CN105611980A - 治疗肝癌的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及用于治疗包括原发性和继发性肝癌的各种癌症的方法和组合物。本发明部分涉及奎纳克林在用于难治性肝癌的药剂的制造中的用途。<pb pnum="1" />

Description

治疗肝癌的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年3月17日提交的美国临时专利申请No.61/954,342的权益，其全部内容在此通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于治疗包括肝癌的各种癌症的方法和组合物。

背景技术

肝癌是全球第五常见的癌症和癌症相关死亡的第三常见病因。通常经由手术切除或者当不考虑手术时经由化疗、化疗栓塞或放射疗法治疗肝癌。然而，由于肿瘤大小或位置和并发肝病(诸如晚期肝硬化)，手术切除有时不适用。此外，即使手术切除可行，肿瘤在切除后五年时复发/再发使得70％的病例恶化。可能由于肝癌细胞外排化疗剂的能力增强，化学治疗倾向于在肝癌中的功效降低，这一事实使得肝癌治疗复杂化。

仍然需要可有效治疗肝癌的试剂和药剂。

发明内容

因此，本发明提供奎纳克林在治疗耐受标准治疗的原发性或继发性肝癌的药剂的制造中的用途，和/或治疗原发性或继发性肝癌的方法，所述方法包括向患者施用有效量的奎纳克林，其中肝癌耐受标准治疗方法。在各种实施方案中，肝癌耐受和/或弱应答于各种化疗，所述化疗包括例如多柔比星、5-氟尿嘧啶或顺铂的任何一种。在各种实施方案中，癌性肝脏包括过表达一种或多种多重耐药性泵的肝细胞。

本发明还涉及奎纳克林在补充(例如作为佐剂或新佐剂治疗)或者替代标准治疗中的用途。例如，本发明包括奎纳克林作为允许患者进行手术切除的新佐剂的用途，或者奎纳克林在已进行手术切除的患者中作为佐剂的用途。此外，如与标准治疗相比，本发明包括奎纳克林在晚期肝癌患者中作为姑息治疗的用途，特别是考虑到其相对更可口的副作用特征。

此外，本发明涉及奎纳克林在适于口服施用以用于治疗肝癌的药剂制造中的用途，其中所述药剂包含剂量数量为300-400mg的奎纳克林。本发明还提供口服给药方案，其包括至少约30单位剂量的约300-400mg奎纳克林。本发明还提供治疗肝癌患者癌症的方法，所述方法包括每天施用约400mg奎纳克林持续约两周以获得稳态浓度，以及其后任选地施用维持剂量的奎纳克林。在一些实施方案中，所述维持剂量为每天300-400mg，并且在一些实施方案中低于每天约400mg奎纳克林。此外本发明提供药盒以使得患者易于顺从本文描述的治疗方案。

附图简述

图1显示了与基线数据相比在8周奎纳克林疗法的结束之后的最大直径靶病灶的百分比变化的图表。每个图形化条上的标签对应于单个患者识别号。

发明详述

本发明部分基于以下发现：奎纳克林可用于有效地抵抗难治性肝癌的药剂的制造。此外，本发明部分基于以下发现：当将奎纳克林以每天约400mg的剂量口服施用时和/或在由本文发现的药代动力学特性所指导的方案中，其可在人受试者中有效治疗原发性或继发性肝癌。

定义

以下定义与本文公开的发明结合使用。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属的领域的技术人员通常理解相同的含义。

如本文所用，“一个”、“一种”或“所述”可意为一个/一种或者多于一个/一种。

此外，当术语“约”与参考的数值指标结合使用时，意指参考的数值指标+/-该参考的数值指标高达10％。例如，措辞“约50”涵盖45至55的范围。

当与医学用途结合使用时，“有效量”是有效提供目标疾病发病率的可测量的治疗、预防或降低的量。

如本文所指，除非另外说明，否则所有组合百分比按总组合物重量计。如本文所用，词语“包括”及其变体意为非限制性的，使得列表中的各项的引用不排除还可用于该技术的组合物和方法中的其它类似的各项。类似地，术语“可以”和“可能”及它们的变体意为非限制性的，使得实施方案可以或可能包含某些元素或者特征不排除的引述不排除不含有那些元素或特征的本技术的其它实施方案。

尽管开放式的术语“包括/包含”作为诸如包括、含有或具有的术语的同义词在本文中用于描述本发明和要求本发明的权利，但本发明或其实施方案可替代性地使用诸如“由……组成”或“基本上由……组成”的术语来描述。

如本文所用，词语“优选的”和“优选地”是指在某些情况下提供某些益处的技术的实施方案。然而，在相同或其它情况下其它实施方案还可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的引述不意味着其它实施方案无用，并且不意在将其它实施方案从本技术的范围中排除。

通常，为了施用用于治疗目的的治疗剂(如奎纳克林)，以药理学上有效剂量给定治疗剂，即在如本文描述的治疗窗中。“药理学上有效量”、“药理学上有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生目标生理效应的量或能够获得目标结果的量，特别是用于治疗病症或疾病。如本文描述的有效量将包括足以例如延迟病症或疾病症状的发展、改变病症或疾病症状的病程(如，减缓疾病症状的进展)、降低或消除病症或疾病的一种或多种症状或表现，以及反转病症或疾病的症状的量。例如，向患有癌症的患者施用治疗剂以提供治疗益处不仅当潜在疾患根除或改善时，而且当患者报道疾病相关症状的严重程度降低或者持续时间减短，如肿瘤负荷减小、循环肿瘤细胞减少、无进展生存率提高。无论改善是否实现，治疗益处还包括终止或减缓潜在疾病或病症的进展。此类药学上有效量被药物毒性所限制。

有效量、毒性和治疗功效可有时在细胞培养物或者实验动物中确定，如用于确定LD50(约50％群体致死剂量)和ED50(在约50％群体中治疗有效的剂量)。这对于确定药物是否具有“治疗窗”至关重要，特别是当将药物施加至难治疾患时。所述剂量可根据采用的剂型和使用的施用途径而改变。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，并且可表达为比率LD50/ED50。在一些实施方案中，优选展现出大的治疗指数的组合物和方法。尽管，对于顽固性疾患，诸如耐受治疗和/或不可切除的肝癌，治疗指数可为较大。可开始通过体外测定(包括例如细胞培养测定)，评估治疗有效剂量。此外，可在动物模型中配制剂量以实现包括如细胞培养中确定的IC50的循环血浆浓度范围，或者在适合的动物模型中配制剂量。例如，可通过高效液相色谱确定血浆中描述的组合物的水平。可通过适合的生物测定监测任何具体的剂量的影响。必要时，所述剂量可通过医师确定，并且调节以适用于对所述治疗观察到的作用。

在一些方面，本发明提供奎纳克林在用于耐受标准治疗方法的肝癌治疗中药剂的制造中的用途。在一些方面，本发明提供耐受标准治疗方法的治疗肝癌的方法，所述方法包括向需要其的患者施用有效量的奎纳克林。

在各种实施方案中，通过缺乏有益作用(如不能减小肿瘤大小和/或肿瘤负荷和/或稳定疾病)和/或肿瘤复发率来表现对标准治疗的耐受性。在各种实施方案中，对标准治疗的耐受性通过已经进行标准治疗的患者经由缺乏应答和/或不足应答变得显而易见。

在一些实施方案中，所述肝癌耐受化疗、化疗栓塞、放射疗法、冷冻手术、射频消融或酒精注射的一种或多种。在一些实施方案中，如患者的在先治疗所确定的那样，所述肝癌耐受本文描述的化疗的任何一种或者在一些实施方案中，替代生物标记。在一些实施方案中，所述肝癌弱应答于化疗和/或所述肝癌可能仅进行瞬时应答(诸如用例如多柔比星或5-氟尿嘧啶或顺铂治疗观察到的瞬时应答)。在一些实施方案中，肝癌耐受直接至供应血液至肿瘤的动脉(如肝动脉)的化疗栓塞、化疗试剂的注射以及一种或多种血管阻塞剂。在一些实施方案中，肿瘤耐受射频消融(如用由高频交流电产生的热来消融)和/或酒精注射，又称为经皮消融(如使用针将醇直接置于肿瘤中以将其杀死)。

手术切除是一种常见的治疗肝癌的方法；然而当患者患有潜在的肝病(包括，例如本文描述的肝硬化和/或肝炎和/或其它疾病)时，切除术通常不适宜。在一些实施方案中，所述肝癌不可切除和/或存在于具有选自肝硬化和肝炎的妨碍手术的共存医学病况的受试者中。在一些实施方案中，将奎纳克林用于患有不可切除的肝癌的患者中，因为所述癌症扩散遍及肝和/或靠近肝与主动脉、静脉和胆管相接区域。在一些实施方案中，肝癌存在于非移植候选者的受试者中。在一些实施方案中，如果所述患者具有例如超过约5cm宽的单个肿瘤、已经不稳定至少约6个月的肿瘤和超过约5个小肿瘤(每个不大于约3cm宽)，则所述患者不是肝移植候选者。

在一些方面，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的奎纳克林，其中所述癌症是肝来源的转移性癌症或已经从另一组织转移至肝的转移性癌症。

在一些方面，本发明提供治疗肝癌的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的奎纳克林，其中向所述患者施用每天约400mg、或者每天约450mg、或者每天约500mg持续约两周以获得稳态浓度。在各种实施方案中，可将奎纳克林的剂量每天口服施用至少一次、或两次、或三次、或四次、或五次、或六次、或七次、或八次、或九次、或十次、或十一次或十二次(如在每天400mg负荷剂量的情况下口服施用100mg四次或者50mg八次)。在各种实施方案中，副作用的存在和/或严重程度(如使用本文描述的任何一种方法所确定的那样，如由医师进行的血液检验和/或活检和/或检查)将导致负荷剂量降低。在各种实施方案中，使用血液检验和/或肝活检评估稳态浓度的获得。在一些实施方案中，向所述患者在获得稳态浓度的奎纳克林之后施用维持剂量的奎纳克林。在一些实施方案中，可向患者施用维持剂量的约400至约50mg的奎纳克林，诸如，例如约350mg、或约300mg、或约250mg、或约200mg、或约150mg、或约100mg奎纳克林。在各种实施方案中，可将奎纳克林的剂量每天口服施用至少一次、或两次、或三次、或四次、或五次、或六次、或七次、或八次、或九次、或十次、或十一次或十二次(如在每天100mg维持剂量的情况下口服施用100mg一次，或者50mg两次)。在各种实施方案中，副作用的存在和/或严重性(如使用本文描述的方法的任何一种所确定的那样，如由医师进行的血液检验和/或活检和/或检查)将导致维持剂量的减少。

在一些实施方案中，在施用期间向患者施用减少副作用的额外药剂以获得稳态浓度的奎纳克林，其中所述额外的药剂是一种或多种或镇吐药、洛哌丁胺、地芬诺酯和阿托品。

在各种实施方案中，向患者施用以下治疗方案：每天约400mg、或每天约450mg、或每天约500mg约10-40天，诸如约10天、或约11天、或约12天、或约13天、或约14天、或约15天、或约16天、或约17天、或约18天、或约19天、或约20天、或约1周、或约2周、或约4周，以获得稳态浓度的奎纳克林，并且任选地以约350mg、或约300mg、或约250mg、或约200mg、或约150mg、或约100mg的维持剂量施用约1周、或约2周、或约3周、或约4周、或约1个月、或约8周、或约2个月、或约3个月或至约6个月的时间。在各种实施方案中，给药方案是实施例1(如表1)或实施例3(如列出的组群)中描述的那些方案的任何一种。

在各种实施方案中，本发明方案或者本文描述的用途或治疗的任何一种可补充有额外药剂以减少副作用。在各种实施方案中，副作用是表23中发现的那些副作用的一种或多种。例如，镇吐药可用于补充奎纳克林；包括，例如具有或不具有地塞米松的5-HT3阻滞剂。此外，可使用包括例如洛哌丁胺、地芬诺酯和阿托品的止泄药。在一些实施方案中，本发明方案或者本文描述的任何用途或治疗可补充有本文描述的一种或多种联合试剂(通过非限制性实例的方式，在化疗栓塞的情况下)。

