CZ2004825A3 - Benzothiazol- a benzoxazol-4,7-dionové deriváty a jejich použití jako inhibitorů cDcC25 fosfatázy - Google Patents

Benzothiazol- a benzoxazol-4,7-dionové deriváty a jejich použití jako inhibitorů cDcC25 fosfatázy Download PDF

Info

Publication number
CZ2004825A3
CZ2004825A3 CZ2004825A CZ2004825A CZ2004825A3 CZ 2004825 A3 CZ2004825 A3 CZ 2004825A3 CZ 2004825 A CZ2004825 A CZ 2004825A CZ 2004825 A CZ2004825 A CZ 2004825A CZ 2004825 A3 CZ2004825 A3 CZ 2004825A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dione
amino
benzoxazole
dimethylamino
ethyl
Prior art date
Application number
CZ2004825A
Other languages
English (en)
Inventor
Contour Marie-Odile Galcera
Olivier Lavergne
Pannetier Marie-Christine Brezak
Grégoire Prevost
Original Assignee
Société De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0116889A external-priority patent/FR2834289B1/fr
Application filed by Société De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Société De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ2004825A3 publication Critical patent/CZ2004825A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Předmětem tohoto vynálezu jsou nové deriváty benzothiazol-4,7-dionu a benzoxazol-4,7-dionu, které inhibují cdc25 fosfatasy zejména cdc25-C fosfatasu a/nebo CD45 fosfatasu.
Dosavadní stav techniky
Kontrola přechodu mezi různými fázemi buněčného cyklu v průběhu mitózy nebo meiózy se zajišťuje skupinou proteinů, jejichž enzymatické aktivity souvisí s různými stavy fosforylace. Tyto stavy řídí dvě velké skupiny enzymů: kinasy a fosfatasy.
Synchronizace různých fází buněčného cyklu tedy umožňuje organizaci buněčné architektury v každém cyklu v celém živém světě (mikroorganismy, kvasinky, obratlovci, rostliny) . Mezi kinasami hrají hlavní úlohu v této kontrole buněčného cyklu cyklin-dependentní kinasy (CDK). Enzymatická aktivita těchto různých CDK se kontroluje dvěma dalšími skupinami enzymů, které působí proti sobě [Jessus a Ozon, Prog. Cell Cycle Res., 1, 215 - 228 (1995)] . První zahrnuje kinasy, jako jsou Weel a Mikl, které deaktivují CDK fosforylací určitých aminokyselin [Den Haese a kol, Mol. Biol. Cell, 6., 371-385 (1995)]. Další zahrnuje fosfatasy, jako je cdc25, které aktivují CDK defosforylací tyrosinových a threoninových zbytků CDK [(Gould a kiol., Science, 250. 1573 - 1576 (1990)].
Fosfatasy se dělí do tří skupin: serin/threonin fosfatasy (PPasy), tyrosin fosfatasy (PTPasy) a dvojitě specifické fosfatasy (DSPasy). Tyto fosfatasy hrají důležitou úlohu při regulaci četných buněčných funkcí.
Pokud se týká lidských fosfatas cdc25, kódují 3 geny (cdc25-A, cdc25-B a cdc25-C) proteiny cdc25. Dále byly identifikovány varianty vznikající z alternativního spojování genu cdc25B. Jsou to cdc25Bl, cdc25B2 a cdc25B3 [Baldin a kol., Oncogene, 14, 2485 - 2495 (1997)].
Úloha cdc25 fosfatas v onkogenesi je nyní dobře známá a úlohu mechanismů působení těchto fosfatas ilustrují zejména následující odkazy: Galaktionov a kol., Science, 269,
1575 - 1577 (1995), Galaktionov a kol., Nátuře, 382. 511
- 517 (1996) a Mailand a kol., Science, 288, 1425 - 1429 (2000) .
Zejména se nyní uvádí nadměrná exprese různých forem cdc25 v četných řadách lidských tumorů:
- rakovina prsu: viz například Candi a kol., Résumé 2984, AACR meeting San Francisco, 2000),
- Lymfomy: viz například Hernandez a kol., Int. J. Cancer,
89. 148 - 152 (2000) a Hernandez a kol., Cancer Res., 58, 1762 - 1767 (1998),
- rakoviny v oblasti krku a hlavy: viz například Gasparotto a kol., Cancer Res., 57. 2366 - 2368 (1997).
Navíc skupina E. Sausvilleho uvádí inverzní korelaci mezi hladinami exprese cdc25-B v souboru 60 linií a jejich citlivostmi k inhibitorům CDK, což ukazuje, že přítomnost cdc25 může způsobovat resistenci k určitým antineoplastickým ·· · .· · · · · · ··· í · · ···· : : :.··· ·
·.,· : ........
- 3 prostředkům a konkrétněji k inhibitorům CDK (Hoše a kol., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000) .
Mezi dalšími cíli farmaceutického průmyslu je tedy v současné době výzkum sloučenin schopných inhibovat cdc25 fosfatasy za účelem jejich použití, zejména jako protinádorových prostředků.
Cdc25 fosfatasy též hrají úlohu při neurodegenerativních onemocněních, jako je Alzheimerova choroba [viz například Zhou a kol., Cell Mol. Life Sci., 56 (9 - 10), 788 - 806 (1999)] takovým způsobem, že lze uvažovat použití sloučenin majících inhibiční aktivitu vůči těmto fosfatasam pro léčení těchto onemocnění.
Další problém, na jehož řešení se zaměřuje tento vynález, je výzkum léků zamýšlených pro prevenci či léčení odmítnutí orgánových transplantátů nebo též léčení autoimunitních onemocnění. Při těchto poruchách/onemocněních se účastní nesprávná aktivace lymfocytů a monocytů/makrofágů. Dosud známé imunosupresivní léky vykazují vedlejší účinky, které by bylo možno snížit či pozměnit prostředky specificky cílenými na signalizační cesty v hemopoetických buňkách, které spouštějí a udržují zánět.
CD45 fosfatasa hraje klíčovou úlohu při přenosu signálů od receptorů na T lymfocytech regulací fosforylace a aktivity tyrosin kinas skupiny src, jejichž negativně regulační místa ρ561σ* a p59eyn jsou schopná defosforylace.
CD45 fosfatasa je tedy potenciálním cílem při léčbě imunitních chorob. Blokování CD45 fosfatasy některou protilátkou proti CD45 skutečně inhibuje aktivaci T lymfocytů in • · · • · · vitro (Prickett a Hart, Immunology (1990) , 69., 250 - 256) . Podobně T lymfocyty transgenních myší neexprimujících CD45 (CD45 knockout mice) neodpovídají na stimulaci antigenem (Trowbridge a Thomas, Annu. Rev. Immunol., 12, 85 - 116 (1994) .
Dále by byla CD45 schopná defosforylace subjednotky spojené s Lyn, která by spouštěla tok vápníku a aktivaci mastocytů. Hamaguchi a kol. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2657 - 2660 (2000) ukázali, že určitý inhibitor CD45 (s ICso 289 nM) by potlačoval uvolňování histaminu z mastocytů peritonea krys a chránil by myši proti anafylatickému šoku.
Výhoda nalezení inhibitorů CD45 fosfatasy by tedy byla zřejmá, zejména v případě zájmu:
- o obdržení imunosupresivního účinku obecně a zejména . v rámci léčby autoimunitních onemocnění [Zong a kol., J. Mol. Med., 76 (8), 572 - 580 (1998)], jako je například mnohočetná skleróza nebo autoimunitní encefalitida [Yacyshyn a kol., Dig. Dis. Sci., 41 (12), 2493 - 2498 (1996)] a diabetes [Shimada a kol., J. Autoimmun., 9. (2),
263 - 269 (1996)], . v rámci léčby odmítnutí transplantátu,
- o léčbu zánětu obecně a zejména . v rámci léčby artritidy [Pelegri a kol., Clin. Exp. Immunol., 125 (3), 470 - 477 (2001)], revmatické artritidy, revmatických onemocnění, konjunktivitidy (Iwamato a kol.,
• ·
Graefes Arch. Clin. Opthalmol., 237 (5), 407 - 414 (1999) a svědivých onemocnění, . v rámci léčby zánětlivých onemocnění trávicího traktu, jako je například Crohnova choroba [Yacyshyn a kol., Dig. Dis. Sci., 41 (12), 2493 - 2498 (1996)], hemoragická rektokolitida a hepatitis [Volpes a kol., Hepatology, 13 (5) 826 - 829 (1991)] a
- o léčbu alergií [Pawlik a kol., Tohoku J. Exp. Med., 182 (1),1-8 (1997)].
Tento vynález nabízí nové inhibitory cdc25 fosfatasy (zejména inhibitory cdc25-C fosfatasy) a/nebo inhibitory CD45 fosfatasy, které jsou deriváty benzothiazol-4,7-dionu a benzoxazol-4,7-dionu odpovídajícími obecnému vzorci I níže. Jak se popisuje výše, jsou tyto sloučeniny schopné použití jako léků, zejména při léčbě a prevenci následujících onemocnění/poruch pro inhibici proliferace tumorů, samotné nebo v kombinaci s jinými způsoby léčby, pro inhibici proliferace normálních buněk, samotné nebo v kombinaci s jinými způsoby léčby, při léčbě neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, při prevenci spontánního vypadávání vlasů, při prevenci vypadávání vlasů vyvolaného exogenními produkty , ·· · • ·
• ·· při prevenci vypadáváni vlasů vyvolaného zářením, při prevenci samovolné či vyvolané apoptózy normálních buněk, při prevenci meiózy a oplodnění, při prevenci zrání oocytů.
při všech chorobách/všech poruchách odpovídajících užívání uváděnému pro CDK inhibitory, jako jsou zejména nenádorové proliferační choroby (například angiogeneze, psoriáza nebo restenóza), tumorózní proliferační onemocnění, parazitická onemocnění (proliferace prvoků), virové infekce, neurodegenerativní choroby, myopatie, při všech chorobách/všech poruchách odpovídajících klinickému použití vitaminu K a jeho derivátů, při autoimunitních onemocněních, jako je například mnohočetná skleróza a revmatická artritida a při diabetů.
Dále jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, rovněž díky jejich schopnostem inhibice cdc25 fosfatasy, schopné použití pro inhibici a proliferaci mikroorganismů v určitých kvasinkách. Jednou z výhod těchto sloučenin je jejich nízká toxicita vůči zdravým buňkám.
Je též znám určitý počet derivátů benzothiazo-4,7-dionu a benzoxazol-4,7-dionu.
·· » • ♦ * φ · · · • φ φ <» φ « >· • ·*·· *
Konkrétně patent GB 1 534 275 se týká herbicidů, je-
jichž aktivní složkou je sloučenina z obecných vzorců odpovídající jednomu
R2 O R2 OR
l II 1 1
Y R τύυ
AA
X ]| z x γ z
II 0 nebo OR
(Al) nebo (A2)
ve kterých
Rx je zejména atom vodíku nebo alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina,
R2 je zejména atom vodíku, alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina,
X je zejména atom halogenu nebo alkoxyskupina,
Y a Z mohou zejména tvořit spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, thiazolový kruh, který může být případ ně substituovaný některou alkylovou skupinou a
R je zejména alkylová skupina.
« · · • ·«·· • · • ···* ·
Dále patentová přihláška PCT WO 99/32115 popisuje sloučeniny obecného vzorce A3
ve kterém
R2 až R6 jsou substituenty zvolené z případů atom vodíku, substituenty, které jsou donory elektronů, substituenty, které přitahují elektrony a substituenty modulující umístění elektronů,
ΥΞ a Ye se zejména volí z případů atom vodíku, substituenty, které jsou donory elektronů, substituenty, které přitahují elektrony a substituenty, které pozměňují polohu elektronů.
V patentové přihlášce PCT WO 99/32115 se pojem substituent, který je donorem elektronu týká funkční skupiny, která má snahu poskytovat hustotu elektronů a jmenují se zde substituenty jako alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina. V této patentové přihlášce se substituenty, které přitahují elektrony vždy týkají funkční skupiny, která má snahu přitahovat elektronovou hustotu a jmenují se zde kyanoskupina, acylová skupina, karbonylová skupina, atom • · · • · · · · fluoru, nitroskupina, sulfonylová skupina a trihalomethylová skupina. Konečně substituent, který pozměňuje polohu elektronů se v této přihlášce definuje jako funkční skupina, která má snahu pozměňovat hustotu elektronů, která může přitahovat i dodávat elektrony a je proto schopná stabilizovat kationtový meziprodukt v aromatické elektrofilní substituční reakci a jmenují se zde například aminoskupiny (například -NH , alkylaminoskupiny nebo dialkylaminoskupiny), hydroxylová skupina, alkoxyskupiny nebo arylové skupiny, heterocyklické substituenty, atomy halogenu atd.
Sloučeniny obecného vzorce A3 jsou ryanodinové receptorové modulátory, které lze použít jako pesticidy nebo terapeutické prostředky, například při léčbě mšstnavého srdečního selhání, migrénových bolestí hlavy, hypertenze, Parkinsonovy choroby nebo Alzheimerovy choroby nebo při prevenci spontánního potratu.
Konečně se popisují benzooxazol-4,7-dionové deriváty obecného vzorce A4
(A4) ve kterém
Ar1 je arylová skupina, která múze být případně substitu ováná, každá ze skupin Ar2 a Ar3 představuje atom vodíku nebo arylovou skupinu, která může být případně substituovaná a každá ze skupin Q3- a Q2 představuje zejména atom kyslíku, jako aktivní složky fotosenzitivních vrstev receptorů světla .
Podstata vynálezu
V současné době předkladatel přihlášky překvapivě ob jevuje, že sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I
ve kterém
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alko xyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cyk loalkylovou skupinu, skupinu -{CH )-X-Y, skupinu -(CHa)-Z-NR5RS nebo skupinu -CHR35R3S, ve které R35 a R36 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se při • · • ·
9 9
9999
- 11 pojují, indanylovou nebo tetralinylovou skupinu nebo též R3S a R3e spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, tvoří nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech a s 1 až 2 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, dusíku a síry, kde atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou být případně substituované skupinami zvolenými z alkylových skupin a benzylové skupiny,
R3 též může, pokud W představuje atom kyslíku, dále představovat karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně 1 až 3krát substituovaná substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina, kde X představuje vazbu nebo některou lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém o l až kondenzovaných kruzích zvolených nezávisle z kruhů se 3 až 7 členy nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené nezávisle z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojené ke skupině X členem N nebo CH, kde tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů zvolených nezávisle z případů skupin -CHR7-, -C0-, -NR®-, -O- a -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu a R® představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též Y představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být pří-
• · ·
- 12 z
Rs a nebo
Rs nebo pádně substituovaná 1 až 3krát substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina a skupina SO^NHR3 a NR10»11, kde Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu či fenylovou skupinu a Rxo a Rxx představují nezávisle na sobě alkylové skupiny, představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
R6 se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH2) -OH, kde n je celé číslo od 1 do 6,
Rs představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a je atom vodíku nebo methylová skupina též R5 a Rs tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde se členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu volí nezávisle ze skupin -CRX2RX3-0-, -S- a -NRX4-, kde RX2 a Rx3 představují nezávisle na sobě, vždy, pokud jsou přítomny, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rx4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též RX4 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná lx až 3x substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu a alkylová sku• · pina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR45R1S-, -0-, -S- a -NR17- kde R15 a R16 představují nezávisle, vždy pokud jsou přítomny, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu ,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH2-COOR1®, -CH2-CO-NR^R20 nebo -CH2-NR21R32 nebo R4 představuje karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina nebo skupina NR37R38, nebo R4 též představuje fenylovou skupinu mající dva substituenty, které společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, ris přestavuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu,
R3·9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná l až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina a skupina SCýNHR23 a NR24R25, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R25 představují nezávisle na sobě alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu, nebo též R19 a R2° spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR2gR27-, -0-, -S- a -NR2®-, kde R26 a R2V představují nezávisle vždy, kdy jsou přítomné, atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu a R2® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R2® představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná lx až 3x substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2X představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být nezávisle substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SC^NHR29 a skupina NR3OR31, kde skupina R2S> představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R3° a R31 představují nezávisle na sobě alkylové skupiny,
4 ··· · · · · · * · ···· · · · · · · · • 4 9449 4 44 994 4 9994
4 4 9 4 4 4 4 4
4 99444 44 9
- 15 R22 představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu, nebo též R21 a R22 tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, ve kterých R32 a R33 představují nezávisle, vždy když jsou přítomny, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R37 a R38 se volí nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo
R37 a R38 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR39R4°-, -0-, -S- a -NR41-, kde R39 a R4° představují nezávisle vždy, pokud se vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R41 představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I definovaného výše jsou inhibitory cdc25 fosfatasy a zejména inhibitory cdc25-C fosfatasy a/nebo inhibitory CD45 fosfatasy a mohou se tedy používat pro přípravu léku zamýšleného pro inhibici • · ft · • «I · • · · • · ♦ · • ···<«· • ft · • · ft • ft • ftft • · • ftft • ftftftft • ft
- 16 fosfatas cdc25 a zejména fosfatasy cdc25-C a/nebo fosfatasy CD 45.
Pojem alkylová skupina, pokud se nepopisuje jinak, znamená lineární či rozvětvenou alkylovou skupinu o i až 12 atomech uhlíku, přednostně o 1 až 10 atomech uhlíku a přednostněji o 1 až 8 atomech uhlíku (a zejména o 1 až 6 atomech uhlíku). Cykloalkylová skupina, pokud se nepopisuje jinak, představuje cykloalkylovou skupinu o 3 až 7 atomech uhlíku. Pojmem karbocyklická skupina nebo heterocyklická skupina se popisuje karbocyklický či heterocyklický systém o 1 až 3 kondenzovaných kruzích, který obsahuje alespoň jeden aromatický kruh, který se nazývá heterocyklickým, pokud alespoň jeden z kruhů, které tento systém tvoří, zahrnuje heteroatom (kyslíku, dusíku nebo síry). Pokud se karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina nazývá substituovanou bez dalšího popisu, znamená to, že je tato karbocyklická či heterocyklická skupina substituovaná 1 až 3x a přednostně 1 až 2krát různými skupinami, které se, pokud se nepopisuje jinak, volí z případů atom halogenu a alkylová skupina nebo alkoxyskupina a dále, pokud se nepopisuje jinak, arylová skupina znamená výlučně karbocyklickou arylovou skupinu. Pojem haloalkylová skupina znamená alkylovou skupinu, jejíž alespoň jeden vodíkový atom (případně všechny) je nahrazen (jsou nahrazeny) atomem halogenu.
Pojmy cykloalkylalkylová skupina, alkoxyskupina, haloakylová skupina, haloalkoxyskupina a aralkylová skupina znamenají cykloalkylalkylová skupiny, alkoxyskupiny, haloalkylové skupiny, haloalkoxyskupiny respektive aralkylové skupiny, jejichž alkylové skupiny, cykloalkylové skupiny a arylové skupiny mají význam popsaný výše.
·» · • »4 • · · · • ····<► · • · · ·· · « 99 99 9 »· * * · · · • · A « · · · • « · · « · ···· • · · 9 4 4
444 94 49 4
- 17 Pokud se popisuje, že některá skupina může být případně substituovaná 1 až 3krát, je v preferovaných případech případně substituovaná jednou až dvakrát a ještě lépe případně substituovaná jednou.
Pod pojmem lineární či rozvětvená alkylová skupina o 1 až 6 atomech uhlíku se uvažuje zejména methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina a terc-butylová skupina, pentylová skupina, neopentylová skupina, isopentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina. Pojem haloalkylová skupina znamená zejména trifluormethylovou skupinu. Pojem haloalkoxyskupina znamená zejména trifluormethoxyskupinu. Pod pojmem arylkarbocyklická skupina se uvažuje zejména fenylová skupina a naftylová skupina. Aralkylová skupina znamená zejména fenylakylové skupiny a zvláště benzylovou skupinu. Pod pojmem nasycený uhlíkatý cyklický systém o 1 až 3 kondenzovaných kruzích zvolených nezávisle z kruhů o 3 až 7 členech se uvažuje zejména cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklohexylová skupina a adamatylová skupina. Heterocyklické nebo heteroarylové skupiny znamenají zejména thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu a pyridylovou skupinu. Konečně atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Pojem farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje zejména adiční soli anorganických kyselin, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát, fosfát, difosfát a nitrát, nebo soli organických kyselin, jako je acetát, maleát, fumarát, tartarát, sukcinát, citrát, laktát, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát a stearát. Do rámce tohoto vynálezu •· · · ·· ··· • · · ···· ··· • · · · ··· ·«·· • · ···· · ······ ··«· • · · ······ • · · ····· ·· ·
- 18 též patří, v případě možnosti jejich použití, soli tvořené s bázemi, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Ohledně jiných příkladů farmaceuticky přijatelných solí lze odkázat na Salt selection for basic drugs, Int. J. Pharm., 33, 201 - 217 (1986).
V některých případech mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahovat asymetrické atomy uhlíku. Jako výsledek mají sloučeniny podle tohoto vynálezu dvě možné enantiomemí formy, to jest konfigurace R a S. Tento vynález zahrnuje obě enantiomemí formy a veškeré kombinace těchto forem včetně racemických směsí RS. Ve snaze zjednodušit výklad, pokud se ve strukturním vzorci neurčuje žádná specifická konfigurace, je třeba si uvědomit, že vzorec představuje obě enantiomemí formy a jejich směsi.
Podle jedné konkrétní varianty tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I sloučeninami obecného vzorce I'
ď) ve kterém
R3· je atom vodíku nebo alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina -(CH2)-X-Y, skupina -(CH2)-Z-NRSRS ··· · ·· ··· • · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · • · ···· · · · · · · · 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 • · · ····· ·· «
- 19 nebo skupina -CHR35R3e, ve které R35 a R36 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou nebo tetralinylovou skupinu nebo též R35 a R3S společně tvoří s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech a o l až 2 heteroatomech zvolených z atomů kyslíku, dusíku a síry a atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou být případně substituované skupinami, které se volí z případů alkylových skupin a benzylové skupiny,
R1 též může, pokud W představuje atom kyslíku, představovat dále karbocyklickou arylovou skupinu případně substituovanou 1 až 3krát substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina,
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý kruhový systém obsahující 1 až 3 kondenzované kruhy zvolené nezávisle z kruhů o 3 až 7 členech nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené nezávisle z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojené ke skupině X členem N nebo CH, kde tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů zvolených nezávisle ze skupin -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- a -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též Y představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloal• · ··· · • · · • · · • · · • ···· kýlová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO^NHR9, skupina NRlORi:L, kde skupina R9 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a Rxo a R11 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 a R6 se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH ) -OH, ve které n představuje celé číslo od 1 do 6 nebo Rs představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo též R5 a Re tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech obsahující 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupina -CRX2RX3-, -0-, -S- a -NR14-, kde skupiny Rx2 a RX3 představují nezávisle na sobě, vždy když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a RX4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též RX4 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3x substituenty zvolenými navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo též Rx a R2 spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 8 členech obsahující 1 až 2 he• · • · · • · · · · · teroatomy, kde členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle ze skupin -CRX5R16-, -0-, -S- a -NR17-, kde skupiny R15 a Rlé představují nezávisle vždy, pokud se vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R3-7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R- představní je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH^COOR1®, -CH2-C0-NR3-9R2° nebo -CH2-NR21R22 nebo též R4 představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina nebo skupina NR37R3Q,
Ris představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R3·9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloaikoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina a skupina SO2NHR23 a skupina NR24R25, kde substituent R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R25 představují nezávisle alkylové skupiny, R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu • · · · · · ··· ··· · · · · ··· • · · · · · · · · · · • · ···· · ······ ···· ··· ······ •· · ····· ·· ·
- 22 nebo též RX9 a R2° spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu se volí nezávisle ze skupin -CR2eR2’7-, -0-, -S- a -NR28-, kde R2S a R27 představují navzájem nezávisle vždy, pokud se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R2® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R28 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO^NHR29 a skupina NR3OR3:L, kde R29 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a NR3OR3;L představují nezávisle na sobě alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R21 a R22 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu se volí nezávisle ze skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde skupiny R32 a R33 představují nezávisle vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3x substituenty zvolenými navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R37 a R3e se volí nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo R37 a R38 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle ze skupin -CR39R4°-, -0-, -Sa -NR41-, kde R39 a R4° představují navzájem nezávisle vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R41 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce 1' definovaného výše.
