KR102576930B1

KR102576930B1 - 제2철 말톨의 결정질 형태

Info

Publication number: KR102576930B1
Application number: KR1020167024732A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 폴 차일즈
Original assignee: 실드 티엑스 (유케이) 리미티드
Priority date: 2014-10-28
Filing date: 2015-10-23
Publication date: 2023-09-12
Also published as: EP3160951B1; GB201419174D0; GB2531742B; JP6678711B2; US20170260222A1; WO2016066555A1; BR112017008903A2; MX370730B; EA201790667A1; EA033323B1; AU2015340825A1; AU2015340825B2; MX2017005413A; JP2017535510A; GB2531742A; IL251863A0; ZA201702136B; CN107001310A; EP3160951A1; CA2944210A1

Abstract

제2철 말톨의 다형체들이 제공된다. 이러한 형태들은 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍, 예컨대 철 결핍 빈혈의 치료에 유용할 수 있다.

Description

제2철 말톨의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORMS OF FERRIC MALTOL}

본 발명은 화합물의 신규 다형체들(polymorphs), 이들을 함유하는 약학 조성물들, 및 이들 수득하기 위한 방법들에 관한 것이다.

신체에 대한 철의 충분한 공급은 인간 및 동물 둘다에서 조직 성장 및 우수한 건강 유지에 필수적인 요건이다. 더욱이, 잠행성(insidious) 혈액 손실이 존재하는 경우이거나, 또는 신체 내에서 철의 이상분포(mal-distribution)가 존재하는 경우인 특정 병리학적 상태들 하에서, 철 결핍 및 수반(concomitant) 만성 빈혈로 이어지는 신체 내의 낮은 철 저장의 상태가 존재할 수 있다. 이것은 위장관의 염증성 질환들, 예컨대 위궤양, 소화궤양(peptic ulcer), 역류성 식도염, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)에서 볼 수 있다.

빈혈은 또한 심각한 혈액 손실이 초래되는 수술들을 뒷따를 수 있으며, 위장관 감염들, 예컨대 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의한 것과 연관될 수 있다.

제2철 말톨(ferric maltol)은 1개의 제2철 말톨과 3개의 말톨 음이온의 복합체를 포함하며, 분자식 (C₆H₅O₃)₃을 갖는다. 말톨은 또한 3-하이드록시-2-메틸-4-피론으로서도 알려져 있다.

해당하는 동일한 조성이 여러 격자 배열로 결정화하는 다형체 형태(polymorphic form)들이 발생하며, 이로 인해 특정의 다형체 형태에 대해 특이적인 여러 열역학적 성질들과 안정성이 초래된다.

WO 03/097627 A1은 철 하이드록시피론 화합물들을 형성하는 방법을 개시한다.

EP 0 159 917 A3은 하이드록시피론-철 복합체를 함유하는 약학 조성물을 설명한다.

WO 2012/101442 A1은 철 하이드록시피론 화합물을 형성하는 방법을 개시한다.

슐린트바인(Schlindwein) 등의 문헌 [Dalton Transactions, 2006, Vol. 10, pages 1313-1321]에서는 친유성 3-하이드록시-4-피리디노네이트 철(III) 복합체를 설명한다.

WO 03/097627 A1 EP 0 159 917 A3 WO 2012/101442 A1

슐린트바인(Schlindwein) 등의 문헌 [Dalton Transactions, 2006, Vol. 10, pages 1313-1321]

제2철 말톨은 약 100년 동안 알려져 왔지만, 본 발명 전에 어떠한 다형체들도 동정되거나 연구되지 않았다.

현재 우리는, 결정질 형태들이 본원에서 "본 발명의 화합물"로서 지칭 될 수 있는, 제2철 말톨의 여러 다형체들을 제조할 수 있음을 발견하였다. 하나의 다형체 형태는 특정 측면들, 예컨대 열역학적 안정성과 같은 제조 용이성 및 안정성이 필요한 경우인 일부 분위기들에서 바람직할 수 있다. 다른 상황들에서, 다른 다형체가 더욱 큰 용해도 및/또는 우수한 약물동태학을 위해 바람직할 수 있다. 본 발명의 다형체는 개선된 또는 더욱 우수한 생체 이용성(bioavailability) 또는 개선된 또는 더욱 우수한 안정성 또는 용해성의 측면에서 장점들을 제공할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "제2철 말톨(ferric maltol)"은 제2철 트라이말톨(trimaltol) 및 명칭(designation) INN 제2철 말톨 둘다로서 지칭한다.

본 발명의 일 측면에서, 15.6 및 22.5 ± 0.25 또는 0.2 °의 각각에서의 ° 2-세타로 표기된 특성 결정질 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제I형 다형체가 제공되며, 선택적으로, 여기서 제I형 다형체는 다형체의 중량을 기준으로 약 92 중량% 초과, 예컨대 약 95 중량% 초과, 바람직하게는 약 96 중량% 초과, 또는 약 98 중량%, 또는 약 99 중량%, 예컨대 약 99.8 중량%를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 8.3 ± 0.25 °에서의 ° 2-세타로 표기된 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제II형 다형체가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 7.4 ± 0.25 °에서의 ° 2-세타로 표시된 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제III형 다형체가 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 9.5 및 14.5 ± 0.2 °에서의 ° 2-세타로 표기된 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제IV형 다형체가 제공된다.

° 2-세타의 측정치들은 일반적으로 주변 온도, 예컨대 약 5 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 ℃를 지칭한다.

피크들의 상대 강도들은 샘플 제조 기술, 샘플 장착 절차, 사용되는 특정 기기, 및 샘플의 형태에 따라 달라질 수 있다. 또한, 기기 변화 및 다른 인자들은 2-세타 값들에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본원에서 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같이, 본 발명의 다형체에 대한 XRPD 피크 할당들은, 예컨대 ± 0.2까지, 예를 들어 ± 0.1 또는 ± 0.05까지 달라질 수 있다. XRPD 피크 값들과 관련된 용어 "약"은 예컨대 ± 0.25 또는 ± 0.2, 예를 들어 ± 0.1 또는 ± 0.05를 포함할 수 있다. 이들 범위는 본원에서 지칭되는 임의의 피크 값들(°)에 적용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제2철 말톨 다형체, 예컨대 제I형 또는 제II형 다형체의 제조방법이 제공되며, 이는 제2철 시트레이트를 말톨 음이온들과 조합하여 제2철 말톨을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 제2철 말톨 씨드 결정(seed crystal)의 사용을 포함한다. 씨드 결정은 본원에 기재된 바와 같은 제I형 및/또는 제II형 다형체를 포함할 수 있으며, 이들 다형체는 본원에 기재된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 제I형 다형체의 제조방법이 제공되며, 이는 제2철 시트레이트를 말톨 음이온들과 조합하여 제2철 말톨 제I형 다형체를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 제I형 및/또는 제II형 다형체를 포함하는 제2철 말톨 씨드 결정의 사용을 포함하고, 바람직하게는 형성된 다형체는 건조하기 전에 (전형적으로 물로) 세척된다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 제II형 다형체의 제조방법이 제공되며, 이는 제2철 시트레이트를 용액 중의 말톨 음이온들과 조합하여 제2철 말톨 제II형 다형체를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 제I형 및/또는 제II형 다형체를 포함하는 제2철 말톨 씨드 결정의 사용을 포함하고, 바람직하게는 형성된 다형체는 건조하기 전에 (전형적으로 물로) 세척된다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 다형체, 또는 이들의 혼합물, 및 약학적으로 허용 가능한 애주번트(adjuvant), 희석제 또는 캐리어를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제I형 및 제II형 다형체들을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 일 측면에서, 본 발명의 다형체는 대상에게서 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않은 철 결핍의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것이다. 빈혈은 바람직하게는 철 결핍 빈혈이다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 대상에게서 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않은 철 결핍의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 다형체의 용도가 제공된다. 빈혈은 바람직하게는 철 결핍 빈혈이다.

또한, 본 발명은 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않은 철 결핍의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 대상에게 본 발명에 따른 다형체를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 빈혈은 바람직하게는 철 결핍 빈혈이다.

바람직하게는, 본 발명의 다형체는 약 90 % 초과, 예컨대 약 95 %의 결정질(예를 들어, 약 98 % 초과의 결정질, 특히 100 %, 또는 거의 100 %의 결정질)인 형태들로 얻어진다. "실질적으로 결정질(substantially crystalline)"에 대하여, 우리는 약 60 % 초과, 바람직하게는 약 75 % 초과, 더욱 바람직하게는 약 80 %(예컨대, 약 90 %) 초과의 결정질을 포함한다. 결정화도(%)(degree (%) of crystallinity)는 통상의 기술자가 X선 분말 회절(XRPD)을 이용하여 결정될 수 있다. 고체 상태 NMR, FT-IR, 라만(Raman) 분광법, 시차 주사 열량(differential scanning calorimetry)(DSC) 미세 열량계 및 진정한 밀도의 계산과 같은 다른 기술들이 사용될 수 있다.

