CN101035562A - 优选含有如蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯的持续局部麻醉组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种优选含有如蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯的持续局部麻醉组合物。具体地说，本发明提供了一种新型麻醉组合物，所述麻醉组合物包含非聚合物载体材料和麻醉剂，其中所述组合物适用于提供不具有初始突释并且持续时间为大约24小时以上的持续局部麻醉。本发明还提供了包含第一麻醉剂和第二麻醉剂的一些组合物。在所述组合物中，所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用于受试对象后提供初始麻醉作用。所述非聚合物载体可以选择性地是诸如适宜的糖酯等高粘度液体载体材料。所述组合物可进一步包含一种或多种附加成分，这些附加成分包括活性材料和非活性材料。本发明还提供了使用本发明组合物在受试对象中的部位实现持续麻醉作用的方法。所述组合物优选含有布比卡因和诸如蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯。

Description

优选含有如蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯的持续局部麻醉组合物

技术领域

本发明主要涉及控释系统领域，更具体的是含有能提供局部麻醉作用的活性剂的控释系统，其中所述系统适合于与手术治疗治疗和药物治疗相关的用途，以及作为在术后恢复过程中使用的药物。

背景技术

用于活性剂的生物降解性控释系统在本领域中是公知的。用于药物释放的生物降解性载体是有用的，原因是它们无需移除药物耗尽后的装置。

用于控释系统的最常见的载体材料是聚合物。自从Kulkarni等(1966，Arch.Surg.93：839)报道了聚乳酸的合成和生物降解性以后，生物降解性聚合物领域已得到快速发展。已报道可用作控释系统用基质材料的其它聚合物的实例包括聚酐、诸如聚乙交酯和聚丙交酯-共-乙交酯等聚酯、诸如聚赖氨酸等聚氨基酸、聚氧化乙烯的聚合物和共聚物、丙烯酸封端的聚氧化乙烯、聚酰胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚丙烯腈和聚磷腈。参见例如美国专利第4,891,225号和第4,906,474号(聚酐)；第4,767,628号(聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯酸)；第4,530,840(聚丙交酯、聚乙交酯及共聚物)；和第5,234,520号(在治疗牙周病中用于控释的生物降解性聚合物)。

源于生物的可降解材料是公知的，其包括例如交联明胶。透明质酸经交联后已被用作生物医学用途的降解性溶胀聚合物(参见例如美国专利第4,957,744号和Della Valle等(1991)的Polym.Mater.Sci.Eng.，62：731～735)。

生物降解性水凝胶也已被开发用于控释系统和用作诸如激素、酶、抗生素、抗肿瘤剂和细胞悬浮液等生物活性物质的载体。参见例如美国专利第5,149,543号。

水凝胶组合物也常用于细胞和组织培养的基质、修复学的印模材料、伤口包扎材料或者用作尺寸排阻色谱法或亲和色谱法用途的固相材料。例如，非孔隙性、变形和/或衍生的琼脂糖水凝胶组合物已用在高效液相色谱法和亲和色谱法中(Li等(1990)，Preparative Biochem.20：107～121)，而超孔性琼脂糖水凝胶珠已被用作疏水作用色谱中的支持物(Gustavsson等(1999)，J.Chromatography 830：275～284)。

许多分散系统目前也用作物质的载体，特别是用作生物活性化合物的载体。用于药物和化妆品制剂的分散系统可分为悬浮液或乳剂。悬浮液包含尺寸范围为几个纳米至数百个微米的的固体颗粒，所述固体颗粒利用悬浮剂而分散在液体介质中。固体颗粒包括微米球、微胶囊和纳米球。乳剂通常是一种液体在其它液体中的分散液，其由诸如表面活性剂和脂质等乳化剂的界面膜稳定化。乳剂制剂包括油包水乳剂和水包油乳剂、多相乳剂、微乳剂、微滴和脂质体。微滴是由内部具有油相的球形脂质层构成的单层磷脂泡，例如在美国专利第4,622,219和4,725,442中描述的那些磷脂泡。脂质体是通过将不溶于水的极性脂质和水溶液混合而制得的磷脂泡。在水中混合不溶性脂质引起的不利的熵会使包埋有水溶液的同心封闭的磷脂膜发生高度有序的组装。

已描述有许多用于形成原位植入物的系统。例如，美国专利第4,938,763号描述了如下形成植入物的方法：通过在生物相容性的、水溶性溶剂中溶解非反应性的、不溶于水的热塑性聚合物而形成液体，将所述液体放在体内并使所述溶剂消散而形成固体植入物。所述聚合物溶液可以通过针管放到体内。所述植入物可呈现其周围空腔的形状。作为另外一种选择，植入物可由不含有溶剂的并通常通过添加固化催化剂可适当固化而形成固体的反应性液体低聚物形成。

在本领域中，已描述有许多用于局部麻醉剂释放的聚合物控释系统。虽然这些聚合物控释系统可以提供用于麻醉的合适的控释性质并进一步克服了与注射纯麻醉剂相关的缺点(例如，从目标部位散开、进入血流和系统性毒性)，但很难克服与所述聚合物系统相关的缺点，例如不能避免麻醉剂的系统性初始突释，或者为克服从系统释放的麻醉剂过少而不得不提供促进剂。

发明内容

本发明提供了令人感兴趣的用于施用麻醉剂的非聚合物控释载体系统。因此，本发明的一个目的是提供一种长效控释系统，该控释系统可以长时间释放麻醉剂，足以在施用部位提供施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的局部麻醉作用。本发明的另一个目的是，从所述长效麻醉组合物中释放活性麻醉剂而没有初始突释。

本发明更具体的一个目的是提供含有麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，该麻醉作用的特征在于对受试对象施用后没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

在本发明的一个方面，所述非聚合物载体足以提供或者是所述麻醉剂的一级控释曲线，或者是所述麻醉剂的假零级释放曲线。在某些实施方案中，所述麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。在一个优选的实施方案中，所述麻醉剂是布比卡因，该布比卡因可进一步以游离碱形式提供。在其它的实施方案中，当皮下施用所述组合物时，该组合物能够提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或者至少为约350ng/mL。

在本发明的另一个方面，所述非聚合物载体基本不溶于水或水性生物体系。在所述组合物中，所述药物可进一步含有可分散、溶解或混溶于水或水性体系中的溶剂。所述溶剂因而可以是在放到生物体系中以后能够从所述组合物中消散、扩散或浸滤掉的有机溶剂，从而使所述载体随后能凝集或沉淀而原位形成固体植入物。

在本发明的又一个方面，所述非聚合物载体是液体，优选是在37℃具有至少约5,000cP(厘泊)的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶(crystallize neat)的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。这样的液体载体材料可与该载体材料可溶于其中的溶剂组合。如果使用HVLCM，优选所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。在某些实施方案中，所述溶剂可以是诸如苯甲醇等第二麻醉剂。提供所述组合物时可以采用任何适宜的剂型，例如乳剂、糊剂、凝胶剂、浆剂、霜剂、膜剂、喷雾剂、固体剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、植入物或液体剂。在某些实施方案中，例如当所述组合物是乳剂时，所述组合物可进一步包含不与所述非聚合物载体混溶的材料。在这些组合物中，所述载体可以在所述乳剂的分散相或连续相中存在。

本发明还有一个目的是提供含有麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在对受试对象施用后的持续局部麻醉，其中，当皮下施用所述组合物时，该组合物还能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或者至少为约350ng/mL。

在本发明的一个方面，所述组合物能够在至少约48小时的时间内提供持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。在另一方面，所述组合物的特征还在于没有任何实质性的初始突释。在又一方面，所述非聚合物载体足以提供或者是所述麻醉剂的一级控释曲线，或者是所述麻醉剂的假零级释放曲线。在某些实施方案中，所述麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。在一个优选的实施方案中，所述麻醉剂是布比卡因，该布比卡因可进一步以游离碱形式提供。

在本发明的另一方面，所述非聚合物载体基本不溶于水或水性生物体系。在所述组合物中，所述药物可进一步含有可分散、溶解或混溶于水或水性体系中的溶剂。所述溶剂因此可以是在放到生物体系中以后能够从所述组合物中消散、扩散或浸滤掉的有机溶剂，从而使所述载体随后能凝集或沉淀而原位形成固体植入物。

在本发明的又一个方面，所述非聚合物载体是液体，优选是在37℃具有至少约5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。这样的液体载体材料可与该载体材料可溶于其中的溶剂组合。如果使用HVLCM，优选所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。在某些实施方案中，所述溶剂可以是诸如苯甲醇等第二麻醉剂。提供所述组合物时可以采用任何适宜的剂型，例如乳剂、糊剂、凝胶剂、浆剂、霜剂、膜剂、喷雾剂、固体剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、植入物或液体剂。在某些实施方案中，例如当所述组合物是乳剂时，所述组合物可进一步包含不与所述非聚合物载体混溶的材料。在这些组合物中，所述载体可以在所述乳剂的分散相或连续相中存在。

本发明的一个相关目的是提供一种含有第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物。在所述组合物中，所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用于受试对象后提供初始麻醉作用。所述非聚合物载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于对受试对象施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

在本发明的一个方面，所述非聚合物载体足以提供或者是所述麻醉剂的一级控释曲线，或者是所述麻醉剂的假零级释放曲线。在其它实施方案中，当皮下施用所述组合物时，该组合物能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或至少为约350ng/mL。在某些其它的实施方案中，所述第一麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。在另外的实施方案中，所述第二麻醉剂也是用于所述非聚合物载体的溶剂。所述第二麻醉剂可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶剂，或者这些溶剂的任意组合。在一个优选的实施方案中，所述第二麻醉剂是苯甲醇。在另一个优选的实施方案中，所述第一麻醉剂是布比卡因，该布比卡因可进一步以游离碱形式提供。

在本发明的另一个方面，所述非聚合物载体基本不溶于水或水性生物体系。在所述组合物中，所述药物可进一步含有可分散、溶解或混溶于水或水性体系中的溶剂。所述溶剂因而可以是在放到生物体系中以后能够从所述组合物中消散、扩散或浸滤掉的有机溶剂，从而使所述载体随后能凝集或沉淀而原位形成固体植入物。

在本发明的又一个方面，所述非聚合物载体是液体，优选是在37℃具有至少约5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。这样的液体载体材料可与该载体材料可溶于其中的溶剂组合。如果使用HVLCM，优选所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。在某些实施方案中，所述溶剂可以是诸如苯甲醇等第二麻醉剂。提供所述组合物时可以采用任何适宜的剂型，例如乳剂、糊剂、凝胶剂、浆剂、霜剂、膜剂、喷雾剂、固体剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、植入物或液体剂。在某些实施方案中，例如当所述组合物是乳剂时，所述组合物进一步含有不与所述非聚合物载体混溶的材料。在这些组合物中，所述载体可以在所述乳剂的分散相或连续相中存在。

本发明的又一个相关目的是提供一种组合物，该组合物包含非聚合物的非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)、第一麻醉剂和第二麻醉剂，所述高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶。所述第二麻醉剂仍是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在对受试对象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于对受试对象施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。在某些实施方案中，当皮下施用所述组合物时，所述组合物能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或者至少为约350ng/mL。

在本发明的一个方面，所述第一麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。在其它实施方案中，所述第二麻醉剂也是用于所述HVLCM的溶剂。所述第二麻醉剂可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶剂，或者这些溶剂的任意组合。在一个优选的实施方案中，所述第二麻醉剂是苯甲醇。在另一个优选的实施方案中，所述第一麻醉剂是布比卡因，该布比卡因可进一步以游离碱形式提供。在还有的其它优选实施方案中，所述HVLCM是酯，诸如像蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯。在这些组合物中，提供能溶解HVLCM的溶剂是有用的。

本发明的又一个相关目的是提供一种组合物，所述组合物含有非聚合的非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)、第一麻醉剂和第二麻醉剂，所述高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶。所述第二麻醉剂仍是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在对受试对象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于持续局部麻醉，其中，当皮下施用所述组合物时，该组合物还能够提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或者至少为约350ng/mL。

在本发明的一个方面，所述组合物能提供周期为至少约48小时的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。在另一个方面，所述组合物的特征还在于没有任何实质性的初始突释。

在本发明的另一个方面，所述第一麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。在其它实施方案中，所述第二麻醉剂也是用于所述HVLCM的溶剂。所述第二麻醉剂可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶剂，或者这些溶剂的任意组合。在一个优选的实施方案中，所述第二麻醉剂是苯甲醇。在另一个优选的实施方案中，所述第一麻醉剂是布比卡因，该布比卡因可进一步以游离碱形式提供。在还有的其它优选实施方案中，所述HVLCM是酯，诸如像蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯。在这些组合物中，提供能溶解HVLCM的溶剂是有用的。

本发明的又一个目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含麻醉剂和药用非聚合物载体。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于施用于受试对象后没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的持续局部麻醉。

在本发明的一个方面，所述麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。

本发明的一个相关目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含麻醉剂和药用非聚合物载体。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在施用于受试对象后的持续局部麻醉，其中，当皮下施用所述组合物时，所述组合物还能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

在本发明的一个方面，所述麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。

本发明还有的另一个目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体。所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于在施用后约2小时内在所述部位开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

在本发明的一个方面，所述非聚合物载体是液体，优选为非水溶性的、在37℃具有至少约5,000cP的粘度并且在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。所述液体载体材料可与该载体材料可溶于其中的溶剂组合。如果使用HVLCM，优选所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。在某些实施方案中，所述溶剂可以是诸如苯甲醇等第二麻醉剂。

在本发明的另一个方面，所述第一麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。在其它实施方案中，所述第二麻醉剂也是用于所述HVLCM的溶剂。所述第二麻醉剂可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶剂，或者这些溶剂的任意组合。在一个优选的实施方案中，所述第二麻醉剂是苯甲醇。在另一个优选的实施方案中，所述第一麻醉剂是布比卡因，该布比卡因可进一步以游离碱形式提供。在还有的其它优选实施方案中，所述HVLCM是酯，诸如像蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯。在这些组合物中，提供能溶解HVLCM的溶剂是有用的。

在本发明的又一个方面，所述组合物是通过局部施用、透皮施用、注射或作为施用于所述部位的植入物施用。在某些实施方案中，所述组合物施用于手术伤口部位，并且所述组合物施用到所述伤口中和/或施用于与所述伤口相邻处。

本发明还有的另一个目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体。所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于在所述部位的持续局部麻醉，以及当皮下施用所述组合物时，该组合物还能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

在本发明的一个方面，所述非聚合物载体是液体，优选为非水溶性的、在37℃具有至少约5,000cP的粘度并且在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。所述液体载体材料可与该载体材料可溶于其中的溶剂组合。如果使用HVLCM，优选为所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。在某些实施方案中，所述溶剂可以是诸如苯甲醇等第二麻醉剂。

