KR20130073873A - 간암의 치료에 사용하기 위한 유기 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 간세포 암종 또는 간암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체, 또는 수화물 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 간세포 암종 (HCC) 또는 간암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 또는 그의 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것이고, 간세포암 또는 간암의 치료에 있어서의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온의 용도에 관한 것이다.
간세포 암종 (HCC) 또는 간암의 관리는 주요 쟁점이다. HCC의 발병 및 진행은 혈관생성(angiogenesis)에 매우 의존적이다. VEGF (혈관 내피 성장 인자), 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 및 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) 및 이들의 수용체는 HCC 신생혈관 형성과 관련이 있다. FGFR3 (섬유아세포 성장 인자 수용체 3)의 과다발현이 HCC에서 기술되어 왔다.
현재, 진행성 HCC 환자의 치료 선택권이 제한되어 있다. 지금까지 HCC에 대해 승인된 치료가 소라페닙(sorafenib)으로 유일하다. 따라서, 환자 및 전문의는, 특히 절제불능의 HCC를 갖거나, 수술에 적격하지 않거나, 국소 수술에 적격하지 않거나, 또는 수술 후에 질환 진행에 직면한 환자에 대해 명백히 대안적인 치료가 없었다. 상기 환자는 더이상 대안적인 요법이 없는 상황에 있다. 소라페닙의 장점에도 불구하고, 상기 환자의 전체 생존기간 중앙값은 1년을 초과하여 연장되지 않았다. 절제불능의 HCC를 갖는 환자에서의 1차 소라페닙 치료로부터의 전체 생존기간 중앙값은 10.7 개월 (문헌 [Llovet et al, N Engl J Med; 2008, 359: 378-390])이었고, 아시아-태평양 지역의 HCC 환자에서의 전체 생존기간 중앙값은 6.5 개월 (문헌 [Cheng et al, 2009, Lancet Oncol 10: 25-34])로 훨씬 더 단기간이었다. 소라페닙 치료 중에 진행된 진행성 HCC 환자를 위한 효과적인 승인된 치료가 없다. 공개된 데이터에 기초하여, 2차 치료로서의 (즉, 수술 후의) 소라페닙 치료 중에 또는 소라페닙 치료 후에 진행된 HCC 환자에서, 전체 생존기간 중앙값이 약 5 개월인 것으로 가정된다. 게다가, 가능한 경우, 상기 치료와 관련된 부작용, 예를 들어 고혈압 및 수족 증후군 (HFS) 또는 수족 피부 반응 (HFSR)을 모니터링 및 관리할 필요가 있다.
따라서, 높은 사망률 및 이환률을 나타내는 상기 환자 집단을 위한, 보다 나은 전신 요법에 대해 미충족된 의학적 필요성이 있다.
본 발명에 이르러, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물이 간세포 암종 (HCC) 또는 간암의 동물 모델에서 종양 용적을 효율적으로 감소시킴으로써 상기 문제점들을 해결할 수 있고, 따라서 HCC 또는 간암을 위한 신규한 치료 선택권을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 상기 치료는 이전에 치료가 없거나 이러한 치료 선택권이 없었던 환자 카테고리에 추가 치료 선택권을 가져오도록 하기 때문에 이점이 있다. 예를 들어, 승인된 약물에 HCC 불응성을 가지거나 상기 약물에 반응을 하지 않는 환자, 및/또는 또다른 약제 (예컨대, 소라페닙 치료)에 과민성이 있거나 몇몇 부작용에 직면하는 환자, 예컨대 고혈압성 환자, 수족 증후군 (HFS) 또는 수족 피부 반응 (HFSR)이 발병한 환자와 같은 환자에게 상기 치료가 적합하지 않도록 하는 잠재적 조건 때문에, 몇몇 환자는 현재 승인된 요법, 예컨대 소라페닙으로 치료할 수 없었을 수도 있다.
4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 I에 제시된 구조를 가진다.