본 발명의 다형체들은, 대략 2-세타 값들(°)을 갖는 다음의 특성 결정질 피크들을 포함하는 X선 분말 회절 패턴, 뿐만 아니라 브래킷 내의 이들 피크의 상대 강도 표시를 특징으로 할 수 있으며, 여기서 약 25 내지 100 %의 백분율 상대 강도는 "vs"(매우 강함)로 지칭되고, 약 10 내지 25 %는 "s"(강함)이라고 지칭되고, 약 3 내지 10 %는 "m"(중간)으로 지칭되고, 약 1 내지 3 %는 "w"(약함)이라고 지칭된다.

제I형:

제I형 다형체는 바람직하게는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 15.6 및 22.5 ± 0.25, 또는 0.2 °의 2-세타 값들을 갖는 특성 결정질 피크들을 포함한다. 회절 패턴은 전형적으로 약 6.9, 7.4, 8.3, 9.3, 10.5 또는 약 11.8 °, 예컨대 8.3 또는 11.8 ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °중 하나 이상, 또는 모두, 또는 각각에서의 피크들을 포함하지 않는다.

바람직하게는, 제2철 말톨의 제I형 다형체는 15.6 및 22.5 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °에서의 ° 2-세타로 표기된 특성 결정질 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

제I형 다형체는 약 11.4, 12.8, 13.7, 16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7, 23.0, 23.8, 25.2, 25.8 또는 28.0 ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °로부터 선택된 ° 2-세타로 표기된 하나 이상의 추가 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

바람직하게는, 제I형 다형체는, 약 11.4, 12.8, 13.7, 16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7,23.0, 23.8, 25.2, 25.8 또는 28.0 ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °로부터 선택된 추가 피크들 중 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

예를 들어, 제I형 다형체는 바람직하게는 11.4, 15.6, 16.9, 22.5 및 23.8 각각에서의, 및 선택적으로는, 13.7, 19.6, 20.7, 22.5, 25.2 및 25.8 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °에서의 2-세타 값들(°)을 갖는 특성 결정질 피크들을 포함한다.

예를 들어, 제I형 다형체는 약 11.4, 12.8, 13.7, 15.6, 16.9, 18.5, 19.6, 20.0, 20.7, 22.5, 23.0, 23.8, 25.2 및 25.8 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 ° 각각에서의 ° 2-세타로 표기된 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있고, 선택적으로는 여기서 회절 패턴은 약 8.3, 10.5 및 약 11.7 °, 예컨대 8.3, 10.5 또는 11.7 ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °중 하나 이상, 또는 둘다 또는 각각에서의 피크들을 포함하지 않는다.

가장 바람직하게는, 제I형 다형체는 이후 본원에서의 실시예 1에 의해 제시되는 바와 같은 모든 특성 피크들을 포함하며, 제I형 다형체는 바람직하게는 주변 온도에서 도 3에서 제시된 필수적인 X선 분말 회절도에 의해 특성화될 수 있다.

제I형 다형체는, 약 9.0 mg/ml 이상, 예컨대 약 9.0 내지 약 12 mg/ml, 예컨대 약 9.3 내지 약 11 mg/ml, 또는 약 9.5 내지 약 10.5 mg/ml, 예컨대 약 9.6 mg/ml의 23℃에서의 수중 용해도, 예컨대 증류수 또는 탈이온수 중의 용해도를 가질 수 있다.

제I형 다형체는 바람직하게는 다형체의 중량을 기준으로 결정질 제2철 말톨 약 92 중량% 초과, 예컨대 약 95 중량% 초과, 바람직하게는 약 96 중량% 초과, 또는 약 98 중량%, 또는 약 99 중량%, 예컨대 약 99.8 중량%를 포함한다.

제I형 다형체의 융점은 전형적으로 약 300 ℃, 예컨대 299.8 ℃ ± 0.5 ℃이다.

대안적으로 또는 부가적으로, 상기 실시양태들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 제I형 다형체는 약 300 ℃, 예컨대 299.8 ℃ ± 0.5 ℃의 융점을 특징으로 할 수 있다.

제II형:

제II형 다형체는 바람직하게는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 8.3 ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크를 포함한다. 회절 패턴은 전형적으로 약 6.9, 7.4, 9.3, 9.5, 10.5, 11.4 또는 약 13.7°, 예컨대 11.4 또는 13.8 ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 중 하나 이상, 또는 모두 또는 각각에서의 피크들을 포함하지 않는다.

바람직하게는, 제II형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 8.3 및 11.8 ° ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크들을 포함하며, 선택적으로는 여기서 회절 패턴은 약 11.4, 12.8, 16.9 또는 19.6 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 ° 중 2개 이상에서의 피크들을 포함하지 않는다.

대안적으로, 제II형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 8.3 및 11.8 ° ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크들을 포함하며, 여기서 회절 패턴은 11.4 및/또는 19.6 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °에서의 피크들을 포함하지 않는다.

바람직하게는, 제II형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 8.3, 11.8, 13.4, 14.5 및 15.6 각각, 및 선택적으로는 15.5, 16.7, 21.1, 22.8 및 24.6 ° ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

전형적으로, 제II형 다형체는 약 11.8, 12.5, 13.4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2, 19.9, 20.6, 21.1, 22.8, 23.7, 24.6, 25.1, 25.7, 27.1 또는 29.1 ± 0.2, 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05로부터 선택된 ° 2-세타로 표기된 하나 이상의 추가 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

더욱 바람직하게는, 제II형 다형체는 약 11.8, 12.5, 13.4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2, 19.9, 20.6, 21.1, 21.7, 22.8, 23.7, 24.6, 25.1, 또는 25.7 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05로부터 선택된 ° 2-세타로 표기된 추가 피크들 중 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 또는 5개 이상 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

예를 들어, 제II형 다형체는 약 8.3, 11.8, 12.5, 13.4, 14.5, 15.5, 15.6, 16.2, 16.7, 18.7, 19.2, 19.9, 20.6, 21.1, 22.8, 23.7, 24.6, 25.1 및 25.7 각각, 및 선택적으로는, 27.1 및 29.1 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05에서의 ° 2-세타로 표기된 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있으며, 선택적으로는, 여기서 회절 패턴은 약 11.4, 12.7, 16.9 또는 19.6 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °, 바람직하게는 11.4 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 중 하나 이상 또는 모두에서의 피크들을 포함하지 않는다.

가장 바람직하게는, 제II형 다형체는 이후 본원에서의 실시예 2에 의해 제시되는 바와 같은 모든 특성 피크들을 포함하며, 제II형 다형체는 바람직하게는 주변 온도에서 도 5에서 제시된 필수적인 X선 분말 회절도에 의해 특성화될 수 있다.

제II형 다형체는, 7.0 mg/ml 이상, 예컨대 약 4.5 내지 약 6.9 mg/ml, 예컨대 약 5 내지 약 6.5 mg/ml, 또는 약 5.5 내지 약 6.2 mg/ml, 예컨대 약 5.9 mg/ml의 23℃에서의 수중 용해도, 예컨대 증류수 또는 탈이온수 중의 용해도를 가질 수 있다.

제II형 다형체는 바람직하게는 다형체의 중량을 기준으로 결정질 제2철 말톨 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량%, 예컨대 95 중량% 초과, 또는 99 중량% 초과를 포함한다.

제II형 다형체의 융점은 전형적으로 약 294 ℃, 예컨대 약 293.7 ℃ ± 1 ℃이다.

대안적으로 또는 부가적으로, 상기 실시양태들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 제II형 다형체는 약 294 ℃, 예컨대 약 293.7 ℃ ± 1 ℃의 융점을 특징으로 할 수 있다.

제III형:

제III형 다형체는 바람직하게는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 7.4 ± 0.3, ± 0.25, 또는 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크를 포함한다. 회절 패턴은 전형적으로 약 6.9, 8.3, 9.5, 11.3, 12.0, 12.5, 12.9, 14.5 또는 약 15.8°, 예컨대 6.9, 9.5, 11.3 ± 0.25 또는 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각에서의 피크들을 포함하지 않는다.

제III형 다형체는 전형적으로는 예컨대 1-4-다이옥세인을 결정 구조 내에 포함하는 용매화물(solvate)이다.

바람직하게는, 제III형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 7.4 및 9.3, 및 선택적으로는, 22.5 °± 0.2, 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크를 포함하며, 선택적으로는 여기서 회절 패턴은 약 9.5, 11.4, 12.9, 16.3, 19.6, 19.8 및 22.9 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 ° 중 2개 이상에서의 피크들을 포함하지 않는다.

대안적으로, 제III형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 7.4 및 9.3 및 22.5 ° ± 0.2, 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크들을 포함한다.

바람직하게는, 제III형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 7.4, 9.3, 22.1, 22.5 및 23.6 각각, 및 선택적으로는 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 18.2, 24.9 및 27.4 ° ± 0.2, 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각의 2-세타 값(°)을 포함하는 특성 결정질 피크들을 포함한다.

