CZ302848B6

CZ302848B6 - Kombinace protiprujmového cinidla a derivátu epothilonu

Info

Publication number: CZ302848B6
Application number: CZ20032529A
Authority: CZ
Inventors: David Rothermel@John; F. Schran@Horst; Greeley@Diane; Chen@TianLing
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-18
Publication date: 2011-12-14
Also published as: US7030147B2; ZA200306318B; SK287334B6; HUP0303621A2; WO2002074042A3; US20040092478A1; CA2440111C; CA2440111A1; NO333106B1; DK1372650T3; JP2010006830A; RU2003130058A; EP1372650B1; NZ541703A; KR20040025907A; JP2004519493A; CY1108845T1; HK1061516A1; EP1372650A2; AU2002251067B2

Abstract

Kombinace obsahující (a) protiprujmové cinidlo a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR.sub.N.n., kde R.sub.N .n.znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou úcinné látky (a) a (b) prítomny v každém prípade ve volné forme nebo ve forme farmaceuticky prijatelné soli, a poprípade alespon jeden farmaceuticky prijatelný nosic; pro soubežné, oddelené ci postupné použití pri lécení proliferativních onemocnení.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutických kombinací, které obsahují (a) protiprůjmové činidlo, zejména inhibitor dipeptidylpeptidázy - IV (DPP-IV), a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič pro souběžné, oddělené nebo postupné podávání, zejména pro léčení proliferativního onemocnění, obzvláště solidního nádorového onemocnění; farmaceutické kompozice obsahující takovou kombinaci; použití takové kombinace k přípravě léčiva pro léčení proliferativního onemocnění; použití protiprůjmového činidla v kombinaci s derivátem epothilonu obecného vzorce I k přípravě léčiva pro léčení proliferativního onemocnění; obchodního balení či produktu obsahujícího takovou kombinaci jako kombinovaný přípravek pro souběžnou, oddělenou či postupnou aplikaci.

Dosavadní stav techniky

Stabilizační účinek epothilonu na mikrotubuly byl poprvé popsán vBollag a kol., Cancer Research 55. 1995, 2325-33. Vhodný léčebný režim pro rozličné typy nádorů, zejména nádorů, které vzdorují léčení jinými chemoterapeutiky, zejména přípravkem TAXOL™, je popsán v dokumentu WO 99/43320.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká farmaceutické kombinace která obsahuje (a) protiprůjmové činidlo a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I z

HO,

O OH

O ve kterém

A znamená O nebo skupinu NR_n, kde

R_n znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a

Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou účinné látky (a) a (b) přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžnou, oddělenou či postupnou aplikaci.

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená O, R znamená atom vodíku a Z znamená O, je známá jako epothilon A; sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená O, R znamená

-1 CZ 302848 B6 methylovou skupinu a Z znamená O, je známá jako epothilon B; sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená O, R znamená atom vodíku a Z znamená vazbu, je známá jako epothilon C; sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A znamená O, R znamená methylovou skupinu a Z znamená vazbu je známá jako epothilon D.

Výhodné je takové provedení farmaceutické kombinace které obsahuje derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O, R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo atom vodíku a Z znamená O nebo vazbu.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutické kompozice obsahující množství výše popsané farmaceutické kombinace, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění, a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález se dále týká kombinovaného přípravku, který obsahuje (a) jednu či více jednotkových dávkových forem protiprůjlnového činidla a (b) jednu či více jednotkových dávkových forem derivátu epothilonu obecného vzorce I, zejména epothilonu B.

Termín „kombinovaný přípravek“, jak je zde použit, definuje zejména „soupravu z částí“ v tom smyslu, že lze kombinační partnery (a) a (b), jak jsou definovány výše, dávkovat nezávisle nebo za použití různých fixních kombinací určitých množství kombinačních partnerů (a) a (b), tj. souběžně nebo v různých časových okamžicích. Části soupravy z částí poté lze například podávat souběžně nebo chronologicky odstupňovaně, tj. v různých časových okamžicích a ve stejných či rozdílných časových intervalech pro jakoukoliv část soupravy z částí. Poměr celkových množství kombinačního partnera (a) ku kombinačnímu partneru (b) podávaných v kombinovaném přípravku se může lišit, např. pro pokrytí potřeb léčené subpopulace pacientů nebo potřeb jediného pacienta, na základě závažnosti průjmu, kterým pacient trpí.

Proti průjmové činidlo se podává za účelem prevence, kontroly nebo odstranění průjmu, který někdy souvisí s podáváním epothilonu, zejména epothilonu B. Proto se předkládaný vynález týká rovněž použití proti průjmového činidla v kombinaci s derivátem epothilonu obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení proliferativních onemocnění.