在一些方面，本发明提供用于治疗肝癌的适用于口服施用的药剂的制造中的用途，其中所述药剂包含单位剂量(约300-400mg的量)的奎纳克林。在一些实施方案中，将单次剂量单位包含在1或2片剂或胶囊中以用于口服施用。在一些实施方案中，所述药剂适用于在约10天、或约11天、或约12天、或约13天、或约14天、或约15天、或约16天、或约17天中在患者中获得稳定状态的药物浓度。

在一些方面，本发明提供约300-400mg奎纳克林的口服给药方案，所述方案包括至少约30单位剂量、或约60单位剂量、或约90单位剂量、或约120单位剂量、或约150单位剂量、或约180单位剂量。在一些实施方案中，单位剂量用于每日施用。

在一些方面，本发明提供简化本文描述的任何试剂(包括奎纳克林)的施用的药盒。本发明的说明性药盒包括单位剂型(包括负荷单位剂量和维持单位剂量)的本文描述的任何组合物。在一个实施方案中，所述单位剂型是含有本文描述的任何试剂以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或媒介物的容器、丸剂箱(包括按天分隔的一种)或泡罩包装。所述药盒可进一步包括指导本文描述的任何试剂的用途的标签或印刷的说明书。所述药盒还可进一步包括一种或多种本文描述的额外药剂。在一个实施方案中，所述药盒包括含有有效量的本发明组合物和有效量的另一种组合物(诸如本文描述的那些组合物)的容器。

在一些实施方案中，所述药盒可提供丸剂箱或泡罩包装，所述丸剂箱或泡罩包装提供足够日剂量的约400mg、或约450mg、或约500mg的奎纳克林。在一些实施方案中，所述丸剂箱或泡罩包装含有约10、或11、或12、或13、或14、或15、或16、或17个剂量。在一些实施方案中，所述药盒进一步含有提供足够每日维持剂量的奎纳克林(例如，约350mg、或300mg、或250mg、或200mg、或150mg、或100mg)的丸剂箱或泡罩包装。因此，一些实施方案可为不同的时间段提供两个剂量水平的奎纳克林。

本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外试剂)的施用可单独为每天一至四次、或者每个月一至四次、或者每年一至六次、或者每两年、三年、四年或五年一次。施用可持续一天或一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年、三年，并且甚至可为受试者的一生。维持剂量的慢性长期施用可在一些情况下表明。可将所述剂量以单剂量施用或者分成多个剂量。通常，应该以设定的间隔长时期施用所需剂量，通常至少超过数周或数个月，尽管可能需要较长时间的施用(数个月或数年或更久)。

可根据多种因素选择使用本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)的给药方案，所述因素包括受试者的类型、人种、年龄、体重、性别和医学病况；待治疗疾患的严重程度；施用途径；受试者的肾功能或肝功能；个体的药物基因组组成；和采用的本发明特定化合物。可以单次每日剂量施用本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)，或者每天可以两次、三次或四次的分开的剂量施用总每日剂量。

本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)的剂量以及给药方案可取决于各种参数，包括但不限于正在治疗的疾病、受试者的一般健康状况以及主治医师的判断。可将本文描述的任何试剂在额外的治疗剂施用之前(如之前的5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(如之后的5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用于需要其的受试者。在各种实施方案中，将本文描述的任何试剂以1分钟的间隔、10分钟的间隔、30分钟的间隔、小于1小时的间隔、1小时的间隔、1小时至2小时的间隔、2小时至3小时的间隔、3小时至4小时的间隔、4小时至5小时的间隔、5小时至6小时的间隔、6小时至7小时的间隔、7小时至8小时的间隔、8小时至9小时的间隔、9小时至10小时的间隔、10小时至11小时的间隔、11小时至12小时的间隔、不超过24小时的间隔或不超过48小时的间隔施用。

与载体材料混合以产生单次剂量的本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)的量可根据正在治疗的受试者和施用的具体模式而变化。可采用体外或体内测定以帮助确定最佳剂量范围。

通常，有用的剂量对本领域的那些人员已知。例如，可根据Physicians’DeskReference,第66版,PDRNetwork；2012版(2011年12月27日)确定剂量，其内容通过引用整体并入。在一些实施方案中，本发明允许患者接受超过那些根据Physicians’DeskReference所确定剂量的剂量。

本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)的剂量可取决于数个因素，所述因素包括疾患的严重性、疾患是否待治疗或预防以及待治疗患者的年龄、体重和健康状况。此外，具体患者的药物基因组(基因型对治疗剂的药代动力学、药效动力学或功效特性的影响)信息可影响使用的剂量。此外，可根据多种因素(包括正在施用的试剂的特定组合、施用时间、施用途径、制剂的性质、排泄速率、正在治疗的特定疾病、病症的严重程度、病症的解剖位置)略微调整精确的个人剂量。可预期剂量一些变化。

在各种实施方案中，本文描述的癌症可为原发性癌症或转移性癌症。原发性癌症可为变得临床可检测的原发部位的癌细胞区域，并且可为原发性肿瘤。相反，转移性癌症可为从一种器官或部分扩散至另一种非相邻的器官或部分的疾病。所述转移性癌症可由获得穿透和浸润局部区域中周围正常组织的能力的癌细胞引起，从而形成新肿瘤，其可为局部转移。“转移”是指癌症从体内原发部位扩散至其它位置。癌细胞可从原发肿瘤脱离、穿透到淋巴管和血管内、循环通过血流，并且在体内它处的正常组织中的远端焦点(转移)中生长。转移可为局部或远端。转移是连续的过程，取决于从原发性肿瘤脱离的肿瘤细胞，进而移动通过血流，并且在远端部位处停止。在新的部位处，所述细胞建立血液供应并且可生长以形成致命性团块。肿瘤细胞中的刺激性和抑制性分子途径均可调节该行为，并且远端部位中的肿瘤细胞与宿主细胞之间的相互作用也很重要。除了监测特定症状之位，可通过单独或联合使用磁共振成象(MRI)扫描、计算机断层摄影(CT)扫描、血液和血小板计数、肝功能研究、胸部X-射线和骨骼扫描来检测转移瘤。

癌症还可由获得穿透淋巴和/或血管壁能力的癌细胞引起，此后癌细胞能够循环通过血流(从而循环肿瘤细胞)至体内其它部位和组织。癌症可由诸如淋巴或血道扩散的过程产生。癌症还可由位于另一部位处、重新穿透通过血管或壁、持续繁殖并最终形成另一种临床可检测的肿瘤的肿瘤细胞引起。所述癌症可为这种新肿瘤，所述肿瘤可为转移性(或继发性)肿瘤。

癌症可由已经转移的肿瘤细胞引起，其可为继发性或转移性肿瘤。肿瘤细胞可能类似原初肿瘤中的那些肿瘤。作为实例，如果乳腺癌或结肠癌转移至肝(尽管存在于肝中)，则继发性肿瘤由异常乳腺或结肠细胞而不是异常肝细胞组成。因此，肝中的肿瘤可为转移性乳腺癌或者转移性结肠癌，而非肝癌。

所述癌症可来源于任何组织。所述癌症可来源于黑素瘤、结肠、胸腺、或前列腺，并因此可由原来分别为皮肤、结肠、胸腺或前列腺的细胞组成。所述癌症还可为恶性血液病，其可为淋巴瘤。

在各种实施方案中，本文描述的癌症是肝癌。在各种实施方案中，本文描述的肝癌是原发性肝癌。在各种实施方案中，所述原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)、胆管癌、血管肉瘤和肝母细胞癌的一种。在一些实施方案中，奎纳克林用于药剂的制造中或者用于治疗患有肝硬化的患者的原发性肝癌。在各种实施方案中，本发明包括涉及肝癌的以下一种或多种风险因子的原发性肝癌的治疗：肝硬化、大量饮酒(包括酒精中毒)、非酒精性脂肪肝病、肝炎病毒感染、吸烟、免疫力低下、家族史、糖尿病、胆囊切除、来自X-射线或CT扫描的辐射、体重高、食用槟榔和食用黄曲霉毒素。

在一些实施方案中，所述肝癌是继发性肝癌。在各种实施方案中，继发性肝癌源自常转移至肝的一种或多种类型的原发性癌症，其包括例如结肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和黑素瘤。在一些实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，包括向罹患如上文例举的可能转移至肝的肿瘤的患者施用有效量的奎纳克林新佐剂疗法。在其它实施方案中，继发性肝癌源自以下疾病的一种或多种：基底细胞癌、胆管癌；膀胱癌；骨癌；脑癌和中枢神经系统癌；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠癌)；胶质母细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾癌或肾脏癌症；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)；黑素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(唇、舌、嘴和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫癌或子宫内膜癌；泌尿系统癌；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金氏(Hodgkin's)和非霍奇金氏淋巴瘤以及B-细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡NHL；中级弥散性NHL；高级高级免疫母细胞性NHL；高级淋巴母细胞性NHL；高级小无裂细胞NHL；巨瘤症(bulkydisease)NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom'sMacroglobulinemia)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；多毛细胞白血病；慢性成髓细胞性白血病；以及其它癌和肉瘤；和移植后淋巴组织增生性病症(PTLD)以及与斑痣性错构瘤病相关的异常血管增生、水肿(诸如与脑部肿瘤相关的水肿)和梅格斯综合征(Meigs’syndrome)。

在各种实施方案中，本文描述的肝癌具有选自以下的一种或多种肝癌组织标记，例如：GPC3；GPC3+热激蛋白70+谷氨酰胺合成酶；端粒酶；增殖细胞核抗原标记指数；Ki-67；MIB-1E-钙粘蛋白和β-连环蛋白。在各种实施方案中，本文描述的肝癌具有选自以下的一种或多种肝癌血清标记，例如：AFP；AFP–伴刀豆球蛋白A；AFP–LCA结合；等电聚焦的HCC-特异性AFP条带(单唾液酸化AFP)；AFP凝集素-亲和力亚类(LCA反应性LCA-L3；赤型凝集植物凝集素(erythroagglutinatingphytohemagglutinin)-E4反应性AFP-P4和P5)；循环游离AFP-IgM复合物；由缺乏维生素K或者拮抗作用II产生的DCP/凝血酶原；GPC-3的可溶性NH2片段，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖；高尔基蛋白(Golgiprotein)73；Iso-γGTP；铁蛋白；变异的碱性磷酸酶；α1-抗胰蛋白酶；α1-酸性糖蛋白；骨桥蛋白；醛缩酶A；5[端]-核苷酸磷酸二酯酶；CK18、CK19、TPA、TPS；循环游离鳞状细胞癌抗原–IgM复合物；α-岩藻糖酰-转移酶；α-L-岩藻糖苷酶；转化生长因子β1；细胞内细胞粘附分子1；抗-p53抗体；白细胞介素8；白细胞介素6；胰岛素样生长因子II；端粒酶或端粒酶逆转录酶mRNA；血管内皮生长因子；突变的野生型雌激素受体；维生素B12-结合蛋白；神经降压肽；游离核酸；不含循环细胞的血清DNA；表观遗传异常诸如，例如p16超甲基化；和血浆蛋白酶体。

在各种实施方案中，本文描述的肝癌具有选自以下的一种或多种肝癌肿瘤细胞标记，例如：通过AFPmRNA的RTPCR检测的外周血中的循环肿瘤细胞。在各种实施方案中，本文描述的肝癌具有选自以下的一种或多种肝癌遗传标记，例如：血浆谷氨酸盐羧肽酶磷脂酶A2G13和G7以及源自其它cDNA微阵列的编码蛋白；黑素瘤抗原基因1、3；X染色体1、2、4、5上的滑膜肉瘤；肌质钙-结合蛋白1；纽约食道鳞状细胞癌1；和循环甲基化DNA(ras相关结构域家族1A)。

在一些实施方案中，所述肝癌表达α-甲胎蛋白。此外，在一些实施方案中，定义本发明的肝癌的标记的细节见于例如，Sturgeon等UseofTumorMarkersinLiver,Bladder,Cervical,andGastricCancersAmericanAssociationforClinicalChemistry,Inc.(2010)，其内容在此通过引用并入。