Podle konkrétnější varianty tohoto vynálezu jsou sloučeninami podle tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I ' '
ď ') ve kterém • ···· · • · ·
- 24 R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CH„)-X-Y nebo skupinu -(CH2)-Z-NRsRe,
R1 rovněž může, pokud W představuje atom kyslíku, představovat dále karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina,
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém složený z 1 až 3 kondenzovaných kruhů, které se nezávisle volí z kruhů o 3 až 7 členech nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy, které se nezávisle volí z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH, kde tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů nezávisle zvolených ze skupin -CHR7-, -C0-, -NR8-, -0- a -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též Y představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná l až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR9 a skupina NR1OR1:L, kde R9 představuje atom vodíku nebo alky•< · « ·Φ φ4φ • « · ·«·· ««· • · · · · · · · * » · • · *··« · · · 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 *
- 25 lovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R3-0 a R11 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
R5 a R6 se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH2) -OH, ve které n představuje celé číslo od 1 do 6 nebo R5 a R6 tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle ze skupin -CR3-2R13-, -0-, -S- a -NR3-4-, kde Rx2 a R3-3 představují navzájem nezávisle vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R3·4 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR1SR3·6-, -0-, -S- a -NR17-, kde substituenty R15 a R3-6 představují navzájem nezávisle vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, *
• 9 9
9 · · • 4···· ·
9 9
9
99 99 9
9 « · « « e • · · 9 9 9 9 · · 9 · · 9999
9 9 9 9 9
999 99 99 9
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH2-COOR18, skupinu
-CH2-CO-NR:l9R20 nebo skupinu -CH2-NR2;LR22 nebo též R4 představuje heterocyklickou arylovou skupinu, která může být substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R1S představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR23 a skupina NR24R25, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R25 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R1S a R2° spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle ze skupin -CR2SR2'7-, -0-, -S- a -NR28-, kde R26 a R27 představují navzájem nezávisle vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R28 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou • · • · · • * ·
skupinu nebo též R28 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R23· představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylové část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR2® a skupina NR3OR31, kde skupina R2® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R3° a R33~ představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovu skupinu nebo též R21 a R22 spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde skupiny R32 a R33 představují navzájem nezávisle vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3x substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry nebo farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce
44 4
4 4 4 ·
4 4 4 4 4
444 44444
I'' definovaného výše.
Použiti podle tohoto vynálezu rovněž mají obecně čtyři varianty:
podle první varianty se používají sloučeniny obecného vzorce I, které též odpovídají obecnému dílčímu vzorci Ιχ
ve kterém W představuje atom síry a R3·, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, podle druhé varianty se používají sloučeniny obecného vzorce I, které též odpovídají obecnému dílčímu vzorci I2
W • · • · • ···· · • · ve kterém W představuje atom kyslíku a R3, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, podle třetí varianty se používají sloučeniny obecného vzorce I, které též odpovídají obecnému dílčímu vzorci I
O
R
ve kterém W představuje atom síry a R3, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a podle čtvrté varianty se používají sloučeniny obecného vzorce I, které též odpovídají obecnému dílčímu vzorci I4
N
Ri ···· ve kterém W představuje atom kyslíku a Rx, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci I, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tento vynález se tedy zejména týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo I2 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léku zamýšleného pro inhibici cdc25 fosfatas, zejména cdc25-C fosfatasy a/nebo CD45 fosfatasy. Podobně se tento vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léku zamýšleného pro inhibici cdc25 fosfatas a zejména cdc25-C fosfatasy a/nebo CD45 fosfatasy.
Přednostně se používají sloučeniny obecného vzorce I, I', I'1, I , I2, I3 nebo I4 podle tohoto vynálezu, které zahrnují alespoň jednu z následujících charakteristik:
R1 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -(CHz)-X-Y, skupinu -(CH2)-Z-NR5R6 nebo skupinu -CHR35R36,
R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech {přednostně o 5 až 7 členech a zejména o 6 členech), který obsahuje 1 až 2 heteroatomy {a přednostně 2 heteroatomy), kde se členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu nezávisle volí ze skupin -CH -, -O- a -NR17 (a přednostně ze skupin -CH a -NR17-), kde R17 představuje methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, • · • · · • · · ·
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, skupinu -CH^-COOR1® nebo skupinu -CH2-CO-NR1S,R2° nebo skupinu -CH2-NR21R2:3 nebo též karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4krát (a zejména 1 až 3krát) substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina nebo skupina NR37R3S.
Obecně se pro použití podle tohoto vynálezu preferují sloučeniny obecného vzorce I, 1' nebo I'1, ve kterých W představuje atom síry. Další zajímavá alternativa pro použití podle tohoto vynálezu nicméně představuje použití sloučenin obecného vzorce I, I’ nebo I’’, ve kterých W představuje atom kyslíku.
Navíc skupina X přednostně představuje vazbu nebo lineární alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku. Přednostně skupina Y též představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém složený z 1 až 3 kondenzovaných jader zvolených nezávisle z jader o 3 až 7 členech nebo Y představuje karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná (přednostně případně substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, skupina ŠOaNHR9 nebo skupina NR1ORX1) a přednostněji může být případně substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, skupina SO^NHR9 nebo skupina NR1OR1X) nebo Y též představuje případně substituovanou heterocyklickou arylovou skupinu, kde se tato heterocyklická arylová skupina přednostně volí z arylo• · • · 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4
444 44 4 vých skupin o 5 členech (zejména z případů imidazolylových, thienylových nebo pyridylových skupin) a přednostně může být případně substituovaná 1 až 3 skupinami zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxy skupina, haloalkoxyskupina, skupina SO^NHR9 nebo skupina NR1OR1:L) a přednostněji může být případně substituovaná 1 až 3 skupinami, které se volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, skupina SC^NHR9 nebo skupina NR^R11, R9 představuje přednostně atom vodíku a R10 a R11 přednostně představují skupiny zvolené nezávisle z alkylových skupin. Skupina Z přednostně představuje alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku a zejména skupinu _(CH2) , ve které p představuje celé číslo od 1 do 3 (přednostně je p 1 nebo 2 a přednostněji 1). R5 a R6 se též přednostně navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo Rs a R6 též tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a tento heterocyklický kruh je přednostně azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, morfolinylová skupina a thiomorfolinylová skupina, která může být přednostně substituovaná 1 až 3 skupinami (a přednostně 1 až 3 methylovými skupinami), ještě přednostněji se Rs a Rs volí navzájem nezávisle z alkylových nebo alkoxykarbonylových skupin (a zejména jsou Rs a R6 obě methylové skupiny nebo terc-butoxykarbonylové skupiny) nebo Rs a Re tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a tento heterocyklický kruh může přednostně představovat azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidylovou, piperazinylovou, homopiperazinylovou, morfolinylovou nebo thiomorfolinylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami (a přednostně 1 až • · · methylovými skupinami). Rx® přednostně představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
Dále se skupiny R7, R12, R13, R15, R1S, R26, R27,
R33 a R4° přednostně volí nezávisle z případů atom vodíku a methylová skupina a skupiny R®, R14, RX7, R2® a R4X se přednostně volí nezávisle z případů atom vodíku, methylová skupina nebo benzylová skupina.
Dále se vzhledem k R1® a R2° preferují takové případy, ve kterých Rx® představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a R2° představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, stejně tak jako případy, ve kterých Rx® a R2° tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a tento heterocyklický kruh je přednostně azetidinylová skupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, homopiperazinylová skupina, morfolinylová skupina nebo thiomorfolinylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 3 alkylovými skupinami (a přednostně je případně substituovaná 1 až 3 methylovými skupinami).
Dále se vzhledem k R21 a R22 preferují takové případy, ve kterých R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a R22 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, stejně tak jako případy, ve kterých R2X a R22 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a tento heterocyklický kruh může být přednostně případně substituovaný azetidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, piperazinylovou skupinou, homopiperazinylovou skupinou, morfoliny• · · • * · · • · · · • · ···· · • · · • · • · · • · · · · 9 · • · ·
- 34 lovou skupinou nebo thiomorfolinylovou skupinou. Vzhledem k odpovídajícím skupinám R32, R33 a R34 jsou tyto skupiny přednostně takové, že R32 a R33 se volí nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina a přednostně z případů atom vodíku a methylová skupina (ještě přednostněji představují oba substituenty R32 a R33 atomy vodíku) a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina (kde R34 představuje v ještě preferovanějších případech atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu).
Dále se vzhledem k R35 a R3S preferují takové případy, ve kterých R3S a R3S tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou skupinu nebo R35 a R3S tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí z atomů kyslíku, dusíku a síry, kde atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou být případně substituované skupinami, které se volí z případů alkylových skupin a benzylové skupiny.
Dále se vzhledem k R3V a R3® preferují takové případy, ve kterých skupiny R3-7 a R3® představují nezávisle skupiny zvolené z alkylových skupin.
Konečně, pokud je R4 karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 4krát, volí se přednostně z případů karbocyklických a heterocyklických arylových skupin, které mohou být případně substituované 1 až 3krát substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová sku·· · · ·· ·· · • · φ · · · · · · · • · « · · · φ · φ · · φ φ ΦΦΦ· · φφφφφφ φφφ ··· ······ ·· e · φ· · · ·· ·
- 35 pina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina nebo skupina NR37R3® (a zejména 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina nebo haloalkoxyskupina) a 2,3,4,5-tetrafluorfenylová skupina. Přednostněji, pokud R4 je karbocyklická nebo heterocyklická arylová skupina, která může být případně substituovaná 1 až 4krát, se R4 volí z případů karbocyklických a heterocyklických arylových skupin, které mohou být případně substituované 1 až 2krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina nebo skupina NR37R3S (a zejména jako skupina substituovaná 1 nebo 2krát substituenty zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina nebo haloalkoxyskupina), 3,4,5-trihalofenylová skupina a 2,3,4,5-tetrafluorfenylová skupina.
Přednostněji se používají sloučeniny obecného vzorce I, I', 1'', I , I2, I nebo I podle tohoto vynálezu, které vykazují alespoň jednu z následujících charakteristik:
R1 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu nebo skupinu -(CH2)-Z-NR5R6,
R2 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo methoxyskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, skupinu -CH2-NR21R22 nebo též karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4krát (a zejména 1 až 3krát) substituenty, které se
1 »99 · · · · · 9 ·
9 9 · 999 9 9 · 9
999999 9 9 999 9 9999
999 999999
9 99999 · · 9 navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo skupina NR37R3a.
V ještě preferovanějších případech mají sloučeniny obecného vzorce I, I', I’’, I , l2, I nebo l4 používané podle tohoto vynálezu následující charakteristiky:
R1 představuje skupinu -(CH2)-Z-NR5RS,
R2 představuje atom vodíku,
R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu (kde tento atom halogenu je přednostně atomem chloru nebo atomem bromu),
R4 představuje alkylovou skupinu nebo též fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo furanylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4 (přednostně 1 až 3) atomy halogenu nebo skupinou NR37R38.
V ještě zvláště preferovanějším způsobu se používají sloučeniny obecného vzorce I, I', I'', I , I , I3 nebo I4 používané podle tohoto vynálezu, které vykazují alespoň jednu z následujících charakteristik:
R3 představuje atom vodíku nebo atom chloru (v preferovanějších případech atom vodíku),
R4 představuje alkylovou skupinu a též fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, která může být substituovaná 1 až 4 (v preferovaných případech 1 až 3) atomy halogenu (a zejména • · · • · · • · · · • ····· · • · ·
4· · • 4 99 4 ·· · 9 4
4 4 4 4 4
999 9 944
9 4 4 4
4 4 4 9
R4 představuje alkylovou skupinu, přednostně alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku a v ještě preferovanějších případech methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu) .
Podle jedné konkrétní varianty tohoto vynálezu představuje W atom kyslíku. V tomto konkrétním případu se preferuje, aby R1 představoval arylovou skupinu a zejména fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina. V ještě preferovanějších případech, jestliže W představuje atom kyslíku, je vhodné, aby substituent Rx představoval fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu (tímto atomem halogenu je přednostně atom fluoru).
Podle jednoho konkrétního aspektu tohoto vynálezu představuje R4 fenylovou skupinu nebo heterocyklickou arylovou skupinu o 5 až 6 členech, která může být případně substituovaná 1 až 4krát (a přednostně 1 až 3krát) substituenty, které se volí z případů atomy halogenu, trifluormethylová skupina a trifluormethoxyskupina (a přednostně se volí z případů atomy halogenu a trifluormethylová skupina). Zej ména je touto případně substituovanou heterocyklickou arylovou skupinou o 5 až 6 členech případně substituovaný pyridinový kruh, thiofenový kruh, furanový kruh nebo pyrrolový kruh.
Další konkrétní aspekt tohoto vynálezu se týká použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterých W představuje atom síry, R3 představuje atom vodíku a substituent -NRůR2 (pro který zůstává v platnosti preference ukázaná výše pro
- 38 • · · ·· · · • · · · · * · • · ···· » 9 9 9
9 9 9 9 9
9 999 99
9 9 9 9
9999 9 9
R1 a R2) se připojuje v poloze 5 benzothiazoldionového kruhu a R4 se volí z případů alkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina -CH^-COOR1®, skupina -CH2-CO-NR49R20 a skupina -CH2-NR2:lR22 (kde R4 je přednostně alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina a přednostněji alkylová skupina podle tohoto konkrétního aspektu tohoto vynálezu).
Pro použití podle tohoto vynálezu se zvláště preferují sloučeniny obecného vzorce I popsané (pokud je to vhodné ve formě solí či směsí) v příkladech 1 až 131 nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin (zejména ty, které se popisují v příkladech 1 až 65 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a zejména ty, které se popisují v příkladech 1 až 17 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Ze sloučenin příkladů 1 až 131 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, bude obecně větší zájem v rámci tohoto vynálezu o sloučeniny příkladů 1 až 14, 18 až 39, 48 až 52, 55, 57, a 60 až 131 (zejména o sloučeniny příkladů 1 až 14, 18 až 39 a 55 a jejich farmaceuticky přijatelné soli).
Dále se zvláště preferují pro použití podle tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I (v případě vhodnosti ve formě solí či směsí) popsané v příkladech 2 až 5, 16, 19 až 26, 32, 34, 38 až 40, 43 až 47, 55 až 58, 60 až 77, 79 až 98 a 101 až 115 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dále se pro použití podle tohoto vynálezu zvláště preferuj i sloučeniny obecného vzorce I (v případě vhodnosti ve formě solí či směsí) popsané v příkladech 2, 19, 20, 23, 24, 34, 57, 60, 62, 63, 67 až 77, 80 až 92, 94, 96 až 98,
103, 104, 106 a 110 až 113 nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
• · · · • · ···· • ·· ·· · • · · · • · · · · • · · · ···· 9 9 9 9
9
Další předmět tohoto vynálezu se týká jako léků sloučenin obecného vzorce I
ve kterém
R3- představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CH )-X-Y, skupinu -(CHz)-Z-NR5Rs nebo skupinu -CHR3SR3S, ve které R3S a R3S tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou skupinu nebo tetralinylovou skupinu nebo též R3S a R36 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí z případů atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou být případně substituované skupinami zvolenými z alkylových skupin a benzylové skupiny,
R3- může téz, pokud W představuje atom kyslíku, představovat dále karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo • φ φφφφ • φφ φφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφφφ φφφ φφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφφ φφ φ
- 40 alkoxyskupina, kde
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 nebo 5 atomech uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém, který se skládá z l až 3 kondenzovaných kruhů, které se nezávisle volí z kruhů o 3 až 7 členech nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se navzájem nezávisle volí z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH a tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů, které se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- a -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo Y též představuje karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO^NHR9 a skupina NRXORXX, kde skupina R9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a Rxo a Rxx představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs a Rs se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina (CH ) -OH, ve které n představuje celé číslo od 1 do 6 nebo R5 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou • φ • · φ • ΦΦΦ· φ
Φ φ φφ · φφ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφφ φ ΦΦΦ φφφφ φ φ ΦΦΦ φφ φφ φ φ* · skupinu a
R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo též R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nutné pro doplnění heterocyklického kruhu se nezávisle volí z případů skupin -CR12R13-, -0-. -S- a -NR14-, kde R12 a R13 představují navzájem nezávisle vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R14 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R14 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR15R16-, -0-, -S- a -NR17-, kde R1S a R1S navzájem nezávisle představují vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH^-COOR18, skupinu • · · • · · • « · · » ····· · • · ·
* · · · * • ♦ · · »·· • · · · ·· ·
-CH2-CO-NRX9R2° nebo skupinu -CH2~NR2:lR22 nebo R4 představuje karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 4krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atomu halogenu, alkylové skupiny, haloalkylové skupiny, alkoxyskupiny, haloalkoxyskupiny nebo skupiny NR37R38 a R4 též představuje fenylovou skupinu mající dva substituenty, které spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
Rx8 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Rxs> představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR23 a NR24R25, kde skupina R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu či fenylovou skupinu a skupiny R24 a R2S představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R19 a R2° spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se nezávisle volí z případů skupin -CR26R27-, -0-, -S- a -NR28-, kde R26 a R27 představují nezávisle na sobě ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R28 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu a R28 rovněž představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom haloge*· · • > · • · · » • »···· · • · >
O 99 99 ·
9 9 9 9 9 • 9 · · · · » • · · ♦ · · ···· « · · · · ·
999 · 9 99 9
- 43 nu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO^NHR29, skupina NR3OR3X, kde skupina R29 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu či fenylovou skupinu a R3° a R3X představují navzájem nezávisle alkylové. skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R2X a R22 společně s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se nezávisle volí z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde R32 a R33 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu či aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina, R37 a R3® se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo R37 a R3® spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin
-CR39R4°-, -0-, -S- a -NR41-, kde R39 a R4° představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodí• · · ku nebo alkylovou skupinu a R44 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
W představu.je atom kyslíku nebo atom síry, přičemž se uvažuje, že pokud W představuje atom síry a R4 představuje případně substituovanou arylovou skupinu, potom se R3- volí z případů alkoxyalkýlová skupina, alkylthioalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina -(CH )-X-Y a -(CH2)-NRsR6 a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce
I .
Γ4
Podle jedné konkrétní varianty tohoto vynálezu se představují léky sloučeniny obecného vzorce 1'
ve kterém
R1 představuje atom vodíku alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CH )-X-Y, skupinu • · • · · • · · · · • · • ·
-(CH )-Z-NR5RS nebo skupinu -CHR35R3e, ve které substituenty R3S a R3S tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou skupinu nebo tetralinylovou skupinu nebo též R35 a R36 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, atomů dusíku, atomů síry, kde atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou být případně substituované skupinami zvolenými z alkylových skupin a benzylové skupiny,
R2“ též může, pokud W představuje atom kyslíku, dále představovat karbocyklickou arylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina,
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém, který obsahuje 1 až 3 kondenzované kruhy, které se nezávisle volí z kruhů o 3 až 7 členech nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí nezávisle z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH, kde tento heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů zvolených nezávisle z případů skupin -CHR7-, -C0-, -NR3-, -0- a -S-, kde R7 je atom vodíku nebo alkylová skupina a Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo též Y představuje karbocyklickou či hetero9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99999 99 9
- 46 cyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO^NHR® a skupina NR1OR1:L, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a Rxo a R11 představují nezávisle na sobě alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Rs a Rs se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH2) -OH, ve které n představuje celé číslo od do 6 nebo R5 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a Re představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo též Rs a R6 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR12R:L3-, -0-, -S- a -NRX4-, kde Rx2 a R13 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a RX4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též RX4 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR1SR16-, -0-, -S- a -NR17-, kde R1S a R1S představují nezávisle na sobě ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH2-COORxs, skupinu
-CH2-CO-NR1®R2° nebo skupinu -CH__-NR2:lR22 nebo R4 též představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina nebo skupina NR37R3S,
R1® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Rx® představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupi··· · ·· ··· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 4 9 9
9 9999 · · · · · · * ·«·· ··· ······ • · · 9 4 · · · ·· ·
- 48 na, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SOzNHR23, skupina NR24R2S, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R25 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R19 a R2° tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR2SR27-, -0-, -S- a -NR28-, kde R2e a R27 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R2S představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo R28 též představuje fenylovou skupinu, která může být substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SOzNHR29 a skupina NR3OR3X, kde R2S> představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R3° a R31 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R2X a R22 spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklickou skupinu o 4 až 7 členech, která obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění této ·· · 9 99 999 « 9 9 99 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9999 9 99 9 9 9 · 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99 99 9
- 49 heterocyklické skupiny se volí nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde substituenty R32 a R33 představují nevzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo R34 též představuje fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R37 a R3® se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina nebo skupiny R37 a R3® tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR39R4O~, -0-, -S- a -NR41-, kde substituenty R39 a R4° představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R41 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a.
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, přičemž se uvažuje, že pokud W představuje atom síry a R4 představuje případně substituovanou arylovou skupinu, potom se R1 volí z případů alkoxyalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina -(CH2)-X~Y a skupina - (CH_J -Z-NR5R6 a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce
V případu, ve kterém W představuje S a R4 představuje • w · • 9 9 • · 9 1 » 1119 1
111 ·
*» ·« 119 1
111 9 9 9 • 11
191 11
1 9 11
111 · >·<·· • · * ·· 1 případně substituovanou arylovou skupinu, se zvláště preferují sloučeniny obecného vzorce I nebo I'M, v® kterých se Rx volí ze substituentů -(CH2)-Z-NRSR6.
Předmětem tohoto vynálezu jsou též jako léky sloučeniny obecného vzorce I'1 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. To se podobně vztahuje k farmaceutickým prostředkům, které obsahují jako aktivní složku alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I'', IM nebo I’M, jak se definuje výše, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Tento vynález se též týká sloučenin obecného vzorce II
(II) ve kterém
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CH )-X-Y, skupinu -(CH2)-Z-NRSR6 nebo skupinu -CHR35R3S, ve které R35 a R3e tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou nebo tetralinylovou skupinu nebo též R35 a R3S tvoří společně s atomem uhlíku, ke
kterému se připojují, nasycenou heterocyklickou skupinu o 5 až 7 členech, která obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí z atomů kyslíku, dusíku a síry, kde atomy dusíku této heterocyklické skupiny mohou být případně substituované skupinami zvolenými z případů alkylových skupin a benzylové skupiny,
R1 může dále, pokud W představuje atom kyslíku, dále představovat karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina,
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém, který obsahuje 1 až 3 kondenzované kruhy, které se navzájem nezávisle volí z kruhů o 3 až 7 členech nebo
Y představuje nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se nezávisle volí z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH a tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů, které se navzájem nezávisle volí z případů skupin -CHR-7-, -CO-, -NRS-, -0- a -S-, kde Rv představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též Y představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylo-
vá skupina, skupina SO2NHR® a skupina NR1OR1:L, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R1D a R11 představují navzájem nezávisle alkýlové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
R5 a Re se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH2) -OH, ve které n představuje celé číslo od do 6 nebo R5 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo též Rs a R6 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 az 7 členech, který obsahuje 1 až heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR12R13-, -0-, -S- a -NR14-, kde R12 a R13 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R14 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto • · heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR1SR16-, -0-, -S- a -NR17-, kde R15 a R16 představují nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH^-COOR1®, skupinu
-CH2-CO-NR19R2° nebo -CH2~NR21R22 nebo R4 představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná l až 4krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina nebo skupina NR37R38 nebo R4 též představuje fenylovou skupinu, která má dva substituenty, které společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R18 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR23 a skupina NR24R25, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 • · • · · • · · · · a R2S představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R19 a R2° tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje l až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR2SR27-, -0-, -S- a -NR2®-, kde R2S a R27 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R2S představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo R2S též představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR29 a skupina NR3OR31, kde R29 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skukpinu a R3° a R31 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R21 a R22 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, ve
kterých R32 a R33 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R37 a R3S se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo
R37 a R38 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR39R4°-, -0-, -S- a -NR4X, kde R39 a R4° představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R4X představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, přičemž se uvažuje, že pokud W představuje atom síry a R4 představuje alkylovou skupinu, potom Rx nepředstavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu a/nebo R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, pokud W představuje atom síry a R4 představuje případně substituovanou arylovou skupinu, potom se Rx volí z případů alkoxyalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina • · ·
-(CHz)-X-Y a skupina -(CH2)-Z-NR5Re, stejně tak jako soli sloučenin obecného vzorce II.