<화학식 I>
화학식 I의 화합물은 다양한 단백질 키나제, 예컨대 티로신 수용체 키나제 (RTK)를 억제한다. 따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 혈관생성을 억제하고 증식성 질환, 예컨대 간세포 암종 또는 간암을 치료하는 데에 유용하다. 상기 화합물 및 모노-락트산 염을 비롯한 그의 염의 제조는 미국 특허 제6,605,617호, 제6,774,237호, 제7,335,774호 및 제7,470,709호, 및 미국 특허 출원 제10/982,757호, 제10/982,543호 및 제10/706,328호, 및 공개 PCT 출원 WO2006/127926 및 WO2009/115562에 기재되어 있으며, 이들 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
화학식 I의 화합물의 모노-락테이트 염은, 예컨대 일수화물 형태 및 무수 형태를 비롯한 다양한 다형체로 존재한다. 다형체는, 물질의 동일한 조성물 (수화물 및 용매화물을 포함함)이 특정 결정질 형태에 특이적인, 상이한 열역학적 및 물리적 특성을 나타내는 상이한 격자 배열로 결정화하는 경우 발생한다.
수용체 티로신 키나제 (RTK)는 발생학적 세포 성장 및 분화, 성체 조직의 리모델링 및 재생을 조절하는 막횡단 폴리펩티드이다. 성장 인자 또는 사이토킨으로 공지된 폴리펩티드 리간드는 RTK를 활성화시키는 것으로 알려져 있다. RTK의 신호전달은 리간드 결합, 및 수용체의 이량체화를 초래하는 수용체 외부 도메인의 형태 변화를 포함한다. RTK와 리간드의 결합은 특정 티로신 잔기에서의 수용체 트랜스-인산화를 초래하고, 이어서 세포질 기질의 인산화를 위해 촉매 도메인이 활성화된다.
화학식 I의 화합물은 티로신 키나제를 억제한다. 티로신 키나제는 Cdc2 키나제 (세포 분열 주기 2 키나제), Fyn (SRC, FGR, YES와 관련된 FYN 종양유전자 키나제), Lck (림프구-특이적 단백질 티로신 키나제), c-Kit (줄기 세포 인자 수용체 또는 비만 세포 성장 인자 수용체), p60src (본래 로우스 육종 바이러스(rous sarcoma virus)의 v-src 종양유전자로 확인된 티로신 키나제), c-ABL (본래 아델손 백혈병 바이러스(Adelson leukemia virus)로부터 단리된 종양유전자 생성물을 나타내는 티로신 키나제), VEGFR3, PDGFRα (혈소판 유래 성장 인자 수용체 α), PDGFRβ (혈소판 유래 성장 인자 수용체 β), FGFR3 (섬유아세포 성장 인자 수용체 3), FLT-3 (fms-유사 티로신 키나제-3) 또는 Tie-2 (lg 및 EGF 상동성 도메인을 갖는 티로신 키나제)일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 몇몇 실시양태에서, 티로신 키나제는 Cdc2 키나제, Fyn, Lck 또는 Tie-2이고, 몇몇 다른 실시양태에서, 티로신 키나제는 c-Kit, c-ABL, p60src, VEGFR3, PDGFRα, PDGFRβ, FGFR3 또는 FLT-3이다.
RTK의 2종의 하위부류는 혈관 내피에 특이적이다. 이것에는 혈관내피 성장 인자 (VEGF) 하위부류 및 Tie 수용체 하위부류가 포함된다. 클래스 III RTK에는 혈관 내피 성장 인자 수용체 1 (VEGFR-1), 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2) 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 3 (VEGFR-3)이 포함된다.
본 발명은, 예를 들어 고혈압을 갖는 HCC 환자에서, 수족 증후군 또는 수족 피부 반응이 발병했었거나 발병한 HCC 환자에서, 예컨대 또다른 치료하에 있는, 예컨대 소라페닙 치료하에 있는 환자에서, 절제불능의 HCC를 갖는 환자에서, 수술에 적격하지 않거나 국소 수술에 적격하지 않거나, 또는 예컨대 임의의 상기 언급된 치료 후에 질환 진행에 직면한 환자에서, 또는 또다른 HCC 또는 간암 요법에 과민성 또는 내성이 있는 환자, 예컨대 소라페닙에 대한 HCC 내성을 갖는 환자, 또는 소라페닙에 반응하지 않는 HCC를 갖는 환자 또는 소라페닙에 과민성이 있는 환자에서, 간세포 암종 또는 간암 (예를 들어, 진행성 간세포 암종, 바르셀로나(Barcelona) HCC 단계 C)의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
실제로, 치료적 처치와 연관된 부작용은 환자에게 불쾌감을 주고, 심지어 몇몇 환자들은 상기 치료를 받는 것을 주저할 수도 있다. 예를 들어, 수족 증후군이 있는 경우, 화학요법 치료는 수족 증후군의 악화를 예방하기 위해 일시중단하거나 용량을 조정 (예컨대, 낮춤)할 필요가 있고, 이는 환자의 HHC 상태가 더이상 적절하게 제어되지 않는 것을 초래할 수 있다. 이에 더하여, 상기 부작용은 이들을 모니터링하고 관리하기 위해 추가의 비용을 요구한다.