전형적으로, 제III형 다형체는 약 9.3, 10.5, 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 17.7, 18.2, 18.7, 20.5, 21.2, 22.1, 22.5, 23.6, 24.9, 27.4 또는 30.6 ± 0.2, 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05로부터 선택된 ° 2-세타로 표기된 하나 이상의 추가 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

더욱 바람직하게는, 제III형 다형체는 약 9.3, 10.5, 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 17.7, 18.2, 18.7, 20.5, 21.2, 22.1, 22.5, 23.6, 24.9, 27.4 또는 30.6 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05로부터 선택된 ° 2-세타로 표기된 추가 피크들 중 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

예를 들어, 제III형 다형체는 약 7.4, 9.3, 11.6, 13.6, 14.0, 15.1, 17.0, 17.7, 18.2, 18.7, 20.5, 21.2, 22.1, 22.5, 23.6, 24.9, 및 27.4 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05에서의 ° 2-세타로 표기된 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

가장 바람직하게는, 제III형 다형체는 이후 본원에서의 실시예 3에 의해 제시되는 바와 같은 모든 특성 피크들을 포함하며, 제III형 다형체는 바람직하게는 주변 온도에서 도 7에서 제시된 필수적인 X선 분말 회절도에 의해 특성화될 수 있다.

제III형 다형체는 바람직하게는 다형체의 중량을 기준으로 결정질 제2철 말톨 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량%, 예컨대 95 중량% 초과, 또는 99 중량% 초과를 포함한다.

제III형 다형체의 융점은 전형적으로 약 301 ℃, 예컨대 301 ℃ ± 0.5 ℃이다.

대안적으로 또는 부가적으로, 상기 실시양태들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 제III형 다형체는 약 301 ℃, 예컨대 301 ℃ ± 0.5 ℃의 융점을 특징으로 할 수 있다.

제IV형:

제IV형 다형체는 바람직하게는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 9.5 및 14.5 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크를 포함한다. 회절 패턴은 전형적으로 약 6.9, 8.3, 10.5, 11.7, 12.0, 12.2, 12.5, 13.0, 13.4, 및 약 15.8 °, 예컨대 6.9, 8.3, 11.7 ± 0.25, 또는 ± 0.2, 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각에서의 피크들을 포함하지 않는다.

제IV형 다형체는 전형적으로 용매화물이 아니며, 일반적으로 결정 구조 내에 용매를 포함하지 않는다.

바람직하게는, 제IV형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 9.5 및 14.5, 및 선택적으로는, 15.5 °± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크를 포함한다.

대안적으로, 제IV형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 9.5, 14.5 및 15.5 ° ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 °의 2-세타 값(°)을 갖는 특성 결정질 피크를 포함한다.

바람직하게는, 제IV형 다형체는 대략(즉, 약 또는 어림잡아) 9.5, 11.4, 12.8, 14.5 및 15.5 각각, 및 선택적으로는 19.9, 23.1, 25.0 및 25.8 ° ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각의 2-세타 값(°)을 포함하는 특성 결정질 피크들을 포함한다.

전형적으로, 제IV형 다형체는 약 11.4, 12.8, 13.7, 15.5, 18.5, 19.9, 23.1, 25.0 및 25.8 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05로부터 선택된 ° 2-세타로 표기된 하나 이상의 추가 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

더욱 바람직하게는, 제IV형 다형체는 약 11.4, 12.8, 13.7, 15.5, 18.5, 19.9, 23.1, 25.0 및 25.8 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05로부터 선택된 ° 2-세타로 표기된 추가 피크들 중 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

예를 들어, 제IV형 다형체는 9.5, 11.4, 12.8, 14.5, 15.5, 19.9, 및 23.1 ± 0.2 또는 ± 0.1, 예컨대 약 ± 0.05에서의 ° 2-세타로 표기된 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.

가장 바람직하게는, 제IV형 다형체는 이후 본원에서의 실시예 4에 의해 제시되는 바와 같은 모든 특성 피크들을 포함하며, 제IV형 다형체는 바람직하게는 주변 온도에서 도 9에서 제시된 필수적인 X선 분말 회절도에 의해 특성화될 수 있다.

제IV형 다형체는 바람직하게는 다형체의 중량을 기준으로 결정질 제2철 말톨 70 중량%, 80 중량% 또는 90 중량%, 예컨대 95 중량% 초과, 또는 99 중량% 초과를 포함한다.

제IV형 다형체의 융점은 전형적으로 약 303 ℃, 예컨대 302.8 ℃ ± 1 또는 0.5 ℃이다.

대안적으로 또는 부가적으로, 상기 실시양태들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같이 제IV형 다형체는 약 303 ℃, 예컨대 302.8 ℃ ± 1 또는 0.5 ℃의 융점을 특징으로 할 수 있다.

본 발명의 다형체들은 바람직하게는 실질적으로 결정학적으로 순수하다. "실질적으로 결정학적으로 순수(substantially crystallographically pure)"에 대하여, 우리는, X선 분말 회절(XRPD) 측정들에 의해 판정된 바와 같이, 화합물의 다른 결정질 형태들 및/또는 화합물의 무정형 형태들을 약 5 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 3 % 미만, 특히 약 1 % 미만 함유하는, 화합물의 결정질 형태를 의미한다.

따라서, 바람직하게는 제I형 다형체에는 예컨대 XRPD, 고체 상태 ¹H NMR, 라만 또는 Near IR에 의해 결정된 바와 같이, 제II형 내지 제IV형이 실질적으로 없다. 또한, 바람직하게는 제II형 다형체에는 예컨대 XRPD, 고체 상태 ¹H NMR, 라만 또는 Near IR에 의해 결정된 바와 같이, 제I형, 제III형 및 제IV형이 실질적으로 없다. 또한, 바람직하게는 제III형 다형체에는 예컨대 XRPD, 고체 상태 ¹H NMR, 라만 또는 Near IR에 의해 결정된 바와 같이, 제I형, 제II형 및 제IV형이 실질적으로 없고, 바람직하게는 제IV형 다형체에는 제I형, 제II형 및 제III형이 실질적으로 없다. 본 발명의 이 측면에서, "실질적으로 없는(substantially free)"은, 다른 형태들의 양의 합이 다형체의 양에 기초하여 50 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 20 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 10 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 1 중량% 이하, 또는 바람직하게는 0.1 중량% 이하, 예컨대 약 0 중량%인 것을 의미한다.

놀랍게도, 배치 크기, 재결정화 또는 슬러리화를 위한 용매, 씨드 결정의 종류, 슬러리 조건들 및 세정 또는 건조 조건들과 같은 공정 조건들은, 제조되는 제2철 말톨의 다형체에 영향을 미칠 수 있다는 것을 알아냈다.

본 발명은, 제2철 시트레이트를 말톨 음이온들과 조합하여서 제2철 말톨 제I형 다형체를 형성하는 것을 포함하는, 제2철 말톨 다형체, 예컨대 제I형 또는 제II형의 제조방법으로서, 상기 방법은 제2철 말톨 씨드 결정의 사용, 예컨대 본원에 기재되는 바와 같은 제I형 및/또는 제II형 다형체의 씨드 결정의 사용을 포함하는 제조방법을 제공한다.

본원에 정의된 바와 같은 제III형 다형체는 본원에 정의된 바와 같은 제I형 및/또는 제II형 다형체를 1,4-다이옥세인을 포함하는 용액과 조합하여 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 용액은 또한 물을 포함할 수 있다. 용액 또는 혼합물의 온도는 약 30 ℃ 초과, 예컨대 31 내지 50 ℃, 예컨대 35 내지 45 ℃, 예를 들어 약 40 ℃일 수 있다.

혼합물은 30 분 내지 2 시간의 기간, 예컨대 약 1 시간 동안 교반될 수 있다.

바람직하게는, 일정 시간 동안 교반한 후, 혼합물은 여과되며, 예컨대 폴리쉬 여과된다. 통상의 기술자는 소결 유리 필터를 사용하는 것과 같은 폴리쉬 여과는 용액으로부터 실질적으로 모든 고체 입자들을 제거할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

바람직하게는, 제III형 다형체를 제조하는 공정은 씨드 결정의 사용을 포함하지 않는다.

바람직하게 폴리쉬 여과된 혼합물은 바람직하게는 주변 온도로 냉각되며, 선택적으로는 고체를 얻기 위해 흡입 하에서 여과된다. 수득된 고체는 예컨대 적어도 40 ℃, 예컨대 약 45 ℃의 온도에서 예를 들어 진공 오븐에서 건조될 수 있다. 얻어진 고체는 다형체 제III형을 포함한다.

본원에 정의된 바와 같은 제IV형 다형체는, 본원에 정의된 바와 같은 제I형 및/또는 제II형 다형체를 2-클로로부테인, TBME(t-뷰틸 메틸 에테르) 또는 3-메틸-1-뷰탄올 중 하나 이상을 포함하는 용액과 조합하여 혼합물을 형성한 후, 결정화하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

제IV형 다형체는 상기 용매로부터의 냉각 결정화, 예컨대 혼합 용매 냉각 결정화에 따라 얻을 수 있다.

바람직하게는, 다형체 제IV형을 제조하는 공정은 씨드 결정의 사용을 포함하지 않는다.

제I형 또는 제II형 다형체를 형성하기 위한 본 발명의 방법은, 본원에 기재된 임의의 실시양태들에서, 다음 단계를 포함할 수 있다:

(a) 제2철 시트레이트를 포함하는 수용액, 예컨대 물과 같은 수용액 중의 제2철 시트레이트의 용액을 형성하는 단계;

(b) 물과 같은 수용액 중의 염기와 말톨을 조합하여서 말톨 음이온을 포함하는 용액을 형성하는 단계;

(c) 제2철 시트레이트의 수용액을 말톨 음이온들을 포함하는 수용액과 조합하는 단계로서, 여기서 제2철 말톨(다형체 제I형 및/또는 제II형)의 씨드 결정이 첨가되는 단계;

(d) 제2철 말톨의 다형체를 단리시키는 단계.

