ES2290359T3 - Derivados de benzotiazol- y benzoxazol-4,7-diona y su utilizacion como inhibidores de fosfatasas cdc25. - Google Patents

Derivados de benzotiazol- y benzoxazol-4,7-diona y su utilizacion como inhibidores de fosfatasas cdc25. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula general (I) (I) en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH2)-X-Y, (CH2)-Z-NR5R6 o un radical -CHR35R36 en el que R35 y R36 forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R35 y R36 forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo, pudiendo representar también R1, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi, representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono, representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- y -S-, representando R7 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R8 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO2NHR9 y un radical NR10R11, representando R9 un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R10 y R11 radicales alquilo, representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono, estando independientemente elegidos R5 y R6 entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH2)n-OH en el que n representa un entero de 1 a 6.

Description

Derivados de benzotiazol- y benzoxazol-4,7-diona y su utilización como inhibidores de fosfatasas cdc25.
La presente invención tiene como objeto nuevos derivados de benzotiazol-4,7-dionas y benzoxazol-4,7-dionas que inhiben las fosfatasas cdc25, particularmente la fosfatasa cdc25-C y/o la fosfatasa CD45.
El control de la transición entre las diferentes fases del ciclo celular durante la mitosis o la meiosis está asegurado por un conjunto de proteínas cuyas actividades enzimáticas están asociadas a diferentes estados de fosforilación. Estos estados están controlados por dos grandes clases de enzimas: las cinasas y las fosfatasas.
La sincronización de las diferentes fases del ciclo celular permite así la reorganización de la arquitectura celular en cada ciclo en el conjunto de los seres vivos (microorganismos, levaduras, vertebrados, plantas). Entre las cinasas, las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) desempeñan un papel principal en este control del ciclo celular. La actividad enzimática de estas diferentes CDK está controlada por otras dos familias de enzimas que trabajan en oposición (Jessus y Ozon, Prog. Cell. Cycle Res. (1995), 1, 215-228). La primera agrupa cinasas tales como Wee1 y Mik1 que desactivan las CDK fosforilando ciertos aminoácidos (Den Haese y col., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). La segunda agrupa fosfatasas tales como Cdc25 que activan las CDK desfosforilando residuos de tirosina y treonina de CDK (Gould y col., Science (1990), 250, 1573-1576).
Las fosfatasas se clasifican en tres grupos: las serina/treonina fosfatasas (PPasas), las tirosina fosfatasas (PTPasas) y las fosfatasas de doble especificidad (DSPasas). Estas fosfatasas desempeñan un papel importante en la regulación de numerosas funciones celulares.
En lo referente a las fosfatasas cdc25 humanas, tres genes (cdc25-A, cdc25-B y cdc25-C) codifican las proteínas cdc25. Además, se han identificado variantes surgidas de ayuste alternativo del gen cdc25B: se trata de cdc25B1, cdc25B2 y cdc25B3 (Baldin y col., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).
El papel de las fosfatasas Cdc25 en la oncogénesis es ahora mejor conocido y los mecanismos de acción de estas fosfatasas están ilustrados particularmente en las referencias siguientes: Galaktionov y col., Science (1995), 269, 1575-1577; Galaktionov y col., Nature (1996), 382, 511-517 y Mailand y col., Science (2000), 288, 1425-1429.
Particularmente, se reseña la sobreexpresión de diferentes formas de cdc25 en numerosas series de tumores humanos:
-
cáncer de mama: véase Cangi y col., Resumen 2984, AACR Meeting San Francisco, (2000);
-
linfomas: véase Hernández y col., Int. J. Cancer (2000); 89, 148-152 y Hernández y Col., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767;
-
cánceres de cuello y cabeza: véase Gasparotto y col., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368.
Por otro lado, el grupo de E. Sausville reseña una correlación inversa entre el nivel de expresión de cdc25-B en un panel de 60 estirpes y sus sensibilidades a inhibidores de CDK, sugiriendo que la presencia de cdc25 puede aportar resistencia a ciertos agentes antitumorales y más particularmente a los inhibidores de CDK (Hose y col., Proceedings of AACR, resumen 3571, San Francisco, 2000).
Entre otras dianas, la industria farmacéutica busca por tanto actualmente compuestos capaces de inhibir las fosfatasas Cdc25 con el fin de utilizarlas especialmente como agentes anticancerosos.
Las fosfatasas Cdc25 desempeñan igualmente un papel en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (véase Zhou y col., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806; Ding y col., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-1990; Vincent y col., Neuroscience (2001), 105(3), 639-650), de manera que puede preverse también utilizar los compuestos que posean una actividad de inhibición de estas fosfatasas para tratar estas enfermedades.
Otro problema al que se dirige la invención es la búsqueda de medicamentos destinados a prevenir o tratar el rechazo de injertos de órganos o también a tratar enfermedades autoinmunes. En estos trastornos/enfermedades está implicada la activación inapropiada de linfocitos y monocitos/macrófagos. Ahora bien, los medicamentos inmunosupresores conocidos hasta la fecha tienen efectos secundarios que podrían reducirse o modificarse por productos dirigidos específicamente a las vías de señalización en las células hematopoyéticas que inician y mantienen la inflamación.
La fosfatasa CD45 desempeña un papel crucial en la transmisión de señales a partir de receptores en los linfocitos T regulando la fosforilación y la actividad de las tirosina cinasas de la familia crc, siendo capaz de desfosforilar los sitios de regulación negativa p56^{lck} y p59^{fyn}.
La fosfatasa CD45 es por tanto una diana potencial en el tratamiento de enfermedades humanas. Efectivamente, el bloqueo de la fosfatasa CD45 por un anticuerpo anti-CD45 inhibe la activación de linfocitos T in vitro (Prickett y Hart, Immunology (1990), 69, 250-256). Igualmente, los linfocitos T de ratones transgénicos no expresan CD45 (ratones con deleción génica de CD45) ni responden a la estimulación por un antígeno (Trowbridge y Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116).
Por otro lado, CD45 sería capaz de desfosforilar una subunidad asociada a Lyn, lo que desencadenaría un flujo de calcio y la activación de los mastocitos. Hamaguchi y col. (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 2657-2660) han mostrado que un inhibidor de CD45 particular (de CI_{50} igual a 280 nM) suprimiría la liberación de histamina de los mastocitos peritoneales de rata y protegería a los ratones de choques anafilácticos.
El interés de encontrar inhibidores de fosfatasa CD45 parecería por tanto evidente, especialmente cuando interesa:
- obtener un efecto inmunosupresor en general, y en particular:
\bullet
en el marco del tratamiento de enfermedades autoinmunes (Zong y col., J. Mol. Med. (1998), 76(8), 572-580) como, por ejemplo, esclerosis múltiple o encefalitis autoinmune (Yacyshyn y col., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-2498) y diabetes (Shimada y col., J. Autoimmun. (1998), 9(2), 263-269);
\bullet
en el marco del tratamiento del rechazo de injertos;
- el tratamiento de la inflamación en general, y en particular:
\bullet
en el marco del tratamiento de artritis (Pelegri y col., Clin. Exp. Immunol. (2001), 125(3), 470-477), de artritis reumatoide, de enfermedades reumáticas, de conjuntivitis (Iwamoto y col., Graefes Arch. Clin. Ophtalmol. (1999), 237(5), 407-414) y de enfermedades pruríticas;
\bullet
en el marco del tratamiento de enfermedades inflamatorias digestivas como, por ejemplo, enfermedad de Crohn (Yacyshyn y col., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-2498), rectocolitis hemorrágica y hepatitis (Volpes y col., Hepatology (1991), 13(5), 826-829); y
- el tratamiento de alergias (Pawlik y col,, Tohoku J. Exp. Med. (1997), 182(1), 1-8).
Por otra parte, el documento WO 01/45680 hace referencia a inhibidores potenciales de CD45 que son dionas heterocíclicas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y el rechazo de injertos de órganos.
La invención ofrece nuevos inhibidores de fosfatasas cdc25 (particularmente de la fosfatasa cdc25-C y/o de la fosfatasa CD45) que son derivados de benzotiazol-4,7-dionas y benzoxazol-4,7-dionas que responden a la fórmula general (I) definida a continuación. Teniendo en cuenta lo precedente, estos compuestos son susceptibles de utilizarse como medicamentos en el tratamiento de las enfermedades/trastornos siguientes:
\bullet
la inhibición de la proliferación tumoral sola o en combinación con otros tratamientos;
\bullet
la inhibición de la proliferación de células normales sola o en combinación con otros tratamientos;
\bullet
las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer;
\bullet
la prevención de la alopecia espontánea;
\bullet
la prevención de la alopecia inducida por productos exógenos;
\bullet
la prevención de la alopecia inducida por radiación;
\bullet
la prevención de la apoptosis espontánea o inducida de células normales;
\bullet
la prevención de la meiosis y la fecundación;
\bullet
la prevención de la maduración de oocitos;
\bullet
todas las enfermedades/todos los trastornos correspondientes a usos reseñados para los inhibidores de CDK, y especialmente las enfermedades proliferativas no tumorales (por ejemplo: angiogénesis, psoriasis o reestenosis), enfermedades proliferativas tumorales, parasitología (proliferación de protozoos), infecciones víricas, enfermedades neurodegenerativas, miopatías;
\bullet
todas las enfermedades/todos los trastornos correspondientes a aplicaciones clínicas de la vitamina K y sus derivados;
\bullet
las enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide; y
\bullet
la diabetes.
Por otro lado, los compuestos de la presente invención son igualmente susceptibles de utilizarse, por el hecho de sus propiedades de inhibición de las fosfatasas cdc25, para inhibir la proliferación de microorganismos, especialmente de levaduras. Una de las ventajas de estos compuestos consiste en su baja toxicidad sobre las células sanas.
Es ya conocido un cierto número de derivados de benzotiazol-4,7-dionas y benzoxazol-4,7-dionas.
Particularmente, la patente GB 1.534.275 se refiere a herbicidas cuyo principio activo es un compuesto que responde a una de las fórmulas generales:
1
en las que:
R^{1} representa especialmente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o cicloalquilo;
R^{2} representa especialmente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o cicloalquilo;
X representa especialmente un átomo de halógeno o un radical alcoxi;
Y y Z pueden representar especialmente, conjuntamente con los átomos de carbono que los portan, un ciclo de tiazol eventualmente sustituido con un radical alquilo; y
R representa especialmente un radical alquilo.
Por otra parte, la solicitud de patente PCT WO 99/32115 describe compuestos de fórmula general (A3)
2
en la que:
los sustituyentes R^{2}-R^{6} se eligen del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, sustituyentes donantes de electrones, sustituyentes atractores de electrones y sustituyentes moduladores de electrones;
e Y^{5} e Y^{6} se eligen especialmente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, sustituyentes donantes de electrones, sustituyentes atractores de electrones y sustituyentes moduladores de electrones.
En la solicitud de patente PCT WO 99/32115, el término "sustituyente donante de electrones" hace referencia a un grupo funcional que tiene tendencia a donar densidad electrónica; se citan los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo. Siempre en esta solicitud de patente, "sustituyente atractor de electrones" hace referencia a un grupo funcional que tiene tendencia a atraer densidad electrónica; se citan los sustituyentes ciano, acilo, carbonilo, fluoro, nitro, sulfonilo y trihalometilo. Por último, un "sustituyente modulador de electrones" se define en esta solicitud como un grupo funcional que tiene tendencia a modular la densidad electrónica, que puede atraer o donar electrones a la vez y es por tanto tal que puede estabilizar un intermedio catiónico en una reacción de sustitución electrófila aromática; se cita un grupo funcional que incluye, por ejemplo, sustituyentes amino (por ejemplo, -NH_{2}, alquilamino o dialquilamino), hidroxi, alcoxi o arilo, sustituyentes heterocíclicos, átomos de halógeno, etc.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (A3) se presentan como moduladores de receptores de rianodina que pueden utilizarse como plaguicidas o como agentes terapéuticos, por ejemplo, en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, dolores de cabeza de migraña, hipertensión, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer, o en la prevención del aborto prematuro.
Por último, los derivados de benzoxazol-4,7-dionas de fórmula general (A4)
3
en la que:
Ar^{1} representa un radical arilo eventualmente sustituido,
cada uno de Ar^{2} y Ar^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical arilo eventualmente sustituido, y cada uno de Q^{1} y Q^{2} representa especialmente O,
se describen como constituyentes activos de capas fotosensibles de fotorreceptores.
Actualmente, la solicitante ha descubierto sorprendentemente que los compuestos que responden a la fórmula general (I)
4
en la que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-,
-CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o también R^{4} representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo, representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -R^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I) definida anteriormente,
son inhibidores de las fosfatasas cdc25, y particularmente inhibidores de la fosfatasa cdc25-C y/o de la fosfatasa CD45, y pueden utilizarse por tanto para preparar un medicamento destinado a inhibir las fosfatasas cdc25, y particularmente la fosfatasa cdc25-C y/o la fosfatasa CD45.
Por alquilo, cuando no se dan más precisiones, se entiende un radical alquilo lineal o ramificado que cuenta de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono (y especialmente de 1 a 6 átomos de carbono). Por cicloalquilo, cuando no se dan más precisiones, se entiende un radical cicloalquilo que cuenta de 3 a 7 átomos de carbono. Por arilo carbocíclico o heterocíclico, se entiende un sistema carbocíclico o heterocíclico de 1 a 3 ciclos condensados que comprende al menos un ciclo aromático; un sistema se dice heterocíclico cuando al menos uno de los ciclos que lo componen comprende un heteroátomo (O, N o S); cuando un radical arilo carbocíclico o heterocíclico se dice sustituido sin dar más precisiones, se entiende que dicho radical arilo carbocíclico o heterocíclico está sustituido de 1 a 3 veces, y preferiblemente de 1 a 2 veces, con radicales diferentes de un átomo de hidrógeno que, si no se precisan, se eligen entre un átomo de halógeno y radicales alquilo o alcoxi; por otro lado, cuando no se dan más precisiones, se entiende por arilo un arilo carbocíclico exclusivamente. Por haloalquilo, se entiende un radical alquilo del que al menos uno de los átomos de hidrógeno (y eventualmente todos) está reemplazado por un átomo de halógeno.
Por radicales cicloalquilalquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y aralquilo, se entienden respectivamente los radicales cicloalquilalquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi y aralquilo, teniendo los radicales alquilo, cicloalquilo y arilo los significados indicados anteriormente.
Cuando se indica que un radical está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces, preferiblemente está sustituido eventualmente de 1 a 2 veces, y más preferiblemente sustituido eventualmente una vez.
Por alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se entienden particularmente radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Por haloalquilo, se entiende especialmente el radical trifluorometilo. Por haloalcoxi, se entiende especialmente el radical trifluorometoxi. Por arilo carbocíclico, se entienden particularmente los radicales fenilo y naftilo. Por aralquilo, se entienden particularmente los radicales fenilalquilo, y especialmente el radical bencilo. Por sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, se entienden particularmente los radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y adamantilo. Por arilo heterocíclico o heteroarilo, se entienden particularmente los radicales tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y piridilo. Por último, por halógeno se entienden los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
Por sal farmacéuticamente aceptable, se entienden especialmente las sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato o de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, pamoato y estearato. Entran igualmente en el campo de la presente invención, cuando son utilizables, las sales formadas a partir de bases tales como hidróxido de sodio o potasio. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se puede remitir a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
En ciertos casos, los compuestos según la presente invención pueden comprender átomos de carbono asimétricos. En consecuencia, los compuestos según la presente invención tienen dos formas enantioméricas posibles, es decir, las configuraciones "R" y "S". La presente invención incluye las dos formas enantioméricas y todas las combinaciones de estas formas, incluyendo las mezclas racémicas "RS". Con el fin de simplificar, cuando no se indique ninguna configuración específica en las fórmulas estructurales, ha de entenderse que están representadas las dos formas enantioméricas y sus mezclas.