Podle jedné konkrétní varianty tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II sloučeninami obecného vzorce II'
(II') ve kterém
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxyalkyl ovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CH )-X-Y, skupinu -(CH2)-Z-NRSRS nebo skupinu -CHR35R36, ve které R35 a R36 tvoří splečně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou skupinu nebo tetralinylovou skupinu nebo též R3S a R36 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené z atomů kyslíku, dusíku a síry, kde atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou
- 57 být případně substituované skupinami zvolenými z alkylových skupin a benzylové skupiny,
R1 též může, pokud W představuje 0, představovat dále karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina,
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém obsahující 1 až 3 kondenzované kruhy, které se volí navzájem nezávisle z kruhů o 3 až 7 členech nebo
Y představuje nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí nezávisle z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH a tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů, které se nezávisle volí z případů skupin -CHR7-, -C0-,
-NR8-, -0- a -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R® představuje atom vodíku nebo alyklovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo Y též představuje karboxylovou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů zahrnujících atom halogenu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu, haloalkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, skupinu SOaNHR9 a skupinu NR1OR13-, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R10 a R13· ·· 9 ···· · · · · · · · • ··♦·· · ····»» ···· 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· · 999 99 99 9
- 58 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
R5 a Re se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -{CH2)n-OH, ve které n představuje celé číslo od do 6 nebo Re představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo též R5 a R6 společně s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR12R13-, -0-, -S- a -NR14-, kde R12 a R13 představují nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R14 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklickou skupinu o 4 až 8 členech, která obsahuje 1 až 2 atomy, kde členy potřebné pro doplnění této heterocyklické skupiny se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR15Rie~, -0-, -S- a -NR17-, kde R15 a R1S představují navzájem nezávisle ve všech • · · *· · • »4 • · · · · 9999 9 • · ·
- 59 případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R1’7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, haloakylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH2-COOR:l®, skupinu
-CH2-CO-NR=l9R2° nebo skupinu -CH2-NR21R22 nebo R4 též představuje karbocyklřekou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina nebo skupina NR37R3S,
R1B představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být nezávisle substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR23 a skupina NR24R2S, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R2S představují nezávisle alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R1£> a R2° též tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až heteroatomy a členy tohoto kruhu potřebné pro dopl- 60 ** · • * · » • · * · • ft · · · · « • · · ·· ♦ · ·* •9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9999
9 9 9 9
99 · nění tohoto kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR2SR27-, -0-, -S- a -NR2S, kde R2S a R27 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R28 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo R28 též představuje fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SOzNHR29 a skupina NR3OR31, kde R29 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R3° a R31 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu R21 a R22 může též tvořit spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde skupiny R32 a R33 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo také R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alko• 9 9 9 • 9 9999 • » 9 •9 9
- 61 ·· * 9
9 9 • · · 9
9 9
999 99
9
9 9
9 9 9 * 9 9 9999
9 9
9 xyskupina,
R37 a R3® se volí nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo
R37 a R3® tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR39R4°, -0-, -S- a -NR43-, kde R3S a R4° představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R4X představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, přičemž se uvažuje, že pokud W představuje atom síry a R4 představuje alkylovou skupinu, potom Rx nepředstavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu a/nebo R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, pokud W představuje atom síry a R4 představuje případně substituovanou arylovou skupinu, potom se Rx volí z případů alkoxyalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina
-(CH )-X-Y a -(CH )-Z-NR5R6 2 2 nebo soli sloučenin obecného vzorce II'.
Podle jedné konkrétnější varianty tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II sloučeninami obecného vzorce II1'
- 62 • · · · · · · • · · · · · » • · · · · · · 4 4444
4 9 9 4 4
99444 44 4
(II ) ve kterém
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CH2)-X-Y nebo skupinu -(CH )-Z-NR5R6,
R1 také může, pokud W představuje atom kyslíku, dále představovat karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina,
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém, který obsahuje 1 až 3 kondenzované kruhy, které se volí nezávisle z kruhů o 3 až 7 členech nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí nezávisle z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH, kde tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů, které se volí nezávisle ze skupin -CHR7-, -CO-. -NRS~, -0- a -S-, kde
• ·
R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rs představní je atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též Y představuje karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO^NHR9 a skupina NR1OR11, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R10 a R11 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny.
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Rs a Rs se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH ) -OH, ve které n představuje celé číslo od 1 do 6 nebo R5 a Rs tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR12^13-, -0-, -S- a -NR14-, kde R12 a R13 představují nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a Rx4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R14 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina.
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo
r1 a R2 mohou též tvořit společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR15R16-, -0-, -S- a -NR17-, kde
R15 a R1S představují nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, haloalkylovu skupinu nebo alkoxyskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH2-COOR18, skupinu
-CH2-CO-NR19R2° nebo skupinu -CH2~NR21R22 nebo R4 též představuje heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina .
R1S představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R13 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina S02NHR23 a skupina NR24R2S, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R25 představují navzájem nezávisle alkylové skupí• · • ·
ny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R1® a R2° může též tvořit spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR2SR27-, -0-, -S- a -NR2®-, kde R26 a R27 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R2® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R2® představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina S02NHR2® a skupina NR®°R31, kde R2® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R3° a R31 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, nebo R21 a R22 též tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde R32 a R33 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupí• · • · • · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · • · ···· · ······ ···· • · · ······ •· · ····· ·· · nu, která může být případně substituovaná atomem halogenu nebo alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, přičemž se uvažuje, že pokud W představuje atom síry a R4 představuje alkylovou skupinu, potom R1 představuje skupinu -(CH2)-X-Y nebo skupinu -(CH^)-Z-NRSR6 a/nebo R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, stejně tak jako soli sloučenin obecného vzorce II'1.
Obecně se budou preferovat sloučeniny obecného vzorce II nebo II'' nebo sloučeniny, ve kterých R1 představuje skupinu -(CH2)-X-Y nebo -(CH2)-Z-NR5Re, jelikož W představuje atom síry a R4 představuje alkylovou skupinu.
Přednostně se používají sloučeniny obecného vzorce I, 1', I'', I , I , I , I , I , I' , II, II' nebo II'' nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku zamýšleného pro léčení onemocnění zvoleného z následujících chorob/následujících poruch: nádorové proliferační choroby a zejména rakovina, nenádorové proliferační choroby, neurodegenerativní choroby, parazitické choroby, virové infekce, spontánní vypadávání vlasů, vypadávání vlasů vyvolané produkty vnějšího původu, vypadávání vlasů vyvolané zářením, autoimunitní onemocnění, odmítnutí transplantátu, zánětlivé choroby a alergie.
Zcela konkrétně se sloučeniny obecného vzorce I, I', I'', 1,1, I, I, I, I' , II, II' nebo II'' nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou používat pro přípravu léku zamýšleného pro léčbu rakoviny a konkrétně rakoviny
prsu, lymfomů, karcinomu v oblasti krku a hlavy, karcinomu plic, karcinomu kolonu, karcinomu prostaty a karcinomu pankreasu.
Podle jedné konkrétní varianty tohoto vynálezu lze použít sloučeniny obecného vzorce I, I', I1', Ii( I2, I3,
I4, I , 1' , II, II' nebo II'' nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léku zamýšleného pro léčbu spontánního vypadávání vlasů, vypadávání vlasů vyvolaného produkty vnějšího původu nebo vypadávání vlasů vyvolaného zářením.
Předmětem tohoto vynálezu je též způsob léčby proliferačních nádorových onemocnění a konkrétně rakoviny, nenádorových proliferačních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění, parazitických chorob, virových infekcí, spontánního vypadávání vlasů, vypadávání vlasů vyvolaného produkty vnějšího původu, vypadávání vlasů vyvolaného zářením, autoimunitních chorob, odmítnutí transplantátu, zánětlivých onemocnění a alergií, kde tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinné dávky sloučeniny obecného vzorce I, I', I'', I , I , I , I4, I , 1' (nebo sloučeniny obecného vzorce II, II' nebo II'') pacientovi, který potřebuje tento způsob léčení .
Obecně stejné preference jako jsou ty, které se popisují pro použití sloučenin obecných vzorců I, I', I'', Ιχ, I2, I , I platí analogicky pro léky, farmaceutické kompozice a sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde tyto sloučeniny jsou sloučeninami obecných vzorců I, I', I'', I , I2, I3,
I , I , 1' nebo obecného vzorce II, II' nebo II''.
bd' JVI '
Farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle ·· · · ·· ·· · ··· ·· · · · · · ···· ··· ···· • · ···· · · · · · · · ···· • · · ····· · · tohoto vynálezu lze dodávat ve formě tuhých látek, například prášků, granulí, tablet, želatinových tobolek, liposomů či čípků. Vhodné tuhé nosiče mohou být například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, cukry, laktosa, dextrin, škrob, želatina, celulosa, methylcelulosa, sodná sůl karboxymethylcelulosy, polyvinylpyrrolidon a vosk.
Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu lze též dodávat v kapalné formě, například v roztocích, emulzích, suspenzích či sirupech. Příslušné kapalné nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla, jako je glycerol nebo glykoly, stejně tak jako jejich směsi v různých poměrech ve vodě.
Podávání léku podle tohoto vynálezu může být lokální, perorální, parenterální, intramuskulární injekcí atd.
Dávka pro zamýšlené podávání léku podle tohoto vynálezu je mezi 0,1 mg a 10 g, v závislosti na typu použité sloučeniny.
Podle tohoto vynálezu lze sloučeniny obecného vzroce I (nebo obecného vzorce II, které jsou rovněž sloučeninami obecného vzorce I) připravit například níže popsanými způsoby.
Příprava sloučenin obecného vzorce I
Způsoby přípravy, se zde popisují pro znázornění a osoba zkušená v oboru je může použít s odchylkami, které považuje za vhodné vzhledem k reakčním činidlům i podmínkám a způsobům provedení reakcí.
·» ·
• · · • · · · • ♦···· • · ·
Obecný způsob
Obecně lze sloučeniny obecného vzorce I připravit způsobem, který shrnuje schéma 1 níže
Schéma 1
R1R2NH
Podle tohoto způsobu se sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R1, R2, R3, R4 a W mají význam popsaný výše, obdrží zpracováním sloučenin obecného vzorce A, ve kterých L je methoxyskupina, atom halogenu nebo atom vodíku a R3,
R4 a W mají stejný význam jako v obecném vzorci I, aminy obecného vzorce NR^-R2!! v některém protickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol při teplotě mezi 0 °C a 50 °C a případně za přítomnosti báze, jako je například diisopropylethylamin [Yasuyuki Kita a kol., J. Org. Chem., 61, 223 - 227 (1996)].
V konkrétním případu, ve kterém sloučeniny obecného vzorce A jsou takové, že L a R3 představují atom halogenu, lze sloučeniny obecného vzorce I obdržet ve směsi 2 polohových isomerů, avšak potom je možné tyto isomery oddělit chromatografií na silikagelovém sloupci v příslušném rozpouštědle .
• 9
9 9
- 70 Alternativně lze obdržet sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 představuje atom halogenu (Hal) podle schématu Ia ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R3 představuje atom vodíku, například působením N-chlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu v některém aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran [Paquette et Farley, J. Org. Chem., 32, 2725 - 2731 (1967)], působením vodného roztoku chlornanu sodného (bělící prostředek) v rozpouštědlě, jako je kyselina octová [Jagadeesh a kol., Synth. Commun., 28., 3827 - 3833 (1998)] působením měďnatého iontu (ve směsi chloridu měďnatého s chloridem rtufnatým) za přítomnosti katalytického množství jodu v rozpouštědle, jako je teplá kyselina octová [Thapliyal, Synth. Commun., 28, 1123 - 1126 (1998)], působením prostředku, jako je benzyltrimethylamonium-dichlorjodát za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného v rozpouštědle, jako je směs dichlormethanu s methanolem [Kordik a Reitz, J. Org. Chem., 61, 5644 - 5645 (1996)] nebo též s použitím chloru, bromu nebo jodu v rozpouštědle, jako je dichlormethan [J. Renault, S. Giorgi-Renault a kol., J. Med. Chem., 26, 1715 - 1719 (1983)].
Schéma la
(0
0)
- 71 Alternativně lze též obdržet sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R3 představuje alkoxyskupinu nebo alkyl thioskupinu, podle schématu lb ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R3 představuje atom halogenu, například působením alkoholu obecného vzorce R3’-OH nebo thiolu obecného vzorce R3'-SH (kde R3’ je takové, že R3 = R3'0 nebo R3'S) v některém rozpouštědle, jako je bezvodý ethanol, za přítomnosti některé báze, jako je například diisoproplyethylamin.
Schéma lb
(1) (»)
Příprava meziproduktů obecného vzorce A
Sloučeniny obecného vzorce A, ve kterém L, R3, R4 a W jsou podle definice popsané výše, lze obdržet podle schématu 2 s použitím jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce B, ve kterém L, R3, R4 a W jsou podle definice popsané výše a
- jeden ze substituentů Q a Q' představuje aminoskupinu nebo hydroxylovou skupinu a druhý představuje atom vodíku nebo
- každý ze substituentů Q a Q' představuje aminoskupinu nebo
- každý ze substituentů Q a Q' představuje hydroxylovou skupinu nebo konečně
4« 4 • 4 4 • 4 4 4
4 4444
4 4
4 * 44 4« 4 * 4 4 9 4
4 4 4 4 4 « * 4 444 44444
4 4 4 4 4
444 44 44 4
- každý ze substituentů Q a Q' představuje methoxyskupinu.
Schéma 2
<B) (A)
V případu, ve kterém jsou sloučeniny obecného vzorce B takové, že substituenty Q a Q' představují methoxyskupiny, se obdrží sloučeniny obecného vzorce A zpracováním ceričitým iontem a dusičnanem amonným [Beneteau a kol., Eur. J. Med. Chem., 34(12) , 1053 - 1060 (1999)]. V dalších případech se obdrží sloučeniny obecného vzorce A oxidací sloučenin obecného vzorce B, například použitím chloridu železítého v kyselém prostředí [Antoníni a kol., Heterocycles, 19(12),
2313 - 2317 (1982)] nebo Fremyho soli (kalium-nitrosodisulfonát). [Ryu a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 461
- 464 (2000)] nebo použitím reakčního prostředku, který obsahuje hypervalentní jod, jako je [bis(acetoxy)jod]benzen nebo [bis(trifluoracetoxy)jod]benzen ve vodném acetonitrilu při teplotě přednostně mezi -20 °C a teplotou okolí (to jest zhruba 25 °C) a přednostně při zhruba -5 °C [Kinugawa a kol., Synthesis, 5, 633 - 636 (1996)].
V konkrétním případu, ve kterém L a R3 představují atomy halogenu, lze obdržet sloučeniny obecného vzorce
A podle schématu 3 oxidací sloučenin obecného vzorce B, ve
4444 4 kterých L a R3 představují atomy vodíku a Q a/nebo Q' se volí z aminoskupiny a hydroxylové skupiny, například chlorečnanem draselným nebo chlorečnanem sodným v kyselém prostředí [Ryu a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9, 1075 - 1080 (1999) ] .
Schéma 3
Příprava meziproduktu obecného vzorce B
Určité sloučeniny obecného vzorce B, ve kterých L, R3, R4, Q a Q' a W jsou podle definice popsané výše, jsou známými komerčními produkty, které lze obdržet od běžných dodavatelů.
Pokud nejsou komerčně dostupné a zejména v případu, že Q nebo Q' představují aminoskupinu, lze sloučeniny obecného vzorce B konkrétně obdržet z nitroderivátů obecného vzorce B.ii, ve kterých Q nebo Q' představuje nitroskupinu, redukčními způsoby, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, jako je například hydrogenace za přítomnosti palladiového katalyzátoru nebo zpracování chloridem cínatým v kyselině chlorovodíkové. Pokud nejsou komerčně dostupné, mohou se sloučeniny obecného vzorce B.ii obdržet ze sloučenin obecného vzorce B.i, ve kterých se polohy odpovídající skupinám Q a Q' substituují atomy vodíku nitračními způsoby, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, jako • ···· · například zpracováním směsí kyseliny dusičné a kyseliny sírové (viz též diagram 4), kde se znázorňuje pouze případ, ve kterém jsou sloučeniny obecného vzorce B takové, že Q je aminoskupina a Q' je atom vodíku.
Schéma 4
Alternativně lze obdržet sloučeniny obecného vzorce B, které nejsou komerčně dostupné, ve kterých Q představuje aminoskupinu, Q1 atom vodíku a W atom kyslíku, zpracováním tetrahydrobenzoxazolů obecného vzorce B.vi hydrochloridem hydroxylaminu pro obdržení oximů obecného vzorce B.v, které se zpracují teplou polyfosforečnou kyselinou [viz například Young Kook Koh a kol., J. Heterocyclic Chem., 38, 89 - 92 (2001)] s obdržením sloučenin obecného vzorce B. Sloučeniny obecného vzorce B.vi lze obdržet z cyklických 1,3-diketonů obecného vzorce B.viii, nejprve konverzí na diazodiketony obecného vzorce B.vii reakcí přenosu diazoskupiny, například působením tosylazidu nebo 4-acetamidobenzensulfonylazidu za přítomnosti triethylaminu v některém rozpouštědle, jako je bezvodý dichlorethan nebo chloroform [V. V. Popic a kol., Synthesis, 3, 195 - 198 (1991)] s následující cykloadicí těchto diazoketonů obecného vzorce B.vii s nitrily obecného vzorce R4-CN za přítomnosti rhodnatého katalyzátoru [Y. R.
Lee, Heterocycles, 48., 875 - 883 (1998) 1 (viz též schéma 4a) .
Schéma 4a
Pokud sloučeniny obecného vzorce B nej sou komerčně dostupné a zejména, pokud Q představuje hydroxylovou skupinu, Q' atom vodíku a W atom kyslíku, lze tyto sloučeniny obdržet aromatizací oxazolocyklohexanonů obecného vzorce B.vi. Tuto aromatizací lze provést ve dvou krocích, jak ukazuje schéma 4b, nejprve halogenací v poloze a karbonylové skupiny (která vede k meziproduktům obecného vzorce Bix, ve kterých Hal je atom halogenu) a poté β-eliminací halogenu zpracováním některou bází. Tato halogenace se může provést například použitím bromu v kyselině octové při teplotě okolí, pyridinium-tribromidu v kyselině octové při teplotě 50 °C, bromidu měďnatého v ethyl-acetátu nebo acetonitriíu při varu pod zpětným chladičem nebo též fenylselenyl-chloridu v ethyl-acetátu při teplotě okolí. Eliminaci výsledného halidu lze provést diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enen (DBU) • · 9
9999
9 9 «
- 76 • · 9 9 9 9 • · · · ····· • · · · ·
9 99 « v tetrahydrofuranu při teplotě okolí uhličitanem lithným v dimethylformamidu. Příklady těchto reakcí poskytují M. Taný a kol., Chem. Pharm. Bull., 44, 55 - 61 (1996), M. A. Ciufolini a kol., J. Am. Chem. Soc., 117. 12460 - 12469 (1995) a Μ. E. Jung a L. S. Starkey, Tetrahedron, 53, 8815 - 8824 (1997) .
Schéma 4b
Sloučeniny obecného vzorce B, pokud nejsou komerčně dostupné, a v konkrétním případě, ve kterém substituent R4 představuje skupinu -CH^-NR21R22, lze obdržet podle schématu 5 ze sloučenin obecného vzorce B.iii, ve kterých substituent R4 představuje methylovou skupinu, která se podrobí nejprve radikálové bromaci N-bromsukcinimidem za přítomnosti některého iniciátoru, jako je 2,2'-azobis(2-methylpropionitril) nebo dibenzoylperoxid v některém aprotickém rozpouštědle, jako je tetrachlormethan (CCl^) při teplotě, která je přednostně mezi teplotou okolí (to jest zhruba 25 °C) a 80 °C a při ozařování ultrafialovým světlem [Mylari a kol., J.
Med. Chem., 34, 108 - 122 (1991)] s následnou substitucí meziproduktu obecného vzorce B.iv aminy obecného vzorce HNR21R22, kde R21 a R22 jsou podle definice popsané výše.
• · • · · • ···
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce B, které nejsou komerčně dostupné, ve kterých substituent R4 představuje skupinu -CH2NR21R22, obbdržet podle způsobu znázorněného ve schématu 4 výše s použitím jako výchozích látek sloučenin obecného vzorce B.i, ve kterém substituent R4 představuje skupinu -CH2-NR21R22, které se obdrží ze sloučenin obecného vzorce B.i, ve kterých substituent R4 představuje skupinu CHz-Br, substitucí aminy obecného vzorce HNR2:LR22, ve kterém jsou R21 a R22 podle definice popsané výše. Sloučeniny obecného vzorce B.i, ve kterých substituent R4 představuje skupinu CH^-Br, lze obdržet tak, jak se popisuje výše, ze sloučenin obecného vzorce B.i, ve kterých substituent R4 představuje methylovou skupinu, která se podrobí radikálové bromaci.
Sloučeniny obecného vzorce B, pokud nejsou komerčně dostupné, a zejména v konkrétním případu, ve kterém substituent R4 představuje skupinu -CH2-CO-NRX9R2°, lze obdržet ze sloučenin obecného vzorce B, ve kterých substituent R4 představuje skupinu -CH2-COOH, standardními způsoby peptidové syntézy (M. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, • ·
145, Springer-Verlag, 1984) například v tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo dimethylformamidu za přítomnosti spojovacího prostředku, jako je cyklohexylkarbodiimid (DCC),
1,1'-karbonyldiimidazol (CDI) [J. Med. Chem., 35(23), 4464-4472 (1992)] nebo benzotriazol-l-yl-oxy-tris-pyrrolidinofosfonium-hexafluorofosfát (PyBOP) [Coste a kol., Tetrahedron Lett., 31, 205 (1990)].
Sloučeniny obecného vzorce B, ve kterých substituent R4 představuje skupinu -CH2-COOH, lze obdržet ze sloučenin obecného vzorce B, ve kterých substituent R4 představuje skupinu -CH2~COOR1S, ve které R1S představuje alkylovou skupinu, hydrolýzou esterové skupiny za podmínek známých tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Sloučeniny obecného vzorce B, ve kterých W představuje atom síry, Q nebo Q', z nichž každý představuje methoxyskupinu a L představuje atom halogenu nebo atom vodíku, lze obdržet podle schématu 6 zpracováním N-(2,5-dimethoxyfenyl)thioamidů obecného vzorce B.x vodným roztokem hexakyanoželezitanu draselného v prostředí uhličitanu sodného při teplotě okolí [Lyon a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 437 - 442 (1999)]. Samotné sloučeniny obecného vzorce B.x lze obdržet s použitím jako výchozích látek odpovídajících acylovaných 2,5-dimethoxyanilinů obecného vzorce B.xii, například působením chloridu kyseliny obecného vzorce R4COC1 nebo karboxylové kyseliny obecného vzorce R4COOH aktivované způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru, pro tvorbu N-(2,5-dimethoxyfenyl)amidů obecného vzorce B.xi, které se převádějí na thioamidy obecného vzorce B.x působením Lawessonova činidla v toluenu při varu pod zpětným chladičem.
• 9 44 · • 4 · · · • · · · · · • · · · · ···· ·· 4 4 ·
V jiných případech lze obdržet sloučeniny obecného vzorce B podle schématu 6 ze sloučenin obecného vzorce C, ve kterých L, R3 a W jsou podle definice popsané výše a Q nebo Q' představují nitroskupinu, kondenzací s orthoesterem obecného vzorce R4C(OR)a, ve kterém R je alkylová skupina, například za přítomnosti katalytického množství kyseliny, jako je například kyselina paratoluensulfonová, při teplotě mezi teplotou okolí a 200 °C a přednostně při zhruba 110 °C [Jenkins a kol., J. Org. Chem. 26, 274 (1961)] nebo v některém protickém rozpouštědle, jako je ethanol, při teplotě mezi teplotou okolí (to jest zhruba 25 °C) a 80 °C a přednostně při teplotě zhruba 60 °C [Scott a kol,, Synth. Commun., 19, 2921 (1989)]. Některé ortoestery jsou známé komerční výrobky, které lze obdržet od běžných dodavatelů. Příprava orthoesterů zpracováním různých nitrilových sloučenin kyselinou chlorovodíkovou v alkoholu je známá tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma 6a • 9 9 9 9
9999 ♦ · · • 9999
Sloučeniny obecného vzorce B, ve kterých jsou L, R3, R4 a W podle výše popsané definice a substituenty Q nebo Q' představují nitroskupinu, lze rovněž obdržet ze sloučenin obecného vzorce C, ve kterém L, R3, R4 a W jsou podle definice popsané výše a jeden ze substituentů Q a Q* představuje nitroskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, kondenzací s chloridem kyseliny obecného vzorce R4-COC1 pod inertní atmosférou a v některém polárním a slabě bázickém rozpouštědle, jako je N-methyl-2-pyrrolidinon [Brembilla a kol., Synth. Commun., 20, 3379 - 3384 (1990)] nebo kondenzací s karboxylovou kyselinou obecného vzorce R4-COOH za přítomnosti polyfosforečné kyseliny při vysoké teplotě [Ying-Hung So a kol., Synth. Commun., 28, 4123 - 4135 (1998)] nebo za přítomnosti kyseliny borité v některém rozpouštědle, jako je xylen, za varu pod zpětným chladičem [M. Terashima, Synthesis, 6, 484 - 485 (1982)].