전형적으로, 단계 (a)는, 용액 중의 제2철 시트레이트를 가열한 후, 예컨대약 35 ℃ 이하, 예컨대 약 20 내지 30 ℃의 온도로 냉각시키는 것을 포함한다.

단계 (b)에서, 용액의 온도는 바람직하게는 약 15 내지 30 ℃, 예컨대 약 20 내지 25 ℃의 온도로 유지된다. 염기는 임의의 적합한 염기일 수 있지만, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.

단계 (c)를 위해, 제2철 말톨을 형성하는 데 필요한 3:1 몰량을 초과하는 바람직하게는 말톨 음이온 대 철의 몰 과량이 바람직하게 사용된다. 예를 들어, 말톨 음이온 대 제2철의 몰비는 바람직하게는 3:1 초과이며, 예컨대 말톨 음이온 대 철의 몰비는 약 3.5:1 내지 3.05:1, 예컨대 약 3.15:1일 수 있다.

단계 (c)에서의 온도는 약 35 ℃ 미만, 예컨대 약 20 내지 약 25 ℃로 유지 될 수 있다. 제2철 말톨 씨드 결정은, 사용된 제2철 시트레이트와 말톨의 양으로 얻을 수 있는 제2철 말톨의 이론적 수율에 기초하여, 약 1.5 % w/w 미만의 양, 예컨대 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0 % w/w 또는 0.5 % w/w 이하의 양으로 첨가되는 것이 바람직하다.

선택적으로는, 조합된 용액들은 교반된다. 교반은 적어도 10 분, 예컨대 1 시간 이상, 예컨대 2 내지 6 시간의 기간 동안 계속될 수 있다.

가용성 부산물을 일반적으로 포함하는 물과 같은 수용액 중의 제2철 말톨의 슬러리는, 단계 (c) 동안 형성될 수 있으며, 상기 슬러리는 일정 시간 동안, 예컨대 적어도 10 분 동안 주변 온도에서 예컨대 교반과 함께 방치될 수 있다. 대안적으로, 슬러리는 10 분 초과 동안 예컨대 주변 온도에서 그리고 선택적으로는 교반하면서 예컨대 적어도 30 분 또는 적어도 2 시간 동안 방치될 수 있다.

슬러리는 전형적으로 용액 중 제2철 말톨의 침전물, 즉 제2철 말톨의 현탁액을 포함한다. 슬러리는 바람직하게는 가용성 부산물을 제거하기 위해 예컨대 적어도 3회 물로 세척하고, 제조된 제2철 말톨은 건조시킨다. 건조는 당업계에 공지된 임의의 수단을 사용하여 수행될 수 있다. 여과대 건조기(filter bed dryer)가 사용될 수 있다.

다형체 제I형의 형성 공정은, 전형적으로 예컨대 다형체 제I형 및/또는 제II형을 포함하는 씨드 결정으로 씨딩하고, 예컨대 여과에 의해 단리시키고, 형성된 다형체 제I형을 포함하는 침전물을 예컨대 물로 세척하고, 세척된 다형체를 예컨대 1 내지 12 시간 동안 예컨대 진공 오븐에서 30 ℃ 초과, 예컨대 45 ℃ 초과의 온도에서 또는 진공 없이 60 ℃ 초과의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 침전물을 포함하는 슬러리는, 바람직하게는 30 시간 미만, 예컨대 2 내지 24 시간 동안 주변 온도, 예컨대 약 5 내지 약 40 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 약 30 ℃에서 교반된다.

다형체 제II형의 형성 공정은, 전형적으로 예컨대 다형체 제I형 및/또는 제II형을 포함하는 씨드 결정으로 씨딩하고, 예컨대 여과에 의해 단리시키고, 형성된 다형체 제II형을 포함하는 침전물을 예컨대 물로 세척하고, 세척된 다형체를 예컨대 12 시간 초과 동안 예컨대 진공 오븐에서 30 ℃ 초과, 예컨대 45 ℃ 초과의 온도에서 또는 진공 없이 60 ℃ 초과의 온도에서 건조시키는 것을 포함한다. 침전물을 포함하는 슬러리는, 바람직하게는 30 시간 초과, 예컨대 36 내지 48 시간 동안 주변 온도, 예컨대 적어도 35 ℃, 예컨대 약 40 ℃에서 교반된다.

제II형 다형체는 또한 연장된 기간, 예컨대 적어도 48 시간 동안 적어도 35 ℃, 예컨대 약 40 ℃ 이상의 온도에서 제I형을 포함하는 수성 슬러리를 교반함으로써 형성될 수 있다.

제I형 다형체를 제조하는 데 사용된 씨드 결정은 바람직하게는 제I형을 포함하는 씨드 결정이다. 결정은 실시예 1에 기재된 바와 같이 얻어질 수 있다.

제II형 다형체를 제조하는 데 사용된 씨드 결정은, 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는, 제I형 및 제II형 다형체를 포함하는 씨드 결정들일 수 있다.

공정은 연속 또는 배치 공정으로 수행될 수 있다. 공정이 배치 공정으로서 수행되는 경우, 배치의 양은 놀랍게도 제조되는 다형체 형태에 영향을 미칠 수 있다.

배치 크기가 20 kg 이하, 예컨대 1 내지 18 kg 또는 5 또는 10 내지 16 kg인 경우, 제I형 다형체가 제조될 수 있다. 이는 감소된 건조 시간에 기인할 수 있다. 대안적으로, 배치 크기가 20 kg 초과, 예컨대 21 내지 100 kg, 또는 25 내지 50 kg, 예컨대 22 내지 28 kg인 경우, 연장된 건조 시간으로 인해 제II형 다형체가 제조될 수 있다. 배치 크기가 20 kg 초과이고, 씨드 결정이 제I형 및 제II형 다형체들의 혼합물이면, 제II형 다형체가 제조될 수 있다. 배치 크기가 20 kg 초과이고, 씨드 결정이 제I형 다형체이면, 제I형과 제II형의 혼합물이 제조될 수 있다.

통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 얻어진 결정지 형태는 결정화 공정의 동력학 및 열역학 둘다에 의존한다. 특정 열역학적 조건들(용매 시스템, 온도, 압력 및 본 발명의 화합물의 농도)에 따라, 하나의 결정질 형태는 다른 것(또는 실제로 임의의 다른 것)보다 더 안정적일 수 있다. 그러나, 비교시 상대적으로 낮은 열역학적 안정성을 가질 수 있는 다른 결정질 형태들이 역학적으로 선호될 수 있다. 따라서, 더불어, 시간, 불순물 프로파일, 교반, 씨드의 존재 등과 같은 역학적 요인들은 나타나는 형태들에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 제2철 말톨의 특정 결정질 형태를 얻기 위해 본원에서 논의된 절차들이 통상의 기술자에 의해 적절하게 채택될 수 있다.

이전 본원에서 진술한 바와 같이, 본 발명의 다형체는 또한 주변 온도에서 첨부된 도 3, 도 5, 도 7 또는 도 9에서 제시된 바에 따라 필수적인 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다(실시예 1 내지 4 참조). 통상의 기술자는, 다형체 형태는, "필수적으로(essentially)", 제I형, 제II형, 제III형 및 제IV형 각각에 대해 동일한 결정질 형태가 형성되는 것으로 각각의 패턴들로부터 통상의 기술자에게 분명한 경우(즉, 실험적 오류, 예컨대 샘플의 바람직한 배향 및 각각의 기기 설정(예를 들어, 장치 유형, 표준화 및/또는 눈금교정)가 허용되는 피크들의 상대적 공간), 다른 것과 동일한 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것을 이해할 것이다.

본 발명의 다형체들은 놀랍게도 개선된 물리적 및/또는 화학적 안정성을 가질 수 있다.

본원에 정의되는 바와 같이, 용어 "안정한(stable)"은 화학적 안정성 및 고체 상태 안정성을 포함한다.

"화학적 안정성(chemical stability)"에 대해, 우리는, 화합물은 이것이 정상적 저장 조건들 하에서 무의미한 정도의 화학적 분해 또는 분해로 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제 또는 애주번트와의 혼합물로 제공될 수 있는 고체 제형의 형태로 또는 단리된 고체 형태로 저장될 수 있음을 포함한다.

"고체 상태 안정성(solid state stability)"에 대해, 우리는, 화합물은 이것이 정상적 저장 조건들 하에서 무의미한 정도의 고체 상태 변화(예컨대, 결정화, 재결정, 결정성의 상실, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수, 용매화(solvatisation) 또는 탈용매화(desolvatisation))로 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 희석제 또는 애주번트와의 혼합물로 제공될 수 있는 고체 제형의 형태로 또는 단리된 고체 형태로 저장될 수 있음을 포함한다.