Según una variante particular de la invención, los compuestos de fórmula general (I) serán compuestos de fórmula general (I)'
5
en la que:
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-,
-CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o NR^{37}R^{38},
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo, representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I)' definida anteriormente.
Según una variante más particular de la invención, los compuestos utilizados según la invención serán compuestos de fórmula general (I)''
6
en la que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y o (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6},
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-,
-CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6, o formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo, representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; y
W representa O o S;
o las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I)'' definida anteriormente.
Los usos según la presente invención presentan también de forma general cuatro variantes:
- según una primera variante, se utilizan los compuestos de fórmula general (I) que responden también a la subfórmula general (I)_{1}
7
en la que W representa S y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables;
- según una segunda variante, se utilizan los compuestos de fórmula general (I) que responden también a la subfórmula general (I)_{2}
8
en la que W representa O y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables;
- según una tercera variante, se utilizan los compuestos de fórmula general (I) que responden también a la subfórmula general (I)_{3}
9
en la que W representa S y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables; y
- según una cuarta variante, se utilizan los compuestos de fórmula general (I) que responden también a la subfórmula general (I)_{4}
10
en la que W representa O y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere por tanto especialmente al uso de compuestos de fórmulas generales (I)_{1} o (I)_{2}, o de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a inhibir las fosfatasas cdc25, y particularmente la fosfatasa cdc25-C y/o la fosfatasa CD45. Igualmente, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmulas generales (I)_{3} o (I)_{4}, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento destinado a inhibir las fosfatasas cdc25, y particularmente la fosfatasa cdc25-C y/o la fosfatasa CD45.
Preferiblemente, los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} utilizados según la invención incluirán al menos una de las características siguientes:
\bullet
R^{1} representa un radical alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, -(CH_{2})-X-Y, -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o -CHR^{35}R^{36};
\bullet
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, etilo o bencilo;
\bullet
R^{1} y R^{2} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 7 miembros, y especialmente de 6 miembros) que comprende de 1 a 2 heteroátomos (y preferiblemente 2 heteroátomos), estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CH_{2}-, -O- y -NR^{17} (y preferiblemente de los radicales -CH_{2}- y -NR^{17}-), representando R^{17} un radical metilo o bencilo;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, alcoxi o alquiltio;
\bullet
R^{4} representa un radical alquilo, -CH_{2}-COOR^{18} o -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o también un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces (y especialmente de 1 a 3 veces) con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o NR^{37}R^{38}.
De forma general, se preferirán, para un uso según la invención, los compuestos de fórmulas generales (I), (I)' o (I)'' en los que W representa un átomo de azufre. Otra alternativa interesante para un uso según la invención consistirá sin embargo en utilizar los compuestos de fórmulas generales (I), (I)' o (I)'' en los que W representa un átomo de oxígeno.
Por otro lado, el radical X representará preferiblemente un enlace o un radical alquileno lineal que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono. También preferiblemente, Y representará un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o Y representará un radical arilo carbocíclico sustituido eventualmente (preferiblemente sustituido eventualmente con 1 a 3 radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}, y más preferiblemente sustituido eventualmente con 1 a 3 radicales elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, alcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}) o también Y representará un radical arilo heterocíclico sustituido eventualmente, estando elegido preferiblemente dicho radical arilo heterocíclico entre los radicales arilo de 5 miembros (y especialmente entre los radicales imidazolilo, tienilo o piridinilo) y preferiblemente sustituido eventualmente con 1 a 3 radicales elegidos de un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}, y más preferiblemente sustituido eventualmente con 1 a 3 radicales elegidos de un átomo de halógeno y un radical alquilo, alcoxi, SO_{2}NHR^{9} o NR^{10}R^{11}; R^{9} representará preferiblemente un átomo de hidrógeno y R^{10} y R^{11} representarán preferiblemente radicales independientemente elegidos entre radicales alquilo. El radical Z representará preferiblemente un radical alquileno que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono, y particularmente un radical -(CH_{2})_{p}- en el que p representa un entero de 1 a 3 (siendo p preferiblemente igual a 1 ó 2, y más preferiblemente igual a 1). Preferiblemente también, R^{5} y R^{6} se elegirán independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o también R^{5} y R^{6} formarán conjuntamente con el átomo de nitrógeno que les porta un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces preferiblemente dicho heterociclo uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo eventualmente sustituidos con 1 a 3 radicales alquilo (y preferiblemente con 1 a 3 radicales metilo); aún más preferiblemente, R^{5} y R^{6} se elegirán independientemente entre radicales alquilo o alcoxicarbonilo (y particularmente R^{5} y R^{6} serán cada uno un radical metilo o terc-butoxicarbonilo) o R^{5} y R^{6} formarán conjuntamente con el átomo de nitrógeno que les porta un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces preferiblemente dicho heterociclo uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo eventualmente sustituidos con 1 a 3 radicales alquilo (y preferiblemente con 1 a 3 radicales metilo). R^{18} representará preferiblemente un átomo de hidrógeno o el radical metilo o etilo.
Además, los radicales R^{7}, R^{12}, R^{13}, R^{15}, R^{16}, R^{26}, R^{27}, R^{39} y R^{40} preferiblemente se elegirán independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical metilo, y preferiblemente los radicales R^{8}, R^{14}, R^{17}, R^{28} y R^{41} se elegirán independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical metilo o bencilo.
Además, en lo que se refiere a R^{19} y R^{20}, se preferirán los casos en que R^{19} representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical bencilo y R^{20} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, así como aquellos en los que R^{19} y R^{20} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno que les porta un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces preferiblemente dicho heterociclo uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, eventualmente sustituidos con 1 a 3 radicales alquilo (y preferiblemente sustituidos eventualmente con 1 a 3 radicales metilo).
Por otro lado, en lo que se refiere a R^{21} y R^{22}, se preferirán los casos en que R^{21} represente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical bencilo y R^{22} represente un átomo de hidrógeno o el radical metilo, así como aquellos en que R^{21} y R^{22} formen conjuntamente con el átomo de nitrógeno que les porta un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, siendo entonces preferiblemente dicho heterociclo uno de los radicales azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo eventualmente sustituidos. En lo que se refiere a los radicales R^{32}, R^{33} y R^{34} correspondientes, éstos serán preferiblemente tales que R^{32} y R^{33} se elijan independientemente entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, y preferiblemente entre un átomo de hidrógeno y un radical metilo (representando aún más preferiblemente R^{32} y R^{33} sendos átomos de hidrógeno) y que R^{34} represente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi (representando R^{34} aún más preferiblemente un átomo de hidrógeno o un radical metilo o
fenilo).
Además, en lo que se refiere a R^{35} y R^{36}, se preferirán los casos en que R^{35} y R^{36} formen conjuntamente con el átomo de carbono que les porta un radical indanilo o R^{35} y R^{36} formen conjuntamente con el átomo de carbono que les porta un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo.
Por otro lado, en lo que se refiere a R^{37} y R^{38}, se preferirán los casos en los que R^{37} y R^{38} representan independientemente radicales elegidos entre los radicales alquilo.
Por último, cuando R^{4} es un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces, se prefiere elegir del grupo constituido por radicales arilo carbocíclicos y heterocíclicos eventualmente sustituidos de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38} (y particularmente de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi) y el radical 2,3,4,5-tetrafluorofenilo. Más preferiblemente, cuando R^{4} es un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces, R^{4} se elegirá del grupo constituido por radicales arilo carbocíclicos y heterocíclicos eventualmente sustituidos de 1 a 2 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno, un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38} (y particularmente 1 a 2 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o haloalcoxi), un radical 3,4,5-trihalofenilo y el radical 2,3,4,5-tetrafluorofenilo.
Más preferiblemente, los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} utilizados según la invención incluirán al menos una de las características siguientes:
\bullet
R^{1} representa un radical alquilo, cicloalquilo o -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
\bullet
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o el radical metoxi;
\bullet
R^{4} representa un radical alquilo, -CH_{2}-NR^{21}R^{22} o también un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces (y especialmente de 1 a 3 veces) con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, o NR^{37}R^{38}.
Aún más preferiblemente, los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} utilizados según la invención incluirán al menos una de las características siguientes:
\bullet
R^{1} representa un radical -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
\bullet
R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno (siendo preferiblemente dicho átomo de halógeno un átomo de cloro o de bromo);
\bullet
R^{4} representa un radical alquilo o también un radical fenilo, piridilo, tienilo o furanilo eventualmente sustituido con 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) átomos de halógeno o con un radical NR^{37}R^{38}.
Aún más preferiblemente, los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} utilizados según la invención incluirán al menos una de las características siguientes:
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro (y más preferiblemente un átomo de hidrógeno);
\bullet
R^{4} representa un radical alquilo o también un radical fenilo, piridilo, tienilo o furanilo eventualmente sustituido con 1 a 4 (preferiblemente 1 a 3) átomos de halógeno (y particularmente R^{4} representa un radical alquilo, y preferiblemente un radical alquilo que cuenta de 1 a 4 átomos de carbono, y más preferiblemente todavía un radical metilo o etilo).
Según una variante particular de la invención, W representa O. En este caso particular, se preferirá que R^{1} represente un radical arilo, y particularmente un radical fenilo, eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi. Más preferiblemente, siempre que W representa O, se preferirá que R^{1} represente un radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno (siendo preferiblemente dicho átomo de halógeno un átomo de flúor).
Según un aspecto particular de la invención, R^{4} representará un radical fenilo o un radical arilo heterocíclico de 5 a 6 miembros eventualmente sustituido de 1 a 4 veces (y preferiblemente de 1 a 3 veces) con sustituyentes elegidos del grupo constituido por átomos de halógeno, el radical trifluorometilo y el radical trifluorometoxi (y preferiblemente elegidos del grupo constituido por átomos de halógeno y el radical trifluorometilo). Particularmente, dicho arilo heterocíclico de 5 a 6 miembros eventualmente sustituido será un ciclo de piridina, tiofeno, furano o pirrol eventualmente sustituido.
Otro aspecto particular de esta invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general (I) en la que W representa S, R^{3} representa un átomo de hidrógeno, el sustituyente -NR^{1}R^{2} (las preferencias indicadas anteriormente para R^{1} y R^{2} siguen aplicables) está unido a la posición 5 del ciclo de benzotiazoldiona y R^{4} se elige entre los radicales alquilo, cicloalquilo, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} y -CH_{2}-NR^{21}R^{22} (siendo R^{4} preferiblemente alquilo o cicloalquilo, y más preferiblemente alquilo según este aspecto particular de la invención).
Para un uso según la invención, se preferirán particularmente los compuestos de fórmula general (I) descritos (según el caso en forma de sales o de mezclas) en los ejemplos 1 a 131, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos (especialmente aquellos descritos en los ejemplos 1 a 65 o sus sales farmacéuticamente aceptables y particularmente aquellos descritos en los ejemplos 1 a 17 o sus sales farmacéuticamente aceptables). Entre los compuestos de los ejemplos 1 a 131 y sus sales farmacéuticamente aceptables, los compuestos de los ejemplos 1 a 14, 18 a 39, 48 a 52, 55, 57, 58 y 60 a 131 (y particularmente los compuestos de los ejemplos 1 a 14, 18 a 39 y 55 y sus sales farmacéuticamente aceptables) presentarán de manera general más interés para esta invención.
Además, los compuestos de fórmula general (I) descritos (según el caso en forma de sales o de mezclas) en los ejemplos 2 a 5, 16, 19 a 26, 32, 34, 38 a 40, 43 a 47, 55 a 58, 60 a 77, 79 a 98 y 101 a 115, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, se preferirán aún más particularmente para un uso según la invención.
Además, los compuestos de fórmula general (I) descritos (según el caso en forma de sales o de mezclas) en los ejemplos 2, 19, 20, 23, 24, 34, 57, 60, 62, 63, 67 a 77, 80 a 92, 94, 96 a 98, 103, 104, 106 y 110 a 113, o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, se preferirán particularmente para un uso según la invención.
Otro objeto de la invención se refiere, a modo de medicamentos, a los compuestos de fórmula general (I)_{M}
11
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-,
-CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o también R^{4} representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo,
representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo,
representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
entendiéndose que si W representa S y R^{4} representa un radical arilo eventualmente sustituido, entonces R^{1} se elige entre los sustituyentes alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y y -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I)_{M}.
Según una variante particular de la invención, los medicamentos serán los compuestos de fórmula general (I)'_{M}
12
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38},
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo,
representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo,
representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
entendiéndose que si W representa S y R^{4} representa un radical arilo eventualmente sustituido, entonces R^{1} se elige entre los sustituyentes alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y y -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I)'_{M}.
Se preferirán particularmente, en el caso en que W represente S y R^{4} represente un radical arilo eventualmente sustituido, los compuestos de fórmulas generales (I)_{M} o (I)'_{M} en los que R^{1} se elegirá de los sustituyentes -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6}.
La invención tiene además como objeto, a modo de medicamentos, los compuestos de fórmula general (I)'' o sus sales farmacéuticamente aceptables. Se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas que comprenden, a modo de principio activo, al menos uno de los compuestos de fórmulas generales (I)'', (I)_{M} o (I)'_{M} tales como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de dichos compuestos.
La invención se refiere también a compuestos de fórmula general (II)
13
en la que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{6} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o también R^{4} representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo, representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
entendiéndose que:
-
si W representa S y R^{4} representa un radical alquilo, entonces R^{1} no representa un átomo de hidrógeno ni un radical alquilo o cicloalquilo y/o R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
-
si W representa S y R^{4} representa un radical arilo eventualmente sustituido, entonces R^{1} se elige entre los sustituyentes alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y y -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
así como las sales de los compuestos de fórmula general (II).
Según una variante particular de la invención, los compuestos de fórmula general (II) serán compuestos de fórmula general (II)'
14
en la que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o NR^{37}R^{38},
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo, representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
entendiéndose que:
-
si W representa S y R^{4} representa un radical alquilo, entonces R^{1} no representa un átomo de hidrógeno ni un radical alquilo o cicloalquilo y/o R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
-
si W representa S y R^{4} representa un radical arilo eventualmente sustituido, entonces R^{1} se elige entre los sustituyentes alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y y -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
o las sales de los compuestos de fórmula general (II)'.
Según una variante más particular de la invención, los compuestos de fórmula general (II)' serán compuestos de fórmula general (II)''
15
en la que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y o (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6},
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6, o formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo, representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno, un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido con un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi; y
W representa O o S;
entendiéndose que si W representa S y R^{4} representa un radical alquilo, entonces R^{1} representa -(CH_{2})-X-Y o -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} y/o R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;
así como las sales de los compuestos de fórmula general (II)''.
De manera general, se preferirán los compuestos de fórmulas generales (II), (II)' en los que R^{1} represente -(CH_{2})-X-Y o -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} en cuanto W represente S y R^{4} represente un radical alquilo.
Los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3}, (I)_{4}, (I)_{M}, (I)'_{M}, (II), (II)' o (II)'' o sus sales farmacéuticamente aceptables se utilizarán para preparar un medicamento destinado a tratar una enfermedad elegida entre las enfermedades/los trastornos siguientes: enfermedades proliferativas tumorales, y particularmente cáncer, enfermedades proliferativas no tumorales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades parasitarias, infecciones víricas, alopecia espontánea, alopecia inducida por productos exógenos, alopecia inducida por radiación, enfermedades autoinmunes, rechazos de injertos, enfermedades inflamatorias y alergias.
