KR101011300B1 - 벤조티아졸-4,7-디온 및 벤즈옥사졸-4,7-디온 유도체 및이들의 ｃｄｃ25 포스파타제 억제제로서의 용도 - Google Patents

벤조티아졸-4,7-디온 및 벤즈옥사졸-4,7-디온 유도체 및이들의 ｃｄｃ25 포스파타제 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 cdc25 포스파타제 억제제, 특히 cdc25-C 포스파타제 및 CD45 포스파타제 억제제로서의 화학식 (I) 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 (I)>
Figure 112004027746037-pct00083
(상기 식에서, W는 S를 나타냄).
본 발명에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 특히 암 치료용 의약 제조에 사용될 수 있다.
cdc25 포스파타제 억제제, 벤조티아졸-4,7-디온 및 벤즈옥사졸-4,7-디온 유도체, 암

Description

벤조티아졸-4,7-디온 및 벤즈옥사졸-4,7-디온 유도체 및 이들의 ＣＤＣ25 포스파타제 억제제로서의 용도 {Benzothiazole- and Benzoxazole-4,7-Dione Derivatives and Their Use as CDC25 Phosphatase Inhibitors}
본 발명은 cdc25 포스파타제, 특히 cdc25-C 포스파타제 및(또는) CD45 포스파타제를 억제하는 벤조티아졸-4,7-디온 및 벤조옥사졸-4,7-디온의 신규 유도체에 관한 것이다.
체세포 분열 또는 감수분열시 세포 주기 중 상이한 단계들 사이의 이행을 조절하는 것은, 다른 인산화 상태에 관여하는 효소 활성을 지닌 일군의 단백질에 의해 제공된다. 이러한 인산화 상태는 2가지 큰 효소 부류인 키나아제와 포스파타제에 의해 조절된다.
따라서, 세포 주기의 상이한 단계를 동시화 (synchronization)시키는 것은 모든 생명체 (미생물, 효모, 척추동물, 식물)의 각 세포 주기에서 세포 구조의 재구성을 가능하게 한다. 키나아제 중에서, 사이클린-의존성 키나아제 (CDK)는 세포 주기의 이러한 조절에 중요한 역할을 한다. 이들 상이한 CDK의 효소 활성은 서로 반대로 작용하는 다른 2가지 족의 효소에 의해 조절된다 (Jessus and Ozon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215-228). 제1 군으로는 특정 아미노산을 인산화시켜 CDK를 탈활성화시키는 Wee1 및 Mik1과 같은 키나아제가 있다 (Den Haese et al., Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371-385). 제2 군으로는 CDK의 티로신 및 트레오닌 잔기를 탈인산화시켜 CDK를 활성화시키는 Cdc25와 같은 포스파타제가 있다 (Gould et al., Science (1990), 250, 1573-1576).
상기 포스파타제는 세린/트레오닌 포스파타제 (PPase), 티로신 포스파타제 (PTPase) 및 이중-특이성 포스파타제 (DSPase)의 3군으로 분류된다. 이들 포스파타제는 다수의 세포 기능 조절에 중요한 역할을 한다.
인간 cdc25 포스파타제의 경우에는, 세 개의 유전자 (cdc25-A, cdc25-B 및 cdc25-C)가 cdc25 단백질을 코딩한다. 또한, cdc25 유전자의 다른 스플라이싱 (splicing)으로부터 유래한 변형 변아체 (cdc25B1, cdc25B2 및 cdc25B3)가 확인되었다 (Baldin et al., Oncogene (1997), 14, 2485-2495).
종양 형성에 있어서 cdc25 포스파타제의 역할은 현재 보다 잘 알려져 있으며, 이들 포스파타제의 작용 메카니즘은 하기 문헌에 구체적으로 설명되어 있다: [Galaktionov et al., Science (1995), 269, 1575-1577], [Galaktionov et al., Nature (1996), 382, 511-517) 및 [Mailand et al., Science (2000), 288, 1425-1429].
구체적으로, 현재 상이한 형태의 cdc25의 과다발현은 다수의 인간 종양 종별로 보고되어 있다:
- 유방암: 문헌 [Cangi et al., Resume 2984, AACR meeting San Francisco, 2000] 참조.
- 림프종: 문헌 [Hernandez et al., Int. J. Caner (2000), 89, 148-152)] 및 [Hernandez et al., Cancer Res. (1998), 58, 1762-1767] 참조.
- 경부암 및 두부암: 문헌 [Gasparotto et al., Cancer Res. (1997), 57, 2366-2368] 참조.
또한, 이. 소스빌 (E. Sausville) 그룹은 60 세포주의 패널 중 cdc25-B의 발현량과 CDK 억제제에 대한 감수성 사이의 역비례 관계를 보고하고 있는데, 이는 cdc25의 존재가 특정 항-종양제 및 보다 구체적으로는 CDK 억제제에 대한 내성을 제공할 수 있음을 시사한다 (Hose et al., Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000).
따라서, 제약 업계는 다른 표적들 중에서, 특히 항암제로서 사용하기 위한, Cdc25 포스파타제를 억제할 수 있는 화합물을 연구하고 있다.
Cdc25 포스파타제는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)와 같은 신경퇴행성 질환에 중요한 역할을 하며 (문헌 [Zhou et al., Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9-10), 788-806], [Ding et al., Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983-90], [Vincent et al., Neuroscience (2001), 105(3), 639-50] 참조), 이로 인해 상기 질환을 치료하기 위해 상기 포스파타제를 억제하는 활성을 가진 화합물을 이용할 수 있게 되었다.
본 발명에 의해 야기되는 다른 문제는 기관 이식 거부반응의 예방 또는 치료, 또는 자가-면역 질환의 치료를 위한 의약의 개발이다. 이러한 장애/질환은 림프구 및 단핵구/대식세포의 부-적합한 활성화와 관련되어 있다. 현재까지 알려져 있는 면역억제용 의약은 부작용을 나타내는데, 이러한 부작용은 염증의 발병 및 유지에 관여하는 조혈 세포의 신호전달 경로를 특이적으로 표적화하는 산물에 의해 감소되거나 변형될 수 있다.
CD45 포스파타제는 src 족 티로신 카나아제의 인산화 및 활성을 조절함으로써 (탈인산화가 가능한 음성 조절 부위인 p56lck 및 p59fyn을 조절함) T 림프구 상의 수용체로부터 신호를 전달시키는데 중요한 역할을 한다.
따라서, CD45 포스파타제는 면역 질환 치료에 있어서의 잠재적인 표적이다. 사실, 항-CD45 항체에 의한 CD45 포스파타제의 차단은 시험관 내에서 T 림프구의 활성화를 억제한다 (Prickett and Hart, Immunology (1990), 69, 250-256). 이와 마찬가지로, CD45를 발현시키지 않는 유전자도입 (transgenic) 마우스 (CD45 넉아웃 (nuckout) 마우스)의 T 림프구는 항원에 의한 자극에 반응하지 않는다 (Trowbridge and Thomas, Annu. Rev. Immunol. (1994), 12, 85-116).
또한, CD45는 Lyn과 결합한 서브-유닛을 탈인산화시킬 수 있으며, 이는 칼슘 흐름과 비만 세포의 활성화를 촉진한다. 문헌 [Hamaguchi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 2657-2660]은 특정 CD45 억제제 (IC50값이 280 nM임)가 래트 (rat) 복막 비만 세포로부터의 히스타민 방출을 억제하고, 아나필락시스 충격으로부터 마우스를 보호할 것이라는 것을 입증하였다.
CD45 포스파타제 억제제를 찾아내는 것의 장점은, 특히 하기에 관심을 두는 경우에 명백하게 나타날 것이다:
- 일반적으로는 면역억제 효과 수득, 구체적으로는
ㆍ 예를 들어, 다발성 경화증 또는 자가-면역 뇌염 (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-8)과 같은 자가-면역 질환 (Zong et al., J. Mol. Med. (1998), 76(8), 572-580), 및 당뇨병 (Shimada et al., J. Autoimmun. (1996), 9(2), 263-269)의 치료 범위;
ㆍ 이식 거부반응의 치료 범위;
- 일반적으로는 염증 치료, 구체적으로는
ㆍ 관절염 (Pelegri et al., Clin. Exp. Immunol. (2001), 125(3), 470-477), 류마티스성 관절염, 류마티스성 질환, 결막염 (Iwamoto et al., Graefes Arch. Clin. Opthalmol. (1999), 237(5), 407-414) 및 가려움증 질환의 치료 범위;
ㆍ 예를 들어, 크론병 (Crohn's disease)과 같은 소화성 염증성 질환 (Yacyshyn et al., Dig. Dis. Sci. (1996), 41(12), 2493-2498), 출혈성 직장결장염 및 간염 (Volpes et al., Hepatology (1991), 13(5), 826-829)의 치료 범위; 및
- 알레르기 치료 (Pawlik et al., Tohoku J. Exp. Med. (1997), 182(1), 1-8).
본 발명은 신규 cdc25 포스파타제 억제제, 특히 cdc25-C 포스파타제 억제제 및(또는) CD45 포스파타제 억제제를 제공하며, 이들 억제제는 하기 화학식 (I)에 상응하는 벤조티아졸-4,7-디온 및 벤조옥사졸-4,7-디온의 유도체이다. 상기 주어진 바와 같이, 이들 화합물은 의약으로서 (구체적으로는, 하기 질환/장애의 치료 에) 사용될 수 있다.
·단독으로 사용하거나 다른 치료와 병용시 종양 증식의 억제;
·단독으로 사용하거나 다른 치료와 병용시 정상 세포의 증식 억제;
·알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환;
·자발성 탈모증의 예방;
·외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증의 예방;
·방사선에 의해 유도된 탈모증의 예방;
·정상 세포의 자발적 또는 유도된 아팝토시스 (apoptosis)의 예방;
·감수분열 및 수정의 방지;
·난모세포의 성숙 방지;
·CDK 억제제에 대해 보고된 용도에 상응하는 모든 질환/장애, 구체적으로는 비-종양성 증식성 질환 (예, 신생혈관형성, 건선 또는 재발협착증), 종양성 증식성 질환, 기생충 (원충류의 증식), 바이러스 감염, 신경퇴행성 질환, 근질환;
·비타민 K 및 그 유도체의 임상 용도에 상응하는 모든 질환/장애;
·예를 들어, 다발성 경화증 및 류마티스성 관절염과 같은 자가-면역 질환; 및
·당뇨병.
또한, 본 발명의 화합물은 cdc25 포스파타제를 억제하는 특징 때문에 미생물, 구체적으로는 효모의 증식을 억제하는 데 사용될 수도 있다. 본 발명 화합물의 장점들 중 하나는 건강한 세포에 대한 독성이 낮다는 것이다.
몇몇 벤조티아졸-4,7-디온 및 벤조옥사졸-4,7-디온의 유도체는 이미 공지되어 있다.
구체적으로, 특허 GB 1 534 275는 하기 화학식 (A1) 또는 (A2) 중 하나에 해당하는 화합물을 활성 성분으로 한 제초제에 관한 것이다.
Figure 112004027746037-pct00001
Figure 112004027746037-pct00002
상기 식에서,
R1은 구체적으로 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
R2는 구체적으로 수소 원자, 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내고;
X는 구체적으로 할로겐 원자 또는 알콕시 라디칼을 나타내고;
Y 및 Z는 구체적으로 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, 알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 티아졸 고리를 나타내며;
R은 구체적으로 알킬 라디칼을 나타낸다.
또한, PCT 특허 출원 WO 99/32115는 화학식 (A3)의 화합물을 기재하고 있다.
Figure 112004027746037-pct00003
상기 식에서,
치환기 R2-R6은 수소 원자, 전자 공여 치환기, 전자 수용 치환기 및 전자 조절 치환기로 구성된 군으로부터 선택되며;
Y5 및 Y6은 구체적으로 수소 원자, 전자 공여 치환기, 전자 수용 치환기 및 전자 조절 치환기로 구성된 군으로부터 선택된다.
PCT 특허 출원 WO 99/32115에서, 용어 "전자 공여 치환기"는 전자 밀도를 제공하는 경향을 갖는 관능기를 나타내며, 이러한 관능기로 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기가 언급되어 있다. 상기 특허 출원에서, "전자 수용 치환기"는 전자 밀도를 끌어당기는 경향을 갖는 관능기를 나타내며, 이러한 관능기로 시아노, 아실, 카르보닐, 플루오로, 니트로, 술포닐 및 트리할로메틸이 언급되어 있다. 마지막으로, "전자 조절 치환기"는 전자 밀도를 조절하는 경향을 갖는 관능기, 즉 전자를 끌어당길 수도 제공할 수도 있기 때문에 이는 방향족 전자친화성 치환 반응에서 양이온 중간체를 안정화시키는 관능기를 나타내며, 이러한 관능기로 예를 들어, 아미노 ( 예를 들어, -NH2, 알킬아미노 또는 디알킬아미노), 히드록시, 알콕시 또는 아릴 치환기, 헤테로시클릭 치환기, 할로겐 원자 등이 언급되어 있다.
화학식 (A3)의 화합물은 살충제, 치료제 (예를 들어, 울혈성 심부전, 편두통, 고혈압, 파킨슨병 (Parkinson's disease) 또는 알츠하이머병의 치료 또는 유산 예방용 치료제)로서 사용할 수 있는 리아노딘 (ryanodine) 수용체 조절제로 밝혀져 있다.
마지막으로, 화학식 (A4)의 벤조옥사졸-4,7-디온 유도체가 광수용체의 감광층의 활성 성분 기재되어 있다.
Figure 112004027746037-pct00004
상기 식에서,
Ar1은 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내고,
Ar2 및 Ar3은 각각 수소 원자 또는 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내며,
Q1 및 Q2 각각은 구체적으로 O를 나타낸다.
놀랍게도, 본 출원인은 하기 정의된 화학식 (I)에 해당하는 화합물 또는 그 의 제약상 허용되는 염이 cdc25 포스파타제 억제제, 특히 cdc25-C 포스파타제 억제제 및(또는) CD45 포스파타제 억제제이며, 따라서 이들을 dc25 포스파타제, 특히 cdc25-C 포스파타제 및(또는) CD45 포스파타제를 억제하기 위한 의약 제조에 사용할 수 있다는 것을 발견하였다.
Figure 112004027746037-pct00005
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16- , -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 2개의 치환기 (이들은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 형성함)를 포함하는 페닐 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군 으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아 르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
W는 O 또는 S를 나타낸다.