"정상적 저장 조건"의 예로는, -80 내지 +50 ℃의 온도(바람직하게는, 0 내지 40 ℃, 더욱 바람직하게는 주변 온도, 예컨대 15 내지 30 ℃), 0.1 내지 2 바아의 압력((바람직하게는, 대기압), 및/또는 연장된 기간 동안(즉, 6 개월 이상) 460 lux의 UV/가시광에 대한 노출을 포함한다. 이러한 조건들 하에서, 본 발명의 다형체는 약 15 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 10 % 미만, 특히 약 5 % 미만이 적절하게 화학적 분해되고/분해되거나, 또는 고체 상태 변형된 것으로 확인될 수 있다. 통상의 기술자는, 온도 및 압력에 대한 전술된 상한 및 하한이 정상적 저장 조건의 극치를 나타내고, 이러한 극한의 특정 조합들은 정상 저장 동안(예컨대, 50 ℃의 온도 및 0.1 바아의 압력) 경험되지 않을 것임을 이해할 것이다.

용어 "정상적 저장 조건(normal storage conditions)"은 또한 5 내지 95 %(바람직하게는, 10 내지 60 %)의 상대 습도를 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 특정 결정질 형태들의 경우, 수화 및/또는 탈수화에 의한 형태 또는 결정 구조에서의 변화들이 정상 온도/압력에서 상대 습도의 특정 극치들에 대한 연장된 노출의 결과로서 일어날 수 있다.

본 발명의 화합물들의 제조 및 특성은 이후 본원에서 기재된다. 본 발명의 화합물들의 여러 결정질 형태들은 예컨대 이후 본원에 기재되는 바와 같은 X선 분말 회절(XRPD) 방법들을 사용하여 특성화될 수 있다.

본 발명의 다형체들은 통상의 기술자에게 잘 알려진 기술들, 예컨대 옮겨 부음(decanting), 여과 및/또는 원심분리를 이용하여 단리될 수 있다.

우리는, 본원에 기재된 결정화 공정을 이용함으로써, 높은 화학 순도를 갖는 본 발명의 화합물들을 제조할 수 있음을 밝혀냈다.

본원에 기재된 바와 같이 본 발명의 다형체들을 제조하는 경우, 생성된 다형체는 제2철 말톨의 다른 다형체들과 비교하여 개선된 용해도 및 흡습성 뿐만 아니라, 이전 본원에 언급되는 바와 같이 화학적 및 고체 상태 안정성이 개선된 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 다형체들은 이들이 약리학적 활성을 보유하기 때문에 유용하다. 그러므로, 이들은 약제로서 지정된다.

본 발명의 다형체들은 철 결핍 빈혈과 같은 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍의 치료적 및/또는 예방적 치료 둘다에 지정된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상(subject)"은 포유류 동물들, 예컨대 소, 개, 고양이, 말, 토끼 및 돼지와 같은 동물 뿐만 아니라 인간을 포함한다. 따라서, 앞서 논의된 치료에 대한 용도들 및 방법들은 인간 또는 동물 신체의 치료를 포함 할 수 있다.

용어 "유효량(effective amount)"은 치료된 환자에 대해 치료 효과를 부여하는 다형체의 양을 지칭한다. 효과는 주관적이거나(예컨대, 일부 테스트 또는 마커에 의해 측정 가능함) 또는 객관적일 수 있다(예컨대, 대상은 효과에 대해 표시를 나타내거나 또는 느낀다).

본 발명의 다형체들 및 조성물들은 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구, 정맥 내, 피하, 협측, 직장, 진피, 비강, 기관 내(tracheally), 기관지 내(bronchially), 설하 투여 할 수 있거나, 임의의 다른 비경구 또는 흡입을 통해 투여 할 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 헵타플루오로알케인 에어로졸 및 건조 분말 제형의 형태로 국소적으로(예컨대, 폐 및/또는 기도로 또는 피부로) 투여될 수 있거나; 또는 전신적으로, 예컨대 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해, 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해, 또는 피하 투여에 의해 또는 경피 또는 좌약의 형태로 직장 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 다형체들 및 조성물들은 경구 투여된다.

본 발명의 다형체들은 단독으로 투여 될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭시르(elixir), 직장 투여를 위한 좌제, 비경구 또는 근육 내 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액 등을 포함하여 공지된 약학 제형들에 의해 투여된다. 약학 제형의 종류는 투여 및 표준 약학적 관행의 의도된 경로와 관련하여 선택될 수 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 캐리어들은 활성 화합물들에 대해 화학적으로 비활성일 수 있으며, 사용 조건들 하에서 어떠한 해로운 부작용 또는 독성을 갖지 않을 수 있다.

이러한 제형들은 표준 및/또는 허용된 약학적 관행에 따라 제조될 수 있다. 그렇지 않으면, 적합한 제형의 제조는 통상의 기술자에 의해 일상적인 기술을 이용하고/하거나 표준 및/또는 허용된 약학적 관행에 따라 비창의적으로 달성될 수 있다.

따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 및/또는 캐리어와 함께, 이전 본원에 정의된 바와 같은, 본 발명의 다형체를 포함하는 약학 제형이 제공된다. 이러한 제형들은 이전 본원에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 약학 제형의 활성 성분인 본 발명의 다형체(즉, 결정질 형태)는 더욱 작은 입자로 분쇄 또는 연마될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 다형체(즉, 활성 성분)의 잠재성 및 물리적 특성들에 따라, 언급될 수 있는 약학 제형들은 활성 성분(즉, 본 발명의 다형체)이 적어도 1 중량%(또는, 적어도 10 중량%, 적어도 30 중량% 또는 적어도 50 중량%) 존재하는 것을 포함한다. 즉, 약학 조성물의 다른 성분들에 대한 활성 성분의 비율(즉, 애주번트, 희석제 및 캐리어의 첨가)은 중량에 기초하여 적어도 1:99(또는, 적어도 10:90, 적어도 30:70, 또는 적어도 50:50)이다.

제형 중의 본 발명의 다형체의 양은 증상의 중증도, 치료되는 환자, 뿐만 아니라 이용되는 화합물(들)에 의존적일 것이지만, 통상의 기술자에 의해 비창의적으로 결정될 수 있다.

또한, 본 발명은, 약학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 캐리어와 함께, 이전 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 다형체를 채용하는 것을 포함하는, 이전 본원에 정의된 바와 같은 약학 제형의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 다형체들은, 예컨대 철 결핍 빈혈과 같은 빈혈을 않거나 앓지 않는 철 결핍의 치료에도 또한 유용한 다른 치료제와 조합될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 다형체들은 사용된 단독 요법일 수 있다. 본 발명의 다형체들 및 조성물들은 또한 다른 요법들과 조합될 수 있다.

질환 및 치료되는 환자, 뿐만 아니라 투여 경로에 따라, 처리하는 것은 물론 하기 위해, 본 발명의 다형체들 및 조성물들은 이를 필요로 하는 환자에게 가변적인 치료적으로 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 그러나, 본 발명에서 포유류, 특히 인간에게 투여되는 투여량은, 합리적인 기간 동안 포유류의 치료 반응을 나타내기에 충분해야 한다. 통상의 기술자에게는, 정확한 투여량과 조성 및 가장 적절한 전달 요법(regimen)의 선택이 또한 특히 제형의 약리학적 성질, 치료되는 상태의 속성 및 중증도, 및 수용자의 물리적 상태 및 정신적 예민함 뿐 아니라 특정 화합물의 잠재성, 나이, 상태, 체중, 성별 및 치료되는 환자의 반응, 및 질환의 단계/심각도에 의해 영향을 받을 것이라고 인식할 것이다.

투여는 (예컨대, 볼루스(bolus) 주사에 의해) 연속 또는 간헐적일 수 있다. 투여량은 또한 투여의 타이밍 및 빈도에 의해 결정될 수 있다. 경구 또는 비경구 투여의 경우, 투약량은 본 발명의 다형체의 매일 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg으로 변할 수 있다.

임의의 경우, 의료 종사자, 또는 다른 통상의 기술자는, 개별 환자에게 가장 적합할 것인 실제 투여량을 일상적으로 결정할 수 있을 것이다. 앞서 언급된 투여량은 평균적인 경우의 예시이고; 물론, 더욱 높거나 또는 더욱 낮은 투여량 범위가 수용할 만한 개별 경우가 존재할 수 있으며, 이러한 것은 본 발명의 범위 내에 있다.

단어 "약"이 본원에서, 예컨대 양(예컨대, 값, 중량, 부피, 몰), 온도, 결정화의 정도, 성능 저하의 정도, 순도, 용해의 정도 및 활성 성분들의 투여량에서 사용되는 어디든지, 이러한 변수들은 어림잡은 것이며, 이러한 것은 본원에서 특정화된 숫자들로부터 ± 10 %, 예컨대 ± 5 %, 바람직하게는 ± 2 %(예컨대, ± 1 %)까지 변할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

본 발명의 다형체들은, 이들이 취급의 개선된 용이성을 제공하는 형태로 존재할 수 있으며, 제2철 말톨의 다른 다형체 형태들과 비교할 때 화학적 및 고체 상태 안정성을 개선한 형태로 제조될 수 있다는 장점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 다형체들은 연장된 기간 동안 저장되는 경우 안정할 수 있다. 특히, 다형체 제II형은 제2철 말톨의 다른 다형체 형태들과 비교하여 열역학적 안정성을 개선할 수 있다.

