JPS63267781A - 悪性腫瘍および重症ウイルス感染症に伴う神経症状を改善するための治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、テトラヒドロバイオプテリンおよびその誘導
体を有効成分とする悪性ｌ！１ｗｊ並びに重症ウィルス
感染症に伴うアミノ酸代謝異常の治療剤に関するもので
ある。

（従来の技術） 悪性ＬＬ！瘍の中にはＦａ瘍の増悪に伴い、種々の神経
症状が出現しその治療の障害となることがある。

例えば悪性細網症（ｍａｌｉｇｎａｎｔ　　ｈｉｓＬｉ
ｏｃｙｔｏｓｉｓ）はマクロファージの悪性ｌｍ　ｙｐ
　テア’ｌ、７クロ７７　　’；カ骨ｆｆＪ、肝ｕ、ｌ
ｌ１ｌＩｌｒ１、中枢神経等の組織に異常増殖して多臓
器不全を起こすと共に、痩千、意識障害等の神経症状を
来たし、予後も悪い。

同様の神経症状はまた、重篤なウィルス感染症において
も出現する。即ちウィルス感染症の中には、ＶＡＨ３（
ウィルス感染に続発する血球貧食症候群：　　ｖｉｒｕ
ｓ−ａｓｓｏｃｉａＬｅｄｈｅｍｏｐｈａｆＸｏｃｙＬ
ｉｃ　　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）と呼ばれる極めて重篤なも
のがあるが、その症状には悪性細網症に酷似した神経症
状が見られる。しかし、従来このような症例における神
経症状の発症の原因については全く不明であった。

従って治療法に関しても根本的治療法が無く、交換輸血
、抗痙？剤の投与等の対象的療法が試みられているのみ
であった。

一方、本発明の治療剤の有効成分であるテトラヒドロバ
イオプテリンおよびその誘専体は公知化合物であり、悪
性高フェニルアラニン血症、うつ病、パーキンソン病の
治療薬としての用途が知られている０例えば特開昭５９
−２５３２３号公報、同５９−７６０８６号公報を参照
。

（発明が解決しようとする問題点） 上記の如く、悪性腫瘍や重症ウィルス感染症に伴う神経
ｑ状の治療のための原因治療薬は従来見出されていなか
った０本発明の目的は、これらの神経症状の原因を解明
し、その原因を患者から取り除くための薬剤を提供する
ことである。そのような治療薬は悪性！ｌ！！！瘍や重
症ウィルス感染症における神経症状を軽減し、患者を体
力消耗から回復させ、ひいては抗ウィルス剤や制癌剤の
効果を高めて、悪性Ｕ瘍や重症ウィルス感染から患者を
救出する有益な医薬として強く要望されている。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、神経症状を併発した悪性細網症やＶＡ［
（ＳにおけるＢｅ％意識障害等を呈する患者において血
中フェニルアラニン量の異常高値、尿中テトラヒドロバ
イオプテリンの異常低値を示す所見を得た。この事実か
ら、これら患者の体内においては体内でフェニルアラニ
ンをチロシンに変換するフェニルアラニン水酸化反応に
異常が生し、これが神経症状の原因であると推定した。

そこで、これらチロシン等のアミンの生成経路で律速的
役割を示す芳呑族アミノ酸水酸化酵素の補酵素であるテ
トラヒドロバイオプテリンによる悪性細網症およびＶＡ
Ｈ３患者の神経症状の治療法を試みたきころ、患者の血
中フェニルアラニン値の異常増大ならびに尿中テトラヒ
ドロバイオプテリン量の異常低下が正常値に復し、それ
と共に神経症状が著しく改善されることを見出し、本発
明を完成するにいたった。

本発明は、式（ｆ）： （式中、Ｒは Ｕ　Ｉｔ　　　　　　　　ＯＨ を示す。） で表される化合物又はその塩を有効成分とする、悪性腫
瘍やウィルス感染症に伴う神経症状を改ｉりするための
治療剤である。

本発明の治療剤の有効成分である前記一般式（１）で表
される化合物には次のものおよびそれらの塩が含まれる
： Ｌ−エリスロー５，６，７．８−テトラヒドロバイオブ
チリン トＩ セピアプテリン ［ｉ ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒド口プテリン 以上の化合物中で、好ましいものは５．６，７゜８−テ
トラヒドロバイオプテリン又はその塩であり、更にその
うちでも最も好ましい化合物は毒性が特に低い点等から
見てＬ−エリスロー５．６゜７．８−テトラヒドロバイ
オプテリン又はその塩である。