在各种实施方案中，本文描述的肝癌可被鉴定为以下的一种或多种：局部可切除、局部不可切除、晚期和复发性。

局部可切除的肝癌(一些T1或T2、N0、M0肿瘤)是指早期癌症。通常，肿瘤的尺寸较小，并且不影响附近的血管。此外，这种类型的癌症的特征一般为通常可接受的肝功能和总体健康状况。在这些实施方案中，奎纳克林可用作为单独治疗以使小肿瘤缩小和避免进行的手术(特别是在例如，不能容易进行手术的患者，如老年人中)。或者，在这些实施方案中，奎纳克林例如可用作佐剂或新佐剂疗法以补充手术切除和改善临床结果。

局部不可切除肝癌(一些T1至T4、N0、M0肿瘤)是指尚未扩散但由于各种原因(如肿瘤太大以致于不能安全去除；肿瘤是肝的一部分以致于难以去除(诸如与大血管非常近)不能通过手术切除安全去除的癌症；存在数个肿瘤且肝的其余部分不健康(因为肝硬化或其它原因))。如果可能，可用肝移植治疗这些患者。在这些实施方案中，奎纳克林可用作连接移植的治疗空隙的疗法(如维持患者健康和/或抑制肿瘤生长和/或转移直至移植可能)。在一些情况下，奎纳克林治疗可以使肿瘤缩小到足以进行手术(手术切除或移植)的程度。

晚期肝癌(包括所有N1或M1肿瘤)是指已经扩散到肝外的癌症(扩散到淋巴结或者其它器官)。因为这些癌症广泛分布，所以它们不能用手术治疗。如果患者肝运行足够良好(如肝功能分级A或B)，则奎纳克林自身或作为联合疗法(如用靶向疗法索拉非尼)可帮助在一段时间内控制癌症生长并且可能延长生命。

复发性肝癌是指治疗后的癌症。复发可能是局部的(在与其开始的地方相同的地方或者附近)或者远端的(扩散至诸如肺或骨的器官)。治疗初始治疗之后复发的肝癌取决于许多因素，包括其复发的位置、初始治疗的类型以及肝脏运行的良好程度。患有在肝脏中复发的局部可切除疾病的患者可能适于额外手术或局部治疗(如消融或栓塞)。如果癌症广泛分布，则可选择靶向疗法(如索拉非尼)或化疗。在所有这些方案中，奎纳克林可用于补充或替代治疗方案。

在各种实施方案中，用AJCC(TNM)分级系统对本文描述的肝癌进行分级。使用罗马数字I至IV(1-4)标记阶段。此外，一些阶段可细分为A和B，或者甚至C。通常，数字越小，癌症越少扩散。较高的数字，诸如阶段IV(4)，意为更晚期的癌症。许多类型的癌症的分级系统仅取决于癌症的程度，但伴随他们的癌症，多数肝癌患者的肝脏的其它部分也受到损伤。这意味着肝可能无法正常运行，这还影响了治疗选项以及患者的前景。奎纳克林在该一系列阶段具有作用(如IA、或IB、或IC、或IIA、或IIb、或IIIC、或IIIA、或IIIB、或IIIC、或IVA、或IVB、或IVC，包括TX、T0、Tis、T1、T2、T3、T4、NX、N0、N1、N2、N3、MX、M0、M1的一种或多种以及1、或2、或3、或4、或5的任何一级)。例如，奎纳克林用于在较低级阶段中提供肝癌治愈或衰减，或者其可在较高级阶段用作姑息治疗。在所有阶段中，奎纳克林可用作佐剂或新佐剂。

在各种实施方案中，本发明涉及奎纳克林在治疗除了肝之外的各种其它癌症(包括原发性癌症)的药剂制造中的用途。在各种实施方案中，本发明涉及治疗除了肝之外的各种其它癌症(包括原发性癌症)的方法。例如，用于治疗的癌症可能为表3和表8中描述的那些癌症的一种或多种。

在各种实施方案中，肝癌存在于具有过表达一种或多种多重耐药性泵的细胞的肝中，选自，例如，多重耐药性泵是P-糖蛋白和多重耐药性-相关蛋白(MRP)的一种或多种。在各种实施方案中，奎纳克林定位至肝的能力可抵消从肝细胞外排其的肝能力。

在各种实施方案中，如本文描述的治疗是指例如减小肝肿瘤负荷、减小肝肿瘤体积、影响生物标记水平(如降低AFP水平)和影响肝功能的临床标记(如减少削弱的肝功能的临床标记，诸如升高的氨基转移酶水平，升高的血浆氨水平、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、5'核苷酸酶、γ-谷氨酰胺转肽酶(GGT)和胆红素的一种或多种的变化)。

在一些实施方案中，可使用血液检验或者活检提高奎纳克林的疗效以评估前述治疗效果(包括，例如，免疫测定)。在一些实施方案中，可使用例如肝成像(如超声、CT、MR和PET、PET/CT的一种或多种，并且可涉及各种成像剂(如钆螯合剂))来评估奎纳克林的疗效。成像技术可见于Ros和Mortele,HepaticImaging.AnoverviewClinLiverDis.2002年2月；6(1):1-16，其内容在此通过引用整体并入本文。

在一些实施方案中，本发明提供例如包括在患有晚期肝癌的患者中使用奎纳克林作为姑息治疗的方法。

在一些实施方案中，本发明提供使用奎纳克林作为佐剂和/或新佐剂的方法，或者奎纳克林作为佐剂和/或新佐剂在适用于治疗肝癌的药剂制造中的用途。在一个实施方案中，奎纳克林用于提高对患者基本上无益处或者无益处的化疗的效果。在另一实施方案中，奎纳克林用于提高未能提供长期有益肝癌效果的化疗效果(包括例如多柔比星或5-氟尿嘧啶或顺铂)。在一个实施方案中，患者接受奎纳克林以使得其它切除术更可维持或有效。例如，奎纳克林可用作新佐剂以使得患者适于切除术(如通过减小肿瘤的大小和/或数量)，或者奎纳克林可用作佐剂以改善切除术成功的可能性(如通过降低复发的可能性)。在一些实施方案中，奎纳克林可用作使得患者对移植有准备的疗法。

在各种实施方案中，本发明涉及罹患选自以下肝病的患者的治疗用途或方法，例如α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病、自身免疫性肝炎、胆道闭锁、肝硬化、肝的囊性疾病、脂肪肝疾病、半乳糖血症、胆石、吉尔伯特综合征(Gilbert’sSyndrome)、血色素沉着症、肝癌、妊娠期肝病、新生儿肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、卟啉病、雷伊氏综合症(Reye’sSyndrome)、结节病、中毒性肝炎、1型糖原贮积病、酪氨酸血症、甲型、乙型、丙型病毒性肝炎和威尔森氏病(WilsonDisease)。在各种实施方案中，这些疾病的任何一种均使得患者更不适于移植或切除术，并且因此奎纳克林可用作佐剂或新佐剂。

在一些实施方案中，奎纳克林与一种或多种组合剂一起使用，所述组合剂包括但不限于索拉非尼、TRC105、厄洛替尼、贝伐单抗、多柔比星、5-氟尿嘧啶和顺铂。在一些实施方案中，奎纳克林是化疗混合物的一部分，所述化疗混合物包含任何一种本文描述的组合剂。在一些实施方案中，奎纳克林是化疗混合物的一部分，所述化疗混合物包含任何一种用于化疗栓塞的本文描述的组合剂。在各种实施方案中，提供了治疗用一种或多种本文描述的组合剂进行治疗的患者的肝癌的方法，其包括施用有效量的奎纳克林(如用索拉非尼、TRC105、多柔比星、5-氟尿嘧啶和顺铂的一种或多种进行治疗的肝癌患者)。

还提供了组合剂的另外实例，并且其包括但不限于烷化剂，诸如噻替派和CYTOXAN环磷酰胺；磺酸烷基酯，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌、美妥替哌和乌瑞替派；氮丙啶和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；多聚乙酰(如布拉他辛和布拉它辛酮)；喜树碱(包括合成类似物托泊替康)；苔藓抑素；海绵他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；隐藻素(如隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾植塞洛素；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲(nitrosureas)，诸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，诸如烯二炔抗生素(如，加利车霉素，特别是加利车霉素γII(gammaII)和加利车霉素ωII(参见，如Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；达内霉素，包括达内霉素A；双磷酸盐，诸如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素生色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素C、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素类、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、ADRIAMYCIN多柔比星(包括吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、紫菜霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药，诸如氨鲁米特(minoglutethimide)、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充物，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；百托布；比生群；依达曲沙；得福安；秋水仙胺；地吖醌；艾福敏；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖；氯尼达明；美登木素生物碱，诸如美坦辛和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK多糖复合物(JHSNaturalProducts,Eugene,Oreg.)；雷佐生；根霉素；西索菲兰；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(如，T-2毒素、疣孢菌素A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；阿拉伯糖苷；阿糖胞苷("Ara-C")；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，如TAXOL紫杉醇(Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.)、不含克列莫佛的ABRAXANE、紫杉醇白蛋白工程化纳米颗粒制剂(AmericanPharmaceuticalPartners,Schaumberg,111.)和TAXOTERE多西他赛(Rhone-PoulencRorer,Antony,France)；苯丁酸氮芥；GEMZAR吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，诸如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；NAVELBINE。长春瑞滨；诺肖林；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(Camptosar，CPT-11)(包括伊立替康与5-FU和醛氢叶酸的治疗方案)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维生素A酸类，诸如视黄酸；卡培他滨；考布他汀；醛氢叶酸(LV)；奥沙利铂，包括奥沙利铂治疗方案(FOLFOX)；拉帕替尼(Tykerb)；减少细胞增殖的PKC-α、Raf、H-Ras、EGFR(如，厄洛替尼(Tarceva))和VEGF-A的抑制剂，以及上诉任一项的药学上可接受的盐、酸或衍生物。此外，所述治疗方法可另外包括使用辐射。此外，所述治疗方法可另外包括使用光动力疗法。

在一些实施方案中，本文描述的奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)包括通过修饰的衍生物，即通过将任何类型分子与组合物共价连接使得共价连接不抑制组合物的活性。例如，衍生物包括但不限于尤其已经通过糖基化、脂质化、乙酰化、聚乙二醇化、磷酸化、酰胺化、由已知的保护/阻断基团进行的衍生化、蛋白水解裂解、与细胞配体或其它蛋白的连接等修饰的组合物。可由已知的技术进行数种化学修饰的任何一种，所述化学修饰包括但不限于特异性化学裂解、乙酰化、甲酰化、衣霉素(turicamycin)的代谢合成等。此外，所述衍生物可含有一种或多种非典型的氨基酸。

本文描述的奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)可具有可与无机酸或有机酸反应的足够碱性的官能团或者具有可与无机碱或有机碱反应的羧基，以形成药学上可接受的盐。如本领域所熟知，药学上可接受的酸加成盐由药学上可接受的酸形成。此类盐包括以下列出的药学上可接受的盐，例如，JournalofPharmaceuticalScience,66,2-19(1977)和TheHandbookofPharmaceuticalSalts；Properties,Selection,andUse.P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编辑),Verlag,Zurich(Switzerland)2002，其内容再次通过引用以其整体并入。

通过非限制性实例，药学上可接受的盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖二酸盐、蚁酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、双羟萘酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、异丁酸盐、苯基丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二羧酸盐、己炔-1,4-二羧酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、苹果酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、四邻苯二甲酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、丙酸盐、苯基丙酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、二甲苯磺酸盐和酒石酸盐。

术语“药学上可接受的盐”还指具有酸性官能团(诸如羧酸官能团)和碱的本发明组合物的盐。适合的碱包括但不限于碱金属(诸如钠、钾和锂)的氢氧化物；碱土金属(诸如钙和镁)的氢氧化物；其它金属(诸如铝和锌)的氢氧化物；氨和有机胺，诸如未取代或羟基-取代的单-、双-、或三-烷基胺、二环己胺；三丁胺；吡啶；N-甲基、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-、或三-(2-OH-低级烷基胺)(诸如单-、双-或三-(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或三-(羟基甲基)甲胺)、N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺(诸如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三-(2-羟基乙基)胺)；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸等。在一些实施方案中，本文描述的组合物的形式是药学上可接受的盐。