Muy particularmente, los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3}, (I)_{4}, (I)_{M}, (I)'_{M}, (II), (II)' o (II)'' o sus sales farmacéuticamente aceptables podrán utilizarse para preparar un medicamento destinado a tratar el cáncer, y especialmente el cáncer de mama, linfomas, cánceres de cuello y cabeza, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de próstata y cáncer de páncreas.
Según una variante particular de la invención, los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3}, (I)_{4}, (I)_{M}, (I)'_{M}, (II), (II)' o (II)'' o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse para preparar un medicamento destinado a tratar la alopecia espontánea, alopecia inducida por productos exógenos o alopecia inducida por
radiación.
La invención tiene también como objeto los compuestos de la invención utilizados en un método de tratamiento de enfermedades proliferativas tumorales, y particularmente de cáncer, de enfermedades proliferativas no tumorales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades parasitarias, infecciones víricas, alopecia espontánea, alopecia inducida por productos exógenos, alopecia inducida por radiación, enfermedades autoinmunes, rechazos de órganos, enfermedades inflamatorias y alergias, comprendiendo dicho método la administración de una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3}, (I)_{4}, (I)_{M}, (I)'_{M} (o de un compuesto de fórmulas generales (II), (II)' o (II)''') al paciente que tenga necesidad de este tratamiento.
De forma general, son aplicables por otro lado las mismas preferencias indicadas para los usos de compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2}, (I)_{3} o (I)_{4} por analogía con medicamentos, composiciones farmacéuticas y compuestos según la invención, que a aquellos referentes a los compuestos de fórmulas generales (I), (I)', (I)'', (I)_{1}, (I)_{2},
(I)_{3}, (I)_{4}, (I)_{M}, (I)'_{M} o a aquellos de fórmulas generales (II), (II)' o (II)''.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse en forma de sólidos, por ejemplo, de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas, liposomas o supositorios. Los soportes sólidos apropiados pueden ser, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona y cera.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden presentarse también en forma líquida, por ejemplo, de disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, disolventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, al igual que sus mezclas, en proporciones variadas, con agua.
La administración de un medicamento según la invención podrá hacerse por vía tópica, oral, parenteral, por inyección intramuscular, etc.
La dosis de administración pretendida para el medicamento según la invención está comprendida entre 0,1 mg y 10 g según el tipo de compuesto activo utilizado.
Según la invención, pueden prepararse los compuestos de fórmula general (I) (o los de fórmula general (II), que son todos también compuestos de fórmula general (I)), por ejemplo, mediante los procedimientos descritos a continuación.
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Preparación de compuestos de fórmula general (I)
Los procedimientos de preparación siguientes se dan a título ilustrativo y el experto en la técnica podrá someterlos a las variaciones que juzgue útiles, tanto en lo referente a los reactivos como a las condiciones y técnicas de reacción.
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Método general
De forma general, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse según el procedimiento resumido en el esquema 1 siguiente:
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Esquema 1
16
Según este método, los compuestos de fórmula general (I) en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y W son tal como se describen anteriormente se obtienen mediante el tratamiento de compuestos de fórmula general (A), en la que L representa un radical metoxi, un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno y R^{3}, R^{4} y W tienen el mismo significado que en la fórmula general (I), con aminas de fórmula general NR^{1}R^{2}H en un disolvente prótico tal como metanol o etanol, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC y eventualmente en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina (Yasuyuki Kita y col., J. Org. Chem. (1996), 61, 223-227).
En el caso particular en que los compuestos de fórmula general (A) sean tales que L y R^{3} representen cada uno un átomo de halógeno, los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse en forma de una mezcla de los dos isómeros de posición, pero entonces es posible separarlos mediante cromatografía en columna de sílice con un eluyente apropiado.
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) en los que R^{3} representa un átomo de halógeno (Hal) pueden obtenerse, esquema 1 bis, a partir de compuestos de fórmula general (I) en los que R^{3} representa un átomo de hidrógeno, por ejemplo, mediante la acción de N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano (Paquette y Farley, J. Org. Chem. (1967), 32, 2725-2731), mediante la acción de una disolución acuosa de hipoclorito de sodio (agua de Javel) en un disolvente tal como ácido acético (Jagadesh y col., Synth. Commun. (1998), 28, 3827-3833), mediante la acción de Cu (II) (en una mezcla de CuCl_{2}-HgCl_{2}) en presencia de una cantidad catalítica de yodo en un disolvente tal como ácido acético en caliente (Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28, 1123-1126), mediante la acción de un agente tal como dicloroyodato de benciltrimetilamonio en presencia de NaHCO_{3} en un disolvente tal como una mezcla de diclorometano/metanol (Kordik y Reitz, J. Org. Chem. (1996), 61, 5644-5645), o también mediante el uso de cloro, bromo o yodo en un disolvente tal como diclorometano (J. Renault, S. Giorgi-Renault y col., J. Med. Chem. (1983), 26, 1715-1719).
Esquema 1 bis
17
Igualmente como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) en los que R^{3} representa un radical alcoxi o alquiltio pueden obtenerse, esquema 1 ter, a partir de compuestos de fórmula general (I) en los que R^{3} representa un átomo de halógeno, por ejemplo, mediante la acción de un alcohol de fórmula general R^{3}'-OH o de un tiol de fórmula general R^{3}'-SH (siendo R^{3}' tal que R^{3}= R^{3}'O o R^{3}'S) en un disolvente tal como etanol anhidro en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina.
Esquema 1 ter
18
Preparación de los intermedios de fórmula general (A)
Los compuestos de fórmula general (A) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tales como se definen anteriormente pueden obtenerse, esquema 2, a partir de los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tales como se definen anteriormente y:
-
uno de Q y Q' representa un radical amino o hidroxilo y el otro representa un átomo de hidrógeno, o
-
Q y Q' representan cada uno un radical amino, o
-
Q y Q' representan cada uno un radical hidroxilo; o por último
-
Q y Q' representan cada uno un radical metoxi.
Esquema 2
19
En el caso en que los compuestos de fórmula general (B) sean tales que Q y Q' representen radicales metoxi, los compuestos de fórmula general (A) se obtienen mediante tratamiento con nitrato de cerio (IV) y amonio (Beneteau y col., Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(12), 1053-1060). En los demás casos, los compuestos de fórmula general (A) se obtienen mediante oxidación de los compuestos de fórmula general (B), por ejemplo, mediante el uso de FeCl_{3} en medio ácido (Antonini y col., Heterocycles (1982), 19(12), 2313-2317) o de sal de Fremy (nitrodisulfonato de potasio) (Ryu y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 461-464), o mediante el uso de un reactivo que comprende yodo hipervalente tal como [bis(acetoxi)yodo]benceno o [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno en acetonitrilo acuoso a una temperatura comprendida preferiblemente entre -20ºC y la temperatura ambiente (es decir, aproximadamente 25ºC), y preferiblemente aproximadamente a -5ºC (Kinugawa y col., Synthesis, (1996), 5, 633-636).
En el caso particular en que L y R^{3} representen átomos de halógeno, los compuestos de fórmula general (A) pueden obtenerse, esquema 3, mediante halooxidación de los compuestos de fórmula general (B) en los que L y R^{3} representan átomos de hidrógeno y Q y/o Q' se elige(n) entre un radical amino y un radical hidroxi mediante la acción, por ejemplo, de perclorato de potasio o de sodio en medio ácido (Ryu y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1075-1080).
Esquema 3
20
Preparación de los intermedios de fórmula general (B)
Ciertos de los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4}, Q, Q' y W son tales como se definen anteriormente son productos industriales conocidos disponibles en los suministradores habituales.
Si no son comerciales, y en el caso particular en que Q o Q' represente un radical amino, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse especialmente a partir de derivados nitro de fórmula (B.ii) en los que Q o Q' representa un radical nitro mediante métodos de reducción bien conocidos por el experto en la técnica tales como, por ejemplo, hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio o tratamiento mediante cloruro de estaño en ácido clorhídrico. Si no son comerciales, los compuestos de fórmula (B.ii) pueden obtenerse ellos mismos a partir de compuestos de fórmula general (B.i) en los que las posiciones correspondientes a los radicales Q y Q' están sustituidas por átomos de hidrógeno mediante métodos de nitración bien conocidos por el experto en la técnica tales como, por ejemplo, tratamiento con una mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico (véase el esquema 4, en el que sólo se representa el caso en que los compuestos de fórmula general (B) son tales que Q= NH_{2} y Q'= H).
Esquema 4
21
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (B) no comerciales en los que Q representa un radical amino, Q' un átomo de hidrógeno y W un átomo de oxígeno, pueden obtenerse mediante tratamiento de tetrahidrobenzoxazoles de fórmula general (B.vi) mediante clorhidrato de hidroxilamina, dando las oximas de fórmula general (B.v), tratadas ellas mismas mediante ácido polifosfórico caliente (véase Young Kook Koh y col., J. Heterocyclic Chem. (2001), 38, 89-92), proporcionando los compuestos de fórmula general (B). Los compuestos de fórmula general (B.vi) pueden obtenerse ellos mismos a partir de 1,3-dicetonas cíclicas de fórmula general (B.viii) en primer lugar mediante conversión en diazodicetonas de fórmula general (B.vii) mediante reacción de diazotransferencia, por ejemplo, mediante la acción de tosilazida o 4-acetamidobencenosulfonilazida en presencia de trietilamina en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo anhidros (V.V. Popic y col., Synthesis (1991), 3, 195-198), seguida de una cicloadición de estas diazodicetonas de fórmula general (B.vii) mediante nitrilos de fórmula general R^{4}-CN en presencia de un catalizador de tipo rodio (II) (Y.R. Lee, Heterocycles (1998), 48, 875-883) (véase el esquema 4 bis).
Esquema 4 bis
22
Si no son comerciales, y en el caso particular en que Q represente hidroxilo, Q' un átomo de hidrógeno y W un átomo de oxígeno, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse mediante aromatización de oxazolociclohexanonas de fórmula general (B.vi). Dicha aromatización puede efectuarse en dos etapas como se muestra en el esquema 4 ter, en primer lugar una halogenación en la posición \alpha del carbonilo (que conduce a intermedios de fórmula general (B.ix) en la que Hal es un átomo de halógeno), después una \beta-eliminación del halógeno mediante tratamiento con una base. La halogenación puede hacerse, por ejemplo, con la ayuda de bromo en ácido acético a temperatura ambiente, de tribromuro de piridinio en ácido acético a 50ºC, de bromuro de cobre (II) en acetato de etilo o acetonitrilo a reflujo, o también de cloruro de fenilselenilo en acetato de etilo a temperatura ambiente. La eliminación del halogenuro resultante puede efectuarse mediante diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente o mediante carbonato de litio en dimetilformamida. Se proporcionan ejemplos de estas reacciones por M. Tany y col., Chem. Pharm. Bull. (1996), 44, 55-61; M.A. Ciufolini y col., J. Am. Chem. Soc. (1995), 117, 12460-12469; y M.E. Jung y L.S. Starkey, Tetrahedron (1997), 53, 8815-8824.
Esquema 4 ter
23 
\newpage
Si no son comerciales, y en el caso particular en que R^{4} represente un radical -CH_{2}NR^{21}R^{22}, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse, esquema 5, a partir de compuestos de fórmula general (B.iii) en los que R^{4} representa el radical metilo, que se somete en primer lugar a una reacción de bromación radicálica con la ayuda de N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador tal como 2,2'-azobis-(2-metilpropionitrilo) o peróxido de dibenzoílo en un disolvente aprótico tal como tetracloruro de carbono (CCl_{4}) a una temperatura preferiblemente comprendida entre la temperatura ambiente (concretamente, aproximadamente 25ºC) y 80ºC y bajo irradiación por una lámpara UV (Mylari y col., J. Med. Chem. (1991), 34, 108-122), seguida de una sustitución del intermedio de fórmula general (B.iv) por aminas de fórmula HNR^{21}R^{22}, con R^{21} y R^{22} siendo tales como se definen anteriormente.
Esquema 5
24
Como alternativa, los compuestos de fórmula general (B) no comerciales en los que R^{4} representa un radical-CH_{2}-NR^{21}R^{22} pueden obtenerse según el método representado en el esquema 4 anterior, a partir de compuestos de fórmula general (B.i) en los que R^{4} representa un radical -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, estando estos mismos obtenidos a partir de compuestos de fórmula general (B.i) en la que R^{4} representa un radical CH_{2}-Br mediante sustitución por aminas de fórmula HNR^{21}R^{22}, con R^{21} y R^{22} siendo tales como se definen anteriormente. Los compuestos de fórmula general (B.i) en la que R^{4} representa un radical CH_{2}-Br pueden obtenerse, como se describe anteriormente, a partir de compuestos de fórmula general (B.i) en los que R^{4} representa el radical metilo, que se somete a una reacción de bromación radicálica.
Si no son comerciales, y en el caso particular en que R^{4} represente un radical -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20}, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (B) en los que R^{4} representa el radical -CH_{2}-COOH mediante métodos clásicos de la síntesis peptídica (M. Bodansky, "The Practice of Peptide Synthesis", 145 (Springer Verlag, 1984)), por ejemplo en tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como ciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35(23), 4464-4472) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidino-fosfonio (PyBOP) (Coste y col., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 205).
Los compuestos de fórmula general (B) en los que R^{4} representa -CH_{2}-COOH pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (B) en los que R^{4} representa el radical -CH_{2}-COOR^{18} en el que R^{18} representa un radical alquilo mediante hidrólisis de la función éster en condiciones conocidas por el experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (B) en los que W representa S, Q y Q' representan cada uno un radical metoxi y L representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno pueden obtenerse, esquema 6, mediante tratamiento de N-(2,5-dimetoxifenil)tioamidas de fórmula general (B.x) con una disolución acuosa de ferricianuro de potasio en medio sódico a temperatura ambiente (Lyon y col., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1999), 437-442). Los compuestos de fórmula general (B.x) pueden obtenerse ellos mismos partiendo de las 2,5-dimetoxianilinas aciladas correspondientes de fórmula general (B.xii), por ejemplo, mediante acción de un cloruro de ácido de fórmula general R^{4}COCl o de un ácido carboxílico de fórmula general R^{4}COOH activado según métodos conocidos por el experto en la técnica, dando las N-(2,5-dimetoxifenil)amidas de fórmula general (B.xi), convertidas ellas mismas en tioamidas de fórmula general (B.x) mediante la acción de reactivo de Lawesson en tolueno a reflujo.
Esquema 6
25
En los demás casos, los compuestos de fórmula general (B) pueden obtenerse, esquema 6 bis, a partir de compuestos de fórmula general (C) en los que L, R^{3} y W son tales como se definen anteriormente y Q o Q' representan el radical NO_{2} mediante condensación con el ortoéster de fórmula general R^{4}C(OR)_{3} en la que R es un radical alquilo, por ejemplo, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como, por ejemplo, ácido para-toluenosulfónico, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC, y preferiblemente aproximadamente a 110ºC (Jenkins y col., J. Org. Chem. (1961), 26, 274) o también en un disolvente prótico tal como etanol a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (concretamente, aproximadamente 25ºC) y 80ºC, y preferiblemente aproximadamente a 60ºC (Scott y col., Synth. Commun. (1989), 19, 2921). Un cierto número de ortoésteres son productos industriales conocidos disponibles en los suministradores habituales. La preparación de ortoésteres tratando compuestos de nitrilo variados mediante gas clorhídrico en un alcohol es conocida por el experto en la técnica.