본 발명의 다형체들은 또한 제2철 말톨의 다른 다형체 형태들과 비교하는 경우 용해도 및 흡습성 프로파일을 개선할 수 있다.

또한 본 발명의 화합물들, 즉 다형체 제I형, 제II형, 제III형 및 제IV형은, 제2철 말톨의 다른 다형체 형태들과 비교하여, 우수한 수율, 더욱 높은 순도, 더욱 적은 시간, 더욱 편리하게, 및 더욱 낮은 비용으로 제조할 수 있다는 장점을 갖는다.

또한 본 발명의 화합물들, 즉 다형체 제I형, 제II형, 제III형 및 제IV형은, 전술된 표시들에서의 용도를 위해 또는 그렇지 않든 상관없이, 제2철 말톨의 다른 다형체 형태들과 비교하여, 이들이 더욱 효과적일 수 있고/있거나, 더욱 덜 독성일 수 있고/있거나, 더욱 길게 작용할 수 있고/있거나, 더욱 잠재적일 수 있고/있거나, 더욱 적은 부작용을 생성할 수 있고/있거나, 더욱 쉽게 흡수될 수 있고/있거나, 더욱 우수한 약동학적 프로파일을 가질 수 있고/있거나(예컨대, 더욱 높은 경구 생체이용성 및/또는 더욱 낮은 클리어런스(clearance)), 다른 유용한 약리학적, 물리학적 또는 화학적 성질들을 가질 수 있다는 장점을 갖는다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 캐리어와 함께 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.

"약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"에 대해, 우리는 캐리어 활성 성분(제2철 말톨)과 호환성이며 그의 수용자들에게 해롭지 않은 방식으로 "허용 가능"해야 한다는 일반적인 의미를 포함한다.

조성물은 고체, 예컨대 분말, 캡슐 또는 정제, 또는 액체의 형태로 존재할 수 있다. 적합한 고체 희석제들 및 캐리어들은 전분, 덱스트린 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 안정화제 및 현탁제, 예컨대 메틸셀룰로스 및 포비돈(povidone) 및 기타 정제화제(tableting agent), 예컨대 락토스 및 유동 보조제(flow aid), 예컨대 에어로실(Aerosil) 2000 ^TM이 또한 사용될 수 있다.

특히 유용한 희석제들 및 캐리어들은 습윤화제 또는 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 또는 이온성 계면활성제들이다. 적합한 비이온성 계면활성제의 예로는 폴리옥실-10-올레일 에테르 및 폴리소르베이트가 포함된다. 적합한 이온성 계면활성제의 예로는 소듐 라우릴 설페이트가 있다.

액체 캐리어는 멸균 및 발열원 부재일 수 있으며(pyrogen free), 예로는 염수 및 물이 있다.

본 발명의 다형체들 및 조성물들은 철 복합체들의 형성과 관련하여 특정한 장점들을 제공할 수 있다. 철 화합물들의 액체 제형들은 경구 및 비경구 투여에 특히 적합할 수 있다. 이러한 적용들에서, 일부 공지된 철 복합체들의 용해도는 만족스럽지 않다.

제2철 말톨 다형체들 및 상기 형태들을 포함하는 조성물들은, 다양한 방식들로 수의학적 또는 인간 용도를 위한 약제로서 사용하기 위해 생리학적으로 허용 가능한 희석제 또는 캐리어로 제형화될 수 있다. 그러나, 희석제 또는 캐리어는 물 및/또는 유기 용매 중의 비멸균 용액 이외인 조성물들은 일반적으로 바람직하다. 따라서, 제2철 말톨은 액체 희석제를 혼용하는 수성, 유성 또는 유화된 조성물로서 도포될 수 있지만, 그러나 이것은 가장 통상적으로 비경구 투여를 위해 이용될 것이며, 따라서 편리하게는 멸균 및 발열원 부재일 수 있다. 따라서, 특별히 관심이 있는 조성물의 한 형태는 멸균의 주사 가능한 용액의 형태를 갖는다. 그러나, 경구 투여는 더욱 일반적으로 인간에게서 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍의 치료에 바람직하며, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 이 경로에 의해 제공된다.

인간에게서 경구 투여는 고체 캐리어, 예컨대 전분, 락토스, 덱스트린 또는 마그네슘 스테아레이트를 혼용하는 조성물들을 사용하는 것이 더욱 통상적이다. 이러한 고체 조성물들은 편리하게는 예컨대 정제, (스파뉼(spansule)을 포함하는) 캡슐의 형태로 형상화될 수 있다. 그러나, 액체 제제들은 고체 형태들을 삼키는 데 곤란한 환자들에게 있어서 경구 투여에 특히 유용하다. 이러한 곤란성은 관절염과 관련된 빈혈을 앓고 있는 환자들에게서 통상적이다.

주사에 의하거나 또는 경구 경로를 통하는 것 이외의 다른 투여의 형태들이 고려될 수 있으며, 예컨대 좌약의 사용이 있다.

본 발명의 하나 초과의 제2철 말톨 다형체가 약학 조성물 중에 함유될 수 있지만, 오직 하나의 다형체가 존재하는 것이 바람직하며, 다른 활성 화합물들도 또한 포함될 수 있다. 전형적인 첨가제들은 엽산과 같이 빈혈의 치료를 촉진하는 능력을 갖는 화합물들을 포함한다. 아연 소오스가 또한 포함될 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 다형체들 및 조성물들은 약제에 사용하기에 적합하다.

본 발명의 다형체들 및 조성물들은 출혈 질환, 특히 위장관의 출혈 질환으로부터 발생하는 심각한 빈혈의 치료에 특히 유용하다. 이러한 질환들을 가진 환자의 대부분은 표준 제1철(ferrous) 항빈혈 화합물들에 불내성적이다(intolerant). 제1철(ferrous) 제제들은 금기되거나(contra-indicated), 또는 이러한 상태들에서 경고의 대상이 될 수 있다. 또한, 수혈 또는 정맥 주사로의 환자 치료(in-patient treatment)가 필요한 환자들은, 상당한 치료 비용을 절감하는, 본 발명의 다형체들 및 조성물들로 외래 환자들에 대해 치료될 수 있다.

본 발명의 다형체들 및 약학 조성물들은, 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍과 같이 대상의 신체 또는 혈류에서 철의 수준에서의 증가 및/또는 빈혈의 예방 및/또는 치료를 나타내도록 대상의 치료 방법에 사용될 수 있으며, 이는 앞서 정의된 바와 같은 유효량의 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

본원에 기재된 다형체들 및 조성물들은 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍의 치료에 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "철 결핍(iron deficiency)"은 빈혈을 앓지 않은 철 결핍을 지칭하며, - 이것은 빈혈로 진전되지 않은 철 결핍일 수 있다. 의심의 소지를 없애기 위해, 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍은 철분 결핍과 관련되며 철을 사용한 치료가 치료적으로 유리한 모든 질병 및 상태들에 관한 것이다. 이러한 질병들은 합병증으로서 철 결핍을 갖거나, 또는 징후 및 증상을 이끄는 것으로 인식되는 것들이다. 철 결핍은 철결핍증(sideropenia) 또는 저철혈증(hypoferremia)으로 지칭되며, 연장된 기간의 불충분한 철 섭취; 흡수에서의 결핍 및/또는 과도한 혈액 (철) 손실로부터의 결과이다.

철 결핍의 증상 및 징후는 철 결핍 빈혈이 발생하기 전에 분명할 수 있지만, 피로, 탈모, 경련, 과민, 현기증, 취약한 또는 홈이 파인 손톱(brittle or grooved nail), 식욕 장애, 예컨대 이식증(pica) 및 냉식증(pagophagia), 손상된 면역 기능, 만성 심장 장애, 성장 지연, 어린이의 행동 및 학습 문제, 노인에게서의 인지 및 플러머-빈슨 증후군(Plummer-Vinson syndrome)(PVS)을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

철분 결핍성 빈혈과 관련된 상태들은, 만성 신장 질환(chronic kidney disease)(CKD), 전신성 루푸스(Systemic Lupus)(SLE), 류마티스성 관절염, 혈액학적 종양(예컨대, 호지킨병(Hodgkin's disease)), 만성 세균성 감염(예컨대, 골수염), 바이러스 간염, HIV, AIDS, 위장관 질환, 예컨대 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases)(IBD), 예컨대 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염, 부인병학적 및 분만학적 상황(gynaecological and obstetric situation), 예컨대 심한 자궁 출혈, 임신 및 출산을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

예를 들어, 본 발명의 다형체들은 노인에게서의 인지를 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 용어 "노인(elderly)"은 예컨대 60세 이상, 예컨대 70 내지 100세의 인간과 같은 포유류를 포함할 수 있다.

또한 본 발명의 다형체들 및 조성물들은 본원에 참고로 인용되고 있는 WO 2009/138761에 기재된 치료들에 사용될 수 있다.

