JP2007510715A

JP2007510715A - アトバコンの新規な多形およびその調製のプロセス

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Publication number: JP2007510715A
Application number: JP2006539076A
Authority: JP
Inventors: ベンカタスブラマニアンラドハクリシュナンタルー，; ダナンジャイゴヴィンドサザ，; ナラヤナラオマントリプラガダ，; カムレシュディガムバーサワント，; ガウタムラムジブハイパテル，
Original assignee: ユーエスヴィーリミテッド
Priority date: 2004-07-16
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2007-04-26
Also published as: CN1878741A; EA200700332A1; AU2004320912A8; CA2549871A1; EP1768944A1; WO2006008752A8; US20060241311A1; KR20070033317A; WO2006008752A1; AU2004320912A1; US7847112B2

Abstract

アトバコンとして一般に公知の抗Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ化合物（２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）の新規な結晶形態およびそれを製造するための方法が、本明細書中に開示される。これはまた、アトバコンのこの多形を含む薬学的組成物、およびＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎を処置する方法を提供し、この方法は、アトバコン多形形態を含有するプロダクト−バイ−プロセス組成物の有効量を温血動物に投与する工程を包含する。

Description

（技術分野）
本発明は、アトバコン（Ａｔｏｖａｑｕｏｎｅ）として一般に公知の抗Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ化合物（２−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−３−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン）の新規な結晶形態およびそれを製造するための方法に関する。

（背景および先行技術）
Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉは、正常な免疫系を有する宿主中の肺組織に天然の生息地を有する寄生虫である。処置がされなければ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎は、免疫が損なわれた宿主においては、ほとんどいつでも致命的である。特許文献１は、アトバコンの調製のプロセスおよびアトバコンの活性を開示する。

アトバコンの多形は、まだ報告されていない。用語「多形」は、異なる物理的形態、結晶形態／液晶形態／非晶形態を含むことが意図される。

多くの活性な薬学的成分が多形を示し、そしてその多形形態のいくつか／１つが、高いバイオアベイラビリティを示し、そしてまた他の多形に比較してはるかに良好な活性を有するので、多形の研究は、非常に興味あるものでありかつ重要なものとなった。
米国特許第４，９８１，８７４号明細書

出願人らは、出願人らの研究を、抗Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ化合物であるアトバコンの新規な多形形態を開発するという目的をもって、新しい多形形態を開発することに焦点を当てた。

（発明の要旨）
米国特許第４，９８１，８７４号は、アセトニトリル溶媒を用いる、アトバコンの再結晶／精製を開示する。この方法により得られる多形形態は、この後、形態Ｉと称され、それは、約７．２、１１．０４、１１．７７、１９．３４、２１．１４、２４．６１、２５．２８、２８．４±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態ＩのＤＳＣ示差熱分析曲線は、１９７℃の小さい吸熱および引き続く２２２℃での鋭い吸熱を示す。

本発明は、結晶性アトバコン多形形態ＩＩを提供し、この多形形態ＩＩは、約７．０２、９．６８、１０．６８、１１．７０、１４．２５、１４．８３、１８．６０、１９．２９、２３．３２、２４．５４±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態ＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線は、１６９℃での小さい吸熱および引き続く２２２℃での鋭い吸熱を示す。

本発明はまた、結晶性アトバコン多形形態ＩＩＩを提供し、この多形形態ＩＩＩは、約６．９９、９．６５、１２．６７、２０．０７、２０．６５、２０．９９、２１．８８、２２．１０、２５．５６±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。形態ＩＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線は、２２２℃に特徴的な鋭い吸熱を示す。

本発明はまた、形態Ｉを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、粗アトバコンを溶媒中に溶解する工程；アンチソルベントをこの溶液に添加する工程；その得られる溶液を冷却する工程；および形態Ｉの結晶を集める工程、を包含する。