Termín „solidní nádor“ znamená zejména karcinom prsu, karcinom vaječníku, karcinom tračníku a obecně gastrointestinálního (GI) traktu, karcinom hrdla děložního, karcinom plic, zejména malobuněčný karcinom plic a nemalobuněčný karcinom plic, karcinom hlavy a krku, karcinom močového měchýře, karcinom prostaty nebo Kaposiho sarkom. Předkládaná kombinace inhibuje růst solidních nádorů, avšak též tekutých nádorů. Dále v závislosti na typu nádoru a konkrétní použité kombinaci, lze dosáhnout snížení objemu nádoru. Zde popisované kombinace jsou také vhodné k prevenci metastatického rozsevu nádorů a růstu Či rozvoje mikrometastáz.

Strukturu účinných činidel označených číselným kódem, generickým či obchodním názvem, lze zjistit v aktuálním vydání standardního kompendia „The Merck Index“ nebo z databází, např. Patents International (např. IMS World Publications). Příslušný obsah těchto dokumentů je tímto zahrnut odkazem.

Rozumí se, že odkazy na kombinační partnery (a) a (b) zahrnují také farmaceuticky přijatelné soli. Pokud mají tito kombinační partneři (a) a (b) například alespoň jedno bazické centrum, mohou tvořit adiční soli s kyselinou. Příslušné adiční soli s kyselinou se též mohou vytvářet, pokud mají, pokud je to vhodné, další přítomné bazické centrum. Kombinační partneři (a) a (b) obsahující kyselinovou skupinu (například skupinu COOH) mohou rovněž tvořit soli s bázemi. Kombinačního partnera (a) nebo (b) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli lze také použít ve formě hydrátu nebo ve formě obsahující další rozpouštědla použitá pro krystalizaci.

Deriváty epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_n, kde R_Nznamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylo-2CZ 302848 B6 vou skupinu a Z znamená O nebo vazbu, a způsoby přípravy těchto derivátů epothilonu jsou genericky a specificky popsány zejména v patentech a patentových přihláškách WO 93/10121, US 6 194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 a WO 00/31247, v každém případě zejména v nárocích vedených na sloučeninu a konečných produktech příkladů přípravy, podstata konečných produktů, farmaceutických přípravků a nároků je tímto zahrnuta do předkládané přihlášky odkazem na tyto publikace. Zahrnuty jsou rovněž příslušné stereoizomery, jakož i příslušné krystalové modifikace, např. solváty a polymorfy, které jsou tam popsány.

Transformace epothilonu B na příslušný laktam je popsána na schématu 21 (str. 31, 32) a v příkladu 3 dokumentu W0 99/02514 (str. 48 až 50). Transformaci sloučeniny obecného vzorce I, která je jiná než epothilon B, na příslušný laktam lze provést analogicky. Příslušný derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém znamená R_N nižší alkylovou skupinu, lze připravit způsoby v oboru známými, jako je redukční alky lační reakce vycházející z derivátu epothilonu, ve kterém znamená R_N atom vodíku.

Deriváty epothilonu obecného vzorce I, zejména epothilon B, lze podávat jako část farmaceutických kompozic, které jsou popsány v dokumentu WO 99/39694.

V konkrétním provedení je derivátem epothilonu sloučenina obecného vzorce 1, ve kterém A znamená O nebo skupinu NR_N, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu a Z znamená O nebo vazbu.

V derivátu epothilonu obecného vzorce I výhodně A znamená O, R znamená nižší alkylovou skupinu, např. ethylovou skupinu nebo, nejvýhodněji, methylovou skupinu a Z výhodně znamená O.

Protiprůjmová činidla a protokoly pro jejich podávání jsou odborníkovi v oboru známá. K protiprůjmovým činidlům vhodným pro použití v rámci způsobů a kompozic podle předkládaného vynálezu patří, avšak nejsou na ně omezena, přirozené opiáty, jako tinktura opia, paregoric akodein, syntetické opiáty, jako difenoxylát, difenoxin a loperamid, bismutsubsalicylát, lanreotid, vapreotid a octreotid, antagonisté motilinu, COX2 inhibitory, jako celecoxib, glutamin, thalidomid a tradiční protiprůjmové prostředky, jako kaolin, pektin, berberin a muskarinová činidla. Podle jednoho provedení předkládaného vynálezu je protiprůjmové činidlo vybráno ze skupiny zahrnující kodeine, tinkturu opia, paregoric, difenoxylát, difenoxin a loperamid. Podle jiného provedení předkládaného vynálezu je protiprůjmové činidlo vybráno ze skupiny zahrnující lanreotid, vapreotid a octreotid. Z těchto tří sloučenin je obzvláště výhodný octreotid. Posledně jmenovanou sloučeninu nebo její acetát lze získat a použít, jak je popsáno v dokumentu US 4,395,403, nebo např. ve formě jejího acetátu nebo pamoátu, jak je popsáno v dokumentu US 5,538,739. Octreotid lze podávat pacientovi zejména tak, jak je prodáván pod ochrannými známkami SANDOSTATIN™ a SANDOSTATIN LAR™.