Sloučeniny obecného vzorce B, ve kterém L, R3, R4 a W jsou podle definice popsané výše a substituent Q nebo Q1 představuje nitroskupinu, lze rovněž obdržet ze sloučenin obecného vzorce C, ve kterých L, R3, R4 a W jsou podle definice popsané výše a jeden ze substituentů Q a Q' představuje nitroskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, kondenzací s aldehydem obecného vzorce R4-CHO s následujícím zpracováním Schiffovou bází obdrženou oxidačním prostředkem, jako je [bis(acetoxy)jod]benzen, chlorid železitý nebo dimet• · · • ·
hylsulfoxid [Racane a kol., Monatsh. Chem., 126(12), 1375
- 1381 (1995)] nebo dehydratací ledovou kyselinou octovou při teplotě mezi teplotou okolí (to jest zhruba 25 °C) a 100 °C [Katritzky a Fan, J. Heterocyclic Chem., 25, 901
- 906 (1988)] .
Sloučeniny obecného vzorce B, ve kterých L, R3, R4 a W jsou podle definice popsané výše, a jeden ze substituentů Q a Q' představuje nitroskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, lze též obdržet ze sloučenin obecného vzorce C kondenzací nitrilem obecného vzorce R4-CN ve směsi rozpouštědel typu methanol/ledová kyselina octová při teplotě mezi teplotou okolí (to jest zhruba 25 °C) a 100 °C [Nawwar a Shafik, Collect. Czech Chem. Commun., 60(12), 2200 - 2208 (1995)] .
Příprava meziproduktů obecného vzorce C
Určité sloučeniny obecného vzorce C, ve kterých L,
R3, R4, Q, Q' a W jsou podle výše popsané definice, jsou známými komerčními látkami, které lze obdržet od běžných dodavatelů .
Některé sloučeniny obecného vzorce C, ve kterých jeden ze substituentů Q a Q' představuje nitroskupinu, zatímco druhý představuje atom vodíku, lze obdržet ze sloučenin obecného vzorce D
Cl (D) • · ·
- 82 ve kterém jsou substituenty L, R3, Q a Q1 podle definice popsané výše, reakcí v případech, kdy W představuje atom síry, s hydratovaným sulfidem sodným při teplotě mezi teplotou okolí (to jest zhruba 25 °C) a 100 °C [Katritzky a Fan, J. Heterocyclic. Chem., 25, 901 - 906 (1988)].
Konečně v konkrétním případu, ve kterém W představuje atom kyslíku, jsou sloučeniny obecného vzorce C známými komerčními produkty, které lze obdržet od běžných dodavatelů nebo je lze připravit z takových produktů podle současných způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Rozdělení směsí regioisomerů
V určitých případech se může stát, že se sloučeniny obecného vzorce I připravené podle výše popsaných způsobů obdrží ve formě směsí regioisomerů.
V těchto situacích lze směs rozdělit s použitím standardních způsobů kapalinové chromatografie na sloupci nebo preparativní chromatografie na tenké vrstvě (s použitím nosiče, jako je silikagel nebo též některý gel, jako je sírovaný polydext ranový gel tvořící trojrozměrnou síť, jako je gel typu SephadexR LH-20). Ten, kdo má zkušenost v oboru, zvolí nejvhodnější eluční prostředek pro rozdělení směsi a tímto elučním prostředkem může být například ternární směs isopropanol/ethyl-acetát/voda 1:1:1.
Pokud jde o teploty popisované v tomto textu, pojem zhruba XX °C znamená, že daná teplota odpovídá rozmezí teplot nižších nebo vyšších až o 10 °C než XX °C a přednostně rozmezí teplot nižších nebo vyšších o 5 °C než udaná te83 plota XX °C.
Veškeré technické a vědecké pojmy, které se zde používají, pokud se nedefinují jiným způsobem, mají stejný význam, jako je význam obvykle užívaný běžným specialistou v oboru, do kterého patří tento vynález. Podobně veškeré publikace, patentové přihlášky, veškeré patenty a další odkazy, které se zde popisují, se zahrnují formou odkazu.
Následující příklady se předkládají pro znázornění výše popsaných způsobů a v žádném případě by se neměly považovat za omezení tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Způsob používaný pro měření retenčního času (r.t.) a molekulárního vrcholu (MH+)
Sloučeniny se charakterizují retenčním časem (r.t.), který se vyjadřuje v min a stanovuje se kapalinovou chromatografií (LC), a molekulárním vrcholem (MH+), který se stanovuje hmotnostní spektrometrií (MS) s použitím jednoduchého kvadripolového hmotnostního spektrometru (Micromass, Platform model) s elektrosprejovým zdrojem s rozlišením 0,8 Da při 50 % hloubky sedla.
Pro příklady 1 až 122 níže platí následující eluční podmínky odpovídající výsledkům: přechod od směsi acetonitril/voda/kyselina trifluoroctová 50:950:0,2 (A) ke směsi acetonitril-voda 950:50 (B) s lineárním gradientem v průběhu 8,5 min, poté eluce čistou směsí B po dobu 10,5 min.
• · • 4 · 4
4· 4 • 4 9 • · 4 4 • ·4444 • · · ·· 44 • · 9 4 • · 4 4 • 9 4 4 9 • 9 4 4
- 84 Příklad 1: 2-methyl-5-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion
51,2 μΐ {0,39 mmol, 3 ekvivalenty) 4-(2-aminoethyl) -morfolinu se přidá ke 27 mg (0,129 mmol) 5-methoxy-2-methyl-4,7-dioxobenzothiazolu v roztoku ve 2 ml bezvodého ethanolu. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu (eluce 5% roztokem methanolu v dichlormethanu). Požadovaná sloučenina se obdrží ve formě červené práškovíté látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,45 (t, 1H, NH) , 5,49 (s, 1H, CH) , 3,58-3,55 (m, 4H,
CHj, 3,26 (t, 2H, CHJ , 2,75 (s, 3H, CHJ , 2,54 (t, 2H, CHJ, 2,42-2,40 (m, 4H, 2 CH J .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 308,25, r. t. = 6,89 min.
Příklad 2: 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion-hydrochlorid
2.1 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion
Tato sloučenina se obdrží způsobem podobným způsobu použitému pro sloučeninu příkladu 1.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,34 (t, 1H, NH), 5,48 (s, 1H, CH), 3,24-3,20 (m, H, CHJ, 2,77 (S, 3H, CHJ, 2,47 (m, 2H, CHJ , 2,18 (s, 6H, 2 ch3 ) .
* ·· ···· • · · • · · • · w · • · · · ·· · • · ····
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 266,27, r. t. = 6,83 min.
2.2 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion-hydrochlorid
0,166 g meziproduktu 2.1 se rozpustí v 1,88 ml (1,88 mmol, 3 ekvivalenty) 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru a reakční směs se míchá po dobu 3 h při teplotě okolí. Výsledná sraženina se oddělí filtrací s následným promytím ethyletherem a vysušením za sníženého tlaku a s obdržením tmavě červené tuhé látky. Teplota tání: 138 až 140 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 10,00 (S, 1H, NH*), 7,78 (t, 1H, NH), 5,68 (s, 1H, CH), 3,59-3,55 (m, 2H, CHJ, 3,32-3,27 (m, 2H, CHJ, 2,85-2,80 (S, 6H, 2CH3), 2,79 (s, 3H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 266,12, r. t. = 6,92 min.
Sloučeniny příkladů 3 až 14 se obdrží způsobem podobným způsobu použitému pro příklad 1
Příklad 3: 5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-methyl-1,3 -benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 322,33, r. t. = 7,36 min.
Příklad 4: 5-{ [3-(dimethylamino) 2,2-dimethylpropyl] amino} - 86 • φ φφφφ · • φφ Φ· φ ·· * · ΦΦΦ • · φ φ ΦΦΦ • · ΦΦΦ φφφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ • ΦΦ φφ φφ φ
-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion
Nukleární magnetická resonance 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8,62 (t, 1H, NH), 5,45 (s, 1H, CH) , 3,07-3,06 (m, 2H, CH/ , 2,74 (S, 3H, CH/, 2,29-2,30 (m, 2H, CH/ , 2,27 (s,
6H, 2CHa), 0,93 (S, 6H, 2 CH/ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 308,32, r. t. = 7,16 min.
Příklad 5: 2-methyl-5-{[3-(4-methyl-1-piperaziny1)propyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8,14 (t, 1H, NH), 5,46 (s, 1H, CH) , 3,25-3,26 (m, 2H, CH/, 3,21-3,19 (m, 2H, CH/ , 3,21-3,19 (m, 2H, CH/ , 2,74 (s, 3H, CH/, 2,49-2,48 (m, 2H, CH/ , 2,37-2,32 (m, 6H,
3CH/ , 2,16 (s, 3H, CH/ , 1,72 (t, 2H, CH/ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografíe: MH+ = 335,34, r. t. = 6,87 min.
Příklad 6: 5-[(1-ethylhexyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografíe: MH+ = 307,32, r. t. = 11,45 min.
Příklad 7: 5-[(1-adamantylmethyl)amino] -2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografíe: MH+ = 343,31, r. t. = 11,73 min.
·· 9 • · · · « * 9 · • « 99·« 9 • · « • 9 9 9 ·· ·9 9 • · 9 · 9 • * 9 9 · 9 • · · e * · t« e • · 9 9 9 ·* 99 9
Příklad 8: 2-methyl-5-[(2-thienylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 291,16, r. t. = 9,24 min.
Příklad 9: 5-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 319,24, r. t. - 9,95 min.
Příklad 10: 2-methyl-5-[(4-pyridinylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 286,13, r. t. = 6,97 min.
Příklad 11: 2-methyl-5-(propylamino)-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 237,16, r. t. = 8,74 min.
Příklad 12: 5-{[3-(lH-imídazol-l-yl)propyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 303,17, r. t. = 7,07 min.
Příklad 13: 4-{2-[2(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3 -benzothiazol-5-yl)amino]ethyl}benzensulfonamid • · · >
• · ···· » • · · ·
• «I • · 9
9 9 9
9 9999 • * 9
9
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 378,10, r. t. = 8,31 min.
Příklad 14: 5-(4-benzyl-1-piperazinyl)-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 354,19, r. t. = 7,53 min.
Příklad 15: 5-anilino-2-ethyl-4,7-dihydrobenzo[d][1,3]oxazol-4,7-dion
15.1 2-ethyl-4-nitro-1,3-benzoxazol
Směs 2-amino-3-nitrofenolu (1 ekvivalent}, triethyl-orthopropionátu (2 ekvivalenty) a kyseliny p-toluensulfonové (v katalytickém množství) se míchá při teplotě 110 °C do vymizení aminofenolu, které se ověří chromatografií na tenké vrstvě (2 h). Po ochlazení se reakční směs vyjme toluenem s následujícím odpařením ve vakuu a poté se zbytek zpracuje isopropanolem. Výsledná sraženina se oddělí filtrací, následuje promyti isopropanolem a isopentanem a poté vysušení za snížení tlaku s obdržením fialově hnědé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8,15 (dd, 2H), 7,58 (t, ÍH), 3,06 (q, 2H), 1,38 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie:
MH+ = 193,02, r. t. = 9,23 min.
15.2 2-ethyl-1,3-benzoxazol-4-amin • · ·· · • · · · · • · · · · · • ··· · · · · ·
2-Ethyl-4-nitro-l,3-benzoxazol se hydrogenuje za tlaku 8.105 Pa za přítomnosti 10% palladia na uhlíku (0,01 ekvivalentu) s použitím methanolu jako rozpouštědla. Katalyzátor se oddělí filtrací a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme ethyletherem s obdržením světle fialové tuhé látky, která se oddělí filtrací a vysuší. Teplota tání: 46 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 6,97 (t, 1H) , 6,72 (d, 1H), 6,47 (d, 1H) , 5,45 (s, 2H) , 2,87 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 162,99, r. t. = 8,72 min.
15.3 2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Roztok [bis(trifluoracetoxy)jod]benzenu (2,2 ekvivalentu) ve směsi acetonitrilu a vody (80:20) se přidává po kapkách k roztoku 2-ethyl-l,3-benzoxazol-4-aminu (1 ekvivalent) v téže směsi acetonitril/voda udržované na teplotě -5 °C. Poté se reakční směs zředí vodou a následuje extrakce dichlormethanem. Výsledná organická fáze se promyje vodou, následuje sušení síranem sodným a odpaření s obdržením hnědé pasty. Purifikace středotlakou chromatografií na silikagelu poskytuje po vyjmutí diisopropyletherem žlutou krystalickou tuhou látku. Teplota tání: 99 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (CDCl^, 400 MHz, δ): 6,75 (dd, 2H), 2,99 (q, 2H), 1,45 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie:
·· · ·
MH+ = 177,83, r. t. = 8,29 min.
15.4 5-anilino-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Směs 2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dionu (1 ekvivalent) a anilinu (1,1 ekvivalentu) v ethanolu se udržuje za míchání po dobu 1 h. Zbarvení se změní na tmavě fialové. Po odpařeni se zbytek purifikuje středotlakou chromatografií na silikagelu s obdržením fialově zbarvené práškovité látky. Teplota tání: 200 °C,
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, 6d, 400 MHz, 5): 9,38 (S, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 5,69 (s, 1H), 2,94 (q, 2H), 1,29 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 269,11, r. t. = 9,76 min.
Příklad 16: 5-anilino-6-chlor-2-ethyl-l, 3-benzoxazol-4,7-dion
Roztok 5-anilino-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dionu (1 ekvivalent) v kyselině octové se zpracuje N-chlorsukcinimidem (1,1 ekvivalentu) při teplotě okolí. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 2 h a poté se odpaří s následným vyjmutím ethanolem a opětovným odpařením. Zbytek se purifikuje středotlakou chromatografií na silikagelu s obdržením fialově zbarvené práškovité látky. Teplota tání: 159 °C.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ (CDC13, 400 MHz, δ): 9,39 (S, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,11 (m, 3H), 2,96 (q, 2H), 1,30 (t, 3H) .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 303,01, r. t. - 10,28 min.
Příklad 17: 2-ethyl-5-[(4-fluorfenyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Způsob přípravy je identický se způsobem popsaným v příkladu 15 s použitím 4-fluoranilinové kyseliny místo anilinu ve čtvrtém a posledním kroku. Teplota tání: 232 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (CDC13, 400 MHz, δ): 9,38 (s, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,26 (t, 2H), 5,57 (s, 1H), 2,93 (q, 2H), 1,30 (t, 3H).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 287,09, r. t. = 9,88 min.
Sloučeniny příkladů 18 až 31 se obdrží způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 1.
Příklad 18: 5-[(2-methoxyethyl)amino]-2-methyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 253,20, r. t. = 8,00 min.
Příklad 19: 2-methyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 7,45 (m, 1H, NH), 5,47 (s, 1H, CH), 3,28-3,23 (m, 2H, CHJ, 2,75 (S, 3H, CHJ, 2,66-2,63 (m, 2H, CHJ , 2,48-2,49 (m, 4H, 2CHJ , 1,68-1,67 (m, 4H, 2CHJ .
- 92 Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 292,13, r. t. = 7,11 min.
Příklad 20: 2-methyl-5-[(2-piperidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 306,24, r. t. = 7,22 min.
Příklad 21: 5-{[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 322,33, r. t. = 7,37 min.
Příklad 22: 5-[(l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-methyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 354,28, r. t. = 7,70 min.
Příklad 23: 5-{[3-(dimethylamino)propyl] amino}-2-methyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 280,15, r. t. = 7,01 min.
Příklad 24: 2-methyl-5-{[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 360,30, r. t. = 7,23 min.
• · · · · φ · φ φ φφφφφ φφφφφ • φ φ · · *
Příklad 25: 2-methyl-5-{[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]amino}-l,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 334,29, r. t. = 7,38 min.
Příklad 26: 5-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 294,16, r. t. = 7,11 min.
Příklad 27: 5-{[5-(dimethylamino)pentyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 308,16, r. t. = 7,22 min.
Příklad 28: 5-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 311,26, r. t. = 10,16 min.
Příklad 29: 5-{benzyl[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 7,37-7,28 (m, 5H, Harom.), 5,61 (s, 1H, CH), 4,57 (s, 2H, CH2), 3,71-3,68 (m, 2H, CHJ , 2,75 (s, 3H, CHJ , 2,39-2,37 (m, 2H, CHJ , 1,95 (s, 6H, 2 CHJ .
• 4
- 94 Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 365,10, r. t. = 7,70 min.
Příklad 30: terc-butyl-methyl{3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-1,3-benzothiazol-5-yl)amino]propyl}karbamát
Nukleární magnetická resonance ΧΗ (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 7,75 (m, 1H, NH), 5,45 (s, 1H, CH) , 3,22-3,18 (m, 2H, CHa), 3,15-3,12 (m, 2H, CH2), 2,76 (m, 3H, CHJ , 2,75 (s,
3H, CH3), 1,78-1,75 (m, 2H, CHJ , 1,35 (m, 9H, 3 CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 366,15, r. t. = 9,61 min.
Příklad 31: terc-butyl-3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-1,3-benzothiazol-5-yl)amino]propylkarbamát
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 352,22, r. t. = 9,09 min.
Příklad 32: 2-methyl-5-{[3-(methylamino)propyl]amino}-l,3-benzothiazol-4,7-dion-hydrochlorid mg (68,5 pnol) sloučeniny příkladu 30 se suspenduje v 10 ml diethyletheru. Přidají se 4 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se poté míchá při teplotě okolí po dobu 2 h. Výsledná sraženina se oddělí filtrací, promyje etherem a poté se vysuší za sníženého tlaku s obdržením hnědavě červené tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance ΏΉ (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 8,61 (m, 2H, NH2*), 7,84-7,81 (m, 1H, NH), 5,55 (s, 1H, CH) , 3,29-3,24 (m, 2H, CHJ , 2,91-2,88 (m, 2H, CHJ , 2,75 • · ·
- 95 (s, 3H, CHJ, 2,53-2,52 (m, 3H, CHJ, 1,89-1,86 (m, 2H,
CHJ.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 266,06, r. t. = 7,04 min.
Příklad 33: 5-[(3-aminopropy1)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion mg (57 μιηοΐ) sloučeniny příkladu 30 se suspenduje v 10 ml diethyletheru. Přidá se 840 μΐ 1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se poté míchá při teplotě okolí po dobu 2 h. Výsledná sraženina se oddělí filtrací a následuje promytí etherem a poté se vysuší za sníženého tlaku s obdržením hnědavě červené tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 7,84-7,78 (m, 3H, NH, NHJ, 5,56 (s, 1H, CH), 3,28-3,23 (m, 2H, CHJ, 2,86-2,81 (m, 2H, CHJ , 2,75 (s, 3H, CHJ , 1,85-1,82 (m, 2H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 280,15, r. t. = 7,01 min.
Příklad 34: 6-chlor-5-{[2 -(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
58,6 mg (0,22 mmol) meziproduktu 2.1 se uvede do roztoku v 5 ml kyseliny octové. Přidá se 32,5 mg (0,24 mmol,
1,1 ekvivalentu) N-chlorsukcinimidu a reakční směs se míchá po dobu 3 h při teplotě okolí. Po odpaření se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol 90:10) a požadovaný produkt se obdrží • · · • · · ♦ ·
• · ···· • · · • · · po vyjmutí ethyletherem ve formě fialově zbarvené práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz,
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 300,09, r. t. = 7,17 min.
Příklad 35: 6-brom-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
102 mg (0,38 mmol) meziproduktu 2.1 se uvede do roztoku v 10 ml kyseliny octové. Přidá se 77,3 mg (0,43 mmol,
1,1 ekvivalentu) N-bromsukcinimidu a reakční směs se míchá po dobu 3 h při teplotě okolí. Po odpaření za sníženého tlaku se zbytek purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol 90:10) a požadovaný produkt se obdrží po vyjmutí ethyletherem ve formě fialově zbarvené práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 7,24 (m, 1H, NH), 3,78-3,74 (m, 2H, CH^), 2,75 (s, 3H,
CH ), 2,45-2,42 (m, 2H, CH ), 2,11 (s, 6H, 2 CH ).
2 3
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 343,97, r. t. =7,22 min.
Příklad 36: 6-(butylthio)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion μΐ (0,0115 mmol, 1,2 ekvivalentu) diisopropyl9 9 9
999· · · • · · • · · • 9 9 9
9 9···
9 9 • 9 9
9·9 99 ethylaminu a 16 μΐ {0,154 mmol, 1,6 ekvivalentu) butanthiolu se přidá ke 33 mg (96 /zmol) sloučeniny příkladu 35 v roztoku ve 4 ml bezvodého ethanolu. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 24 h při teplotě 60 °C a poté se po odpaření za sníženého tlaku zbytek purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (eluce směsí dichlormethan/methanol 95:5) a požadovaný produkt se obdrží po vyjmutí ethyletherem ve formě fialové zbarvené práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 7,56 (m, 1H, NH) , 3,84-3,83 (m, 2H, CH^), 2,75 (s, 3H,
CH3), 2,64-2,60 (t, 2H, CHJ, 2,45-2,42 (m, 2H, CH^), 2,20 (s, 6H, 2 CH3), 1,44-1,46 (m, 2H, CHJ , 1,37-1,33 (m, 2H, CH2), 0,85-0,82 (t, 3H, CHJ .
Příklad 37: 5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-2-(morfolin-4-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion
37.1 2-(brommethyl)-5-methoxy-1,3-benzothiazol
2,58 g (14,5 mmol, 1,3 ekvivalentu) N-bromsukcinimidu a aza-bis-isobutyronitril na špičku špachtličky se přidá ke 2 g (11,16 mmol) 2-methyl-5-methoxy-1,3-benzothiazolu v roztoku ve 25 ml bezvodého tetrachlormethanu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem pří ozařování po dobu 6 h s aza-bis-isobutyronitrilem, který se přidává na špičku špachtličky každé 2 h. Po vychladnutí na teplotu okolí se nerozpustný podíl odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (eluce směsí ethyl-acetát/heptan 1:4). Požadovaný produkt se obdrží ve formě bílé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz, φφφφ φ
- 98 • · • · · φ φφφφ • · ο
δ): 7,98-7,96 (m, 1Η, Η arom.), 7,54-7,53 (m, 1Η, Η arom.), 7,13-7,10 <m, 1H, H arom.), 5,09 (s, 2H, CH/ , 3,84 (s, 3H, CH ) .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 258,38, r. t. = 10,36 min.
37.2 5-methoxy-2-(morfolin-4-ylmethyl)-1,3-benzothiazol
678 μΐ diisopropylethylaminu (3,9 mmol, 2 ekvivalenty) se přidá k 0,5 g meziproduktu 37.1 v roztoku ve 20 ml bezvodého toluenu. K předchozí směsi se přidá 187 μΐ (2,14 mmol, 1,1 ekvivalentu) morfolinu a na špičku špachtličky jodidu sodného a poté se reakční směs udržuje za míchání při teplotě 80 °C po dobu 3 h. Po ochlazení se reakční směs promyje vodou (3krát po 20 ml) a poté se organická fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Purifikace chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí ethyl-acetát/heptan 1:1) poskytuje požadovaný produkt ve formě béžově zbarvené tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 7,91-7,89 (m, 1H, Harom.), 7,47-7,46 (m, 1H, Harom.), 7,05-7,02 (m, 1H, H arom.), 3,92 (s, 2H, CH/, 3,82 (s, 3H, CH/, 3,63-3,61 (m, 4H, 2CH/, 2,56-2,53 (m, 4H, 2CH/ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 265,10, r. t. = 7,55 min.