달리 언급되지 않는 한, 알킬은 1 내지 12개, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 8개 (구체적으로는, 1 내지 6개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 1개 이상의 방향족 고리를 포함하는 1 내지 3개의 축합 고리를 갖는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 계 (이를 구성하는 1개 이상의 고리가 헤테로원자 (O, N 또는 S)를 포함하는 경우 헤테로시클릭으로 지칭함)를 의미하고; 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이 추가 설명없이 치환된 경우, 이는 상기 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이 달리 언급되지 않는 한 할로겐 원자, 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 선택된 수소 라디칼에 의해 수소 원자가 1 내지 3회, 바람직하게는 1 내지 2회 달리 치환되는 것을 나타내고; 달리 언급되지 않는 한 아릴은 카르보시클릭 아릴만을 의미한다. 할로알킬은 1개 이상의 수소 원자 (임의로는, 전부)가 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
시클로알킬알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 아르알킬 라디칼은 각각 알킬, 시클로알킬 및 아릴 라디칼이 상기 지시된 의미를 갖는 시클로알킬알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 아르알킬 라디칼을 의미한다.
라디칼이 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있다고 나타낸 경우, 라디칼은 바람 직하게는 1 내지 2회 임의로 치환될 수 있고, 보다 바람직하게는 1회 임의로 치환될 수 있다.
1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 할로알킬은 구체적으로 트리플루오로메틸 라디칼을 의미한다. 할로알콕시는 구체적으로 트리플루오로메톡시 라디칼을 의미한다. 아릴 카르보시클릭은 구체적으로 페닐 및 나프틸 라디칼을 의미한다. 아르알킬은 구체적으로 페닐 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼을 의미한다. 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계는 구체적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 아다만틸 라디칼을 의미한다. 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 아릴은 구체적으로 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피리딜 라디칼을 나타낸다. 마지막으로, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
제약상 허용되는 염은 구체적으로 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 이인산 및 질산과 같은 무기산의 부가염, 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 및 스테아레이트와 같은 유기산의 부가염을 의미한다. 또한, 본 발명의 범위 내에서 이들이 사용가능한 경우에 제약상 허용되는 염은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염이다. 제약상 허용되는 염의 다른 예들은 문헌 ["Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986),33,201-217.]을 참조할 수 있다.
어떤 경우에는, 본 발명에 따른 화합물은 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 그 결과, 본 발명에 따른 화합물은 두 가지 가능한 에난티오머성 형태, 즉 "R" 및 "S" 형태를 갖는다. 본 발명은 이 두 가지 에난티오머성 형태, 및 "RS" 라세미체 혼합물을 비롯한 이러한 형태의 모든 조합을 포함한다. 표기상의 간편성을 위하여, 구조식에 구체적인 형태가 지시되어 있지 않은 경우에는 두 가지 에난티오머성 형태 및 그들의 혼합물을 나타내는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 특정 변형에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 정의된 화학식 (I)'의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 (I)'>
Figure 112007091826412-pct00006
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내 지 2개의 헤테로원자 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라 디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40- , -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
W는 O 또는 S를 나타낸다.
본 발명의 특정 변형에 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 정의된 화학식 (I)''의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 (I)''>
Figure 112007091826412-pct00007
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 또는 -(CH2)-Z-NR5 R6 라디칼을 나타내고,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 질소 원자와 함 께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, - CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아 르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼 로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
W는 O 또는 S를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 용도는 일반적으로 하기 네 가지 변형을 갖는다:
- 제1 변형에 있어서, 화학식 (I)1에 상응하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 사용하고;
<화학식 (I)1>
Figure 112004027746037-pct00008
(상기 식에서, W는 S를 나타내고, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐)
- 제2 변형에 있어서, 화학식 (I)2에 상응하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 사용하고;
<화학식 (I)2>
Figure 112004027746037-pct00009
(상기 식에서, W는 O를 나타내고, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐)
- 제3 변형에 있어서, 화학식 (I)3에 상응하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 사용하고;
<화학식 (I)3>
Figure 112004027746037-pct00010
(상기 식에서, W는 S를 나타내고, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가짐)
- 제4 변형에 있어서, 화학식 (I)4에 상응하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 사용한다
<화학식 (I)4>
Figure 112004027746037-pct00011
(상기 식에서, W는 O를 나타내고, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서와 동일한 의미 를 가짐).
따라서, 본 발명은 특히 화학식 (I)1 또는 (I)2의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 cdc25 포스파타제, 특히 cdc25-C 포스파타제 및(또는) CD45 포스파타제를 억제하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다. 이와 마찬가지로, 본 발명은 화학식 (I)3 또는 (I)4의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염의 cdc25 포스파타제, 특히 cdc25-C 포스파타제 및(또는) CD45 포스파타제를 억제하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 (I), (I)', (I)", (I)1, (I)2, (I)3 또는 (1)4의 화합물은 하기 특성 중 하나 이상 포함할 것이다:
R1은 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R 6 또는 CHR35R36을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 메틸, 에틸 또는 벤질 라디칼을 나타내거나;
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개 (바람직하게는 2개)의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 (바람직하게는 5 내지 7-원, 구체적으로는 6-원) 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성에 필요한 구성원은 -CH2-, -0- 및 -NR17 라디칼 (바람직하게는, -CH2- 및 -NR17- 라디칼)로부터 독립적으로 선택되고, R17 은 메틸 또는 벤질 라디칼을 나타내고;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고;
R4는 알킬, -CH2-COOR18 또는 -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 (구체적으로는, 1 내지 3회) 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타낸다.
일반적으로, 본 발명에 따른 용도의 경우, W가 황 원자를 나타내는 화학식 (I), (I)' 또는 (I)"의 화합물이 바람직할 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명에 따라 사용하기 위한 다른 관심있는 용도는 W가 산소 원자를 나타내는 화학식 (I), (I)' 또는 (I)"의 화합물을 사용하는 것으로 구성될 것이다.
또한, X 라디칼은 바람직하게는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬렌 라디칼을 나타낼 것이다. 또한, 바람직하게는 Y 라디칼이 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, Y는 임의로 치환될 수 있는 (바람직하게는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, SO2NHR9 또는 NR10R 11 라디칼로부터 선택된 1 내지 3개이 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, SO2NHR9 또는 NR10R11 라디칼로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는) 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 것이며, 상기 헤테로시클릭 아릴 라디칼은 바람직하게는 5-원 아릴 라디칼 (구체적으로는, 이미다졸릴, 티에닐 또는 피리디닐 라디칼)로부터 선택되고, 바람직하게는 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, SO2NHR9 또는 NR10R11 라디칼로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 및 알킬, 알콕시, SO2NHR9 또는 NR10R11 라디칼로부터 선택된 1 내 3개의 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있고; R9는 바람직하게는 수소 원자를 나타낼 것이며, R10 및 R11은 바람직하게는 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택된 라디칼을 나타낼 것이다. Z 라디칼은 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌 라디칼을 나타낼 것이며, 구체적으로는 -(CH2)p- 라디칼 (p는 1 내지 3의 정수 (바람직하게는 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1의 정수)를 나타냄)을 나타낸다. 또는, R5 및 R6은 바람직하게는 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또한 R5 및 R6은 이들을 운반하는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 1 내지 3개의 알 킬 라디칼 (바람직하게는 1 내지 3개의 메틸 라디칼)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 라디칼 중 하나인 것이 바람직하고; 보다 더 바람직하게는, R5 및 R6은 알킬 또는 알콕시카르보닐 라디칼 (구체적으로 R5 및 R6은 각각 메틸 또는 tert-부톡시 카르보닐 라디칼)로부터 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은 이들을 운반하는 질소 원자와 함께 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성할 것이며, 상기 헤테로고리는 1 내지 3개의 알킬 라디칼 (바람직하게는 1 내지 3개의 메틸 라디칼)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 라디칼 중 하나인 것이 바람직하다. R18은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타낼 것이다.
또한, R7, R12, R13, R15, R16, R26, R27, R39 및 R40 라디칼은 바람직하게는 수소 원자 및 메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, R8, R14, R17, R28 및 R41 라디칼은 바람직하게는 수소 원자, 및 메틸 또는 벤질 라디칼로부터 독립적으로 선택된다.
또한, R19 및 R20과 관련하여, R19가 수소 원자, 알킬 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타내며, R20이 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타낼 뿐만 아니라 R19 및 R 20이 이들을 운반하는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하는 경우가 바람직할 것이며, 상기 헤테로고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 알킬 라디칼 (바람직하게는 1 내지 3개의 메틸 라디칼)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 라디칼 중 하나이다.
또한, R21 및 R22와 관련하여, R21이 수소 원자, 알킬 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타내고, R22가 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타낼 뿐만 아니라 R21 및 R 22가 이들을 운반하는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하는 경우가 바람직할 것이며, 상기 헤테로고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 알킬 라디칼 (바람직하게는 1 내지 3개의 메틸 라디칼)에 의해 임의로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐 라디칼 중 하나이다. 상응하는 R32, R33 및 R34 라디칼과 관련하여, R32 및 R33은 바람직하게는 수소 원자 및 알킬 라디칼, 바람직하게는 수소 원자 및 메틸 라디칼로부터 독립적으로 선택되고 (보다 바라직하게는 R32 및 R33은 둘 모두 수소 원자를 나타냄), R34는 수소 원자, 또는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 알킬 라디칼 또는 페닐 라디칼을 나타낸다 (보다 바람직하게는, R34는 수소 원자, 또는 메틸 또는 페닐 라디칼을 나타냄).
또한, R35 및 R36과 관련하여, R35 및 R36이 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 라디칼을 나타내거나, R35 및 R36이 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하는 경우가 바람직할 것이며, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있다.
또한, R37 및 R38과 관련하여, R37 및 R38이 독립적으로 알킬 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내는 경우가 바람직할 것이다.
마지막으로, R4가 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼인 경우, 이는 바람직하게는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼 (구체적으로는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시 라디칼)로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 아릴 라디칼, 및 2,3,4,5-테트라플루오로페닐 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R4가 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼인 경우, R4는 할로겐 원자, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼 (구체적으로는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시 라디칼)로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 2회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 아릴 라디칼, 3,4,5-트리할로페닐 라디칼 및 2,3,4,5-테트라플루오로페닐 라디칼로 구성된 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 (I), (I)', (I)", (I)1, (I)2, (I)3 또는 (1)4의 화합물은 하기 특성 중 하나 이상 포함할 것이다:
R1은 알킬, 시클로알킬, 또는 -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메톡시 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 및 알킬 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 (구체적으로는, 1 내지 3회) 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타낸다.
보다 더 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 (I), (I)', (I)", (I)1, (I)2, (I)3 또는 (1)4의 화합물은 하기 특성 중 하나 이상 포함할 것이다:
R1은 -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고 (상기 할로겐 원자는 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자임);
R4는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자에 의해 1 내지 4회 (바람직하게는, 1 내지 3회), 또는 NR37R38 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 또는 푸라닐 라디칼을 나타낸다.
보다 더 바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 화학식 (I), (I)', (I)", (I)1, (I)2, (I)3 또는 (1)4의 화합물은 하기 특성 중 하나 이상 포함할 것이다:
R3은 수소 원자 또는 염소 원자 (보다 바람직하게는, 수소 원자)를 나타내고,
R4는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자에 의해 1 내지 4회 (바람직하게는, 1 내지 3회) 임의로 치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 티에닐 푸라닐 라디칼을 나타낸다 (구체적으로는 R4는 알킬 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내며, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸 라디칼을 나타냄).
본 발명의 특정 변형에 있어서, W는 O를 나타낸다. 이러한 경우에는 R1이 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼 (구체적으로는, 페닐 라 디칼)을 나타내는 것이 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, W가 O를 나타내는 경우, R1이 할로겐 원자 (바람직하게는 불소 원자임)에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정 측면에 있어서, R4는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 라디칼 및 트리플루오로메톡시 라디칼 (바람직하게는, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸 라디칼)로 구성된 군으로부터 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 (바람직하게는, 1 내지 3회) 임의로 치환될 수 있는 5 내지 6-원 페닐 라디칼 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 것이다. 특히, 상기 임의로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 아릴은 임의로 치환될 수 있는 피리딘, 티오펜, 푸란 또는 피롤 고리이다.
본 발명의 다른 특정 측면은 W가 S를 나타내고, R3이 수소 원자를 나타내고, -NR1R2 치환기 (R1 및 R2에 대하여 상기 지시된 선호도를 계속 적용할 수 있음)가 벤조티아졸디온 고리의 5 위치에 결합되어 있으며, R4가 알킬, 시클로알킬알킬, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 및 -CH2-NR21R 22 라디칼로부터 선택되는 (R4는 바람직하게는 알킬 또는 시클로알킬알킬이고, 보다 바람직하게는 본 발명의 특정 측면에 따른 알킬임) 화학식 (I) 화합물의 용도에 관한 것이다.
실시예 1 내지 131에 (적절하다면 염 또는 혼합물의 형태로) 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 본 발명의 용도에 특히 바람직하다 (구체적으로는 실시예 1 내지 65에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 특히 실시예 1 내지 17에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염). 실시예 1 내지 131의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염으로부터, 실시예 1 내지 14, 18 내지 39, 48 내지 52, 55, 57, 58 및 60 내지 131의 화합물 (특히, 실시예 1 내지 14, 18 내지 39 및 55의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염)이 일반적으로 본 발명에 있어서 매우 관심있는 화합물일 것이다.
또한, 실시예 2 내지 5, 16, 19 내지 26, 32, 34, 38 내지 40, 43 내지 47, 55 내지 58, 60 내지 77, 79 내지 98 및 101 내지 115에 (적절하다면 염 또는 혼합물의 형태로) 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 본 발명에 따른 용도에 특히 바람직하다.
또한, 실시예 2, 19, 20, 23, 24, 34, 57, 60, 62, 63, 67 내지 77, 80 내지 92, 94, 96 내지 98, 103, 104, 106 및 110 내지 113에 (적절하다면 염 또는 혼합물의 형태로) 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 본 발명에 따른 용도에 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 주제는 의약으로서의 화학식 (I)M의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 (I)M>
Figure 112004027746037-pct00012
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 2개의 치환기 (이들은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 형성함)를 포함하는 페닐 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
W는 O 또는 S를 나타내고,
W가 S를 나타내고, R4가 아릴 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 라 디칼을 나타내는 경우에 R1은 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 및 -(CH2)-Z-NR5R6 치환기로부터 선택되는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 변형에 따라서, 의약은 화학식 (I)'M의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 (I)'M>
Figure 112004027746037-pct00013
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군 으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아 르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
W는 O 또는 S를 나타내고,
W가 S를 나타내고, R4가 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내는 경우에 R1은 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 및 -(CH2)-Z-NR 5R6 치환기로부터 선택되는 것으로 이해된다.