Protiprůjmovým činidlem použitým v rámci předkládaného vynálezu může být také DPP-IV inhibitor. DPP-IV inhibitory jsou v oboru známé pro léčení diabetů. Protokoly pro jejich podávání při léčení diabetů jsou odborníkovi v oboru známé. V rámci předkládaného vynálezu však DPP-IV inhibitor slouží k prevenci nebo/a kontrole průjmu, který někdy souvisí s podáváním derivátu epothilonu.

DPP-IV je odpovědná za inaktivaci GLP-1. Konkrétněji DPP-IV vytváří antagonistu GLP-1 receptoru a tak zkracuje fyziologickou odpověď na GLP-1. GLP-1 je hlavním stimulátorem pankreatické sekrece inzulínu a má přímé příznivé účinky na dostupnost glukózy.

DPP-IV inhibitor může být peptidové nebo nepeptidové povahy. Výhodně je DPP-IV inhibitor nepeptidové povahy.

Výhodně jsou v rámci předkládaného vynálezu použity DPP-IV inhibitory, které jsou genericky a specificky popsány v dokumentu WO 98/19998, DE 196 16 486 Al, WO 00/34241

-3CZ 302848 B6 a WO 95/15309, v každém případě zejména v nárocích vedených na sloučeninu a konečných produktech příkladů přípravy, podstata konečných produktů, farmaceutických přípravků a nároků je tímto zahrnuta do předkládané přihlášky odkazem na tyto publikace. DPP728 a LAF237 jsou specificky popsány v příkladu 3 dokumentu WO 98/19998, respektive v příkladu 1 dokumentu WO 00/34241. Další vhodný DPP-IV inhibovat vzorce VI (viz níže) je specificky popsán v Diabetes 1998, 47, 1253 až 1258. DPP728 lze formulovat, jak je popsáno na straně 20 dokumentu WO 98/19998.

N-Peptidyl-O-arovl-hydroxy laminy, např. obecného vzorce VII nebo vzorce Vila (viz níže), ajejich příprava jsou popsány v H. U. Demuth a kol.., J. Enzyme Inhibition 1988, sv. 2, strany 129 až 142, zejména na stranách 130 až 132.

Pokud není v rámci předkládaného vynálezu uvedeno jinak, neobsahují organické skupiny označené termínem „nižší“ více než 7, výhodně více než 4, uhlíkové atomy a následující výrazy mají významy uvedené níže:

Halogen představuje výhodně fluor, chlor nebo brom.

Nižší alkylovou skupinou je, pokud není uvedeno jinak, výhodně ethylová nebo, nej výhodněji, methylová skupina. Alkylovou skupinou obsahující l až 8 uhlíkových atomů je rozvětvená nebo výhodně nerozvětvená alkylová skupina, výhodně nižší alkylová skupina, např. methylová skupina nebo ethylová skupina.

Nižší alkylenovou skupinou je výhodně methylenová skupina, ethylenová skupina nebo propylenová skupina. Může být nesubstituovaná nebo substituovaná, např. hydroxyskupinou.

Nižší alkoxyskupinou je výhodně methoxyskupina nebo ethoxyskupina. Alkoxyskupinou obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy je např. ethoxyskupina nebo propoxyskupina.

Cykloalkylovou skupinou je např. cykloalkylová skupina obsahující 3 až 12 uhlíkových atomů, výhodně cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina nebo cyklodecylová skupina; nebo bicykloalkylová skupina, jako bicykloheptylová skupina. Cykloalkenylovou skupinou je výhodně l-cyklohexenylová skupina, 2-cykIohexenylová skupina, 3-cyklohexenylová skupina, 1-cyklopentenylová skupina nebo 1-cyklopentenylová skupina.

Hydroxyalkýlovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy je např. 3-hydroxypropylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina nebo hydroxy methylová skupina.

Alkyleniminoskupinou obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami, je například pyrrolidinylová skupina, methyIpyrrolidinylová skupina, 1-piperidinylová skupina, 2-piperidinylová skupina, 3-ptperidinylová skupina, 2-methyl- 1-piperidinylová skupina nebo hexamethyleniminoskupina. Výhodně je alkyleniminoskupinou obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů i-piperidinylová skupina.

[3.1 .ljbicyklickou karbocykličkou skupinou popřípadě substituovanou, jak je uvedeno, je výhodně bicyklo[3.1.1]hept-2-ylová skupina popřípadě disubstituovaná v poloze 6 methylovou skupinou nebo bicyklo[3.1.1]-hept-3-yiová skupina popřípadě tri substituovaná jednou methylovou skupinou v poloze 2 a dvěma methylovými skupinami v poloze 6. [2,2, ljbicyklickou karbocyklickou skupinou popřípadě substituovanou, jak je definována, je výhodně bicyklo[2.2.1]hept-2ylová skupina.

Arylová skupina obsahuje výhodně 6 až 12 uhlíkových atomů a je jí např. fenylová skupina, tolylová skupina nebo naftylová skupina, přičemž každá z nich může být substituována např. nižší alkylovou skupinou nebo atomem halogenu.

