R14表示氢原子、烷基或芳烷基，或者R14也表示未取代的或由取代基取代1-3次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基和烷氧基，
R2表示氢原子或烷基；
或者R1和R2与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR15R16-、-O-、-S-和-NR17-，R15和R16每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R17表示氢原子、烷基或芳烷基；
R3表示氢原子、卤原子或烷基、卤代烷基或烷氧基；
R4表示烷基、环烷基、环烷基烷基、氰基、氨基、-CH2-COOR18、-CH2-CO-NR19R20或-CH2-NR21R22，或者R4也表示未取代的或由取代基取代1-3次的杂环芳基，所述取代基独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基或烷氧基，
R18表示氢原子或烷基，
R19表示氢原子、烷基或芳烷基，其中芳基是未取代的或由取代基取代1-3次，所述取代基独立地选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、SO2NHR23和NR24R25，R23表示氢原子、烷基或苯基，并且R24和R25独立地表示烷基，
R20表示氢原子或烷基，
或者R19和R20与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR26R27-、-O-、-S-和-NR28-，R26和R27每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R28表示氢原子、烷基或芳烷基；或者R28也表示未取代的或由取代基取代1-3次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基和烷氧基，
R21表示氢原子、烷基或芳烷基，其中芳基是未取代的或由取代基取代1-3次，所述取代基独立地选自卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、硝基、氰基、苯基、SO2NHR29和NR30R31，R29表示氢原子、烷基或苯基，并且R30和R31独立地表示烷基，
R22表示氢原子或烷基，
或者R21和R22与氮原子一起形成含有1-2个杂原子的4-7元杂环，构成杂环必需的成员独立地选自-CR32R33-、-O-、-S-和-NR34-，R32和R33每次出现时均独立地表示氢原子或烷基，并且R34表示氢原子、烷基或芳烷基；或者R34也表示未取代的或由取代基取代1-3次的苯基，所述取代基独立地选自卤原子、烷基和烷氧基；并且
W表示O或S。
13、权利要求12的产品，其特征是所述Cdc25磷酸酯酶抑制剂选自5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-甲基-1，3-苯并噻唑-4，7-二酮及其可药用盐。
14、权利要求4的产品，其特征是其他抗癌剂是外消旋或对映异构体形式或这些形式任何组合的具有通式(IV)的依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)抑制剂和/或糖原合成激酶-3(GSK-3)抑制剂或通式(IV)化合物的可药用盐：
Figure A028125920007C1
其中
A表示氢原子、卤原子、甲酰基、氰基、硝基、胍基氨基亚甲基、(1，3-二氢-2-氧二氢亚吲哚)-3-基甲基、烷基羰基、芳烷基羰基或杂芳烷基羰基，或者是-L-NR1R2，其中L表示亚烷基并且R1和R2独立地选自氢原子和烷基或者R1和R2与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR3-、-S-和-O-，R3每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
X表示氢原子、烷硫基、芳烷硫基、烷基硫代羰基或芳烷基硫代羰基，或者是NR4R5，其中R4表示烷基、羟基烷基、未取代的或由一个或多个选自烷基、羟基和氨基的取代基取代的环烷基、芳烷基，其中芳基是未取代的或由一个或多个独立地选自卤原子、氰基、硝基和烷基或烷氧基的取代基取代的，或者R4也表示杂芳基或杂芳烷基，其中杂芳基或杂芳烷基中的杂芳基是未取代的或由一个或多个烷基取代的并且R5表示氢原子，或者R4和R5与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR6-、-S-和-O-，R6每次出现时均独立地表示氢原子、烷基或羟基烷基；
Y表示NH或氧原子；
Z表示键或烷基或烷硫基烷基；并且
Ar表示未取代的或由取代基取代1-3次的碳环芳基，所述取代基独立地选自卤原子、氰基、硝基、烷基或烷氧基和NR7R8，其中R7和R8独立地表示氢原子、烷基或者R7和R8与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员独立地选自-CH2-、-NR9-、-S-和-O-，R9每次出现时均独立地表示氢原子或烷基；
或者Ar也可以表示5或6元并且其中杂原子选自氮、氧或硫原子的杂环芳基，所述杂原子可以是未氧化的或氧化的，并且所述杂环芳基可以是未取代的或由一个或多个独立地选自烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基的取代基取代的。
15、权利要求14的产品，其特征是所述CDK和/或GSK-3抑制剂选自8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氟苯基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪、8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)-吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪及其可药用盐。
16、权利要求4的产品，其特征是其他抗癌剂为具有通式(V)的法尼基转移酶抑制剂或通式(V)化合物的可药用盐：
Figure A028125920008C1
其中
n1表示0或1；
X每次出现时均独立地表示(CHR11)n3(CH2)n4Z(CH2)n5；
Z表示O、N(R12)、S或键；
n3每次出现时均独立地表示0或1；
n3和n4每次出现时各独立地表示0、1、2或3；
Y每次出现时均独立地表示CO、CH2、CS或键；
R1表示任一下列基团：
或N(R24R25)；
R2、R11和R12每次出现时各独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基和芳基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R8和R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R3每次出现时均独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C7)环烯基、(C5-C7)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R4和R5每次出现时各独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基和杂环基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；或者R4和R5与将它们连接在一起的的碳原子一起形成芳基；