본 발명은 이에 첨부된 도면을 참조하여 하기 실시예에 의하여 예시하지만, 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다:

도 1은 본원에 개시된 변형과 함께 여러 제2철 말톨 다형체들을 제조하는 데 사용될 수 있는 일반적인 공정을 제시한다.
도 2는 제I형 다형체에 대한 DSC 및 TGA 분석을 제시한다.
도 3은 실시예 1에 의해 얻어진 제I형 다형체에 대한 X선 분말 회절도를 나타낸다(cps (강도) 값은 ° 2-세타 값들에 대해 플로팅되어 있다).
도 4는 제II형 다형체에 대한 DSC 및 TGA 분석을 제시한다.
도 5는 실시예 2에 의해 얻어진 제II형 다형체에 대한 X선 분말 회절도를 나타낸다(cps (강도) 값은 ° 2-세타 값들에 대해 플로팅되어 있다).
도 6은 제III형 다형체에 대한 DSC 및 TGA 분석을 제시한다.
도 7은 실시예 3에 의해 얻어진 제III형 다형체에 대한 X선 분말 회절도를 나타낸다(cps (강도) 값은 ° 2-세타 값들에 대해 플로팅되어 있다).
도 8은 제IV형 다형체에 대한 DSC 및 TGA 분석을 제시한다.
도 9는 실시예 4에 의해 얻어진 제IV형 다형체에 대한 X선 분말 회절도를 나타낸다(cps (강도) 값은 ° 2-세타 값들에 대해 플로팅되어 있다).

본 발명의 소정의 측면, 실시양태, 특징 또는 파라미터에 대한 선호 및 선택사양들은, 달리 지적되지 않는 한, 다른 모든 측면들, 실시양태들, 특징들 및 파라미터들에 대한 선호들 및 선택사양들 중 임의의 것 및 이들 모두와 조합하여 개시되어 있는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 다형체의 바람직한 특징들은 다형체가 본 발명의 조성물에 사용되는 경우 적용될 수 있고, 다형체의 바람직한 특징들은 다형체가 빈혈의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 적용될 수 있다.

이 명세서에서의 분명하게 종래 공개된 문헌의 열거 또는 논의는, 상기 문헌이 최신 기술의 일부이거나 또는 통상적이고 일반적인 지식인 것을 승인하는 것으로서 간주되어서는 안된다.

하기 비제한적인 실시예들은 본 발명을 예시하는 것이며 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 달리 지적하지 않는 한, 실시예에서 및 이 명세서 전반에 걸쳐, 모든 백분율, 부 및 비율은 중량을 기준으로 한다. 달리 명시하지 않는 한, 평균 분자량은 중량에 기초한다. 선택적인 성분들을 포함하는 본 발명의 생성물에 존재하는 여러 성분들의 다양한 백분율의 양은 100 %까지 추가될 것이라는 것을 이해할 것이다.

총체적 절차:

XRPD 데이터를 얻을 방법에 대한 상세한 내용

XRPD 데이터를 얻기 위해 사용되는 기기 조건들은 다음과 같다:

기기: PANalytical X'Pert PRO

범위: 통상의 반사 모드에서 3˚ 2θ 내지 35˚ 2θ

스캔 속도: 0.202004 °s-1

검출기: PIXcel 검출기

슬릿: 1/2°

소오스: 구리 K-알파 방사선(Copper K-alpha radiation)

전압: 45 kV

강도: 40 mA

X선 분말 회절 패턴들은 구리 Kα 방사선(45 kV, 40 mA), θ-θ 각도계(goniometer), 포커싱 미러(focusing mirror), 발산 슬릿(divergence slit)(1/2°), 입사 및 회절 빔 둘다에서의 솔러 슬릿(soller slits)(0.04 RAD), 고정 마스크(4 mm) 및 PIXcel 검출기를 사용하여 PANalytical의 X'Pert PRO 회절기 상에서 수집하였다. 데이터 수집을 위해 사용되는 소프트웨어는 X'Pert 데이터 콜렉터(X'Pert Data Collector) 버젼 2.2j이고, 데이터는 X'Pert 데이터 뷰어(X'Pert Data Viewer) 버전 1.2d를 사용하여 제공하였다.

PIXcel 검출기를 사용하여 송신 호일 샘플 스테이지(transmission foil sample stage)(폴리이미드 - 캡톤(Kapton), 12.7 μm 두께 필름)를 통해 주변 조건들 하에서 XRPD 패턴들을 획득하였다. 데이터 수집의 범위는 0.202004°s^-1의 연속 스캔 속도로 2.994 - 35°2θ이었다.

X선 분말 회절 방법 설명

X선 분말 회절(XRPD) 분석은 표준 방법, 예컨대 문헌 [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press]; 문헌 [Jenkins, R. and Snyder, R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York]; 문헌 [Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 또는 문헌 [Klug, HP & Alexander, LE (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재된 것에 따라 제조된 샘플들 상에서 실시할 수 있다. 2 내지 40 °로 152 분 동안 Thermo ARL X'TRA(X선의 파장 1.5418 Å, 구리 소오스, 전압 45 kV, 필라멘트 방출 44 mA)를 사용하여 X선 회절 분석을 수행하였다. 피크 위치들(° 2 세타)의 계산을 완료하였으며, 이들은 범위 ± 0.2° 2-세타에서 변할 수 있다.

본질적으로(essentially) 동일한 결정질 형태에 대해, 예컨대 바람직한 배향을 측정하는 경우, XRPD 강도들은 변할 수 있음은 당해 분야의 통상의 기술자에게 이해될 것이다.

실시예 1: 제I형

9.04 kg 제2철 시트레이트를 정제수 29 리터와 조합하였다. 별도로, 말톨 12.2 kg을 수산화나트륨 용액 15.2 리터와 조합시켰다(w/w 20 %). 제2철 시트레이트 및 수산화나트륨을 물 4 리터를 첨가하면서 용기 내에 충전하고, 20 내지 25 ℃에서 교반하였다. 그 다음, 씨드(seed)를 첨가하였다. 씨드는 물 12 리터 중의 제2철 말톨 다형체 65 g이었다. 실시예 1에서 기재된 바와 동일한 공정에 의하지만 씨드 결정을 사용하지 않고서 씨드 결정을 제조하였다. 씨드를 용기에 첨가하여서 일관적인 결정화/침전을 보조하였다. 결정 성장을 허용하기 위해 혼합물을 현탁액으로서 용기 내에 유지한 후, 3회 여과하고 세척하였으며, 각각 물 13 리터로 하였다. 생성된 고체를 80 ℃ 미만에서 건조시키고, 건조된 제2철 말톨 13.25 kg을 제조하였다.

실시예 1에서의 제2철 말톨을 여러 배치들에서 12 내지 15 kg의 규모로 제조하였다. 제조된 제2철 말톨의 분석에서는, 존재하는 철의 % w/w는 약 12.8 내지 13.0이고, 존재하는 말톨의 % w/w는 약 87.6 내지 89.3인 것으로 나타났다.

실시예 1a:

제II형의 씨딩하거나 씨딩하지 않고서 재결정을 통한 제2철 말톨의 제조

제2철 시트레이트(15 g, 6.12x10^- ² mol)를 물(60 ml) 중에 용해시키고, 용해를 돕기 위해 교반하면서 환류 하에서 가열하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 별도의 반응 용기에서, 말톨(19.17 g, 0.152 몰)을, 고체가 완전히 용해될 때까지, 실온에서 교반하면서 6M 수산화나트륨(27 ml) 중에 넣었다. 그 다음, 용액을 폴리쉬 여과하였다.

제2철 시트레이트 용액을 실온에서 교반하면서 소듐 말톨 용액에 첨가하였다. 침전물의 형성은 약 15 분 후에 관찰되었다. 혼합물을 교반한 지 2 및 4 시간 후에 채취하였다. XRPD 분석에서는, 고체들이 제I형에 필적할만한 것으로 나타난다. 그 다음, 슬러리를 밤새도록 교반되도록 방치하였다. 혼합물을 흡입 하에서 여과하고, 고체의 대부분을 진공 오븐에서 건조시켰다(45 ℃). 고체의 작은 부분(3 g)을 취하고, 진공 없이 80 ℃에서 건조시켰다. 고체 둘다는 건조 후 XRPD에 의해 제I형 다형체인 것으로 나타났다.

고체를 진공 하에서 45 ℃에서 진공 없이 80 ℃에서 건조시키는 경우, 제II형의 씨딩 없이 수행된 제2철 말톨의 생성을 위한 반응 결정화는 제I형을 생성시킨다.

소듐 말톨 용액에 제2철 시트레이트 용액을 첨가한 후에 제II형(150 mg)을 씨딩하면서 반응을 반복하였다. XRPD 분석에서는, 주변 온도에서 2 시간 및 20 시간 후에 취한 샘플들이 제I형에 필적할 만하다고 나타난다. 형태들의 혼합물은 상기 혼합물이 25 ℃에서 밤새 교반을 위해 방치한 후에 기록하였다. 제II형을 40 ℃에서 추가로 밤새 교반한 후에 단리하였다. 이 정보는 제II형이 결국 평형을 위한 적절한 시간 후에 지배적인 형태가 될 것이라는 이전 결론을 지지하는 것이다.

실시예 1a에 의해 얻어지는 형태의 XRPD 패턴을 도 3에 나타낸다.