Esquema 6 bis
26
Los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tal como se definen anteriormente y Q o Q' representa el radical NO_{2} pueden obtenerse también a partir de compuestos de fórmula general (C) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tal como se definen anteriormente y uno de Q y Q' representa el radical NO_{2}, mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, mediante condensación de estos últimos con un cloruro de ácido de fórmula R^{4}-COCl en atmósfera inerte y en un disolvente polar y ligeramente básico tal como N-metil-2-pirrolidinona (Brembilla y col., Synth. Commun. (1990), 20, 3379-3384), o mediante condensación de estos últimos con un ácido carboxílico de fórmula general R^{4}-COOH en presencia de ácido polifosfórico a alta temperatura (Ying-Hung So y col., Synth. Commun. (1998), 28, 4123, 4135) o en presencia de ácido bórico en un disolvente tal como xileno a reflujo (M. Terashima, Synthesis (1982), 6, 484-485).
Los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tal como se definen anteriormente y Q o Q' representa el radical NO_{2} pueden obtenerse igualmente a partir de compuestos de fórmula general (C) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tal como se definen anteriormente y uno de Q y Q' representa el radical NO_{2}, mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, mediante condensación con un aldehído de fórmula general R^{4}-CHO y después tratamiento de la base de Schiff obtenida con un agente oxidante tal como [bis(acetoxi)yodo]benceno, cloruro férrico o dimetilsulfóxido (Racane y col., Monatsh. Chem. (1995), 126(12), 1375-1381) o mediante deshidratación con ácido acético glacial a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (concretamente, aproximadamente 25ºC) y 100ºC (Katritzky y Fan, J. Heterocycl. Chem. (1988), 25, 901-906).
Los compuestos de fórmula general (B) en los que L, R^{3}, R^{4} y W son tal como se definen anteriormente y uno de Q y Q' representa el radical NO_{2} mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno, pueden obtenerse también a partir de compuestos de fórmula general (C) mediante condensación con un nitrilo de fórmula general R^{4}-CN en una mezcla de disolventes de tipo metanol/ácido acético glacial a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (concretamente, aproximadamente 25ºC) y 100ºC (Nawwar y Shafik, Collect. Czech. Chem. Commun. (1995), 60(12), 2200-2208).
Preparación de intermedios de fórmula general (C)
Ciertos de los compuestos de fórmula general (C) en los que L, R^{3}, Q, Q' y W son tal como se definen anteriormente son productos industriales conocidos disponibles en los suministradores habituales.
Ciertos compuestos de fórmula general (C) en los que uno de Q y Q' representa el radical NO_{2} mientras que el otro representa un átomo de hidrógeno pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula general (D)
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en la que L, R^{3}, Q y Q' son tal como se definen anteriormente, mediante la reacción, en el caso en que W represente S, con sulfuro de sodio hidratado a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente (concretamente, aproximadamente 25ºC) y 100ºC (Katritzky y Fan, J. Heterocyclic Chem. (1988), 25, 901-906).
Por último, en el caso particular en que W represente O, los compuestos de fórmula general (C) son productos industriales conocidos disponibles en los suministradores habituales o pueden sintetizarse a partir de dichos productos según procedimientos corrientes para el experto en la técnica.
Separación de mezclas de regioisómeros
En ciertos casos, puede suceder que los compuestos de fórmula general (I) preparados según los métodos anteriormente citados se obtengan en forma de mezclas de regioisómeros.
En dichas situaciones, la mezcla puede separarse gracias a técnicas estándar de cromatografía líquida en columna o en capa fina preparativa (utilizando un soporte tal como sílice o también un gel como un gel de polidextranos reticulados que forma una red tridimensional, como un gel de tipo Sephadex® LH-20). El experto en la técnica elegirá el eluyente mejor adaptado a la separación de la mezcla; dicho eluyente podrá ser, por ejemplo, una mezcla ternaria de isopropanol/acetato de etilo/agua 1/1/1.
En lo referente a las temperaturas a las que se hace referencia en el presente texto, el término "aproximadamente a XXºC" indica que la temperatura en cuestión corresponde a un intervalo de más o menos 10ºC alrededor de la temperatura de XXºC, y preferiblemente a un intervalo de más o menos 5ºC alrededor de la temperatura de XXºC.
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que el comprendido normalmente por un especialista común del campo al que pertenece esta invención. Igualmente, todas las publicaciones, solicitudes de patente, todas las patentes y todas las demás referencias aquí mencionadas se incorporan como referencia.
Los ejemplos siguientes se presentan para ilustrar los procedimientos anteriores, y en ningún caso deben considerarse como un límite para el alcance de la invención.
Ejemplos Método empleado para la medida del tiempo de retención (tr) y del pico molecular (MH+)
Los compuestos se caracterizan por su tiempo de retención (tr) expresado en minutos, determinado mediante cromatografía líquida (CL), y su pico molecular (MH+), determinado mediante espectrometría de masas (EM); se utiliza un espectrómetro de masas simple cuadripolar (Micromass, modelo Platform) equipado con una fuente de electropulverización, con una resolución de 0,8 Da al 50% de valle.
Para los ejemplos 1 a 122 siguientes, las condiciones de elución correspondientes a los resultados indicados son las siguientes: paso de una mezcla de acetonitrilo-agua-ácido trifluoroacético 50-950-0,2 (A) a una mezcla de acetonitrilo-agua 950-50 (B) mediante un gradiente lineal durante un periodo de 8,5 minutos, después elución con la mezcla B pura durante 10,5 minutos.
Ejemplo 1
2-Metil-5-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se añaden 51,2 \mul (0,39 mmol, 3 equivalentes) de 4-(2-aminoetil)morfolina a 27 mg (0,129 mmol) de 5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol en disolución en 2 ml de etanol anhidro. Se agita la mezcla de reacción a reflujo durante 18 horas, después se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo en columna de sílice (eluyente: 5% de metanol en diclorometano). Se obtiene el compuesto esperado en forma de un polvo rojo.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,45 (t, 1H, NH), 5,49 (s, 1H, CH), 3,58-3,55 (m, 4H, 2 CH_{2}), 3,26 (t, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,54 (t, 2H, CH_{2}), 2,42-2,40 (m, 4H, 2 CH_{2}).
EM-CL: MH+= 308,25, tr= 6,89 min.
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Ejemplo 2
Clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona 2.1) 5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se obtiene este compuesto de forma análoga a la empleada para el compuesto del ejemplo 1.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,34 (t, 1H, NH), 5,48 (s, 1H, CH), 3,24-3,20 (m, H, CH_{2}), 2,77 (s, 3H, CH_{3}), 2,47 (m, 2H, CH_{2}), 2,18 (s, 6H, 2 CH_{3}).
EM-CL: MH+= 266,27; tr= 6,83 min.
2.2) Clorhidrato de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se disuelven 0,166 g del intermedio 2.1 en 1,88 ml (1,88 mmol, 3 eq) de una disolución molar de ácido clorhídrico en éter y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Se recoge el precipitado resultante mediante filtración, se lava con éter etílico y se seca a presión reducida, dando un sólido rojo oscuro. Punto de fusión: 138-140ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 10,00 (s, 1H, NH+), 7,78 (t, 1H, NH), 5,68 (s, 1H, CH), 3,59-3,55 (m, 2H, CH_{2}), 3,32-3,27 (m, 2H, CH_{2}), 2,85-2,80 (s, 6H, 2 CH_{3}), 2,76 (s, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 266,12; tr= 6,92 min.
Los compuestos de los ejemplos 3 a 14 se obtienen de forma análoga a la empleada para el ejemplo 1. 
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Ejemplo 3
5-{[6-(Dimetilamino)hexil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 322,33; tr= 7,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
5-{[3-(Dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,62 (t, 1H, NH), 5,45 (s, 1H, CH), 3,07-3,06 (m, 2H, CH_{2}), 2,74 (s, 3H, CH_{3}), 2,29-2,30 (m, 2H, CH_{2}), 2,27 (s, 6H, 2 CH_{3}), 0,93 (s, 6H, 2 CH_{3}).
CL-EM: MH+= 308,32; tr= 7,16 min.
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Ejemplo 5
2-Metil-5-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,14 (t, 1H, NH), 5,46 (s, 1H, CH), 3,25-3,26 (m, 2H, CH_{2}), 3,21-3,19 (m, 2H, CH_{2}), 2,74 (s, 3H, CH_{3}), 2,49-2,48 (m, 2H, CH_{2}), 2,37-2,32 (m, 6H, 3 CH_{2}), 2,16 (s, 3H, CH_{3}), 1,72 (t, 2H, CH_{2}).
EM-CL: MH+= 335,34; tr= 6,87 min.
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Ejemplo 6
5-[(1-Etilhexil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 307,32; tr= 11,45 min.
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Ejemplo 7
5-[(1-Adamantilmetil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 343,31; tr= 11,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
2-Metil-5-[(2-tienilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 291,16; tr= 9,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
5-[(3-Clorobencil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 319,24; tr= 9,95 min.
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Ejemplo 10
2-Metil-5-[(4-piridinilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 286,13; tr= 6,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
2-Metil-5-(propilamino)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 237,16; tr= 8,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
5-{[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 303,17; tr= 7,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
4-{2-[(2-Metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]etil}bencenosulfonamida
EM-CL: MH+= 378,10; tr= 8,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
5-(4-Bencil-1-piperazinil)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 354,19; tr= 7,53 min.
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Ejemplo 15
5-Anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona 15.1) 2-Etil-4-nitro-1,3-benzoxazol
Se agita una mezcla de 2-amino-3-nitrofenol (1 eq), ortopropionato de trietilo (2 eq) y ácido p-toluenosulfónico (en cantidad catalítica) a 110ºC hasta la desaparición del aminofenol, verificada mediante cromatografía en capa fina (2 h). Después de enfriar, se recupera la mezcla de reacción con tolueno y se evapora a vacío, después se trata con isopropanol. Se recoge el precipitado resultante mediante filtración, se lava con isopropanol e isopentano, después se seca a presión reducida dando un sólido marrón-violeta.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,15 (dd, 2H), 7,58 (t, 1H), 3,06 (c, 2H), 1,38 (t, 3H).
EM-CL: MH+= 193,02; tr= 9,23 min.
15.2) 2-Etil-1,3-benzoxazol-4-amina
Se hidrogena 2-etil-4-nitro-1,3-benzoxazol a una presión de 800 kPa en presencia de paladio sobre carbono al 10% (0,01 eq) empleando metanol como disolvente. Se separa el catalizador mediante filtración y se elimina el metanol a presión reducida. Se recupera el residuo con éter etílico, dando un sólido violeta pálido que se recoge mediante filtración y se seca. Punto de fusión: 46ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 6,97 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,87 (c, 2H), 1,32 (t, 3H).
EM-CL: MH+= 162,99; tr= 8,72 min.
15.3) 2-Etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Se añade gota a gota una disolución de [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (2,2 eq) en una mezcla de acetonitrilo y agua (80/20) a una disolución de 2-etil-1,3-benzoxazol-4-amina (1 eq) en una misma mezcla de acetonitrilo/agua mantenida a -5ºC. Se diluye a continuación el medio de reacción con agua y se extrae con diclorometano. Se lava la fase orgánica resultante con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra, dando una pasta marrón. Una purificación mediante cromatografía a media presión en gel de sílice, después de recuperar con éter diisopropílico, da un sólido cristalino amarillo. Punto de fusión: 99ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz, \delta): 6,75 (dd, 2H), 2,99 (c, 2H), 1,45 (t, 3H).
EM-CL: MH+= 177,83; tr= 8,29 min.
\global\parskip0.920000\baselineskip
15.4) 5-Anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Se mantiene una mezcla de 2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona (1 eq) y anilina (1,1 eq) en etanol con agitación durante 1 hora. El medio de reacción se vuelve violeta oscuro. Después de la concentración, se purifica el residuo mediante cromatografía a media presión en sílice, dando un polvo violeta. Punto de fusión: 200ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 9,38 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 5,69 (s, 1H), 2,94 (c, 2H), 1,29 (t, 3H).
EM-CL: MH+= 269,11; tr= 9,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
5-Anilino-6-cloro-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-anilino-5-cloro-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Se trata una disolución de una mezcla de 5-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-anilino-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona (1 eq) en ácido acético mediante N-clorosuccinimida (1,1 eq) a temperatura ambiente. Se mantiene el medio de reacción con agitación durante 2 horas, antes de concentrar, se recupera con etanol y se concentra de nuevo. Se purifica el residuo mediante cromatografía a media presión en sílice, dando un polvo violeta. Punto de fusión: 159ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 9,39 (s, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,11 (m, 3H), 2,96 (c, 2H), 1,30 (t, 3H).
EM-CL: MH+= 303,01; tr= 10,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
2-Etil-5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-etil-6-[(4-fluorofenil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando la 4-fluoroanilina a la anilina en la cuarta y última etapa. Punto de fusión: 232ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 9,38 (s, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,26 (t, 2H), 5,57 (s, 1H), 2,93 (c, 2H), 1,30 (t, 3H).
EM-CL: MH+= 287,09; tr= 9,88 min.
Los compuestos de los ejemplos 18 a 31 se obtienen de forma análoga a la descrita para el ejemplo 1. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
5-[(2-Metoxietil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 253,20; tr= 8,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
2-Metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,45 (m, 1H, NH), 5,47 (s, 1H, CH), 3,28-3,23 (m, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,66-2,63 (m, 2H, CH_{2}), 2,48-2,49 (m, 4H, 2 CH_{2}), 1,68-1,67 (m, 4H, 2 CH_{2}).
EM-CL: MH+= 292,13; tr= 7,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
2-Metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 306,24; tr= 7,22 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
5-{[2-(Diisopropilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 322,33; tr= 7,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
5-[(1-Bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 354,28; tr= 7,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
5-{[3-(Dimetilamino)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 280,15; tr= 7,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
2-Metil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 306,30; tr= 7,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
2-Metil-5-{[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 334,29; tr= 7,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
5-{[4-(Dimetilamino)butil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 294,16; tr= 7,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
5-{[5-(Dimetilamino)pentil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 308,16; tr= 7,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
5-(2,3-Dihidro-1H-inden-1-ilamino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 311,26; tr= 10,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
5-{Bencil-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,37-7,28 (m, 5H, H arom.), 5,61 (s, 1H, CH), 4,57 (s, 2H, CH_{2}), 3,71-3,68 (m, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,39-2,37 (m, 2H, CH_{2}), 1,95 (s, 6H, 2 CH_{3}).
EM-CL: MH+= 365,10; tr= 7,70 min.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 30
Metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propil}carbamato de terc-butilo
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,75 (m, 1H, NH), 5,45 (s, 1H, CH), 3,22-3,18 (m, 2H, CH_{2}), 3,15-3,12 (m, 2H, CH_{2}), 2,76 (m, 3H, CH_{3}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 1,78-1,75 (m, 2H, CH_{2}), 1,35 (m, 9H, 3 CH_{3}).
EM-CL: MH+= 366,15; tr= 9,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
3-[(2-Metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo
EM-CL: MH+= 352,22; tr= 9,09 min.
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Ejemplo 32
Clorhidrato de 2-metil-5-{[3-(metilamino)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se ponen en suspensión 25 mg (68,5 \mumol) del compuesto del ejemplo 30 en 10 ml de dietiléter. Se añaden 4 ml de una disolución molar de ácido clorhídrico en éter y después se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recoge el precipitado resultante mediante filtración, se lava con éter y después se seca a presión reducida, dando un sólido marrón rojizo.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,61 (m, 2H, NH_{2}^{+}), 7,84-7,81 (m, 1H, NH), 5,55 (s, 1H, CH), 3,29-3,24 (m, 2H, CH_{2}), 2,91-2,88 (m, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,53-2,52 (m, 3H, CH_{3}), 1,89-1,86 (m, 2H, CH_{2}).