R6每次出现时均独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C7)环烯基、(C5-C7)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)和卤素的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R7每次出现时均独立地表示H、＝O、＝S、H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C7)环烯基、(C5-C7)环烯基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-N(R8R9)、-COOH、-CON(R8R9)和卤素的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R8和R9每次出现时各独立地表示H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基或芳基(C1-C6)烷基；
R10表示C；
或者，当n1＝0时，R6和R7可以与它们所连接的碳原子一起形成芳基或环己基；
R21每次出现时均独立地表示H或者未取代的或取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基和芳基(C1-C6)烷基，所述未取代的或取代的基团是未取代的或由至少一个选自R8和R30的取代基取代的，各取代基彼此独立地进行选择；
R22表示H、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、R8-CO-或下式的取代基：
R24和R25每次出现时各独立地表示H、(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
R30每次出现时均独立地表示(C1-C6)烷基、-O-R8、-S(O)n6R8、-S(O)n7N(R8R9)、-N(R8R9)、-CN、-NO2、-CO2R8、-CON(R8R9)、-NCO-R8或卤素，n6和n7每次出现时各独立地表示0、1或2；
所述杂环基是氮杂基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吗啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧氮杂基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、哌啶基-N-氧化物、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基或噻吩基；
所述芳基是苯基或萘基；
条件是：
当n1＝1，R10为C并且R6表示H时，R10和R7可以一起形成下式的基团：
或者当n1＝1，R10为C并且R7为＝O、-H或＝S时，R10和R6可以一起形成下式的基团：
其中X1、X2和X3各独立地表示H、卤原子、-NO2、-NCO-R8、-CO2R8、-CN或-CON(R8R9)；并且
当R1为N(R24R25)时，n3表示1，n4和n5表示0，Z为键，并且R3和R11可以一起形成下式的基团：
Figure A028125920012C1
其中n2表示1-6的整数，并且X4和X5各独立地表示H、(C1-C6)烷基或芳基，或者R4和R5可以一起形成基团(C3-C6)环烷基。
17、权利要求16的产品，其特征是所述法尼基转移酶抑制剂选自1-(2-(1-((4-氰基)苯基甲基)咪唑-4-基)-1-氧乙基-2，5-二氢4-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2c][1，4]苯并二氮杂、4-(2-溴苯基)-1-(2-(1-((4-氰基-3-甲氧基)苯基甲基)咪唑-5-基)-1-氧乙基)-1，2-二氢-8-氟-咪唑并[1，2a][1，4]苯并二氮杂及这些化合物的可药用盐。
18、权利要求4的产品，其特征是其他抗癌剂选自7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪、顺式铂氨、8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-吡啶基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪、8-溴-2-(1R-异丙基-2-羟基乙基氨基)-4-(3-氟苯基甲基氨基)吡唑并[1，5-a]-1，3，5-三嗪、1-(2-(1-((4-氰基)苯基甲基)咪唑-4-基)-1-氧乙基-2，5-二氢-4-(2-甲氧基苯基)咪唑并[1，2c][1，4]苯并二氮杂、4-(2-溴苯基)-1-(2-(1-((4-氰基-3-甲氧基)苯基甲基)咪唑-5-基)-1-氧乙基)-1，2-二氢-8-氟-咪唑并[1，2a][1，4]苯并二氮杂及其可药用盐。
19、权利要求18的产品，其特征是其他抗癌剂选自7-(2-氨基-1-氧-3-硫丙基)-8-(环己基甲基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2a]吡嗪和顺式铂氨。
20、权利要求1-19中任一项的产品，其特征是它包含选自具有通式(I)化合物的薇柑菊内酯或二氢薇柑菊内酯的类似物或者通式(I)化合物的可药用盐：
Figure A028125920013C1
它具有亚通式(I)1和(I)2
其中
R1表示氢原子或SR4或NR4R5；
R2表示SR6或NR6R7；
R3表示OH、O(CO)R14、OSiR15R16R17、O(CO)OR18或O(CO)NHR18；
R4和R6独立地表示烷基、环烷基、环烷基烷基或羟基烷基，或者表示芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基可以是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的，
R5和R7独立地表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基或羟基烷基，或者表示芳基和芳烷基中的一个，其中芳基或芳烷基可以是未取代的或在其芳基上由一个或多个选自烷基、羟基和烷氧基的基团取代的，
R4和R5可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR8R9-、-NR10-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
并且R6和R7可以与它们携带的氮原子一起形成5-7元杂环，其他成员选自-CR11R12-、-NR13-、-O-和-S-，然而条件是，在所述杂环中只能有一个成员选自-O-和-S-，
R8、R10、R11和R13每次出现时均独立地表示氢原子或烷基、烷氧基羰基或芳烷基，
R9和R12每次出现时均独立地表示氢原子，或者R9和R12中的每个都分别与R8和R11一起形成连接到它们携带的碳原子两侧上的-O-(CH2)2-O-，然而，在每个NR4R5或NR6R7中，所述基团最多只出现一次；
R14表示烷基、环烷基或金刚烷基，或者表示芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基中的一个，其中芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以是未取代的或在其芳基或杂芳基上由一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基和苯基的基团取代的，
或者R14是R14-COOH形式，它表示天然氨基酸或者所述氨基酸的光学对映体；
R15、R16和R17独立地表示烷基或苯基；
R18表示烷基、环烷基或金刚烷基，或者表示芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基中的一个，其中芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基可以是未取代的或在其芳基或杂芳基上由一个或多个选自卤原子、烷基、卤代烷基、硝基、羟基、烷氧基、烷硫基和苯基的基团取代的；