실시예 2: 제II형

실시예 1에 기재된 바와 동일한 일반적인 방법을 사용하여 실시예 2의 제2철 말톨을 제조하지만, 제2철 말톨은 24 내지 33 kg의 대규모 배치들에서 제조하였다.

제조된 제2철 말톨의 분석에서는, 존재하는 철의 % w/w는 약 12.7이고, 존재하는 말톨의 % w/w는 약 88 내지 88.6인 것으로 나타났다.

실시예 1a에 의해 얻어진 제II형 다형체의 XRPD 패턴은 도 5에 제시된다.

제조된 제2철 말톨의 분석에서는, 존재하는 철의 % w/w는 약 12.7 내지 12.9이고, 존재하는 말톨의 % w/w는 약 86.7 내지 87.1인 것으로 나타났다. 그러나, 실시예 2에서 사용된 제2철 말톨 씨드 결정은 제I형 및 제II형 다형체의 씨드 결정이었다.

침전된 제2철 말톨은 또한 실시예 1에 대한 것보다 긴 기간 동안 습윤 슬러리 내에 유지하였다.

실시예 1a에 의해 얻어진 제II형의 XRPD 패턴은 도 5에 제시된다.

실시예 3: 제III형

이전 실험들에서는, 1,4-다이옥세인을 포함하는 슬러리들이 제III형을 특징으로 하는 새로운 다형체 형태를 생성하는 것을 나타냈다. 이 새로운 형태의 제조는 샘플에 대한 추가 분석을 수행하기 위해 더욱 큰 규모로 완성되었다.

제III형

제I형 및 제II형 다형체들의 혼합물(100 mg)을 40 ℃에서 5 % 물/1,4-다이옥세인 15 부피 중에 넣고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하기 전에 폴리쉬 여과하고, 흡입 하에서 여과하였다. 얻어진 고체를 진공 오븐(45 ℃)에서 밤새 건조시켰다.

XRPD 분석(7)에서는, 얻어진 고체가 다형체 제III형과 일관적인 것으로 나타낸다. DSC 및 TGA 결과에서는 고체가 용매화된 형태로 존재하는 것을 시사한다. HPLC 분석에서는 99.8 %의 화학적 순도를 나타냈다.

제III형에 대한 XRPD는 도 7에 제시된다.

실시예 4: 제IV형

제IV형의 분석

제I형과 제II형 다형체들의 혼합물의 혼합된 용매 냉각 결정화에서 2-클로로뷰테인 및 TBME로부터 얻어진 고체들은 제I형 또는 제II형 다형체를 직접적으로 비교할 수 없었다. 따라서, 새로운 형태 또는 형태들의 혼합물이 단리되었다고 결론지었다.

이 새로운 형태는 3-메틸-1-뷰탄올로부터 생성된 것에 필적할 만하며, 제IV형으로 지칭될 것이다. 고체는 DSC를 사용하여 분석하였다. HPLC 분석에서는 고체에 대해 99.3 %의 화학적 순도인 것으로 나타났다.

제IV형에 대한 XRPD는 도 9에 제시된다.

실시예 5

상이한 다형체들의 샘플들의 순수한 물에서의 용해성은 23 ℃에서 검정하였다. 그 결과는 다음 표에 제시된다.

다형체	용해도(mg/ml)
제I형	9.6
제II형	5.9

실시예 6

경쟁 슬러리

제IV형(10 mg)을 제I형 및 제II형 10 mg과 함께 물(1 ml) 중에 넣고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 제 2 슬러리는 다형체를 추가로 포함하도록 설정하였다. 혼합물들을 흡입 하에 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켰다(45 ℃).

XRPD 데이터에서는 제I형 및 제IV형을 포함하는 슬러리로부터의 생성물이 제II형을 생성하는 것으로 나타낸다. 또 다른 다형체를 포함하는 슬러리는 형태들의 혼합물을 생성시켰다.

제I형, 제II형, 제III형 및 제IV형을 포함하는 슬러리에 동일한 실험 절차를 적용하였다. 초기 시험을 수중에서 수행하고, 두번째는 에틸 아세테이트 중에서 수행하였다. XRPD 분석에서는 제II형이 단리된 것으로 제시된다. 이 연구는 제II형이 지배적인 형태인 것이라는 이전 결론들을 지지한다.

결론

제III형은 전형적으로 99.8 %의 화학적 순도를 갖는 용매화된 형태로서 존재한다.

제IV형은 전형적으로 비용매화된 형태이다.

경쟁 슬러리들에서는 제II형이 지배적인 형태인 것으로 나타낸다.

반응 결정화에서는, 반응이 제II형의 씨딩 없이 수행되는 경우, 제I형이 특정 조건들 하에서 단리될 수 있는 것으로 나타났다. 혼합물이 40 ℃에서 연장된 기간 동안 교반되는 경우, 제II형이 씨딩하면서 생성될 수 있다.

Claims

8.3 ± 0.25 °, 11.8 ± 0.25 °, 13.4 ± 0.25 °, 14.5 ± 0.25 ° 및 15.6 ± 0.25 °의 각각에서의, 및 선택적으로는 15.5 ± 0.25 °, 16.7 ± 0.25 °, 21.1 ± 0.25 °, 22.8 ± 0.25 ° 및 24.6 ± 0.25 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각에서의 ° 2-세타(degree 2-theta)로 표기된 특징적인 결정질 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴(powder X-ray diffraction pattern)을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제II형 다형체.
제2철 시트레이트를 말톨 음이온들과 용액에서 조합하여서 제2철 말톨 제II형 다형체를 형성하는 것을 포함하는 제조방법으로서,
상기 방법은 제I형 다형체 및 제II형 다형체 중 적어도 하나를 포함하는 제2철 말톨 씨드 결정의 사용을 포함하며,
여기서 상기 제I형 다형체는 11.4 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 16.9 ± 0.2 °, 22.5 ± 0.2 ° 및 23.8 ± 0.2 °의 각각에서의, 및 선택적으로는 13.7 ± 0.2 °, 19.6 ± 0.2 °, 20.7 ± 0.2 °, 22.5 ± 0.2 °, 25.2 ± 0.2 ° 및 25.8 ± 0.2 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각에서의 ° 2-세타로 표기된 특징적인 결정질 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제I형 다형체로서, 선택적으로, 상기 제I형 다형체는 다형체의 중량에 기초하여 적어도 92 중량%의 제2철 말톨을 포함하는 제2철 말톨의 제I형 다형체인,
제1항에서 청구된 제II형 다형체의 제조방법.
11.4 ± 0.2 °, 15.6 ± 0.2 °, 16.9 ± 0.2 °, 22.5 ± 0.2 ° 및 23.8 ± 0.2 °의 각각에서의, 및 선택적으로는 13.7 ± 0.2 °, 19.6 ± 0.2 °, 20.7 ± 0.2 °, 22.5 ± 0.2 °, 25.2 ± 0.2 ° 및 25.8 ± 0.2 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각에서의 ° 2-세타로 표기된 특징적인 결정질 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제I형 다형체로서,
선택적으로, 상기 다형체는 다형체의 중량에 기초하여 적어도 92 중량%의 제2철 말톨을 포함하는 제2철 말톨의 제I형 다형체.
제2철 시트레이트를 말톨 음이온들과 조합하여서 제2철 말톨 제I형 다형체를 포함하는 혼합물을 형성하는 것을 포함하는 제조방법으로서,
상기 방법은 제I형을 포함하는 제2철 말톨 씨드 결정의 사용을 포함하는, 제3항에 청구된 제I형 다형체의 제조방법.
7.4 ± 0.2 °, 9.3 ± 0.2 °, 22.1 ± 0.2 °, 22.5 ± 0.2 ° 및 23.6 ± 0.2 °의 각각에서의, 및 선택적으로는 11.6 ± 0.2 °, 13.6 ± 0.2 °, 14.0 ± 0.2 °, 15.1 ± 0.2 °, 17.0 ± 0.2 °, 18.2 ± 0.2 °, 24.9 ± 0.2 ° 또는 27.4 ± 0.2 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각에서의 ° 2-세타로 표기된 피크를 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제III형 다형체.
9.5 ± 0.2 °, 11.4 ± 0.2 °, 12.8 ± 0.2 °, 14.5 ± 0.2 ° 및 15.5 ± 0.2 °의 각각에서의, 및 선택적으로는 13.7 ± 0.2 °, 18.5 ± 0.2 °, 19.9 ± 0.2 °, 23.1 ± 0.2 °, 25.0 ± 0.2 ° 및 25.8 ± 0.2 ° 중 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상 또는 각각에서의 ° 2-세타로 표기된 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제2철 말톨의 제IV형 다형체.
제2항 또는 제4항에 따른 방법에 의해 수득 가능한 다형체.
약제로서 사용하기 위한, 제1항, 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 기재된 다형체.
제3항에 정의된 제I형 다형체 및 제1항에 정의된 제II형 다형체의 혼합물을 포함하는, 대상에게서 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
제1항, 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에서 정의된 다형체, 또는 이의 혼합물, 및 약학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 캐리어를 포함하는, 대상에게서 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 약학 조성물.
대상에게서 빈혈을 앓거나 또는 앓지 않는 철 결핍을 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한, 제1항, 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 기재된 다형체.
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