본 발명에 따라, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 호변이성질체, 또는 그의 혼합물은 HCC에 대한 유일한 활성 성분으로서 사용된다.
추가로, 본 발명은 간세포 암종 또는 간암을 치료하는 데에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체, 또는 수화물 또는 용매화물을 제공한다. 본 발명에 따라, 화합물 I은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 예를 들어 락테이트 염 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 또는 그의 호변이성질체를 지칭한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, 간세포 암종 또는 간암의 치료를 필요로 하는 환자에게 소정 용량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종 또는 간암을 앓고 있는 인간의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온, 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 간세포 암종 또는 간암의 치료를 위한 제약 제제를 제공한다.
종, 연령, 개인 상태, 투여 방식 및 해당 임상 양상에 따라, 인간에 대한 유효 용량 (예를 들어, 매주 약 200 내지 3000 mg 용량)의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체, 또는 수화물 또는 용매화물이, 예를 들어 1주당 2500 mg의 용량으로 투여된다. 상기 투여는, 예를 들어 소정 용량이 1주당 5일 동안 환자에게 투여된 후, 2일 동안 환자가 치료받지 않는 것과 같이 이루어질 수 있다. 본 발명에 따라, 예를 들어 환자는 5일 동안 500 mg의 화학식 I의 화합물이 투여된 후, 2일 동안 치료받지 않는 것과 같이, 화합물 I 또는 그의 호변이성질체는 매주 2500 mg의 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 용량은 250 mg의 단일 용량으로 2회 투여될 수 있다.
추가로, 본 발명은 간세포 암종 또는 간암을 갖는 인간 대상체에게 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물을 매주 약 1회 또는 보다 빈번하게 투여하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 HCC를 갖는 환자 집단에서 전체 생존기간 중앙값을 개선시키는 데에 사용하기 위한 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 제공하며, 여기서 상기 환자 집단에서의 전체 생존기간 중앙값은 적어도 11개월 이상, 12개월 이상, 13개월 이상이고, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 호변이성질체 또는 그의 혼합물, 또는 그의 수화물 또는 용매화물은 매주 5일간 투여/2일간 휴약의 스케줄 상으로 500 mg 용량으로 상기 환자에게 경구로 투여되고, 예컨대 상기 환자는, 예를 들어 수술 또는 국소 요법에 적격하지 않거나 수술 또는 국소 요법 후에 질환 진행을 갖는 환자, 바르셀로나 HCC 단계 C 환자, 절제불능의 HCC를 갖는 환자, 고혈압 및/또는 HFS 또는 HFSR를 갖는 HCC 환자이다.
도 1은 TKI258에 의한 HUH7 인간 HCC 이종이식편의 생체내 억제를 나타낸다. 
는 비히클 10 mL/kg, 경구투여(p.o.) 매일(qd)이고, 
는 TKI258 10 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 30 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 50 mg/kg, p.o. qd이다.
도 2는 TKI258에 의해 처치된 HUH7 인간 HCC 이종이식편을 갖는 동물의 체중을 나타낸다.
는 비히클 10 mL/kg, p.o. qd이고, 
는 TKI258 10 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 30 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 50 mg/kg, p.o. qd이다.
도 3은 PLC/PFR/5 인간 HCC 이종이식편의 생체내 억제를 나타낸다.
는 비히클 10 mL/kg, p.o. qd이고, 
는 TKI258 10 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 30 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 50 mg/kg, p.o. qd이다.
도 4는 TKI258에 의해 처치된 PLC/PFR/5 인간 HCC 이종이식편을 갖는 동물의 체중을 나타낸다.
는 비히클 10 mL/kg, p.o. qd이고, 
는 TKI258 10 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 30 mg/kg, p.o. qd이고, 
는 50 mg/kg, p.o. qd이다.