此外，可将本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)作为包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物的组分施用给受试者。此类组合物可任选地包含适量的药学上可接受的赋形剂，以提供用于适当施用的形式。

药物赋形剂可为液体，诸如水和油，所述油包括石油、动物、植物或合成来源的那些油(诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)。药物赋形剂例如可为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体硅、尿素等。此外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当向受试者施用时，药学上可接受的赋形剂是无菌的。当静脉内施用本文描述的任何试剂时，水是一种有用的赋形剂。还可将盐水溶液和水性葡萄糖及甘油溶液用作液体赋形剂，特别是用于注射溶液。适合的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，则本文描述的任何试剂还可包含较小量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。

本发明包括描述的各种配方的奎纳克林相关组合物(和/或额外的试剂)。本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)可采用溶液剂、混悬剂、乳剂、滴剂、片剂、丸剂、胶囊、含液体胶囊、粉末剂、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的形式或任何其它适于使用的形式。在一个实施方案中，所述组合物的形式为胶囊(参见，如美国专利No.5,698,155，其内容再次通过引用并入本文)。适合的药物赋形剂的其它实例描述于Remington’sPharmaceuticalSciences1447-1676(AlfonsoR.Gennaro编辑，第19版，1995)中，其内容在此通过引用并入本文。

必要时，奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)还可包含增溶剂。此外，试剂可用如本领域已知的适合的媒介物或递送装置递送。可在递送媒介物或递送装置中共递送本文列出的联合疗法。用于施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂(诸如利诺卡因)以减轻注射部位疼痛。

包含本发明奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)的制剂可方便地以单位剂型的形式呈现，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。此类方法通常包括使治疗剂与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过使治疗剂与液体载体、细粉状固体载体或两者均匀且精细地结合，然后如果必要，使产物定形为目标制剂来制备所述制剂(如，湿法或干法制粒、粉状混合物等，然后使用本领域已知的常规方法制片)。

在一个实施方案中，根据常规程序将本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)配置为适于本文描述的施用模式的组合物。

施用途径包括例如：经口、真皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、大脑内、阴道内、经皮、经直肠、通过吸入或局部施用(特别是向耳、鼻、眼或皮肤)。在一些实施方案中，所述施用受到口服或胃肠外注射的影响。施用模式可能有待医师酌处，并部分取决于医学病况的部位。在多数情况下，施用导致本文描述的任何试剂释放到血流中。

可口服施用本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)。还可将此类奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)通过任何其它常规途径(例如，通过静脉内输注或一次性注射、通过经由上皮衬膜或皮肤粘膜衬膜的吸收(如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等))施用，和可连同另一种生物活性剂施用。施用可为全身或局部的。各种递送系统为已知的，如包封于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等，并且可用于施用。

在特定的实施方案中，可能需要向所述需要治疗的区域局部施用。

在一个实施方案中，根据常规程序将本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)配制为适用于口服施用给人的组合物。用于经口递送的组合物的形式可为例如片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂。口服施用的组合物可包含一种或多种试剂，例如甜味剂诸如果糖、阿司帕坦或糖精；调味剂，诸如薄荷、冬青油或樱桃油；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，当组合物为片剂或丸剂形式时，可将其包衣以延迟以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持久的作用。围绕渗透压活性推进的本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)的选择性通透膜还适用于口服施用的组合物。在这些较后的平台中，来自胶囊周围环境的流体被推进化合物所吸收，所述推进化合物膨胀将试剂或试剂组合物置换通过孔。与立即释放制剂的尖峰状曲线相反，这些递送平台可提供基本上零级的递送曲线。还可使用延时物质(诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯)。口服组合物可包含标准赋形剂，诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药物级的。除了活性化合物之外，混悬剂可含有助悬剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和黄耆胶等，及其混合物。

适用于胃肠外施用的剂型(如静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内注射和输注)包括例如溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂等。它们还可被配制为在使用前可立即溶解于或悬浮于无菌可注射的介质中无菌固体组合物(如冻干组合物)的形式。它们可含有例如本领域已知的助悬剂或分散剂。

在另一实施方案中，可以囊泡的形式(特别是脂质体的形式)递送(参见Langer,1990,Science249:1527-1533；Treat等,LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer,Lopez-Berestein和Fidler(编辑),Liss,NewYork,第353-365页(1989)。

可通过本领域的普通技术人员熟知的控制释放或持续释放方式或者递送装置施用本文描述的任何奎纳克林组合物(和/或额外的试剂)。实例包括但不限于美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,556中描述的那些，所述专利的每一个通过引用以其整体并入本文。例如，按不同比例使用提供目标释放特性的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、通透膜、渗透体系、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，此类剂型可用于提供控制释放或持续释放一种或多种活性成分。可容易地选择本领域技术人员已知的适合的控制释放制剂或持续释放制剂(包括本文描述的那些制剂)以与本文描述的试剂的活性成分一起使用。因此本发明提适用于口服施用的单一单位剂，诸如但不限于适用于控制释放或持续释放的片剂、胶囊、囊形片和囊片。

在一些实施方案中，将所述奎纳克林组合物配制和/或缀合以提高生物利用度和降低药物清除率。例如，可将奎纳克林缀合至聚合物，所述聚合物诸如，聚(乙二醇)(PEG)、聚唾液酸、乙醇酸、聚氨基酸聚合物(如聚谷氨酸(PGA)、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(HPMA)和杂合的经修饰的PEG聚合物)及羟基乙基淀粉(HES)。此外，可将奎纳克林并入减缓或预防清除的药物递送系统，所述药物递送系统诸如，聚合物胶束、水凝胶、微粒、自扩散体系、可生物降解的聚合物、纤维素衍生物、多孔膜和树状物。此外，可将奎纳克林并入脂质递送系统，所述脂质递送系统诸如脂质体、固体脂质纳米粒、油性混悬液、亚微米脂质乳液、脂质植入物、脂质微泡、反脂质胶束、蜗形(cochliar)脂质体和脂质微管及脂质微柱体。

活性成分的控制释放或持续释放可被各种条件激发，所述条件包括但不限于pH变化、温度变化、适当波长的光激发、酶的浓度或利用率、水的浓度或利用率或其它生理条件或化合物。

在另一实施方案中，可使用聚合物材料(参见MedicalApplicationsofControlledRelease,Langer和Wise(编辑),CRCPres.,BocaRaton,Florida(1974)；ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance,Smolen和Ball(编辑),Wiley,NewYork(1984)；Ranger和Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61；还参见Levy等,1985,Science228:190；During等,1989,Ann.Neurol.25:351；Howard等,1989,J.Neurosurg.71:105)。

在另一实施方案中，可将控制释放系统置于待治疗的靶区附近，从而仅需要一部分全身剂量(参见，如Goodson,MedicalApplicationsofControlledRelease,同上,第2卷,第115-138页(1984))。可使用Langer,1990,Science249:1527-1533)综述中讨论的其它控制释放系统。

在一些实施方案中，受试者和/或动物是哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、兔、羊)或非人灵长类动物(诸如猴、黑猩猩、或狒狒)。在其它实施方案中，受试者和/或动物是非哺乳动物，诸如斑马鱼。在一些实施方案中，受试者和/或动物可包含荧光标记的细胞(如用GFP)。在一些实施方案中，受试者和/或动物是包含荧光细胞的转基因动物。

在一些实施方案中，受试者和/或动物是人。在一些实施方案中，人是儿童。在其它实施方案中，人是成年人。在其它实施方案中，人是老年人。在其它实施方案中，人可能是指患者。

在某些实施方案中，人的年龄范围为约1至约5岁、约5至约10岁、约10至约15岁、约15至约20岁、约20至约25岁、约25至约30岁、约30至约35岁、约35至约40岁、约40至约45岁、约45至约50岁、约50至约55岁、约55至约60岁、约60至约65岁、约65至约70岁、约70至约75岁、约75至约80岁、约80至约85岁、约85至约90岁、约90至约95岁或者约95至约100岁。

在特定的实施方案中，人的年龄范围为至少60岁、或至少65岁、或至少70岁、或至少75岁、或至少80岁或至少85岁。原发性肝癌在老年人中特别常见。因此，本发明提供奎纳克林治疗老年人肝癌的方法和用途。在一个说明性实施方案中，使用奎纳克林提供给不能经受得住和/或耐受标准治疗(包括手术切除)的老年患者。在另一实施方案中，向老年患者(包括不能经受得住手术切除的老年患者)提供与化疗、化疗栓塞、放射疗法、冷冻手术、射频消融或酒精注射的一种或多种一起的作为佐剂或新佐剂疗法的奎纳克林。在另一个说明性实施方案中，使用奎纳克林向罹患晚期肝癌的老年患者提供姑息治疗。

在其它实施方案中，受试者是非人动物，因此本发明涉及兽医学使用。在特定的实施方案中，非人动物是家养宠物。在另一个特定实施方案中，非人动物是家畜。

本发明此外由以下非限制实施例说明。

实施例

在患有不同病因的肝肿瘤的患者中，设计并进行奎纳克林的多中心、开放标签、剂量递增、1b期安全性和耐受性研究。

实施例1：研究计划(一般研究设计和计划的描述)

签署知情同意之后，患者接受了筛选临床检查。在研究疗法之前，确认了对纳入/排除的依从性。

研究的受试者被连续入选到7个给药群组中。在每下一组群增加剂量。首先，患者服用负荷剂量。在接下来的几周研究(开始于第2周)期间，减少剂量，并且患者服用维持剂量直至研究完成(表1)。组群5中的患者在整个8周治疗期间服用相同的剂量。

表1.奎纳克林的给药方案

每个群组至少入选3名患者。如果在治疗4周后没有患者发生剂量限制性毒性(DLT)，则在下一个组群中紧接着又入选了3名患者。如果任何患者因为与研究疗法无关的原因过早地中止了从第1天之第4周的研究疗法，则入选新的患者(3名患者)到相同的给药群组中以进行研究疗法至少4周。并不重新分配退出研究的受试者的标识号。如果组群中有至少1名患者发生了DLT，则另外有3名患者服用相同剂量的研究产品。如果所述另外的3名患者无一发生DLT(1/6)，则在下一组群中继续剂量递增。如果所述另外的3名患者中有1人或多人发生DLT(2/6)，则停止剂量递增研。之前的剂量被认为是最大耐受剂量，并且用于II期临床研究。如果任何给药群组中的原初3名患者中有2人发生DLT，则停止剂量递增研，并且之前的剂量被认为是最大耐受剂量。

由数据安全监控委员会(DataSafetyMonitoringBoard)在治疗4周之后对下一组群中可能的剂量递增作出决定。在所述4周中，进行临床和实验室试验结果的综述进行。根据毒性的性质和程度决定最大耐受剂量。

剂量限制性毒性由以下不良事件来定义：持续超过7天的4级嗜中性白血球减少症、发热性嗜中性白血球减少症(升高的体温≥38℃和ANC<1000cl/μL)、伴随出血的4级血小板减少症或3级血小板减少症(QTcF>500msec)，以及与3级或4级毒性的任何其它药物相关的不良反应，除了：应答标准镇吐药治疗的恶心或呕吐，及无症状和可逆的非血液性3级实验室AE(在少于14天的奎纳克林阻断期间回到基线或1级)。将不良事件根据CTCAE4.0的毒性标准分级。

总的研究持续时间为2年和9个月。患者入选持续大约2.5年。患者参与研究的持续时间长达13周，包括1周筛选、8周治疗和治疗中止后的4周随访。当患者患有稳定的疾病时，2名患者在8周治疗之后接受了额外疗程的奎纳克林疗法。在用奎纳克林治疗8周后，根据RECIST1.1.标准评估治疗功效。