-4CZ 302848 B6

Termín „heteroarylová skupina“ označuje aromatickou heterocykličkou skupinu zvolenou například ze skupiny zahrnující pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxetanylovou skupinu, pyrazoliny lovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolinylovou skupinu, isoxazoly lovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, 4-piperidiny lovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinýtovou skupinu, tetrahy dropy raný lovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu, 1,3-dioxolanovou skupinu, indolylovou skupinu, benzothiazoly lovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothieny lovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, chinolinylovou skupinu, tetrahydroisochinolinylovou skupinu, isochinolinylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofuiylovou skupinu, chromonylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, furopyridinylovou skupinu, dihydrobenzoisothiazolylovou skupinu, dihydroisoindoly lovou skupinu, dihydrochinazolinylovou skupinu a tetrahydrochinazolinylovou skupinu.

Výhodnými DPP-IV inhibitory jsou N-(N-substituované glycyl)-2-kyanopyrrolidiny obecného vzorce la

da), ve kterém

R znamená:

a) skupinu RiRi_aN(CH₂)_m-, kde

R_t znamená pyridiny lovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle disubstituovanou nižší alky lovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou; nebo fenylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle disubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;

Ri_a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů; a m znamená 2 nebo 3;

b) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 12 uhlíkových atomů popřípadě monosubstituovanou v poloze 1 hydroxyalkylovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;

c) skupinu R₂(CH₂)_n-, kde buď

R₂ znamená fenylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle di- nebo nezávisle trisubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu nebo fenylthioskupinou popřípadě monosubstituovanou na fenylovém kruhu hydroxymethylovou skupinou;

-5CZ 302848 Β6 nebo znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů; [3.1.ljbicyklickou karbocyklíckou skupinu popřípadě mono- či plurisubstituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů; pyridinylovou nebo naftylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle d i substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu; cyklohexenovou skupinu; nebo adamantylovou skupinu; a n znamená 1 až 3; nebo

R₂ znamená fenoxyskupinu popřípadě mono— či nezávisle d i substituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu; a n znamená 2 nebo 3;

d) skupinu (R3)₂CH(CH₂)2-, kde každý symbol R3 nezávisle znamená fenylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle disubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;

e) skupinu R^CHíjp- kde

R4 znamená 2—oxopyrrolidinylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy a p znamená 2 až 4;

f) isopropylovou skupinu popřípadě monosubstituovanou v poloze 1 hydroxyalky laiky lovou skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy;

g) skupinu R₅, kde

R5 znamená: indanylovou skupinu; pyrro li diny lovou nebo piperidinylovou skupinu popřípadě substituovanou benzylovou skupinou; [2.2.1 ]- nebo [3.1.1 jbicyklickou karbocy klíckou skupinu popřípadě mono- nebo plurisubstituovanou alkylovou skupinou obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů; adamanty lovou skupinu; nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů popřípadě mono- nebo nezávisle plurisubstituovanou hydroxyskupinou, hydroxymethylovou skupinou nebo fenylovou skupinou popřípadě mono- Či nezávisle disubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;

h) substituovanou adamantylovou skupinu ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Podle výhodného provedení vynálezu představuje N-(N'-substituovaný glycyl)-2-kyanopyrrolidin obecný vzorec Ia, ve kterém

R znamená skupinu RiR_laN(CH2)_m~₎ kde

Ri znamená pyridinylovou nebo pyrimidinylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle disubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, tri fluo imethy lovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou; nebo fenylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle disubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;

Ri_a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů; a

-6CZ 302848 B6 m znamená 2 nebo 3;

ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Výhodněji představuje N-(N'-substituovaný glycyl)-2-kyanopyrrolidin obecný vzorec la, ve kterém

R znamená skupinu RiRi_aN(CH₂)_m-, kde

Ri znamená pyridinylovou skupinu popřípadě mono- či nezávisle disubstituovanou nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou;

ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Nejvýhodněji je N-(N -substituovaný glycyl)-2-kyanopyrrolidinem obecného vzorce la (S)—l— {2-[5-kyanopyridin-2-yl)amino]ethyl-aminoacetyl}-2-kyano-pyrrolidin (DPP728) nebo (S)l-[(3-hydroxy-l-adamantyl)amino]acetyl-2~kyano-pyrrolidin (LAF237).