本発明の式（１）で表される化合物は公知物質である０
例えば特開昭５９−２５３２３号公報および特開昭５９
−７６０８６号公報参照、塩としては薬理的に無毒性の
酸例えば、塩酸、リン酸、硫酸、ホウ酸、酢酸、ギ酸等
との塩が例示され、式（１）の化合物の上記塩類も本発
明の有効成分に含まれる。

本発明の治療剤は、式（１）で表される化合物を一般の
医薬製剤に用いられる担体と、常法によって経口、直腸
又は非経腸（静脈内、髄液中への投与を含む）投与に適
する製剤形態にすることにより製造される。

これら医薬製剤に用いられる担体としては、用いられる
剤形によるが、−Ｃ的に賦形剤、結合剤、崩壊剤などが
挙げられる。

賦形剤の代表例としては澱粉、乳糖、白糖、ブドウ糖、
マンニトール、セルロース等があり、結合剤としてはポ
リビニルピロリドン、澱粉、白糖、ヒドロキシプロピル
セルロース、アラビアゴム等がある。また、崩壊剤の例
としては、澱粉、寒天、ゼラチン末、セルロース、ＣＭ
Ｃ等があるが、一般に用いられている賦形剤、結合剤、
崩壊剤であればこれら以外でもよい。

本発明の治療剤は、好ましくは上記担体以外に、有効成
分を安定化するための酸化防止剤を含有する。酸化防止
剤は医薬製剤に一般に使用されているものから適宜選択
され、例えばアスコルビン酸、Ｎ−アセチルシスティン
、Ｌ−システィン、ｄＩ！−α−トコフェロール、天然
トコフェロール等があげられる。使用する量は、活性化
合物を安定化させる量であれよいが、−Ｍ的には活性化
合物１に対し重量で０．２ないし１．５である。

経口投与に適する本発明の製剤は各々所定量の活性化合
物（１種またはそれ以上）を含有する錠剤、カプセル剤
、粉末、散剤または顆粒剤として、またはシロップ、エ
マルジョンまたは頓服剤のような非水性液中の懸濁液と
して提供できる。

顆粒剤は、活性成分（１種またはそれ以上）と１種また
はそれ以上の前記補助成分を均一に混合して造粒し、ふ
るいを用いてメツシュをそろえることにより提供される
。

錠剤は、場合により１種またはそれ以上の補助成分とと
もに、圧縮または成形により製造できる。

カプセル剤は、活性成分と１種またはそれ以上の補助成
分を均一に混合した粉末または顆粒を適当なカプセルに
充＠機等を用い充填して製造する。

直腸投与用の製剤は、カカオ脂等の慣用の担体を使用し
、座薬として提供できる。

非経腸投与用製剤は、殺菌窒素浄化容器中に活性成分１
種またはそれ以上を乾燥固体として密封して提供できる
。

この乾燥固体製剤は非経腸投与時に、所定量の無菌水に
分散もしくは溶解して患者に投与することができる。

これらの製剤の製造においては、有効成分及び通當の補
助成分の他に前述の酸化防止剤を加えて製剤することが
好ましく、又所望により賦形剤、緩衝剤、風味付与剤、
結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤等から選ばれる１
種またはそれ以上の補助成分をさらに含有してもよい。

活性化合物、すなわち式（１）の化合物の投与量は投与
経路、処置される症状および処置をうける患者によって
変わることは勿論のことであるが、最終的には医師の判
断にまかせられる。

神経症状を処置するに適当な投与量は、０．１〜５０ｍ
ｇ／体爪ｋｇ／日の範囲にあり、代表的な好適投与量は
２〜２０■／体重瞼／日である。

所望の投与ｈ１は上記の活性成分を１日１回投与しても
よいが、１日中の適当な間隔で１〜４回分割投与しても
よい。

活性成分は単独で、そのまま他の成分と混合せずに投与
することもできるが、投与量の調節を容易にするため等
の理由から活性成分を医薬製剤として投与すると好まし
い。

本発明の製剤は、有効成分として式（１）の化合物とと
もに、５−ヒドロキシトリプトファン（５ＨＴＰ）およ
びＬ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）よりなる群から選ばれる
少なくとも一種を補助的有効成分として含有してもよい
、これら、有効成分の混合により、式（＋）の有効成分
の単独使用に比べて、−ａに一層優れた治療効果を奏す
ることが認められる０本発明製剤中における上記各成分
の比率は特に限定されないが、例えば重量で式（＋）の
有効成分１に対して、５’ＨＴＰおよび／またはＬ−Ｄ
ＯＰＡｏ、１〜ｌＯの範囲、好ましくは０．５〜２の範
囲とすることができる。