本発明はまた、結晶性アトバコン形態Ｉを形態ＩＩに変換するためのプロセスを提供し、このプロセスは、アトバコン形態Ｉを、加熱することにより、溶媒に溶解する工程；その得られる溶液を冷却する工程；および形態ＩＩの結晶を集める工程を包含する。

本発明はまた、結晶性アトバコン形態Ｉを形態ＩＩＩに変換するためのプロセスを提供し、このプロセスは、アトバコン形態Ｉを、加熱することにより、溶媒に溶解する工程；その得られる溶液を冷却する工程；および形態ＩＩＩの結晶を集める工程を包含する。

本発明はまた、結晶性アトバコン形態ＩＩＩを調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、アトバコン形態Ｉを溶媒に溶解する工程；アンチソルベントをこの溶液に添加する工程；その得られる溶液を冷却する工程；および形態ＩＩＩの結晶を集める工程を包含する。

治療有効量のアトバコンの多形ＩＩおよびＩＩＩを含有する薬学的組成物もまた、本明細書中に開示される。

Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎を処置する方法もまた本発明の一部として想定され、この方法は、アトバコンの多形形態を含有するプロダクト−バイ−プロセス組成物の有効量を温血動物に投与する工程を包含する。

（発明の説明）
本発明は、アトバコンの新しい結晶形態を提供する。活性な薬学的成分の新しい結晶形態の発見は、その製品の性能における改良に関して、有利である。

本発明はまた、本明細書中に記載される方法により調製され得るアトバコンの固体状態の形態（すなわち、多形）に関する。

本明細書中で使用される場合、溶媒は、室温またはより高温のいずれかで有機化合物であるアトバコンを溶解させる能力を有する任意の液体物質をいう。アンチソルベントは、アトバコンのような有機化合物が低い溶解度を有する有機溶媒である。

本明細書中で使用される場合、室温とは、約２５℃〜３０℃の温度を意味する。

Ｘ線粉末回折パターンを、銅Ｋα線（λ＝１．５４０６Å）を使用するシンチレーション検出器を備えたＤ８−Ａｄｖａｎｃｅ，ＢｒｕｋｅｒＡＸＥ回折計（Ｇｅｒｍａｎｙ）で、２〜５０ θの間の走査範囲に対して２°／分の走査速度で、得た。

示差走査熱量測定を、ＭｅｔｔｌｅｒＤＳＣ２０装置で実施した。穴を有するアルミニウム坩堝中に秤量された２ｍｇ〜３ｍｇのサンプルを、３５ｍｌ／分の窒素雰囲気下で、毎分１０℃の加熱速度で走査した。

（アトバコン形態Ｉ）
アトバコンは、米国特許第４，９８１，８７４号に記載される方法により調製し、このアトバコンを形態Ｉと称する。形態ＩのＸ線粉末回折図およびＤＳＣ示差熱分析曲線を、それぞれ、図１および４に示す。

（アトバコン形態Ｉの調製）
（実施例１）
１ｇの粗アトバコン形態Ｉを、１０ｍＬのメチレンジクロリドに、室温で溶解した。この溶液に、攪拌下で、同じ温度で、２０ｍＬのメタノールを滴下した。得られたスラリーを、同じ温度で４時間攪拌した。その固体を濾過し、乾燥して、形態Ｉを得た。

（実施例２）
１ｇの粗アトバコン形態Ｉを、１０ｍＬのメチレンジクロリドに、室温で溶解した。この溶液に、攪拌下で、同じ温度で、２０ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下した。得られたスラリーを、同じ温度で４時間攪拌した。その固体を濾過し、乾燥して、形態Ｉを得た。

（アトバコン形態ＩＩの調製）
アトバコン形態ＩＩを形態Ｉから、以下に記載される方法により調製し、そして形態ＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線、Ｘ線粉末回折図を、それぞれ、図２および５に示す。

（実施例３）
１ｇの粗アトバコン形態Ｉを、５ｍＬの１，４−ジオキサンに、還流条件下で溶解した。その透明な溶液を、３０分間室温に冷却し、次いで４時間、５℃で冷却した。次いで、得られた固体を、ブフナー漏斗に回収し、そして乾燥し形態ＩＩを得た。