W가 S를 나타내고, R4가 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내는 경우, 화학식 (I)M 또는 (I)'M의 R1은 치환기 -(CH2)-Z-NR5 R6으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 의약으로서의 화학식 (I)''의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 이와 마찬가지로, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 정의된 화학식 (I)'', (I)M 또는 (I)'M의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 적어도 하나 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물 뿐만 아니라 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112004027746037-pct00014
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, - CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, - CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 2개의 치환기 (이들은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 형성함)를 포함하는 페닐 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27- , -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적 으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
W는 O 또는 S를 나타내고,
- W가 S를 나타내고, R4가 알킬 라디칼을 나타내는 경우, R1은 수소 원자, 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내지 않으며(않거나), R3은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
- W가 S를 나타내고, R4가 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내는 경우, R1은 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 및 -(CH2)-Z-NR 5R6 치환기로부터 선택되는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 변형에 따라서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II)'의 화합물, 또는 그의 염이다.
<화학식 (II)'>
Figure 112007091826412-pct00015
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16- , -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아 르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내 며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
W는 O 또는 S를 나타내고,
- W가 S를 나타내고, R4가 알킬 라디칼을 나타내는 경우, R1은 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내지 않으며(않거나), R3은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
- W가 S를 나타내고, R4가 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내는 경우, R1은 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 및 -(CH2)-Z-NR 5R6 치환기로부터 선택되는 것으로 이해된다.
본 발명의 특정 변형에 따라서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (II)''의 화합물, 또는 그의 염이다.
<화학식 (II)''>
Figure 112007091826412-pct00016
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 또는 -(CH2)-Z-NR5 R6 라디칼을 나타내고,
또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 렌 라디칼을 나타내고,
R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼을 나타내고,
R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고,
R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33- , -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자, 또는 알킬 또는 알콕시 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
W는 O 또는 S를 나타내고,
- W가 S를 나타내고, R4가 알킬 라디칼을 나타내는 경우, R1은 -(CH2)-X-Y 및 -(CH2)-Z-NR5R6을 나타내고(나타내거나), R3은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내는 것으로 이해된다.
일반적으로, W가 S를 나타내고, R4가 알킬 라디칼을 나타내는 경우, 화학식 (II), (II)'의 화합물, 또는 R1이 -(CH2)-X-Y 또는 -(CH2)-ZR5R 6을 나타내는 화학식 (II), (II)'의 화합물이 바람직할 것이다.
바람직하게는, 화학식 (I), (I)', (I)'', (I)1, (I)2, (I)3, (I)4 , (I)M, (I)'M, (II), (II)' 또는 (II)''의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 종양성 증식성 질환 (구체적으로는, 암), 비-종양성 증식성 질환, 신경퇴행성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자발성 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증, 방사선에 의해 유도된 탈모증, 자가-면역 질환, 이식 거부반응, 염증성 질환 및 알 레르기로 구성된 질환/장애 중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 의약 제조에 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 (I), (I)', (I)'', (I)1, (I)2, (I)3, (I)4 , (I)M, (I)'M, (II), (II)' 또는 (II)''의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 암, 구체적으로는 유방암, 림프종, 경부암 및 두부암, 폐암, 결장암, 전립선암 및 췌장암을 치료하기 위한 의약 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 변형에 따라서, 화학식 (I), (I)', (I)'', (I)1, (I)2, (I)3, (I)4, (I)M, (I)'M, (II), (II)' 또는 (II)''의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 자발성 탈모증, 외인성 생성물에 의해 유도된 탈모증 또는 방사선에 의해 유도된 탈모증을 치료하기 위한 의약 제조에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 (I), (I)', (I)'', (I)1, (I)2, (I)3, (I)4, (I)M, (I)'M의 화합물 (또는 화학식 (II), (II)' 또는 (II)''의 화합물)을 종양성 증식성 질환 (구체적으로는, 암), 비-종양성 증식성 질환, 신경퇴행성 질환, 기생충 질환, 바이러스 감염, 자발성 탈모증, 외인성 생성물에 의헤 유도된 탈모증, 방사선에 의해 유도된 탈모증, 자가-면역 질환, 이식 거부반응, 염증성 질환 및 알레르기의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 화학식 (I), (I)', (I)'', (I)1, (I)2, (I)3 또는 (I)4 화합물의 용도에 대해 지시된 것과 동일한 선호도가 의약, 제약 조성물 및 본 발명에 따른 화합물에도 유사하게 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 (I), (I)', (I)'', (I)1, (I)2, (I)3, (I)4, (I)M 또는 (I)'M의 화합물, 또는 화학식 (II), (II)' 또는 (II)''의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 고체 형태 (예를 들어, 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포좀 또는 좌약)로 존재할 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들어 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 왁스일 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 액체 형태 (예를 들어, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽)로 존재할 수 있다. 적절한 액제 지지체는 예를 들어, 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매 뿐만 아니라 이들이 물 중에 다양한 비율로 포함된 혼합물일 수 있다.
본 발명에 따른 의약은 국소, 경구, 비경구 경로, 근육내 주사 등에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 경우 가능한 투여량은 사용되는 활성 화합물의 유형에 따라 0.1 mg 내지 10 g 범위에서 달라진다.
본 발명에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 (모두 화학식 (I)의 화합물인 화학식 (II)의 화합물)은 예를 들어, 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I) 화합물의 제조
하기 제조 방법은 설명을 위해 제시되었으며, 당업자는 시약, 및 반응의 조건과 기술 둘 모두에 관하여 유용하다고 여겨지는 변형을 창출해 낼 수 있을 것이다.
일반적인 방법
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004027746037-pct00017
이 방법에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 W가 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 L이 메톡시 라디칼, 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고, R3, R4 및 W가 화학식 (I)에서와 동일한 의미를 가지는 화학식 (A)의 화합물을 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 양자성 용매 중에서 임의로는 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 화학식 NR1R2H의 아민으로 처리함으로써 수득한다 (Yasuyuki Kit et al., J. Org. Chem. (1996),61, 223-227).
화학식 (A) 화합물의 L 및 R3이 각각 할로겐 원자를 나타내는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 2 가지의 위치 이성질체의 혼합물 형태로 수득될 수 있지만, 이들은 실리카 컬럼 상에서 적절한 용출액으로 크로마토그래피함으로써 분리시킬 수 있다.
별법으로, R3이 할로겐 원자 (Hal)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로부터, 예를 들어 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 용매 중 N-클로로숙신이미드 또는 N-브로모숙신이미드의 작용 (Paquette et Farley, J. Org. Chem. (1967),32,2725-2731)에 의해, 아세트산과 같은 용매 중 차아염소산나트륨 (표백제) 수용액의 작용 (Jagadeesh et al., Synth Commun. (1998), 28, 3827-3833)에 의해, 촉매량의 요오드 존재하에 따뜻한 아세트산과 같은 용매 중에서의 Cu(II) (CuCl2/HgCl2 혼합물)의 작용 (Thapliyal, Synth. Commun. (1998), 28, 1123-1126)에 의해, NaHC03의 존재하에 디클로로메탄/메탄올 혼합물과 같은 용매 중에서의 벤질트리메틸아모늄 디클로로요도데이트와 같은 제제의 작용 (Kordik and Reitz, J. Org. Chem. (1996), 61, 5644-5645)에 의해, 또는 디클로메탄과 같은 용매 중 염소, 브롬 또는 요오드를 사용 (I. Renault, S. Giorgi-Renault et al., J. Med. Chem. (1983),26, 1715-1719)하여 수득할 수 있다 (반응식 1a).
Figure 112004027746037-pct00018
별법으로, R3이 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R3이 할로겐 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물로부터, 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 무수 에탄올과 같은 용매 중에서 예를 들어 화학식 R3'-OH의 알콜 또는 화학식 R3'-SH의 티올 (R3는 R3= R3'O 또는 R3'S가 됨)의 작용에 의해 수득할 수 있다 (반응식 1b).
Figure 112004027746037-pct00019
화학식 (A) 중간체의 제조
L, R3, R4 및 W가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (A)의 화합물은 L, R3, R4 및 W가 상기 정의된 바와 같고,
- Q 및 Q' 중 하나가 아미노 또는 히드록실 라디칼을 나타내고, 다른 하나가 수소 원자를 나타내거나,
- Q 및 Q'가 각각 아미노 라디칼을 나타내거나,
- Q 및 Q'가 각각 히드록시 라디칼을 나타내거나, 마지막으로
- Q 및 Q'가 각각 메톡시 라디칼을 나타내는
화학식 (B)의 화합물로부터 출발하여 수득할 수 있다 (반응식 2).
Figure 112004027746037-pct00020
화학식 (B) 화합물의 Q 및 Q'가 메톡시 라디칼을 나타내는 경우, 화학식 (A)의 화합물은 세륨(IV) 및 암모늄 니트레이트로 처리함으로써 수득한다 (Beneteau et al., Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(12), 1053-1060). 다른 경우에는, 화학식 (A)의 화합물은 화학식 (B)의 화합물을, 예를 들어 산 매질 중 FeCl3 (Antonini et al., Heterocycles (1982), 19(12), 2313-2317) 또는 프레미 (Fremy) 염 (칼륨 니트로소디술포네이트) (Ryu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 461-464)를 사용하거나, 수성 아세토니트릴 중 [비스(아세톡시)요오도]벤젠 또는 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠과 같은 초원자가 (hypervalent) 요오드를 포함하는 시약을 -20 ℃ 내지 상온 (즉, 대략 25 ℃) 범위의 온도, 및 바람직하게는 대략 -5 ℃에서 사용하여 수득할 수 있다 (Kinugawa et al., Synthesis, (1996), 5, 633-636).
L 및 R3이 할로겐 원자를 나타내는 특정 경우에 화학식 (A)의 화합물은 L 및 R3이 수소 원자를 나타내고, Q 및(또는) Q'가 아미노 라디칼 및 히드록시 라디칼로부터 선택된 화학식 (B)의 화합물을, 예를 들어 산 매질 중 칼륨 또는 나트륨 퍼클로레이트의 작용에 의해 할로겐 산화시킴으로써 수득할 수 있다 (Ryu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999),9, 1075-1080)) (반응식 3).
Figure 112004027746037-pct00021
화학식 (B) 중간체의 제조
L, R3, R4, Q, Q' 및 W가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (B)의 화합물은 통상적으로 공급자로부터 시판되는 산업 제품으로 알려져 있다.
화학식 (B)의 화합물이 시판되지 않거나 Q 또는 Q'가 아미노 라디칼을 나타내는 경우, 화학식 (B)의 화합물은 특히 Q 또는 Q'가 니트로 라디칼을 나타내는 화학식 (B.ii)의 니트로 유도체로부터, 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화시키거나 염산 중 염화주석으로 처리하는 방법과 같은 당업자에게 공지된 환원 방법에 의해 수득할 수 있다. 이들이 시판되지 않는 경우, 화학식 (B.ii) 화합물 자체는 Q 및 Q' 라디칼에 상응하는 위치에서 수소 원자에 의해 치환된 화학식 (B.i)의 화합물로부터, 예를 들어 질산과 황산의 혼합물을 처리하는 방법과 같은 당업자에게 공지된 니트로화 방법에 의해 수득할 수 있다 (Q가 NH2를 나타내고, Q'가 H를 나타내는 화학식 (B)의 화합물의 경우에만 반응식 4 참조).
Figure 112004027746037-pct00022
별법으로, Q가 아미노 라디칼을 나타내고, Q'가 수소 원자를 나타내며, W가 산소 원자를 나타내는 시판되지 않는 화학식 (B)의 화합물은 화학식 (B.vi)의 테트라히드로벤즈옥사졸을 히드록실아민 염화수소로 처리함으로써 화학식 (B.v)의 옥심을 생성하고, 이들을 따뜻한 폴리인산 ([Young Kook Koh et al., J. Heterocyclic Chem. (2001), 38, 89-92] 참조)으로 처리하여 화학식 (B)의 화합물을 제공함으로써 수득할 수 있다. 화학식 (B.vi)의 화합물은 우선 화학식 (B.viii)의 시클릭 1,3-디케톤을 예를 들어 무수 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 트리에틸아민의 존재하에 토실 아지드 또는 4-아세트아미도벤젠 술포닐 아지드의 작용에 의해 화학식 (B.vii)의 디아조디케톤으로 전환시키고 (V. V. Popic et al., Synthesis (1991), 3, 195-198), 이어서 로듐-타입 촉매 (II)의 존재하에 화학식 (B.vii)의 디아조디케톤에 화학식 R4-CN의 니트릴을 고리첨가함으로써 수득할 수 있다 (Y. R. Lee, Heterocycles (1998),48, 875-883) (반응식 4a 참조).
Figure 112004027746037-pct00023
화학식 (B)의 화합물이 시판되지 않고, 특히 Q가 히드록실을 나타내고, Q'가 수소 원자를 나타내며, W가 산소 원자를 나타내는 경우, 화학식 (B)의 화합물은 화학식 (B.vi)의 옥사졸로시클로헥산을 방향족화함으로써 수득할 수 있다. 상기 방향족화 반응은 반응식 4b에 도시한 바와 같이 두 단계로 수행된다. 첫째, 카르보닐 α 위치에서 할로겐화시키고 (이는 Hal이 할로겐 원자인 화학식 (B.ix)의 중간체를 유도함), 이어서 염기로 처리함으로써 할로겐을 β-제거시킨다. 할로겐화 반응은 예를 들어 상온에서 아세트산 중 브롬, 50 ℃에서 아세트산 중 피리디늄 트리브로마이드, 환류 온도에서 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴 중 구리 브로마이드 (II), 또는 상온에서 에틸 아세테이트 중 페닐셀레닐 클로라이드를 이용하여 수행할 수 있다. 생성된 할라이드의 제거 반응은 상온에서 테트라히드로푸란 중 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 또는 디메틸포름아미드 중 리튬 카르보네이트에 의해 수행할 수 있다. 이러한 반응의 예는 문헌 [M. Tany et al., Chem. Pharm. Bull. (1996), 44, 55-61]; [M.A. Ciufolini et al., J. Am. Chem. Soc. (1995), 117, 12460-12469]; 및 [M.B. lung and L.S. Starkey, Tetrahedron (1997), 53, 8815-8824]에 의해 제공된다.