Podle jiného výhodného provedení se DPP-IV inhibitor zvolí ze sloučenin obecných vzorců II, III, IV a V:

A - B	(obecný vzorec	II, skupiny Gl a
ε-A - B
/
ω	(obecný vzorec	III, skupina G3)

X - B /
(0 \	(obecný vzorec IV,	skupina	G3) a
A -	B
ε-A 1	- B	(obecný vzorec V,	skupina	G3) ,

ε-A - B kde

B znamená skupinu

-7CZ 302848 B6 /CH* —Y X

CH—(CH₂)_g

R« f znamená 1 nebo 2;

g znamená 0, 1 nebo 2;

X znamená skupinu CH₂, O, S, SO, SO₂, NH nebo NHct_b kde

Rot] znamená nižší alky lovou skupinu (1 až 6 uhlíkových atomů);

—Y znamená skupinu -N, -CH nebo -C= (pokud je skupina -CO skupiny A nahrazena skupinou -CH= nebo-CF=);

Ra znamená atom vodíku, skupinu CN, CHO, B(OH)₂, PO₃H nebo její ester, CC-Ra₇ nebo CH=N-Ra„, kde

Ra₇ znamená atom vodíku, fluoru, nižší alkylovou skupinu (1 až 6 uhlíkových atomů), skupinu CN, NO₂, ORa₉, CO₂Ra₉ nebo CORa₉;

Ra₉ nižší alkylovou skupinu (1 až 6 uhlíkových atomů);

Ra₈ znamená fenylovou skupinu, skupinu OH, ORa^ OCORa₉ nebo OBn;

přičemž skupina A je navázána na skupinu Y;

a kde pro skupinu sloučenin G1 (a) pokud Ra znamená atom vodíku, A znamená α-amino-acylovou skupinu odvozenou od aaminokyseliny nesoucí cykloalifatický boční řetězec nebo znamená α-amino-acylovou skupinu obecného vzorce ^/CH-NH₂(CH* | ^'CH-COf kde h znamená 1 až 6, přičemž je kruh popřípadě v každém případě nenasycený nebo/a substituovaný;

(b) pokud Ra znamená skupinu CN, CC-Ra₇ nebo CH=N-Ra₈, A nabývá významů definovaných pod bodem (a) a navíc může být odvozena od libovolné L-a-amínokyseliny nesoucí 1 ipofilní boční řetězec; a (c) pokud Ra znamená skupinu CHO nebo B(OH)₂, A znamená β-amino-acylovou skupinu, jak je definována pod bodem (a);

pro skupinu sloučenin G2,

-8CZ 302848 B6

Ra znamená atom vodíku, skupinu CN, C=C-Ra₇ nebo -CH=N-Ra₈ a

A znamená

nebo kde a znamená 1 až 5; D^l znamená skupinu -G-(CH2)b-(RťX4)q-Ra3; G znamená skupinu O, NH nebo Nmethylovou skupinu; b znamená 0 až 12; q znamená 0 až 5; D² znamená D¹ sG*O; R014 znamená skupinu Z-NH-(CH2)c- nebo NH-Z(CH₂)_c, kde c znamená 1 až 12 a Z znamená skupinu CO, CH₂ nebo SO₂; Ra₃ znamená skupinu CO₂H nebo její ester, CONH₂, CONHNH₂, CONRa₅Ra₆, CONHNRa₅Ro6, PO₃H nebo její ester, SO₃H, SO₂NH₂, S0₂NRa₅Ro6, OH, ORa₅, substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, skupinu NH₂, NRa₅Ra₆, NHCO₂Ra₅, NHSO₂NRa₅Ra₆, NHCORa₅, NH-SO₂Ra₅, NH-CHCNRasjNRasRa*, NHCONHRa₅Ra6, cukr, CO-aminocukr, NHCO-aminocukr nebo -NHCS-aminocukr; a Ra₅a Ra* jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku a nižší alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu obsahující až 8 atomů a arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu a alky 1-heteroarylove skupiny obsahující až 11 atomů nebo Ra₅ a Ra* mohou společné zahrnovat řetězec (obsahující 3 až 8 uhlíkových atomů); nebo znamená

kde Ra₎₀ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, kruh může obsahovat více heteroatomů, E znamená skupinu J-(CH₂)b-(Ra4)_q-Ra₃, J znamená skupinu CO, CH₂ nebo SO₂, a a, b, q,

kde Ra₂ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, kruh může obsahovat jeden či více heteroatomů a L znamená skupinu (CH₂)d-(CO)_r-(CH₂)_b-(Ra4)_q-Ra₃ nebo (CH₂)_e-NRai₀(CH₂)b-(Rot4)q-Ra3, kde r znamená 0 nebo 1, d znamená 0 až 4, e znamená 2 až 4 a b, q, Ra₃a Ra₄ nabývají významů definovaných u (i); a pro skupinu sloučenin G3, každá skupina B může mít libovolný z významů definovaných pro ni výše, každá skupina A může být vybrány z libovolné výše uvedené G2 struktury (i), (ii) nebo (íii) s terminálními skupinami Ra₃ ve skupinách A nahrazenými společnou skupinou -εωε- nebo -ε-ε- nebo -tu-, a ε a ω

-9CZ 302848 B6 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnují skupinu CH₂, O, NH, CO, S, SO₂, fenylovou skupinu a NHmethylovou skupinu;

a kde může být ve skupinách G2 a G3 alespoň jedna skupina CH₂ v řetězci nahrazena jejím bioisosterem nebo libovolná amidová skupina, která spojuje A a B ve sloučenině ze skupiny Gl, G2 nebo G3, nebo která je v bočním řetězci skupiny A ve sloučenině ze skupiny G2 nebo G3 může být nahrazena amidovým bioisosterem, ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Podle jiného výhodného provedení je DPP-IV inhibitorem sloučenina vzorce VI