（アトバコン形態ＩＩＩの調製）
アトバコン形態ＩＩＩを形態Ｉから、以下に記載される方法により調製し、そして形態ＩＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線、Ｘ線粉末回折図を、それぞれ、図３および６に示す。

（実施例４）
０．５ｇのアトバコン形態Ｉを、２０ｍＬのアセトンに、還流条件下で溶解した。４０ｍｌの水を０℃に維持し、この冷水に、上記アトバコンの熱溶液を、攪拌しながら滴下した。この溶液を、同じ温度に１時間維持した。このようにして得た固体を、濾過し、そして乾燥して形態ＩＩＩを得た。

（実施例５）
０．５ｇのアトバコン形態Ｉを、１５ｍＬのクロロホルムに、室温で溶解した。この溶液に、２０ｍｌのメタノールを、同じ温度で攪拌しながら、滴下した。得られたスラリーを、同じ温度で４時間攪拌した。その固体を濾過し、そして乾燥して形態ＩＩＩを得た。

（実施例６）
０．５ｇのアトバコン形態Ｉを、８０ｍＬのジイソプロピルエーテルに、還流条件下で溶解した。この溶液を室温まで冷却し、そして同じ温度に４時間維持した。得られた固体を、濾過し、そして乾燥して形態ＩＩＩを得た。

この方法により得られる多形形態Ｉは、約７．２、１１．０４、１１．７７、１９．３４、２１．１４、２４．６１、２５．２８、２８．４±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターン（図１）を特徴とする。形態ＩのＤＳＣ示差熱分析曲線（図２）は、１９７℃の小さい吸熱および引き続く２２２℃での鋭い吸熱を示す。

本発明は、結晶性アトバコン形態ＩＩを提供し、この形態ＩＩは、図２に示されるように、約７．０２、９．６８、１０．６８、１１．７０、１４．２５、１４．８３、１８．６０、１９．２９、２３．３２、２４．５４±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。図３の形態ＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線は、１６９℃での小さい吸熱および引き続く２２２℃での鋭い吸熱を示す。

本発明はまた、結晶性アトバコン形態ＩＩＩを提供し、この形態ＩＩＩは、約６．９９、９．６５、１２．６７、２０．０７、２０．６５、２０．９９、２１．８８、２２．１０、２５．５６±０．２°にピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する（図４）を特徴とする。形態ＩＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線（図５）は、２２２℃に特徴的な鋭い吸熱を示す。

治療有効量の、アトバコンの多形ＩＩおよびＩＩＩを含む薬学的組成物は、従来の方法により調製される。

Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎を処置する方法もまた、本発明の一部として想定され、この方法は、アトバコン多形形態を含有するプロダクト−バイ−プロセス組成物の有効量を温血動物に投与する工程を包含する。

図１は、アトバコン形態ＩのＸ線回折図を示す。図２は、アトバコン形態ＩＩのＸ線回折図を示す。図３は、アトバコン形態ＩＩＩのＸ線回折図を示す。図４は、アトバコン形態ＩのＤＳＣ示差熱分析曲線を示す。図５は、アトバコン形態ＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線を示す。図６は、アトバコン形態ＩＩＩのＤＳＣ示差熱分析曲線を示す。