EM-CL: MH+= 266,06; tr= 7,04 min.
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Ejemplo 33
5-[(3-Aminopropil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se ponen en suspensión 20 mg (57 \mumol) del compuesto del título 30 en 10 ml de dietiléter. Se añaden 840 \mul de una disolución molar de ácido clorhídrico en éter, después se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se recoge el precipitado resultante mediante filtración, se leva con éter y después se seca a presión reducida, dando un sólido marrón rojizo.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,84-7,78 (m, 3H, NH, NH_{2}), 5,56 (s, 1H, CH), 3,28-3,23 (m, 2H, CH_{2}), 2,86-2,81 (m, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 1,85-1,82 (m, 2H, CH_{2}).
EM-CL: MH+= 280,15; tr= 7,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
6-Cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se ponen en disolución 58,6 mg (0,22 mmol) del intermedio 2.1 en 5 ml de ácido acético. Se añaden 32,5 mg (0,24 mmol, 1,1 eq) de N-clorosuccinimida y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración, se purifica el residuo en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 90/10) y se obtiene el producto esperado, después de recuperar con éter etílico, en forma de un polvo violeta.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,31 (m, 1H, NH), 3,79-3,74 (m, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,47-2,44 (m, 2H, CH_{2}), 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}).
EM-CL: MH+= 300,09; tr= 7,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
6-Bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se ponen en disolución 102 mg (0,38 mmol) de intermedio 2.1 en 10 ml de ácido acético, se añaden 77,3 mg (0,43 mmol, 1,1 eq) de N-bromosuccinimida y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración a presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometanol/metanol 90/10) y se obtiene el producto esperado, después de recuperar con éter etílico, en forma de un polvo violeta.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,24 (m, 1H, NH), 3,78-3,74 (m, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,45-2,42 (m, 2H, CH_{2}), 2,11 (s, 6H, 2 CH_{3}).
EM-CL: MH+= 343,97; tr= 7,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
6-(Butiltio)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se añaden 20 \mul (0,115 mmol, 1,2 eq) de diisopropiletilamina y 16 \mul (0,154 mmol, 1,6 eq) de butanotiol a 33 mg (96 \mumol) del compuesto del ejemplo 35 en disolución en 4 ml de etanol anhidro. Se mantiene la mezcla de reacción con agitación durante 24 horas a 60ºC, después de concentración a presión reducida se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/metanol 95/5) y se obtiene el producto esperado, después de recuperar con éter etílico, en forma de un polvo violeta.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,56 (m, 1H, NH), 3,84-3,83 (m, 2H, CH_{2}), 2,75 (s, 3H, CH_{3}), 2,64-2,60 (t, 2H, CH_{2}), 2,45-2,42 (m, 2H, CH_{3}), 2,20 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,44-1,46 (m, 2H, CH_{2}), 1,37-1,33 (m, 2H, CH_{2}), 0,85-0,82 (t, 3H, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona 37.1) 2-(Bromometil)-5-metoxi-1,3-benzotiazol
Se añaden 2,58 g (14,5 mmol, 1,3 eq) de N-bromosuccinimida y una punta de espátula de azabisisobutironitrilo a 2 g (11,16 mmol) de 2-metil-5-metoxi-1,3-benzotiazol en disolución en 25 ml de tetracloruro de carbono anhidro. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción con irradiación durante 6 horas, con adición de una punta de espátula de azabisisobutironitrilo cada 2 horas. Después de volver a la temperatura ambiente, se filtra la forma insoluble, se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/4). Se obtiene el producto esperado en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,98-7,96 (m, 1H, H arom.), 7,54-7,53 (m, 1H, H arom.), 7,13-7,10 (m, 1H, H arom.), 5,09 (s, 2H, CH_{2}), 3,84 (s, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 258,38; tr= 10,36 min.
37.2) 5-Metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol
Se añaden 678 \mul de diisopropiletilamina (3,9 mmol, 2 eq) a 0,5 g del intermedio 37,1 en disolución en 20 ml de tolueno anhidro. Se añaden a la disolución precedente 187 \mul (2,14 mmol, 1,1 eq) de morfolina y una punta de espátula de yoduro de sodio, después se mantiene la mezcla de reacción con agitación a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar, se lava el medio de reacción con agua (3 veces con 20 ml), después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra. Una purificación mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1) permite obtener el producto esperado en forma de un sólido beis.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,91-7,89 (m, 1H, H arom.), 7,47-7,46 (m, 1H, H arom.), 7,05-7,02 (m, 1H, H arom.), 3,92 (s, 2H, CH_{2}), 3,82 (s, 3H, CH_{3}), 3,63-3,61 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,56-2,53 (m, 4H, 2 CH_{2}).
EM-CL: MH+= 265,10; tr= 7,55 min.
37.3) 5-Metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-4-nitro-1,3-benzotiazol
Se añaden 84 mg (0,83 mmol, 1,2 eq) de nitrato de potasio en porciones a una disolución a 0ºC de 0,2 g (0,76 mmol) del intermedio 37.2 en 0,7 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después de volver a temperatura ambiente, se agita la mezcla de reacción durante 18 horas, se neutraliza mediante la adición de una disolución acuosa de sosa 10 M y después se extrae 3 veces con 50 ml de diclorometano. Se seca la fase orgánica resultante sobre sulfato de magnesio y se concentra, después se purifica mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,26-8,24 (m, 1H, H arom.), 7,48-7,46 (m, 1H, H arom.), 3,98-3,96 (2s, 5H, CH_{3}, CH_{2}), 3,63-3,61 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,59-2,56 (m, 4H, 2 CH_{2}).
EM-CL: MH+= 310,11; tr= 8,03 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
37.4) 5-Metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4-amina
Se añaden 0,93 g (4,11 mmol, 5 eq) de cloruro de estaño a una disolución de 0,254 g (0,822 mmol) del intermedio 37.3 en 7 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se mantiene la mezcla de reacción con agitación durante 3 horas a 70ºC. Después de volver a temperatura ambiente, se diluye el medio mediante la adición de 20 ml de acetato de etilo, después se neutraliza mediante una disolución saturada de NaHCO_{3} y por último se lava 3 veces con 20 ml de agua. Se agrupan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran, proporcionando el producto esperado en forma de un polvo beis.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,12-7,10 (m, 1H, H arom.), 7,02-7,00 (m, 1H, H arom.), 5,04 (s, 2H, NH_{2}), 3,88 (s, 2H, CH_{2}), 3,81 (s, 3H, CH_{3}), 3,63-3,60 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,55-2,52 (m, 4H, 2 CH_{2}).
EM-CL: MH+= 280,11; tr= 7,29 min.
37.5) 5-Metoxi-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se añade una disolución de 84 mg (0,31 mmol, 1,8 eq) de sal de Fremy, disuelta en 14 ml de una disolución tampón (0,3 M) de hidrogenofosfato de sodio, a 0,0483 mg (0,17 mmol) del intermedio 37.4 en disolución en 10 ml de acetona. Se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente, después se extrae 3 veces con 30 ml de diclorometano, se lavan a continuación las fases orgánicas 2 veces con 20 ml de agua. Se agrupan a continuación las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1) y se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo.
EM-CL: MH+= 295,06; tr= 7,11 min.
37.6) 5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 1, reemplazando el intermedio 37.5 al 5-metoxi-2-metil-4,7-dioxobenzotiazol.
EM-CL: MH+= 351,38; tr= 3,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 37, reemplazando la N-fenilpiperazina a la morfolina en la segunda etapa.
EM-CL: MH+= 426,18; tr= 7,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 37, reemplazando la piperidina a la morfolina en la segunda etapa.
EM-CL: MH+= 349,13; tr= 2,82 min.
Los compuestos de los ejemplos 40 a 52 se obtienen de modo análogo al descrito para el ejemplo 15, reemplazando las aminas primarias o secundarias adecuadas a la anilina en la cuarta y última etapa. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Punto de fusión: 123ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,39 (t, 1H, NH), 5,30 (s, 1H, CH), 3,30-3,31 (m, 2H, CH_{2}), 3,24-3,20 (m, 2H, CH_{2}), 2,95-2,88 (c, 2H, CH_{2}), 2,17 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,30 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 264,13; tr= 7,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
2-[(2-Etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)(metil)amino]etilcarbamato de terc-butilo o 2-[(2-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)(metil)amino)etilcarbamato de terc-butilo
Punto de fusión: 135ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,82 (t, 1H, NH), 5,36 (s, 1H, CH), 3,38-3,36 (m, 2H, CH_{2}), 3,30-3,27 (m, 2H, CH_{2}), 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}), 2,79 (s, 3H, CH_{3}), 1,37-1,26 (m, 12H, 4 CH_{3}).
EM-CL: MH+= 350,14; tr= 9,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
2-[(2-Etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo o 2-[(2-etil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)amino]-etilcarbamato de terc-butilo
Punto de fusión: 173ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,73 (t, 1H, NH), 6,97 (t, 1H, NH), 5,36 (s, 1H, CH), 3,20-3,17 (m, 2H, CH_{2}), 3,15-3,12 (m, 2H, CH_{2}), 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}), 1,36 (s, 9H, 3 CH_{3}), 1,28 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 336,23; tr= 9,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
5-{[3-(Dimetilamino)propil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Punto de fusión: 101ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,09 (t, 1H, NH), 5,28 (s, 1H, CH), 3,21-3,16 (m, 2H, CH_{2}), 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}), 2,28-2,25 (m, 2H, CH_{2}), 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,71-1,67 (m, 2H, CH_{2}), 1,28 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 278,19: tr= 7,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
2-Etil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-etil-6-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Punto de fusión: 121ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,11 (t, 1H, NH), 5,24 (s, 1H, CH), 3,19-3,17 (m, 2H, CH_{2}), 2,95-2,93 (m, 1H, CH), 2,92-2,87 (c, 2H, CH_{2}), 2,21 (s, 3H, CH_{3}), 2,16-2,05 (m, 2H, CH_{2}), 1,88-1,84 (m, 2H, CH_{2}), 1,63-1,57 (m, 4H, 2 CH_{2}), 1,28 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 304,20; tr= 7,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
5-{[4-(Dimetilamino)butil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,06 (t, 1H, NH), 5,28 (s, 1H, CH), 3,17-3,12 (m, 2H, CH_{2}), 2,93-2,88 (c, 2H, CH_{2}), 2,22-2,19 (m, 2H, CH_{2}), 2,11 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,61-1,56 (m, 2H, CH_{2}), 1,46-1,42 (m, 2H, CH_{2}), 1,28 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 292,20; tr= 7,10 min.
\newpage
Ejemplo 46
2-Etil-5-[(4-pirrolidin-1-ilbutil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-etil-6-[(4-pirrolidin-1-ilbutil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Punto de fusión: 102ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,95 (t, 1H, NH), 5,28 (s, 1H, CH), 3,17-3,13 (m, 2H, CH_{2}), 2,93-2,87 (c, 2H, CH_{2}), 2,41-2,37 (m, 6H, 3 CH_{2}), 1,63-1,58 (m, 2H, CH_{2}), 1,49-1,45 (m, 2H, CH_{2}), 1,28 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 318,20; tr= 7,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
5-{[5-(Dimetilamino)pentil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,83 (t, 1H, NH), 5,27 (s, 1H, CH), 3,17-3,13 (m, 2H, CH_{2}), 2,93-2,87 (c, 2H, CH_{2}), 2,18-2,14 (m, 2H, CH_{2}), 2,09 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,58-1,54 (m, 2H, CH_{2}), 1,41-1,38 (m, 2H, CH_{2}), 1,28 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 306,20; tr= 7,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
Mezcla de 5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 320,20; tr= 7,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49
Mezcla de 2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 276,10; tr= 7,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
Mezcla de 2-etil-5-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-etil-6-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 305,20; tr= 11,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
Mezcla de 5-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 289,20; tr= 10,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
Mezcla de 2-etil-5-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-etil-6-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 263,10; tr= 8,60 min.
\newpage
Ejemplo 53
6-Cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 5-cloro-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 34, reemplazando el compuesto del ejemplo 40 al intermedio 2.1. Punto de fusión: 110ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,35 (t, 1H, NH), 3,78-3,74 (m, 2H, CH_{2}), 2,94-2,89 (c, 2H, CH_{2}), 2,48-2,45 (m, 2H, CH_{2}), 2,15 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,28 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 298,10; tr= 7,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
6-Bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 5-bromo-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 35, reemplazando el compuesto del ejemplo 40 al intermedio 2.1.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,27 (t, 1H, NH), 3,78-3,74 (m, 2H, CH_{2}), 2,94-2,89 (c, 2H, CH_{2}), 2,46-2,43 (m, 2H, CH_{2}), 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,26 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 342,00; tr= 7,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona 55.1) 2-Diazo-5-metilciclohexano-1,3-diona
Se añaden 12,25 ml (87,2 mmol, 2,2 eq) de trietilamina y 8,57 g (35,67 mmol, 0,9 eq) de 4-acetamidobencenosulfonilazida a una disolución de 5 g (39,6 mmol) de 5-metilciclohexano-1,3-diona en 100 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción durante 75 min a temperatura ambiente, después se enfría a 0ºC y se filtra sobre un lecho de sílice. Después de concentración a presión reducida, se lava la disolución 3 veces con 50 ml de agua. Se agrupan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran. Se recupera el sólido resultante con éter etílico, después se filtra y se seca a presión reducida. Se utiliza en la etapa siguiente sin más purificación.
EM-CL: MH+= 153,49; tr= 7,21 min.
55.2) 2-Etil-6-metil-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
Se añaden 285 mg (0,644 mmol, 0,02 eq) de acetato de rodio a una disolución de 4,9 g (32,2 mmol) del intermedio 55.1 en 50 ml de propionitrilo. Se mantiene la mezcla de reacción con agitación en atmósfera inerte de argón a 60ºC durante 2 horas. Se evapora a continuación el disolvente y se purifica el residuo mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1/1). Se obtiene el producto esperado en forma de un aceite amarillo.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 3,02-2,97 (m, 1H, CH), 2,80-2,74 (c, 2H, CH_{2}), 2,68-2,61 (m, 1H, CH_{2}), 2,44-2,39 (m, 2H, CH_{2}), 2,34-2,30 (m, 1H, CH_{2}), 1,23 (t, 3H, CH_{3}), 1,08 (s, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 180,25; tr= 8,55 min.
55.3) Oxima de (4E)-2-etil-6-metil-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
Se añaden 647 mg (9,31 mmol, 1,2 eq) de clorhidrato de hidroxilamina y 764 mg (9,31 mmol, 1,2 eq) de acetato de amonio a una disolución de 1,39 g (7,76 mmol) del intermedio 55.2 en 200 ml de metanol. Se agita la mezcla de reacción durante 90 min a reflujo de metanol, después se evapora el disolvente, se recupera el residuo con 50 ml de agua y después se neutraliza con la ayuda de una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se extrae el producto esperado 2 veces con 50 ml de acetato de etilo y después se lava 2 veces con 30 ml de agua. Se agrupan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se obtiene el producto deseado en forma de un sólido amarillo oscuro, utilizado sin más purificación en la etapa siguiente.
EM-CL: MH+= 195,09; tr= 8,73 min,
55.4) 2-Etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4-amina
Se disuelven 1,45 g (7,46 mmol) de intermedio 55.3 en 25 g de ácido polifosfórico. Después de 1 hora de agitación a 140ºC, se hidroliza la disolución mediante la adición de agua con hielo, después se neutraliza con una disolución acuosa de sosa al 50%. Se extrae el producto obtenido con diclorometano y se lava la fase orgánica 3 veces con 25 ml de agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. Se obtiene el producto deseado después de purificación mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/etanol 98/2).