在本发明的另一个方面，所述第一麻醉剂是局部麻醉剂，例如酰胺类或酯类局部麻醉剂。在其它实施方案中，所述第二麻醉剂也是用于所述HVLCM的溶剂。所述第二麻醉剂可以是醇、芳香醇、酸或酸衍生物溶剂，或者这些溶剂的任意组合。在一个优选的实施方案中，所述第二麻醉剂是苯甲醇。在另一个优选的实施方案中，所述第一麻醉剂是布比卡因，该布比卡因可进一步以游离碱形式提供。在还有的其它优选实施方案中，所述HVLCM是酯，诸如像蔗糖醋酸异丁酸酯等糖酯。在这些组合物中，提供能溶解HVLCM的溶剂是有用的。

在本发明的又一个方面，所述组合物是通过局部施用、透皮施用、注射或作为施用于所述部位的植入物施用。在某些实施方案中，所述组合物施用于手术伤口部位，并且所述组合物施用到所述伤口中和/或施用于与所述伤口相邻处。

本发明的一个优点在于，所述非聚合物载体材料能控制所述麻醉剂的释放，从而既能避免初始突释又能提供至少约24小时的持续麻醉作用。本发明的另一个优点是，所述组合物容易制造成提供任意数量的不同药物形式，并进一步根据所要施用的部位和医药用途提供广泛的不同药物学释放特性。

阅读本公开内容和说明书后，有经验的专业人员将会容易想到本发明的这些和其它目的、方面和优点。

附图说明

图1描述了实施例3的在7天内的平均血浆布比卡因水平(药效结果)，其中组1数据由底部曲线表示，组2数据由顶部曲线表示。

图2描述了实施例4组1在0小时～144小时内的平均血浆布比卡因水平(药效结果)。

图3描述了实施例4组1在0小时～12小时内的平均血浆布比卡因水平(药效结果)。

图4描述了实施例4组2在0小时～300小时内的平均血浆布比卡因水平(药效结果)，其中，亚组3数据由底部曲线(◇)表示，亚组2数据由中间曲线(□)表示，而亚组1数据由顶部曲线(△)表示。

图5描述了实施例4组2在0小时～12小时内的平均血浆布比卡因水平(药效结果)，其中亚组3数据由底部曲线(◇)表示，亚组2数据由中间曲线(□)表示，而亚组1数据由顶部曲线(△)表示。

图6描述了实施例4组2的使用0mm～100mm直观类比标度(VAS)记录的平均“休息时(at rest)”切口部位疼痛分数，其中亚组3数据由顶部曲线(△)表示，亚组2数据由中间曲线(□)表示，而亚组1数据由底部曲线(◇)表示。

具体实施方式

在对本发明进行详细描述之前，应当理解本发明没有局限于具体举例说明的载体材料或者处理参数，因而当然可以对其加以改变。也应当理解本文使用的术语仅用于描述本发明的具体实施方案的目的，而不是用于限制的目的。

所有本文引用的出版物、专利和专利申请，无论在上文或者下文中引用，在此均以参考的方式整体引入。

必须注意的是，在本说明书和所附权利要求中，除非内容另外明确指出，否则单数形式的“一种”、“一个”和“所述”都包括复数的所指对象。因此，例如提及“一种非聚合物载体”包括两种或两种以上所述载体的混合物，提及“一种溶剂”包括两种或两种以上溶剂的混合物，提及“一种麻醉剂”包括两种或两种以上所述试剂的混合物，等等。

本发明的一个目的是提供一种长效控释系统，所述控释系统可以长时间释放麻醉剂，足以在施用部位提供施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的局部麻醉作用。本发明的另一个目的是，从长效麻醉剂组合物中释放活性麻醉剂而没有初始突释。本发明的又一个目的是，当皮下施用所述组合物时，该组合物从长效麻醉剂组合物中释放活性麻醉剂而提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或者至少为约350ng/mL。

本发明的另一个目的是提供含有麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于对受试对象施用后没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

本发明的又一个目的是提供含有麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于对受试对象施用后的持续局部麻醉，其中，当皮下施用所述组合物时，该组合物提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或者至少为约350ng/mL。

本发明的一个相关目的是提供含有第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物。在所述组合物中，所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂，并在对受试对象施用后提供初始麻醉作用。所述非聚合物载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于对受试对象施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

本发明的另一个相关目的是提供一种组合物，所述组合物含有非聚合的非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)、第一麻醉剂和第二麻醉剂，所述高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶。所述第二麻醉剂仍是用于第一麻醉剂的溶剂，并在对受试对象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于对受试对象施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少48小时～72小时的持续局部麻醉。

本发明的又一个相关目的是提供一种组合物，所述组合物含有非聚合物的非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)、第一麻醉剂和第二麻醉剂，所述高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶。所述第二麻醉剂仍是用于第一麻醉剂的溶剂，并在对受试对象施用后提供初始麻醉作用。所述HVLCM控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于持续局部麻醉，并且当皮下施用所述组合物时，该组合物提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)，该持续平均稳态血浆浓度优选为至少约250ng/mL，或者至少为约300ng/mL，或者至少为约350ng/mL。

本发明的再一个目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含麻醉剂和药用非聚合物载体。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于对受试对象施用后没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的持续局部麻醉。

本发明还有的一个目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包括麻醉剂和药用非聚合物载体。所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于对受试对象施用后的持续局部麻醉，并且当皮下施用所述组合物时，该组合物提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

本发明还有的另一目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包括第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体。所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂，并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的在所述部位的持续局部麻醉。

本发明的又一个目的是提供一种在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法。所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体。所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂，并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用。所述非聚合物载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于在所述部位的持续局部麻醉，并且当皮下施用所述组合物时，该组合物提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_ss)。

此处使用的短语“没有初始突释”，意指所述及的特定试剂在预定的初始时间内，不从正常施用后的组合物中释放并以可感知量变得药学上可以利用。本领域技术人员采用公知的标准药学测试技术可以容易地测定来自于指定组合物的试剂的初始突释的存在和水平。适宜的体外突释表征方法包括使用标准缓冲液、混合和加热条件的USP II Paddle Method。使用标准体内测试，例如通过在指定时间内监测受试动物中目标试剂的血浆浓度，也可容易地确定所述指定组合物的突释特点。在本发明的组合物中，优选所述麻醉剂在头24小时内释放少于约40％～60％，更优选为少于约30％～50％，进而更优选在该初始时间周期内释放少于约20％～40％。在某些其它优选的实施方案中，所述麻醉剂在第一小时内释放少于约5％～10％，更优选在该初始时间周期内释放少于约3％～7％。

因此，本发明的组合物将在长时间释放麻醉剂的控释系统中含有至少一种麻醉剂。在某些实施方案中，根据所述麻醉剂的特性和目标用途，相对于所述组合物的总重量(重量％)，所述麻醉剂在该组合物中以约95重量％～约1重量％的量，以约30重量％～1重量％的量，以约25重量％～5重量％的量，或者以约20重量％～10重量％的量存在。

此处使用的术语“麻醉剂”意指提供可逆的局部麻痹、缓痛、阻断沿神经脑脊髓以及其它可兴奋膜的脉冲传导(如感受伤害途径(传入/传出)的区域性阻断、痛觉缺失和/或感觉缺失等)的任何试剂。参见例如Strichartz，G.R.编的Local Anesthetics，Handbook of ExperimentalPharmacology第81卷(Springer，Berlin/New York(1987))。该术语也包括可以在局部施用时提供感官感觉和/或运动机能的局部性(区域性)的全部或部分抑制的任何试剂。在本发明实践中，适合用作麻醉剂的常用试剂的实例包括但不局限于氨布卡因、阿莫拉酮、戊卡因(amylcaine)、奥布卡因、苯甲醇、苯佐卡因、贝托卡因、珍尼柳酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡乙碱(cocaethylene)、可卡因、环美卡因、地布卡因、奎尼卡因、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、ecogonidine、芽子碱(ecogonine)、依替卡因、尤普罗辛、非那可明、福莫卡因(formocaine)、海克卡因、羟丁卡因、异布卡因(isobuanine)、对氨基苯甲酸异丁酯、亮氨卡因、左布比卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、氯甲烷、麦替卡因、那依卡因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、对乙氧卡因(parentoxycaine)、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚桂醇、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、异可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、赛罗卡因、佐拉敏、麻醉活性衍生物、类似物及其任何药用盐，以及它们的任意混合物。

此处优选使用酰胺类或酯类局部麻醉剂。酰胺类局部麻醉剂的特征在于具有酰胺官能度，而酯类局部麻醉剂含有酯官能度。优选的酰胺类局部麻醉剂包括利多卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、罗哌卡因和地布卡因。优选的酯类局部麻醉剂包括丁卡因、普鲁卡因、苯佐卡因和氯普鲁卡因。最优选的局部麻醉剂是布比卡因。

在组合物中，所述麻醉剂以中性形式提供，作为游离碱形式提供，或者以药用盐形式提供。此处使用的术语“药用盐”意指那些保持生物有效性和中性麻醉特性且对于药用并非不能接受的盐。药用盐包括可存在于所述麻醉剂中的酸性基团或碱性基团的盐。天然为碱性的那些麻醉剂可以与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。此处使用的碱性麻醉剂的药用酸加成盐是那些形成无毒酸加成盐的那些盐，即含有药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸以外，含有氨基部分的麻醉剂还可与各种氨基酸形成药用盐。可以由形成无毒盐的碱形成适宜的碱式盐，例如铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。参见例如Berge等(1977)的J.Pharm.Sci.66：1～19。

麻醉剂提供持续局部麻醉状态的能力是指该试剂形成感官感觉和/或运动机能的局部性(区域性)的全部或部分抑制的可评价状态的能力。技术人员很容易想到大量进行所述评价的方法和手段。关于非人类的动物受试对象，这些方法包括在受试大鼠中自发运动的测量(使用例如可从Med Associates Inc.，St.Albans，VT商购获得的设备和软件)，其中可以收集与受试对象的运动总距离、步行计数、刻板行为(stereotypy)、直立(rearing)、在各种运动中所用的时间和休息所用的时间有关的数据；大鼠中针刺反应的可视化；以及所述大鼠热板足缩模型，例如根据IACUC No9511-2199中详细描述的程序。

在人类受试对象中的感官测试也是评价局部麻醉作用的有用方法。测试经常集中于三个领域，机械测试(针刺，Von Frey Hairs)、热测试(温、热、冷)和触觉测试(触摸)。这些测试技术在文献中有描述。参见例如Dahl等(1993)的Pain 53：43～51；Moiniche等(1993)的Brit.J.of Anesthesia 71：201～205；Moiniche等(1993)的Regional Anaesthesia 18：300～303；Pedersen等(1996)的Anesthesiology 84(5)：1020～1026；Pedersen等(1996)的Brit.J.of Anaesthesia 76(6)：806～810；和Pedersen等(1998)的Pain 74：139～151。例如，测试试剂的局部麻醉活性可以使用如下形式就作用的开始、峰强度和持续时间进行测试：1)机械感官测试(采用von Frey Hairs的机械疼痛感知阈值)；2)采用单根von Frey Hair的超阈值(机械)测试；3)热感官测试(暖感知阈值)；4)热疼痛感知阈值；5)超阈值(热)测试；6)冷感知阈值；和7)触觉感官测试(机械触摸感知阈值)。这些数据指示受试对象响应测试麻醉剂的施用时所经历的局部疼痛缓解、局部麻木和/或局部神经阻断。可以使用0～10的口述评级标度(例如，其中0＝无疼痛，10＝最难以想象的疼痛)或者0mm～100mm的直观类比标度(例如，其中0mm＝无疼痛，100mm＝最难以想象的疼痛)来表征疼痛反应。

对于具体麻醉剂的选择，本领域技术人员也应知道，每种候选试剂的药理学性质是不同的，例如，对于麻醉作用的开始和强度以及持续时间等。某些试剂可提供轻微的麻醉作用，具有相当快的初始活性和短暂的持续时间。这些试剂可用于本发明的组合物，以提供“初始麻醉作用”，其中它们通常与提供“持续的局部麻醉”的不同麻醉剂配用，其特征在于更为渐进的起始活性，但更强的作用和更长的持续时间。可以用以提供初始麻醉作用的麻醉剂的实例有苯甲醇。可以用以提供持续局部麻醉的麻醉剂的实例有布比卡因。可以用以提供初始麻醉作用的其它试剂可包括通常用作溶剂和/或渗透剂的有机物质，例如乙醇、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇和某些脂肪酸酯。这些和其它类似试剂可提供相当温和的初始麻醉作用，例如，施用时它们能使组织部位发冷或者脱敏/麻木，从而部分地抑制所述部位的感官感觉。只要试剂用在本发明实际应用中以提供初始麻醉作用，所述试剂即以足以提供所述作用的量提供在合适的组合物中，并且采用这样的方式，使得所述试剂能从组合物中快速释放而提供所需要的作用。当结合本说明书所提供的指导和教导时，组配所述适宜的组合物(含有用以提供初始麻醉作用的试剂)处于本领域技术范围之内。

在本发明的某些实施方案中，提供了包含两种麻醉剂(即第一麻醉剂和第二麻醉剂)的组合物，其中所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂。在这些具体的组合物中，所述第二麻醉剂通常用以提供初始麻醉作用，而所述第一麻醉剂用以提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于对受试对象施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时或者24小时以上的持续局部麻醉。在某些优选的实施方案中，所述第一麻醉剂提供施用后约1～2小时内开始的持续局部麻醉，而在其它优选的实施方案中，所述第一麻醉剂提供在施用后约30分钟～1小时内开始的持续局部麻醉。在某些其它实施方案中，所述第二麻醉剂也是用于所述控释载体系统的溶剂。

在所述组合物的制造中，当一种试剂至少部分地溶解在另外一种溶剂中时，一种麻醉剂此时可以用作另一种麻醉剂的溶剂。另外，所述麻醉剂溶剂在所述组合物中以足以提供初始麻醉作用和至少能部分地溶解另一种麻醉剂的量存在。在某些实施方案中，相对于所述组合物的总重量(重量％)，所述第二麻醉剂因此以约95重量％～约1重量％的量，或者以约75重量％～10重量％的量，或者以约50重量％～15重量％的量存在。

兼作其它麻醉剂的溶剂的大量合适的麻醉剂可用于本发明的实践中。合适的试剂包括芳香醇、酸以及酸衍生物以及它们的组合。可用作另外的麻醉剂的溶剂的特别优选的麻醉剂是苯甲醇。

在本发明的组合物中采用的控释载体系统归类为非聚合物载体。药用非聚合物载体通常具有生物相容性，并优选具有生物降解性、生物腐蚀性或生物吸收性。如果一种物质在施用于活体组织时，该物质及其降解产物不表现出明显的、有害的或不利作用，也不导致实质性的组织刺激或坏死，则该物质具有生物相容性。在本文可互换使用的“生物降解性”或“生物腐蚀性”意指所述非聚合物材料将在体内降解或腐蚀而形成较小的化学物质种类，其中所述降解可以由例如酶促过程、化学过程和物理过程引起。“生物吸收性”是指给定的非聚合物材料能在动物受试对象体内分解并被例如细胞或组织等所吸收。