对每位患者分别作出在没有进展的研究患者中继续奎纳克林疗法的决定。对患有稳定疾病和具有部分或完全应答的患者继续进行治疗。此类患者以相同的维持剂量接受了数个额外周期的研究疗法，在所述患者被入选其中的给药群组中采用所述维持剂量。在研究疗法之后，对疾病进展的患者和由于AE或遭到参与研究的拒绝而不得不中止奎纳克林的患者随访4周。

表2：研究流程图

*在8周奎纳克林疗法之后，根据RECIST1.1标准评估功效，在没有进展的患者中分别作出继续奎纳克林疗法的决定。

**在治疗期间允许访视窗口±1天。

1.在首次剂量的奎纳克林之前的28天内进行所述程序；

2.生命体征包括：BP、心率、呼吸率、体温、体重和身高(仅在筛选时)；

3.血液学包括：血红蛋白、血细胞比容、WBC分类、RBC和血小板计数；

4.临床化学包括：钠、钾、氯化物、碳酸氢盐/CO₂/尿素、肌酸酐、葡萄糖、总胆红素、ALP、ALT、AST、总蛋白、白蛋白、钙、磷和镁；

5.尿液分析包括：用试纸进行颜色，澄清度，比重，血红蛋白、胆红素、葡萄糖和酮的测定，用试纸测定2+和更高进行显微镜检查；

6.在第一剂量之前的研究第1天，和给药后30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，对同意所述程序的患者进行PK取样；

7.在第15天(第2周)、第29天(第4周)和第43天(第6周)给药前进行PK取样；

8.对同意所述程序的患者，在在研究第4周进行肝肿瘤和健康组织的核心-针活检。还测定了活检样品中的奎纳克林浓度；

9.在与CT扫描相同的时间点确定了血清肿瘤标记。确定每种肿瘤的特定标记：例如，针对肝细胞癌的α-甲胎蛋白(AFP)、针对胃癌、结肠癌、胆管癌及胰腺癌的CEA和Ca-19.9。如果肿瘤标记的血清水平在治疗前是正常的，则不重新测定肿瘤标记水平；

10.凝血酶原时间(PT)；

11.在第12周，临床化学包括：肌酸酐、葡萄糖、总胆红素、ALP、ALT、AST、总蛋白和白蛋白；

12.在第29天(第4周)后–评估每位患者的奎纳克林安全性/耐受性；

13.在筛选时，由推荐进行额外周期的研究疗法的患者签署知情同意的修正条款；

14如果推荐患者进行额外周期的研究疗法，则以相同的维持剂量开奎纳克林。

在不早于施用研究产品(在研究第1天)前一周进行筛选访视。在获得书面知情同意之前，不进行研究相关的程序。最长筛选周期为7天。为了确定患者对必要的选择标准的依从性，临床评估包括以下：人口数据(包括出生日期、性别、年龄和种族)、病史(包括许多慢性感染(诸如HIV、丙型肝炎、乙型肝炎)和联合用药的信息)、生命体征(血压、呼吸率、脉搏、体温、身高和体重)、ECOG状况的评估、休息时的12-导联的ECG、肝脏的CT-扫描(根据机构标准进行)、实验室安全性试验、肿瘤标记试验、凝血试验和妊娠试验(针对妇女)。如果患者满足所有纳入标准且不符合任何排除标准，则使他/她加入该研究疗法中。

第1天：在研究第1天，进行以下检查和程序：体检、生命体征(血压、呼吸率、脉搏、体温、和体重)、ECOG状况的评估、研究产品的施用、研究产品的施用之后的不良事件的评估、联合用药改变的评估、PK血液取样和训练患者的日记完成(diarycompletion)和日记分发(diarydispensing)。

第8天(第1周)、第15天(第2周)、第22天(第3周)、第29天(第4周)和第43天(第6周)：在以上提及的各天，进行以下检查和程序：体检、生命体征(血压、呼吸率、脉搏、体温和体重)、ECOG状况的评估、实验室安全性试验、休息时的12-导联的ECG、凝血试验、不良事件的评估、联合用药改变的评估、PK血液取样(第15天(W2)、第29天(W4)和第43天(W6)(仅在同意所述程序的患者中进行试验))、肝活检以确定活检样品中奎纳克林的浓度(在第4周，在同意所述程序的患者中进行)及患者日记的分发。

第57天(第8周)–研究结束/过早中断访视的结束：在8周奎纳克林疗法之后，在访视的第8周进行所有程序。在治疗期间允许访视窗口±1天。如果由于不良事件或患者拒绝进一步参与研究而终止奎纳克林疗法，则还进行用于治疗中断的所有程序。进行以下检查和程序：体检、生命体征(血压、呼吸率、脉搏、体温和体重)、ECOG状况的评估、肝脏的CT扫描(在完成8周药物疗法的患者中进行)、实验室安全性试验、肿瘤标记、不良事件的评估、联合用药改变的评估、RECIST1.1标准的评估或采用可能继续研究疗法的决定(如在程序中描述的访视程序和额外周期的研究疗法中的访视)或者方案观察期间的患者随访，及患者日记的分发。注意有关患者体内稳定肿瘤过程和继续治疗的必要性的结论是由研究医生签署，并由所述方案的全国协调员批准。

随访周期：在最后剂量的IMP之后的14天(±3天)–打电话：进行以下检查和程序：ECOG状况的评估、不良事件的评估和联合用药改变的评估。

随访周期：在最后剂量的IMP之后的28天(±3天)：进行以下检查和程序：体检、生命体征(血压、呼吸率、脉搏、体温和体重)、ECOG状况的评估、实验室安全性试验(不进行尿液分析)、不良事件的评估和联合用药改变的评估。

过早研究中断：如果根据毒性标准CTCAE4.0的3级AE发生，则中止研究疗法，根据研究人员的观点其为治疗相关的或者形成的剂量限制性毒性的症状(参见一般研究设计和计划的描述)。中止所述研究疗法，并且患者进行了所有的第8周访视程序。在治疗中断4周之后，对所述患者进行随访。在源文件和CRF中完整记录所有研究撤销。如果根据CTCAE4.0毒性标准的非治疗相关的3级AE发生，则根据研究人员的观点如果认为没必要，那么就不中止研究药物。如果根据CTCAE4.0标准的4级AE发生，则无论事件和研究产物之间的关系如何任何患者都会退出研究。在以下情况下，任何患者也退出研究：AE与计划的检查和程序不一致，疾病进展、伴发病或疾病的严重恶化与研究参与偏离的方案不一致(包括治疗非依从性)，以及因为管理原因。如果研究人员认为患者最有兴趣退出的话，则患者可从研究中退出。如果任何患者在下次访视时不来诊所，则通过电话联系患者以确定这不是因为AE导致。如果过早中止研究疗法，则在源文件和CRF的合适部分中记录此类中止的主要原因。尽最大努力尽可能完整地完成和获得所有试验结果。

药代动力学评估：对所有患者进行药代动力学评估。入选到方案中的所有患者同意参与研究，并且在研究方案中说明的时间点采集血液样品。2名患者–0101和0307–同意肝活检。在4周奎纳克林疗法之后，采集2个组织样品–天然和肿瘤-以确定产物浓度。患者对食物有限制，即：在临床访视前一天和药代动力学评估当天禁用西柚汁、姜、咖啡、可可、茶和巧克力。

额外周期的研究疗法中的程序和访视：额外的治疗周期的数量是由主要研究人员确定的，并且取决于每8周评估的稳定疾病值。由主要研究人员决定继续治疗。在一个周期内，任何患者每4周来到该中心以接受：额外周期的疗法1(第12周和第16周)、额外周期的疗法2(第20周和第24周)和额外周期的疗法N(第n周和第n+4周)，其中n对应于从相关的N周期开始的第4周。

额外治疗周期的第12、20、28、n周：进行以下检查和程序：体检、生命体征(血压、呼吸率、脉搏、体温和体重)、ECOG状况的评估、实验室安全性试验(包括血液学、血液生物化学(包括丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶、胆红素(总计)、肌酸酐、葡萄糖和总蛋白)和尿液分析)、不良事件的评估、联合用药改变的评估及患者日记的分发。

额外治疗周期的第16周、第24周、第32(n+4)周：进行以下检查和程序：体检、生命体征(血压、呼吸率、脉搏、体温和体重)、ECOG状况的评估、肝脏的CT-扫描、实验室安全性试验(包括血液学和血液生物化学(包括丙氨酸转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶、胆红素(总计)、肌酸酐、葡萄糖和总蛋白))、尿液分析、肿瘤标记、不良事件的评估、联合用药改变的评估、RECIST1.1标准的评估和采用额外周期的治疗的决定，及患者日记的分发。就额外周期的研究疗法而言，将继续进行研究的患者包括到安全性分析(根据安全性标准)和功效分析(根据研究方案的功效标准)中。进行使用奎纳克林的研究疗法直至肿瘤进展或剂量限制性进展的体征出现，此后根据研究方案中的排除标准或者患者决定中止研究而使患者退出研究。在最后剂量的研究产物之后，根据访视进行随访访视(参见随访周期：在最后剂量的IMP–打电话之后14天(+/-3天)和随访周期：28天(在最后剂量的IMP之后+/-3天)。

研究群体的选择：筛选36名患者用于研究，并将其中32名入选至7个研究产物剂量逐步递增的给药群组中。至多入选6名患者到每个给药群组中(参见一般研究设计和计划的描述)。在第7号组群组群(具有研究批准的最大可能剂量的最后组群)中，由于不需要下轮剂量递增，报道了2例剂量限制性毒性。赞助公司决定认定所述剂量为第5组群中的最大耐受剂量(MTD)(400mg/天)并且停止下轮患者入选。向安全性监控委员会及时通知了赞助者的决定，并且安全性监控委员会不反对停止患者入选，因为实现了初始研究目标。

纳入标准：1.患有上皮来源的固体肿瘤的肝脏转移瘤或者肝细胞癌的患者，对于他们标准疗法失效或不存在；2.ECOGPS0–1和预期寿命>12周；3.年龄>18和<70岁的男性和女性；4.由以下标准定义的适当的器官功能：嗜中性粒细胞绝对计数(ANC)>1.500cl/μL、血小板计数>100.000cl/μL、血红蛋白>9.0g/dl、血清肌酸酐<1.5xULN、总血清胆红素<2.0xULN和ALT与AST<5.0xULN；5.患有肝细胞癌(肝功能分级A)的患者；6.患者同意在研究中使用有效形式的避孕；7.如果满足了纳入标准4，则患者完全从任何既往手术、放射疗法、局部或全身疗法中恢复了，除了疗法诱导的脱发或贫血；和8.患者提供了参加研究的书面的知情同意书。

排除标准：在第一剂量的奎纳克林的3天内患有急性感染的患者；在之前的5年内患有除非黑素瘤皮肤癌和宫颈上皮内瘤变之位的其它恶性肿瘤的患者；已知对奎纳克林超敏；患有未治疗的CNS转移瘤的患者；患有治疗的转移瘤但在研究中不服用皮质类固醇和参与了该试验神经学上稳定至少2个月的患者；用于研究中具有生育潜力的女性–怀孕、哺乳或拒绝使用有效形式的避孕；在之前的6个月内需要住院的3级或4级NYHA、心肌梗塞或急性冠脉综合征、糖尿病或COPD(在之前的6个月内)；在ECG上QTcF>470msec(女性)或>450msec(男性)的患者；HIV阳性的患者；急性复发性慢性乙肝或丙肝；具有器官移植的患者；患有银屑病或卟啉病的患者；精神病史和其它神经症史；葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏史；任何其它疾患，包括酒精和药物滥用，根据研究人员的观点这可防止患者参与研究或者研究风险增加；和在第一剂量的奎纳克林之前参与另一个临床研究至少1个月。

研究患者：患者分配通常，筛选36名患者用于研究(存在4例筛选失败)并且32名服用至少一个剂量的研究产物。筛选失败的主要原因是：高ALT水平(0201)，年龄>70岁(0202)，最近参与另一个临床研究(0302)，及高胆红素水平(0801)。32名患者中的13名(41％)根据研究方案完成了所有访视、进行了8周奎纳克林疗法，并在整个8周治疗期间满足80至120％。19患者(59％)退出研究：11名患者–由于疾病进展，7名患者–由于不良事件，1名患者–由于拒绝遵守方案要求。将所有研究受试者(32名患者)包括到安全性和药代动力学评估中，而将完成研究的所有患者(13名患者)包括到功效分析中。完成所有筛选程序的患者的年龄在25岁到71岁之间变化，而平均年龄是56岁。所有患者是欧洲人。大部分患者(23名患者–72％)是女性。以下提供了入选到研究中的患者的汇总表。