37.3 5-methoxy-2-(morfolin-4-ylmethyl)-4-nitro-l,3-benzothiazol mg (0,83 mmol, 1,2 ekvivalentu)dusičnanu sodného ·· ·· ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9999
9 9 9 9 se přidává po částech k roztoku 0,2 g (0,76 mmol) meziproduktu 37.2 v 0,7 ml koncentrované kyseliny sírové o teplotě 0 °C. Po ohřátí na teplotu místnosti se reakční směs míchá po dobu 18 h, neutralizuje se přidáním 10 M vodného roztoku uhličitanu sodného a poté se extrahuje 3krát 50 ml dichlormethanu. Výsledná organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a poté se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí ethyl-acetát/heptan 1:1). Požadovaný produkt se obdrží ve formě žluté olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz, δ): 8,26-8,24 (m, 1H, H arom.), 7,48-7,46 (m, 1H, H arom.), 3,98-3,96 (2s, 5H, CHa, CHJ, 3,63-3,61 (m, 4H, 2CHJ, 2,59-2,56 (m, 4H, 2CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 310,11, r. t. = 8,03 min.
37.4 5-methoxy-2-(morfolin-4-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4-amin
0,93 g (4,11 mmol, 5 ekvivalentů) chloridu cínatého se přidá k roztoku 0,254 g (0,822 mmol) meziproduktu 37.3 v 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se udržuje za míchání po dobu 3 h při teplotě 70 °C. Po vychladnutí na teplotu okolí se reakční směs zředí přidáním 20 ml ethyl-acetátu, zneutralizuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté se promyje 3krát 20 ml vody. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří s obdržením požadovnaého produktu ve formě béžové zbarvené práškovíté látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO, d6, 400 MHz,
9999* 9
- 100 99 9· · • 9 9 9 9 • · · 9 9 · • 999 9 9···
9 9 9 · •99 99 ·
δ): 7,12-7,10 (m, 1Η, Harom.), 7,02-7,00 (m, 1H, Harom.), 5,04 (s, 2H, NHa), 3,88 (s, 2H, CHJ, 3,81 (s, 3H, CH3) , 3,63-3,60 (m, 4H, 2CHJ, 2,55-2,52 (m, 4H, 2CH2).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 280,11, r. t. = 7,29 min.
37.5 5-methoxy-2-(morfolin-4-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Roztok 84 mg (0,31 mmol, 1,8 ekvivalentu) Fremyho so li ve 14 ml roztoku pufru (0,3M) hydrogenfosforečnanu sodné ho se přidá k 0,0483 mg (0,17 mmol) meziproduktu 37.4 rozpuštěného v 10 ml acetonu. Reakční směs se míchá po dobu 18 h při teplotě okolí, poté se extrahuje 3krát 30 ml dichlormethanu a organické fáze se promyjí 2krát 20 ml vody. Poté se organické fáze spojí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí ethylacetát/heptan 1:1) a požadovaný produkt se obdrží ve formě žluté olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 295,06, r. t. = 7,11 min.
37.6 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(morfolin-4-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 5-methoxy-2-methyl-4,7-dioxobenzothiazolu použije meziprodukt 37.5.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie φφ · φφ ·· φ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ «
- 101
ΜΗ+ = 351,38, r. t. = 3,07 min.
Příklad 38: 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[(4-fenylpiperazin-l-yl)methyl]-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 37 s tím rozdílem, že se ve druhém kroku místo morfolinu použije N-fenylpiperazin.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 426,18, r. t. = 7,39 min.
Příklad 39: 5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-2-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-benzothíazol-4,7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 37 s tím rozdílem, že se ve druhém kroku místo morfolinu použije piperidin.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 349,13, r. t. = 2,82 min.
Sloučeniny příkladů 40 až 52 se obdrží způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 15 s tím rozdílem, že se ve čtvrtém kroku a v posledním kroku místo anilinu použijí příslušné primární nebo sekundární aminy.
Příklad 40: 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Teplota tání: 123 °C.
4 · 44 4* 4
4 4 4··· 444
444 44 · 4 444
4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4444
444 444444
4 44444 44 4
102
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,39 (t, 1H, NH), 5,30 (s, 1H, CH), 3,30-3,31 (m, 2H, CH2), 3,24-3,20 (m, 2H, CHJ , 2,95-2,88 (q, 2H, CHJ , 2,17 (S, 6H, 2 CHa), 1,30 (t, 3H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 264,13, r. t. = 7,02 min.
Příklad 41: terc-butyl-2-[(2-ethyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)(methyl)amino]ethylkarbamát nebo terc-butyl-2-[(2-ethyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)(methyl)amino]ethylkarbamát
Teplota tání: 135 °C.
Nukleární magnetická resonance 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,82 (t, 1H, NH), 5,36 (s, 1H, CH), 3,38-3,36 (m, 2H, CH2), 3,30-3,27 (m, 2H, CHJ , 2,93-2,88 (q, 2H, CHJ , 2,79 (s, 3H, CH3), 1, 37-1,26 (m, 12H, 4 CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 350,14, r. t. = 9,72 min.
Příklad 42: terc-butyl-2-[(2-ethyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl)amino]ethylkarbamát nebo terc-butyl-2-t(2-ethyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)amino]ethylkarbamát
Teplota tání: 173 °C.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,73 (t, 1H, NH), 6,97 (t, 1H, NH), 5.36 (s, 1H, CH), 3,20-3,17 (m, 2H, CHJ, 3,15-3,12 (m, 2H, CH2), 2,93-2,88 ft ftft • * · · • ····· · « · · • ft ·
- 103 • ftft ·· « • ftft · ft ftft ftft· ftftftft • ft ftftft ftftftft · • ftft ftft · ··· ftft ftft · (q, 2H, CHJ, 1,36 (s, 9H, 3 CHJ, 1,28 (t, 3H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 336,23, r. t. = 9,24 min.
Příklad 43: 5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino} -2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Teplota tání: 101 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8,09 (t, 1H, NH), 5,28 (s, 1H, CH), 3,21-3,16 (m, 2H, CHJ, 2,93-2,88 (q, 2H, CHJ , 2,28-2,25 (m, 2H, CHJ , 2,13 (s, 6H, 2 CHJ, 1,71-1,67 (m, 2H, CHJ, 1,28 (t, 3H, CHJ.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromátografie: MH+ = 278,19, r. t. = 7,09 min.
Příklad 44: 2-ethyl-5-{[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 2-ethyl-6-{[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Teplota tání: 121 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8,11 (t, 1H, NH), 5,24 (s, 1H, CH), 3,19-3,17 (m, 2H, CHJ, 2,95-2,93 (m, 1H, CH) , 2,92-2,87 (q, 2H, CHJ, 2,21 (S, 3H, CHJ, 2,16-2,05 (m, 2H, CHJ , 1,88-1,84 (m, 2H,
CHJ, 1,63-1,57 (m, 4H, 2 CHJ , 1,28 (t, 3H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie:
MH+ = 304,20, r. t. = 7,20 min.
···# ·
- 104 tt ·* · • · « · · » · • « · 9 9 9 9
9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9
999 99 99 ·
Příklad 45: 5-{[4-(dímethylamino)butyl]amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 6-{[4-(dímethylamino)butyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz,
δ) : 8,06 (t, 1H, NH) , 5,28 (s, , 1H, CH), 3,17-3,12 (m, 2H,
CH } 2 1, 2,93-2,88 (q, 2H, CH2), 2,22-2,19 (m, 2H, CH 2^ ' 2,11
(s, 6H, 2 CH3) , 1,61-1,56 (m, 2H, CH2), 1,46-1,42 (m, 2H,
CH2), 1,28 (t, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 292,20, r. t. = 7,10 min.
Příklad 46: 2-ethyl-5-[(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 2-ethyl-6-[(4-pyrrolidin-l-ylbutyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion
Teplota tání: 102 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,95 (t, 1H, NH), 5,28 (s, 1H, CH), 3,17-3,13 (m, 2H, CH2), 2,93-2,87 (q, 2H, CH2), 2,41-2,37 (m, 6H, 3 CH2),
1,63-1,58 (m, 2H, CH2), 1,49-1,45 (m, 2H, CH2), 1,28 (t,
3H, CH ).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 318,20, r. t. = 7,30 min.
Příklad 47: 5-{[5-(dímethylamino)pentyl]amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 6-{[5-{dimethylamino)pentyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion ·· Λ
19 C • · · · • *·»»· ·
9 9
1 9
105
99 9
9 9 9
9 9 9 9 9
999 C····
9 19 9
99 99 9
Nukleární magnetická resonance 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,83 (t, ÍH, NH), 5,27 (s, ÍH, CH), 3,17-3,13 (m, 2H, CH2), 2,93-2,87 (q, 2H, CHJ, 2,18-2,14 (m, 2H, CH2), 2,09 (s, 6H, 2 CH3), 1,58-1,54 (m, 2H, CHJ, 1,41-1,38 (m, 2H, CH2), 1,28 (t, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ - 306,20, r. t. = 7,30 min.
Příklad 48: směs 5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 320,20, r. t. = 7,50 min.
Příklad 49: směs 2-ethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-ethyl-6-(4-methylpiperazin)-1-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 276,10, r. t. = 7,10 min.
Příklad 50: směs 2-ethyl-5-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-ethyl-6-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 305,20, r. t. = 11,50 min.
Příklad 51: směs 5-azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dionu • · ·
- 106
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 289,20, r. t. = 10,40 min.
Příklad 52: směs 2-ethyl-5-morfolin-4-yl-l, 3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-ethyl-6-morfolin-4-yl-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 263,10, r. t. = 8,60 min.
Příklad 53: 6-chlor-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 5-chlor-6-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 34 s tím rozdílem, že se místo meziproduktu 2.1 použije sloučenina z příkladu 40. Teplota tání: 110 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,35 (t, 1H, NH) , 3,78-3,74 (m, 2H, CHJ , 2,94-2,89 (q, 2H, CHa), 2,48-2,45 (m, 2H, CHJ , 2,15 (S, 6H, 2 CHJ , 1,28 (t, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 298,10, r. t. = 7,20 min.
Příklad 54: 6-brom-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 5-brom-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion • 4 4444 4
4 4 « 4 4 4
- 107
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 35 s tím rozdílem, že se místo meziproduktu 2.1 použije sloučenina z příkladu 40.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,27 (t, 1H, NH) , 3,78-3,74 (m, 2H, CHJ , 2,94-2,89 (q, 2H, CHJ, 2,46-2,43 (m, 2H, CHJ , 2,13 (s, 6H, 2 CHJ , 1,26 (t, 3H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 342,00, r. t. = 7,30 min.
Příklad 55: 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-6-methyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion
55.1 2-diazo-5-methylcyklohexan-l,3-dion
12,25 ml (87,2 mmol, 2,2 ekvivalentu) triethylaminu a 8,57 g (35,67 mmol, 0,9 ekvivalentu) 4-acetamidobenzensulfonylazidu se přidá k roztoku 5 g (39,6 mmol) 5-methylcyklohexan-1,3-dionu ve 100 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 75 min pří teplotě okolí, poté se ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje se vrstvou silikagelu. Po odpaření za sníženého tlaku se roztok promyje 3krát 50 ml vody. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Výsledná tuhá látka se vyjme ethyletherem s následující filtrací a vysušením za sníženého tlaku. Použije se v následujícím kroku bez další purifikace.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 153,49, r. t. = 7,21 min.
55.2 2-ethyl-6-methyl-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4(5H)-on • · · · · ·
- 108 285 mg {0,644 mmol, 0,02 ekvivalentu) rhodium-acetátu se přidá k roztoku 4,9 g (32,2 mmol) meziproduktu 55.1 v 50 ml propionitrilu. Reakční směs se udržuje za míchání pod inertní atmosférou argonu při teplotě 60 °C po dobu 2 h. Poté se roztok odpaří a zbytek se purifikuje chromatografii na sloupci silikagelu (eluce směsí ethyl-acetát/heptan 1:1). Požadovaný produkt se obdrží ve formě žluté olejovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 3,02-2,97 (t, 1H, CH) , 2,80-2,74 (q, 2H, CHJ ,
2,68-2,61 (m, 1H, CHJ, 2,44-2,39 (m, 2H, CHz), 2,34-2,30 (m, 1H, CH2), 1,23 (t, 3H, CHJ , 1,08 (s, 3H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 180,25, r. t. = 8,55 min.
55.3 (4E)-2-ethyl-6-methyl-6,7-dihydro-l, 3-benzoxazol-4(5H)-onoxim
647 mg (9,31 mmol, 1,2 ekvivalentu) hydroxylamin-hydrochloridu a 764 mg (9,31 mmol, 1,2 ekvivalentu) octanu amonného se přidá k roztoku 1,39 g (7,76 mmol) meziproduktu 55,2 ve 200 ml methanolu. Reakční směs se míchá po dobu 90 min za podmínek varu methanolu pod zpětným chladičem, poté se rozpouštědlo odpaří, zbytek se vyjme 50 ml vody a neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Požadovaný produkt se extrahuje 2krát 50 ml ethyl-acetátu a poté se promyje 2krát 30 ml vody. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se obdrží ve formě tmavě žluté tuhé látky, která se • · • · · • · · · · • ·
- 109 používá v následujícím kroku bez další purifikace.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 195,09, r. t. = 8,73 min.
55.4 2-ethyl-6-methyl-l,3-benzoxazol-4-amin
1,45 g {7,46 mmol) meziproduktu 55,3 se rozpustí ve 25 g polyfosforečné kyseliny. Po míchání po dobu 1 h při teplotě 140 °C se roztok hydrolyzuje přídavkem ledově vychlazené vody a poté se neutralizuje 50% vodným roztokem uhličitanu sodného. Obdržený produkt se extrahuje dichlormethanem a organická fáze se promyje 3krát 25 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se obdrží po purifikaci chromatografií na sloupci silikagelu (eluce směsí dichlormethan/ethanol 98.-2).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 177,21, r. t. = 9,12 min.
55.5 2-ethyl-6-methyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný pro krok 15.3 příkladu 15 s tím rozdílem, že se místo meziproduktu 15.2 použije meziprodukt 55.4.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 6,72 (s, 1H, CH), 2,98-2,93 (q, 2H, CH^), 2,04 (s, 3H, CHa), 1,30 (t, 3H, CH3).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 192,06, r. t. = 8,93 min.
110
55.6 5-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-6-methyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v kroku 15.4 příkladu 15 s tím rozdílem, že se místo meziproduktu 15.3 použije meziprodukt 55.5 a místo anilinu se použije Ν,Ν-dimethylethylendiamin. Teplota tání: 135 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 6,63 (S, 1H, NH) , 3,62-3,58 (m, 2H, CH_,) , 2,92-2,86 (q, 2H, CH2), 2,44-2,41 (m, 2H, CHJ , 2,14 (s, 6H, 2 CHJ , 1,97 (s, 6H, CH3), 1,27 (t, 3H, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 278,12, r. t. = 7,27 min.
Příklad 56: 2-cyklopropyl-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 2-cyklopropyl-6-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4, 7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 55 s tím rozdílem, že se v prvním kroku nahradí 5-methylcyklohexan-1,3-dion cyklohexan-1,3-dionem a ve druhém kroku se nahradí propionitril cyklopropankarbonitrilem. Teplota tání: 155 °C.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,35 (t, 1H, NH), 5,27 (s, 1H, CH), 3,30-3,18 (m, 2H, CH2), 2,49-2,46 (m, 2H, CHJ , 2,28-2,25 (m, 1H, CH), 2,17 (s, 6H, 2 CH3), 1,18-1,07 (m, 4H, 2 CHJ.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 276,10, r. t. = 7,10 min.
• · • · · • ···« • ·
- 111 Příklad 57: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-fenyl-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[2-{dimethylamino)ethyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 15 s tím rozdílem, že se v prvním kroku nahradí triethyl-orthopropionát trimethyl-orthobenzoátem a ve čtvrtém a posledním kroku se nahradí anilin N,N-dimethylethylendiaminem. Teplota tání: 147 °C.
Nukleární magnetická resonance 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8,15-8,08 (m, 2H, Harom.), 7,70-7,61 (m, 3H, Harom.), 7,33 (t, 1H, NH), 5,38 (s, 1H, CH), 3,26-3,21 (m, 4H, 2 CH/ , 2,19 (s, 6H, 2 CH/ .
Tyto dvě složky v této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,38 a 5,39 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografíe: MH+ = 312,20, r. t. = 7,70 min.
Příklad 58: směs 5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-1,3-benzoxazol-4,7-dionu nebo 6-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 15 s tím rozdílem, že se v prvním kroku použije trimethyl-orthobenzoát místo triethyl-orthopropionátu a ve čtvrtém a posledním kroku se použije 6-(dimethylamino)hexylamin místo anilinu. Tyto dvě složky v této směsi lze charak• · · • ·444
- 112 terizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,34 a 5,35 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 368,20, r. t. = 8,10 min.
Příklad 59: 5-[(1-ethylhexyl)amino]-2-fenyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo 6-[(1-ethylhexyl)amino]-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 15 s tím rozdílem, že se v prvním kroku použije trimethyl-orthobenzoát místo triethyl-orthopropionátu a ve čtvrtém a posledním kroku se použije 2-ethylhexylamin místo anilinu.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 353,20, r. t. = 12,50 min.
Příklad 60: směs 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,6-difluorfenyl) -6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
60.1 2-(2,6-difluorfenyl)-4-nitro-l,3-benzoxazol g (32,4 mmol, 1 ekvivalent) kyseliny borité se přidají k roztoku 5 g (32,4 mmol) 2-amino-3-nitrofenolu a 5,12 g (32,4 mmol, 1 ekvivalent) kyseliny 2,6-difluorbenzoové v 50 ml xylenu. Směs se vaří pod zpětným chladičem při refluxu xylenu po dobu 8 h s odstraněním vytvořené vody v Deanově-Stárkově aparatuře. Po ochlazení na teplotu míst- 113 nosti se reakční směs zředí 100 ml ethyl-acetátu a zneutralizuje 10% vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje 3krát 50 ml vody a poté nasyceným roztokem chloridu sodného a dále se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří za sníženého tlaku. 2-(2,6-Difluorfenyl)-4-nitro-1,3-benzoxazol se použije v následujícím kroku bez další purifikace.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 277,00, r. t. = 10,45 min.
60.2 2-(2,6-difluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4-amin
14,3 g (63,5 mmol, 5 ekvivalentů) chloridu cínatého se přidá k roztoku 3,5 g (12,7 mmol) 2-(2,6-difluorfenyl)-4-nitro-1,3-benzoxazolu v 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá po dobu 2 h při teplotě 60 °C a poté po -vychladnutí na teplotu okolí a přidání 100 ml vody se zneutralizuje 50% vodným roztokem uhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se zfiltruje vrstvou Celitu a promyje ethanolem. Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku a žádaný produkt se extrahuje 3krát 50 ml ethyl-acetátu. Organické fáze se spojí, promyjí 2krát 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Obdržený 2-(2,6-difluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4-amin se použije bez další purifikace v následujícím kroku.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 247,08, r. t. = 10,02 min.
60.3 2-(2,6-difluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion > ·· · • 9 · 9 • · · 9 9 • 9 9 9 999« • · · 9
114
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný pro krok 15,3 příkladu 15 s tím rozdílem, že se meziprodukt
15.2 nahradí meziproduktem 60.2. Požadovaný produkt se odpaří ve formě žlutých krystalů.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 261,93, r. t. = 9,62 min.
60.4 směs 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,6-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný pro krok 15.4 příkladu 15 s tím rozdílem, že se meziprodukt
15.3 nahradí meziproduktem 60.3 a anilin se nahradí (2-aminoethyl)pyrrolidinem. Teplota tání: 150 °C.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,78-7,76 (m, 1H, H arom.), 7,43-7,37 (m, 2H, Harora.), 5,41 (s, 1H, CH) , 3,38-3,36 (m, 2H, CHJ , 3,28-3,26 (m, 4H,
CH2), 2,68-2,64 (m, 2H, CHJ , 1,70-1,67 (m, 4H, 2 CH^) .
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHZ) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,40 a 4,42 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 373,99, r. t. = 7,76 min.
Sloučeniny příkladů 61 až 65 se obdrží způsobem podobným způsobu popsanému pro příklad 60.
φφ ·
- 115 φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ • φ φ φφ · φφ φφ · • · φφφ • · φφφφ • φφφ Φφφφφ •φφφφ • · φφ φ
Příklad 61: směs 2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-{2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[4-(diethylamino)fenyl]-6-{2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Nukleární magnetická resonance 4H {DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,91-7,89 (d, 2H, H arom.), 6,83-6,81 {d, 2H, H arom.),
5,29 (s, 1H, CH) , 3,47-3,42 (m, 4H, 2 CHJ , 3,41-3,38 (m,
2H, CH/, 3,25-3,21 (m, 2H, CH/ , 2,19 (s, 6H, 2 CH/ , 1,12 (t, 6H, 2 CHJ .
Tyto dvě složky v této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance {400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou
5,29 a 5,30 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 383,20, r. t. = 8,30 min.
Příklad 62: směs 2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin -1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[4-{diethylamino) fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Nukleární magnetická resonance ΧΗ {DMSO d6, 400 MHz, δ): 7,91-7,88 (d, 2H, Harom.), 6,83-6,81 (d, 2H, Harom.),
5,29 (s, 1H, CH) , 3,47-3,42 {m, 4H, 2 CH/ , 3,37-3,35 (m, 2H, CHJ , 3,26-3,23 (m, 4H, 2 CHJ , 2,66 (t, 2H, CHJ , 1,70-1,68 (m, 4H, 2 CH/m 1,14 (t, 6H, 2 CHJ .
Tyto dvě složky v této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou
- 116 5,28 a 5,29 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 409,10, r. t. = 8,40 min.
Příklad 63: směs 2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Teplota tání: 169 °C.
Tyto dvě složky v této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,39 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 346,20, r. t. = 8,10 min.
Příklad 64: směs 2-(4-chlorfenyl)-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-chlorfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 360,10, r. t. = 8,10 min.
Příklad 65: směs 2-(4-chlorfenyl)-5-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-chlorfenyl)-6-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Nukleární magnetická resonance ^H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 8,13-8,09 (m, 2H, Harom.), 7,70-7,67 (m, 2H, H arom.), 5,36 (s, 1H, CH), 3,18-3,15 (m, 2H, CHJ, 2,25-2,21 (m, 2H,
9 • · 9 9 • 9 9 ·
9 999« « •9« «9 9 9
9« 9 • * 9 • · 9 «
9 99 *9 • · 9 ·» »
- 117 CHJ, 2,13 (s, 6H, 2 CH3), 1,62-1,58 (m, 2H, CHJ , 1,48-1,44 (m, 2H, CHJ .
Tyto dvě složky v této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,35 a 5,37 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 374,10, r. t. = 8,20 min.
Příklad 66: směs 2-(2-fluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-fluorfenyl)-6- {[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
66.1 2-diazocyklohexan-l,3-dion
Směs 4-acetamidobenzensulfonylazidu (25 g, 104 mmol) a triethylaminu (36 ml, 250 mmol) v dichlormethanu udržovaná na teplotě nižší než 30 °C vnějším chlazením se zpracuje přidáváním po kapkách roztoku cyklohexan-1,3-dionu (13 g,
115 mmol) ve 200 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 75 min při teplotě okolí a poté se zfiltruje Celitem.
Po odpaření na zhruba 300 ml se filtrát promyje vodou a poté se vysuší síranem sodným. Hnědožlutá tuhá látka (14 g, 88 %) obdržená odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku je podobná látce obdržené v příkladu 55.1 a použije se stejně jako tato látka v následujícím kroku.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO-dg, δ): 1,93 (m, 2H), 2,50 (t, 4H).
Nukleární magnetická resonance X3C (DMS0-dg, δ):
φ φ
118
Φ· · * » · • φφφ • ·φφφφ φ • φ φ • Φ φ «· • Φ φ • φ · • » · » • φ φφφφφ φφφ φφ φ
18,20, 36,68, 190,96.
66.2 2-(2-fluorfenyl)-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4(5H)-on
Směs rhodium-acetátu (32 mg, 72 ptmol) a 2-fluorbenzonitrilu (2,31 ml, 22 mmol) v perfluorbenzenu (5 ml) se zpracuje při teplotě 60 °C přidáváním po kapkách roztoku diazocyklohexandionu (který se obdrží v kroku 66.1, l g, 7,24 mmol) v 5 ml perfluorbenzenu. Reakční směs se udržuje na teplotě 60 °C do skončení uvolňování dusíku (1 h, chromatografie na tenké vrstvě silikagelu 2% směsí methanol/dichlormethan) . Po ochlazení na teplotu místnosti a filtraci se rozpouštědlo z filtrátu odpaří, zbytek se purifikuje chromatografií (na silikagelu, eluce směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1) s obdržením světle žluté práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance X3C (CDC13, δ):
2,31 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,09 (t, 2H) , 7,19-7,28 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 1H) , 8,15-8,19 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 232,08, r. t. = 9,28 min.