所述非聚合物载体材料用于控制来自本发明组合物的至少一种麻醉剂的释放，以此来提供持续局部麻醉作用，该持续局部麻醉作用在施用后约2小时内开始，持续时间为至少约24小时或者24小时以上。在本发明的一些组合物中，所述非聚合物载体材料足以提供或者是所述至少一种麻醉剂的一级控释曲线，或者是假零级释放曲线。因此，相对于所述组合物的总重量(重量％)，所述非聚合物载体在该组合物中以约99.5重量％～约1重量％的量，或者以约95重量％～10重量％的量，或者以约75重量％～25重量％的量存在。

利用本公开内容和说明书的教导和指导，合适的非聚合物载体的选择处于本领域普通技术的范围内。例如，可以采用对于本领域技术人员而言可以得到的大量药用非聚合物载体系统来制造液体剂、喷雾剂、霜剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、浆剂、油剂、乳剂、微乳剂、固体剂、糊剂、膜剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂或其它合适剂型的药用组合物。这些和其它载体系统在例如Remington’s Pharmaceutical Science(1980年第16版和1985年第17版均由Mack Publishing Company，Easton，PA出版)中有描述。

本发明组合物可进一步包括一种以上的附加成分，例如可用作分散剂、膨胀剂、粘合剂、载体、稳定剂、助流剂、抗氧化剂、pH调节剂和抗刺激剂等的药用赋形剂材料。本领域技术人员应理解，某些赋形剂材料可在任何特定的制剂中具有多种上述功能。因此，任何数目的合适的赋形剂材料能与本发明的组合物混合或者合并以提供膨胀性能、改变活性剂释放速率、提高或阻止水份吸收、控制pH、提供结构支持、便于制造加工以及本领域技术人员公知的其它用途。术语“赋形剂”通常指基本上为惰性的材料，该材料是无毒的，并且不与所述组合物的其它成分以有害的方式相互作用。具体赋形剂可以存在于所述组合物中的比例取决于提供该赋形剂的目的和该赋形剂的特性。

例如，可以兼作用于活性剂的稳定剂的合适赋形剂包括药物级的葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、甘露醇、山梨糖醇、肌醇和右旋糖酐等。这样的稳定剂因此可以是糖类，如单糖、二糖、多糖或糖醇。其它合适的赋形剂包括淀粉、纤维素、磷酸钠或磷酸钙、硫酸钙、柠檬酸、酒石酸、甘氨酸及其组合。可加入以减慢水合作用和溶解动力学的疏水性赋形剂的实例包括脂肪酸及其药用盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、棕榈酸(palimitic acid)和棕榈酸钠)。

在本发明的组合物中，采用带电荷的脂质和/或清洁剂赋形剂也是有用的。合适的带电荷的脂质包括但不限于磷脂酰胆碱(卵磷脂)等。清洁剂通常是非离子、阴离子、阳离子和两性表面活性剂。合适的表面活性剂的实例包括例如Tergitol和Triton表面活性剂(Union Carbide Chemicalsand Plastics)；聚氧化乙烯脱水山梨糖醇，例如TWEEN表面活性剂(AtlasChemical Industries)；聚山梨醇酯；聚氧化乙烯醚，例如Brij；药用脂肪酸酯，例如十二烷基磺酸酯及其盐；两亲型表面活性剂(甘油酯等)；以及类似材料。

可以加入其它赋形剂材料来改变孔隙性，所述赋形剂材料例如蔗糖、葡萄糖、氯化钠、山梨糖醇、乳糖、聚乙二醇、甘露醇、果糖、聚乙烯吡咯烷酮或其合适的组合。此外，一种或多种所述麻醉剂可用油(例如芝麻油、玉米油、植物油)或者这些油与磷脂(例如卵磷脂)或中链脂肪酸甘油三酯(例如Miglyol 812)的混合物加以分散，以提供油性悬浮液。

还可加入本发明组合物的其它赋形剂材料包括各种缓冲成分的稀释剂(例如Tris-HCl、乙酸酯)；改变pH和离子强度的试剂；诸如抗氧化剂等添加剂(例如抗坏血酸、谷胱甘肽、偏亚硫酸氢钠)；防腐剂(例如Thimersol、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯)；以及诸如水溶性多糖(例如甘露醇、乳糖、葡萄糖、淀粉)、透明质酸、甘氨酸、纤维蛋白、胶原和无机盐(例如氯化钠)等分散剂。

在本发明的某些实施方案中，所述非聚合物载体基本不溶于水或水性生物体系。这样的非聚合物载体材料的例子包括但不局限于：诸如胆固醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌甾二醇等甾醇；诸如胆甾醇硬脂酸酯等胆甾醇酯；诸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸和二十四烷酸等C₁₂-C₂₄脂肪酸；诸如单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单癸烯酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三癸烯酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及其混合物等C₁₈-C₃₆单酰甘油酯、二酰甘油酯或三酰甘油酯；诸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖棕榈酸酯等蔗糖脂肪酸酯；诸如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯等脱水山梨糖醇脂肪酸酯；诸如鲸蜡醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和鲸蜡硬脂醇等C₁₆-C₁₈脂肪醇；诸如棕榈酸鲸蜡酯和棕榈酸鲸蜡硬脂酯等脂肪醇和脂肪酸的酯；诸如硬脂酸酐等脂肪酸的酸酐；包括磷脂酰胆碱(卵磷脂)、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其溶血衍生物(lysoderivative)等磷脂；鞘氨醇及其衍生物；诸如硬脂酰鞘磷脂、棕榈酰鞘磷脂和二十三烷基鞘磷脂(tricosanyl spingomyelin)等鞘磷脂(spingomyelin)；诸如硬脂基神经酰胺和棕榈酰基神经酰胺等神经酰胺；鞘糖脂；羊毛脂和羊毛脂醇；以及它们的组合物和混合物。某些优选的非聚合物载体包括胆固醇、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂酸酐、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯和乙酰化单甘油酯。

如果选择一种上述非聚合物载体材料用于本发明的组合物，其通常与用于所述载体材料的相容的和适宜的有机溶剂组合以形成具有从稀薄到粘稠以至可涂抹开的腻子或糊状物的稠度范围的组合物。所述组合物的稠度根据如下因素变化：诸如所述非聚合物载体在溶剂中的溶解度、所述非聚合物载体的浓度、所述麻醉剂的浓度和/或附加的麻醉剂、添加剂和赋形剂的存在。非聚合物载体在特定溶剂中的溶解度根据诸如结晶度、亲水性、离子特性和亲脂性等因素而变化。因此，可调节离子特性和所述非聚合物载体在所述溶剂中的浓度以实现所需的溶解度。优选的非聚合物载体材料是具有低结晶度、非极性并且更疏水的那些非聚合物载体材料。

用在所述组合物中的合适的有机溶剂通常是具有生物相容性、药用性并且至少能部分溶解所述非聚合物载体的那些有机溶剂。所述有机溶剂可进一步具有在水中从可混溶到可溶解到可分散的溶解度。在某些实施方案中，选择所述溶剂使之能在水性体系中从所述组合物中原位扩散、分散或浸滤出并进入在施用部位所见到的流体中，从而形成固体植入物。优选所述溶剂具有约9(cal/cm³)^1/2～13(cal/cm³)^1/2的Hildebrand(HLB)溶解度比率。优选所述溶剂的极性程度可有效地提供在水中至少约5％的溶解度。

合适的有机溶剂因此包括但不局限于：诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮(2-pyrol)等具有取代基的杂环化合物；诸如碳酸丙烯酯、碳酸乙烯酯和碳酸二甲酯等碳酸和烷醇的酯；诸如乙酸、乳酸和庚酸等脂肪酸；诸如2-乙氧基乙基乙酸酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡糖酸二乙酯(diethyl glutonate)、柠檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、甘油三丁酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、三乙酸甘油酯等单羧酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯；诸如丙酮和甲基乙基酮等烷基酮；诸如2-乙氧基乙醇、乙二醇二甲基醚、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)和甘油甲缩醛等醚醇；诸如乙醇和丙醇等醇；诸如丙二醇、聚乙二醇(PEG)、丙三醇(甘油)、1，3-丁二醇和异亚丙基二醇(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊二烯酮-4-甲醇)等多羟基醇；丙酮缩甘油(Solketal)；诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等二烷基酰胺；二甲亚砜(DMSO)和二甲基砜；四氢呋喃；诸如ε-己内酯和丁内酯等内酯；诸如己内酰胺等环烷基酰胺；诸如N，N-二甲基间甲苯酰胺和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮等芳香酰胺等；以及它们的混合物和组合。优选的溶剂包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油甲缩醛和异亚丙基二醇。

根据所述组合物中所选用的非聚合物载体、有机溶剂、麻醉剂、添加剂和/或赋形剂，相对于所述组合物的总重量(重量％)，所述有机溶剂在所述组合物中以约99.5重量％～约1重量％的量，以约95重量％～10重量％的量，以约75重量％～25重量％的量或者以约60重量％～40重量％的量提供。在某些实施方案中，当放到生物体系中时，所述有机溶剂从所述组合物中扩散或浸滤到水性介质中，因此所述非聚合物载体材料凝集形成固体基质。优选的是，所述非聚合物载体在施用(植入)后约1～5天内，优选为约1～3天内，更优选为约2小时内原位固化形成固体基质。

所述组合物可包含大量合适的添加剂以赋予所述组合物所选的特性。例如，可包括较少量的生物降解性的热塑性聚合物，如聚丙交酯、聚己内酯、聚乙交酯或其共聚物，以提供更粘着的固体植入物或者粘度更大的组合物以使其固化时将其固定在适当位置。这些热塑性聚合物公开在Dunn等的美国专利4,938,763中。

可选的是，在所述组合物中可包含成孔剂。所述成孔剂可以是任何有机或无机的药用物质，该物质基本不溶于水或体液，且将从所述植入物的所述非聚合物载体材料和/或固体基质中消散到所述植入部位周围的体液中。所述成孔剂可优选为不溶于所述有机试剂以与所述非聚合物载体材料形成均匀的混合物。所述成孔剂也可以是迅速降解为水溶性物质的与水不混溶的物质。在某些组合物中，所述成孔剂与所述非聚合物载体和有机溶剂组合成混合物。可用于所述组合物的适当的成孔剂包括例如诸如蔗糖和葡萄糖等糖、诸如氯化钠和碳酸钠等盐、诸如羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等聚合物等。优选为可提供规定孔径的固体晶体，例如盐或糖。

在本发明的其它实施方案中，提供了其中所述聚合物载体是液体的组合物。所述非聚合物载体优选为非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，该高粘度液体载体材料在37℃具有至少约5,000cP(并且可以选择性地为至少10,000cP、15,000cP、20,000cP、25,000cP或者甚至50,000cP)的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶。所述术语“非水溶性”是指在周围环境条件下在水中的溶解度小于1重量％的材料。所述术语“非聚合物的”是指在所述酯的酸部分基本上没有重复单元的酯或混合酯，以及具有其中酸部分的官能单元有少量重复次数(寡聚物)的酸部分的酯或混合酯。通常，在所述酯的酸部分具有超过5个相同且临近的重复单元或单体(mer)的材料排除在此处使用的术语“非聚合物的”范围之外，但含有二聚物、三聚物、四聚物或五聚物的材料包括在该术语的范围内。当所述酯由能进一步酯化的含羟基羧酸部分，诸如乳酸或乙醇酸形成时，根据丙交酯或乙交酯部分的数目，而不是乳酸和乙醇酸部分的数目来计算重复单元的数目，其中丙交酯重复单元含有两个由它们相应的羟基部分和羧基部分酯化的乳酸部分，而乙交酯重复单元含有两个由它们相应的羟基部分和羧基部分酯化的乙醇酸部分。在其醇部分中具有1～约20个酯化多羟基的酯，或在其醇部分具有1～约10个甘油部分的酯被认为是此处所使用的术语所指的“非聚合物”。

在一个具体的实施方案中，当与溶剂混合形成能利用标准医疗设备施用的低粘度液体载体材料(“LVLCM”)时，所述HVLCM的粘度会降低，在一些情况下明显降低。所述LVLCM组合物通常比HVLCM组合物更容易放到体内，这是因为LVLCM更容易流入或流出针管或其它植入装置。LVLCM也容易配制成乳剂。所述LVLCM可具有任何所需的粘度，但其粘度通常低于相对应的HVLCM。例如，所述LVLCM小于约6,000cP、小于约4,000cP、小于约1,000cP或小于200cP的粘度范围对于体内用途通常是有用的。

在本发明的组合物中使用的具体的HVLCM可以是各种材料中的一种或多种。合适的材料包括一种或多种羧酸的非聚合物酯或混合酯。在一个具体的实施方案中，所述酯由与具有约2～约20个羟基部分的多羟基化合物(可含有1～约20个酯化的多羟基)酯化的羧酸形成。特别合适的用于形成所述HVLCM的酯的酸部分的羧酸包括具有一个或一个以上羟基的羧酸，例如通过由内酯或环状碳酸酯开环醇解得到的或者通过羧酸酸酐醇解得到的那些羧酸。氨基酸也适合与所述多羟基化合物形成酯。在一个具体的实施方案中，所述酯或混合酯包含具有一个或一个以上末端羟基部分的醇部分，所述醇部分已被一个或一个以上的通过诸如环状酸酐等羧酸酸酐醇解得到的羧酸酯化。

能酯化形成所述HVLCM的合适的羧酸的非限制性实例包括乙醇酸、乳酸、ε-羟基己酸、丝氨酸和任何相应的内酯或内酰胺、三亚甲基碳酸酯和二氧环己酮。所述含羟基酸自身可通过其羟基部分与另外的羧酸反应而进一步酯化，所述羧酸可以与材料中其它的羧酸部分相同或不同。合适的内酯包括但不局限于乙交酯、丙交酯、ε-己内酯、丁内酯和戊内酯。合适的碳酸酯包括但不限于三亚甲基碳酸酯和碳酸丙烯酯。

所述酯或混合酯的醇部分可衍生自具有约2～约20个羟基的多羟基醇，和如上所述，可以通过酯化1～20个多羟基分子形成。合适的醇部分包括通过从如下化合物中移除一个或多个氢原子而衍生得到的那些醇部分：单官能团C₁～C₂₀醇、双官能团C₁～C₂₀醇、三官能团醇、含有羟基的羧酸、含有羟基的氨基酸、含有磷酸酯的醇、四官能团醇、糖醇、单糖和双糖、糖酸和聚醚多羟基分子。更具体地说，所述醇部分可包括一种或多种如下物质：十二烷醇、己二醇(更明确地说是1，6-己二醇)、丙三醇、乙醇酸、乳酸、羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、丝氨酸、ATP、季戊四醇、甘露醇、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、蔗糖、葡萄糖醛酸、含有1个～约10个甘油单元的聚甘油醚、含有1个～约20个乙二醇单元的聚乙二醇。

在本发明的具体实施方案中，所述HVLCM的酯或混合酯的羧酸部分中的至少一个羧酸部分含有至少一个氧部分(oxy moiety)。在一个更具体的实施方案中，每一个羧酸部分含有至少一个氧部分。