Figure 112004027746037-pct00024
화학식 (B)의 화합물이 시판되지 않으며, 특히 R4가 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내는 경우에 화학식 (B)의 화합물은, R4가 메틸 라디칼을 나타내는 화학식 (B.iii)의 화합물로부터, 우선 바람직하게는 상온 (즉, 대략 25 ℃) 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 UV 램프에 의해 조사하는 조건 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) 또는 디벤조일 퍼록시드와 같은 개시자의 존재하에 탄소 테트라클로라이드 (CCl4)와 같은 비양자성 용매 중에서 N-브로모숙신이미드를 이용하여 라디칼 브롬화 반응을 수행하고 (Mylari et al., J. Med. Chem. (1991), 34, 108-122), 이어서 화학식 (B.iv)의 중간체를 R21 및 R22가 상기 정의된 바와 같은 화학식 HNR21R 22의 아민에 의해 치환시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 5).
Figure 112004027746037-pct00025
별법으로, R4가 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내는 시판되지 않는 화학식 (B)의 화합물은 R4가 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내는 화학식 (B.i)의 화합물로부터 출발하여 상기 반응식 4의 방법에 따라, R4가 CH2-Br 라디칼을 나타내는 화학식 (B.i)의 화합물을 R21 및 R22가 상기 정의된 바와 같은 화학식 HNR21R22의 아민에 의해 치환시킴으로써 수득할 수 있다. R4가 CH2-Br 라디칼을 나타내는 화학식 (B.i)의 화합물은 상기 기재된 바와 같이 R4가 메틸 라디칼을 나타내는 화학식 (B.i)의 화합물을 라디칼 브롬화반응시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 (B)의 화합물이 시판되지 않고, 특히 R4가 -CH2-CO-NR19R20 라디칼을 나타내는 경우에 화학식 (B)의 화합물은, R4가 -CH2-COOH 라디칼을 나타내는 화학식 (B)의 화합물로부터, 예를 들어 시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35(23), 4464-4472) 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (Coste et al., Tetrahedron Lett. (1990), 31, 205)와 같은 커플링 시약의 존재하에 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 표준 펩티드 합성 방법 (M. Bodansky, Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984))을 이용하여 수득할 수 있다.
R4가 -CH2-COOH를 나타내는 화학식 (B)의 화합물은, R4가 -CH2-COOR 18 라디칼을 나타내고, R18이 알킬 라디칼을 나타내는 화학식 (B)의 화합물로부터 당업자에게 공지된 조건하에서의 에스테르 기 가수분해에 의해 수득할 수 있다.
W가 S를 나타내고, Q 및 Q'가 각각 메톡시 라디칼을 나타내며 L이 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내는 화학식 (B)의 화합물은 화학식 (B.x)의 N-(2,5-디메톡시페닐)티오아미드를 상온에서 나트륨을 포함한 매질 중 칼륨 페리시아나이드의 수용액으로 처리함으로써 수득할 수 있다 (Lyon et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1999), 437-442) (반응식 6). 화학식 (B.x)의 화합물은 화학식 (B.xii)의 상응하는 아실화 2,5-디메톡시아닐린으로부터 출발하여, 예를 들어 당업자에게 공지된 방법에 따라 활성화된 화학식 R4COCl의 산 클로라이드 또는 화학식 R4COOH의 카르복실산의 작용에 의해 화학식 (B.xi)의 N-(2,5-디메톡시페닐)아미드를 형성하고, 이를 환류 온도에서 톨루엔 중 라웨슨 시약 (Lawesson's reagent)의 작용에 의해 화학식 (B.x)의 티오아미드로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure 112004027746037-pct00026
다른 경우에는, 화학식 (B)의 화합물은 상온 내지 200 ℃ 범위의 온도 (바람직하게는 대략 110 ℃)에서 예를 들어 촉매량의 파라톨루엔 술폰산과 같은 산의 존재하에 (Jenkins et al., J. Org. Chem. (1961), 26, 274), 또는 상온 (즉, 대략 25 ℃) 내지 80 ℃ 범위의 온도 (바람직하게는 대략 60 ℃의 온도)에서 에탄올과 같은 양자성 용매 중에서 (Scott et al., Synth. Commun. (1989), 19, 2921) L, R3 및 W가 상기 정의된 바와 같고, Q 또는 Q'가 N02 라디칼을 나타내는 화학식 (C)의 화합물을 R이 알킬 라디칼인 화학식 R4C(OR)3의 오르토에스테르와 축합시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 6). 몇몇 오르토에스테르는 통상적인 공급자로부터 시판되는 산업 제품으로 알려져 있다. 다양한 니트릴 화합물을 알콜 중에서 염화수소 기체로 처리하여 오르토에스테르를 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
Figure 112004027746037-pct00027
L, R3, R4 및 W가 상기 정의된 바와 같고, Q 또는 Q'가 N02 라디칼을 나타내는 화학식 (B)의 화합물은, L, R3, R4 및 W가 상기 정의된 바와 같고, Q 및 Q' 중 하나는 NO2 라디칼을 나타내고, 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 화학식 (C)의 화 합물을 비활성 기체하에 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 극성이고 약염기성인 용매 중에서 화학식 R4-COCl의 산 할라이드로 전환시키거나 (Brembill et al., Synth. Commun (1990), 20, 3379-3384), 또는 고온에서 폴리인산의 존재하에 (Ying-Hung So et al., Synth. Commun. (1998), 28, 4123-4135) 또는 환류온도에서 붕산의 존재하에 크실렌과 같은 용매 중에서 (M. Terashima, Synthesis (1982), 6, 484-485) 화학식 R4-COOH의 카르복실산과 축합시킴으로써 수득할 수 있다
L, R3, R4 및 W가 상기 정의된 바와 같고, Q 또는 Q'가 NO2 라디칼을 나타내는 화학식 (B)의 화합물은 또한 L, R3, R4 및 W가 상기 정의된 바와 같고, Q 및 Q' 중 하나는 NO2 라디칼을 나타내고, 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 화학식 (C)의 화합물을 화학식 R4-CHO의 알데히드와 축합시킨 후에 수득한 시프 (Schiff) 염기를 [비스(아세톡시)요오도]벤젠, 염화철 또는 디메틸술폭시드와 같은 산화제로 처리하거나 (Racane et al., Monatsh. Chem. (1995), 126(12), 1375-1381), 상온 (즉, 대략 25 ℃) 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 빙초산으로 탈수소화시킴으로써 수득할 수 있다 (Katritzky and Fan, J. Heterocyclic Chem. (1988), 25, 901-906).
L, R3, R4 및 W가 상기 정의된 바와 같고, Q 및 Q' 중 하나는 NO2 라디칼을 나타내고, 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 화학식 (B)의 화합물은 화학식 (C)의 화합물로부터 상온 (즉, 대략 25 ℃) 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 메탄올/빙초산 타입의 용매 혼합물 중에서 화학식 R4-CN의 니트릴과 축합시킴으로써 수득할 수 있다 (Nawwar and Shafik, Collect. Czech Chem. Commun. (1995), 60(12), 2200-2208).
화학식 (C) 중간체의 제조
L, R3, Q, Q' 및 W가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (C)의 몇몇 화합물은 통상적인 공급자로부터 시판되는 산업 제품이다.
Q 및 Q' 중 하나는 NO2 라디칼을 나타내고, 다른 하나는 수소 원자를 나타내는 화학식 (C)의 몇몇 화합물은 화학식 D의 화합물로부터, W가 S를 나타내는 경우 상온 (즉, 대략 25 ℃) 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 수화 나트륨 술파이드와의 반응에 의해 수득할 수 있다 (Katritzky and Fan, J. Heterocyclic Chem. (1988),25,901-906).
Figure 112004027746037-pct00028
상기 식에서, L, R3, Q 및 Q'는 상기 정의된 바와 같다.
마지막으로, 특히 W가 0을 나타내는 경우에, 화학식 (C)의 화합물은 통상적인 공급자로부터 시판되는 산업 제품으로 알려져 있거나, 당업자에게 공지된 현행 방법에 따라 상기 제품으로부터 합성할 수 있다.
위치이성질체 혼합물의 분리
어떤 경우에는, 상기 언급한 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물이 위치이성질체의 혼합물 형태로 수득된다.
이러한 상황에서, 혼합물은 액체 크로마토그래피 (컬럼을 사용함) 또는 정제용 박층 크로마토그래피 (실리카 또는 세파덱스 (Sephadex; 등록상표) 1H-20 타입 겔과 같은 3차원 네트워크를 형성하는 교차-결합된 폴리덱스트란 겔과 같은 겔을 사용함)의 표준 기술을 이용하여 분리할 수 있다. 당업자는 혼합물 분리에 가장 적합한 용출액 (예를 들어, 이소프로판올/에틸 아세테이트/물 (1/1/1)의 3원 혼합물일 수 있음)을 선택할 수 있을 것이다.
본원에 언급된 온도에 관하여, 용어 "대략 XX ℃"는 XX ℃ 온도보다 10 ℃ 미만의 온도 내지 10 ℃ 초과의 온도 범위를 나타내며, 바람직하게는 XX ℃ 온도보다 5 ℃ 미만의 온도 내지 5 ℃ 초과의 온도 범위를 나타낸다
이들이 다른 방식으로 정의되지 않는 한, 본원에 이용된 모든 기술적 및 과학적 기술은 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적을 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 이와 마찬가지로, 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 다른 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 포함된 것으로 간주한다.
하기 실시예는 상기 방법을 설명하기 위하여 제시하였으며, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주하지는 않아야 한다.
체류 시간 (r.t) 및 분자 피크 (MH+) 측정에 사용되는 방법
화합물들은 액체 크로마토그래피 (LC)로 측정되어 분으로 표현되는 체류 시간 및 질량 분석법 (MS)으로 측정되는 분자 피크 (MH+)로 특성화 하였으며, 전자분무공급원이 구비된 단일 4극자 질량 분석계 (마이크로매스사 (Micromass), 플랫폼 모델) 50 ％ 밸리에서 0.8 Da의 분해능으로 사용된다. ％
하기 실시예 1 내지 122에 대해, 명시된 결과에 해당하는 용리 조건은 다음과 같다: 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산 혼합물 50-950-0.2 (A)를 8.5 분 동안 선형 농도구배로 아세토니트릴-물 혼합물 950-50 (B)로 변화, 이어서 10.5 분 동안 순수한 혼합물 B로 용리.
실시예 1: 2-메틸-5-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
4-(2-아미노에틸)모르폴린 51.2 ㎕ (0.39 mmol; 3 당량)을 무수 에탄올 2 ml 5-메톡시-2-메틸-4,7-디옥소벤조티아졸 27 mg (0.129 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류하에 교반하고, 이어서 용매를 감압하 증발 제거하였다. 잔류물을 실리카 칼럼 (용리액: 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올) 상에서 정제하였다. 예상 화합물을 적색 분말형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00029
MS-LC: MH+ = 308.25; r.t. = 6.89 분.
실시예 2: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온 히드로클로라이드:
2.1) 5-{2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
실시예 1의 화합물에서 사용한 것과 유사한 방법으로 이 화합물을 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00030
MS-LC: MH+ = 266.27; r.t. = 6.83 분.
2.2) 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온 히드로클로라이드:
중간체 2.1 0.166 g을 에테르 중의 염산 1M 용액 1.88 ml (1.88 mmol; 3 당량)에 용해하고, 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 상온에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과로 수집한 후, 에틸 에테르로 세척하고 감압하 건조하여 진한 적색 고체를 생성하였다. 융점: 138-140 ℃.
Figure 112004027746037-pct00031
MS-LC: MH+ = 266.12; r.t. = 6.92 분.
실시예 1의 화합물에서 사용한 것과 유사한 방법으로 실시예 3 내지 14의 화합물을 얻었다.
실시예 3: 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 322.33; r.t. = 7.36 분.
실시예 4: 5-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸 -4,7-디온:
Figure 112004027746037-pct00032
LC-MS: MH+ = 308.32; r.t. = 7.16 분.
실시예 5: 2-메틸-5-{[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
Figure 112004027746037-pct00033
MS-LC: MH+ = 335.34; r.t. = 6.87 분.
실시예 6: 5-[(1-에틸헥실)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 307.32; r.t. = 11.45 분.
실시예 7: 5-[(1-아다만틸메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 343.31; r.t. = 11.73 분.
실시예 8: 2-메틸-5-[(2-티에닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 291.16; r.t. = 9.24 분.
실시예 9: 5-[(3-클로로벤질)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 319.24; r.t. = 9.95 분.
실시예 10: 2-메틸-5-[(4-피리디닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 286.13; r.t. = 6.97 분.
실시예 11: 2-메틸-5-(프로필아미노)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 237.16; r.t. = 8.74 분.
실시예 12: 5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 303.17; r.t. = 7.07 분.
실시예 13: 4-{2-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]에틸}벤젠술폰아미드:
MS-LC: MH+ = 378.10; r.t. = 8.31 분.
실시예 14: 5-(4-벤질-1-피페라지닐)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 354.19; r.t. = 7.53 분.
실시예 15: 5-아닐리노-2-에틸-4,7-디히드로벤조[d][1,3]옥사졸-4,7-디온:
15.1) 2-에틸-4-니트로-1,3-벤족사졸:
2-아미노-3-니트로페놀 (1 당량), 트리에틸 오르토프로피오네이트 (2 당량)및 p-톨루엔 술폰산 (촉매량)의 혼합물을 110 ℃에서 아미노 페놀의 소실이 박층 크로마토그래피로 확인될 때까지 (2 시간) 교반하였다. 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 톨루엔 중에 용해한 후 진공하 증발시키고, 이어서 이소프로판올로 처리하였다. 얻어진 침전물을 여과로 수집한 후 이소프로판올 및 이소펜탄으로 세척하고, 이어서 감압하 건조하여 자색-갈색 고체를 생성하였다.
Figure 112004027746037-pct00034
MS-LC: MH+ = 193.02; r.t. = 9.23 분.
15.2) 2-에틸-1,3-벤족사졸-4-아민:
2-에틸-4-니트로-1,3-벤족사졸을 탄소 중의 10％ 팔라듐 존재하 8 bar의 압력하에 용매로서 메탄올을 사용하여 수소화하였다. 촉매를 여과로 분리하고, 메탄올을 감압하 제거하였다. 잔류물을 에틸 에테르에 용해하여 담자색 고체를 생성하였고, 이를 여과로 수집하고, 건조하였다. 융점: 46 ℃.