EM-CL: MH+= 177,21; tr= 9,12 min.
55.5) 2-Etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, reemplazando el intermedio 55.4 al intermedio 15.2.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 6,72 (s, 1H, CH), 2,98-2,93 (c, 2H, CH_{2}), 2,04 (s, 3H, CH_{3}), 1,30 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 192,06; tr= 8,93 min.
55.6) 5-{[2-(Dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el intermedio 55.5 al intermedio 15.3 y reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la anilina. Punto de fusión: 135ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 6,63 (t, 1H, NH), 3,62-3,58 (m, 2H, CH_{2}), 2,92-2,86 (c, 2H, CH_{2}), 2,44-2,41 (m, 2H, CH_{2}), 2,14 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,97 (s, 3H, CH_{3}), 1,27 (t, 3H, CH_{3}).
EM-CL: MH+= 278,12; tr= 7,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56
2-Ciclopropil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 2-ciclopropil-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 55, reemplazando la ciclohexano-1,3-diona a la 5-metilciclohexano-1,3-diona en la primera etapa y reemplazando el ciclopropanocarbonitrilo al propionitrilo en la segunda etapa. Punto de fusión: 155ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,35 (t, 1H, NH), 5,27 (s, 1H, CH), 3,30-3,18 (m, 2H, CH_{2}), 2,49-2,46 (m, 2H, CH_{2}), 2,28-2,25 (m, 1H, CH), 2,17 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,18-1,07 (m, 4H, 2 CH_{2}).
EM-CL: MH+= 276,10; tr= 7,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando el ortobenzoato de trimetilo al ortopropionato de trietilo en la primera etapa y reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la anilina en la cuarta y última etapa. Punto de fusión: 147ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,15-8,08 (m, 2H, H arom.), 7,70-7,61 (m, 3H, H arom.), 7,33 (t, 1H, NH), 5,38 (s, 1H, CH), 3,26-3,21 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}).
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,38 y 5,39 ppm.
EM-CL: MH+= 312,20; tr= 7,70 min.
\newpage
Ejemplo 58
Mezcla de 5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[6-(dimetilamino)-hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando el ortobenzoato de trimetilo al ortopropionato de trietilo en la primera etapa y reemplazando la 6-(dimetilamino)hexilamina a la anilina en la cuarta y última etapa.
Los dos componentes de la disolución pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,34 y 5,35 ppm.
EM-CL: MH+= 368,20; tr= 8,10 min.
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Ejemplo 59
5-[(1-Etilhexil)amino]-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona o 6-[(1-etilhexil)amino]-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 15, reemplazando el ortobenzoato de trimetilo al ortopropionato de trietilo en la primera etapa y reemplazando la 2-etilhexilamina a la anilina en la cuarta y última etapa.
EM-CL: MH+= 353,20; tr= 12,50 min.
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Ejemplo 60
Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona: 60.1) 2-(2,6-Difluorofenil)-4-nitro-1,3-benzoxazol
Se añaden 2 g (32,4 mmol, 1 eq) de ácido bórico a una disolución de 5 g (32,4 mmol) de 2-amino-3-nitrofenol y 5,12 g (32,4 mmol, 1 eq) de ácido 2,6-difluorobenzoico en 50 ml de xileno. Se calienta la mezcla a reflujo de xileno durante 8 horas con eliminación del agua formada mediante un Dean-Stark. Después de volver a temperatura ambiente, se diluye el medio de reacción con 100 ml de acetato de etilo y se neutraliza con una disolución acuosa de sosa al 10%. Se lava la fase orgánica 3 veces con 50 ml de agua, después con una disolución saturada de NaCl, antes de secarse sobre sulfato de sodio, filtrarse y concentrarse a presión reducida. Se utiliza el 2-(2,6-difluorofenil)-4-nitro-1,3-benzoxazol sin más purificación en la etapa siguiente.
EM-CL: MH+= 277,0; tr= 10,45 min.
60.2) 2-(2,6-Difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4-amina
Se añaden 14,3 g (63,5 mmol, 5 eq) de cloruro de estaño a una disolución de 3,5 g (12,7 mmol) de 2-(2,6-difluorofenil)-4-nitro-1,3-benzoxazol en 60 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se agita la mezcla durante 2 horas a 60ºC, después de volver a temperatura ambiente y la adición de 100 ml de agua, se neutraliza con una disolución acuosa de sosa al 50%. Se filtra el precipitado formado sobre lecho de Celite y se lava con etanol. Se concentra la disolución resultante a presión reducida, después se extrae el producto deseado 3 veces con 50 ml de acetato de etilo. Se agrupan las fases orgánicas, se lavan 2 veces con 30 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se utiliza la 2-(2,6-difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4-amina sin más purificación en la etapa siguiente.
EM-CL: MH+= 247,08; tr= 10,02 min.
60.3) 2-(2,6-Difluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, reemplazando el intermedio 60.2 al intermedio 15.2. Se obtiene el producto esperado en forma de cristales amarillos.
EM-CL: MH+= 261,93; tr= 9,62 min.
60.4) Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el intermedio 60.3 al intermedio 15.3 y reemplazando la (2-aminoetil)pirrolidina a la anilina. Punto de fusión: 150ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,78-7,76 (m, 1H, H arom.), 7,43-7,37 (m, 2H, H arom.), 5,41 (s, 1H, CH), 3,38-3,36 (m, 2H, CH_{3}), 3,28-3,26 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,68-2,64 (m, 2H, CH_{2}), 1,70-1,67 (m, 4H, 2 CH_{2}).
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,40 y 5,42 ppm.
EM-LC: MH+= 379,99; tr= 7,76 min.
Los compuestos de los ejemplos 61 a 65 se obtienen de forma análoga a la descrita para el ejemplo 60. 
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Ejemplo 61
Mezcla de 2-[4-(dietilamino)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[4-(dietilamino)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,91-7,89 (d, 2H, H arom.), 6,83-6,81 (d, 2H, H arom.), 5,29 (s, 1H, CH), 3,47-3,42 (m, 4H, 2 CH_{2}), 3,41-3,38 (m, 2H, CH_{2}), 3,25-3,21 (m, 2H, CH_{2}), 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,12 (t, 6H, 2 CH_{3}).
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,29 y 5,30 ppm.
EM-CL: MH+= 383,20; tr= 8,30 min.
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Ejemplo 62
Mezcla de 2-[4-(dietilamino)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[4-(dietilamino)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,91-7,88 (d, 2H, H arom.), 6,83-6,81 (d, 2H, H arom.), 5,29 (s, 1H, CH), 3,47-3,42 (m, 4H, 2 CH_{2}), 3,37-3,35 (m, 2H, CH_{2}), 3,25-3,23 (m, 4H, 2 CH_{2}), 2,66 (t, 2H, CH_{2}), 1,70-1,68 (m, 4H, 2 CH_{2}), 1,14 (t, 6H, 2 CH_{3}).
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,28 y 5,29 ppm.
EM-CL: MH+= 409,10; tr= 8,40 min.
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Ejemplo 63
Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Punto de fusión: 169ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,39 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 346,20; tr= 8,10 min.
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Ejemplo 64
Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 360,10; tr= 8,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona:
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,13-8,09 (m, 2H, H arom.), 7,70-7,67 (m, 2H, H arom.), 5,36 (s, 1H, CH), 3,18-3,15 (m, 2H, CH_{2}), 2,25-2,21 (m, 2H, CH_{2}), 2,13 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,62-1,58 (m, 2H, CH_{2}), 1,48-1,44 (m, 2H, CH_{2}). Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,35 y 5,37 ppm.
EM-CL: MH+= 374,10; tr= 8,20 min.
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Ejemplo 66
Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona: 66.1) 2-Diazociclohexano-1,3-diona
Se trata gota a gota una mezcla de 4-acetamidobencenosulfonilazida (25 g, 104 mmol) y trietilamina (36 ml, 250 mmol) en diclorometano mantenido a una temperatura inferior a 30ºC mediante refrigeración externa con una disolución de ciclohexano-1,3-diona (13 g, 115 mmol) en 200 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de reacción durante 75 min a temperatura ambiente, después se filtra por Celite. Después de concentración aproximadamente a 300 ml, se lava el filtrado con agua, después se seca sobre sulfato de sodio. El sólido amarillo-marrón (14 g, 88%) obtenido mediante evaporación del disolvente a presión reducida es similar al obtenido en el ejemplo 55.1, y se utiliza tal cual en la etapa siguiente.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta): 1,93 (m, 2H) 2,50 (t, 4H).
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, \delta): 18,20, 36,68, 190,96.
66.2) 2-(2-Fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
Se trata gota a gota una mezcla de acetato de rodio (32 mg, 72 \mumol) y 2-fluorobenzonitrilo (2,31 ml, 22 mmol) en perfluorobenceno a 60ºC con una disolución de diazociclohexanodiona (obtenida en la etapa 66.1, 1 g, 7,24 mmol) en 5 ml de perfluorobenceno. Se mantiene el medio de reacción a 60ºC hasta el agotamiento del desprendimiento de nitrógeno (1 h, CCM en SiO_{2}: 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se evapora el disolvente del filtrado. Se purifica el residuo mediante cromatografía (SiO_{2}: AcOEt/heptano 1:1), dando un polvo amarillo claro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 2,31 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,09 (t, 2H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 1H), 8,15-8,19 (m, 1H).
EM-CL: MH+= 232,08; tr= 9,28 min.
66.3) 5-Bromo-2-(2-fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
Se trata una disolución del intermedio 66.2 (470 mg, 2 mmol) en ácido acético (5 ml) con bromo en ácido acético (0,2 M, 10 ml, 2 mmol) durante 4 días a temperatura ambiente (CCM en SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1). Se diluye a continuación el medio de reacción con agua y se extrae con la ayuda de diclorometano. Se agrupan las fases orgánicas, se lavan con una disolución saturada de bicarbonato, después con una disolución de bisulfito de sodio al 5%. Después de secar sobre sulfato de sodio y eliminar los compuestos volátiles a presión reducida, se obtiene un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), dando un polvo blanco.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta): 2,49 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,63-7,67 (m, 1H), 8,03-8,08 (t, 1H).
EM-CL: MH+= 309,93; tr= 10,08 min.
66.4) 2-(2-Fluorofenil)-4-hidroxi-1,3-benzoxazol
Se trata gota a gota el intermedio 66.3 (6,52 g, 21 mmol) en disolución en tetrahidrofurano (100 ml) con diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,7 ml, 31 mmol). Cuando se completa la reacción (1,5 h; CCM en SiO_{2}: AcOEt/heptano 1:1), se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, después se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N y una disolución saturada de cloruro de sodio. Se secan las fase orgánicas agrupadas y se concentran, dando un residuo marrón que se purifica mediante cromatografía (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), dando un polvo beis.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta): 6,80 (d, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,18 (t, 1H), 10,43 (s, 1H).
EM-CL: MH+= 230,07; tr= 10,03 min.
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66.5) 2-(2-Fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.3 del ejemplo 15, reemplazando el intermedio 66.4 al intermedio 15.2. Se obtiene un polvo amarillo.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta): 6,94 (grande, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,18 (t, 1H).
EM-CL: MH+= 244,04; tr= 9,73 min (61%) y MH_{3}+= 246,06; tr= 8,70 min.
66.6) Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)-etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el intermedio 66.5 al intermedio 15.3 y reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la anilina. Se obtiene un polvo de color rubí. Punto de fusión: 191ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, \delta): 2,19 (s, 6H), 2,5 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 8,13 (m, 1H).
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,40 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 330,14; tr= 7,69 min.
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Ejemplo 67
Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 66, reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 152ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,39 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 356,1; tr= 7,8 min.
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Ejemplo 68
Mezcla de 2-(2-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona 68.1) 2-(2-Bromofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, reemplazando el 2-bromobenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo.
EM-CL: MH+= 292,0; tr= 9,8 min.
68.2) 5-Bromo-2-(2-bromofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
Se lleva a reflujo durante 3,5 h (CCM en SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1) una mezcla del intermedio 68.1 (6,6 g, 22 mmol) y CuBr_{2} (10 g, 45 mmol) en acetato de etilo (250 ml) con adición de aproximadamente 1 ml de ácido acético. Se filtra a continuación el medio de reacción por Celite, se evapora el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo en columna (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), dando un polvo amarillo claro.
EM-CL: MH+= 371,8; tr= 10,5 min.
68.3) 2-(2-Bromofenil)-5-{[(2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Se obtiene este compuesto a partir del intermedio 68.2 según los modos de operación descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 138ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,41 y 5,43 ppm.
EM-CL: MH+= 390,0; tr= 7,9 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
Mezcla de 2-(2-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona:
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 122ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,40 y 5,42 ppm.
EM-CL: MH+= 416,0; tr= 8,0 min.
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Ejemplo 70
Mezcla de 2-(2-bromofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-bromofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 119ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,38 y 5,40 ppm.
EM-CL: MH+= 404,0; tr= 8,0 min.
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Ejemplo 71
Mezcla de 2-(2-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 66, reemplazando el 2-clorobenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Punto de fusión: 137ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,39 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 346,1; tr= 7,8 min.
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Ejemplo 72
Mezcla de 2-(2-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 71, reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 85ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,40 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 372,1; tr= 8,0 min.
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Ejemplo 73
Mezcla de 2-(3-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3-bromobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 133ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,39 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 390,0; tr= 8,1 min.
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Ejemplo 74
Mezcla de 2-(4-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, empleando el 4-bromobenzonitrilo en lugar de 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 181ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,37 y 5,39 ppm.
EMCL: MH+= 415,0; tr= 8,3 min.
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Ejemplo 75
Mezcla de 2-(4-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 74, reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina a la N-(2-aminoetil)pirrolidina. Punto de fusión: 184ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,38 y 5,40 ppm.
EM-CL: MH+= 390,1; tr= 8,2 min.
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Ejemplo 76
Mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona 76.1) 2-(4-Fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, reemplazando el 4-fluorobenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo.
EM-CL: 232,1; tr= 9,4 min.
76.2) 5-Bromo-2-(4-fluorofenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
Se añade tribromuro de piridinio (996 mg, 3,11 mmol) en tres porciones iguales espaciadas en intervalos de 2-3 min a una disolución del intermedio 76.1 (600 mg, 2,59 mmol) en ácido acético glacial (25 ml) llevado a 50ºC. Se mantiene la mezcla de reacción a 50ºC durante 4 h (CCM en SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1). Se filtran a continuación los compuestos volátiles a presión reducida, después se recupera el residuo con agua y se extrae con diclorometano. Se filtra a continuación el medio de reacción por Celite, se evapora el filtrado a presión reducida y se purifica el residuo en columna (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), dando un polvo amarillo claro. Se agrupan las fases orgánicas y se lavan con una disolución de bicarbonato al 10%, después con una disolución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio y eliminar los compuestos volátiles a presión reducida, se purifica el residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}: AcOEt/heptano: 1/1), dando un polvo beis.
EM-CL: MH+= 312,0; tr= 10,3 min.
76.3) Mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)-etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Se obtiene este compuesto a partir del intermedio 76.2 según los modos de operación descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 162ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,37 y 5,39 ppm.
EM-CL: MH+= 356,1; tr= 8,0 min.
\newpage
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Ejemplo 77
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 170ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,38 y 5,39 ppm.
EM-CL: MH+= 330,1; tr= 7,8 min.
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Ejemplo 78
Mezcla de 5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, reemplazando la (1-bencilpirrolidin-3-il)amina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 180ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,37 y 5,39 ppm.
EM-CL: MH+= 418,1; tr= 8,5 min.