도 2는 TKI258에 의해 처치된 HUH7 인간 HCC 이종이식편을 갖는 동물의 체중을 나타낸다.
도 3은 PLC/PFR/5 인간 HCC 이종이식편의 생체내 억제를 나타낸다.
도 4는 TKI258에 의해 처치된 PLC/PFR/5 인간 HCC 이종이식편을 갖는 동물의 체중을 나타낸다.
하기는 실시예의 방식에 의한 설명이다.
실시예 1 : 50％ 베이스먼트 멤브란스 매트릭스 (Basement Membrance Matrix; BD 매트리겔 (BD Matrigel))를 함유하는, 시그마(Sigma)로부터의 100 μl 행크 균형 염 용액 (HBSS: Hank's Balanced Salt Solution) 중의 5x106 세포를 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하여 HUH-7 종양을 수립하였다. 모 HUH-7 간종양 세포주는 본래 남성 인간 간 암종으로부터 유래되었다. 10％ 태아 소 혈청, 5％ 말 혈청, 1％ L-글루타민 및 1％ 페네실린/스트렙타비딘으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 HUH-7 세포를 배양하였다. 세포 배양 시약을 바이오컨셉트 (BioConcept, 스위스 알슈빌 소재)로부터 구매하였다.
종양 세포 주사 12일 후에, 종양 용적은 138 ± 24 mm3이었다. 상기 시점 (본 연구의 1일)에서, 화합물 I을 사용한 처치를 시작하였다. 21일의 매일 연속적인 처치 후 화합물의 마지막 투여 24시간 후에, 동물을 안락사시켰다. 체중 및 종양 용적을 주 3회 기록하였다. 종양 용적을 칼리퍼스로 측정하고, (길이 x 폭 x 높이 x π/6)의 식에 따라 측정하였다. 처치 진행 동안 종양 용적의 변화를 나타내는 것 이외에, 항종양 활성을 ΔT/ΔC ％ [(처치된 동물의 평균 종양 용적 변화 / 대조군 동물의 평균 종양 용적 변화) x 100]로서 나타내었다.
화합물 I을 물 중에 분산시켜 제제화하였고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 와류시켰다. 상기 화합물을 경구 위관영양법으로 유리 염기 당량 10, 30 및 50 mg/kg의 농도로 매일 적용하였다. 각 군은 8 마리의 동물을 함유하였다. 비히클-처치된 동물은 매일 물을 경구 투여받았다. 모든 실험에서 적용 부피는 10 ml/kg이었다.
적용 가능한 경우, 데이터를 평균 ± SEM으로 나타내었다. 모든 시험에 대해, 유의성 수준은 p < 0.05에서 설정하였다. 평균 종양 크기 증가에 대해, 상기 군 대 비히클 대조군의 비교는 일원 분산분석(ANOVA) 후에 던넷(Dunnett) 검정법을 이용하여 수행하였다. 실험 시작 및 종료 사이의 군 내의 체중 변화의 유의성 수준을 대응표본 t-검정을 이용하여 측정하였다. 치료군 및 비히클 대조군 사이의 체중 변화의 유의성은 일원 분산분석 후에 던넷 검정법을 이용하여 측정하였다. 계산은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0 (그래프패드 소프트웨어 인코퍼레이티드(GraphPad Software Inc.))을 이용하여 실시하였다.
도 1은 각각 75, 40 및 20의 ％ T/C로, 30 및 50 mg/kg에서 통계학적으로 유의미한 종양 성장의 용량-의존성 억제를 나타낸다. 처치 진행 동안 비히클 처리된 동물군 및 화합물 처리된 동물군의 유사한 체중 증가로 알 수 있는 바, 상기 용량의 화합물을 이용한 처치는 만족스럽게 용인되었다 (도 2).
실시예 2 : 50％ 베이스먼트 멤브란스 매트릭스 (BD 매트리겔)을 함유하는, 시그마로부터의 100 μl 행크 균형 염 용액 (HBSS) 중의 5x106 세포를 암컷 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하여 PLC/PFR/5 종양을 수립하였다. 모 PLC/PFR/5 세포 암종 세포주는 본래 간 암종을 갖는 남성 환자로부터 유래되었다. 10％ 태아 소 혈청, 5％ 말 혈청, 1％ L-글루타민 및 1％ 페네실린/스트렙타비딘으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 PLC/PFR/5 세포를 배양하였다. 세포 배양 시약을 바이오컨셉트 (스위스 알슈빌 소재)로부터 구매하였다.