Figure 112004027746037-pct00035
MS-LC: MH+ = 162.99; r.t. = 8.72 분.
15.3) 2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
아세토니트릴과 물 (80/20) 혼합물 중의 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (2.2 당량) 용액을 -5 ℃로 유지되는 아세토니트릴과 물의 동일 혼합물 중의 2-에틸-1,3-벤족사졸-4-아민 (1 당량) 용액에 적가하였다. 이어서 반응 매질을 물로 희석한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기 상을 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 갈색 페이스트를 생성하였다. 디이소프로필 에테르에 용해시킨 후, 실리카 겔 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여 황색 결정질 고체를 생성하였다. 융점: 99 ℃
Figure 112004027746037-pct00036
MH+ = 177.83; r.t. = 8.29 분.
15.4) 5-아닐리노-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
에탄올 중의 2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 (1 당량)과 아닐린 (1.1 당량)의 혼합물을 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질이 진한 자색으로 변화하였다. 농축 후에 잔류물을 실리카 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여 자색 분말을 생성하였다. 융점: 200 ℃
Figure 112004027746037-pct00037
MS-LC: MH+ = 269.11; r.t. = 9.76 분.
실시예 16: 5-아닐리노-6-클로로-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
아세트산 중의 5-아닐리노-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 (1 당량) 용액을 상온에서 N-클로로숙신이미드 (1.1 당량)로 처리하였다. 반응 매질을 2 시간 동안 계속 교반한 후 농축하고, 이어서 에탄올에 용해시킨 후 다시 농축하였다. 잔류물을 실리카 상에서 중압 크로마토그래피로 정제하여 자색 분말을 생성하였다. 융점: 159 ℃
Figure 112004027746037-pct00038
MS-LC: MH+ = 303.01; r.t. = 10.28 분.
실시예 17: 2-에틸-5-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
제4단계 및 마지막 단계에서 아닐린 대신 4-플루오로아닐린산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 232 ℃.
NMR 1H (CDCl3, 400 MHz, δ): 9.39 (s, 1H); 7.30 (t, 2H); 7.11 (m, 3H); 2.96 (q, 2H); 1.30 (t, 3H).
MS-LC: MH+ = 287.09; r.t. = 9.88 분.
실시예 1에서 기재한 바와 유사한 방법으로 실시예 18 내지 31의 화합물을 얻었다.
실시예 18: 5-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 253.20; r.t. = 8.00 분.
실시예 19: 2-메틸-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
Figure 112004027746037-pct00039
MS-LC: MH+ = 292.13; r.t. = 7.11 분.
실시예 20: 2-메틸-5-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 306.24; r.t. = 7.22 분.
실시예 21: 5-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 322.33; r.t. = 7.37 분.
실시예 22: 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 354.28; r.t. = 7.70 분.
실시예 23: 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 280.15; r.t. = 7.01 분.
실시예 24: 2-메틸-5-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 306.30; r.t. = 7.23 분.
실시예 25: 2-메틸-5-{[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 334.29; r.t. = 7.38 분.
실시예 26: 5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 294.16; r.t. = 7.11 분.
실시예 27: 5-{[5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온
MS-LC: MH+ = 308.16; r.t. = 7.22 분.
실시예 28: 5-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
MS-LC: MH+ = 311.26; r.t. = 10.16 분.
실시예 29: 5-{벤질[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
Figure 112004027746037-pct00040
MS-LC: MH+ = 365.10; r.t. = 7.70 분.
실시예 30: tert-부틸 메틸{3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸- 5-일)아미노]프로필}카르바메이트:
Figure 112004027746037-pct00041
MS-LC: MH+ = 366.15; r.t. = 9.61 분.
실시예 31: tert-부틸 3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]프로필카르바메이트:
MS-LC: MH+ = 352.22; r.t. = 9.09 분.
실시예 32: 2-메틸-5-{[3-(메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온 히드로클로라이드:
실시예 30의 화합물 25 mg (68.5 μmol)을 디에틸에테르 10 ml에 현탁시켰다. 에테르 중의 염산 1M 용액 4 ml을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과로 수집한 후 에테르로 세척하고, 이어서 감압하 건조하여 적갈색 고체를 생성하였다.
Figure 112004027746037-pct00042
MS-LC: MH+ = 266.06; r.t. = 7.04 분.
실시예 33: 5-[(3-아미노프로필)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
실시예 30의 화합물 20 mg (57 μmol)을 디에틸에테르 10 ml에 현탁시켰다. 에테르 중의 염산 1M 용액 840 ㎕를 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과로 수집한 후 에테르로 세척하고, 이 어서 감압하 건조하여 적갈색 고체를 생성하였다.
Figure 112004027746037-pct00043
MS-LC: MH+ = 280.15; r.t. = 7.01 분.
실시예 34: 6-클로로-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
중간체 2.1 58.6 mg (0.22 mmol)을 아세트산 5 ml 용액에 넣었다. N-클로로숙신이미드 32.5 mg (0.24 mmol; 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 농축 후에 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 90/10)로 정제하고, 에틸 에테르 중에 용해한 후, 예상 생성물을 자색 분말형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00044
MS-LC: MH+ = 300.09; r.t. = 7.17 분.
실시예 35: 6-브로모-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸
-4,7-디온:
중간체 2.1 102 mg (0.38 mmol)을 아세트산 10 ml 용액에 넣었다. N-브로모숙신이미드 77.3 mg (0.43 mmol; 1.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 감압하 농축 후에 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 90/10)로 정제하고, 에틸 에테르 중에 용해 한 후, 예상 생성물을 자색 분말형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00045
MS-LC: MH+ = 343.97; r.t. = 7.22 분.
실시예 36: 6-(부틸티오)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
디이소프로필에틸아민 20 ㎕ (0.115 mmol; 1.2 당량) 및 부탄티올 16 ㎕ (0.154 mmol; 1.6 당량)을 무수 에탄올 4 ml 중의 실시예 35의 화합물 33 mg (96 μmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 감압하 농축 후에 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 95/5)로 정제하고, 에틸 에테르 중에 용해한 후, 예상 생성물을 자색 분말형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00046
실시예 37: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
37.1) 2-(브로모메틸)-5-메톡시-1,3-벤조티아졸:
N-브로모숙신이미드 2.58 g (14.5 mmol; 1.3 당량) 및 아자-비스-이소부티로니트릴 스파툴라 하나 분량을 무수 사염화탄소 25 ml 중의 2-메틸-5-메톡시-1,3-벤조티아졸 2 g (11.16 mmol) 용액에 첨가하였다. 매 2 시간 마다 아자-비스-이소부 티로니트릴 스파툴라 하나 분량을 첨가하면서, 반응 혼합물을 6 시간 동안 및 환류 조사하에 가열하였다. 상온으로 되돌린 후, 형성된 불용성 부분을 여과하고, 용매를 감압하 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1/4)로 정제하였다. 예상 생성물을 백색 고체로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00047
MS-LC: MH+ = 258.38; r.t. = 10.36 분.
37.2) 5-메톡시-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸:
디이소프로필에틸아민 (3.9 mmol; 2 당량) 678 ㎕를 무수 톨루엔 20 ml 용액 중의 중간체 37.1 0.5 g에 첨가하였다. 모르폴린 187 ㎕ (2.14 mmol; 1.1 당량) 및 요오드화나트륨 스파툴라 하나 분량을 상기 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 냉각한 후에 반응 매질을 물 (20 ml로 3회)로 세척하고, 이어서 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1/1)로 정제하여 예상 생성물을 베이지색 고체로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00048
MS-LC: MH+ = 265.10; r.t. = 7.55 분.
37.3) 5-메톡시-2-(모르폴린-4-일메틸)-4-니트로-1,3-벤조티아졸:
질산칼륨 84 mg (0.83 mmol; 1.2 당량)을 진한 황산 0.7 ml 중의 중간체 37.2 0.2 g (0.76 mmol)의 0 ℃ 용액에 나누어서 첨가하였다. 상온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 10M 소다수용액을 첨가하여 중화한 후 디클로로메탄 50 ml로 3회 추출하였다. 얻어진 유기 상을 황산마그네슘으로 건조한 후 농축하고, 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1/1)로 정제하였다. 예상 생성물을 황색 오일형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00049
MS-LC: MH+ = 310.11; r.t. = 8.03 분.
37.4) 5-메톡시-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4-아민:
염화주석 0.93 g (4.11 mmol; 5 당량)을 진한 염산 7 ml 중의 중간체 37.3 0.254 g (0.822 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 상온으로 되돌린 후에 에틸 아세테이트 20 ml을 첨가하여 매질을 희석한 후, NaHC03 포화 용액으로 중화하고, 마지막으로 물 20 ml로 3 회 세척하였다. 유기 상을 수집한 후 황산마그네슘으로 건조 및 농축하여 예상 생성물을 베이지색 분말형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00050
MS-LC: MH+ = 280.11; r.t. = 7.29 분.
37.5) 5-메톡시-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
인산수소나트륨 완충 용액 (0.3M) 14 ml에 용해된 프레미염 (Fremy's salt) 84 mg (0.31 mmol; 1.8 당량) 용액을 아세톤 10 ml 중의 중간체 37.4 0.0483 mg (0.17 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 30 ml로 3회 추출하고, 이어서 유기 상을 물 20 ml로 2 회 세척하였다. 이어서 유기 상을 수집한 후 황산마그네슘으로 건조하고, 이어서 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1/1)로 정제하고, 예상 생성물을 황색 오일형으로 얻었다.
MS-LC: MH+ = 295.06; r.t. = 7.11 분.
37.6) 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
5-메톡시-2-메틸-4,7-디옥소벤조티아졸 대신 중간체 37.5를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 351.38; r.t. = 3.07 분.
실시예 38: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]
-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
제2단계에서 모르폴린 대신에 N-페닐피페라진을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 37에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 426.18; r.t. = 7.39 분.
실시예 39: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
제2단계에서 모르폴린 대신 피페리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 37 에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 349.13; r.t. = 2.82 분.
제4 및 마지막 단계에서 아닐린 대신 적합한 1차 또는 2차 아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재한 바와 유사한 방법으로 실시예 40 내지 52의 화합물을 얻었다.
실시예 40: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
융점: 123 ℃.
Figure 112004027746037-pct00051
MS-LC: MH+ = 264.13; r.t. = 7.02 분.
실시예 41: tert-부틸 2-[(2-에틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)(메틸)아미노]에틸카르바메이트 또는 tert-부틸 2-[(2-에틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로
-1,3-벤족사졸-6-일)(메틸)아미노]에틸카르바메이트:
융점: 135 ℃.
Figure 112004027746037-pct00052
MS-LC: MH+ = 350.14; r.t. = 9.72 분.
실시예 42: tert-부틸 2-[(2-에틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤족사졸-5-일)아미노]에틸카르바메이트 또는 tert-부틸 2-[(2-에틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3- 벤족사졸
-6-일)아미노]에틸카르바메이트:
융점: 173 ℃.
Figure 112004027746037-pct00053
MS-LC: MH+ = 336.23; r.t. = 9.24 분.
실시예 43: 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
융점: 101 ℃.
Figure 112004027746037-pct00054
MS-LC: MH+ = 278.19; r.t. = 7.09 분.
실시예 44: 2-에틸-5-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 2-에틸-6-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
융점: 121 ℃.
Figure 112004027746037-pct00055
MS-LC: MH+ = 304.20; r.t. = 7.20 분.
실시예 45: 5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 6-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
Figure 112004027746037-pct00056
MS-LC: MH+ = 292.20; r.t. = 7.10 분.
실시예 46: 2-에틸-5-[(4-피롤리딘-1-일부틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 2-에틸-6-[(4-피롤리딘-1-일부틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
융점: 102 ℃.
Figure 112004027746037-pct00057
MS-LC: MH+ = 318.20; r.t. = 7.30 분.
실시예 47: 5-{[5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 6-{[5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
Figure 112004027746037-pct00058
MS-LC: MH+ = 306.20; r.t. = 7.30 분.
실시예 48: 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 320.20; r.t. = 7.50 분.
실시예 49: 2-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-에틸-6-( 4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 276.10; r.t. = 7.10 분.
실시예 50: 2-에틸-5-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-에틸-6-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 305.20; r.t. = 11.50 분.
실시예 51: 5-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 289.20; r.t. = 10.40 분.
실시예 52: 2-에틸-5-모르폴린-4-일-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-에틸-6-모르폴린-4-일-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 263.10; r.t. = 8.60 분.
실시예 53: 6-클로로-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 5-클로로-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
중간체 2.1 대신 실시예 40의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 34에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 110 ℃.
Figure 112004027746037-pct00059
MS-LC: MH+ = 298.10; r.t. = 7.20 분.
실시예 54: 6-브로모-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 5-브로모-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-1,3-벤족사졸-4,7- 디온:
중간체 2.1 대신 실시예 40의 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 35에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
Figure 112004027746037-pct00060
MS-LC: MH+ = 342.00; r.t. = 7.30 분.
실시예 55: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-6-메틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
55.1) 2-디아조-5-메틸클로로헥산-1,3-디온:
트리에틸아민 12.25 ml (87.2 mmol; 2.2 당량) 및 4-아세트아미도벤젠술포닐아지드 8.57 g (35.67 mmol; 0.9 당량)을 디클로로메탄 100 ml 중의 5-메틸시클로헥산-1,3-디온 5 g (39.6 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 75 분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃로 냉각하고 실리카 층 상에서 여과하였다. 감압하 농축 후에 용액을 물 50 ml로 3 회 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨으로 건조하고 농축하였다. 얻어진 고체를 에틸 에테르에 용해한 후 여과 및 감압하 건조하였다. 다음 단계에서 달리 정제 없이 사용하였다.
MS-LC: MH+ = 153.49; r.t. = 7.21 분.
55.2) 2-에틸-6-메틸-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
로듐 아세테이트 285 mg (0.644 mmol; 0.02 당량)을 프로피오니트릴 50 ml 중의 중간체 55.1 4.9 g (32.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 아르곤 분위기하 60 ℃에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/헵탄 1/1)로 정제하였다. 예상 생성물을 황색 오일형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00061
MS-LC: MH+ = 180.25; r.t. = 8.55 분.
55.3) (4E)-2-에틸-6-메틸-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온 옥심:
히드록실아민 히드로클로라이드 647 mg (9.31 mmol; 1.2 당량) 및 암모늄 아세테이트 764 mg (9.31 mmol; 1.2 당량)을 메탄올 200 ml 중의 중간체 55.2 1.39 g (7.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 메탄올의 환류하 90 분 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 물 50 ml에 용해한 후 NaHC03 포화 용액을 사용하여 중화하였다. 예상 생성물을 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하고, 이어서 물 30 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 목적 생성물을 진한 황색 고체로 얻고, 다음 단계에서 달리 정제 없이 사용하였다.