Claims

結晶性アトバコン多形形態ＩＩであって、７．０２、９．６８、１０．６８、１１．７０、１４．２５、１４．８３、１８．６０、１９．２９、２３．３２、２４．５４の２θ値にピークを伴うＸＰＲＤパターンを特徴とする、結晶性アトバコン多形形態ＩＩ。
１６９℃での吸熱および引き続く２２２℃での別の吸熱を有するＤＳＣ示差熱分析曲線を示す、請求項１に記載の結晶性アトバコン形態ＩＩ。
請求項１および２に記載の結晶性アトバコン形態ＩＩを作製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）アトバコン形態Ｉを、溶解溶媒に、該溶媒の還流温度で溶解し、溶液を形成する工程；
ｂ）該溶液を冷却し、アトバコン結晶を析出させる工程；
ｃ）吸引で該析出した結晶を集める工程；および
ｄ）該結晶を乾燥する工程、
を包含する、プロセス。
前記溶解溶媒が、環状エーテル、１，４−ジオキサンである、請求項３に記載のプロセス。
前記冷却する工程が、５℃で実施される、請求項３に記載のプロセス。
結晶性アトバコン多形形態ＩＩＩであって、６．９９、９．６５、１２．６７、２０．０７、２０．６５、２０．９９、２１．８８、２２．１０、２５．５６の２θ値に特徴的なＸ線回折ピークを有する、結晶性アトバコン多形形態ＩＩＩ。
２２２℃に特徴的な吸熱を有するＤＳＣ示差熱分析曲線を示す、請求項６に記載の結晶性アトバコン多形形態ＩＩＩ。
請求項６に記載の結晶性アトバコン形態ＩＩＩを作製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）アトバコン形態Ｉを、溶解溶媒に、該溶解溶媒の還流温度で溶解し、溶液を形成する工程；
ｂ）該溶液を冷却し、アトバコン結晶を析出させる工程；
ｃ）吸引で該析出した結晶を集める工程；および
ｄ）該結晶を乾燥する工程、
を包含する、プロセス。
前記溶解溶媒が、ジイソプロピルエーテルである、請求項８に記載のプロセス。
前記冷却する工程が、室温で実施される、請求項８に記載のプロセス。
請求項６および７に記載の結晶性アトバコン形態ＩＩＩを作製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）アトバコン形態Ｉを、溶解溶媒に、室温、または使用される溶媒に基づく還流温度で溶解し、溶液を形成する工程；
ｂ）アトバコンの溶解性が小さいアンチソルベントを、濁り度が得られるまで、該溶液に添加する工程；
ｃ）冷却しながら、該溶液を攪拌する工程；および
ｄ）析出した結晶を集め、そして乾燥する工程、
を包含する、プロセス。
前記溶解溶媒が、クロロホルムのような塩素化溶媒またはアセトンのようなケトンより選択される、請求項１１に記載のプロセス。
前記固体を再生成するために添加される前記アンチソルベントが、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群より選択される、請求項１１に記載のプロセス。
前記アンチソルベントが、メタノールである、請求項１３に記載のプロセス。
前記固体を再生成するために添加されるアンチソルベントが水である、請求項１１に記載のプロセス。
アトバコン形態Ｉを作製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）アトバコンを、溶解溶媒に、室温で溶解して溶液を形成する工程；
ｂ）アンチソルベントを、濁り度が見られるまで、該溶液に添加する工程；
ｃ）冷却しながら、該溶液を攪拌する工程；および
ｄ）析出した結晶を集め、そして該結晶を乾燥する工程、
を包含する、プロセス。
前記溶解溶媒が、メチレンジクロリドまたはエチレンジクロリドのような塩素化溶媒である、請求項１５に記載のプロセス。
前記固体を再生成するために添加されるアンチソルベントが、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群より選択される、請求項１５に記載のプロセス。
前記アンチソルベントが、メタノールである、請求項１７に記載のプロセス。
前記固体を再生成するために添加されるアンチソルベントが、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンのような脂肪族炭化水素からなる群より選択される、請求項１７に記載のプロセス。
前記アンチソルベントが、ｎ−ヘプタンである、請求項１９に記載のプロセス。
請求項３〜５、８〜２１のいずれかに記載のプロセスにより調製される前記多形を含む、組成物。
Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｃａｒｉｎｉｉ肺炎感染における使用のための医薬の処方のための、単独でかまたは多形形態Ｉとの組合せでかのいずれかのアトバコン多形ＩＩおよびＩＩＩ。