66.3 5-brom-2-(2-fluorfenyl)-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4{5H)-on
Roztok meziproduktu 66,2 (470 mg, 2 mmol) v kyselině octové (5 ml) se zpracuje bromem v kyselině octové (0,2 M, ml, 2 mmol) v průběhu 4 d při teplotě místnosti (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1). Reakční směs se poté zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté 5% • · « · · · · ·
- 119 roztokem disiřičitanu sodného. Po vysušení síranem sodným a odpaření těkavých složek za sníženého tlaku se obdrží žlutá olejovitá kapalina, která se purifikuje chromatografii (na silikagelu, eluce směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1) s obdržením bílé práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO-ds, δ): 2,49 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,95 (t, 1H),
7,39-7,48 (m, 2H), 7,63-7,67 (m, 1H), 8,03-8,08 (t, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 309,93, r. t. - 10,08 min.
66.4 2-(2-fluorfenyl)-4-hydroxy-l,3-benzoxazol
Meziprodukt 66.3 (6,52 g, 21 mmol) v roztoku tetrahydrofuranu (100 ml) se zpracuje po kapkách diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (4,7 ml, 31 mmol). Po dokončení reakce (1,5 h, kontrola chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1) se reakční směs zředí ethyl-acetátem a promyje se postupně 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší a odpaří s obdržením hnědého zbytku, který se purifikuje chromatografii (na silikagelu, eluce směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1) s obdržením béžové zbarvené práškovité látky.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO-ds, δ):
6,80 (d, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,18 (t, 1H) , 10,43 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 230,07, r. t. = 10,03 min.
• 44444 4 • 4 »
4 4
- 120
66.5 2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný pro krok 15.3 příkladu 15 s tím rozdílem, že se meziprodukt
15.2 nahradí meziproduktem 66.4. Obdrží se žlutá práškovitá látka.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO-de, δ): 6,94 (Široký, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,18 (t, 1H).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 244,04, r. t. = 9,73 min (61 %) a MH3 + = 246,06, r. t. = 8,70.
66.6 směs 2-(2-fluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-fluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný pro krok 15.4 příkladu 15 s tím rozdílem, že se meziprodukt
15.3 nahradí meziproduktem 66.5 a anilin se nahradí N,N-dimethylethylendiaminem. Teplota tání: 191 °C.
Nukleární magnetická resonance (DMSO-dg, δ): 2,19 (s, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 8,13 (m, 1H).
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,40 a 5,41 ppm.
• · · · · • ·
- 121
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 330,14, r. t. = 7,69 min.
Příklad 67: směs 2-(2-fluorfenyl}-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 66 s tím rozdílem, že se místo N,N-dimethylethylendiaminu použije N-(2-aminoethyl)pyrrolidin. Teplota tání: 152 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,39 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 356,1, r. t. = 7,8 min.
Příklad 68: směs 2-(2-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-bromfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
68.1 2-(2-bromfenyl)-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4(5H)-on
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný pro krok 66.2 s tím rozdílem, že se místo
2-fluorbenzonitri- lu použije 2-brombenzonitril. Obdrží se žlutá tuhá látka.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 292,0, r. t. = 9,8 min.
• · · • · • · · • ·· · ·
- 122 68.2 5-brom-2-(2-bromfenyl)-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4(5H)-on
Směs meziproduktu 68.1 (6,6 g, 22 mmol) a bromidu měďnatého (10 g, 45 mmol) v ethyl-acetátu (250 ml) se zhruba 1 ml kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h (kontrola chromatografii na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1). Reakční směs se poté zfiltruje na Celitu, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1) s obdržením světle žluté práškovíté látky.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 371,8, r. t. = 10,5 min.
68.3 2-(2-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion
Tato sloučenina se obdrží z meziproduktu 68.2 způsoby popsanými pro kroky 66.4, 66.5 a 66.6. Teplota tání: 138 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,41 a 5,43 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 390,0, r. t. = 7,9 min.
Příklad 69: směs 2-(2-bromfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-bromfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu • · · · · · · > « · Λ : : ····« ..........
·· · ·*· «· »· .
- 123 Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob, který se popisuje v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo N, N-dimethylethylendiaminu použije N-(2-aminoethyl)pyrrolidon. Teplota tání: 122 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,40 a 5,42 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 416,0, r. t. = 8,0 min.
Příklad 70: směs 2-(2-bromfenyl)-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1, 3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-bromfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se N,N-dimethylethylendiamin nahradí Ν,Ν-dimethylpropyldiaminem. Teplota tání: 119 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,38 a 5,40 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 404,0, r. t. = 8,0 min.
Příklad 71: směs 2-(2-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-chlorfenyl)-6• ftft ft · · · ft · ft··· • · · ftft · • · · · • · · · · • · * · ftftftft • · · ·
- 124 -{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 66 s tím rozdílem, že se 2-fluorbenzonitril nahradí 2-chlorbenzonitrilem. Teplota tání: 137 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,39 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 346,1, r. t. = 7,8 min.
Příklad 72: směs 2-(2-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2-chlorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 71 s tím rozdílem, že se použije N,N-dimethylethylendiamin místo N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu.
Teplota tání: 85 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,40 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 372,1, r. t. - 8,0 min.
Příklad 73: směs 2-(3-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(3-bromfenyl)-6• · · • · φφ · • · • · φ • ···· *· φ
- 125
-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 3-brombenzonitril. Teplota tání: 133 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,39 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ - 390,0, r. t. = 8,1 min.
Příklad 74: směs 2-(4-bromfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-bromfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 4-brombenzonitril a místo N,N-dimethylethylendiaminu se použije N-(2-aminoethyl)pyrrolidin. Teplota tání: 181 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,37 a 5,39 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromátografie: MH+ = 415,0, r. t. =8,3 min.
Příklad 75: směs 2-(4-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylaminoethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-bromfenyl)-6- 126 • 4
4 4 • 4··· « • · · • · 4 · ·4444 • 4 • · ♦
-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Způsob přípravy je stejný jako způsob použitý v příkladu 74 s použitím Ν,Ν-dimethylethylendiaminu místo N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu. Teplota tání: 184 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,38 a 5,40 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 390,1, r. t. = 8,2 min.
Příklad 76: směs 2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
76.1 2-(4-fluorfenyl)-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4(5H) -on
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v kroku 66.2 s tím rozdílem, že se místo 2-fluorbenzonitrilu použije 4-fluorbenzonitril. Obdrží se žlutá tuhá látka.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 232,1, r. t. = 9,4 min.
76.2 5-brom-2-(4-fluorfenyl)-6, 7-dihydro-l,3-benzoxazol-4(5H)-on
Pyridium-tribromid (996 mg, 3,11 mmol) se přidává ve třech stejných dílech v časových intervalech 2 až 3 min k roztoku meziproduktu 76.1 (600 mg, 2,59 mmol) v ledové kyselině octové (25 ml), který je zahřátý na 50 °C. Reakční směs se udržuje na teplotě 50 °C po dobu 4 h (chromatografie *
• 4444 4
- 127 na tenké vrstvě silikagelu, eluce směsí ethyl-acetát/heptan v poměru 1:1). Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku. Reakční směs se poté zfiltruje Celitem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu elucí směsí ethyl-acetát/hexan v poměru 1:1 s obdržením světle žluté práškovité látky. Organické fáze se spojí a promyjí 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným a odstranění těkavých složek za sníženého tlaku se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu elucí směsí ethyl-acetát/hexan v poměru 1:1 s obdržením béžové zbarvené práškovité látky.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 312,0, r. t. = 10,3 min.
76.3 směs 2-(4-fluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-fluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Tato sloučenina se obdrží z meziproduktu 76.2 způsoby popsanými pro kroky 66.4, 66.5 a 66.6. Teplota tání: 162 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,37 a 5,39 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 356,1, r. t. = 8,0 min.
Příklad 77: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethyl•9 * • · · • · · · • 9 9999 •99
- 128 • ·· ·· « ♦♦ · · · » * • * · · · ♦ # • · · · · 9 9999 * · · « 9 « *·· ·· 9· « amino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 76 s tím rozdílem, že se N,N-dimethylethylendiamin nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem. Teplota tání:
170 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,38 a 5,39 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 330,1, r. t. = 7,8 min.
Příklad 78: směs 5-[(l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 5-[(1-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 76 s tím rozdílem, že se N,N-dimethylethylendiamin nahradí (1-benzylpyrrolidin-3-yl)aminem. Teplota tání: 180 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,37 a 5,39 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 418,1, r. t. = 8,5 min.
• · · · · · · · v · · · »
- 129 « · · • · · « • · · · · · •91 • · «
Příklad 79: směs 5-{[3-(dimethylamino)propyl] amino}-2-(4-fluorfenyl-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 76 s tím rozdílem, že se N,N-dimethylethylendiamin nahradí Ν,Ν-dimethylpropylendiaminem. Teplota tání:
149 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,35 a 5,37 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 344,2, r. t. = 7,9 min.
Příklad 80: směs 2-(3,5-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(3,5-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 3,5-difluorbenzonitrilem a Ν,Ν-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem. Teplota tání: 158 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,41 a 5,43 ppm.
4
4 4
- 130 Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 374,0, r. t. = 8,0 min.
Příklad 81: směs 2-(3,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(3,5-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí
3,5-difluorbenzonitrilem. Teplota tání: 175 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,33 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 348,0, r. t. = 7,9 min.
Příklad 82: směs 2-(2,5-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,5-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí
2,5-difluorbenzonitrilem a Ν,Ν-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem. Teplota tání: 163 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,40 a 5,42 ppm.
* φ · • · · φ φ φ φφφφ φ ♦ · φ
• · φφφ φφφφφ
131
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 374,0, r. t. = 7,9 min.
Příklad 83: směs 2-(2,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,5-difluorfenyl) -6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2,5-difluorbenzonitrilem.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,41 a 5,43 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 348,0, r. t. = 7,7 min.
Příklad 84: směs 2-(2,3-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,3-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2,3-difluorbenzonitrilem. Teplota tání: 167 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,41 φφ φ φ φ φφφ • φφφφ
- 132 a 5,43 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 348,0, r. t. = 7,8 min.
Příklad 85: směs 2-(2,3-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,3-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2,3-difluorbenzonitrilem a N,N-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem. Teplota tání: 150 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance {400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,40 a 5,42 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 374,0, r. t. = 7,9 min.
Příklad 86: směs 2-(2,3-difluorfenyl)-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,3-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2,3-difluorbenzonitrilem a N,N-dimethylethylendiamin se nahradí Ν,Ν-dimethylpropylendiaminem. Teplota tání: 169 °C.
·· · « · • · · ♦ ···· · • · • 9 ♦
- 133
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,38 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 362,1, r. t. = 7,8 min.
Příklad 87: směs 5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí
3,4,5-trifluorbenzonitrilera a Ν,Ν-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,39 a 5,41 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 392,0, r. t. = 8,2 min.
Příklad 88: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a
6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahra4· · • · · · • · · · • · ···· « • · · *· ♦ ·
·· • · ♦ * · ·
- 134 dí 3,4,5-trifluorbenzonitrilem.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,40 a 5,42 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 366,1, r. t. = 8,1 min.
Příklad 89: směs 5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-[ (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí
2,3,4,5-tetrafluorbenzonitrilem a N,N-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,42 a 5,44 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 410,0, r. t. - 8,2 min.
Příklad 90: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dionu • · · • · · · • 9 · ·
9 9 9 9
999 9 9999
9 9 9
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný
135 v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2,3,4,5-tetrafluorbenzonitrilem. Teplota tání: 160 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,42 a 5,45 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 384,0, r. t. = 8,1 min.
Příklad 91: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-(fluormethyl) fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2-fluor-6-(trifluormethyl)benzonitrilem.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,44 a 5,46 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 398,0, r. t. = 8,0 min.
Příklad 92: směs 2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl] -5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu ft ftft • · · · • ft ftftftft · • ftft
136
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2-fluor-6-(trifluormethyl)benzonitrilem a N,N-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem.
Teplota tání: 166 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,43 a 5,45 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 424,1, r. t. = 8,1 min.
Příklad 93: směs 5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[3-(dimethylamino)propyl] amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2-fluor-6-(trifluormethyl)benzonitrilem a N,N-dimethylethylendiamin se nahradí N,N-dimethylpropylendiaminem.
Teplota tání: 128 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,42 a 5,43 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 412,0, r. t. = 8,0 min.
137 • · 9 • · 9 • «99 • 9 9999 9 •99 «9 99 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 *9 • 9 · · 9 ·«·« •99«·
9 99 ·
Příklad 94: směs 2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzonitrilem. Teplota tání:
182 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,43 a 5,46 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 414,0, r. t. = 8,3 min.
Příklad 95: směs 2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl] -5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzonitrilem a N,N-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem.
Teplota tání: 152 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednot99 « • 9 9 • 9 9 9
9 9999
9 9 ·
♦ · ··
- 138 livého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,43 a 5,45 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 440,0, r. t. - 8,5 min.
Příklad 96: směs 2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzonitrilem a N,N-dimethylethylendiamin se nahradí N,N-dimethylpropylendiaminem. Teplota tání: 121 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,41 a 5,43 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 428,0, r. t. = 8,4 min.
Příklad 97: směs 2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-5-{[3-(dimethylamino) propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-6-{[3-(dimethylamino)přopyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahra139 «· ·» · • · · • e · · • · ···» · • · · • · ·· · ··
« · · · ♦ · « dí 2-chlor-6-fluorbenzonitrilem.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,43 a 5,45 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 364,1, r. t. = 7,8 min.
Příklad 98: směs 2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se 2-brombenzonitril nahradí 2-chlor-6-fluorbenzonitrilem a Ν,Ν-dimethylethylendiamin se nahradí N-(2-aminoethyl)pyrrolidinem. Teplota tání: 124
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,41 a 5,44 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 390,1, r. t. = 7,9 min.
Příklad 99: směs 2-[3,4-dimethoxyfenyl]-5-{[2-(dimethylamino) ethyl] amino} -1, 3 -benzoxazol -4 , 7-dionu a 2-[3,4-dimethoxyfenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu • · · • · • · · · • · · · · · • · · β · ·
- 140 99.1 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4(5H)-on
Použitý způsob přípravy je stejný jako v kroku 66.2 s použitím 3,4-dimethoxybenzonitrilu místo 2-fluorbenzonitrilu. Obdrží se žlutá tuhá látka.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 274,0, r. t. = 8,9 min.
99.2 5-jod-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6,7-dihydro-l,3-benzoxazol-4 (5H)-on
Roztok meziproduktu 99.1 (500 g, 1,83 mmol) v kyselině octové (30 ml) se zpracovává po dobu 96 h při teplotě místnosti póly[styren-ko-(4-vinylpyridium-dichlorjodátem(1-))] (2,6 g, 8,25 mEq, příprava podle B. Sket a kol.,
Bull. Chem. Soc. Jpn (1989), 62., 3406-3408 (1989) (ověření chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při eluci 2% směsí methanol/dichlormethan). Polymer se odstraní filtrací a těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu elucí 1% směsí methanol/dichlormethan s obdržením žluté olejovité kapaliny.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromátografie: MH+ = 399,9, r. t. = 9,8 min.
99.3 směs 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu • ·
- 141 Tato sloučenina se obdrží z meziproduktu 99.2 způsoby popsanými pro kroky 66.4, 66.5 a 66.6. Teplota tání: 181 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,35 a 5,36 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 372,1, r. t. = 7,6 min.
Příklad 100: směs 2-[2-brom-3-pyridyl]-5-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2-brom-3-pyridyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Způsob přípravy je stejný jako způsob popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 2-bromnikotinonitril. Teplota tání: 133 °C.
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,43 a 5,45 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 391,0, r. t. = 7,4 min.
Příklad 101: směs 2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
101.1 N-(2,5-dimethoxyfenyl)cyklohexankarboxamid • · • · · · · ·
- 142 ml (7,62 mmol, 1,1 ekvivalentu) chloridu cyklohexanové kyseliny se přidá k roztoku 1,05 g (6,89 mmol)
2,5-dimethoxyanilinu v 10 ml směsi toluen/methanol (1:1). Reakční směs se udržuje za míchání při teplotě 70 °C po dobu 1,5 h a po ohřátí na teplotu místnosti se vylije do 50 ml vody. Požadovaný produkt se extrahuje 2krát 50 ml toluenu a poté se promyje 2krát 50 ml vody. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Obdrží se 1,46 g (výtěžek = 67 %) N-{2,5-dimethoxyfenyl)cyklohexankarboxamidu, který se použije v následujícím kroku bez další purifíkace.
Nukleární magnetická resonance (DMSO-de, 400 MHz δ): 8,84 (s, 1H, NH), 7,72-7,71 (m, 1H, Harom.), 6,93-6,91 (d, 1H, H arom.), 6,60-6,57 (m, 1H, H arom.), 3,76 (s, 3H, CH3), 3,66 (s, 3H, CH3), 1,78-1,70 (m, 6H, CH2, CH), 1,38-1,24 (m, 5H, CH/ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografíe: MH+ = 264,14, r. t. = 10,76 min.
101.2 N-(2,5-dimethoxyfenyl)cyklohexankarbothioamid
1,46 g (5,54 mmol) N-(2,5-dimethoxyfenyl)cyklohexankarboxamidu se uvede do roztoku ve 40 ml bezvodého toluenu. Tento roztok se zahřeje na 100 °C a k reakční směsi se přidá 3,34 g (8,26 mmol, 1,5 ekvivalentu) Lawessonova činidla a tato reakční směs se poté udržuje ža míchání na teplotě 100 °C po dobu 4 h. Po vychladnutí na teplotu okolí se roztok vylije do 50 ml ledové vody a extrahuje toluenem. Organické fáze se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří. N-(2,5-Dimethoxyfenyl)cyklohexankarbothioamid se po• · • · • · · · ··· φ··· • ·«···· · · · · · · «· · • · · ······ • · · · ·· · · · φ ·
- 143 té purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu {eluce směsí dichlormethan/heptan v poměru 1:1 a poté v poměru 3:2). Obdrží se 1,26 g {výtěžek = 81 %) produktu ve formě žluté olej ovité kapaliny.
Nukleární magnetická resonance 1H (DMSO-dg, 400 MHz 5):10,76 (S, 1H, NH), 7,28-7,27 (m, 1H, Harom.), 7,02-6,99 (d, 1H, H arom.), 6,82-6,80 (m, 1H, Harom.), 3,73 (s, 3H, CHJ, 3,68 (s, 3H, CHJ, 1,77-1,75 <m, 4H, CHJ, 1,67-1,58 (m, 3H, CH , CH), 1,31-1,15 (m, 4H, 2CH ).
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromátografie: MH+ = 280,12, r. t. = 11,38 min.
101.3 2-cyklohexyl-4,7-dimethoxy-l,3-benzothiazol
1,26 g {4,50 mmol) N-(2,5-dimethoxyfenyl)cyklohexankarbothioamidu se rozpustí ve 100 ml 1,5 M roztoku hydroxidu sodného {100 ml) a reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C před přidáním 25 ml čerstvě připraveného 20% vodného roztoku hexakyanoželezitanu draselného (5,05 g KjFe(CN)J, 3,4 ekvivalentu). Reakční směs se udržuje za míchání na teplotě místnosti po dobu 24 h a poté se obdrží 1,1 g (výtěžek 88 %) požadovaného benzothiazolového derivátu filtrací, promytím chladnou vodou a vysušením za sníženého tlaku za přítomnosti oxidu fosforečného.
Nukleární magnetická resonance % (DMSO-dg, 400 MHz δ): 6,95-6,85 (dd, 2H, H arom.), 3,88 (s, 6H, 2CHJ , 3,10-3,04 (m, 1H, CH), 2,10-2,07 (m, 2H, CHJ, 1,81-1,77 (m, 2H, CHJ, 1,70-1,67 (m, 1H, CH) , 1,57-1,51 (m, 2H, CHJ , 1,42-1,39 (m, 2H, CHJ, 1,26-1,28 (m, 1H, CH).
• · · · · 4 •44 44444
4 4
- 144 Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 278,09, r. t. = 11,91 min.
101.4 2-cyklohexyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion g (3,61 mmol) 2-cyklohexyl-4,7-dimethoxy-l,3-benzothiazolu se uvede do suspenze ve směsi acetonitril/voda v poměru 3:1) při teplotě 0 °C a poté se k této suspenzi přidá 4,36 g (7,96 mmol, 2,2 ekvivalentu) dusičnanu ceričitého a dusičnanu amonného. Reakční směs se udržuje po dobu
1.5 h za míchání při teplotě místnosti a poté se obdrží 0,78 g (výtěžek 88 %) 2-cyklohexyl-1,3-benzothiazol-4,7-dionu po filtraci, promytí chladnou vodou a vysušení za sníženého tlaku.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO-ds, 400 MHz δ): 6,90 (s, 2H), 3,15-3,10 (m, 1H, CH), 2,10-2,07 (m, 2H, CHz), 1,81-1,77 (m, 2H, CHJ , 1,65-1,70 (m, 1H, CH) , 1,55-1,39 (m, 5H, CH, CHJ .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 248,12, r. t. = 10,82 min.
101.5 N-(2,5-dimethoxyfenyl)cyklohexankarboxamid
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípravy použitý v kroku 15.4 příkladu 15, s tím rozdílem, že se místo meziproduktu 15.3 použije meziprodukt 101.4 a místo anilinu se použije Ν,Ν-dimethylethylendiamin. Obdrží se směs 80 % a 9 % 2-cyklohexyl-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dionu respektive 2-cyklohexyl-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]aminoj-l,3-benzothiazol-4,7-dionu.
9 9 99 99 •99 9999 99 • 999 999 e · • ····· 9 · · 999 9 • 99 ·····« • 9 · ··« 9 9 99 9
- 145 • 999
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO-dg, 400 MHz δ): 7,20 (t, 1H, NH), 5,49 a 5,43 (2s, Η), 3,24-3,21 <m, 2H, CHz), 3,09-3,12 (m, 3H, CH, CHJ, 2,19 (s, 6H, 2CHJ , 2,09-2,06 (m, 2H, CHJ , 1,80-1,77 (m, 3H, CH, CHJ ,
1,53-1,49 (m, 4H, 2CH2) , 1,41-1,38 (m, 1H, CH) .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 334,17, r. t. = 7,99 a 8,06 min.
Sloučeniny příkladů 102 až 113 se obdrží způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 101.
Příklad 102: směs 2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 360,16, r. t. = 8,14 a 8,19 min.
Příklad 103: směs 5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -2-thien-2-yl-l,3-benzothiazol-4,7-dionu a 6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-2-thien-2-yl-l,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 360,01, r. t. = 7,78 a 7,86 min.
Příklad 104: směs 2-{2,5-dichlorthien-3-yl)-5-{[2-(dimethylamino) ethyl] amino}-1, 3-benzothiazol-4, 7-dionu a 2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie:
• · • · · • · · · ·
- 146 MH+ = 401,86, r. t. = 8,44 a 8,59 min.
Příklad 105: směs 2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 427,87, r. t. = 8,63 a 8,80 min.
Příklad 106: směs 2-(2-furyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-(2-furyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 344,04, r. t. = 7,57 a 7,64 min.
Příklad 107: směs 5-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-2-(2-methoxyfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-methoxyfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 358,18, r. t. - 7,88 a 7,97 min.
Příklad 108: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie
MH+ = 346,14, r. t. = 7,85 a 7,94 min.
• 9 · • 9 ·
9 9 9 • · · 99 9
9 9 • 99 99
- 147 Příklad 109: směs 2-(2-fluorfenyl)-5-[{2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino] -1, 3 -benzothiazol-4, 7-dionu a 2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 372,14, r. t. = 7,97 a 8,06 min.
Příklad 110: směs 2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-(4-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 372,05, r. t. = 7,98 a 8,07 min.
Příklad 111: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2 - (4-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 6-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 346,05, r. t. = 7,87 a 7,95 min.
Příklad 112: směs 2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-1-yl ethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-(2,6-difluorfenyl) -6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 390,04, r. t. = 7,89 a 7,95 min.
Příklad 113: směs 2-(2,6-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethyl4 4 4 4 4 · 44 ·
44« 4444 4 · «
4 4 4 44« 4*44 • 4 4 44 4 4 · · 444 44404
444 444444 •4 4 44444 44 4
148 amino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a
2-(2,6-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 364,05, r. t. = 7,78 a 7,83 min.
Příklad 114: 5-[[2-(dimethylamino)ethyl](ethyl)amino]-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion
Tato sloučenina se obdrží způsobem podobným způsobu přípravy, který se popisuje v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 4-(2-aminoethyl)morfolinu použije Ν,Ν,Ν'-trimethylendiamin.