종양 세포 주사 14일 후에, 종양 용적은 145 ± 20 mm3이었다. 상기 시점 (본 연구의 1일)에서, 화합물 I을 사용한 처치를 시작하였다. 24일의 매일 연속적인 처치 후 화합물의 마지막 투여 24시간 후에, 동물을 안락사시켰다. 체중 및 종양 용적을 주 3회 기록하였다. 종양 용적을 칼리퍼스로 측정하고, (길이 x 폭 x 높이 x π/6)의 식에 따라 측정하였다. 처치 진행 동안 종양 용적의 변화를 나타내는 것 이외에, 항종양 활성을 ΔT/ΔC ％ [(처치된 동물의 평균 종양 용적 변화 / 대조군 동물의 평균 종양 용적 변화) x 100]로서 나타내었다.
화합물 I을 물 중에 분산시켜 제제화하였고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 와류시켰다. 상기 화합물을 경구 위관영양법으로 유리 염기 당량 10, 30 및 50 mg/kg의 농도로 매일 적용하였다. 각 군은 8 마리의 동물을 함유하였다. 비히클-처치된 동물은 매일 물을 경구 투여받았다. 모든 실험에서 적용 부피는 10 ml/kg이었다.
적용 가능한 경우, 데이터를 평균 ± SEM으로 나타내었다. 모든 시험에 대해, 유의성 수준은 p < 0.05에서 설정하였다. 평균 종양 크기 증가에 대해, 상기 군 대 비히클 대조군의 비교는 일원 분산분석 후에 던넷 검정법을 이용하여 수행하였다. 실험 시작 및 종료 사이의 군 내의 체중 변화의 유의성 수준을 대응표본 t-검정을 이용하여 측정하였다. 치료군 및 비히클 대조군 사이의 체중 변화의 유의성은 일원 분산분석 후에 던넷 검정법을 이용하여 측정하였다. 계산은 그래프패드 프리즘 5.0 (그래프패드 소프트웨어 인코퍼레이티드)을 이용하여 실시하였다.
도 3은 각각 67, 47 및 19의 ％ T/C로, 50 mg/kg에서 통계학적으로 유의미한 종양 성장의 용량-의존성 억제를 나타낸다. 비히클-처리된 군과 비교하여 볼 때, 상기 용량의 화합물을 이용한 처치는 체중에 대해서는 유의미한 효과가 없었다 (도 4).
실시예 3 : 간세포 암종 (HCC)을 갖는 성인 환자에서의 1차 치료로서의 도비티닙 대 소라페닙의 연구
연구 설계: 진행성 HCC를 갖는 환자에서, 1차 치료로서의 화합물 I 대 소라페닙의 안전성 및 효능을 비교하기 위한, 아시아 태평양 지역에서의 무작위 II상 개방 표지 다기관 연구. 약 150 명의 환자는 무작위 배정 (1:1 비율)될 것이다. 상기 환자는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행시까지 화합물 I 또는 소라페닙을 투여받는다. 종양 평가, 안전성 모니터링은 프로토콜에 따라 이루어진다.
환자 집단: 수술 또는 국소 요법에 적격하지 않거나 수술 또는 국소 요법 후에 질환 진행을 갖는 진행성 HCC을 갖는 성인 환자.
1차 목표: 전체 생존기간에 대한 화합물 I 대 소라페닙의 치료 효과.
2차 목표: 종양 진행까지의 시간에 대한 2개의 처리 군의 평가.
연구 처치: 화합물 I 500 mg, 5일 투여/2일 휴약, 소라페닙 400 mg 경구 투여.
실시예 4 : 소라페닙 치료의 실패 후 진행성 HCC를 갖는 성인에서의 플러스 최선의 지지 요법(plus best supportive care) 대 플라시보 플러스 최선의 지지 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 무작위 이중 맹검 플라시보 연구.