在另一个具体的实施方案中，本发明的酯或混合酯的羧酸部分中的至少一个羧酸部分具有2～4个碳原子。在一个更具体的实施方案中，本发明的所述酯或混合酯的每一个羧酸部分含有2～4个碳原子。

在本发明的另一个更具体的实施方案中，本发明的所述酯或混合酯的羧酸部分中的至少一个羧酸部分具有2～4个碳原子并含有至少一个氧部分。在本发明的另一个更具体的实施方案中，本发明的所述酯或混合酯的每一个羧酸部分具有2～4个碳原子并含有至少一个氧部分。

在一个具体的实施方案中，所述HVLCM可以是蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)或糖醇部分和一个或一个以上链烷酸部分的一些其它酯。

在一个具体的实施方案中，本发明包括其中所述HVLCM具有选自如下结构组成的组中的结构的组合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地选自由氢、烷酰基、含有羟基取代基的烷酰基和含有酰氧基取代基的烷酰基组成的组；

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中的至少三个不是氢；以及

其中当R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸是选自由乙酰基和异丁酰基构成的组时，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸中的至少三个是乙酰基；

其中R¹、R²和R³独立地选自由氢、烷酰基、含有羟基取代基的烷酰基和含有酰氧基取代基的烷酰基组成的组，并且其中n为1～20。

III：

R¹-O-(CH₂)_n-O-R²

其中n是4～8的整数，而R¹和R²独立地选自由氢、烷酰基、含有羟基取代基的烷酰基和含有酰氧基取代基的烷酰基组成的组；

其中在式IV和式V中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵独立地选自由氢、烷酰基、含有羟基取代基的烷酰基和含有酰氧基取代基的烷酰基组成的组；

其中在式VI和式VII中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自由氢、烷酰基、含有羟基取代基的烷酰基和含有酰氧基取代基的烷酰基组成的组；

其中R¹、R²、R³和R⁴分别独立地选自由氢、烷酰基、含有羟基取代基的烷酰基和含有酰氧基取代基的烷酰基组成的组。

在式I～式VIII的各式中，所述烷酰基、含有羟基取代基的烷酰基和含有酰氧基取代基的烷酰基中的一个或多个可包含具有2～6个碳原子(包括羰基碳)的烷酰基部分。此外，在本发明的另一个较具体的实施方案中，式I～式VIII的各式包含至少一个含有羟基取代基或酰氧基取代基的烷酰基部分。在一个更具体的实施方案中，这些含有羟基取代基或酰氧基取代基的烷酰基部分中的至少一个包含具有2～6个碳原子(包括所述羰基碳)的烷酰基部分。

所述HVLCM的形成酰氧基取代基的酰基可以是任何衍生于根据术语“酰基”普遍接受的定义的羧酸的部分。更具体地说，本发明组合物的酰基可以是R⁹CO-形式，其中R⁹是可选地含有含氧取代基的具有2～6个碳原子的烷基。该含氧取代基可以是羟基取代基形式、或者具有另外的酰基部分的取代基形式。例如R⁹可以是具有含氧取代基的羧酸的低聚物，所述低聚物由一个酸的羟基和另一个酸的羧基之间的酯键连接。在一个更具体的实例中，R⁹可包含1～5个丙交酯或乙交酯单元，其中丙交酯单元含有两个酯化在一起的乳酸部分，而乙交酯单元含有两个酯化在一起的乙醇酸部分。作为另外一种选择，R⁹可含有混合的丙交酯和乙交酯单元，或者在不存在丙交酯或乙交酯单元的情况下可含有混合的乳酸和乙醇酸。

具体HVLCM材料包括如式II或III所示的部分，其中R¹、R²和R³独立地是乳酰基、聚乳酰基、ε-己酰基、羟基乙酰基或聚羟基乙酰基，特别是聚乳酰基和ε-己酰基、或者是聚乳酰基和聚羟基乙酰基。

在本发明的所述酯或混合酯中使用具有相对较短的链(2～6个碳原子)的、具有含氧取代基的羧酸部分是有利的。当这些酸部分以寡聚酯(即，通过后一个羧基与前一个羟基(oxy)酯化使后一个酸部分与前一个酸部分相连)的形式存在时，因为所述材料更亲水，所以所述材料明显比由多于6个碳原子构成的寡聚物更容易水解。通常，用于药物释放时需要所述HVLCM不溶于水，但可以具有某种程度的亲水性。通常，由更亲水(由更高的O∶C比决定)的单元合成的HVLCM预期会更迅速地吸水且更快地降解。例如，与通过将2摩尔乙交酯和2摩尔丙交酯与1摩尔丙三醇共价连接制得的HVLCM相比，通过将4摩尔的乙交酯共价连接到1摩尔的丙三醇而制得的HVLCM预期会更迅速地吸水并更快速地降解。根据自由体积理论，对于更为柔性的分子和更为支化的球状分子，可以预期会出现类似的吸水和降解的加快。使用柔性和支化分子也可具有降低所述LVLCM粘度的好处。使用具有不同链长的羧酸和/或多羟基化合物和使用具有含氧取代基的羧酸可以精确控制所得酯的亲水度和溶解度。这些材料在体内足以耐受溶解，使得它们能控制所载有的麻醉剂伴随着含氧键在体内的水解或在含氧键在体内水解前释放到身体中。

在一个更为具体的实施方案中，所述HVLCM不包括具有乙酸酯部分与异丁酸酯酸部分比例为2∶6的蔗糖的乙酸酯和异丁酸酯。然而，用于气溶胶制剂时，乙酸酯部分与异丁酸酯部分比例为2∶6的蔗糖醋酸异丁酸酯包括在本发明的范围内。该物质可根据在美国专利2,931,802中描述的程序制造。

通常，可以通过将形成所生成的酯的醇部分的一种或一种以上的醇，特别是一种或一种以上的多羟基化合物与将形成所生成的酯的酸部分的一种或多种羧酸、内酯、内酰胺、碳酸酯或羧酸的酸酐反应制造合适的HVLCM酯。所述酯化反应可以仅通过加热进行，不过在一些情况下可使用添加强酸或强碱酯化催化剂进行。作为另外一种选择，可使用诸如2-乙基己酸亚锡作为酯化催化剂。被加热的反应混合物(有或没有催化剂)在搅拌下加热并在例如真空下干燥以除去任何未反应的原料，从而制得液体产物。依照美国专利2,931,802中描述的程序可以制得蔗糖醋酸异丁酸酯。

在这点上，所述多羟基化合物可看作低聚合引发剂，这是从以下意义上讲的：它为羧酸特别是丙交酯、乙交酯的低聚物的羧酸或其它己酯化的含有羟基取代基的羧酸的酯化提供底物。

在某些实施方案中，所述HVLCM可与粘度降低溶剂混合以形成低粘度液体载体材料(LVLCM)，该低粘度液体载体材料随后在施用前可以与待释放的一种或一种以上的麻醉剂混合。这些溶剂可以是水溶性的、非水溶性的或可与水混溶的，并可以包括丙酮、苯甲醇、苯甲酸苄酯、N-(β-羟基乙基)乳酰胺丁二醇、己内酰胺、己内酯、玉米油、癸基甲基亚砜、二甲醚、二甲亚砜、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、乙醇、乙酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)、肉豆蔻酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLYOLs(辛酸和/或癸酸与丙三醇或亚烷基二醇的酯，例如MIGLYOL810或812(辛酸/癸酸甘油三酯)、MIGLYOL818(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)，MIGLYOL829(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)，MIGLYOL840(二辛酸/癸酸丙二醇酯))、油酸、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、2-吡咯烷酮、芝麻油、SOLKETAL([±]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)、四氢呋喃、TRANSCUTOL(二甘醇单乙基醚，卡必醇)、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二苯酯以及它们的组合。此外，如果所述组合物作为气溶胶施用，例如用于局部用途时，所述溶剂可以是或者可以包括一种或一种以上的推进剂，例如，诸如三氯氟甲烷和二氯氟甲烷等CFC推进剂，诸如四氟乙烷(R-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(R-227)、二甲醚、丙烷或丁烷等非CFC推进剂。

特别适宜的溶剂和/或推进剂包括苯甲酸苄酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、二甲亚砜、乙醇、乳酸乙酯、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(四甘醇)、N-甲基-2-吡咯烷酮、MIGLYOL810、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、2-吡咯烷酮和四氟乙烷。

其它可能的溶剂包括全氟萘烷、全氟三丁基胺、甲氧基氟烷、甘油甲缩醛、四氢糠醇、二甘醇二甲醚和二甲基异山梨醇。

所述组合物在用作LVLCM以施用所述麻醉剂时，其应当含有所述HVLCM可溶解于其中的溶剂。在某些情况下，所述麻醉剂也可溶于所述溶剂。在还有的情况下，所述溶剂是所述第一麻醉剂可溶解于其中的第二麻醉剂。所述溶剂优选为无毒的并且还具有生物相容性。

在某些实施方案中，所述溶剂至少是水溶性的，所以在施用后会快速扩散到体液或其它水性环境中，使得所述组合物凝集和/或变得更加粘稠。在其它实施方案中，所述溶剂不完全与水或其它体液混溶，所以溶剂从组合物中的扩散以及该组合物粘稠度相应的增加都减慢。具有这样性质(至少在某种程度上)的合适的溶剂包括苯甲酸苄酯、MIGLYOL810、苯甲醇和柠檬酸三乙酯。苯甲醇是特别适合的，因为它也是麻醉剂。

当1，6-己二醇或丙三醇的酯用作所述HVLCM时，一些可能的溶剂有乙醇、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯和PEG 400。

相对于所述组合物的总重量(重量％)，所述溶剂通常以约99.7重量％～约0.5重量％的量，约95重量％～约1重量％的量，约75重量％～约10重量％的量或者约50重量％～约15重量％的量加入到所述组合物中。所述溶剂通常以约55重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

在本发明还有的实施方案中，所述组合物包括不与所述HVLCM混溶的材料，因此当与所述HVLCM的单独组合或与用于所述HVLCM的溶剂组合时，所得组合物形成乳剂。这样的乳剂可在分散相中含有HVLCM，例如在水或甘油中乳化的SAIB/MIGLYOL混合物的情况中，或者它们可含有作为连续相组分的HVLCM，例如在HVLCM中乳化的水溶液或者在位于水不混溶性溶剂中的HVLCM溶液中乳化的水溶液的情况中。

任何上述非聚合物控释系统可以配制成适用于本发明方法的液体剂、喷雾剂、霜剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、浆剂、油剂、乳剂、微乳剂、固体剂、糊剂、膜剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂或其它适宜形式的药用组合物。在这些组合物中，所述麻醉剂(例如所述第一麻醉剂)的含量足以将达到所需作用的有效量释放到被治疗的受试对象中。在组合物中加入的麻醉剂的量取决于最终所需释放持续时间和曲线，以及预期效果所要求的麻醉剂的浓度。

在所述组合物中麻醉剂的浓度还取决于该具体试剂的吸收、失活和排泄速率，以及本领域技术人员公知的其它因素。应当注意，所需剂量值也随待减轻的疾病的严重性变化。还应当理解的是，对于任何特定的受试对象，应当根据个体需要和施用或监督施用所述组合物的人的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且在此处提出的浓度范围仅用于示例，而不是用于限制所要求保护的组合物的范围或实际应用。所述组合物可以以单剂量施用，或者分为很多的较小剂量以在不同的时间间隔依次或者同时施用。

相对于所述组合物的总重量(重量％)，一种或多种所述麻醉剂通常以约0.1重量％～约99.5重量％的量，约0.5重量％～约70重量％的量，约1重量％～约50重量％的量存在于所述组合物中。然而，可以使用上限低至约40％、30％、20％或10％的范围，也可以使用下限可高至约5％、3％或2％的范围。对于活性很高的麻醉剂，所述范围可少于1重量％，并且可能少于0.0001重量％。

可溶性麻醉剂和不溶性麻醉剂均能使用用于控释的非聚合物载体材料散布。此外，所述组合物可以进一步与聚合物赋形剂配制以提供具有改进性质(例如更快或更慢的降解速率)的释放基质。所得组合物可制成微球体或肉眼可见的植入物，或者制成根据本领域技术已知的其它几何形状或尺寸。或者，可以将其中加入有一种或多种麻醉剂的预成型的微球体、植入物或聚合物颗粒与非聚合物载体组合。

可以通过本领域公知的众多方法以及在美国专利6,291,013和6,440,493中描述的方法制造微球体。可使用熔融挤出、研磨、溶剂混合或吸收等技术形成所述聚合物颗粒，或者可以将所述麻醉剂吸附在诸如离子交换树脂等聚合物基质上。当与合适的非聚合物载体材料组合时，所得材料可以进行肠胃外施用。在其它实施方案中，所述麻醉剂可与非聚合物材料，如磷酸钙或蔗糖组合，以提供延缓降解的分层性能/屏障性能。所述非聚合物载体随之将形成第二屏障以提供增强的释放特性。根据所选用途的具体要求，所述非聚合物载体相可以含有或者不含有其它生物活性物质。所述其它生物活性剂可以是任何合适的治疗和/或预防药物，只要根据本领域公知技术，所加入的物质适合被加入到微球体或植入物中即可。

如上述所讨论的那样，可以将各种添加剂可选地加入到本发明的组合物中以改变其性质，特别是改变所述组合物中所含麻醉剂的释放性质。所述添加剂可以以足以赋予所述组合物所需性质的任意量存在。所用添加剂的量通常是该添加剂性质和需要实现的作用的函数，并且容易由普通技术人员测定。合适的添加剂描述在美国专利5,747,058中，在此将其以参考的方式全文引入。更具体地说，合适的添加剂包括水、生物降解性聚合物、非生物降解性聚合物、天然油、合成油、碳水化合物或碳水化合物衍生物、无机盐、BSA(牛血清白蛋白)、表面活性剂、诸如糖等有机化合物和诸如柠檬酸钠等有机盐。通常，所述添加剂的水溶性越低，即亲脂性越高，与没有该添加剂的相同组合物相比，其越能降低所述麻醉剂的释放速率。此外，希望包含能提高所述组合物的例如强度或孔隙性等性质的添加剂。

加入添加剂还能延长所述麻醉剂的释放时间，使得所述组合物适用于要求或响应较为长期的施用的医药用途。在这点上，合适的添加剂包括在美国专利5,747,058和第5,736,152中公开的那些添加剂。具体地说，用于该目的的合适的添加剂包括聚合物添加剂，诸如纤维素聚合物和生物降解性聚合物。合适的纤维素聚合物包括醋酸纤维素、纤维素醚和乙酸丁酸纤维素。合适的生物降解性聚合物包括聚内酯、聚酐和聚原酸酯，尤其是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯以及它们的共聚物。

当存在所述添加剂时，相对于所述组合物的总重量，所述添加剂通常以约0.01重量％～20重量％的量，更优选为约0.1重量％～20重量％的量存在于所述组合物中，并更典型的是，以约1重量％、2重量％或5重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。某些添加剂，例如缓冲剂，仅以少量存在于所述组合物中。