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Ejemplo 79
Mezcla de 5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 76, reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 149ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,35 y 5,37 ppm.
EM-CL: MH+= 344,2; tr= 7,9 min.
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Ejemplo 80
Mezcla de 2-(3,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 158ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,41 y 5,43 ppm.
EM-CL: MH+= 374,0; tr= 8,0 min.
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Ejemplo 81
Mezcla de 2-(3,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 175ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,33 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 348,0; tr= 7,9 min.
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Ejemplo 82
Mezcla de 2-(2,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 163ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,40 y 5,42 ppm.
EM-CL: MH+= 374,0; tr= 7,9 min.
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Ejemplo 83
Mezcla de 2-(2,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,5-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,41 y 5,43 ppm.
EM-CL: MH+= 348,0; tr= 7,7 min.
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Ejemplo 84
Mezcla de 2-(2,3-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,3-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 167ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,41 y 5,43 ppm.
EM-CL: MH+= 348,1; tr= 7,8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
Mezcla de 2-(2,3-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,3-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 150ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,40 y 5,42 ppm.
EM-CL: MH+= 374,1; tr= 7,9 min.
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Ejemplo 86
Mezcla de 2-(2,3-difluorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,3-difluorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, empleándose 2,3-difluorobenzonitrilo en lugar de 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 169ºC.
\newpage
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,38 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 362,1; tr= 7,8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,4,5-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo, y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,39 y 5,41 ppm.
EM-CL: MH+= 392,0; tr= 8,2 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3,4,5-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,40 y 5,42 ppm.
EM-CL: MH+= 366,1; tr= 8,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluoro-fenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4,5-tetrafluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,42 y 5,44 ppm.
EM-CL: MH+= 410,0; tr= 8,2 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4,5-tetrafluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 160ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,42 y 5,45 ppm.
EM-CL: MH+= 384,0; tr= 8,1 min.
\newpage
Ejemplo 91
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,44 y 5,46 ppm.
EM-CL: MH+= 398,0; tr= 8,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
Mezcla de 2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 166ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,43 y 5,45 ppm.
EM-CL: MH+= 424,1; tr= 8,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
Mezcla de 5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-fluoro-6-(trifluorometil)benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 128ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,42 y 5,43 ppm.
EM-CL: MH+= 412,0; tr= 8,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
Mezcla de 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)-etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-5-(trifluorometil)benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 182ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,43 y 5,46 ppm.
EM-CL: MH+= 414,0; tr= 8,3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
Mezcla de 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-5-(trifluorometil)benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 152ºC.
\newpage
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,43 y 5,45 ppm.
EM-CL: MH+= 440,0; tr= 8,5 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
Mezcla de 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[3-(dimetilamino)-propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-5-(trifluorometil)benzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N,N-dimetilpropilendiamina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 121ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,41 y 5,43 ppm.
EM-CL: MH+= 428,0; tr= 8,4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
Mezcla de 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,43 y 5,45 ppm.
EM-CL: MH+= 364,1; tr= 7,8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
Mezcla de 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-cloro-6-fluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina. Punto de fusión: 124ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,42 y 5,44 ppm.
EM-CL: MH+= 390,1; tr= 7,9 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
Mezcla de 2-[3,4-dimetoxifenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[3,4-dimetoxifenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona 99.1) 2-(3,4-Dimetoxifenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 66.2, reemplazando el 3,4-dimetoxibenzonitrilo al 2-fluorobenzonitrilo. Se obtiene un sólido amarillo.
EM-CL: MH+= 274,0; tr= 8,9 min.
\vskip1.000000\baselineskip
99.2) 5-Yodo-2-(3,4-dimetoxifenil)-6,7-dihidro-1,3-benzoxazol-4(5H)-ona
Se trata una disolución del intermedio 99.1 (500 mg, 1,83 mmol) en ácido acético (30 ml) durante 96 h a temperatura ambiente mediante poli[estireno-co-(dicloroyodato de 4-vinilpiridinio (1-))] (2,6 g, 8,25 meq; preparado según B. \check{S}ket y col., Bull. Chem. Soc. Jpn. (1989), 62, 3406-3408) (control CCM en SiO_{2}: 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Se retira el polímero mediante filtración y se evaporan los compuestos volátiles a presión reducida. Se purifica el residuo en columna (SiO_{2}: 1% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}), dando un aceite amarillo.
EM-CL: MH+= 399,9; tr= 9,8 min.
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99.3) Mezcla de 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3,4-dimetoxifenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Se obtiene este compuesto a partir del intermedio 99.2 según los modos de operación descritos para las etapas 66.4, 66.5 y 66.6. Punto de fusión: 181ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,35 y 5,36 ppm.
EM-CL: MH+= 372,1; tr= 7,6 min.
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Ejemplo 100
Mezcla de 2-[2-bromo-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2-bromo-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona:
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2-bromonicotinonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 133ºC.
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,43 y 5,45 ppm.
EM-CL: MH+= 391,0; tr= 7,4 min.
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Ejemplo 101
Mezcla de 2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona 101.1) N-(2,5-Dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida
Se añade 1 ml (7,62 mmol, 1,1 eq) de cloruro del ácido ciclohexanoico a una disolución de 1,05 g (6,89 mmol) de 2,5-dimetoxianilina en 10 ml de una mezcla de tolueno/metanol (1/1). Se mantiene la mezcla de reacción con agitación a 70ºC durante 1,5 horas y, después de volver a temperatura ambiente, se vierte sobre 50 ml de agua. Se extrae el producto esperado 2 veces con 50 ml de tolueno, después se lava 2 veces con 50 ml de agua. Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente a presión reducida. Se obtienen 1,46 g (rendimiento= 67%) de N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida y se utilizan sin más purificación en la etapa siguiente.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 8,84 (s, 1H, NH), 7,72-7,71 (m, 1H, H arom.), 6,93-6,91 (d, 1H, H arom.), 6,60-6,57 (m, 1H, H arom.), 3,76 (s, 3H, CH_{3}), 3,66 (s, 3H, CH_{3}), 1,78-1,70 (m, 6H, CH_{2}, CH); 1,38-1,24 (m, 5H, CH_{2}).
EM-CL: MH+= 264,14; tr= 10,76 min.
101.2) N-(2,5-Dimetoxifenil)ciclohexanocarbotiamida
Se ponen en disolución 1,46 g (5,54 mmol) de N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida en 40 ml de tolueno anhidro. Se lleva la disolución a 100ºC y se añaden 3,34 g (8,26 mmol, 1,5 eq) de reactivo de Lawesson al medio de reacción, que se mantiene a continuación con agitación a 100ºC durante 4 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se vierte la disolución sobre 50 ml de agua con hielo y se extrae con la ayuda de tolueno. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evapora el disolvente. Se purifica a continuación la N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarbotiamida mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: diclorometano/heptano: 1/1, después 3/2). Se obtienen 1,26 g (rendimiento= 81%) de producto en forma de un aceite amarillo.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 10,76 (s, 1H, NH), 7,28-7,27 (m, 1H, H arom.), 7,02-6,99 (d, 1H, H arom.), 6,82-6,80 (m, 1H, H arom.), 3,73 (s, 3H, CH_{3}), 3,68 (s, 3H, CH_{3}), 1,77-1,75 (m, 4H, CH_{2}), 1,67-1,58 (m, 3H, CH_{2}, CH); 1,31-1,15 (m, 4H, 2 CH_{2}).
EM-CL: MH+= 280,12; tr= 11,38 min.
101.3) 2-Ciclohexil-4,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol
Se disuelven 1,26 g (4,50 mmol) de N-(2,5-dimetoxifenil)ciclohexanocarbotiamida en 100 ml de una disolución de hidróxido de sodio 1,5 M (100 ml), y se enfría el medio de reacción a 0ºC antes de añadir 25 ml de una disolución acuosa recién preparada de ferricianuro de potasio al 20% (5,05 g de K_{3}[Fe(CN)_{6}], 3,4 eq). Se mantiene la mezcla de reacción con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas, después se obtienen 1,1 g (rendimiento= 88%) del derivado de benzotiazol esperado mediante filtración, lavado con agua fría y secado a presión reducida en presencia de P_{2}O_{5}.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 6,95-6,85 (dd, 2H, H arom.), 3,88 (s, 6H, 2 CH_{3}), 3,10-3,04 (m, 1H, CH), 2,10-2,07 (m, 2H, CH_{2}), 1,81-1,77 (m, 2H, CH_{2}), 1,70-1,67 (m, 1H, CH), 1,57-1,51 (m, 2H, CH_{2}), 1,42-1,39 (m, 2H, CH_{2}), 1,26-1,28 (m, 1H, CH).
EM-CL: MH+= 278,09; tr= 11,91 min.
101.4) 2-Ciclohexil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se pone en suspensión 1 g (3,61 mmol) de 2-ciclohexil-4,7-dimetoxi-1,3-benzotiazol en una mezcla de acetonitrilo/agua (3/1) a 0ºC, después se añaden 4,36 g (7,96 mmol, 2,2 eq) de nitrato de cerio (IV) y amonio a la suspensión. Se mantiene la mezcla de reacción durante 1,5 horas con agitación a temperatura ambiente, después se obtienen 0,78 g (rendimiento= 88%) de 2-ciclohexil-1,3-benzotiazol-4,7-diona después de filtración, lavado con agua fría y secado a presión reducida.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 6,90 (s, 2H), 3,15-3,10 (m, 1H, CH); 2,10-2,07 (m, 2H, CH_{2}), 1,81-1,77 (m, 2H, CH_{2}), 1,65-1,70 (m, 1H, CH), 1,55-1,39 (m, 5H, CH, CH_{2}).
EM-CL: MH+= 248,12; tr= 10,82 min.
101.5) N-(2,5-Dimetoxifenil)ciclohexanocarboxamida
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para la etapa 15.4 del ejemplo 15, reemplazando el intermedio 101.4 al intermedio 15.3 y reemplazando la N,N-dimetilendiamina a la anilina. Se obtiene una mezcla de 80% y 9% de 2-ciclohexil-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-ciclohexil-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 7,20 (t, 1H, NH), 5,49 y 5,43 (2s, H), 3,24-3,21 (m, 2H, CH_{2}), 3,09-3,12 (m, 3H, CH, CH_{2}), 2,19 (s, 6H, 2 CH_{3}), 2,09-2,06 (m, 2H, CH_{2}), 1,80-1,77 (m, 3H, CH, CH_{2}), 1,53-1,49 (m, 4H, 2 CH_{2}), 1,41-1,38 (m, 1H, CH).
EM-CL: MH+= 334,17; tr= 7,99 y 8,06 min.
Los compuestos de los ejemplos 102 a 113 se obtienen de forma análoga a la descrita para el ejemplo 101. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
Mezcla de 2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 360,16; tr= 8,14 y 8,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 360,01; tr= 7,78 y 7,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
Mezcla de 2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 401,86; tr= 8,44 y 8,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 105
Mezcla de 2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 427,87; tr= 8,63 y 8,80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
Mezcla de 2-(2-furil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2-furil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 344,04; tr= 7,57 y 7,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 358,18; tr= 7,88 y 7,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 346,14; tr= 7,85 y 7,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
Mezcla de 2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2-fluoro-fenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 372,14; tr= 7,97 y 8,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
Mezcla de 2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 372,05; tr= 7,98 y 8,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 346,05; tr= 7,87 y 7,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 390,04; tr= 7,89 y 7,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
Mezcla de 2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(2,6-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 364,05; tr= 7,78 y 7,83 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
5-[[2-(Dimetilamino)etil](etil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona
Se obtiene este compuesto de forma análoga a la descrita para el ejemplo 1, reemplazando la N,N,N'-trimetiletilendiamina a la 4-(2-aminoetil)morfolina.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, \delta): 5,53 (s, 1H, CH), 3,73-3,70 (t, 2H, CH_{2}), 2,93 (s, 3H, CH), 2,74 (s, 3H, CH_{3}), 2,32-2,30 (t, 2H, CH_{2}), 1,92 (s, 6H, 2 CH_{3}).
EM-CL: MH+= 280,11; tr= 7,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
5-[[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona:
Se obtiene este compuesto de forma análoga a la descrita para el ejemplo 1, reemplazando la N,N-dimetil-N'-etilendiamina a la 4-(2-aminoetil)morfolina.
EM-CL: MH+= 294,07; tr= 7,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116
Mezcla de 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)-etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.
EM-CL: MH+= 399,1; tr= 8,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117
Mezcla de 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,6-dicloro-5-fluoronicotinonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.
EM-CL: MH+= 399,1; tr= 8,1 min.
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Ejemplo 118
Mezcla de 2-(2,4-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(2,4-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,4-difluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo.
EM-CL: MH+= 348,1; tr= 7,8 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 156ºC.
EM-CM: MH+= 366,1; tr= 8,0 min.
\newpage
Ejemplo 120
Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 2,3,4-trifluorobenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.
EM-CL: MH+= 392,1; tr= 8,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121
Mezcla de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo. Punto de fusión: 179ºC.
EM-CL: MH+= 344,1; tr= 8,1 min.
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Ejemplo 122
Mezcla de 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
El protocolo experimental utilizado es idéntico al descrito para el ejemplo 68, reemplazando el 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo al 2-bromobenzonitrilo y reemplazando la N-(2-aminoetil)pirrolidina a la N,N-dimetiletilendiamina.
EM-CL: MH+= 370,1; tr= 8,2 min.
Los compuestos de los ejemplos 123 a 127 se obtienen de forma análoga a la descrita para el ejemplo 101. 
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Ejemplo 123
Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 362,07; tr= 8,11 y 8,20 min.
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Ejemplo 124
Mezcla de 2-(4-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 2-(4-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 388,04; tr= 8,23 y 8,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 400,01; tr= 8,23 y 8,32 min.
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Ejemplo 126
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 382,03; tr= 8,10 y 8,19 min.
\newpage
Ejemplo 127
Mezcla de 5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona y 6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona
EM-CL: MH+= 408,02; tr= 7,97 y 8,05 min.
Los compuestos de los ejemplos 128 a 131 se obtienen de forma análoga a la descrita para el ejemplo 66. 
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Ejemplo 128
Mezcla de 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,35 y 5,37 ppm.
EM-CL: MH+= 356,07; tr= 7,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona:
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,36 y 5,38 ppm.
EM-CL: MH+= 340,18; tr= 8,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
Mezcla de 2-(4-etilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 2-(4-etilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,35 y 5,36 ppm.
EM-CL: MH+= 366,15; tr= 8,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
Mezcla de 5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona y 6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona
Los dos componentes de la mezcla pueden caracterizarse por desplazamientos RMN (400 MHz) de protón individual del ciclo de benzoxazoldiona que son de 5,39 y 5,40 ppm.
EM-CL: MH+= 360,09; tr= 7,67 min.
Estudio farmacológico de los compuestos de la invención Protocolos de los ensayos i) Medida de la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25C purificada
Se evalúa la actividad fosfatasa de la proteína MBP-Cdc25C mediante la desfosforilación del fosfato de 3-O-metilfluoresceína (OMFP) a 3-O-metilfluoresceína (OMF) con una determinación de la fluorescencia del producto de reacción a 475 nm. Este ensayo permite identificar los inhibidores de la enzima recombinante cdc25. Se describe la preparación de la proteína de fusión MBP-cdc25C en la solicitud de patente PCT WO 01/44467.