Nukleární magnetická resonance XH (DMSO-dg, 400 MHz δ): 5,53 (s, 1H, CH) , 3,73-3,70 (t, 2H, CHJ , 2,93 (s, 3H, CHJ, 2,74 (s, 3H, CHJ, 2,32-2,30 (t, 2H, CHJ , 1,92 (s, 6H, 2 CH ) .
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 280,11, r. t. = 7,03 min.
Příklad 115: 5-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion
Tato sloučenina se obdrží způsobem podobným způsobu přípravy, který se popisuje v příkladu 1 s tím rozdílem, že se místo 4-(2-aminoethyl)morfolinu použije Ν,N-dimethyl-Ν' -ethylendiamin.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie
MH+ = 294,07, r. t. = 7,20 min.
·· φ
- 149 • · φ φ • · ·φφφ • · · φφφ • φ • 9 · • ΦΦΦΦ Φ ·
Příklad 116: směs 2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl] -5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípra vy popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 2,6-dichlor-5-fluornikotinonitril.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 399,1, r. t. = 8,1 min.
Příklad 117: směs 2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípra vy popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 2,6-dichlor-5-fluornikotinonitril a místo Ν,Ν-dimethylethylendiaminu se použije N-(2-aminoethyl)pyrrolidin.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie MH+ = 399,1, r. t. = 8,1 min.
Příklad 118: směs 2-(2,4-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(2,4-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
150
4 • 4 4
4 4 4 • 4 4444
4 4
44 4 9 · ♦ 4 9 4 4 4 «
4 4 4 4 4 4
4 444 44444
4 4 4 4 4
44444 44 4
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípravy popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 2,4-difluorbenzonitril.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 348,1, r. t. - 7,8 min.
Příklad 119: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípravy popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 2,3,4-trifluorbenzonitril.
Teplota tání: 156 °C.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 366,1, r. t. = 8,0 min.
Příklad 120: směs 5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-triflurfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-triflurfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípravy popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 2,3,4-trifluorbenzonitril a místo Ν,Ν-dimethylethylendiaminu se použije N-(2-eminoethyl)pyrrolidin.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie:
MH+ =392,1, r. t. = 8,1 min.
ΦΦΦ φ φφφφ • φφ φφ ·
ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φφφφφ ΦΦΦ φ φ φ
ΦΦΦ φφ φφ ·
151
Příklad 121: směs 2-{3-fluor-4-methylfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6- {[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípravy popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 3-fluor-4-methylbenzonitril. Teplota tání: 179 °C.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografíe: MH+ = 344,1, r. t. = 8,1 min.
Příklad 122: směs 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6-[2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Použitý způsob přípravy je stejný jako způsob přípravy popsaný v příkladu 68 s tím rozdílem, že se místo 2-brombenzonitrilu použije 3-fluor-4-methylbenzonitril a místo N,N-dimethylethylendiaminu se použije N-(2-aminoethyl)pyrrolidin.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografíe: MH+ = 370,1, r. t. = 8,2 min.
Sloučeniny příkladů 123 až 127 se obdrží způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 101.
Příklad 123: směs 2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-(4-chlorfenyl)-6 ·« ··
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99 • · · ♦ • · · · • ····· ·
9 9
9 » • 9 *· · ·
- 152
-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 362,07, r. t. = 8,11 a 8,20 min.
Příklad 124: směs 2-(4-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 2-(4-chlorfenyl)-6-[2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 388,04, r. t. = 8,23 a 8,34 min.
Příklad 125: směs 5-{[2-(dimethylamino) ethyl] amino}-2-(2,3,4,5-tetraflurfenyl)-1,3-benzothizol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetraflurfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 400,01, r. t. = 8,23 a 8,32 min.
Příklad 126: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-triflurfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-triflurfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 382,03, r. t. = 8,10 a 8,19 min.
Příklad 127: směs 5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu a 6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dionu • · · «· · · • · · · · · · • ····· · 4 4 4
4 9 4 4 4
4 444 44
4 4 4
4 44 44
4 4
4 4 ··
- 153
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 408,02, r. t. = 7,97 a 8,05 min.
Sloučeniny příkladů 128 až 131 se obdrží způsobem podobným způsobu přípravy popsanému v příkladu 66.
Příklad 128: směs 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(1,3-benzodioxol-5-yl) -6-{ [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,35 a 5,37 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 356,07, r. t. = 7,72 min.
Příklad 129: směs 5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-ethylfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[2-{dimethylamino) ethyl]amino}-2-(4-ethylfenyl)-l,3-benzoxazol-4,7-dionu
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,36 a 5,38 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 340,18, r. t. = 8,24 min.
Příklad 130: směs 2-(4-ethylfenyl)-5-[{2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 2-(4-ethylfenyl)♦ · • · · • ···· • · 9 • ·· ··
- 154 -6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,35 a 5,36 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 366,15, r. t. - 8,34 min.
Příklad 131: směs 5-{[2-(dimethylamino) ethyl] amino}-2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu a 6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dionu
Tyto dvě složky této směsi lze charakterizovat posuny ve spektru nukleární magnetické resonance (400 MHz) jednotlivého protonu benzoxazoldionového kruhu, které jsou 5,39 a 5,40 ppm.
Hmotnostní spektrometrie - kapalinová chromatografie: MH+ = 360,09, r. t. = 7,67 min.
Farmakologická studie sloučenin podle tohoto vynálezu
Způsoby provedení
i) Měření fosfatasové aktivity purifikovaného Cdc25C rekombinantního enzymu
Fosfatasová aktivita MBP-Cdc25C proteinu se vyhodnotí defosforylací 3-O-methylfluorescein-fosfátu (OMFP) na 3-O-methylfluorescein (OMF) se stanovením fluorescence re• · * · « ft « ftft « • ftft
155 ·· ·· · • ftftft « · ftftft • ftft · ftft ft · ftftftft • ft ftft « akčního produktu při vlnové délce 475 nm. Tato zkouška umožňuje identifikaci inhibitorů cdc25 rekombinantního enzymu. Příprava hybridního proteinu MBP-cdc25C se popisuje v patentové přihlášce PCT WO 01/44467.
Tato reakce se provede na 384 jamkové desce v konečném objemu 50 μΐ. MBP-Cdc25C protein (připravený podle popisu výše) se uchovává v následujícím elučním pufru: 20 mM Tris-HCl pH 7,4, koncentrace 250 mM chloridu sodného, 1 mM ethylendiamintetraoctové kyseliny, l mM dithiothreitolu (DTT), 10 mM maltosy. Zředí se na koncentraci 60 μΜ v následujícím reakčním pufru: 50 mM Tris-HCl pH 8,2, koncentrace 50 mM chloridu sodného, 1 mM DTT, 20 % glycerolu. Měření šumu pozadí se provede v pufru bez přídavku enzymů. Produkty se testují při klesajících koncentracích počínaje od koncentrace 40 μΜ. Reakce se zahajuje přidáním roztoku OMFP při výsledné koncentraci 500 μΜ (připraveném předem z 12,5 mM zásobního roztoku ve 100% dimethylsulfoxidu (Sigma č.
M2629)). Po 4 h při teplotě 30 °C v 384-jamkové desce pro jednorázové použití se měří fluorescence při vlnové délce 475 nm s použitím zařízení pro vyhodnocování desek Victor2 (EGG-Wallac). Stanovení 50% inhibiční koncentrace enzymatické reakce se získá výpočtem ze 3 nezávislých pokusů. Pro lineární regresní analýzu se použijí pouze hodnoty lineární části sigmoidální křivky.
ii) Měření aktivity tyrosin fosfatasy CD45 enzymu
Měření tyrosin fosfatasové aktivity CD45 se provede na základě defosforylace peptidu ρρδΟ0-3^ enzymem CD45. Pro měření se použije pouze cytoplasmatická doména purifikovaného lidského enzymu CD45 (aminokyseliny 584 až 1281, molekulová hmotnost = 95 kDa) exprimovaná v expresním systému kva44 4
- 156 »99 ·· «
4 4 · 4 · · • · · * · a * • · ··· 4*444
4 4 4 4 4 ··· 44 44 4 sinek. Substrát je syntetický peptid založený na sekvenci negativní regulační domény ppGOc~Brc. Uvolněný fosfát se měří činidlem typu malachitové zeleně.
Reakce se provádí na 384-jamkové desce s konečným objemem 20 μΐ. Substrát pp60G“sirc: (P-301, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) se zředí na koncentraci 925 μΜ v následujícím pufru: 50 mM Hepes pH 7,2, koncentrace 1 mM EDTA, 1 mM dithiothreitolu (DTT), 0,05 % povrchově aktivní látky NP-40. Konečná koncentrace substrátu je 185 μΜ. Produkty se testují v rozmezí klesajících koncentrací počínaje od koncentrace 160 μΜ. Reakce se zahajuje přídavkem CD45 (SE-135, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA) při koncentraci 15 jednotek/^litr (1 jednotka = 1 pmol/min) zředěného v reakčním pufru. Konečná koncentrace enzymu je 1,75 jednotek/ml.
Po inkubaci po dobu 1 h při teplotě 30 °C se přidá činidlo BIOMOL Green Reagent (AK-111, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, USA)v objemu 50 μΙ/jamka. Po 20 až 30 min, kdy se vyvine zbarvení, se měří absorbance při vlnové délce 620 nm s použitím zařízení pro odečítání desek Victor2 (EGG-Wallac). Stanovení 50% inhibiční koncentrace enzymatické reakce se získá výpočtem ze tří nezávislých pokusů.
iii) Charakterizace antiproliferační aktivity
Jako příklad se studuje účinek ošetření na dvě lidské buněčné linie Mia-Paca2 a DU145 sloučeninami podle výše popsaných příkladů. Buněčné linie DU145 (buňky lidského karcinomu prostaty) a Mia-PaCa2 (buňky lidského karcinomu pankreasu) pocházejí od American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Buňky se umístí do 80 μΐ média Dulbecco's Modified Eagle (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France) , které je doplněné 10% fetálním telecím sérem inaktivo·« 9
9 9 9
9 9 9
9 9999 9 • » 9 ·· 9 9
157
99 »
9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 9 99 99 • 9 9 9 « « ·« «· 9 váným zahříváním (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francie),
50000 jednotkami/litr penicilinu a 50 mg/litr streptomycinu (Gibco-Brl, 10378-057, Cergy-Pontoise, France) a 2 mM glutaminu (Gibco-Brl, 10378-057, Cergy-Pontoise, France) a očkují se na 96-jamkovou destičku v den 0. Buňky se zpracují v den 1 v průběhu 96 h rostoucími koncentracemi každé z testovaných sloučenin až do koncentrace 10 μΜ. Na konci tohoto období se kvantitativně vyhodnotí buněčná proliferace kolorimetrickou zkouškou založenou na štěpení tetrazoliové soli WST1 mitochondriálními dehydrogenasami v životaschopných buňkách, které vede k tvorbě formazanu (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Tyto zkoušky se provádějí ve dvojicích s provedením 8 stanovení na testovanou koncentraci. Pro každou sloučeninu, která se má zkoušet, se používají hodnoty z lineární části sigmoidální křivky pro lineární regresní analýzu pro stanovení inhibiční koncentrace IC . Produkty se solubilizují v dimethylsulfoxidu (DMSO) při koncentraci 10-2 M a používají se v kultuře s konečnou koncentrací 0,1 % dimethylsulfoxidu.
Výsledky zkoušek
a) Sloučeniny příkladů 1 až 98, 101 až 104 a 107 až 115 mají hodnoty CI5O nižší nebo rovné 10 μΜ při měření fosfatasové aktivity purifikovaného rekombinantního enzymu Cdc25C.
b) Sloučeniny příkladů 1 až 5 mají hodnoty CIso nižší nebo rovné 10 μΜ při měření tyrosin fosfatasové aktivity enzymu CD45 .
c) Sloučeniny příkladů 1 až 9, 11, 14 až 34, 36 až 53, 55 až 58, 60 až 98 a 101 až 115 mají hodnoty CIso nižší nebo rovné 10 μΜ při zjišťování buněčné proliferace linií Mia-Paca2.
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9 ·
··
- 158 99 9
9 9
9 9 9
9 9999 ·
9 9
9
999 ·
9
9 9
9
d) Sloučeniny příkladů 1 až 9, 11, 14 až 34, 36 až 53, 55 až 58, 60 až 98 a 101 až 115 mají hodnoty CIso nižší nebo rovné 10 μΜ při zjišťování buněčné proliferace linií DU-145.
pv &οοΜ£5

Claims (15)

1. Použití sloučenin obecného vzorce I (I) ve kterém
R1 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -{CH2)-X-Y, skupinu -(CH2)-Z-NRSRS nebo skupinu -CHR35R3S, ve které R35 a R36 tvoří spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, indanylovou nebo tetralinylovou skupinu nebo též R3S a R3S spolu s atomy uhlíku, ke kterým se připojují, tvoří nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, s 1 až 2 heteroatomy zvolenými z atomů kyslíku, dusíku a síry, kde atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou být případně substituované skupinami zvolenými z alkylových skupin a benzylové skupiny,
R1 též může, pokud W představuje atom kyslíku, dále představovat karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně 1 až 3krát substituovaná substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu a alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alko• · · · · · ·
- 160 xyskupina, kde X představuje vazbu nebo některou lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu obsahuj ící 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém o 1 až
3 kondenzovaných kruzích zvolených závisle z kruhů se 3 až 7 členy nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené nezávisle z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojené ke skupině X členem N nebo CH, kde tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů zvolených nezávisle z případů skupin -CHR7-, -C0-, -NRS- a -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu a R8 představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též Y představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina a skupina SOaNHR® a ΝΗχθΗχχ, kde R® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu či fenylovou skupinu a RxO a Rxx představují nezávisle na sobě alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rs a R6 se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH ) -OH, • · • · ·
- 161 kde n je celé číslo od l do 6, nebo Rs představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a
Rs je atom vodíku nebo methylová skupina nebo též R5 a Rs tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde se členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu volí nezávisle ze skupin -CR12R13-, -0-, -S- a -NR14-, kde R12 a R13 představují nezávisle na sobě, vždy, pokud jsou přítomny, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R14 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3x substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu a alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR1SR1S-, -0-, -S- a -NR17- kde R15 a R1S představují nezávisle, vždy pokud jsou přítomny, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, • · • · · • · · • · · · • · ····
- 162 R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CI^-COOR18, -CH2-C0-NR:L9R20 nebo -CH2-NR21R22 nebo R4 představuje karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina nebo skupina NR3'7R3S, nebo R4 též představuje fenylovou skupinu mající dva substituenty, které společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, ris představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu,
R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina a skupina SO2NHR23 a NR24R29, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R2S představují nezávisle na sobě alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu, nebo též R19 a R2° spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění hete• ·
- 163 rocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR26R27-, -0-, -S- a -NR2®-, kde R26 a R27 představují nezávisle vždy, když jsou přítomné, atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu a R2S představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R2® představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3x substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkyovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být nezávisle substituovaná 1 až 3krát substituenty zvolenými nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR2S a skupina NR3OR31, kde skupina R2® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R3° a R3X představují nezávisle na sobě alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu, nebo též R21 a R22 tvoří spolu s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde R32 a R33 představují nezávisle, vždy když jsou přítomny, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty nezávisle zvolenými z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
4 4 • · • 444 4
4 4 • 44
- 164
R37 a R38 se volí nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo
R3V a R38 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR39R4°-, -0-, -S- a -NR41-, kde R3S a R4° představují nezávisle vždy, pokud se vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R41 představuje atom vodíku nebo některou alkylovou skupinu a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, nebo farmaceuticky přijatelné soli některé ze sloučenin tohoto obecného vzorce I pro přípravu léku zamýšleného pro inhibici fosfatas cdc25 a/nebo fosfatasy CD 45.
2. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje v nároku 1 nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny pro přípravu léku zamýšleného pro léčení jednoho z následujících onemocnění/jedné z následujících poruch: nádorová proliferační onemocnění, nenádorová proliferační onemocnění, neurodegenerativní choroby, parazitické choroby, virové infekce, spontánní vypadávání vlasů, vypadávání vlasů vyvolané produkty vnějšího původu, vypadávání vlasů vyvolané zářením, autoimunitní choroby, odmítnutí transplantátu, zánětlivá onemocnění a alergie.
3. Použití podle nároku 2, vyznačující se t i m, že tímto léčeným onemocněním je rakovina.
4. Použití podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce • · • · ···· • · ·
- 165
I je taková, že
Rx představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, skupinu -(CHJ-X-Y, skupinu -{CHJ-Z-NR5Re nebo skupinu -CHR3SR3e a R2 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo benzylovou skupinu nebo též Rx a R2 tvoří splečně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CH -O- a -NRX7, kde R17 představuje methylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, skupinu
-CH2-COORx8 nebo skupinu -CH2-CO-NR19R2° nebo skupinu
-CH2-NR2XR22 nebo též karboxylovou skupinu nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina nebo skupina NR37R3®.
5. Použití podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tato sloučenina obecného vzorce I je taková, že R1 představuje skupinu -(CHJ-Z-NR5R6.
6. Použití podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tato sloučenina obecného vzorce I je taková, že W představuje atom síry.
• · • · · •·999 9
- 166
7. Použití podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tato sloučenina obecného vzor ce 1 je taková, že W představuje atom kyslíku.
8. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že použitá sloučenina je jedna z následujících sloučenin:
2-methyl-5-{[2-(4-morfolinyl) ethyl]amino}-l, 3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4, 7-dion,
5-{ [3- (dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[3-(4-methyl-l-piperazinyl)propyl]amino}-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(1-ethylhexyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(1-adamantylmethyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-[(2-thienylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(3 -chlorbenzyl)amino]-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7- 167 ftft · • ft · • · · · • ·ftftftft · • · · ft ftft ftft · • ftftft · · ft • · · · ftftft • · ftftft ftftft·· • ftft ftft · ft···· ftft ·
-dion,
2-methyl-5-[(4-pyridinylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-(propylamino)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[3-(lH-imidazol-l-yl)propyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4, 7-dion,
4- {2 - [2-(methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5yl)amino]ethyl}benzensulfonamid,
5- (4-benzyl-1-piperazinyl)-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(2-methoxyethyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol -4,7-dion,
2-methyl-5-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol -4, 7-dion,
5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
168 • · · 4
4 4 4 4 • · ···· 4 • · 4 ••4 4 ·· 44 4 ·· 4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 444 44444 • 4 4 4 4 • 4 44 9
2-methyl-5-{[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]amino}-i,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{ [4-(dimethylamino)butyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion.
5-{[5-(dimethylamino)pentyl] amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{benzyl[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzo thiazol-4,7-dion, terč-butyl-methyl{3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl)amino]propyl}karbamát, terc-butyl-3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl)amino]propylkarbamát,
2-methyl-5-{[3-(methylamino)propyl]amino}-1,3-benzothiazol -4,7-dion,
5-[ (3-aminopropyl)amino]-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-díon,
6-chlor-5-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
169
9 9 • 99
9 ···· · • * • 99 • 9
9 9 9 • 9···
6-brom-5-{ [2- (dímethylamino) ethyl] amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6-(butylthio)-5-{[2-(dímethylamino) ethyl] amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-2-(morfolin-4-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-2-[(4-fenylpiperazin-l-yl)methyl]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-2-(piperidin-l-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[6-(dímethylamino)hexyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[6-(dímethylamino)hexyl]amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion, • ·
- 170
2-ethyl-5-morfolin-4-yl-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-morfolin-4-yl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2- (dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-6-methyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-fenyl-l, 3-benzoxazol -4,7-dion,
6- {[2- (dimethylamino)ethyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol -4,7-dion,
5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol -4,7-dion,
6-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol -4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-{[2- (dimethylamino)ethyl]amino}-l, 3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)- 171 amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[4-(dimethylamino) butyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-[2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -
- 172 -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-{[3-(dimethylamino)propyl] amino} -l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino} -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino} -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino} -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}• · • · · · • · ···· · • · · • · ·
- 173 -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- (3-bromfenyl) -6-{ [2- (dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- (4-bromfenyl) -5-[ (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- (4-bromfenyl) -6 - [ (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- (4-bromfenyl) -6-{ [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- (4-fluorfenyl) -6- [ (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- { [2-(dimethylamino) ethyl] amino}-2-(4-fluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- { [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-2- (4-fluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [ (l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino] -2- (4-fluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [ (l-benzylpyrrolidin-3-yl) amino] -2- (4-fluorfenyl) • · 444· • · 4 ‘
• · · · • · · 4 4 • · · · 4441
-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- { [3- (dimethylamino)propyl] amino}-2- (4-fluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino} -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino} -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- (2,5-dif luorfenyl) -6- [ (2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino} -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino} -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- (2,3-di fluor fenyl) - 5- {[2- (dimethylamino) ethyl] amino} • 9
9 9
9 9
- 175 -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-5-{[3-(dimethylamino)propyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1, 3 -benzoxazol -4, 7-dion,
6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluor• · · • ··*<
- 176 fenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- { [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl) fenyl]-1, 3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl] -5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-!,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-yl• · · ·· · • · · • · · · • · ····
- 177 ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2 -[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-yl ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-{[3-(dimethylamino) propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[3-(dimethylamino) propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- [2-chlor-6-fluorfenyl] -6-{ [3- (dimethylamino)propyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[3,4-dimethoxyfenyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- [3,4-dimethoxyfenyl] -6-{ [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-brom-3-pyridyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-brom-3-pyridyl] -6-{[2-(dimethylamino)ethyl] • φ φφ φ
ΦΦΦ φ • ΦΦΦ φ φ φφφφ φ • φ φ ·· φ · φφ φ
φ φ
Φ φ φ • ΦΦΦ • φ φφφφ
- 178 amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-thien-2-yl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-thien-2-yl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-furyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3• φφ ·· · φ • φ φ • · · φ φ φ φ • ΦΦ φφ ·· φ • · φ • · φ φ • · φφφφ • φ φ
- 179 -benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-furyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-methoxyfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-methoxyfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3 -benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3 -benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3 -benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3 -benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)• · «99 • 9 9 9* •···· 9
180 -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[[2-(dimethylamino)ethyl](ethyl)amino]-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-5-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-5- [ (2-pyrrolidin-l-yl ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-yl ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,4-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}·· ♦ • · ·
9 9 9 9 * ·9999 •99 • 9 9 • 9 9 • »9 • · · · • · 9999 9 • 9 9 ·· 9
- 181 * *· · · • · * • · · · • · · »·· ··
-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,4-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-l, 3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6-{[2-(dimethylamino) ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2- (4-chlorfenyl) -6-{ [2- (dimethylamino) ethyl]amino} - • · · φ · ·
- 182
-1,3-benzothíazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -2-(2,4, 6-trifluorfenyl) -1,3-benzothíazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -2-(2,4,6-trifluorfenyl) -1,3-benzothíazol-4,7-dion,
2-(l, 3-benzodioxol-5-yl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-ethylfenyl)• · 4 · · 4
4 4 4 • 4 4
- 183
-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino)-2-(4-ethylfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-ethylfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-ethylfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo některá farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
9. Jako lék sloučenina obecného vzorce I ve kterém • · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · • · ···· · ······ ···· ··· ······ ·· · *·· ·· ·· ·
- 184 Rx představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -(CHz)-X-Y, skupinu -(CH2)-Z-NRsRs nebo skupinu -CHR35R36, ve které R35 a R36 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou skupinu nebo tetralinylovou skupinu nebo též R35 a R36 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, nasycený heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí z případů atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, kde atomy dusíku tohoto heterocyklického kruhu mohou být případně substituované skupinami zvolenými z alkylových skupin a benzylové skupiny,
Rx může též, pokud W představuje atom kyslíku, představovat dále karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo alkoxyskupina, kde
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 nebo 5 atomech uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém, který se skládá z 1 až 3 kondenzovaných kruhů, které se nezávisle volí z kruhů o 3 až 7 členech nebo Y představuje nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se navzájem nezávisle voli z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH a tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů, které se volí z případů skupin -CHR7-, -CO-, -NR®-, -Oa -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R® představuje atom vodíku nebo alkylovou • 9
9 9 99 · • · · • · · · • · 9 · 9 · • · »
- 185 skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo Y též představuje karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SOzNHR® a skupina NR1OR1:L, kde skupina R9 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R10 a R11 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
R5 a R6 se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina (CHa)n-OH, ve které n představuje celé číslo od 1 do 6 nebo R5 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a
R6 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo též Rs a R6 společně s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nutné pro doplnění heterocyklického kruhu se nezávisle volí z případů skupin -CR12R13-, -0-, -S- a -NR14-, kde R12 a R13 navzájem nezávisle vždy, když se zde vyskytují, představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R14 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R14 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
9 9
9 · ·
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 • 9 ·
9 99
- 186
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR1SR16-, -0-, -S- a -NR17-, kde R15 a R1S navzájem nezávisle představují vždy, když se zde vyskytují, atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkýlovou skupinu, cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH2-COOR18, skupinu
-CH2-CO-NR19R2° nebo skupinu -CH2-NR21R22 nebo R4 představuje karbocyklickou či heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina nebo skupina NR37R38 a R4 též představuje fenylovou skupinu mající dva substituenty, které spolu tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R18 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, kde arylová část této skupiny může být případně substituovaná 1 až 3krát substitu• · · · «· ··· · · · · 9 · 9
9 · · 9 9 9 » · · · » « · ···· · · · · · · 9 9999 • · * 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 99 9 9 9
- 187 enty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR23 a NR24R2S, kde skupina R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu či fenylovou skupinu a skupiny R24 a R25 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R19 a R2° spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se nezávisle volí z případů skupin -CR26R27-, -0-, -S- a -NR28-, kde R26 a R27 představují nezávisle na sobě ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R28 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu a R28 rovněž představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se navzájem nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR29, skupina NR3OR31, kde skupina R29 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu či fenylovou skupinu a R3° a R31 představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu •99 9 9» 99 ·
999 · 9 9 9 9 9 ·
9 999 99 9 · 9 9 9
9 999999 9 9 999 99999 • 99 999999 • 9 * 9999 9 99 9
- 188 nebo též R21 a R22 společně s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se nezávisle volí z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, kde R32 a R33 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu či aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina, R37 a R3® se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo R37 a R3® spolu s atomem dusíku tvoří heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy, kde členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR39R4°-, -0-, -S- a -NR41-, kde R39 a R4° představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R41 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a
W představuje atom kyslíku nebo atom síry, lze si uvědomit, že pokud W představuje atom síry a R4 představuje případně substituovanou arylovou skupinu, potom se R1 volí z případů alkoxyalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina -(CHJ-X-Y a -(CHJ-NR5RS nebo některá farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny.