MS-LC: MH+ = 195.09; r.t. = 8.73 분.
55.4) 2-에틸-6-메틸-1,3-벤족사졸-4-아민:
중간체 55.3 1.45 g (7.46 mmol)을 폴리인산 25 g에 용해시켰다. 140 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 빙수를 첨가하여 용액을 가수분해하고, 이어서 50 ％ 소다 수용액으로 중화하였다. 얻어진 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 물 25 ml로 3 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하며, 감압하 농축하였다. 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/에탄올 98/2)로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.
MS-LC: MH+ = 177.21; r.t. = 9.12 분.
55.5) 2-에틸-6-메틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
중간체 15.2 대신 중간체 55.4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 15.3단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 6.72 (s, 1H, CH); 2.98-2.93 (q, 2H, CH2); 2.04 (s, 3H, CH3); 1.30 (t, 3H, CH3).
MS-LC: MH+ = 192.06; r.t. = 8.93 분.
55.6) 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-6-메틸-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
중간체 15.3 대신 중간체 55.5를, 아닐린 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 15.4단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 135 ℃.
Figure 112004027746037-pct00062
MS-LC: MH+ = 278.12; r.t. = 7.27 분.
실시예 56: 2-시클로프로필-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-
디온 또는 2-시클로프로필-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
제1단계에서 5-메틸시클로헥산-1,3-디온 대신 시클로헥산-1,3-디온을, 제2단계에서 프로피오니트릴 대신 시클로프로판카르보니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 55에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 155 ℃
Figure 112004027746037-pct00063
MS-LC: MH+ = 276.10; r.t. = 7.10 분.
실시예 57: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
제1단계에서 트리에틸 오르토프로피오네이트 대신 트리메틸 오르토벤조에이트를, 아닐린 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 147 ℃.
Figure 112004027746037-pct00064
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.38 ppm 및 5.39 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 312.20; r.t. = 7.70 분.
실시예 58: 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
제1단계에서 트리에틸 오르토프로피오네이트 대신 트리메틸 오르토벤조에이트를, 제4 및 마지막 단계에서 아닐린 대신 6-(디메틸아미노)헥실아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.34 ppm 및 5.35 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 368.20; r.t. = 8.10 분.
실시예 59: 5-[(1-에틸헥실)아미노]-2-페닐-1,3-벤족사졸-4,7-디온 또는 6-[(1-에틸헥실)아미노]-2-페닐-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
제1단계에서 트리에틸 오르토프로피오네이트 대신 트리메틸 오르토벤조에이트를, 제4 및 마지막 단계에서 아닐린 대신 2-에틸헥실아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 353.20; r.t. = 12.50 분.
실시예 60: 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
60.1) 2-(2,6-디플루오로페닐)-4-니트로-1,3-벤족사졸:
붕산 2 g (32.4 mmol; 1 당량)을 크실렌 50 ml 중의 2-아미노-3-니트로페놀 5 g (32.4 mmol) 및 2,6-디플루오로벤조산 5.12 g (32.4 mmol; 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 딘-스탁 (Desn-Stark) 기기로 형성된 물을 제거하면서 혼합물을 8 시간 동안 크실렌의 환류하에 가열하였다. 상온으로 되돌린 후에 반응 매질을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고, 10 ％ 소다수 용액으로 중화하였다. 유기 상을 물 50 ml로 3 회, 이어서 NaCl 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조, 여과 및 감압하 농축하였다. 2-(2,6-디플루오로페닐)-4-니트로-1,3-벤족사졸을 다음 단계에서 달리 정제하지 않고 사용하였다.
MS-LC: MH+ = 277.00; r.t. = 10.45 분.
60.2) 2-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4-아민:
염화주석 14.3 g (63.5 mmol; 5 당량)을 진한 염산 60 ml 중의 2-(2,6-디플루오로페닐)-4-니트로-1,3-벤족사졸 3.5 g (12.7 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 상온으로 되돌린 후 물 100 ml을 첨가한 후에, 50 ％ 소다 수용액으로 중화하였다. 형성된 침전물을 셀라이트 층에서 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 얻어진 용액을 감압하 농축하고, 이어서 목적 생성물을 에틸 아세테이트 50 ml로 3 회 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염화나트륨 포화 용액 30 ml로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축하였다. 2-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4-아민을 다음 단계에서 달리 정제하지 않고 사용하였다.
MS-LC: MH+ = 247.08; r.t. = 10.02 분.
60.3) 2-(2,6-디플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
중간체 15.2 대신 중간체 60.2를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 15.3단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 예상 생성물을 황색 결정형으로 얻었다.
MS-LC: MH+ = 261.93; r.t. = 9.62 분.
60.4) 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
중간체 15.3 대신 중간체 60.3을, 아닐린 대신 (2-아미노에틸)피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 15.4 단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 150 ℃.
Figure 112004027746037-pct00065
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.40 ppm 및 5.42 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 373.99; r.t. = 7.76 분.
실시예 60에서 기재한 바와 유사한 방법으로 실시예 61 내지 65의 화합물을 얻었다.
실시예 61: 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3
-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
Figure 112004027746037-pct00066
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz) 이 5.29 ppm 및 5.30 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 383.20; r.t. = 8.30 분.
실시예 62: 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]
-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
Figure 112004027746037-pct00067
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.28 ppm 및 5.29 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 409.10; r.t. = 8.40 분.
실시예 63: 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-
4,7-디온의 혼합물:
융점: 169 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.39 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 346.20; r.t. = 8.10 분.
실시예 64: 2-(4-클로로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(4-클로로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸- 4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 360.10; r.t. = 8.10 분.
실시예 65: 2-(4-클로로페닐)-5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(4-클로로페닐)-6-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7
-디온의 혼합물:
Figure 112004027746037-pct00068
혼합물의 두 성분은 5.35 ppm 및 5.37 ppm인 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 374.10; r.t. = 8.20 분.
실시예 66: 2-(2-플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2-플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
66.1) 2-디아조시클로헥산-1,3-디온:
외부 냉각으로 30 ℃ 미만의 온도로 유지되는 디클로로메탄 중의 4-아세트아미도벤젠술포닐아지드 (25 g, 104 mmol)와 트리에틸아민 (36 ml, 250 mmol)의 혼합물을 디클로로메탄 200 ml 중의 시클로헥산-1,3-디온 (13 g, 115 mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 75 분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트 상에서 여과하였다. 약 300 ml로 농축한 후에 여액을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조하였다. 감압하 용매의 증발로 얻은 황갈색 고체 (14 g; 88 ％)는 실시예 55.1에서 얻은 것과 유사하였으며, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
Figure 112004027746037-pct00069
66.2) 2-(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
퍼플루오로벤젠 (5 ml) 중의 로듐 아세테이트 (32 mg, 72 μmol)와 2-플루오로벤조니트릴 (2.31 ml; 22 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 퍼플루오로벤젠 5 ml 중의 디아조시클로헥산디온 (66.1단계에서 얻음; 1 g; 7.24 mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 반응 매질을 질소 방출이 완료될 때까지 60 ℃로 유지하였다 (1 시간; Si02 상의 TLC : 2％ MeOH/CH2Cl2). 상온으로 냉각하고 여과한 후에, 여액의 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (Si02 : AcOEt/헵탄: 1/1)로 정제하여 밝은 황색 분말을 생성하였다.
Figure 112004027746037-pct00070
MS-LC: MH+ = 232.08; r.t. = 9.28 분.
66.3) 5-브로모-2 -(2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
아세트산 (5 ml) 중의 중간체 66.2 (470 mg, 2 mmol) 용액을 상온에서 4 일 동안 아세트산 중의 브롬 (0.2 M; 10 ml; 2 mmol)으로 처리하였다 (Si02 상의 TLC : AcOEt/헵탄: 1/1). 이어서 반응 매질을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 중탄산염 용액, 이어서 중아황산나트륨 5 ％ 용액으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조한 휘발성 성분을 감압하에 제거한 후에, 얻어진 황색 오일을 크로마토그래피 (Si02 : AcOEt/헵탄: 1/1)로 정제하여 백색 분말을 생성하였다.
Figure 112004027746037-pct00071
MS-LC: MH+ = 309.93; r.t. = 10.08 분.
66.4) 2-(2-플루오로페닐)-4-히드록시-1,3-벤족사졸:
테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 중간체 66.3 (6.52 g; 21 mmol) 용액을 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (4.7 ml; 31 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응이 완료되었을 때 (1.5 시간; Si02 상의 TLC : AcOEt/헵탄: 1/1), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 1 N 염산 및 염화나트륨 포화 용액으로 연속해서 세척하였다. 수집한 유기 상을 건조하고 농축하여 갈색 잔류물을 얻고, 이를 크로마토그래피 (Si02 : AcOEt/헵탄: 1/1)로 정제하여 베이지색 분말을 생성하였다.
Figure 112004027746037-pct00072
MS-LC: MH+ = 230.07; r.t. = 10.03 분.
66.5) 2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온:
중간체 15.2 대신 중간체 66.4를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 15.3단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 황색 분말을 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00073
MS-LC: MH+ = 244.04; r.t. = 9.73 분 (61 ％) 및 MH3+ = 246.06; r.t. = 8.70 분.
66.6) 2-(2-플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3 -벤족사졸
-4,7-디온과 2-(2-플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-
4,7-디온의 혼합물:
중간체 15.3 대신 중간체 66.5를, 아닐린 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 15.4단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 진홍색 분말을 얻었다. 융점: 191 ℃.
Figure 112004027746037-pct00074
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.40 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 330.14; r.t. = 7.69 분.
실시예 67: 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 66에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 152℃.
혼합물의 두 성분 5.39 ppm 및 5.41 ppm인 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자 의 NMR 이동 (400 MHz)이으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 356.1; r.t. = 7.8 분.
실시예 68: 2-(2-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
68.1) 2-(2-브로모페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
2-플루오로벤조니트릴 대신 2-브로모벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 66.2단계에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 황색 고체를 얻었다.
MS-LC: MH+ = 292.0; r.t. = 9.8 분.
68.2) 5-브로모-2-(2-브로모페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
에틸 아세테이트 (250 ml) 중의 중간체 68.1 (6.6 g, 22 mmol)과 CuBr2 (10 g; 45 mmol}의 혼합물을 거기에 첨가된 아세트산 약 1 ml와 3.5 시간 동안 환류하였다 (Si02 상의 TLC : AcOEt/헵탄: 1/1). 이어서 반응 매질을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압하 증발하고, 잔류물을 칼럼 (Si02 : AcOEt/헵탄: 1/1) 상에서 정제하여 밝은 황색 분말을 얻었다.
MS-LC: MH+ = 371.8; r.t. = 10.5 분.
68.3) 2-(2-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4, 7-디온:
66.4, 66.5 및 66.6단계에서 기재한 실시 방법에 따라 중간체 68.2로부터 이 화합물을 얻었다. 융점: 138 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.41 ppm 및 5.43 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 390.0; r.t. = 7.9 분.
실시예 69: 2-(2-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 122 ℃
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.40 ppm 및 5.42 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 416.0; r.t. = 8.0 분.
실시예 70: 2-(2-브로모페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2-브로모페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N,N-디메틸프로필렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 119 ℃
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.38 ppm 및 5.40 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 404.0; r.t. = 8.0 분.
실시예 71: 2-(2-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸
-4,7-디온의 혼합물:
2-플루오로벤조니트릴 대신 2-클로로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 66에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 137 ℃
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.39 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 346.1 ; r.t. = 7.8 분.
실시예 72: 2-(2-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 71에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 85 ℃
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.40 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 372.1; r.t. = 8.0 분.
실시예 73: 2-(3-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(3-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7
-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 3-브로모벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 133 ℃
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.39 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 390.0; r.t. = 8.1 분.
실시예 74: 2-(4-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(4-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 4-브로모벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 181 ℃
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.37 ppm 및 5.39 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 415.0; r.t. = 8.3 분.
실시예 75: 2-(4-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(4-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7
-디온의 혼합물:
N-(2-아미노에틸)-피롤리딘 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 74에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 184 ℃
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.38 ppm 및 5.40 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 390.1; r.t. = 8.2 분.
실시예 76: 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
76.1) 2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
2-플루오로벤조니트릴 대신 4-플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 66.2단계에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 황색 고체를 얻었다.
MS-LC: MH+ = 232.1; r.t. = 9.4 분.
76.2) 5-브로모-2-(4-플루오로페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
피리디늄 트리브로마이드 (996 mg; 3.11 mmol)를 50 ℃의 빙초산 (25 ml) 중의 중간체 76.1 (600 mg; 2.59 mmol) 용액에 2-3 분 간격으로 동량을 3번으로 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃로 유지하였다 (Si02 상의 TLC: AcOEt/헵탄: 1/1). 휘발성 성분을 감압하 증발시키고, 이어서 잔류물을 물에 용해하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 이어서 반응 매질을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압하 증발시키고, 잔류물을 칼럼 (Si02: AcOEt/헵탄: 1/1) 상에서 정제하여 밝은 황색 분말을 생성하였다. 유기 상을 수집하고 10 ％ 중탄산염 용액 및 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조 및 감압하에 휘발성 성분을 제거한 후에, 잔류물을 칼럼 (SiO2: AcOEt/헵탄 1/1) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 분말을 생성하였다.
MS-LC: MH+ = 312.0; r.t. = 10.3 분.
76.3) 2-(4-플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-
4,7-디온과 2-(4-플루오로페닐}-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
66.4, 66.5 및 66.6단계에서 기재한 실시 방법에 따라 중간체 76.2로부터 이 화합물을 얻었다. 융점: 162 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.37 ppm 및 5.39 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 356.1; r.t. = 8.0 분.
실시예 77: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 170 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz) 이 5.38 ppm 및 5.39 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 330.1; r.t. = 7.8 분.
실시예 78: 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 (1-벤질피롤리딘-3-일)-아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 180 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.37 ppm 및 5.39 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 418.1; r.t. = 8.5 분.
실시예 79: 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸
-4,7-디온과 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N,N-디메틸프로필렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 76에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 149 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.35 ppm 및 5.37 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 344.2; r.t. = 7.9 분.
실시예 80: 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사 졸-4,7-디온과 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 3,5-디플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 158 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.41 ppm 및 5.43 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 374.0; r.t. = 8.0 분.