연구 설계: 이전에 소라페닙으로 치료받고 소라페닙 치료 중 또는 후에 질환이 진행된 진행성 HCC를 갖는 환자에서, 화합물 I/BSC 대 플라시보/BSC의 안전성 및 효능을 비교하는 무작위 II상, 이중 맹검, 플라시보-제어된, 국제적인 연구. 약 150명의 환자는 ECOG (0 대 1 또는 2)에 따라 무작위 배정 (2:1 비율)되었다. 상기 환자는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행시까지 화합물 I/BSC 또는 플라시보/BSC를 투여받는다. 종양 평가, 안전성 모니터링 및 다른 연구 절차는 프로토콜에 정의된 스케쥴에 따라야 한다. 중간 분석은 수행되지 않을 것이다.
환자 집단: 소라페닙 치료 중 또는 후에 질환이 진행된, 조직학적으로 또는 세포학적으로 HCC의 진단을 확인받은 성인 환자.
1차 목표: 소라페닙 치료 중 또는 후에 질환이 진행되거나 또는 소라페닙에 과민성이 있는 진행성 HCC를 갖는 환자에서의 화합물 I/BSC 대 플라시보/BSC의 전체 생존기간의 치료 효과 추정.
주요 2차 목표: 진행까지의 시간 (TTP)에 대한 2개의 처리 군의 평가 (방사선학적 평가).
주요 배제 기준: 시험용 작용제를 사용한 임의의 전신 치료 또는 HCC에 표적화된 요법 (소라페닙 제외)을 받았던 환자.
연구 처치: 화합물 I (500 mg, 5일 투여/2일 휴약)/BSC, 대조군은 플라시보/BSC를 매치시키는 것을 의미한다.
Claims (16)
- 간세포 암종 또는 간암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 유일한 활성 성분으로서 사용되는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 그의 용매화물의 용도.
- 간세포 암종 또는 간암을 치료하는 데에 사용하기 위한, 유일한 활성 성분으로서 사용되는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 그의 용매화물.
- 간세포 암종 또는 간암의 치료를 필요로 하는 인간에게, 유일한 활성 성분으로서 사용되는 소정 용량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 그의 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 간세포 암종 또는 간암을 앓고 있는 인간의 치료 방법.
- 유일한 활성 성분으로서 사용되는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 그의 용매화물을 포함하는, 간세포 암종 또는 간암의 치료를 위한 제약 제제.
- 1주당 200 내지 3000 mg 용량의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 그의 호변이성질체, 또는 제약상 허용되는 염 또는 수화물 또는 용매화물이 환자에게 투여되는 것인, 제1항에 따른 용도, 제2항에 따른 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제3항에 따른 방법.
- 제5항에 있어서, 1주당 용량이 5일 동안 1일당 500 mg 용량으로 투여되고 2일 동안 투여되지 않는 것으로 이루어지는 것인 용도, 방법, 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- HCC가 바르셀로나 HCC 단계 C, 절제불능의 HCC, 국소 수술 후의 진행성 HCC, 수술 또는 국소 요법 또는 수술에 적격하지 않는 HCC 환자, 또는 고혈압 및/또는 수족 증후군 또는 수족 피부 반응을 갖는 HCC 환자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 따른 용도, 제3항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제2항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 따른 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제7항에 있어서, 수족 증후군 또는 수족 피부 반응이 환자의 또다른 요법 중에 발생되는 것인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제8항에 있어서, 다른 요법이 소라페닙인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 환자가 또다른 HCC 치료에 과민성이 있거나, 소라페닙에 과민성이 있거나, 또다른 HCC 치료 또는 소라페닙에 반응하지 않거나, 또는 또다른 HCC 치료 또는 소라페닙에 불응성인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제7항에 있어서, 환자가 11개월 이상의 전체 생존기간 중앙값을 갖는 것인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제11항에 있어서, 생존기간 중앙값이 12개월을 초과하는 것인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제12항에 있어서, 생존기간 중앙값이 13개월을 초과하는 것인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 6개월 이상의 전체 생존기간 중앙값을 갖는 것인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 제14항에 있어서, 환자가 7개월 이상의 전체 생존기간 중앙값을 갖는 것인 용도, 방법 또는 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온.
- 유일한 성분으로서의 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온이 락테이트 염 형태인, 제1항 및 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 용도, 제3항 및 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제2항 및 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-벤즈이미다졸-2-일]-1H-퀴놀린-2-온 또는 제4항에 따른 제약 조성물.
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