4 · · • ··♦·
- 189
10. Léčivý prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce IM je jedna z následujících sloučenin:
2-methyl-5-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{ [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4, 7-dion,
5-{ [6- (dimethylamino) hexyl] amino}-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[3-(dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(1-ethylhexyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(1-adamantylmethyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-[(2 -thienylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-[(4-pyridinylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4, 7-dion, ·« ·
- 190 • ·· ·· · ♦ · · » · * · • · · · · · · • · ··· * · · · « • · · · · « ····· · · ·
2-methyl-5-(propylamino)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
4- {2-[2-{methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5yl)amino]ethyl}benzensulfonamid,
5- (4-benzyl-l-piperazinyl)-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(2-methoxyethyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol -4,7-dion,
2-methyl-5-[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[3- (dimethylamino)propyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[3-(2-methylpiperidin-1-yl)propyl]amino}-l,39 9 9 9 • 9 9 1
9 9 9999 9 ♦ · 9 9 9 9 • »99 ·····
9 · 9 9 ·
9 9 9 9 ·
- 191
-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[5-(dimethylamino)pentyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{benzyl[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzo thiazol-4,7-dion, terc-butyl-methyl{3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl)amino]propyl}karbamát, terc-butyl-3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl)amino]propylkarbamát,
2-methyl-5-{[3-(methylamino)propyl]amino}-l,3-benzothiazol -4,7-dion,
5- [(3-aminopropyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- chlor-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
6-brom-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
6-(butylthio)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-2-methyl• · · · • ····· 4
4 4 4
44 * • · 4 ♦ ·
4 » · 4 4 · » · * 4 4 4 4 4 4 • · · 4 « • 4 4 4 4
- 192
-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{ [2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(morfolin-4-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[(4-fenylpiperazin-l-yl)methyl]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{ [2-(dimethylamino)ethyl] amino}-2-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{ [6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-morfolin-4-yl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2 -ethyl-6-morfolin-4-yl-1,3-benzoxazol-4,7-dion, »Φ Φ • Φ Φ
Φ ΦΦ*
Φ ΦΦΦΦΦ Φ
ΦΦΦ * φφφ
9 Φ Φ Φ · • ΦΦΦΦ
193
5 - { [2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2-ethyl-6-methyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion, • · φφ ·
Φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φ
- 194
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[4-(dimethylamino)butyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-[2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
99 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9999 9
9*9
9 9 * 9 • 9 • ·· • 9 9 9 9
9 9999
9 *
- 195 2-(2-bromfenyl)-6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6 - [ (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-{ [3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6-{ [3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-bromfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion, • ·
196 ·· · • · · ♦ • · 9 · • · ···· ·
9 · ·
99 · · • ·· • · 9
9 9 9 9 • 9 9999
9 9 9
99 9
2-(4-bromfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-5-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-6-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[3-(dímethylamino)propyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion, • « ♦ · · • ····
197 * · · · · · · • · · · · 9 · • · · f · · »·· • · ····«· ·· · ··· ·· ·· ·
6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion, φφ φ • · φ φ φ ΦΦΦ φ φφφφφ φ
ΦΦΦ • φ φ φ
- 198 φφ φφ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φφφφ • ΦΦΦ φφφφ φ φ ΦΦΦ φφ φφ φ
2-(2,3-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-{ [3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-{(2- (dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
99 ·
9 9 9
9 9 9 9
9 99999
9 9 9
99 9
- 199 99 9
9 9 9
9 9 9 9 • · ···«
9 9 9
6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-yl ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-yl ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluor methyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluor methyl)fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[2-(dimethylamino) ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-yl ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-yl ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
200 *« ·
19 1 1
9 19 9 • 9 1119 · • · · ·· 1 1
91 99 9
19 19 1
11 19 11
9 111 1 1911
11 111
1 11 11 9
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-{[3-(dimethylamino) propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[3-(dimethylamino) propyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2- [2-chlor-6-fluorfenyl]-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-l, 3-benzoxazol-4,7-dion,
2- [2-chlor-6-fluorfenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1, 3-benzoxazol-4,7-dion,
2- [2-chlor-6-fluorfenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[3,4-dimethoxyfenyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l, 3-benzoxazol-4,7-dion,
2- [3,4-dimethoxyfenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-brom-3-pyridyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l, 3-benzoxazol-4,7-dion,
2- [2-brom-3-pyridyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
201 *· · • φ * · • » · · • · ···· · * » · ·· · φ ·· ·· • · · ·
4 · · Φ • 4 Φ · « • · Φ · • Φ4 «4 • · ·ΦΦ·
2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-thien-2-yl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-thien-2-yl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzothíazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothíazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothíazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-furyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-furyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion, ·· ·* · • · · • · · · • · «··· · • · · ·· · • ·· ♦ · · • · · · • · · · · • · · · »··· • · · · «· ·.
202
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-methoxyfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- { [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-2- (2-methoxyfenyl) -l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion, ·· * • · · -.
• · · · t ····· · • · ·
203
2-(2,6-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino) ethyl] amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[[2-(dimethylamino)ethyl](ethyl)amino]-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,4-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,4-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion, • · · · · · · • · · . . . · • · . . · · • · ···« · . . · • · i ··· ·· ·· ·
204
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2 -(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion, • · • ···· • · • · · • ·· · ·
- 205 2-(4-chlorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-i,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-ethylfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-ethylfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
9 9999 .··. .**·’· • :.: : · ‘.z
- 206 2-(4-ethylfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-ethylfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)-1, 3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluor-6-methoxyfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo některá farmaceuticky přijatelná sůl jedné z těchto sloučenin.
11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačujícíse tím, že obsahuje jako aktivní složku jednu z následujících sloučenin:
2-methyl-5-{[2-(4-morfolinyl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion, • ·
- 207 5-{[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(1-ethylhexyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(l-adamantylmethyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-[(2-thienylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(3-chlorbenzyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-[(4-pyridinylmethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion, *
2-methyl-5-(propylamino)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[3-(1H-imidazol-1-yl)propyl]amino}-2-methyl-l,3 -benzothiazol-4,7-dion,
4- {2-[2-(methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5yl)amino]ethylJbenzensulfonamid,
5- (4-benzyl-l-piperazinyl)-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(2-methoxyethyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion, • · · · · ♦ · • · · • ····
- 208
2-methyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol -4,7-dion,
2-methyl-5-[(2-piperidin-l-ylethyl)amino]-i,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(diisopropylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(1-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{ [3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-methyl-5-{[3-(2-methylpiperidin-l-yl)propyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5 - { [4-(dimethylamino)butyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[5-(dimethylamino)pentyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{benzyl[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion, :·: :· :
.....
• · · · · «· · • · • · · ····
- 209 terč-butyl-methyl{3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-1,3-benzothiazol-5-yl)amino]propyl}karbamát, terc-butyl-3-[(2-methyl-4,7-dioxo-4,7-dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl)amino]propylkarbamát,
2-methyl-5-{[3-(methylamino)propyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- [(3-aminopropyl)amino]-2-methyl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- chlor-5- { [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6-brom-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-l, 3-benzothiazol-4,7-dion,
6-(butylthio)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-methyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- { [2- (dimethylamino) ethyl] amino} -2- (morfolin-4-ylmethyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[(4-fenylpiperazin-l-yl)methyl]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-{[6-(dimethylamino)hexyl3 amino}-2-ethyl-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
- 210 6-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-[(1-ethylhexyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- azokan-l-yl-2-ethyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-5-morfolin-4-yl-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-ethyl-6-morfolin-4-yl-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-ethyl-6-methyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl)amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-{[6-(dimethylamino)hexyl]amino}-2-fenyl-l,3-benzoxazol• ·
- 211 -4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[4-(diethylamino)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)propyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}- • · • · · • ···· ··
- 212 -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[4-(dimethylamino)butyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2 -(2-fluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-[2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-5-{[3-(dimethylamino) propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-bromfenyl)-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}44
4444 «44 ··
213
-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2-chlorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-bromfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-bromfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] 99
9 ’ • 9 • ····
9 ···*
- 214 -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(l-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(1-benzylpyrrolidin-3-yl)amino]-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-5-((2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-6- [ (2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,5-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}·» • · • ··
99 «
Β · · • ··« 9 <
- 215 -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-5-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,5-difluorfenyl)-6-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-5-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-{[2-(dímethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-5-{[3-(dímethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,3-difluorfenyl)-6-{[3-(dímethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl)• · • · · • ···· • * • · • · · • ····
- 216 -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6 -{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl) fenyl] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-fluor-6-(trifluormethyl)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-yl• ···· • · • · »· · • ·· · ·
217 ethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[3-(dimethylamino)propyl]amino}-2-[2-fluor-6-(trifluormethyl) fenyl]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-5-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl] -6-{[3-(dimethylamino)propyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl] -5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)4« ··· »1 • 4 • · · • 444· • ·
4* • · ··· • ···· 4 ·
218 amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-chlor-6-fluorfenyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3,4-dimethoxyfenyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[3,4-dimethoxyfenyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-brom-3-pyridyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-l, 3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2-brom-3-pyridyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-5-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino] -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-cyklohexyl-6-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino] -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-thien-2-yl-l,3-benzothiazol-4,7-dion,
6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-thien-2-yl-l,39 • · > 9 · • ··«· · • * ·· • · • · ··· ♦· ·· · • · *· • · · · ! ····· • · ϊ ·· *
219
-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,5-dichlorthien-3-yl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-furyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-furyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- { [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-2- (2-methoxyfenyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-methoxyfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3• ···· 9
99 ·
- 220 • · · · · • · 9 · · 9 • · · · · ····
9 9 9 9 «
9 9 9 9 9
-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4, 7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-fluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-fluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(2,6-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[[2-(dimethylamino)ethyl](ethyl)amino]-2-raethyl-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5-[[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-2-methyl• · · • · · « • · · *·· ·
221
-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-[2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl]-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl) amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,4-difluorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(2,4-difluorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,3,4-trifluorfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl] • ·
- 222 • · · · • · 444« · • · · • · • · 4 • 44« amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl] amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(3-fluor-4-methylfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(4-chlorfenyl)-6-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorfenyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluorfenyl) -1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(3,4,5-trifluor• ···· ·
- 223 fenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
5- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
6- [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino]-2-(2,4,6-trifluorfenyl)-1,3-benzothiazol-4,7-dion,
2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-l,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-ethylfenyl) -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- {[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-2-(4-ethylfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-ethylfenyl)-5-[(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
2-(4-ethylfenyl)-6 - [(2-pyrrolidin-l-ylethyl)amino] -1,3-benzoxazol-4,7-dion,
5- { [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-2- (2-fluor-6-methoxyfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion,
6- { [2- (dimethylamino) ethyl] amino}-2- (2-fluor-6-methoxyfenyl)-1,3-benzoxazol-4,7-dion nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
• · · • · · • · · * • · · · · · ·
- 224
13. Sloučenina obecného vzorce II ve kterém
Rx představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, alkylthioalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, skupinu -{CHJ-X-Y, skupinu -(CHJ-Z-NR5R6 nebo skupinu -CHR3SR36, ve které R3S a R3e tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, indanylovou nebo tetralinylovou skupinu nebo též R35 a R36 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému se připojují, nasycenou heterocyklickou skupinu o 5 až 7 členech, která obsahuje 1 až 2 heteroatomy, které se volí z atomů kyslíku, dusíku a síry, kde atomy dusíku této heterocyklické skupiny mohou být případně substituované skupinami zvolenými z případů alkylových skupin a benzylové skupiny,
Rx může dále, pokud W představuje atom kyslíku, dále představovat karbocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina nebo
- 225 • · · · · · » *··* · · · . , • ·♦···· · · ··· · ·«· · ··· ····«· ·· · ··· »· ·· , alkoxyskupina,
X představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Y představuje nasycený uhlíkatý cyklický systém, který obsahuje 1 až 3 kondenzované kruhy, které se navzájem nezávisle volí z kruhů o 3 až 7 členech nebo
Y představuje nasycený heterocyklický kruh, který obsahuje l až 2 heteroatomy, které se nezávisle volí z atomů kyslíku, dusíku a síry a připojují se ke skupině X členem N nebo CH a tento nasycený heterocyklický kruh dále obsahuje 2 až 6 dalších členů, které se navzájem nezávisle volí z případů skupin -CHR7-, -C0-, -NR®-, -0- a -S-, kde R7 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R® představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též Y představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO^NHR9 a skupina NRXOR1:L, kde R9 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a Rxo a Rxx představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
Z představuje vazbu nebo lineární či rozvětvenou alkylenovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku,
Rs a R6 se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, aralkylová skupina nebo skupina -(CH2) -OH, ve které n představuje celé číslo od 1 do 6 • · · · • ·9999 • · · • · · ·· 99 9 • · · · 9 • · · 9 9 ·
9 9 9 9 9 9999 • 9 9 9 9
226 nebo R5 představuje alkoxykarbonylovou skupinu, haloalkoxykarbonylovou skupinu nebo aralkoxykarbonylovou skupinu a Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo též Rs a R6 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí nezávisle z případů skupin -CR12R13-, -0-, -S- a -NR14-, kde R12 a R13 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R14 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R14 představuje fenylovou skupinu, která je případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R1 a R2 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 8 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR15R1S-, -0-, -S- a -NR17-, kde R15 a R1S představují nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R17 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu,
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, haloalkylovou skupinu, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, • ·
227 • · • φ φ φ φφφφ φ φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ φ« φ φ φ φ
R4 představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu cykloalkylalkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu -CH2-COOR18, skupinu -CH2-CO-NR19R2° nebo -CH2-NR21R22 nebo R4 představuje karbocyklickou nebo heterocyklickou arylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 4krát substituenty, které se nezávisle volí z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina nebo skupina NR37R38 a R4 též představuje fenylovou skupinu, která má dva substituenty, které společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R18 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, R19 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR23 a skupina NR24R2S, kde R23 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu a R24 a R2S představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R2° představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R19 a R2° tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR2SR27-, -0-, -S- a -NR28-, kde R26 a R27 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R2S představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo • · • · · • ·*·· • · · • · · ·· · • · · · · · • · ···' · · · • · · · · ·· · ···
- 228 aralkylovou skupinu nebo R2® též představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná l až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R21 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, jejíž arylová část může být případně substituovaná 1 až 3krát substituetny, které se voli navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina, haloalkylová skupina, alkoxyskupina, haloalkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, fenylová skupina, skupina SO2NHR29 a skupina NR3OR3X, kde R29 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo fenylovou skukpinu a R3° a R3X představují navzájem nezávisle alkylové skupiny,
R22 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo též R2X a R22 tvoří společně s atomem dusíku heterocyklický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy potřebné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR32R33-, -0-, -S- a -NR34-, ve kterých R32 a R33 představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R34 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo též R34 představuje fenylovou skupinu, která může být případně substituovaná 1 až 3krát substituenty, které se volí navzájem nezávisle z případů atom halogenu, alkylová skupina nebo alkoxyskupina,
R37 a R3® se volí navzájem nezávisle z případů atom vodíku a alkylová skupina nebo
R37 a R3® tvoří společně s atomem dusíku heterocyk- • 4 4 4 4444 ••44
229 lický kruh o 4 až 7 členech, který obsahuje 1 až 2 heteroatomy a členy nezbytné pro doplnění tohoto heterocyklického kruhu se volí navzájem nezávisle z případů skupin -CR39R4O~, -0-, -S- a -NR4X, kde R39 a R4° představují navzájem nezávisle ve všech případech atom vodíku nebo alkylovou skupinu a R4X představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu a představuje atom kyslíku nebo atom síry, je třeba si uvědomit, že pokud W představuje atom síry a R4 představuje alkylovou skupinu, potom Rx nepředstavuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu a/nebo R3 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, pokud W představuje atom síry a R4 představuje případně substituovanou arylovou skupinu, potom se Rx volí z případů alkoxyalkylová skupina, alkylthioalkylová skupina, cykloalkylová skupina, skupina -(CHJ-X-Y a skupina - (CHJ-Z-NRSR6, nebo sůl této sloučeniny.
14. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku II, ve které Rx představuje skupinu -(CHJ-Z-NR^R6 nebo sůl této sloučeniny.
15. Sloučenina obecného vzorce II podle nároku 11, která je jednou z následujících sloučenin:
CZ2004825A 2001-12-27 2002-12-24 Benzothiazol- a benzoxazol-4,7-dionové deriváty a jejich použití jako inhibitorů cDcC25 fosfatázy CZ2004825A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0116889A FR2834289B1 (fr) 2001-12-27 2001-12-27 Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR0209415 2002-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004825A3 true CZ2004825A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=26213311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004825A CZ2004825A3 (cs) 2001-12-27 2002-12-24 Benzothiazol- a benzoxazol-4,7-dionové deriváty a jejich použití jako inhibitorů cDcC25 fosfatázy

Country Status (24)

Country Link
US (3) US20070255063A1 (cs)
EP (1) EP1461326B1 (cs)
JP (1) JP4491238B2 (cs)
KR (1) KR101011300B1 (cs)
CN (1) CN100425600C (cs)
AR (1) AR038094A1 (cs)
AT (1) ATE368654T1 (cs)
AU (1) AU2002364485B2 (cs)
BR (1) BR0215336A (cs)
CA (1) CA2471713A1 (cs)
CZ (1) CZ2004825A3 (cs)
DE (1) DE60221570T2 (cs)
DK (1) DK1461326T3 (cs)
ES (1) ES2290359T3 (cs)
HU (1) HUP0600238A3 (cs)
IL (1) IL162385A (cs)
IS (1) IS2490B (cs)
MX (1) MXPA04006239A (cs)
NO (1) NO326888B1 (cs)
NZ (1) NZ533454A (cs)
PL (1) PL371365A1 (cs)
PT (1) PT1461326E (cs)
RU (1) RU2326664C2 (cs)
WO (1) WO2003055868A1 (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2834289B1 (fr) 2001-12-27 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
FR2856686A1 (fr) 2003-06-25 2004-12-31 Sod Conseils Rech Applic Benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation
GB0329608D0 (en) * 2003-12-22 2004-01-28 Univ Nottingham A novel method for embryo and animal production
FR2877667B1 (fr) 2004-11-05 2007-03-23 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2879598B1 (fr) * 2004-12-17 2007-03-30 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de phosphatases cdc25
FR2918665B1 (fr) * 2007-07-13 2009-10-02 Sod Conseils Rech Applic Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25
FR2945532A1 (fr) * 2009-05-15 2010-11-19 Ipsen Pharma Sas Derives de tri-amino-pyrimidine comme inhibiteurs de phosphatases cdc25
CN106928212B (zh) * 2017-02-28 2020-03-17 牡丹江医学院 一种用于治疗阑尾炎的药物及其制备方法和应用
CN109485646A (zh) * 2018-12-12 2019-03-19 中国药科大学 一种苯并噻唑醌类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1534275A (en) * 1976-01-30 1978-11-29 Shell Int Research Herbicidal compositions containing 1,4-quinones or derivatives thereof
US5523430A (en) * 1994-04-14 1996-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Protein farnesyl transferase inhibitors
AU2003999A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof
DE60023034T2 (de) * 1999-12-21 2006-07-13 Astrazeneca Ab Cd45 hemmer
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
FR2834289B1 (fr) * 2001-12-27 2004-03-19 Sod Conseils Rech Applic Derives de benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7- diones, leur preparation et leurs applications therapeutiques
FR2856688B1 (fr) * 2003-06-25 2008-05-30 Sod Conseils Rech Applic PRODUIT COMPRENANT AU MOINS UN INHIBITEUR DE PHOSPHATASE CDc25 EN ASSOCIATION AVEC AU MOINS UN AUTRE AGENT ANTI-CANCEREUX
FR2856686A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Sod Conseils Rech Applic Benzothiazole-4,7-diones et benzooxazole-4,7-diones substituees en position 5 ou 6 et leurs procedes de preparation
DE202004004401U1 (de) * 2004-03-20 2004-05-19 Groz-Beckert Kg Geprägte Tuftingnadel

Also Published As

Publication number Publication date
DE60221570D1 (de) 2007-09-13
NO20043173L (no) 2004-07-26
IS7334A (is) 2004-06-23
KR20040078115A (ko) 2004-09-08
CN100425600C (zh) 2008-10-15
IL162385A (en) 2010-06-30
US20070255063A1 (en) 2007-11-01
EP1461326B1 (fr) 2007-08-01
PT1461326E (pt) 2007-10-16
DK1461326T3 (da) 2007-12-10
NO326888B1 (no) 2009-03-16
RU2326664C2 (ru) 2008-06-20
ES2290359T3 (es) 2008-02-16
RU2004122911A (ru) 2005-04-20
BR0215336A (pt) 2004-11-16
JP2005517676A (ja) 2005-06-16
MXPA04006239A (es) 2004-11-01
NZ533454A (en) 2006-02-24
KR101011300B1 (ko) 2011-01-28
US20090131428A1 (en) 2009-05-21
JP4491238B2 (ja) 2010-06-30
IS2490B (is) 2009-01-15
AR038094A1 (es) 2004-12-29
HUP0600238A2 (en) 2006-06-28
PL371365A1 (en) 2005-06-13
DE60221570T2 (de) 2008-04-17
ATE368654T1 (de) 2007-08-15
CA2471713A1 (fr) 2003-07-10
CN1610675A (zh) 2005-04-27
AU2002364485B2 (en) 2008-08-21
HUP0600238A3 (en) 2009-12-28
US20090082345A1 (en) 2009-03-26
AU2002364485A1 (en) 2003-07-15
EP1461326A1 (fr) 2004-09-29
WO2003055868A1 (fr) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090082345A1 (en) Benzothiazole- and benzooxazole-4,7-dione, derivatives and their use as cdc25 phosphate inhibitors
US20090137596A1 (en) G-protein inhibitor
Sutherland et al. Synthesis and structure− activity relationships of antitubercular 2-nitroimidazooxazines bearing heterocyclic side chains
AU2009231885B2 (en) Benzopyran and benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
AU2014283378B2 (en) 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl compounds as DYRK kinase inhibitors
Tantray et al. Synthesis of benzimidazole-based 1, 3, 4-oxadiazole-1, 2, 3-triazole conjugates as glycogen synthase kinase-3β inhibitors with antidepressant activity in in vivo models
US7495021B2 (en) Benzothiazole- and benzooxazole-4,7-dione, derivatives and their use as cdc25 phosphate inhibitors
US7335674B2 (en) Benzothiazole-4,7-diones and benzoxazole-4,7-diones with substituents in position 5 or 6 and method for production thereof