(VI), ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Podle dalšího výhodného provedení je DPP-IV inhibitorem N-peptidyl-O-aroyl-hydroxylamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. Aroylovou skupinou je například naftylkarbonylová kyselina; nebo benzoylová skupina, která je nesubstituovaná nebo mono- Či d i substituovaná, například, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu nebo, výhodně, nitroskupinou. Peptidylová část zahrnuje výhodně dvě α-aminokyseliny, např. glycin, alanin, leucin, fenylalanin, lysin nebo prolin, ze kterých je tou jednou, která je navázána přímo na dusíkový atom hydroxy lam i nu, výhodně prolin.

Výhodně je N-peptidyl-O-aroyl-hydroxylaminem sloučenina obecného vzorce VII

(VII), ve kterém j znamená 0, 1 nebo 2;

Rci představuje boční řetězec přirozené aminokyseliny; a

Re? představuje nižší alkoxyskupínu, nižší alkylovou skupinu, atom halogenu nebo nitroskupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Podle velmi výhodného provedení vynálezu je N-peptidyl-O-aroyl-hydroxylaminem sloučenina vzorce Vila

- 10CZ 302848 B6 h₃c

NH₂

H O no₂ (Vila), nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

Podle vysoce výhodného provedení je DPP-IV inhibitorem složky (a) (S)-l-{2-[5-kyanopyridin-2-yl)amino]ethyl-aminoacetyl}-2-kyano-pyrrolidin (DPP728) a derivátem epothilonu složky (b) je epothilon B.

Podle jiného vysoce výhodného provedení je DPP-IV inhibitorem složky (a) (S>—l—[(3— hydroxy-l-adamantyi)amino]acetyl-2-kyano-pyrrolidin (LAF237) a derivátem epothilonu složky (h) je epothilon B.

Předkládaný vynález se týká zejména kombinovaného přípravku, který obsahuje (a) jednu či více jednotkových dávkových forem DPP-IV inhibitoru a (b) jednu či více jednotkových dávkových forem derivátu epothilonu obecného vzorce I, zejména epothilonu B.

Kombinace, která obsahuje (a) protiprůjmové Činidlo a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu O nebo NR_n, kde R_N znamená atom vodíku nebo nižší alkýlovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, a Z znamená O nebo vazbu, ve které jsou účinné látky přítomny v každé případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, se budou dále označovat termínem kombinace podle vynálezu.

Pokud se kombinační partneři použití v kombinaci podle vynálezu aplikují ve formě, ve které jsou na trhu jako jednotlivá léčiva, lze jejich dávkování a způsob podávání za účelem dosažení zde popisovaného příznivého účinku provádět v souladu s informací poskytovanou na příbalovém letáku příslušného léčiva na trhu, pokud zde není uvedeno jinak.

Protiprůjmové činidlo se podává jako preventivní opatření po celou dobu cyklu nebo jak je žádoucí v případě, že se vyskytne průjem.

Podle výhodného provedení předkládaného vynálezu užívá jedinec derivát epothilonu obecného vzorce I jednou týdně po dobu několika týdnů, například tri týdny, následovaných jedním nebo několika týdny vysazení a protiprůjmové činidlo se podává jako preventivní opatření způsobem spočívajícím v předléčení jedince protiprůjmovým činidlem před začátkem podávání derivátu epothilonu derivative a pokračujícím podávání proti průjmového činidla po celou dobu cyklů, nebo v podávání protiprůjmového činidla po celou dobu cyklů bez předléčení nebo v podávání protiprůjmového činidla jak je žádoucí při výskytu průjmu během cyklů, a to s předléčením či bez předléčení. Například pokud se derivát epothilonu podává jednou týdně po dobu tří týdnů s jedním týdnem vysazení, považuje se každý interval čtyř týdnů zajeden cyklus.

Účinné množství protiprůjmového činidla je množství dostatečné k prevenci, kontrole nebo odstranění průjmu souvisejícího s podáváním derivátu epothilonu, zejména je to množství, které zvyšuje množství derivátu epothilonu, které lze podávat v případě, že průjem představuje toxicitu derivátu epothilonu, zejména epothilonu B, omezující dávku.

- 11 CZ 302848 B6

Kombinací podle vynálezu může být kombinovaný přípravek nebo farmaceutická kompozice.

Jedním z úkolů předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutické kompozice obsahující množství, které je terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění, zahrnující kombinaci podle vynálezu, tj., kombinační partneři (a) a (b) se v rámci takové farmaceutické kompozice podávají společně ve fixní kombinaci.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze připravit způsobem o sobě známým a jsou jimi kompozice vhodné pro enterální, jako je orální nebo rektální, a parenterální podávání savcům (tep I okre vným živočichům), včetně člověka.