表3.入选到研究Q102LT/R1和进行奎纳克林疗法的32名患者的汇总数据

*PD–疾病进展；SD–稳定疾病；PR–部分响

表4.人口数据

从ITT-群体排除数据丢失的患者13名患者完成了研究疗法。存在4例筛选失败：0201和0202–基于纳入标准编号3：“年龄>18和<60岁的男性和女性”(根据研究方案，版本编号1)。患者0303不符合排除标准编号15：‘在1个月之前参与另一个临床研究”。患者0801不符合纳入标准编号4：“总胆红素<2.0xULN”。19名患者过早地从研究中退出(11名患者–由于疾病进展，7名患者–由于不良事件，和1名患者–由于患者拒绝遵循方案要求)。

尤其设立该研究以确定最大耐受剂量(MTD)(包括在不同病因的肝肿瘤中)。此外，基于RECIST1.1标准，确定奎纳克林安全性特性、进行奎纳克林的药代动力学参数的测定，及奎纳克林疗法在患有不同病因的肝肿瘤的患者中的可能功效的测定。

实施例2：所述方案指定的统计方法和样本量测定

统计和分析方案就说明性研究目标(如测定剂量限制性毒性、评估安全性、耐受性和药代动力学)而言，主要分析手段是描述性统计和图形表示。用以下参数总结和描述数字数据：观测次数，遗漏观测的次数，最小值、最大值、算术平均值、标准偏差、中值、模式、25百分位和75百分位。为了评估定性数据，提供了病例的数目和百分比年龄。在第一剂量的研究产物之前进行的测量/检查(在第1天访视)被认为是基线数据。将与基线的变化计算为访视Х的测量/检查结果与第1天访视的测量/检查结果的差值。所述统计方法详细描述于统计分析方案中。在SAS系统(版本9.3,SASInstituteInc.,Cary,NC,USA)中进行统计分析。

样本量测定在研究中，筛选36名患者，将其中的32名入选研究，并且13名患者完成进行了8周研究疗法的研究。在所有研究受试者中评估安全性，而在完成了研究的患者中评估可能功效(参见以下)。

分析数据集在研究中分析两个群体：意向治疗患者群体(ITT)：意向治疗患者群体(ITT)由所有入选用于研究的服用至少一个剂量研究产物的患者组成。安全性群体：安全性群体由所有入选用于研究的服用至少一个剂量研究产物的患者组成。研究ITT-群体和安全性群体有重合。

实施例3：治疗

口服奎纳克林(胶囊50mg)。给药方案取决于根据研究组群开给患者的剂量。

组群1

第1-7天负荷剂量–100mg(2粒胶囊)一天三次。

第8-56天维持剂量–100mg(2粒胶囊)每天早晨一次。

组群2

第1-7天负荷剂量–100mg(2粒胶囊)一天三次。

第8-56天维持剂量–早晨100mg(2粒胶囊)和4小时内100mg(2粒胶囊)。

如果DLT发生于第一组群中，则将第二组群的剂量减少到1/2：负荷剂量每天150mg和维持剂量每天50mg。

组群3

第1-7天负荷剂量–早晨150mg(3粒胶囊)，下午100mg(2粒胶囊)，和晚上100mg(2粒胶囊)。

第8-56天维持剂量–早晨150mg(3粒胶囊)和4小时内100mg(2粒胶囊)。

组群4

第1-7天负荷剂量–早晨150mg(3粒胶囊)，中午150mg(3粒胶囊)，和晚上100mg(2粒胶囊)。

第8-56天维持剂量–早晨150mg(3粒胶囊)和在4小时内150mg(3粒胶囊)。

组群5

第1-7天负荷剂量–早晨150mg(3粒胶囊)，中午150mg(3粒胶囊)，和晚上100mg(2胶囊)。

第8-56天维持剂量–早晨150mg(3粒胶囊)，中午150mg(3粒胶囊)，和晚上100mg(2粒胶囊)。

组群6

第1-7天负荷剂量–早晨200mg(4粒胶囊)，中午200mg(4粒胶囊)，和晚上100mg(2粒胶囊)。

第8-56天维持剂量–早晨200mg(4粒胶囊)，中午150mg(3粒胶囊)，和晚上100mg(2粒胶囊)。

组群7

第1-7天负荷剂量–早晨250mg(5粒胶囊)，中午250mg(5粒胶囊，和晚上100mg(2粒胶囊)。

第8-56天维持剂量–早晨200mg(4粒胶囊)，中午200mg(4粒胶囊)，和晚上100mg(2粒胶囊)。

既往疗法和联合疗法根据研究人员判定，开了所有被认为对患者健康状况所必需且不干扰研究产物的药品(除了那些被方案禁止的药品)的处方。研究人员记录了患者在研究中服用的所有药品，从知情同意日期到CRF适当段落。由于其部分为门诊患者研究，强调了患者对他们独自服用的任何产品的调查。患者被告知他们可服用药品以处理伴发病。在整个研究周期，剂量和给药频率一致。在研究期间，不允许患者使用任何以下产物与研究药物联用：基于金的药物(金诺芬、金硫葡糖、金硫丁二钠和硫代葡萄糖金)、镇静剂和抗精神病药物(硫利达嗪、匹莫齐特和美立廉)及在人体内用细胞色素Р450代谢其它药品(阿托西汀、可待因、替尼达普、非索罗定、噻吗洛尔、安理申和托特罗定)。在治疗期间，患者戒除了酒精，因为当暴露于奎纳克林时，醛脱氢酶被抑制和在乙醛形成阶段酒精降解被抑制，这将导致中毒症状(战栗、窒息、心悸、恐惧、面部红斑和体温升高)。

依从性在整个治疗期间，指示研究受试者带回他们的瓶子(无研究产物或部分填充研究产物))。收集所有瓶子。将片剂可说明性的结果记录在CRF中。通过剩余片剂的计算研究疗法的依从性。评估依从性在80至120％的范围内。32名研究受试者中的4名不符合该范围。

实施例4：功效和安全性参数(确定功效和安全性参数及方案)

功效参数的测量在8周的奎纳克林疗法之后，根据RECIST1.1标准评估可能功效。

安全性参数的测量.将所有服用至少一个剂量的奎纳克林的患者纳入安全性分析中。通过以下参数，持续评估研究中的患者安全性：不良事件和严重不良事件(AE和SAE)：在获得知情同意之后收集不良事件的所有信息。在功效分析部分中，将它们的频率、严重程度及与研究产物的关系详细描述和分析以及比在治疗组(给药群组)之间比较。还报道了单个AE的频率和发病率。

评估了常规实验室试验变化(主要是血液学和临床化学参数)。此外，将实验室结果制表与正常实验室值比较，并且在研究统计报告中提供表和散点图。实验室值的临床变化是根据它们与不良事件之间的关系来评估的或者(如果无症状)被认为是独立的AE。如本文所述，详述和分析此类变化。

表5.实验室安全性参数。

报告生命体征。生命体征包括：测量BP、HR、RR、体温、体重和身高(仅在筛选时)。

ECG评估在筛选时、第8天访视、第15天访视、第22天访视、第29天访视及第43天访视时评估ECG数据。

不良事件(AE)不良事件的工作定义为：施用了药物产品的患者或临床研究受试者中的任何不良医学事件，其并非必然与该治疗有因果关系。因此，AE是暂时与研究药物使用相关(无论是否认为与研究药物相关)的任何不良或不期望的迹象(如，临床上异常的实验室发现)、症状或疾病。所有研究受试者具有至少一种不良反应。31名患者中有27名报道了研究人员认为是治疗相关的不良反应：皮炎(29.0％)、恶心(29.0％)、虚弱(19.4％)、厌食症(22.6％)、淋巴细胞减少(12.9％)、体重减轻(19.4％)、高血糖(19.4％)、血红蛋白减少(16.1％)和头晕(12.9％)。大部分不良反应具有1-2级的毒性。据报道，1级不良事件存在于12名患者(38.7％)中，2级存在于13名患者(41.9％)中，并且3级存在于6名患者(19.4％)中。不存在4级不良事件。不希望被理论所束缚，之前已经针对奎纳克林列出了研究中报道的所有不良反应。研究结果显示产品奎纳克林在患有依赖雄激素的转移性前列腺癌的患者中，当第一周剂量为300mg/天(100mg，每天3次)时具有可接受的安全特性，随后转变为100mg/天的维持剂量。基于不良反应评估、实验室试验、ECG、生命体征及体检结果，不存在高毒性的不良反应。

严重不良事件(SAE)任何满足AE定义的不良医疗事件，其在任何剂量下：导致死亡、威胁生命、导致永久性或显著残疾或失能、需要住院或当前住院延期，及为受孕之前或妊娠期服用研究产物的患者的孩子或胎儿中的先天性异常或出生缺陷。运用医学和科学判断决定是否将其它疾患是否认定为是严重的，诸如并非立即威胁生命(不导致死亡或住院)但危害受试者安全性或需要干预以预防以上定义列出的其它结果中的一者的重要医疗事故。这些也被认为是严重的。“威胁生命”的定义-如果当事件发生时受试者处于立即死亡的风险中，则AE是威胁生命的；即其不包括如果其以更严重形式的发生其本应该引起死亡的反应。死亡：尽管存在所述事实，但考虑到研究群体，死亡是预期事件，并且其被报道为任何SAE。住院：任何住院都被报道为SAE，除了：根据方案预定的治疗或手术程序、需要住院评估基线状况/趋势的常规健康检查(例如，仪器试验方法)、准许治疗/手术指征而非治疗病理状态(研究前预定；需要相关文件)、或由于与健康状况不相关并且不需要疗法/手术干预的其它生活境况所导致的准许(例如，无家可归、不充分的经济状况、治疗中断、家境及管理原因)。鉴别、登记及报道不良事件和并发疾病。在研究中，研究医生随访不良事件。签署的知情同意数据报道的所有不良事件详述于源文件中，并且无论研究人员判断其与研究产物的关系如何将其转移至CRF。

为了评估每种不良事件的最大强度，研究人员使用了以下3级评分：轻度：受试者容易耐受且不干扰日常活动的AE，中度：足够不舒适并干扰正常日常活动的AE，或者重度：致使不能进行正常日常活动和妨碍正常日常活动的AE。

研究人员将事件与研究产物之间的关系评估为：不相关：清楚且明确地与外部因素相关且不满足不可能或可能关系的标准，或者相关：与研究产物明确的时间关系(与临床疾患或外部因素或其它指明的治疗方法相关，即疗法中断或剂量降低或改善之间存在清楚的时间关系(用激发试验将其复发，并且其具有已知形式的对研究药物的应答))。

研究中报道了七例严重不良事件，参见药代动力学部分的详细信息。

在8周的奎纳克林疗法之后，根据RECIST1.1标准评估功效。在第57天的访视时，评估本目标和非靶病灶的状况以及总治疗效果。

药代动力学参数和药代动力学评估。通过每位服用研究产品的受试者血清中的奎纳克林的血清浓度评估PK。以下提供了数据。在研究的单个药代动力学报告中提供了研究受试者体内奎纳克林的单个血清浓度的综合药代动力学评估。将具有用于药代动力学评估的血清样品的小瓶在-200℃下保存在研究中心中。一旦积累，将它们置于干冰中的保温集装箱中以用于俄罗斯医学科学院研究所“心理健康研究中心RAMS”实验室(thelaboratoryofInstitutionoftheRussianAcademyofMedicalSciences“MentalHealthResearchCenterRAMS”,Russia)测试。连同用于测定血清奎纳克林浓度的血清样品，向实验室提供2名患者的活检物质–0101和0307–以评估4周研究疗法之后产品在肝组织中的分布。在每种情况下，活检物质从肝肿瘤组织和肝脏的完整区域取得。