下列种类是可在本发明组合物中采用的各类添加剂的非限制性实例。

一类添加剂是生物降解性聚合物和低聚物。所述聚合物可用于改变待释放麻醉剂的释放曲线，用于提高所述组合物的完整性、或者改变所述组合物其它性质。合适的生物降解性聚合物和低聚物的非限制性实例包括：聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、聚(己内酯)、聚酰胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚酯酰胺、聚二氧环己酮、聚乙缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、可降解的聚胺酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚草酸亚烷基酯、聚琥珀酸亚烷基酯、聚(马来酸)、几丁质、壳聚糖、和共聚物、三元聚合物、氧化纤维素或上述材料的组合或混合物。

聚(α-羟基酸)的实例包括聚乙醇酸、聚(DL-乳酸)和聚(L-乳酸)以及它们的共聚物。聚内酯的实例包括聚(ε-己内酯)、聚(δ-戊内酯)和聚(γ-丁内酯)。

不希望局限于任何理论，据信所述组合物含有生物降解性聚合物时，随着任何所含溶剂在施用于受试对象后从所述材料中扩散出来，所述聚合物的一部分可沉淀或凝集在所述组合物的表面上。因此，所述聚合物可作为释放调节剂而加入以影响所述一种和多种麻醉剂的释放，或者可作为含有预成型微球体、植入物或磨碎聚合物颗粒的组合物的一部分而加入。所述聚合物沉淀或凝集而形成至少部分地包围所述组合物液核的外壳。该外壳是多孔的，并允许所述溶剂持续穿过该外壳而扩散到四周组织中。溶剂的释放速率和所述外壳的形成程度及其孔隙性可通过在组合物中使用的溶剂和聚合物的量和类型来控制。

可以用于本发明组合物的其它添加剂是非生物降解性聚合物。可用作添加剂的耐腐蚀性聚合物的非限制性实例包括：聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、纤维素和纤维素衍生物、具有酰基取代基的醋酸纤维素及其衍生物、耐腐蚀性聚胺酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯(咪唑)、氯代磺化的聚烯烃、聚氧化乙烯和聚乙烯。

优选的非生物降解性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纤维素(“CAB”)和乙酸丙酸纤维素(“CAP”)。

又一类可用在本发明组合物中的添加剂是天然和合成的油和脂肪。衍生自动物或坚果植物种子的油通常包括主要是油酸、棕榈酸、硬脂酸和亚油酸等脂肪酸的甘油酯。通常所述分子含有的氢原子越多，所述油就变得越稠。

合适的天然和合成的油的非限制性实例包括粗制或精制的植物油、花生油、中链甘油三酯、豆油、杏仁油、橄榄油、芝麻油、茴香油、山茶油、玉米油、蓖麻油、棉籽油和大豆油，以及中链脂肪酸甘油三酯。

脂肪通常是高级脂肪酸(如硬脂酸和棕榈酸)的甘油酯。这些酯及其混合物在室温下呈固体并表现出晶体结构。其例子还有猪油和牛脂。通常油和脂肪提高非聚合物载体系统的疏水性，延迟降解和水分吸收。

所有上述组合物可用在本发明的方法中以在靶点提供持续局部麻醉。具体地说，所述组合物可配制成液体剂、喷雾剂、霜剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、浆剂、油剂、乳剂、微乳剂、固体剂、糊剂、膜剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂或任何其它药用组合物形式，然后通过局部、经皮或肠胃外(例如注射、植入等)等释放技术施用于受试对象。含有麻醉剂和药用非聚合物载体的所述组合物用以提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在施用于受试对象后没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时，优选为施用后至少约36小时～48小时，更优选为施用后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。在某些实施方案中，局部麻醉在施用于受试对象后约2小时内开始出现，优选施用后约1小时内开始出现，在某些情况下在施用于受试对象后约30分钟内开始出现。

此处使用的术语“受试对象”，是指期望提供局部麻醉状态的任何脊椎动物。因此该术语泛指任何欲使用本发明组合物处理的动物，如鸟、鱼和包括人在内的哺乳动物。在某些实施方案中，本发明方法适于在任何便于进入或希望进入长效局部麻醉状态的时候在兽医实际应用和动物饲养(例如鸟类和哺乳动物)中提供持续麻醉。在某些情况下，所述组合物特别适用于伴侣动物，如狗或猫，另外也可用于马。在优选的实施方案中，术语“受试对象”指人类受试对象。另外，术语“受试对象”不指示特定年龄，因此所述组合物适用于任何年龄的受试对象，例如婴儿、青少年、成年和老年受试对象。

在优选的实施方案中，本发明组合物特别适用于伤口的治疗。所述非聚合物载体系统使得容易将一种或多种所述麻醉剂施用于伤口(直接在伤口内和/或与伤口临近处)，施用时采用非常简单的施用技术，如滴上、喷洒、涂抹、涂敷、制模或者其它手动方式将液体剂、喷雾剂、霜剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、浆剂、油剂、乳剂、微乳剂、柔顺的固体剂或糊剂、膜剂、颗粒剂、微粒剂或粉剂组合物用在伤口内。因此，所述组合物能用于任何大小或形状的伤口，并将一种或多种所述麻醉剂均匀分布在整个伤口表面以得到更好的保持和效能。可以利用该方法处理的伤口可以包括最浅处的到深处的、从表面的到切口的和从手术的(或另称为有预备的)到意外的。如果所述组合物用于注射，可使用拖曳注射(trailinginjection)沿着伤口的四周或外边施用于皮下位置。也可采用组合方法，如将所述组合物直接放入伤口(例如在对伤口进行手术缝合之前)，另外还沿着伤口施用。在一个特别优选的实施方案中，本发明的方法涉及使用所述组合物作为术后切口疼痛的局部麻醉处理。如此使用本发明组合物可消除或至少缓解提供辅助治疗，如实施全身麻醉止痛以处理所述术后疼痛的必要。因此，所述组合物可用于处理伴随各种类型的医疗过程的术后疼痛，例如大型手术(例如胸廓切开术、主动脉修复、肠切除等)、中型手术(例如剖腹产手术、子宫切除术(hyseterectomy)和阑尾切除术)和小型手术(腹腔镜检查、关节内窥镜检查和活检程序)，这些疼痛可能使人衰弱和可能要求在术后进行3～5天的疼痛处理。

因此，本文描述的组合物可以采用各种各样的方法在本方法的实际应用中施用。例如，所述组合物可局部施用、全身施用(例如，粘膜施用(口腔施用、直肠施用、阴道施用或鼻腔施用)或肠胃外施用(静脉内施用、皮下施用、肌肉施用和腹膜内施用))等。所述组合物可通过注射、灌注、喷浸(spray dip)、喷雾(aerosol)或涂抹器具等施用。所述组合物的气溶胶或烟雾剂可利用气溶胶推进器施用，例如用于局部施用时，或者使用合适的喷雾器施用，例如用于鼻腔或口腔粘膜施用时。

优选的是，所述组合物作为液体通过注射或以气溶胶、糊剂或乳剂中施用。当用在气溶胶中时，所述气溶胶溶液中存在的任何溶剂通常会在施用后挥发，使得所述组合物凝固成膜。作为另外一种选择，所述气溶胶或乳剂制备时可以不使用溶剂。在这种情况下，所述气溶胶推进剂也能用作溶剂。使用本领域技术人员公知的技术可完成气溶胶和乳剂的配制。参见例如Ansel，H.C.等的Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery System第6版(1995)。

除上述用途以外，本发明组合物可通过渗透泵施用。在一个实施方案中，设计一种植入到受试对象组织中的装置，并设计为随时间实现持续的释放。

也可以使用孔隙性管或非孔隙性管施用本发明的组合物，期望所述管由挤出的生物降解性聚合物制成。可以根据所述组合物的特性和所期望的释放特性，制备具有不同孔隙度的管。将本发明组合物放入管中，而管的末端可以保持开通使得生物活性化合物从管的末端扩散出来，或者可以使用另外的孔隙性或非孔隙性聚合物封闭。孔隙性端盖和孔隙性管允许活性化合物随时间扩散穿过小孔。非孔隙性端盖以及非孔隙性管允许溶解在聚合物中的麻醉剂从中渗透到四周组织中。不是用于所述麻醉剂的溶剂但具有生物降解性的非孔隙性材料在其充分降解后将释放所述麻醉剂。本发明组合物可以作为多成分体系而制备并保存直至准备施用。不同成分的数目部分地取决于所述组合物的特性。在施用前，合并所述成分并混合，以便例如形成随后能施用于受试对象的均相组合物。各溶剂或添加剂可加入到一种或所有成分中，或可以形成单独的成分，然后也在施用前与其它成分混合。将所述组合物分离为多成分混合物使得每种成分的保存条件得到优化并使成分之间随时间的有害相互作用最小化。其结果是提高了保存稳定性。

实施例

如下是实施本发明的具体实施方案的实施例。所述实施例仅以描述目的提供，绝没有限制本发明的范围的意思。

一般方法

本发明的组合物和方法的体内效能可以采用热板模型(例如根据在IACUC第9511-2199号中详细描述的程序)在大鼠中进行评价。确立用于本发明组合物的效能标准是超过约2秒的平均潜伏期，其中设有12秒的中止时间(间以该中止时间是为了防止对动物的任何可能的伤害)。2秒的潜伏期是所述局部麻醉剂表明其作用在统计上是显著的。优选在大鼠热板模型中的平均潜伏期超过7秒钟。优选响应大鼠百分率为50％以上。优选本发明组合物在大鼠热板模型中提供超过7秒钟～约12秒钟的平均潜伏期，表现出所述作用的大鼠占测试大鼠的百分率为至少约50％。

所述大鼠热板方法概述如下。使用平均体重为275g的雄性SpragueDawley大鼠(Harlan Laboratories，Indianapolis，Ind.)。所述热板研究包括温和地握住动物的身体同时将后爪的脚底表面放在加热至56℃的热板上。测定潜伏期基线，然后单侧注射麻醉组合物到所述大鼠的坐骨神经四周。

还可以采用人体模型中的感官测试对本发明组合物进行测试。局部麻醉活性可以使用如下7种具体形式就作用的开始(onset)、峰强度和持续时间等进行测试：(a)机械感官测试(使用von Frey Hairs的机械疼痛感知阈值)；(b)使用单根von Frey Hair的超阈值(机械)测试；(c)热感官测试(暖感知阈值)；(d)热疼痛感知阈值；(e)超阈值(热)测试；(f)冷感知阈值和(g)触觉感官测试(机械触摸感知阈值)。不同程度或水平的结果指示所述受试对象所经受的局部疼痛缓解、局部麻木和/或局部神经阻断。本发明的组合物和方法的麻醉活性可进一步就安全性进行测试，该测试通过各种活性，如在局部部位施用后获得的系统血浆水平的测定进行。

机械疼痛感知阈值定义为产生一定疼痛或不适感觉的von Frey Hair的最小力或最小数，而机械触觉感知阈值定义为产生触觉或压力感觉的von Frey Hair的最小力或最小数。机械触觉感知阈值和机械疼痛感知阈值可使用渐进式刚性von Frey Hairs(VFH)(由Somedic A/B，Stockholm，Sweden)同时测量。已预先测定压在天平上直到轻微弯曲时的各VFH所代表的力，所述力随每根发丝而呈对数增长，涵盖3微牛(mN)～402微牛的范围(VFH第7号＝3mN；VFH第8号＝13mN；VFH第9号＝20mN；VFH第10号＝39mN；VFH第11号＝59mN；VFH第12号＝98mN；VFH第13号＝128mN；VFH第14号＝133mN；VFH第15号＝314mN；VFH第16号＝350mN；VFH第17号＝402mN)。

因此，在人类受试对象中，注射根据本发明制造的组合物的区域可以用每个VFH进行8次刺激，速率为大约每秒2次刺激，从VFH第7号开始并移动至VFH第17号。记录被感知为触觉或压力的最小VFH数(机械触觉感知阈值)和其中8次刺激有一半为疼痛或不快的发丝的最少数(机械疼痛感知阈值)。所述过程再重复两次，然后公布3次测量的中位数。如果VFH第17号不能产生触觉或压力感知，则将机械触觉感知阈值定为18。如果VFH第17号不能产生任何疼痛或不适将机械疼痛感知阈值定为18。对单根von Frey Hair的超阈值疼痛机械响应可通过使用VFH第17号(402mN)刺激注射区域5次进行测定。受试对象使用0～10的口述评级标度(Verbal Rank Scale，VRS)评价疼痛，其中0＝无疼痛，而10＝难以想象的疼痛强度。

如上所述，使用被确定在受试对象中产生疼痛响应的单根刚性vonFrey Hair进行测试。通过使用VFH第17号刺激被注射或被处理的区域5次来测定疼痛响应。如上所述，受试对象根据0～10的口述评级标度(VRS)对疼痛进行评级。

在被处理区域的热测试(超阈值疼痛热响应)通过在处理区域使用计算机处理热电极(可由Thermostest，Somedic A/B，Stockholm，Sweden获得)进行持续5秒的45℃刺激来测定。受试对象根据0～10的口述评级标度(VRS)来评价疼痛。

暖感知阈值定义为能感觉到的从32℃开始的最小温升，热疼痛感知阈值定义为感觉到疼痛的最低温度，而冷感知阈值定义为能感觉到的从32℃开始的最小温降。在被处理的区域使用计算机处理热电极(可由Thermostest，Somedic A/B，Stockholm，Sweden获得)测定暖感知阈值、热疼痛感知阈值和冷感知阈值。指示受试者只要一感知到特定感觉就按按钮。热阈值从32℃的基线开始测试并以每秒1℃的速率升温(暖感知阈值和热疼痛感知阈值)或降温(冷感知阈值)。暖感知阈值和热疼痛感知阈值的终止上限是52℃。冷感知阈值的终止下限是25℃。

暖感知阈值、热疼痛感知阈值和冷感知阈值计算为三次测量的中位数，在每次刺激之间的间隔为10秒。如果受试者在52℃没有感觉到暖或者疼痛，将热感知阈值记为53℃；如果受试者在52℃没有感觉到疼痛，将热疼痛感知阈值记为53℃；如果受试者在25℃没有感觉到冷或疼痛，将冷感知阈值记为24℃。

实施例1

含有麻醉剂的非聚合物液体载体系统的制造如下。蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)与用于所述SAIB载体的溶剂N-甲基吡咯烷酮(NMP)混合形成70∶30混合物。向该混合物中加入或者2.5％(w/v(重量/体积))或者5％布比卡因(游离碱)以提供两种测试组合物。

雄性Sprague Dawley大鼠(275g～300g)分为每组8只动物的两个测试组。使用针头和针管以或者25mg或者50mg布比卡因剂量将所述测试制剂注射到该四足动物中。随后使用皮肤收缩响应测试对局部麻醉作用的存在进行测定，其中会对针扎所述注射部位1cm范围内的10个随机区域引起的皮肤刺激作出本能收缩。用基线响应值减去测试响应值，然后除以基线响应值后再乘以100来计算针感知抑制的百分比。