Nová farmaceutická kompozice například obsahuje od přibližně 10 % do přibližně 100 %, výhodně od přibližně 20 % do přibližně 60 % účinných látek. Farmaceutickými přípravky pro kombinovanou terapii pro enterální či parenterální podávání jsou například ty v jednotkových dávkových formách, jako jsou cukrem potažené tablety, tablety, kapsle nebo čípky, a dále ampule. Pokud není uvedeno jinak, připravují se způsobem o sobě známým, například pomocí běžného míšení, granulace, potahování cukrem, rozpouštění nebo lyofilizace. Bude oceněno, že jednotkový obsah kombinačního partnera obsaženého v jednotlivé dávce každé dávkové formy nemusí sám o sobě tvořit účinné množství, neboť potřebného účinného množství může být dosaženo podáváním množství dávkových jednotek.

Při přípravě kompozic pro orální dávkové formy lze použít libovolné z obvyklých farmaceutických médií, jako jsou například voda, gly koly, oleje, alkoholy, ochucovadla, konzervační prostředky, barvicí činidla; nebo nosičů, jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, desintegrační činidla apod., v případě orálních pevných přípravků, jako jsou například prášky, kapsle a tablety, přičemž pevné orální přípravky jsou výhodnější než kapalné přípravky. Díky snadnosti jejich podávání představují tablety a kapsle nej výhodnější orální dávkovou jednotkovou formu, přičemž jsou v každém případě přirozeně použity pevné farmaceutické nosiče.

Zejména lze terapeuticky účinné množství každého z kombinačních partnerů kombinace podle vynálezu podávat odděleně, tj. složky lze podávat souběžně nebo postupně a v libovolném pořadí. Způsob léčení proliferativního onemocnění v souladu s předkládaným vynálezem může například zahrnovat (i) podávání prvního kombinačního partnera ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli a (ii) podávání druhého kombinačního partnera ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, souběžně nebo postupně v libovolném pořadí, ve společně terapeuticky účinných množstvích, výhodně v synergicky účinných množstvích, např. v denních dávkách odpovídajících množstvím zde popsaným. Jednotlivé kombinační partnery kombinace podle vynálezu lze podávat odděleně v různých okamžicích v průběhu terapie nebo souběžně ve formě rozdělené nebo jediné kombinace. Jedním činidlem může být například enterální přípravek a druhé lze podávat parenterálně. Termín podávání dále zahrnuje použití profarmaka kombinačního partnera, které se in vivo převede na kombinačního partnera jako takového. Rozumí se proto, že předkládaný vynález zahrnuje všechny takové režimy souběžného nebo střídavého léčení a že se termín „podávání“ má interpretovat v souladu s tím.

Účinná dávka každého z kombinačních partnerů použitých v rámci kombinace se může lišit v závislosti na konkrétní použité sloučenině nebo farmaceutické kompozici, způsobu podávání, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu. Proto se dávkový režim kombinace podle vynálezu zvolí podle rozličných faktorů zahrnujících cestu podávání a renální a hepatické funkce pacienta. Ošetřující lékař, klinik nebo veterinář s běžnými dovednostmi může snadno stanovit a předepsat účinné množství jednotlivých účinných látek potřebné k prevenci, znesnadnění nebo zastavení progrese stavu. Optimální přesnost dosažení koncentrace derivátu epothilonu pohybující se v rozmezí, které podmiňuje účinnost bez toxicity, vyžaduje režim založený na kinetice dostupnosti účinných látek do cílových míst. Toto zahrnuje posouzení distribuce, rovnováhy a eliminace účinných látek.

- 12CZ 302848 B6

Pokud je teplokrevným živočichem člověk, pohybuje se dávka sloučeniny obecného vzorce I výhodně přibližně v rozmezí 0,25 až 75, výhodně 0,5 až 50, např. 2,5, mg/m² jednou týdně po dobu dvou až čtyř, např. tří, týdnů, následovaných 6 až 8 dny vysazení, v případě dospělého pacienta.

Protiprůjmové činidlo se výhodně podává jednou až čtyřikrát denně podle zavedených protokolů pro protiprůjmové činidlo.

DPP-IV inhibitor, pokud je použit, se výhodně podává v souladu se známými protokoly pro léčení diabetů. Výhodně se dávka pohybuje v rozmezí od 25 mg do 1000 mg za den.

Dále se předkládaný vynález týká použití kombinace podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení teplokrevného živočicha s proliferativním onemocněním, které se podává živočichovi v množství, které je terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění a které redukuje jakýkoli průjem související s podáváním derivátu epothilonu.

Dále se předkládaný vynález týká použití kombinace podle vynálezu pro přípravu léčiva pro léčení proliferativního onemocnění.

Dále předkládaný vynález poskytuje obchodní balení obsahující jako účinné látky (a) protiprůjmové činidlo a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I společně s pokyny pro její souběžné, oddělené nebo postupné použití při léčení proliferativního onemocnění.