실시예 81: 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 3,5-디플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 175 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.33 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 348.0; r.t. = 7.9 분.
실시예 82: 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,5-디플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디 아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 163 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.40 ppm 및 5.42 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 374.0; r.t. = 7.9 분.
실시예 83: 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,5-디플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.41 ppm 및 5.43 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 348.0; r.t. = 7.7 분.
실시예 84: 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,3-디플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 167 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.41 ppm 및 5.43 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 348.1; r.t. = 7.8 분.
실시예 85: 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,3-디플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 150 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.40 ppm 및 5.42 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 374.1; r.t. = 7.9 분.
실시예 86: 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3
-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,3-디플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N,N-디메틸프로필렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 169 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.38 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 362.1; r.t. = 7.8 분.
실시예 87: 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤 족사졸-4,7-디온과 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.39 ppm 및 5.41 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 392.0; r.t. = 8.2 분.
실시예 88: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)
-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 3,4,5-트리플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.40 ppm 및 5.42 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 366.1; r.t. = 8.1 분.
실시예 89: 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸 에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.42 ppm 및 5.44 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 410.0; r.t. = 8.2 분.
실시예 90: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,3,4,5-테트라플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점:160 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.42 ppm 및 5.45 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 384.0; r.t. = 8.1 분.
실시예 91: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz) 이 5.44 ppm 및 5.46 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 398.0; r.t. = 8.0 분.
실시예 92: 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 166 ℃.
혼합물의 두 성분은 5.43 ppm 및 5.45 ppm인 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 424.1; r.t. = 8.1 분.
실시예 93: 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N,N-디메틸프로필렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 128 ℃.
혼합물의 두 성분은 5.42 ppm 및 5.43 ppm인 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 412.0; r.t. = 8.0 분.
실시예 94: 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 182 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.43 ppm 및 5.46 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 414.0; r.t. = 8.3 분.
실시예 95: 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 152 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.43 ppm 및 5.45 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 440.0; r.t. = 8.5 분.
실시예 96: 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[3-( 디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌아민 대신 N,N-디메틸프로필렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 121 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.41 ppm 및 5.43 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 428.0; r.t. = 8.4 분.
실시예 97: 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 화합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.43 ppm 및 5.45 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 364.1; r.t. = 7.8 분.
실시예 98: 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]
-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에 기재된 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 124 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.42 ppm 및 5.44 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 390.1; r.t. = 7.9 분.
실시예 99: 2-[3,4-디메톡시페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸
-4,7-디온과 2-[3,4-디메톡시페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
99.1) 2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
2-플루오로벤조니트릴 대신 3,4-디메톡시벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 66.2단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 황색 고체를 얻었다.
MS-LC: MH+ = 274.0; r.t. = 8.9 분.
99.2) 5-요오도-2-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-디히드로-1,3-벤족사졸-4(5H)-온:
아세트산 (30 ml) 중의 중간체 99.1 (500 mg, 1.83 mmol) 용액을 상온에서 96 시간 동안 폴리[스티렌-코-(4-비닐피리디늄디클로로요오데이트(1-))] (2.6 g; 8.25 mEq; 문헌 [B Sket et aI., Bull. Chem. Soc. Jpn (1989), 62, 3406-3408]에 따라 제조)로 처리하였다 (Si02 상의 TLC 검사: 2％ MeOH/CH2Cl2). 중합체를 여과로 제거하고, 휘발성 성분을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 (Si02: 1 ％ MeOH/CH2Cl2) 상에서 정제하여 황색 오일을 생성하였다.
MS-LC: MH+ = 399.9; r.t. = 9.8 분.
99.3) 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(3,4-디메톡시페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
66.4, 66.5 및 66.6단계에서 기재한 실시 방법에 따라 중간체 99.2로부터 이 혼합물을 얻었다. 융점: 181 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.35 ppm 및 5.36 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 372.1; r.t. = 7.6 분.
실시예 100: 2-[2-브로모-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2-브로모-3-피리딜]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4.7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2-브로모니코티노니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 133 ℃.
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.43 ppm 및 5.45 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 391.0; r.t. = 7.4 분.
실시예 101: 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
101.1) N-(2,5-디메톡시페닐)시클로헥산카르복사미드:
염화시클로헥산산 1 ml (7.62 mmol, 1.1 당량)을 톨루엔/메탄올 (1/1) 혼합물 10 ml 중의 2,5-디메톡시아닐린 1.05 g (6.89 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 계속 교반하고, 상온으로 되돌린 후에 물 50 ml에 부었다. 예상 생성물을 톨루엔 50 ml로 2 회 추출하고, 이어서 물 50 ml로 2 회 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증발 제거하였다. N-(2,5-디메톡시페닐)시클로헥산카르복사미드 1.46 g (수율 = 67 ％)을 얻고, 다음 단계에서 달리 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112004027746037-pct00075
MS-LC: MH+ = 264.14; r.t. = 10.76 분.
101.2) N-(2,5-디메톡시페닐)시클로헥산카르보티오아미드:
N-(2,5-디메톡시페닐)시클로헥산카르복사미드 1.46 g (5.54 mmol)를 무수 톨루엔 용액 40 ml에 넣었다. 용액을 100 ℃로 하고, 로슨 시약 (Lawesson's reagent) 3.34 g (8.26 mmol; 1.5 당량)을 반응 매질에 첨가하고, 이어서 100 ℃에서 4 시간 동안 교반을 계속하였다. 상온으로 되돌린 후에 용액을 빙수 50 ml로 붓고, 톨루엔을 사용하여 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발 제거시켰다. 이어서 N-(2,5-디메톡시페닐)시클로헥산카르보티오아미드를 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/헵탄: 1/1 이어서 3/2)로 정제하였다. 생성물 1.26 g (수율 = 81 ％)을 황색 오일형으로 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00076
MS-LC: MH+ = 280.12; r.t. = 11.38 분.
101.3) 2-시클로헥실-4,7-디메톡시-1,3-벤조티아졸:
N-(2,5-디메톡시페닐)시클로헥산카르보티오아미드 1.26 g (4.50 mmol)을 1.5 M 수산화나트륨 100 ml에 용해하고, 반응 매질을 0 ℃로 냉각한 후에, 새로 제조된 페리시안화칼륨 (K3[Fe(CN)6] 5.05 g; 3.4 당량) 20 ％ 수용액 25 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 계속 교반하고, 이어서 여과, 냉수로 세척, P205의 존재하 감압하에 건조하여 예상 벤조티아졸 유도체 1.1 g (수율 = 88 ％)을 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00077
MS-LC: MH+ = 278.09; r.t. = 11.91 분.
101.4) 2-시클로헥실-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
2-시클로헥실-4,7-디메톡시-1,3-벤조티아졸 1 g (3.61 mmol)을 0 ℃에서 아세토니트릴/물 혼합물 (3/1) 중의 현탁액에 넣고, 이어서 세륨(IV) 및 질산암모늄 4.36 g (7.96 mmol; 2.2 당량)을 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 상온에서 계속 교반하고, 이어서 여과, 냉수로 세척 및 감압하 건조 후에 2- 시클로헥실-1,3-벤조티아졸-4,7-디온 0.78 g (수율 = 88 ％)을 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00078
MS-LC: MH+ = 248.12; r.t. = 10.82 분.
101.5) N-(2,5-디메톡시페닐)시클로헥산카르복사미드:
중간체 15.3 대신 중간체 101.4를, 아닐린 대신 N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 15의 15.4단계에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 2-시클로헥실-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온 80 ％와 2-시클로헥실-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸
-4,7-디온 9 ％ 혼합물을 얻었다.
Figure 112004027746037-pct00079
MS-LC: MH+ = 334.17; r.t. = 7.99 및 8.06 분.
실시예 101에서 기재한 바와 유사한 방법으로 실시예 102 내지 113의 화합물을 얻었다.
실시예 102: 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 360.16; r.t. = 8.14 및 8.19 분.
실시예 103: 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 360.01; r.t. = 7.78 및 7.86 분.
실시예 104: 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 401.86; r.t. = 8.44 및 8.59 분.
실시예 105: 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노] -1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 427.87; r.t. = 8.63 및 8.80 분.
실시예 106: 2-(2-푸릴)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-(2-푸릴)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 344.04; r.t. = 7.57 및 7.64 분.
실시예 107: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 358.18; r.t. = 7.88 및 7.97 분.
실시예 108: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 346.14; r.t. = 7.85 및 7.94 분.
실시예 109: 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸 -4,7-디온과 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸 -4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 372.14; r.t. = 7.97 및 8.06 분.
실시예 110: 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸
-4,7-디온과 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸
-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 372.05; r.t. = 7.98 및 8.07 분.
실시예 111: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 346.05; r.t. = 7.87 및 7.95 분.
실시예 112: 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 390.04; r.t. = 7.89 및 7.95 분.
실시예 113: 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3
-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 364.05; r.t. = 7.78 및 7.83 분.
실시예 114: 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재한 바와 유사한 방법으로 이 화합물을 얻었다.
NMR 1H (DMSO d6, 400 MHz, δ): 5.53 (s, 1H, CH); 3.73-3.70 (t, 2H, CH2); 2.93 (s, 3H, CH3); 2.74 (s, 3H, CH3); 2.32-2.30 (t, 2H, CH2 ); 1.92 (s, 6H, 2CH3).
MS-LC: MH+ = 280.11; r.t. = 7.03 분.
실시예 115: 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온:
4-(2-아미노에틸)모르폴린 대신 N,N-디메틸-N'-에틸렌디아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기재한 바와 유사한 방법으로 이 화합물을 얻었다.
MS-LC: MH+ = 294.07; r.t. = 7.20 분.
실시예 116: 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-{[2-(디 메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 399.1; r.t. = 8.1 분.
실시예 117: 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,6-디클로로-5-플루오로니코티노니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 399.1; r.t. = 8.1 분.
실시예 118: 2-(2,4-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,4-디플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 348.1; r.t. = 7.8 분.
실시예 119: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,3,4-트리플루오로벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 156 ℃.
MS-LC: MH+ = 366.1; r.t. = 8.0 분.
실시예 120: 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 2,3,4-트리플루오로벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 392.1; r.t. = 8.1 분.
실시예 121: 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}
-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다. 융점: 179 ℃.
MS-LC: MH+ = 344.1; r.t. = 8.1 분.
실시예 122: 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]- 1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
2-브로모벤조니트릴 대신 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴을, N,N-디메틸에틸렌디아민 대신 N-(2-아미노에틸)-피롤리딘을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 68에서 기재한 바와 동일한 실험 절차를 이용하였다.
MS-LC: MH+ = 370.1; r.t. = 8.2 분.
실시예 101에서 기재한 바와 유사한 방법으로 실시예 123 내지 127의 화합물을 얻었다.
실시예 123: 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸
-4,7-디온과 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 362.07; r.t. = 8.11 및 8.20 분.
실시예 124: 2-(4-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 2-(4-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 388.04; r.t. = 8.23 및 8.34 분.
실시예 125: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 400.01; r.t. = 8.23 및 8.32 분.
실시예 126: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3- 벤조티아졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 382.03; r.t. = 8.10 및 8.19 분.
실시예 127: 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온과 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온의 혼합물:
MS-LC: MH+ = 408.02; r.t. = 7.97 및 8.05 분.
실시예 66에서 기재한 바와 유사한 방법으로 실시예 128 내지 131의 화합물을 얻었다.
실시예 128: 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.35 ppm 및 5.37 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 356.07; r.t. = 7.72 분.
실시예 129: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.36 ppm 및 5.38 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 340.18; r.t. = 8.24 분.
실시예 130: 2-(4-에틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 2-(4-에틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.35 ppm 및 5.36 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 366.15; r.t. = 8.34 분.
실시예 131: 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온과 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤족사졸-4,7-디온의 혼합물:
혼합물의 두 성분은 벤족사졸디온 고리의 단일 양성자의 NMR 이동 (400 MHz)이 5.39 ppm 및 5.40 ppm인 것으로 특성화될 수 있다.
MS-LC: MH+ = 360.09; r.t. = 7.67 분.
본 발명 화합물의 약학 연구
시험 방법
i) 정제된 Cdc25C 재조합 효소의 포스파타제 활성 측정
MBP-Cdc25C 단백질의 포스파타제 활성은 3-O-메틸플루오레세인-포스페이트 (OMFP)가 탈인산화되어 생성된 3-O-메틸플루오레세인 (OMF)의 형광을 475 nm에서 측정함으로써 평가하였다. 이 시험으로 cdc25 재조합 효소 억제제를 확인할 수 있었다. 융합 단백질 MBP-cdc25C의 제조법은 PCT 특허 출원 WO 01/44467에 기재되어 있다.
반응은 384-웰 플레이트 포멧에서 최종 부피 50 ㎕로 수행하였다. MBP-Cdc25 단백질 (상기 기재된 바와 같이 제조됨)을 용출 완충액 (20 mM Tris-HCl pH 7.4; 250 mM NaCl; 1 mM EDTA; 1 mM 디티오트레이톨 (DTT); 10 mM 말토스)에 보관하였다. 이를 반응 완충액 (50 mM Tris-HCl pH 8.2; 50 mM NaCl; 1 mM DTT; 20 ％ 글리세롤)으로 60 μM 농도로 희석하였다. 배경 소음 (background noise)은 효소를 첨가하지 않은 완충액으로 측정하였다. 생성물은 40 μM에서 출발하여 농도를 감소시키면서 시험하였다. 최종 농도 500 μM의 OMFP (100 ％ DMSO 중 12.5 mM 원액 (시그마 (Sigma) ＃M2629)으로부터 즉석 제조함)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 일회용 384-웰 플레이트에서 4 시간 동안 30 ℃에서 반응시킨 후에 OD 450 nm에서 측정된 형광을 빅토르2 (Victor2, EGG-Wallac) 플레이트 판독기를 이용하여 판독하였다. 효소 반응을 50 ％ 억제하는 농도를 3회 반복한 독립적인 실험 결과로부터 계산하여 결정하였다. S자형 곡선의 선형 부분에 포함된 값만을 선형 회귀 분석에 사용하였다.
ii) CD45 효소의 티로신 포스파타제 활성 측정
CD45의 티로신 포스파타제 활성 측정은 CD45에 의한 펩티드 pp60c-src의 탈인산화를 기초로 하였다. 효모 발현 시스템에서 발현되는 정제된 인간 CD45 효소의 세포질 도메인 (아미노산 584 내지 1281, 분자량=95 kDa)만을 측정에 사용하였다. 기질은 pp60c-src의 음성 조절 도메인 서열을 기초로 한 합성한 펩티드였다. 방출되 는 포스페이트는 말라카이트 그린 (malachite green) 타입의 시약으로 측정하였다.