实施例5：功效分析

表6提供了包含以下的汇总信息：患者总数、按绝对数值计的过早退出研究的患者(由于AE和进展)总数、按绝对数值计的完成8周治疗的患者％、按绝对数值计的疗效评估％(总体和靶病灶)以及单个组群中的％和总计％。

表7提供了包含以下的汇总信息：患者总数，按绝对数值计的过早退出研究的患者(由于AE和进展)总数、按绝对数值计的完成8周治疗的患者％、按绝对数值计的％疗效评估(总体和靶病灶)，和按照诊断的组中的％(诊断一次的组中患者总数％)。

在8周奎纳克林疗法之后，根据RECIST1.1标准进行功效分析。图1提供了与基线数据相比，8周奎纳克林疗法之后的最大直径靶病灶的％变化的图示。表6是包含以下的汇总表：患者总数、按绝对数值计的过早退出患者的总数(基于AE和进展)、按绝对数值计的完成8周治疗的％、按绝对数值计的疗效评估％(总体和靶病灶)以及单个组群中的％和总计％。

表6

*CR＝完全应答NA＝不适用PR＝部分应答PD＝进行性疾病

SD＝稳定疾病NE＝无法评价

由组群中患者总数计算出的％；由患者总数计算出的％(32名患者-用于计算退出和完成研究疗法的患者，13名患者–用于计算患者的总体应答和靶病灶的状况)

表7患者总数、按绝对数值计的过早退出的患者的总数(基于AE和进展)、按绝对数值计的完成8周治疗的％、按绝对数值计的％疗效评估(总体和每个靶病灶)及通过诊断组中％(诊断一次的组中患者总数的％)的汇总表

CR＝完全应答；NA＝不适用；PR＝部分应答；PD＝进行性疾病；SD＝稳定疾病；NE＝无法评价

由组群中患者总数计算出的％；由患者总数计算出的％(32名患者-用于计算退出和完成研究疗法的患者，13名患者–用于计算患者的总体应答和靶病灶的状况)

8周研究疗法之后的目标和非靶病灶的状况在8周奎纳克林疗法之后，6名(46％)患者具有评估为疾病进展的靶病灶状况，6名患者(46％)–稳定疾病和1名患者(8％)–部分应答。按照靶病灶状况的稳定疾病出现在组群1中的2名患者(100％)、组群3中的2名患者(67％)及组群6中的2名患者(100％)中。

将8周研究疗法后的非靶病灶在5名患者(39％)中评估为疾病进展、部分应答/稳定疾病–4名患者(31％)和不适用–4名患者(31％)。在靶病灶状况被评估为稳定疾病的6名患者中，3名患者具有评估为完全应答/稳定疾病的非靶病灶状况(组群3中的1名患者和组群6中的2名患者)，1名患者具有评估为不适用的非靶病灶状况，以及剩下的2名患者具有评估为疾病进展的非靶病灶状况。在7名患者(54％)中观察到新病变，其中两名具有为稳定疾病的靶病灶状况。

8周研究疗法后的总体治疗应答。在8周研究疗法后，将总体治疗应答在8名患者(62％)中评估为疾病进展：组群1中的1名患者(50％)、组群2中的1名患者(100％)、组群3中的2名患者(67％)、组群4中的2名患者(100％)和组群5中的2名患者(67％)。4名患者(31％)具有评估为稳定疾病的总体治疗应答，而1名患者(8％)具有评估为部分应答的总体治疗应答。总体应答被评估为稳定疾病的4名患者中均未发生任何SAE。总体应答被评估为部分应答的患者具有1例与所述疾病相关的SAE(胸腔积液)。

事后分析。与筛选访视(基线数据)相比，第8周靶病灶的最大直径总和的平均百分比变化为增加21％(范围：-46至96％)。两名患者的最大直径的总和从基线到第8周降低：组群5中的患者和组群6中的患者0117。患者0306具有为部分应答的靶病灶状况、为部分应答/稳定疾病和总体应答为部分应答的非靶病灶状况。患者0117具有为稳定疾病的靶病灶状况，为部分应答/稳定疾病和总体应答为稳定疾病的靶病灶状况。在第6周，观察两名患者中研究产物的最高血清浓度：患者0306为219ng/ml，患者0117为196ng/ml。

进行研究疗法的患者的应答差异性的分析提供在1b期临床研究中完成奎纳克林疗法的13名患者临床应答的数据。研究设计目标在于发现产品的最大耐受剂量，并且不表明存在服用安慰剂的患者的对照组。基于RECIST1.1标准的奎纳克林疗法的可能功效评估允许鉴定在诊断一次的患者中对8周疗法的应答与样品的其它患者相比的差异，因为测量次数对于统计分析仍然可接受。

作为试验参数，使用以下：与研究前的筛选直径相比，靶病灶直径的百分比变化(％靶病灶变化)和对研究疗法的靶病灶应答(靶病灶应答)及总体应答，按分数计：0–疾病进展(PD)、1–稳定疾病(SD)、2–部分应答(PR)和3–完全应答。

表8.基线试验数据–在1b期临床研究的13名患者中对研究疗法的应答

表9.基于学生T检验在单个组的患者和剩余样品中对研究疗法应答的比较

表10.基于学生T检验在联合组的患者和剩余样品中对研究疗法应答的比较

差异显示在研究期间患有GI癌症的患者具有疾病进展，而患有肝癌、乳腺癌及唾液腺癌的患者具有稳定疾病。

关于对治疗的应答评估的诊断和结果，下表提供了入选至研究的完成了治疗的患者的结构数据(表11-15)：

表11.入选至研究的患有各种类型肿瘤的患者的结构

由组群中患者总数计算的％，2-由患者总数(32名患者)计算的％

表12.完成了疗程的患有各种类型肿瘤的患者的结构

由组群中的患者总数计算的％，2-由患者总数(13名患者)计算的％

表13.根据RECIST标准分析完成8周治疗的患有各种类型肿瘤的患者中的总体应答

表14.根据RECIST标准评估在完成8周治疗的患有各种类型肿瘤的患者中的靶病灶应答

表15.在不同类型肿瘤的组中靶病灶的平均应答值

	N	均值	STD	SE	中值	最小值；最大值
							结肠癌	6	34.55	33.13	13.52	30.9	-1.9；95.5
肝细胞癌	2	7.85	7.71	5.45	7.85	2.4；13.3
							乳腺癌	2	-14.75	44.62	31.55	-14.75	-46.3；16.8
头颈癌	1	8.4	N/A	N/A	8.4	8.4；8.4
							小肠癌	1	30.4	N/A	N/A	30.4	30.4；30.4
胃癌	1	44.7	N/A	N/A	44.7	44.7；44.7

治疗依从性的评估对于所有入选至研究中的患者，评估的治疗依从性的范围为80-120％，除了在4名患者中报道了5例事件：组群3中过早研究退出/终止访视的1名患者，组群5中过早研究退出/终止访视的2名患者，及在第3周过早研究退出/终止访视的1名患者。

药代动力学评估材料和方法从每位患者采集血液样品仪测定药物施用前(第1天)和9个时间点时(总计–10个时间点)的奎纳克林浓度：第1天–施用研究药物前1小时、第1天–施用研究药物后30分钟、第1天–施用研究药物后1小时、第1天–施用研究药物后2小时、第1天–施用研究药物后4小时、第1天–施用研究药物后8小时、第2天–施用研究药物后24小时、第15天–施用研究药物前、第29天–施用研究药物前及第43天–施用研究药物前。在4周奎纳克林疗法之后，从两个区域(肿瘤组织和正常组织)采集2名患者(0101和0307)的活检样品以测定奎纳克林浓度。将血清样品中奎纳克林的测定作为对从患有不同病因的肝肿瘤并在研究Q102LT/R1中服用奎纳克林的32名患者获得的生物样品分析的一部分用质谱进行。用三重四极杆质谱仪Agilent6410进行检测。用高效液相色谱法-串联质谱分析均质化的肝组织样品。

结果显示，已经在给药后第15天获得了奎纳克林的稳态血浆浓度，不希望被理论所束缚，其可与第一天治疗的高负荷剂量相关。

表16.在多天研究疗法后各种组群中奎纳克林的稳态浓度(ng/ml)

组群	N	均值	STD	SE	最小值	中值	最大值	模式	CV％	Mgeom
											1	11	54	33	10	10	57	98	88	61.1	42
2	7	70	65	25	9	47	199	190	93.7	46
											3	15	103	100	26	11	78	428	417	97.1	73
4	8	162	75	27	73	157	311	238	46.6	147
											5	13	154	133	37	12	126	521	509	86.4	105
6	8	196	47	17	150	189	295	145	24.0	192
											7	4	131	57	29	82	115	213	131	43.5	123

在试验剂量的范围内，建立产品药代动力学的线性度，其显示为浓度/剂量比的不变性。该值为0.44±0.08(ng/mg)x10^-6并且在研究组群之间不存在差异(由于测量次数太少，所以不考虑第7组群)。

表17.多天研究疗法后各组群中奎纳克林的药代动力学参数

奎纳克林的特征在于密集消除；总清除值平均为23ml/(min*kg)，不希望被理论所束缚，其与人的肾血流-21ml/(min*kg)相当。

下表提供了在两名患者中肝活检的结果：

表18.患者0101，研究疗法–4周

表19.患者0307，研究疗法–4周

*-肿瘤样品**-正常组织样品

不希望被理论所束缚，做出以下结论：血液中的单个药物浓度存在较高的可变性(浓度值的变异系数>100％)，已经在给药的第15天获得奎纳克林的稳态浓度，在试验的维持剂量(100-450mg/天)的范围内产品药代动力学的线性度，奎纳克林(特征在于密集消除)的产品清除相当于诸如肾血流速的生理值，而肝产品浓度多次高于血液浓度。

在服用奎纳克林的32名患者中，19名患者过早中止研究：11名患者由于疾病进展、7名患者由于不良事件(4名患者–DLT，3名患者–与疾病进展相关且与治疗无关的其它不良事件)及1名患者由于拒绝遵守方案要求。

在13名患者中评估用奎纳克林治疗8周治疗所获得的抗癌功效。一名乳腺癌患者(8％)具有部分应答，四名患者(31％)–稳定疾病(乳腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌和直肠癌各1名患者)，及八名患者(62％)具有疾病进展(5名结肠癌患者与患有胃癌、肝细胞癌和小肠癌的各1名的患者)。

主要位于肝脏的目标治疗应答更明显：部分应答–1名患者(8％)，稳定疾病–6名患者(46％)和疾病进展–6名患者(46％)。

未评估临床作用的周期；然而，患有肝细胞癌的一名患者长期患有伴随奎纳克林疗法的稳定疾病(7.5个月)。

尽管肝中产品浓度高，奎纳克林对固体肿瘤的肝转移瘤和肝细胞癌有抗癌作用。例外是乳腺癌肝转移瘤的患者，其具有奎纳克林疗法的临床作用。两名患者之前均进行了疗程的化疗和激素疗法，并且具有肝转移瘤。

实施例6：安全性分析

暴露程度在研究开始前，由赞助公司向所有地点提供为各自具有50mg奎纳克林(60粒胶囊)的瓶的研究产物。32名患者服用至少1个剂量的研究产物，其中13名完成了奎纳克林疗法(用奎纳克林治疗8周)。

不良事件报道开始于筛选呈现起始时(筛选周期持续长达4周)。尽管事实是患者在此期间不进行研究疗法，但进行患者选择的若干程序。安全性群体包括所有服用至少1个剂量的研究产物的患者的数据。

32名患者的各具有至少1例AE。研究中报道了总计246例AE，其中29名患者中报道的135例(91％)被评估为治疗-相关的。通常，报道的具有治疗相关AE的患者的比例在各组患者中是相当的。

在研究中，7名患者(22％)报道了与研究产物不相关的7例严重不良事件(SAE)：组群1：4名患者(67％)：0102、0104、0303(疾病进展)和0103(胆汁淤积性黄疸)，组群3：1名患者(17％)：0108(胆汁淤积)，及组群5：2名患者(29％)：0306(胸腔积液)和0307(腹水)。