Následující příklady provedení vynálezu dokreslují vynález popsaný výše; nejsou však určeny k jakémukoliv omezení rozsahu vynálezu. Příznivé účinky kombinace podle vynálezu lze stanovit také dalšími testovacími modely odborníkovi v příslušném oboru o sobě známými.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Lidský pacient trpící proliferativním onemocněním se ošetřuje 6 cykly epothilonu B, přičemž každý cyklus sestává z podávání 2,5 mg epothilonu B jednou týdně v podobě pětiminutového bolu nebo patnáctiminutového bolu po dobu tří týdnů následovaných 14 dny vysazení. Po celou dobu léčení pacient užívá od 2 mg do 16 mg loperamidu denně v podobě jeho hydrochloridové soli ke kontrole průjmu.

Příklad 2

Lidský pacient trpící proliferativním onemocněním se ošetřuje 6 cykly epothilonu B, přičemž každý cyklus sestává z podávání 2,5 mg epothilonu B jednou týdně v podobě pětiminutového bolu po dobu tří týdnů následovaných 14 dny vysazení. Pacient užívá až 16 loperamidu denně v podobě jeho hydrochloridové soli, pokud se vyskytuje průjem.

Příklad 3

Lidský pacient trpící proliferativním onemocněním se ošetřuje 6 cykly epothilonu B, přičemž každý cyklus sestává z podávání 2,5 mg epothilonu B jednou týdně v podobě pětiminutového bolu po dobu tří týdnů následovaných 14 dny vysazení. Po celou dobu léčení pacient užívá od jedné do šesti 50mg dávek DPP728 denně ke kontrole průjmu.

-13CZ 302848 B6

Příklad 4

Lidský pacient trpící proliferativním onemocněním se ošetřuje 6 cykly epothilonu B, přičemž každý cyklus sestává z podávání 2,5 mg epothilonu B jednou týdně v podobě pětiminutového bolu po dobu tří týdnů následovaných 14 dny vysazení. Pacient užívá až 300 mg DPP728 denně, pokud se vyskytne průjem.

Příklad 5

Lidský pacient trpící proliferativním onemocněním se ošetřuje 6 cykly epothilonu B, přičemž každý cyklus sestává z podávání 2,5 mg epothilonu B jednou týdně v podobě patnáctiminutového bolu po dobu tří týdnů následovaných 14 dny vysazení. Po celou dobu léčení pacient užívá od jedné do šesti 50mg dávek LAF 237 ke kontrole průjmu.

Příklad 6

Lidský pacient trpící proliferativním onemocněním se ošetřuje 6 cykly epothilonu B, přičemž každý cyklus sestává z podávání 2,5 mg epothilonu B jednou týdně v podobě pětiminutového bolu po dobu tří týdnů následovaných 14 dny vysazení. Pacient užívá až 300 mg LAF 237 denně, pokud se vyskytne průjem.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje (a) protiprůjmové činidlo a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I ve kterém

A znamená O nebo skupinu NR_n, kde

Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a Z znamená O nebo vazbu,

- 14CZ 302848 B6 ve které jsou účinné látky (a) a (b) přítomny v každém případě ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, a popřípadě alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič; pro souběžné, oddělené či postupné použití.
2. Kombinace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje derivát epothilonu obecného vzorce I, ve kterém A znamená O, R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo atom vodíku a Z znamená O nebo vazbu.
3. Kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že protiprůjmovým činidlem je DPP-IV inhibitor.
4. Kombinace podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že protiprůjmovým činidlem je přírodní opiát, syntetický opiát, bismutsubsalicylát, lanreotid, vapreotíd, octreotid, COX2 inhibitor, antagonista motilinu, kaolin, glutamin, thalidomid, pektin či berbeřin, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje kombinaci podle libovolného z nároků 1 až 3 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, v množství, které je společně terapeuticky účinné proti proliferativnímu onemocnění.
6. Použití kombinace podle libovolného z nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro léčení proliferativního onemocnění.
7.

Použití protiprůjmového činidla v kombinaci s derivátem epothilonu obecného vzorce I ve kterém

A znamená O nebo skupinu NR_n, kde

R_N znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a

Z znamená O nebo vazbu, pro přípravu léčiva k léčení proliferativního onemocnění.
8. Obchodní balení, vyznačující se tím, že obsahuje (a) protiprůjmové činidlo a (b) derivát epothilonu obecného vzorce I

- 15CZ 302848 B6 ve kterém

5 A znamená O nebo skupinu NR_n, kde

Rn znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a o

Z znamená O nebo vazbu, společně s pokyny pro jeho souběžné, oddělené či postupné použití při léčení proliferativního onemocnění.
9. Kombinovaný přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje (a) jednu či více jednotkových dávkových forem proti průjmového činidla a (b) jednu či více jednotkových dávkových forem derivátu epothilonu obecného vzorce I ve kterém

A znamená O nebo skupinu NR_n, kde

R_n znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a

30 Z znamená O nebo vazbu, ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.