所得结果表明两种测试组合物都提供持续时间长达约60小时～72小时的局部麻醉作用，活性开始于施用后1小时之内。

实施例2

受试对象。采用雄性的Fisher 344大鼠(Charles RiverLaboratories)(N＝96)进行研究。在温度湿度受控制的饲养箱中将动物保持在颠倒的光暗周期(黑暗从5:00到17:00)。让大鼠随意(除了在试验阶段以外)获取食物和水。所有测试都在光暗周期的暗期进行。所有过程都经过Institutional Animal Care and Use Committee of Wake Forest UniversityHealth Science Center批准。

手术过程。以氧气中5％异氟烷蒸气诱导麻醉后，将动物的左下腹区域剃毛。在手术过程中使用氧气中2.0％～2.5％异氟烷蒸气保持麻醉。在左侧最下端肋骨下方0.5cm且与所述肋骨平行的位置切出3cm的切口，该切口透及腹腔。通过将食指插入腹腔5cm～7cm并拉伸肌肉组织而强烈地刺激内脏和肌肉组织。从中取出大约10cm的小肠并轻轻地刺激。将所述小肠放回腹腔内并使用4.0铬制肠线在由腹膜内层、腹肌和皮肤构成的3层中进行缝合。使用抗生素粉末(Polysporin，Glaxo-Wellcome，Research Triangle Park，NC)处理外伤并对动物肌肉内施用75,000U的青霉素普鲁卡因。模拟处理的动物经过麻醉、剃毛、在异氟烷麻醉剂作用下保持20分钟并肌肉内施用青霉素普鲁卡因。

控释布比卡因组合物的施用。根据表1向测试动物施用载体物质(70∶30，SAIB∶NMP)、1.25％(w/v)、2.5％或5％布比卡因。在对皮肤进行缝合后，采用1.0ml注射器和1.5英寸(in)22号(ga)针头使用拖曳注射技术施用所述组合物，使得0.25ml的所述组合物均匀分布在伤口部位上方约0.5cm处的切口位置。以类似方式在伤口部位下方0.5cm处进行第二次施用。对于K组和L组，在缝合外侧肌肉层前使用所述拖曳注射技术在腹膜内层顶部另外施用0.1ml的1.25％(w/v)或者5％的布比卡因。在缝合外层肌肉前使所述布比卡因组合物保留在腹膜内层1分钟～2分钟以达到足够的粘度，由此防止所述组合物在缝合过程中渗透通过外层肌肉。

表1.各组处理如下。除B组外，所有的组均进行上述的外科剖腹手术

组	处理
		AA	未处理
BB	模拟处理
		CC	0.5ml载体物质(vehicle)
DD	0.5ml的1.25％布比卡因
		EE	0.5ml的2.5％布比卡因
FF	0.5ml的5％布比卡因
		GG	0.1ml内侧，0.5ml外层，1.25％布比卡因
HH	0.1ml内侧，0.5ml外层，5％布比卡因

自发运动的测试。在剖腹术24小时后使用市售设备和软件(MedAssociates Inc.，St.Albans，VT)开始评价探究行为。活动箱由大小为17”×17”、高为15”并具有顶部开口的丙烯酸树脂围栏构成。在高于地面1”处，沿X和Y方向以1”间隔放置两组16个红外发射器，在箱子的相对一侧放置红外探测器。在高于地面7cm处沿X方向放置第三组红外发射器和探测器使得这些研究所用的大鼠需要直立才能阻碍这些光束。每个活动箱都放置在光声弱化室中。在手术后16、24、40、48和72小时后进行测试并持续60分钟。所收集的度量包括活动总距离、在X和Y方向光束中断总次数(步行计数)、在没有移动的动物的3cm内重复的光束中断次数(刻板行为)、在上侧X方向的光束中断总次数(直立)、步行时间、刻板行为时间、直立时间和休息时间。贯穿测试期间以6分钟为单位记录所有量度并对整个测试期间进行加和。

使用针刺测试的麻醉回转测试。在手术后96小时，将大鼠轻微限制在透明丙烯酸树脂固定室中，该固定室允许触及大鼠的腹部。使用足以明显地使腹部组织复原的力将稍钝的20ga针头推入所述腹部伤口部位0.5cm内的区域。针头在该处保留10秒或者直到动物反应出退缩或者远离针头。每只动物在伤口部位测试2～3次。在距离伤口区域至少10cm的位置以相似的方式进行测试作为阳性对照测度值。

数据分析。采用双因素方差分析对用作独立量度的各个体行为指数的重复测量数据进行分析，处理组和术后时间用作因变量。采用用于多重比较的Bonferroni-Dunn t-检验(其中以模拟手术组作为对照)和采用用于全成对比较(all pair wise comparision)的Fisher’s Protected LSD进行析因(Post-hoc)分析。

结果(运动距离)。使用载体物质或者布比卡因的手术和围手术期处理的作用按每个时间点显示在图1～5中。处理组和术后时间对运动距离存在显著主效应，而这些变量之间不呈显著相关(表1)。

表2运动距离(cm)的双因素方差分析结果

来源	自由度	平方和	均方	F-值	P-值
						组	7	26500237.696	3.78575×106	2.2594	.0288
时间	4	3.37791×107	8.44478×106	5.0401	.0006
						组×时间	28	6.07196×107	2.16856×106	1.2943	.1468
残差	435	7.28855×108	1.67553×106

因变：距离

使用用于与对照组进行多重比较的Bonferroni-Dunn t-检验进行的析因分析揭示，所有施用布比卡因的组与模拟处理组没有显著差异，然而在整个研究中，没有经过处理的有切口的动物或载体处理的动物与模拟对照保持显著的差别(表2)。使用Fisher’s Protected LSD的全成对比较的析因分析发现，仅有在腹膜内层和外侧肌肉的部位施用了5％布比卡因或1.25％布比卡因的组都与模拟组没有显著差异(表3)。

表3.用于全成对比较的Fisher’s Protected LSD，运动距离(cm)

S＝在该水平具有明显差异

步行计数。步行计数数据的统计结果与上述用于描述运动距离的结果性质上是相似的。在术后对各单个时间点的步行计数数据进行评价。如同所述期间的运动距离，处理组和术后时间对步行计数都存在显著主效应，但这些变量之间不呈显著相关(表4)。

表4.步行计数的双因素方差分析结果

来源	自由度	平方和	均方	F-值	P-值
						组	7	5.70066×106	8.1438×105	1.9317	.0631
时间	4	8.44878×106	2.1122×106	5.0101	.0006
						组×时间	28	1.42666×107	5.09522×105	1.2086	.2161
残差	435	1.83392×108	4.21591×105

因变：步行计数

采用以步行计数为独立量度的Bonferroni/Dunn t-检验进行的析因分析获得与运动距离数据相似的结果(表5)

表5.用于多重比较的Bonferroni/Dunn t-检验，步行计数

S＝在该水平具有明显差异

采用Fisher’s Protected LSD的全成对比较分析发现，模拟组仅与所述对照切口组、载体物质处理组和使用最低剂量布比卡因(1.25％)的处理组有显著差异(表6)。

表6.用于全成对比较的Fisher’s Protected LSD，步行计数

S＝在该水平具有明显差异

刻板行为计数。对于短距离移动(close movements)(刻板行为)，各组间没有显著差异，但对术后时间存在显著主效应，并且处理组和术后时间之间存在显著相关(表7，图11～15)。使用Bonferroni/Dunn t-检验进行的析因分析揭示对于该量度，第40小时时间点与其它时间点显著不同(表8)。排除所述第40小时时间点并使用双因素方差分析对剩余数据进行的重新分析揭示处理组对刻板行为存在的边际显著效应(marginallysignificant effect)、术后时间上的显著主效应和在处理组与术后时间之间的显著相关(表9)。Bonferroni/Dunn的析因分析揭示，处理组之间没有显著差异，但Fisher’s Protected LSD t-检验发现，除了使用最大剂量布比卡因(5％)以及使用1.25％布比卡因同时在腹膜内层和腹肌层水平进行处理的组外，其它所有组与模拟对照组均有显著差异。

表7.双因素方差分析，刻板行为计数

来源	自由度	平方和	均方	F-值	P-值
						组	7	8.17653×106	1.16808×106	1.2165	.2921
时间	4	2.00711×107	5.01778×106	5.2258	.0004
						组×时间	28	4.64266×107	1.65809×106	1.7268	.0131
残差	435	4.17686×108	9.60197×105

因变：刻板行为计数

表8.与对照多重比较的Bonferroni/Dunn，术后时间

S＝在该水平具有明显差异

表9.双因素方差分析，除第40小时时间点，刻板行为计数

来源	自由度	平方和	均方	F-值	P-值
						组	7	1.2537×107	1.791×106	1.8741	.0729
时间	3	9.26855×106	3.08952×106	3.2329	.0225
						组×时间	21	3.24302×107	1.54429×106	1.616	.0435
残差	348	3.32568×108	9.55656×105

因变：刻板行为计数

表10.排除第40小时时间点后的全成对比较的Fisher’s ProtectedLSD，刻板行为计数

S＝在该水平具有明显差异

竖向计数(直立)。处理组和术后时间对直立都有显著主效应，以及这些变量之间存在显著相关(表11)。使用Bonferroni/Dunn t-检验进行的析因分析揭示，模拟对照组与所有处理组之间存在显著差异(表12)。Fisher’sProtected LSD测试的结果得到一致的结果，但是除模拟对照组外，所有其它处理组之间都没有发现显著差异(表13)。

表11.双因素方差分析，竖向计数

来源	自由度	平方和	均方	F-值	P-值
						组	7	25480.85893	3640.12270	6.1118	.0001
时间	4	7396.90415	1849.22604	3.1049	.0154
						组×时间	28	30524.37145	1090.15612	1.8304	.0067
残差	435	259082.15909	595.59117

因变：竖向计数

表12.与对照多重比较的Bonferroni/Dunn，竖向计数

S＝在该水平具有明显差异

表13.全成对比较的Fisher’s Protected LSD，竖向计数

S＝在该水平具有明显差异

针刺刺激。在术后96小时在切口0.5cm内的区域对动物进行针刺刺激。除HH组(1.25％的布比卡因施用在腹肌层和腹膜内层)中的一只动物以外，所有其它动物都对该刺激作出反应。当在距离切口位置大约3cm处的位置进行刺激时，该动物对针刺刺激作出正常反应。

结果。使用用于所述持续释放组合物的载体物质的围手术期处理(对照)与没有进行其它处理的腹部切口处理相比在行为测试上没有显著效果。在一些后期时间点的刻板行为上有明显的载体物质效果。所述数据一致支持持续释放组合物中5％布比卡因在所研究的后期时间点表现出来的显著止疼作用。所述5％的布比卡因控释组合物始终提供持续的止疼作用并逆转了腹部切口对除竖向行为外的所有行为量度的作用。在腹膜内层和外侧腹肌层水平同时施用1.25％的布比卡因后，发现有一些止疼作用，然而这些作用并不像仅在外侧肌肉层施用5％布比卡因后所发现的那些作用那样一致。所述5％布比卡因的作用在第48小时和第72小时时间点更为显著。这些动物在早期时间点表现出更低的活动性的原因不很清楚，因为这些动物在其原住笼子中表现出正常的饮食和理毛行为且并未表现出处于紧张之中。这些数据确定：使用本发明的含有布比卡因麻醉剂的控释组合物的局部麻醉作用足以控制术后的疼痛。

实施例3

下列剂量增加、安全性和药物代谢动力学评价在健康的人类志愿受试者中进行，以评价含有蔗糖醋酸异丁酸酯非聚合物载体的控释布比卡因组合物的安全性/容许性和初步药物代谢动力学性质。

使用配制在进一步包含用作所述布比卡因和SAIB载体的溶剂的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)的蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)非聚合物载体中的布比卡因游离碱制备所述组合物。通过将所述SAIB载体和NMP溶剂(70∶30载体物质)与5重量％的布比卡因组合而制备所述组合物，以提供在2.5mL注射体积中含有137.5mg布比卡因的个体剂量。所述组合物以注射液提供。

在所述研究中设有两组。组1包括6名健康男性受试者，年龄为22岁～38岁。对于组1，所有受试者在第一施用部位接受总体积为2.5mL的所述SAIB/NMP/布比卡因组合物注射液(含有137.5mg布比卡因)，该注射液以5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置；还将2.5mL仅含有载体物质(SAIB/NMP)的安慰剂注射液施用在第二施用部位，施用时也以5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置。在施用后，让受试者进行长达8小时的评价以监测施用部位的局部组织状态并采集血浆样品。在第1、2、3、4和28天采集另外的血浆样品。使用标准方法检测所有血浆样品中布比卡因的血液浓度。

组2同样包括6名健康男性受试者，年龄为22岁～38岁。组2分为两个亚组，第一亚组(n＝3)接受总体积为5mL的所述SAIB/NMP/布比卡因组合物注射液(含有275mg布比卡因)，该注射液以两次(每次各2.5mL)5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置。第二亚组(n＝3)接受总体剂为2.5mL的仅含有载体物质(SAIB/NMP)的安慰剂注射液，该注射液同样以两次(每次1.25mL)5cm拖曳注射施用在腹部皮下位置。再次在施用后，让受试者进行长至8小时的评价以监测施用部位的局部组织状态并采集血浆样品。在第1、2、3、4和28天采集另外的血浆样品。

作为所述研究的结果，发现所述SAIB载体和SAIB/NMP/布比卡因组合物有很好的耐受性，其中在研究的整个过程中，所述注射液没有在注射部位导致任何可观察到的发红、肿胀、发痒、变色或者任何其它不良症状，或者任何不可接受的组织反应。此外，所述布比卡因药物代谢动力学评价显示适宜的所述活性布比卡因从所述SAIB载体中缓慢(延长)释放，其中在3～4天的时间里释放活性布比卡因。这些药物代谢动力学的结果显示在图1中。正如可以看到的那样，在进行组1(84ng/mL)和组2(174ng/mL)注射后，所述C_max血浆布比卡因浓度明显低于公开估测的毒性血浆浓度范围(约1μg/mL～4μg/mL)。此外，组1和组2的曲线之间的比较显示，随着剂量的增加，血浆布比卡因水平以基本为线性的方式增加。而且，AUC的评价显示出100％的布比卡因生物利用度。

实施例4

下列剂量增加、药物代谢动力学和药效学(效能)评价在实施外科腹股沟疝气修复术的人类患者中进行以评价含有蔗糖醋酸异丁酸酯非聚合物载体并根据本发明制备的控释布比卡因组合物的药效和药物性能。所述研究比较了结合生理盐水(安慰剂)或盐酸布比卡因(Marcain)伤口渗入剂进行皮下施用的本发明SAIB/布比卡因组合物和皮下施用并作为开放腹股沟疝气修复患者的渗入剂的市售布比卡因溶液(Marcain，盐酸布比卡因BP，5.28mg/mL，等效于5mg/mL无水盐酸布比卡因)的效能。