Se realiza la reacción en formato de placa de 384 pocillos a un volumen final de 50 \mul. Se conserva la proteína MBP-Cdc25C (preparada como se describe anteriormente) en el tampón de elución siguiente: Tris-HCl 20 mM, pH 7,4, NaCl 250 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM, maltosa 10 mM. Se diluye a la concentración de 60 \muM en el tampón de reacción siguiente: Tris-HCl 50 mM, pH, 8,2, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, 20% de glicerol. Se efectúa la medida del ruido de fondo con el tampón sin la adición de enzima. Se ensayan los productos a concentraciones decrecientes a partir de 40 \muM. Se inicia la reacción mediante la adición de una disolución de OMFP a 500 \muM final (preparada en el acto a partir de una disolución madre 12,5 mM en DMSO al 100% (Sigma nº M2629)). Después de 4 horas a 30ºC en una placa de 384 pocillos de uso único, se lee la fluorescencia medida a DO 475 nm con la ayuda de un lector de placas Victor^{2} (EGG-Wallac). Se calcula la determinación de la concentración inhibidora del 50% de la reacción enzimática a partir de tres experimentos independientes. Se consideran sólo los valores contenidos en la parte lineal del sigmoide para el análisis de regresión lineal.
ii) Medida de la actividad tirosina fosfatasa de la enzima CD45
La medida de la actividad tirosina fosfatasa de CD45 está basada en la desfosforilación por CD45 del péptido pp60^{c-src}. Se utiliza para la medida sólo el dominio citoplasmático de la enzima CD45 purificada humana (aminoácidos 584 a 1281, peso molecular= 95 kDa) expresado en un sistema de expresión de levadura. El sustrato es un péptido sintético basado en la secuencia del dominio regulador negativo de pp60^{c-src}. Se mide el fosfato liberado mediante un reactivo de tipo verde de malaquita.
Se realiza la reacción en formato de placa de 384 pocillos con un volumen final de 20 \mul. Se diluye el sustrato pp60^{c-src} (P-301, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, EE.UU.) a la concentración de 925 \muM en el tampón de reacción siguiente: HEPES 50 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM; ditiotreitol (DTT) 1 mM, tensioactivo NP-40 al 0,05%. La concentración final de sustrato es de 185 \muM. Se ensayan los productos candidatos en un intervalo de concentraciones decrecientes a partir de 160 \muM. Se inicia la reacción mediante la adición de CD45 (SE-135, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, EE.UU.) a 15 U/\mul (1 U= 1 pmol/min) diluida en tampón de reacción. La concentración final de la enzima es de 1,75 U/\mul. Después de una incubación de 1 hora a 30ºC, se añade el reactivo BIOMOL Green (AK-111, BIOMOL, Plymouth Meeting, PA, EE.UU.) a un volumen de 50 \mul/pocillo. Después de 20 a 30 min, durante los cuales se desarrolla el color, se lee la absorbancia a 620 nm con la ayuda de un lector de placas Victor^{2} (EGG-Wallac). Se calcula la determinación de la concentración inhibidora del 50% de la reacción enzimática a partir de tres experimentos independientes.
iii) Caracterización de la actividad antiproliferativa
A modo de ejemplo, se estudiará el efecto de un tratamiento sobre dos estirpes de células humanas Mia-Paca2 y DU145 por los compuestos de los ejemplos descritos anteriormente. Las estirpes celulares DU145 (células humanas de cáncer de próstata) y Mia-PaCa2 (células humanas de cáncer de páncreas) se han adquirido en la American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, EE.UU.). Se siembran células dispuestas en 80 \mul de medio Eagle modificado por Dulbecco (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia) completado con 10% de suero fetal bovino inactivado por calentamiento (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia), 50.000 unidades/l de penicilina y estreptomicina 50 mg/l (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia) y glutamina 2 mM (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Francia) sobre una placa de 96 pocillos el día 0. Se tratan las células el día 1 durante 96 horas con concentraciones crecientes de cada uno de los compuestos para ensayar hasta 10 \muM. Al final de este periodo, se evalúa la cuantificación de la proliferación celular mediante un ensayo colorimétrico basándose en la escisión de la sal de tetrazolio WST1 por las deshidrogenasas mitocondriales en células viables, que conduce a la formación de formazano (Boehringer Mannheim, Meylan, Francia). Se efectúan estos ensayos por duplicado con 8 determinaciones por concentración ensayada. Para cada compuesto para ensayar, se han considerado los valores incluidos en la parte lineal del sigmoide para un análisis de regresión lineal y se han utilizado para estimar la concentración inhibidora CI_{50}. Se solubilizan los productos en dimetilsulfóxido (DMSO) a 10^{-2} M y se utilizan en cultivo con DMSO al 0,1% final.
Resultados de los ensayos
a) Los compuestos de los ejemplos 1 a 98, 101 a 104 y 107 a 115 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM sobre la actividad fosfatasa de la enzima recombinante Cdc25-C purificada.
b) Los compuestos de los ejemplos 1 a 5 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM sobre la actividad tirosina fosfatasa de la enzima CD45.
c) Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11, 14 a 34, 36 a 53, 55 a 58, 60 a 98 y 101 a 115 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM sobre la proliferación celular de las estirpes Mia-Paca2.
d) Los compuestos de los ejemplos 1 a 9, 11, 14 a 34, 36 a 53, 55 a 58, 60 a 98 y 101 a 115 presentan una CI_{50} inferior o igual a 10 \muM sobre la proliferación celular de las estirpes DU-145.

Claims (15)

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
100
en la que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}
-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o también R^{4} representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo,
representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
o de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I) para preparar un medicamento destinado a tratar una de las enfermedades siguientes/uno de los trastornos siguientes: enfermedades proliferativas tumorales, enfermedades proliferativas no tumorales, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades parasitarias, infecciones víricas, alopecia espontánea, alopecia inducida por productos exógenos, alopecia inducida por radiación, enfermedades autoinmunes, rechazos de injertos, enfermedades inflamatorias y alergias;
entendiéndose que el radical alquilo cuenta de 1 a 12 átomos de carbono y que el radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad tratada es un cáncer.
3. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es tal que:
\bullet
R^{1} representa un radical alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, -(CH_{2})-X-Y, -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o -CHR^{35}R^{36} y R^{2} representa un átomo de hidrógeno o el radical metilo, etilo o bencilo, o también R^{1} y R^{2} forman conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CH_{2}-, -O- y -NR^{17}, representando R^{17} un radical metilo o bencilo;
\bullet
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, alcoxi o alquiltio;
\bullet
R^{4} representa un radical alquilo, -CH_{2}-COOR^{18} o -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22} o también un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o NR^{37}R^{38}.
entendiéndose que el radical alquilo cuenta de 1 a 12 átomos de carbono y que el radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono.
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es tal que R^{1} representa un radical -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6}.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es tal que W representa S.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I) es tal que W representa O.
7. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto utilizado es uno de los compuestos siguientes:
2-metil-5-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-etilhexil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-adamantilmetil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-tienilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-clorobencil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(4-piridinilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-(propilamino)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
4-{2-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]etil}bencenosulfonamida;
5-(4-bencil-1-piperazinil)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-metoxietil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(diisopropilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{bencil-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propil}carbamato de terc-butilo;
3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo;
2-metil-5-{[3-(metilamino)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-aminopropil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-(butiltio)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos.
8. A modo de medicamento, un compuesto de fórmula general (I)_{M}
28
en la que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}-
OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o también R^{4} representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo,
representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo,
representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -NR^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
entendiéndose que si W representa S y R^{4} representa un radical arilo eventualmente sustituido, entonces R^{1} se elige entre los sustituyentes alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y y -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
entendiéndose que el radical alquilo cuenta de 1 a 12 átomos de carbono y que el radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono.
9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (I)_{M} es uno de los compuestos siguientes:
2-metil-5-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-etilhexil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-adamantilmetil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-tienilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-clorobencil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(4-piridinilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-(propilamino)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
4-{2-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]etil}bencenosulfonamida;
5-(4-bencil-1-piperazinil)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-metoxietil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(diisopropilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{bencil-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propil}carbamato de terc-butilo;
3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo;
2-metil-5-{[3-(metilamino)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-aminopropil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-(butiltio)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos.
10. Composición farmacéutica que contiene, a modo de principio activo, un compuesto de fórmula general (I)_{M} tal como se define en la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable de este último.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque contiene, a modo de principio activo, uno de los compuestos siguientes:
2-metil-5-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-etilhexil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-adamantilmetil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-tienilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-clorobencil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(4-piridinilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-(propilamino)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
4-{2-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]etil}bencenosulfonamida;
5-(4-bencil-1-piperazinil)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-metoxietil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(diisopropilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{bencil-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propil}carbamato de terc-butilo;
3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo;
2-metil-5-{[3-(metilamino)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-aminopropil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-(butiltio)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de estos últimos.
12. Compuesto de fórmula general (II)
29
en la que:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y, (CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6} o un radical -CHR^{35}R^{36} en el que R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un radical indanilo o tetralinilo, o también R^{35} y R^{36} forman, conjuntamente con el átomo de carbono que les porta, un heterociclo saturado que cuenta de 5 a 7 miembros y de 1 a 2 heteroátomos elegidos entre O, N y S, estando eventualmente sustituidos los átomos de nitrógeno de dicho heterociclo con radicales elegidos entre los radicales alquilo y el radical bencilo,
pudiendo representar también R^{1}, cuando W representa O, además un radical arilo carbocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo o alcoxi,
representando X un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
representando Y un sistema cíclico carbonado saturado que cuenta de 1 a 3 ciclos condensados independientemente elegidos entre los ciclos de 3 a 7 miembros, o bien representando Y un heterociclo saturado que cuenta de 1 a 2 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S y unido al radical X por un miembro N o CH, contando dicho heterociclo saturado por otro lado de 2 a 6 miembros suplementarios independientemente elegidos entre -CHR^{7}-, -CO-, -NR^{8}-, -O- y -S-, representando R^{7} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y representando R^{8} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando Y un radical arilo carbocíclico o heterocíclico eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{9} y un radical NR^{10}R^{11}, representando R^{9} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{10} y R^{11} radicales alquilo,
representando Z un enlace o un radical alquileno lineal o ramificado que cuenta de 1 a 5 átomos de carbono,
estando independientemente elegidos R^{5} y R^{6} de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, aralquilo o -(CH_{2})_{n}-OH en el que n representa un entero de 1 a 6,
o representando R^{5} un radical alcoxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo y representando R^{6} un átomo de hidrógeno o un radical metilo,
o también, formando R^{5} y R^{6}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{12}R^{13}-, -O-, -S- y -NR^{14}-, representando independientemente R^{12} y R^{13} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{14} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{14} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi;
representando R^{2} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
o también, formando R^{1} y R^{2}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{15}R^{16}-, -O-, -S- y -NR^{17}-, representando independientemente R^{15} y R^{16} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{17} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo;
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi o alquiltio;
R^{4} representa un radical alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ciano, amino, -CH_{2}-COOR^{18}, -CH_{2}-CO-NR^{19}R^{20} o -CH_{2}-NR^{21}R^{22}, o bien R^{4} representa un radical arilo carbocíclico o heterocíclo eventualmente sustituido de 1 a 4 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o NR^{37}R^{38}, o también R^{4} representa un radical fenilo que posee dos sustituyentes que forman conjuntamente un radical metilendioxi o etilendioxi,
representando R^{18} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
representando R^{19} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{23} y un radical NR^{24}R^{25}, representando R^{23} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{24} y R^{25} radicales alquilo, representando R^{20} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{19} y R^{20}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{26}R^{27}-, -O-, -S- y -NR^{28}-, representando independientemente R^{26} y R^{27} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{28} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{28} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
representando R^{21} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical aralquilo cuyo grupo arilo está eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos del grupo constituido por un átomo de halógeno, un radical alquilo, un radical haloalquilo, un radical alcoxi, un radical haloalcoxi, un radical hidroxi, un radical nitro, un radical ciano, el radical fenilo, un radical SO_{2}NHR^{29} y un radical NR^{30}R^{31}, representando R^{29} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o fenilo, y representando independientemente R^{30} y R^{31} radicales alquilo, representando R^{22} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
o también, formando R^{21} y R^{22}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{32}R^{33}-, -O-, -S- y -R^{34}-, representando independientemente R^{32} y R^{33} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{34} un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o aralquilo, o también representando R^{34} un radical fenilo eventualmente sustituido de 1 a 3 veces con sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno y un radical alquilo o alcoxi,
estando independientemente elegidos R^{37} y R^{38} entre un átomo de hidrógeno y un radical alquilo, o formando R^{37} y R^{38} conjuntamente con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos, estando independientemente elegidos los miembros necesarios para completar el heterociclo entre los radicales -CR^{39}R^{40}-, -O-, -S- y -NR^{41}-, representando independientemente R^{39} y R^{40} cada vez que aparecen un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y representando R^{41} un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; y
W representa O o S;
\vskip1.000000\baselineskip
entendiéndose que:
-
si W representa S y R^{4} representa un radical alquilo, entonces R^{1} no representa un átomo de hidrógeno ni un radical alquilo o cicloalquilo y/o R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
\newpage
-
si W representa S y R^{4} representa un radical arilo eventualmente sustituido, entonces R^{1} se elige entre los sustituyentes alcoxialquilo, alquiltioalquilo, cicloalquilo, -(CH_{2})-X-Y y -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6};
o una sal de dicho compuesto;
entendiéndose que el radical alquilo cuenta de 1 a 12 átomos de carbono y que el radical cicloalquilo cuenta de 3 a 7 átomos de carbono.
13. Compuesto de fórmula general (II) según la reivindicación 12, caracterizado porque R^{1} representa un radical -(CH_{2})-Z-NR^{5}R^{6}, o una sal de dicho compuesto.
14. Compuesto de fórmula general (II) según la reivindicación 12, caracterizado porque se trata de uno de los compuestos siguientes:
2-metil-5-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-etilhexil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-adamantilmetil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-tienilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-clorobencil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(4-piridinilmetil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-(propilamino)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
4-{2-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]etil}bencenosulfonamida;
5-(4-bencil-1-piperazinil)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-metoxietil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(diisopropilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-metil-5-{[3-(2-metilpiperidin-1-il)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[5-(dimetilamino)pentil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-(2,3-dihidro-1H-inden-1-ilamino)-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{bencil-[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
metil-{3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propil}carbamato de terc-butilo;
3-[(2-metil-4,7-dioxo-4,7-dihidro-1,3-benzotiazol-5-il)amino]propilcarbamato de terc-butilo;
2-metil-5-{[3-(metilamino)propil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(3-aminopropil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-cloro-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-bromo-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-(butiltio)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[(4-fenilpiperazin-1-il)metil]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(piperidin-1-ilmetil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-[(1-etilhexil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-azocan-1-il-2-etil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-5-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-etil-6-morfolin-4-il-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-etil-6-metil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[6-(dimetilamino)hexil]amino}-2-fenil-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[4-(dietilamino)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-bromofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-bromofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(1-bencilpirrolidin-3-il)amino]-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,5-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,3-difluorofenil)-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino]-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-2-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-{[3-(dimetilamino)propil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-cloro-6-fluorofenil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[3,4-dimetoxifenil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2-bromo-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-ciclohexil-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-tien-2-il-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,5-diclorotien-3-il)-6-{(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-furil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-metoxifenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-fluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-fluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(2,6-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](etil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-[2,6-dicloro-5-fluoro-3-piridil]-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(2,4-difluorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,3,4-trifluorofenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)-amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(4-clorofenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2,3,4,5-tetrafluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(3,4,5-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-2-(2,4,6-trifluorofenil)-1,3-benzotiazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(4-etilfenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-5-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
2-(4-etilfenil)-6-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-1,3-benzoxazol-4,7-diona;
o de una sal de estos últimos.
15. Compuesto caracterizado porque se trata de
5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-2-metil-1,3-benzotiazol-4,7-diona o una sal de este último.
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