반응은 384-웰 플레이트 포멧에서 최종 부피 20 ㎕로 수행하였다. 기질인 pp60c-src (P-301, BIOMOL, 플리마우스 미팅 (Plymouth meeting), 미국 펜실베니아주)를 반응 완충액 (50 mM Hepes pH 7.2; 1 mM EDTA; 1 mM 디오트레이톨 (DTT); 0.05 ％ NP-40 계면 활성제)으로 925 μM 농도로 희석하였다. 최종 기질 농도는 185 μM였다. 후보 생성물은 160 μM에서 출발하여 농도를 감소시키면서 시험하였다. 반응 완충액으로 희석시킨 15 U/㎕ (1 U= 1 pmol/분)의 CD45 (SE-135, BIOMOL, 플리마우스 미팅, 미국 펜실베니아주)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 효소 농도는 1.75 U/㎕였다. 30 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션 한 후에 BIOMOL 그린 시약 (AK-111, BIOMOL, 플리마우스 미팅, 미국 펜실베니아주)을 50 ㎕/웰의 부피로 첨가하였다. 20 내지 30 분 후에 발색 반응이 진행되는 동안 620 nm에서의 흡광도를 빅토르2 플레이트 판독기 (EGG-Wallac)를 이용하여 판독하였다. 효소 반응을 50 ％ 억제하는 농도를 3회 반복한 독립적인 실험 결과로부터 계산하여 결정하였다.
iii) 항증식성 활성의 특성화
예를 들어, 상기 기재된 실시예 화합물이 두 가지 인간 세포주인 Mia-Paca2 및 DU145에 미치는 치료 효과가 연구될 것이다. 세포주 DU145 (인간 전립선암 세포) 및 Mia-Paca2 (인간 췌장암 세포)는 아메리칸 티슈 컬쳐 콜렉션 (American Tissue Culture Collection) (미국 메릴랜드주 로크빌)으로부터 입수하였다. 열에 의해 비활성화된 10 ％ 소 태아 혈청 (기브코 (Gibco)-Brl, 세르기-폰토세 (Cergy-Pontoise), 프랑스), 페니실린 (50,000 단위/l) 및 스트렙토마이신 (50 mg/I) (기브코-Brl, 10378-057, 세르기-폰토세, 프랑스), 및 2 mM 글루타민 (기브코-Brl, 세르기-폰토세, 프랑스)이 보충된 둘베코 변형 이글스 (Dulbecco's Modified Eagle's) 배지 80 ㎕에 포함된 세포를 0일째에 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 1일째에, 각 시험 화합물의 농도를 10 μM까지 증가시키면서 시험 화합물로 세포를 처리하였다. 이 과정이 끝나면, 포마즌 (formazan, 베링거 만하임 (Boehringer Mannheim), 메이랑 (Meylan), 프랑스) 형성을 유도하는 살아있는 세포에서의 미토콘드리아 탈수소효소에 의한 테트라졸륨 염 WST1의 절단을 기초로 하는 발색 시험에 의해 세포 증식을 정량화하였다. 이 시험은 시험되는 농도 당 8회 측정을 두 번 반복하여 수행하였다. 시험되는 각 화합물의 경우, S자형 곡선의 선형 부분에 포함된 값만을 선형 회귀 분석 및 억제 농도 IC50 측정에 사용하였다. 생성물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10-2 M로 용해시키고, 최종 0.1 ％의 DMSO 농도로 배양에 사용하였다.
시험 결과
a) 실시예 1 내지 98, 101 내지 104, 및 107 내지 115의 화합물은 정제된 재조합 인간 Cdc25-C의 포스파타제 활성에 대해 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다.
b) 실시예 1 내지 5의 화합물은 효소 CD45의 티로신 포스파타제 활성에 대해 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다.
c) 실시예 1 내지 9, 11, 14 내지 34, 36 내지 53, 55 내지 58, 60 내지 98, 및 101 내지 115의 화합물은 세포주 Mia-Paca2의 세포 증식에 대해 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다.
d) 실시예 1 내지 9, 11, 14 내지 34, 36 내지 53, 55 내지 58, 60 내지 98 및 101 내지 115의 화합물은 세포주 DU-145의 세포 증식에 대해 10 μM 이하의 IC50 값을 갖는다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 종양성 증식성 질환, 비-종양성 증식성 질환 또는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 의약.
    <화학식 (I)>
    Figure 112009078888608-pct00080
    (상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
    X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
    Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
    R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
    R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
    R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 2개의 치환기 (이들은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 형성함)를 포함하는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
    R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
    W는 O 또는 S를 나타냄).
  2. 제1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 자가-면역 질환, 이식 거부반응, 염증성 질환 또는 알레르기를 치료하기 위한 의약.
  3. 제1항에 있어서, 치료대상 질환이 암인 것을 특징으로 하는 의약.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 화합물의
    - R1이 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내고, R2가 수소 원자, 또는 메틸, 에틸 또는 벤질 라디칼을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성에 필요한 구성원은 -CH2-, -O- 및 -NR17 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R17은 메틸 또는 벤질 라디칼을 나타내고,
    - R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
    - R4가 알킬, -CH2-COOR18, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 할로겐 원자, 및 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내는
    것을 특징으로 하는 의약.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 화합물의 R1이 -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 화합물의 W가 S를 나타내는 것을 특징으로 하는 의약.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 화합물의 W가 O를 나타내는 것을 특징으로 하는 의약.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 사용되는 화합물이
    - 2-메틸-5-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-
    4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-에틸헥실)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-아다만틸메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-티에닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(3-클로로벤질)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(4-피리디닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-(프로필아미노)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 4-{2-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]에틸}-벤젠술폰아미드;
    - 5-(4-벤질-1-피페라지닐)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{벤질[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - tert-부틸 메틸{3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]-프로필}카르바메이트;
    - tert-부틸 3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]프로필카르바메이트;
    - 2-메틸-5-{[3-(메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(3-아미노프로필)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-클로로-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-브로모-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-(부틸티오)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-모르폴린-4-일-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-모르폴린-4-일-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[3,4-디메톡시페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[3,4-디메톡시페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-브로모-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-브로모-3-피리딜]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-
    4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-푸릴)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-푸릴)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,4-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-에틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-에틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸
    -4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸
    -4,7-디온
    의 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 의약.
  9. 화학식 (I)M의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 활성 성분으로 함유하는, 종양성 증식성 질환, 비-종양성 증식성 질환 또는 신경퇴행성 질환 치료용 제약 조성물.
    <화학식 (I)M>
    Figure 112009078888608-pct00084
    (상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
    X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
    Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
    R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
    R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
    R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 2개의 치환기 (이들은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 형성함)를 포함하는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
    R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
    W는 O 또는 S를 나타내고,
    W가 S를 나타내고, R4가 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내는 경우, R1은 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 및 -(CH2)-Z-NR5R6 치환기로부터 선택되는 것으로 이해됨).
  10. 제9항에서 정의된 화학식 (I)M의 화합물을 활성 성분으로 함유하는, 자가-면역 질환, 이식 거부반응, 염증성 질환 또는 알레르기 치료용 제약 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 활성 성분으로
    - 2-메틸-5-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-에틸헥실)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-아다만틸메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-티에닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(3-클로로벤질)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(4-피리디닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-(프로필아미노)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 4-{2-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]에틸}-벤젠술폰아미드;
    - 5-(4-벤질-1-피페라지닐)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{벤질[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - tert-부틸 메틸{3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]-프로필}카르바메이트;
    - tert-부틸 3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]프로필카르바메이트;
    - 2-메틸-5-{[3-(메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(3-아미노프로필)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-클로로-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-브로모-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-(부틸티오)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-모르폴린-4-일-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-모르폴린-4-일-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[3,4-디메톡시페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[3,4-디메톡시페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-브로모-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-브로모-3-피리딜]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-푸릴)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-푸릴)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,4-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-에틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-에틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸 -4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸 -4,7-디온
    의 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  12. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 (II)>
    Figure 112009078888608-pct00082
    (상기 식에서,
    R1은 수소 원자 또는 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y, -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼 또는 -CHR35R36 라디칼을 나타내며, 여기서 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께 인다닐 또는 테트라리닐 라디칼을 형성하거나, 또는 R35 및 R36은 이들을 운반하는 탄소 원자와 함께, O, N 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7-원 포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리의 질소 원자는 알킬 라디칼 및 벤질 라디칼로부터 선택된 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    또한 W가 O를 나타낼 때, R1은 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 아릴 라디칼을 나타낼 수 있고,
    X는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
    Y는 3 내지 7-원 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 축합 고리를 함유하는 포화 탄소-함유 시클릭 계를 나타내거나, 또는 Y는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되고, N 또는 CH 구성원에 의해 X 라디칼에 결합된 헤테로원자를 1 내지 2개 함유하는 포화 헤테로고리를 나타내고, 상기 포화 헤테로고리는 -CHR7-, -CO-, -NR8-, -O- 및 -S- 로부터 독립적으로 선택된 추가 구성원을 2 내지 6개 더 함유하고, R7은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R8은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 Y는 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR9 라디칼 및 NR10R11 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내고, R9는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R10 및 R11은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    Z는 결합, 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼을 나타내고,
    R5 및 R6은 수소 원자, 알킬, 아르알킬 또는 -(CH2)n-OH 라디칼 (n은 1 내지 6의 정수를 나타냄)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R5는 알콕시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 또는 아르알콕시카르보닐 라디칼을 나타내고, R6은 수소 원자 또는 메틸 라디칼을 나타내거나, 또는
    R5 및 R6은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR12R13-, -O-, -S- 및 NR14- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R14는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R14는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R1 및 R2는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR15R16-, -O-, -S- 및 -NR17- 라디칼로부터 선택되고, R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R17은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼은 나타내고,
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬티오 라디칼을 나타내고,
    R4는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시아노, 아미노, -CH2-COOR18-, -CH2-CO-NR19R20 또는 -CH2-NR21R22 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 NR37R38 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 4회 임의로 치환될 수 있는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나, 또는 R4는 2개의 치환기 (이들은 함께 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 라디칼을 형성함)를 포함하는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R18은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
    R19는 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR23 라디칼 및 NR24R25 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R23는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R24 및 R25는 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    R20은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R19 및 R20은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR26R27-, -O-, -S- 및 -NR28- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R26 및 R27은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R28은 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R28은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R21은 수소 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 기가 할로겐 원자, 알킬 라디칼, 할로알킬 라디칼, 알콕시 라디칼, 할로알콕시 라디칼, 히드록시 라디칼, 니트로 라디칼, 시아노 라디칼, 페닐 라디칼, SO2NHR29 라디칼 및 NR30R31 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 아르알킬 라디칼을 나타내고, R29는 수소 원자 또는 알킬 또는 페닐 라디칼을 나타내며, R30 및 R31은 독립적으로 알킬 라디칼을 나타내고,
    R22는 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내거나, 또는
    R21 및 R22는 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR32R33-, -O-, -S- 및 -NR34- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R34는 수소 원자 또는 알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나, 또는 R34는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로부터 독립적으로 선택된 치환기에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있는 페닐 라디칼을 나타내고,
    R37 및 R38은 수소 원자 및 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R37 및 R38은 질소 원자와 함께 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7-원 헤테로고리를 형성하고, 이 헤테로고리 완성을 위해 필요한 구성원은 -CR39R40-, -O-, -S- 및 -NR41- 라디칼로부터 독립적으로 선택되고, R39 및 R40은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R41은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며,
    W는 O 또는 S를 나타내고,
    - W가 S를 나타내고, R4가 알킬 라디칼을 나타내는 경우, R1은 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬 라디칼을 나타내지 않으며(않거나), R3은 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고,
    - W가 S를 나타내고, R4가 임의로 치환될 수 있는 아릴 라디칼을 나타내는 경우, R1은 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 시클로알킬, -(CH2)-X-Y 및 -(CH2)-Z-NR5R6 치환기로부터 선택되는 것으로 이해됨).
  13. 제12항에 있어서, R1이 -(CH2)-Z-NR5R6 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제12항에 있어서,
    - 2-메틸-5-{[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-에틸헥실)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-아다만틸메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-티에닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(3-클로로벤질)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(4-피리디닐메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-(프로필아미노)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 4-{2-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]에틸}-벤젠술폰아미드;
    - 5-(4-벤질-1-피페라지닐)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-메톡시에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-[(2-피페리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디이소프로필아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-메틸-5-{[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[5-(디메틸아미노)펜틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{벤질[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - tert-부틸 메틸{3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]-프로필}카르바메이트;
    - tert-부틸 3-[(2-메틸-4,7-디옥소-4,7-디히드로-1,3-벤조티아졸-5-일)아미노]프로필카르바메이트;
    - 2-메틸-5-{[3-(메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(3-아미노프로필)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-클로로-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-브로모-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-(부틸티오)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(모르폴린-4-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[(4-페닐피페라진-1-일)메틸]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(피페리딘-1-일메틸)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-[(1-에틸헥실)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-아조칸-1-일-2-에틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-5-모르폴린-4-일-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-에틸-6-모르폴린-4-일-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-에틸-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[6-(디메틸아미노)헥실]아미노}-2-페닐-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[4-(디에틸아미노)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[4-(디메틸아미노)부틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-브로모페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-브로모페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노]-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,3-디플루오로페닐)-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-2-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-클로로-6-플루오로페닐]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[3,4-디메톡시페닐]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[3,4-디메톡시페닐]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-브로모-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2-브로모-3-피리딜]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-시클로헥실-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-티엔-2-일-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,5-디클로로티엔-3-일)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-푸릴)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-푸릴)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-메톡시페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(2,6-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-[2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딜]-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,4-디플루오로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(2,4-디플루오로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,3,4-트리플루오로페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(3-플루오로-4-메틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(4-클로로페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(3,4,5-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-2-(2,4,6-트리플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-4,7-디온;
    - 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(4-에틸페닐)-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-에틸페닐)-5-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 2-(4-에틸페닐)-6-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-1,3-벤즈옥사졸-4,7-디온;
    - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸 -4,7-디온;
    - 6-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-1,3-벤즈옥사졸 -4,7-디온
    의 화합물 중 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화학식 (II)의 화합물.
  15. - 5-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-메틸-1,3-벤조티아졸-4,7-디온 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
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