使用配制在进一步包含用作布比卡因和SAIB载体的溶剂的苯甲醇(BA)的蔗糖醋酸异丁酸酯(SAIB)非聚合物载体中的布比卡因游离碱制备所述测试组合物。此外还用苯甲醇作为麻醉剂。通过合并约66重量％的SAIB载体、22重量％的苯甲醇溶剂/麻醉剂和12重量％的布比卡因制备所述组合物，以提供在1.25mL注射体积中含有159.5mg布比卡因的个体剂量(在2.5mL总体剂中有319mg)。所述组合物以可注射澄清液体提供。

本实验设计为包括多达91名患者的三组(组1有6名患者，组2有15位患者，组3有多达70名患者)。具体地说，组1包括6名健康男性受试者，年龄为23～52岁。对于组1，所有患者接受总体积为2.5mL的所述SAIB/BA/布比卡因组合物注射液(含有319mg布比卡因)，该注射液沿所述手术伤口的每一侧以两次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建议的5cm总长度的伤口切口施用)，并在伤口缝合前使用10mL生理盐水渗入切开伤口(包括筋膜下)中。在距离所述切开伤口边缘0.5cm～1.0cm并与所述切开伤口边缘平行的位置实施所述拖曳注射，并通过平行于所述切口并沿着该切口的长度方向皮下推进针头，在拔回针头的同时连续注射进行。使用首次补充止疼药的时间(Time to First SupplementalAnalgesic Medication)和补充止疼药消耗总量(Total SupplementalAnalgesic Medication Consumption)(在4天时间内)测试评价麻醉/止疼作用。在整个研究期间(特别是在头24小时内)定期测量血浆布比卡因浓度，以评价布比卡因早期从所述SAIB控释组合物中释放的量。

首次补充止疼药的时间测试的结果如下表14所示。

表14.首次补充止疼药的时间

患者编号	首次止疼药服用时间
		1	8小时
2	1小时
		3	1小时
4	1小时
		5	2小时
6	3小时
		(平均)	2.6小时

补充止疼药消耗总量(在4天时间内)测试的结果如下表15所示。

表15.补充止疼药消耗总量

患者编号	第1天	第2天	第3天	第4天
					1	2	5	1	1
2	4	4	3	4
					3	3	1	1	1
4	10	5	3	1
					5	2	1	1	1
6	4	1	2	3
					(平均)	4.16	2.8	1.8	1.8

如同实施例3的研究，再次发现所述SAIB/BA/布比卡因组合物有很好的耐受性，其中在研究的整个过程中，所述注射没有在注射部位导致任何可观察到的发红、肿胀、发痒、变色或者任何其它不良症状，或者任何不可接受的组织反应。此外，所述布比卡因药物代谢动力学评价显示所述活性布比卡因从所述SAIB载体中的延长释放，其中在4天的时间里释放活性布比卡因。这些药物代谢动力学的结果显示在图2和3中。正如可以看到的那样，所述SAIB/BA/布比卡因组合物快速地释放所述活性布比卡因(在施用后约一小时内)而没有初始突释并在处理后至少前3天内表现出基本恒定的稳态释放。所观察到的平均C_max是277ng/mL±109ng/mL；T_max为23小时±21小时；C_ss为191ng/mL±13ng/mL。

组2包括15名健康男性受试者，年龄为26～54岁。组2分为3个亚组，第一亚组(n＝5)接受总体剂为5.0mL的所述SAIB/BA/布比卡因组合物注射液(含有638mg布比卡因)，该注射液沿所述手术伤口的每一侧以两次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建议的5cm总长度的伤口切口施用)，并在伤口缝合前使用10mL生理盐水渗入切开伤口(包括筋膜下)中。第二亚组(n＝5)接受总体积为5.0mL的所述SAIB/BA/布比卡因组合物注射液(含有638mg布比卡因)，该注射液沿所述手术伤口的每一侧以两次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建议的5cm总长度的伤口切口施用)，并在伤口缝合前使用10mL Marcain(0.5％盐酸布比卡因)渗透入切开伤口(包括筋膜下)中以对每位患者施用总量为688mg的布比卡因。第三亚组(n＝5)接受总体积为5.0mL的Marcain(0.5％盐酸布比卡因)组合物注射液，该注射液沿所述手术伤口的每一侧以两次拖曳皮下注射施用(以0.5mL/cm沿建议的5cm总长度的伤口切口施用)，并在伤口缝合前使用10mL Marcain渗透入切开伤口(包括筋膜下)以对每位患者施用总量为75mg的布比卡因。

使用首次补充止疼药的时间、“休息时”切口部位疼痛分数和补充止疼药消耗总量在4天时间内)测试来评价麻醉/止疼作用。在研究的整个过程中(特别是在头24小时内)定期测量血浆布比卡因浓度，以评价布比卡因早期从所述SAIB控释组合物中释放的量。

组2的所有三个亚组的首次补充止疼药的时间测试和补充止疼药消耗总量(在4天时间内)测试的结果如下表16中所示。

表16.平均首次补充止疼药的时间和平均补充止疼药消耗总量(在4天时间内)

亚组	患者人数	处理	平均首次补充止疼药的时间(以小时计)	4天内补充止疼药消耗量的平均数
					1	n＝5	SAIB/BA/布比卡因和生理盐水(总剂量为638mg)	60.4*	2.6
2	n＝5	SAIB/BA/布比卡因和Marcain(总剂量为688mg)	44.9*	2.4
					3	n＝5	Marcain(总剂量为75mg)	2.3	11.0

(^*亚组1中的三位患者和亚组2中的两位患者在整4天的时间里未施用补充止疼药剂量。)

所述SAIB/BA/布比卡因组合物再次具有很好的耐受性(亚组1和2的患者)，其中在研究的整个过程中，所述注射没有在注射部位导致任何可观察到的发红、肿胀、发痒、变色或者任何其它不良症状，或者任何不可接受的组织反应。此外，所述布比卡因药物代谢动力学评价显示所述活性布比卡因从所述SAIB载体中的延长释放，其中在4天的时间里释放活性布比卡因。这些药物代谢动力学的结果显示在图4和5中。正如可以看到的那样，所述SAIB/BA/布比卡因组合物快速地释放所述活性布比卡因(在施用后约一小时内)而没有初始突释并在处理后至少前3天内表现出基本恒定的稳态释放。

组2的所有三个亚组的药效学如下表17所示。

表17.组2的药效

亚组	患者人数	处理	Cmax(ng/mL)	Tmax(小时)	Css(ng/mL)
						1	n＝5	SAIB/BA/布比卡因和生理盐水(总剂量为638mg)	470±155	21±25	311±58
2	n＝5	SAIB/BA/布比卡因和Marcain(总剂量为688mg)	310±60	21±25	291±40
						3	n＝5	Marcain(总剂量为75mg)	180±88	0.6±0.2	NA

如在组2研究的结果中可以看到的那样，本发明的控释组合物在手术后至少4天的时间内提供了有效的局部麻醉作用，极大地减少了对补充止疼药的需求。实际上，50％接受本发明的SAIB/BA/布比卡因组合物的患者(在亚组1和2中的10名患者中的5名)在整整4天的时间里不需要补充止疼药。在亚组1和2中的确需要补充止疼药的那些患者仍然能推迟其首次补充止疼药约2～3天，显示在手术后至少2天的时间内的有效局部麻醉作用。此外，与对照组(亚组3)患者在4天的测试期内需要平均11剂量的补充止疼药形成对比的是，在亚组1和2中的补充止疼药的量急剧减少，相同时期内为2.4剂量到2.6剂量。

此外，从组2的药物代谢动力学数据来看，该数据提示使用本发明的控释组合物再重现性地施用638mg～688mg布比卡因的有效皮下剂量来提供大约300ng/mL的有效稳态血浆布比卡因浓度。

对于组2的所有3个亚组的“休息时”切口部位疼痛分数的结果如图6所示。亚组3数据由顶部曲线(△)表示，亚组2数据由中间曲线(□)表示，而亚组1数据由底部曲线(◇)表示。为了方面起见，首次补充止疼剂的平均时间表示在每条曲线上。使用0mm～100mm直观类比标度(VAS)(分数范围从0(无疼痛)至100(最难以想象的疼痛))记录切口疼痛强度。每一个VAS分数记录为标度上的单条垂直线。所述测试进行如下。在手术日(第0天)，在施用所述测试组合物(如上所述，亚组1接受SAIB/BA/布比卡因和生理盐水；亚组2接受SAIB/BA/布比卡因和Marcain；以及亚组3接受Marcain和Marcain)后60分钟开始记录切口疼痛分数。其后，每30分钟记录切口疼痛分数直到第4小时评价时间点，然后每小时记录切口疼痛分数直到第8小时评价时间点，最后在第12小时评价时间点记录切口疼痛分数。在随后第1天到第3天，根据在第0天施用所述测试组合物的时间在早上记录切口疼痛分数。这些后续测量在12小时的评价时间里以4小时的间隔进行(4次测量)。在该4天的评价中任何伴随(补充)药物的使用时间也都要记录。

正如通过评价在图6中绘制的所述切口部位疼痛分数测试结果所看到的那样，接受所述SAIB/BA/布比卡因测试组合物的亚组(亚组1和2)与接受所述Marcain测试组合物的亚组(亚组3)相比，其在整个测试时间里都表现出更低的平均VAS分数。这些结果表明，本发明的组合物在施用于受试对象后在所述切口受伤部位提供持续时间至少为约36～48小时的持续局部麻醉。

组3的患者将被分为2个处理亚组。第一亚组接受总体积为7.5mL的所述SAIB/BA/布比卡因组合物注射液(含有958mg布比卡因)，该注射液沿所述手术伤口的每一侧以两次拖曳皮下注射施用(以0.75mL/cm沿建议的5cm总长度的切开伤口施用)，并在伤口缝合前使用10mLMarcain(0.5％盐酸布比卡因)渗透入切开伤口(包括筋膜下)以对每位患者施用总量为1,008mg的布比卡因。第二亚组接受总体积为7.5mL的Marcain(0.5％盐酸布比卡因)组合物注射液，该注射液沿所述手术伤口的每一侧以两次拖曳皮下注射施用(以0.75mL/cm沿建议的5cm总长度的伤口切口施用)，并在伤口缝合前使用10mL Marcain渗透入切开伤口(包括筋膜下)以对每位患者施用总量为87.5mg的布比卡因。

使用首次补充止疼药的时间和补充止疼药消耗总量(在4天时间内)评价麻醉/止疼作用。在研究的整个期间(特别是在头24小时内)定期测量血浆布比卡因浓度，以评价布比卡因早期从所述SAIB控释组合物中释放的量。可预期较高剂量的根据本发明制备的SAIB/BA/布比卡因控释组合物与组2测试受试者的那些组合物相比将提供类似或者甚至更高效能的结果。

如此已对本发明进行了描述，对于本领域技术人员显而易见的变化和改进应理解为处在所附权利要求的范围内。

Claims (181)

1.一种包含麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物，其中所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，其特征在于在施用于受试对象后没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的持续局部麻醉。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述非聚合物载体足以提供所述麻醉剂的一级控释曲线或者所述麻醉剂的假零级释放曲线。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述麻醉剂提供施用于受试对象后至少约36小时～48小时的持续局部麻醉。

4.如权利要求3所述的组合物，其中所述麻醉剂提供施用于受试对象后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

5.如权利要求1所述的组合物，其中所述麻醉剂是局部麻醉剂。

6.如权利要求5所述的组合物，其中所述麻醉剂是酰胺类或酯类局部麻醉剂。

7.如权利要求6所述的组合物，其中所述麻醉剂是布比卡因。

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述麻醉剂以游离碱形式存在。

9.如权利要求1所述的组合物，其中所述非聚合物载体基本不溶于水或水性生物系统。

10.如权利要求9所述的组合物，该组合物进一步含有在水或水性系统中能够分散的、能够溶解的或能够混溶的溶剂。

11.如权利要求10所述的组合物，其中所述溶剂是有机溶剂。

12.如权利要求11所述的组合物，其中所述溶剂在所述组合物被放到生物系统中后能够从该组合物中扩散、分散或浸滤掉，从而使所述非聚合物载体能够凝集或沉淀而原位形成固体植入物。

13.如权利要求9所述的组合物，其中所述非聚合物载体是液体。

14.如权利要求13所述的组合物，其中所述非聚合物载体是在37℃具有至少约5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。

15.如权利要求14所述的组合物，该组合物进一步含有能够溶解所述非聚合物载体的溶剂。

16.如权利要求15所述的组合物，其中所述溶剂选自由乙醇、二甲亚砜、柠檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸与丙三醇或亚烷基二醇的酯以及它们的组合所组成的组。

17.如权利要求15所述的组合物，其中所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。

18.如权利要求15所述的组合物，其中所述溶剂是第二麻醉剂。

19.如权利要求18所述的组合物，其中所述溶剂是苯甲醇。

20.如权利要求14所述的组合物，其中所述HVLCM是酯。

21.如权利要求20所述的组合物，其中所述HVLCM是糖酯。

22.如权利要求21所述的组合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸异丁酸酯。

23.如权利要求1所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约99.5重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

24.如权利要求23所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约95重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

25.如权利要求24所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约75重量％～约25重量％的量存在于所述组合物中。

26.如权利要求1所述的组合物，其中所述麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约30重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

27.如权利要求26所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约25重量％～约5重量％的量存在于所述组合物中。

28.如权利要求27所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约20重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

29.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物以乳剂、糊剂、凝胶剂、浆剂、霜剂、膜剂、喷雾剂、固体剂、颗粒剂、微颗粒剂、粉剂、植入物或液体剂的形式提供。

30.如权利要求1所述的组合物，该组合物进一步含有与所述非聚合物载体不混溶的材料。

31.如权利要求30所述的组合物，其中所述组合物是液体乳剂。

32.如权利要求31所述的组合物，其中所述非聚合物载体存在于所述乳剂的分散相中。

33.如权利要求31所述的组合物，其中所述非聚合物载体存在于所述乳剂的连续相中。

34.如权利要求1所述的组合物，该组合物进一步含有添加剂。

35.如权利要求1所述的组合物，其中所述麻醉作用的特征还在于在施用于所述受试对象后约2小时内开始。

36.如权利要求35所述的组合物，其中所述麻醉作用在施用于所述受试对象后约30分钟内开始。

37.如权利要求1所述的组合物，其中，当皮下施用所述组合物时，该组合物能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

38.如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约250ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

39.如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约300ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

40.如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约350ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

41.一种含有麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物，其中所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于施用于受试对象后的持续局部麻醉，并且当皮下施用所述组合物时，该组合物还能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

42.如权利要求41所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约250ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

43.如权利要求41所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约300ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

44.如权利要求41所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约350ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

45.如权利要求41所述的组合物，其中所述组合物能提供周期为至少约48小时的所述持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

46.如权利要求41所述的组合物，其中所述组合物的特征还在于不具有任何实质性的初始突释。

47.如权利要求41所述的组合物，其中所述非聚合物载体足以提供所述麻醉剂的一级控释曲线或所述麻醉剂的假零级释放曲线。

48.如权利要求41所述的组合物，其中所述麻醉剂提供施用于受试对象后至少约36小时～48小时的持续局部麻醉。

49.如权利要求48所述的组合物，其中所述麻醉剂提供施用于受试对象后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