2名患者具有被评估为威胁生命的AE：患者0102(组群1)–虚弱，患者0108(组群2)–胆汁淤积。不良事件并非治疗相关的；随后，患者进展。

7名患者(22％)具有导致过早研究退出的AE，他们中的4名被评估为DLT，和其它3例AE报道于具有疾病进展的患者中(非治疗相关的)：组群1：2名患者(33％)：0103(胆红素增加)和0303(副肿瘤综合征、下肢髂股深静脉血栓)、组群3：1名患者(17％)：0304(上腹部痛-DLT)、组群4：1名患者(33％)：0601(急性肾功能不全)、组群5：1名患者(14％)：0112(腹泻-DLT)及组群7：2名患者(67％)：0120和0308(ALT升高-DLT)。3名患者(9％)具有导致死亡的AE：组群1：2名患者(33％)：0102和0104(疾病进展)，及组群3：1名患者(17％)：0108(胆汁淤积)。

表20和21提供了报道周期中报道的所有AE的汇总信息。

表20.在被审查安全性评估的患者的各个给药群组的研究中报道的AE类型

1-由组群中的患者总数计算的％

2-由患者总数(32名患者)计算的％

表21.在被审查安全性评估的患者的各个给药群组的研究中报道的AE的严重程度

由组群中的患者总数计算的％

由患者总数(32名患者)计算的％

不良事件的评估大部分报道的AE为轻度或中度–246例AE中的206例。18名患者(56％)具有至少1例重度AE(组群1中的4名患者(67％)，组群2中的1名患者(25％)，组群3中的2名患者(33％)，组群4中的2名患者(67％)，组群5中的5名患者(71％)，组群6中的1名患者(33％)及组群7中的3名患者(100％))。

最常见的重度AE是虚弱(18名患者中的5名)、上腹部痛(18名患者中的4名)、ALT升高(18名患者中的4名)、AST升高(18名患者中的3名)、胆红素增加(18名患者中的3名)和疾病进展(18名患者中的2名)。所有重度AE均报告为单独病例。所有组群均具有类似的AE发生率(平均为6–9例AE/患者)。

最常见的不良事件为：皮肤发黄(26名患者(81％))：组群1中–6名患者(100％)，组群2中–3名患者(75％)，组群3中–6名患者(100％)，组群4中–3名患者(100％)，组群5中–5名患者(71％)，组群6中–1名患者(33％)和组群7中–2名患者(67％)；虚弱(18名患者(56％))：组群1中–4名患者(67％)，组群2中–2名患者(50％)，组群3中–2名患者(33％)，组群4中–1名患者(33％)，组群5中–6名患者(86％)，组群6中–1名患者(33％)和组群7中–2名患者(67％)；上腹部痛(12名患者(38％))：组群1中–4名患者(67％)，组群3中–2名患者(33％)，组群4中–1名患者(33％)，组群5中–3名患者(43％)和组群6中–2名患者(67％)；及恶心(10名患者(31％))：组群1中–2名患者(33％)，组群2中–1名患者(25％)，组群3中–1名患者(17％)，组群4中–1名患者(33％)，组群5中–4名患者(57％)和组群7中–1名患者(33％)。

最常见的治疗相关的AE是：皮肤发黄(24名患者(75％))、恶心(9名患者(28％))、上腹部痛(8名患者(25％))、腹泻(7名患者(22％))、ALT升高(7名患者(22％))、AST升高(5名患者(16％))和虚弱(4名患者(13％))。

表22.最常报道的AE的汇总表

表23.最常见治疗相关的AE的汇总表

由组群中的患者总数计算的％2-由患者总数(32名患者)计算的％

表24.各个最常见AE的表

表25.各个最常见治疗相关的AE的表

由组群中的患者总数计算的％2-由患者总数(32名患者)计算的％

在不足10％的患者中报道了所有其它AE。在所有的实验室异常中，最常见的异常是AST升高(10例事件)和ALT升高(10例事件)。通常，15名患者报道了48例临床实验室异常。不希望被理论所束缚，研究人员认为不存在治疗相关的SAE。

产品奎纳克林显示了相对低的毒性。并未报道治疗相关的严重不良事件、威胁生命的事件及死亡，除了4例DLT。

实验室临床分析研究人员持续分析了以下主要实验室安全性参数：血液学、临床化学、凝血值、一般尿液分析结果及ECG。在研究中心的当地实验室进行试验。试验结果记录在患者的CRF中。

表26提供了研究中记录的所有临床实验室异常的汇总信息。

表26.临床实验室异常

总之，15名患者报道了48例临床实验室异常。

体检。在报道期期间，每位患者报道了至少一次体检的临床异常结果。在筛选访视时，6名患者具有体检临床异常结果，而在第1天访视时无异常。

在每次访视时具有体检临床异常结果的患者的数量在第1周–第6周的访视间相当(11-15名患者(34-47％))。在这过早研究中断/研究结束访视时进行体检的30名患者中，临床异常发生于24名患者(75％)中(此类情况在筛选访视，第1天不存在)。

总之，不希望被理论所束缚，临床研究显示奎纳克林具有剂量水平范围在1-6的相对低的毒性(按照方案给药：负荷剂量–300mg/天，维持–100mg，并包含在内直至以以下剂量给药：负荷剂量500mg/天，维持–450mg/天)。施用的口服途径和其选择性肝累积与临床图像中常见的胃肠道毒性相关。药物相关的胃肠道毒性事件是恶心(28％患者)、肝投射区(liverprojection)中的上腹部痛(25％)、腹泻(22％)、ALT升高(22％)和AST升高(16％)。随着药物剂量增加，腹泻和肝酶增加的上升的发病率和严重程度显示出了较差的趋势(表23)。其它最常见的治疗相关不良作用是皮肤色素沉着(75％)和虚弱(13％)。这后两种并发症在所有组群中具有类似的发病率和强度。

在研究中，7名患者具有严重不良事件(SAE)和2名患者具有严重程度被评估为威胁生命的不良事件(AE)。不希望被理论所束缚，所述不良事件与疾病进展相关且与治疗不相关。7名患者具有导致过早研究退出的不良事件，其中4例为治疗相关的并被评估为DLT(2名患者中上腹部痛、腹泻和ALT升高)，并且3例其它不良事件与疾病进展相关。

在治疗期间，3名患者由于疾病进展死亡。尚未报道与药物毒性相关的死亡。不希望被理论所束缚，奎纳克林不影响心搏、骨髓造血功能及其它实验室值。通常，治疗相关的不良事件在所有组群中具有类似的发生率，并且尚未注册与治疗相关的严重和威胁生命的不良事件，除了4例DLT。

等同形式

尽管本发明已经连同其特定的实施方案一起得以描述，但应理解其能够进行另外的修饰，并且本申请意在涵盖大体上符合本发明原则的并且包括诸如落入本发明所属技术领域内公知或惯用的手段、诸如可应用于前文阐述的实质特征以及诸如落入随附权利要求范围内的此类对本公开的违反的本发明的任何变型、用途或变更。

本领域的技术人员将认识到或能够确定至多使用本文特别描述的特定实施方案的常规实验、数种等同形式。此类等同形式意在被涵盖于以下权利要求的范围内。

通过引入并入

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如本文所用，所有标题仅仅用于组织，而并非意在以任何形式限制本公开。任何单独段落的内容可同样地适用于所有段落。

Claims (40)

1.奎纳克林在治疗耐受标准治疗的肝癌的药剂的制造中的用途。

2.奎纳克林在治疗转移性癌症的药剂的制造中的用途，所述转移性癌症为肝来源的或者已经从另一器官转移至所述肝。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述肝癌耐受化疗、化疗栓塞、放射疗法、冷冻手术、射频消融或酒精注射的一种或多种。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述肝癌是不可切除的和/或存在于具有选自肝硬化和肝炎的妨碍手术的共存医学病况的受试者中。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述肝癌存在于具有过表达一种或多种多重耐药性泵的细胞的肝中。

6.根据权利要求5所述的用途，其中所述多重耐药性泵是P-糖蛋白和多重耐药性-相关蛋白(MRP)的一种或多种。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述治疗包括减少肝肿瘤负荷、减小肝肿瘤体积和稳定疾病的一种或多种。

8.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述治疗包括姑息治疗。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中对所述肝癌进行索拉非尼和/或TRC105治疗。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述肝癌是原发性肝癌。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)、胆管癌、血管肉瘤和肝母细胞癌的一种。

12.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述肝癌是继发性肝癌。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述继发性肝癌是以下的一种或多种：结肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和黑素瘤。

14.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中将所述肝癌分类为局部可切除、局部不可切除和晚期的一种或多种。

15.根据权利要求1-14所述的用途，其中所述肝癌表达组织标记、血清标记、肿瘤细胞标记和遗传标记的一种或多种。

16.根据权利要求15中任一项所述的用途，其中所述肝癌表达α-甲胎蛋白。

17.一种治疗肝癌的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的奎纳克林，其中所述肝癌耐受标准治疗方法。

18.一种治疗癌症的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的奎纳克林，其中所述癌症是肝来源的转移性癌症或者从另一器官已经转移至所述肝的转移性癌症。

19.一种治疗肝癌的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的奎纳克林，其中向所述患者以每天约400mg施用奎纳克林约两周以获得稳态浓度。

20.根据权利要求19所述的方法，其中在获得奎纳克林的稳态浓度之后向所述患者施用维持剂量的奎纳克林。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述维持剂量为约350mg、或300mg、或250mg、或200mg、或150mg、或100mg的奎纳克林。

22.根据权利要求17-21中任一项所述的方法，其中在施用期间向所述患者施用减少副作用的额外的药剂以获得奎纳克林的稳态浓度，其中所述额外的药剂是镇吐药、洛哌丁胺、地芬诺酯和阿托品的一种或多种。

23.根据权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述肝癌耐受化疗、化疗栓塞、放射疗法、冷冻手术、射频消融或酒精注射的一种或多种。

24.根据权利要求17-23中任一项所述的方法，其中所述肝癌是不可切除的和/或存在于具有选自肝硬化和肝炎的妨碍手术的共存医学病况的受试者中。

25.根据权利要求17-24中任一项所述的方法，其中所述患者的肝细胞过表达一种或多种多重耐药性泵。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述多重耐药性泵是P-糖蛋白和多重耐药性-相关蛋白(MRP)的一种或多种。

27.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中所述治疗包括减少肝肿瘤负荷、减小肝肿瘤体积的一种或多种。

28.根据权利要求17-26中任一项所述的方法，其中所述治疗包括姑息治疗。

29.根据权利要求17-28中任一项所述的方法，其中对所述患者进行索拉非尼和/或TRC105治疗。

30.根据权利要求17-29中任一项所述的方法，其中所述肝癌是原发性肝癌。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述原发性肝癌是肝细胞癌(HCC)、胆管癌、血管肉瘤和肝母细胞癌的一种。

32.根据权利要求17-28中任一项所述的方法，其中所述肝癌是继发性肝癌。

33.根据权利要求32所述的方法，其中所述继发性肝癌是以下的一种或多种：结肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和黑素瘤。

34.根据权利要求17-33中任一项所述的方法，其中所述肝癌表达组织标记、血清标记、肿瘤细胞标记和遗传标记的一种或多种。

35.根据权利要求34中任一项所述的方法，其中所述肝癌表达α-甲胎蛋白。

36.根据权利要求17-35中任一项所述的用途，其中所述肝癌被分类为局部可切除、局部不可切除和晚期的一种或多种。

37.一种治疗癌症的方法，其包括向罹患可能转移至肝的肿瘤的患者施用有效量的奎纳克林新佐剂疗法。

38.根据权利要求37所述的方法，其中可能转移至肝的所述肿瘤是以下的一种或多种：结肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、胆管癌、食道癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌和黑素瘤。

39.奎纳克林在用于治疗肝癌的适用于口服施用的药剂的制造中的用途，其中所述药剂包含剂量数量为300-400mg的奎纳克林。

40.一种约300-400mg奎纳克林的口服给药方案，其包括至少约30单位剂量。