然而条件是，当化合物具有亚通式(I)2时，R1不表示氢原子。
21、权利要求20的产品，其特征是所述薇柑菊内酯或二氢薇柑菊内酯的类似物选自：
-12-二异丙基氨基甲基-7-甲基-3，6，10，15-四氧杂五环[12.2.1.02，4.05，7.09，13]十七碳-1(17)-烯-11，16-二酮；
-12-二甲基氨基-3-二甲基氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-12-苄基(甲基)氨基-3-苄基(甲基)氨基甲基-11-羟基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-11-羟基-8-甲基-12-吗啉代-3-吗啉代甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-12-二甲基氨基-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-11-羟基-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-11-羟基-3，8-二甲基-12-吡咯烷基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-1-[11-羟基-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-12-基]-4-哌啶甲酸乙酯；
-12-(4-苄基哌啶子基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-11-羟基-3，8-二甲基-12-哌啶子基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6 08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-12-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-11-羟基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-11-羟基-3，8-二甲基-12-吗啉代-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-11-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-12-二甲基氨基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧-11-苯基碳酰氧基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯；
-3，8-二甲基-12-(4-甲基哌啶子基)-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基碳酸乙酯；
-11-羟基-12-异丁基硫烷基-3-异丁基硫烷基甲基-8-甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-11-羟基-12-异丁基硫烷基-3，8-二甲基-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-4，14-二酮；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基乙酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基环己烷甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-氟苯甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基庚酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基4-(三氟甲基)苯甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基3，3-二甲基丁酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基1-苯并噻吩-2-甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-呋喃甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基5-硝基-2-呋喃甲酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基2-噻吩基乙酸酯；
-12-(二甲基氨基)-3，8-二甲基-4，14-二氧-5，9，15-三氧杂四环[11.2.1.02，6.08，10]十六碳-13(16)-烯-11-基苯氧基乙酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基4-叔丁基苯基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-甲氧基苯基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-(甲硫基)苯基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-乙氧基苯基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-基乙酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-苯并噻吩-3-基乙酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基噻吩-3-甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基5-苯基噻吩-2-基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基1-金刚烷基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-叔丁基-6-甲基苯基氨基甲酸酯；
-8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2，5-二甲氧基苯基氨基甲酸酯；
及其可药用盐。
22、权利要求21的产品，其特征是所述薇柑菊内酯或二氢薇柑菊内酯的类似物为8-二甲基氨基-3，10a-二甲基-2，6-二氧十氢-4，7-亚甲基呋喃并[3，2-c]环氧乙烯并[f]氧杂环十一碳炔-9-基2-萘基氨基甲酸酯及其可药用盐。
23、权利要求1-19中任一项的产品，其特征是它包含二氢薇柑菊内酯。
24、权利要求1-23中任一项的产品，其特征是治疗的癌症选自食道癌、胃癌、肠癌、直肠癌、口腔癌、咽癌、喉癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜体癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、骨癌、结缔组织癌、皮肤癌、眼、脑和中枢神经系统癌以及甲状腺癌、白血病、何杰金氏病、除与何杰金氏病和多发性骨髓瘤有关的那些淋巴瘤外的淋巴瘤。
25、药物组合物，该组合物含有权利要求1-24中任一项的产物作为活性组分。
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