50.如权利要求41所述的组合物，其中所述麻醉剂是局部麻醉剂。

51.如权利要求50所述的组合物，其中所述麻醉剂是酰胺类或酯类局部麻醉剂。

52.如权利要求51所述的组合物，其中所述麻醉剂是布比卡因。

53.如权利要求41所述的组合物，其中所述麻醉剂以游离碱形式存在。

54.如权利要求41所述的组合物，其中所述非聚合物载体基本不溶于水或水性生物系统。

55.如权利要求54所述的组合物，该组合物进一步含有在水或水性系统中能够分散的、能够溶解的或能够混溶的溶剂。

56.如权利要求55所述的组合物，其中所述溶剂是有机溶剂。

57.如权利要求56所述的组合物，其中所述溶剂在所述组合物被放到生物系统中后能够从该组合物中扩散、分散或浸滤掉，从而使所述非聚合物载体能够凝集或沉淀而原位形成固体植入物。

58.如权利要求54所述的组合物，其中所述非聚合物载体是液体。

59.如权利要求58所述的组合物，其中所述非聚合物载体是在37℃具有至少约5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。

60.如权利要求59所述的组合物，该组合物进一步含有能够溶解所述非聚合物载体的溶剂。

61.如权利要求60所述的组合物，其中所述溶剂选自由乙醇、二甲亚砜、柠檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸与丙三醇或亚烷基二醇的酯以及它们的组合所组成的组。

62.如权利要求60所述的组合物，其中所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。

63.如权利要求60所述的组合物，其中所述溶剂是第二麻醉剂。

64.如权利要求63所述的组合物，其中所述溶剂是苯甲醇。

65.如权利要求59所述的组合物，其中所述HVLCM是酯。

66.如权利要求65所述的组合物，其中所述HVLCM是糖酯。

67.如权利要求66所述的组合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸异丁酸酯。

68.如权利要求41所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约99.5重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

69.如权利要求68所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约95重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

70.如权利要求69所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约75重量％～约25重量％的量存在于所述组合物中。

71.如权利要求41所述的组合物，其中所述麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约30重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

72.如权利要求71所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约25重量％～约5重量％的量存在于所述组合物中。

73.如权利要求72所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约20重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

74.如权利要求41所述的组合物，其中所述组合物以乳剂、糊剂、凝胶剂、浆剂、霜剂、膜剂、喷雾剂、固体剂、颗粒剂、微颗粒剂、粉剂、植入物或液体剂的形式提供。

75.如权利要求41所述的组合物，该组合物进一步含有与所述非聚合物载体不混溶的材料。

76.如权利要求75所述的组合物，其中所述组合物是液体乳剂。

77.如权利要求76所述的组合物，其中所述非聚合物载体存在于所述乳剂的分散相中。

78.如权利要求76所述的组合物，其中所述非聚合物载体存在于所述乳剂的连续相中。

79.如权利要求41所述的组合物，该组合物进一步含有添加剂。

80.如权利要求41所述的组合物，其中所述麻醉作用的特征还在于在施用于所述受试对象后约2小时内开始。

81.如权利要求80所述的组合物，其中所述麻醉作用在施用于所述受试对象后约30分钟内开始。

82.一种含有第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体的组合物，其中所述第二麻醉剂是用于第一麻醉剂的溶剂并在施用于受试对象后提供初始麻醉作用，并且其中所述载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于施用于受试对象后在2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的持续局部麻醉。

83.如权利要求82所述的组合物，其中所述非聚合物载体足以提供所述第一麻醉剂的一级控释曲线或所述第一麻醉剂的假零级释放曲线。

84.如权利要求82所述的组合物，其中所述第二麻醉剂也是用于所述非聚合物载体的溶剂。

85.如权利要求82所述的组合物，其中所述第一麻醉剂提供施用于受试对象后至少约36小时～48小时的持续局部麻醉。

86.如权利要求85所述的组合物，其中所述第一麻醉剂提供施用于受试对象后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

87.如权利要求82所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是局部麻醉剂。

88.如权利要求87所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是酰胺类或酯类局部麻醉剂。

89.如权利要求88所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是布比卡因。

90.如权利要求82所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以游离碱形式存在。

91.如权利要求82所述的组合物，其中所述第二麻醉剂是选自由醇、芳香醇、酸、酸衍生物以及它们的组合所组成的组中的溶剂。

92.如权利要求91所述的组合物，其中所述第二麻醉剂是苯甲醇。

93.如权利要求82所述的组合物，其中所述非聚合物载体基本不溶于水或水性生物系统。

94.如权利要求93所述的组合物，该组合物进一步含有在水或水性系统中能够分散的、能够溶解的或能够混溶的溶剂。

95.如权利要求94所述的组合物，其中所述溶剂是有机溶剂。

96.如权利要求95所述的组合物，其中所述溶剂在所述组合物被放到生物系统中后能够从所述组合物中扩散、分散或浸滤掉，从而使所述非聚合物载体能够凝集或沉淀而原位形成固体植入物。

97.如权利要求93所述的组合物，其中所述非聚合物载体是液体。

98.如权利要求97所述的组合物，其中所述非聚合物载体是在37℃具有至少约5,000cP的粘度并在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)。

99.如权利要求98所述的组合物，该组合物进一步含有能够溶解所述非聚合物载体的溶剂。

100.如权利要求99所述的组合物，其中所述溶剂选自由乙醇、二甲亚砜、柠檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、匹氢呋哺聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸与丙三醇或亚烷基二醇的酯以及它们的组合所组成的组。

101.如权利要求98所述的组合物，其中所述溶剂足以降低所述HVLCM的粘度。

102.如权利要求101所述的组合物，其中所述溶剂是第二麻醉剂。

103.如权利要求102所述的组合物，其中所述第二麻醉剂是苯甲醇。

104.如权利要求98所述的组合物，其中所述HVLCM是酯。

105.如权利要求104所述的组合物，其中所述HVLCM是糖酯。

106.如权利要求105所述的组合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸异丁酸酯。

107.如权利要求82所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约99.5重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

108.如权利要求107所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约95重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

109.如权利要求108所述的组合物，其中所述非聚合物载体以相对于所述组合物的总重量约75重量％～约25重量％的量存在于所述组合物中。

110.如权利要求82所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约30重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

111.如权利要求110所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约25重量％～约5重量％的量存在于所述组合物中。

112.如权利要求111所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约20重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

113.如权利要求82所述的组合物，其中所述第二麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约95重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

114.如权利要求113所述的组合物，其中所述第二麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约75重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

115.如权利要求114所述的组合物，其中所述第二麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约50重量％～约15重量％的量存在于所述组合物中。

116.如权利要求82所述的组合物，其中所述组合物以乳剂、糊剂、凝胶剂、浆剂、霜剂、膜剂、喷雾剂、固体剂、颗粒剂、微颗粒剂、粉剂、植入物或液体剂的形式提供。

117.如权利要求82所述的组合物，该组合物进一步含有与所述非聚合物载体不混溶的材料。

118.如权利要求117所述的组合物，其中所述组合物是液体乳剂。

119.如权利要求118所述的组合物，其中所述非聚合物载体存在于所述乳剂的分散相中。

120.如权利要求118所述的组合物，其中所述非聚合物载体存在于所述乳剂的连续相中。

121.如权利要求82所述的组合物，该组合物进一步含有添加剂。

122.如权利要求82所述的组合物，其中当皮下施用所述组合物时，所述组合物能够提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

123.如权利要求122所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约250ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

124.如权利要求122所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约300ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

125.如权利要求122所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约350ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

126.一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：

(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，该高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶；

(b)第一麻醉剂；以及

(c)第二麻醉剂，其中所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用于受试对象后提供初始麻醉作用，并且其中所述HVLCM控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于施用于受试对象后2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的持续局部麻醉。

127.如权利要求126所述的组合物，其中所述第二麻醉剂也是用于所述HVLCM的溶剂。

128.如权利要求126所述的组合物，其中所述第一麻醉剂提供施用于受试对象后至少约36小时～48小时的持续局部麻醉。

129.如权利要求128所述的组合物，其中所述第一麻醉剂提供施用于受试对象后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

130.如权利要求126所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是局部麻醉剂。

131.如权利要求130所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是酰胺类或酯类局部麻醉剂。

132.如权利要求131所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是布比卡因。

133.如权利要求126所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以游离碱形式存在。

134.如权利要求126所述的组合物，其中所述第二麻醉剂是选自由醇、芳香醇、酸、酸衍生物以及它们的组合所组成的组中的溶剂。

135.如权利要求134所述的组合物，其中所述第二麻醉剂是苯甲醇。

136.如权利要求126所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约30重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

137.如权利要求136所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约25重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

138.如权利要求126所述的组合物，其中所述HVLCM是酯。

139.如权利要求138所述的组合物，其中所述HVLCM是糖酯。

140.如权利要求139所述的组合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸异丁酸酯。

141.如权利要求126所述的组合物，该组合物进一步含有能够溶解所述HVLCM的溶剂。

142.如权利要求141所述的组合物，其中用于所述HVLCM的所述溶剂选自由乙醇、二甲亚砜、柠檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸与丙三醇或亚烷基二醇的酯以及它们的组合所组成的组。

143.如权利要求142所述的组合物，其中用于所述HVLCM的溶剂是MYGLYOL材料。

144.一种液体药物组合物，所述液体药物组合物包含：

(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，该高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶；

(b)第一麻醉剂；以及

(c)第二麻醉剂，其中所述第二麻醉剂是用于第一麻醉剂的溶剂并在施用于受试对象后提供初始麻醉作用，并且其中所述HVLCM控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于持续局部麻醉，并且当皮下施用所述组合物时，该组合物能进一步提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

145.如权利要求144所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约250ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

146.如权利要求144所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约300ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

147.如权利要求144所述的组合物，其中所述组合物能提供所述麻醉剂的至少约350ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

148.如权利要求144所述的组合物，其中所述组合物能提供周期为至少约48小时的所述持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

149.如权利要求144所述的组合物，其中所述组合物的特征还在于没有任何实质性的初始突释。

150.如权利要求144所述的组合物，其中所述第二麻醉剂也是用于所述HVLCM的溶剂。

151.如权利要求144所述的组合物，其中所述第一麻醉剂提供施用于受试对象后至少约36小时～48小时的持续局部麻醉。

152.如权利要求151所述的组合物，其中所述第一麻醉剂提供施用于受试对象后至少约48小时～72小时的持续局部麻醉。

153.如权利要求144所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是局部麻醉剂。

154.如权利要求153所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是酰胺类或酯类局部麻醉剂。

155.如权利要求154所述的组合物，其中所述第一麻醉剂是布比卡因。

156.如权利要求144所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以游离碱形式存在。

157.如权利要求144所述的组合物，其中所述第二麻醉剂是选自由醇、芳香醇、酸、酸衍生物以及它们的组合所组成的组中的溶剂。

158.如权利要求157所述的组合物，其中所述第二麻醉剂是苯甲醇。

159.如权利要求144所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约30重量％～约1重量％的量存在于所述组合物中。

160.如权利要求159所述的组合物，其中所述第一麻醉剂以相对于所述组合物的总重量约25重量％～约10重量％的量存在于所述组合物中。

161.如权利要求144所述的组合物，其中所述HVLCM是酯。

162.如权利要求161所述的组合物，其中所述HVLCM是糖酯。

163.如权利要求162所述的组合物，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸异丁酸酯。

164.如权利要求144所述的组合物，该组合物进一步含有能够溶解所述HVLCM的溶剂。

165.如权利要求164所述的组合物，其中用于所述HVLCM的所述溶剂选自由乙醇、二甲亚砜、柠檬酸三乙酯、乳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、甘油三乙酸酯、N-甲基吡咯烷酮、碳酸丙烯酯、聚乙二醇、丙三醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、四氟乙烷、辛酸和/或癸酸与丙三醇或亚烷基二醇的酯以及它们的组合所组成的组。

166.如权利要求165所述的组合物，其中用于所述HVLCM的溶剂是MYGLYOL材料。

167.一种用于在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含麻醉剂和药用非聚合物载体，并且其中所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于对所述受试对象施用后没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的持续局部麻醉。

168.一种用于在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含麻醉剂和药用非聚合物载体，并且其中所述非聚合物载体控制所述麻醉剂的释放而提供麻醉作用，所述麻醉作用的特征在于在对所述受试对象施用后的持续局部麻醉，并且当皮下施用所述组合物时，该组合物能提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约为200ng/mL的平均稳态血浆浓度(C_SS)。

169.一种用于在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含第一麻醉剂、第二麻醉剂和药用非聚合物载体，所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用后在所述部位提供初始麻醉作用，并且其中所述载体控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于在施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的在所述部位的持续局部麻醉。

170.一种用于在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含：

(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，该高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶；

(b)第一麻醉剂；以及

(c)第二麻醉剂，其中所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用于所述受试对象后在所述部位提供初始麻醉作用，并且其中所述HVLCM控制所述第一麻醉剂的释放而提供随后的麻醉作用，所述随后的麻醉作用的特征在于施用后约2小时内开始而没有初始突释并且持续时间为施用后至少约24小时的在所述部位的持续局部麻醉。

171.一种用于在受试对象中的部位提供麻醉作用的方法，所述方法包括在所述部位上、所述部位附近、所述部位中或者与所述部位相邻处施用组合物，其中所述组合物包含：

(a)非聚合物的、非水溶性的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，该高粘度液体载体材料在37℃具有至少5,000cP的粘度，在周围环境条件或生理条件下不发生有序结晶；

(b)第一麻醉剂；以及

(c)第二麻醉剂，其中所述第二麻醉剂是用于所述第一麻醉剂的溶剂并在施用于所述受试对象后在所述部位提供初始麻醉作用，并且当皮下施用所述组合物时，该组合物能进一步提供周期为至少约24小时的所述麻醉剂的至少约200ng/mL的持续平均稳态血浆浓度(C_SS)。

172.如权利要求167或168所述的方法，其中所述麻醉剂是布比卡因。

173.如权利要求169、170或171中任一项所述的方法，其中所述第一麻醉剂是布比卡因。

174.如权利要求169、170或171中任一项所述的方法，其中所述第二麻醉剂是苯甲醇。

175.如权利要求167、168、169、172、173或174中任一项所述的方法，其中所述非聚合物载体是蔗糖醋酸异丁酸酯。

176.如权利要求170或171所述的方法，其中所述HVLCM是蔗糖醋酸异丁酸酯。

177.如权利要求167～176中任一项所述的方法，其中所述组合物通过局部应用而施用于所述部位。

178.如权利要求167～176中任一项所述的方法，其中所述组合物透皮施用于所述部位。

179.如权利要求167～176中任一项所述的方法，其中所述组合物通过注射施用。

180.如权利要求167～176中任一项所述的方法，其中所述组合物作为植入物施用。

181.如权利要求167～180中任一项所述的方法，其中所述部位是手术伤口，并且所述组合物施用于所述伤口中和/或所述伤口相邻处。

Images