この混合製剤により重症ウィルス感染または悪性脛瘍に
伴う神経症状を治療する際の適当な投与量は、有効成分
の合計量として１．０〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／口の範囲
にあり、好ましくは１．０〜２０■ｇ／体重ｋｇ／日で
ある。

治療に当たり、式（１）の化合物を単独で有効成分とし
て含む製剤および他の有効成分とともに含む製剤の選択
は、年令、症状に応じて医師により適宜判断される。

本発明の治療剤に用いられる活性化合物は、光学活性な
し一エリスロー５．６．７．８−テトラヒドロバイオプ
テリンおよびその塩が最も好ましいが、ＤＬ−テトラヒ
ドロバイオプテリン、セピアプテリン、または６−メチ
ル−５，６，７，８＝テトラヒドロプテリンおよびこれ
らの塩等の類似化合物でもよい、しかし毒性等の問題か
ら、生体内に存在するＬ−エリスロー５，６，７．８−
テトラヒドロバイオプテリンが最も好ましい。因みにこ
のＬ−エリスロー５．６，７．８−テトラヒドロバイオ
プテリン・２塩酸塩のラットに対する急性毒性は経口投
与で２ｇ／ｋｇ以上であり、殆ど毒性は見出されない。

また、光学活性体でないＤＬ−テトラヒドロバイオプテ
リンも、特開昭５９−７６０８６号公報および特開昭５
９−２５３２３号公報におけるパーキンソン病の治療に
も見られるように毒性は弱く、悪性Ｉ！ｒ！１５やウィ
ルス感染症に伴うアミノ酸代謝異常症に用いられること
は可能である。これら以外の式（＋）に属する化合物の
急性毒性も、同様にほとんど見出されない。

以下実施例に槌ってさらに詳細に説明するが、本発明は
、これらの実施例に限定されるものでない。

実施例１　（顆粒剤、細粒剤） ポリビニルピロトン（コリトン３０）１部を滅菌精製水
にとかし、ここにアスコルビン酸１０部およびＬ−シス
ティン・塩酸塩５部を加え均一なｉ６？ｆｌとしたのち
テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩１０部を加え均
一とした。

この溶液を賦形剤（マンニトールまたは乳糖）５９部お
よび崩壊剤〔コーンスターチまたはヒドロキシプロピル
セルロース（ＬＨ−２２）　）　　１５部に加え練合、
造粒し乾燥したのち篩別した。

実施例２（錠剤） 実施例１で作った活性成分の均一溶液に乳糖５８部、微
結晶セルロース１５部を混合したのち、さらにステアリ
ン酸マグネシウム１部を加え混合し打錠した。

実施例３（カプセル剤） 実施例１で作成した剤形のものをカプセルに充填した。

但し、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを０．２
％添加して製剤したものを用いた。

実施例４（注射用剤） テトラヒドロバイオプテリン・ ２塩酸塩　　　　１．５ｇ アスコルビン酸　　　　　　　　　１．５ｇし一システ
ィン塩酸塩　　　　　　０．５ｇマンニトール　　　　
　　　　　　６．５ｇ上記成分を滅菌精製水にとかし、
１００顎とし除菌したものを、ｌ　ｍｌ又は２ｍｌずつ
バイアル又はアンプルにとり凍結乾燥して密封した。

実施例５（注射用剤） テトラヒドロバイオプテリン・２塩酸塩２．０ｇを無酸
素で滅菌精製水にとかし、１００ｍ１とした溶液を、除
菌し、実施例４と同様に密封した。

実施例６（座薬用剤） テトラヒドロバイオプテリン・ ２塩酸塩　　　　１５０部 アスコルビン酸　　　　　　　　　１５０部Ｌ−しステ
ィン・塩酸塩　　　　　　５０部上記成分を用い、均一
な粉末にしたものをカカオ油９，９５０部に分散させた
。

実施例７　（！ｆｆｉ粒剤） テトラヒドロバイオプテリン・ ２塩酸塩　　　　　　５部 アスコルビンｆｌｉＳ部 Ｌ−システィン・塩酸塩　　　　　　　２部上記成分を
使用し均一な溶液とした。

一方マンニトール５５部、・ポリビニルピロリドン１部
、ヒドロキシプロピルセルロース１４部および５−ヒド
ロキシトリプトファン５部を均一に混合したものに上記
の溶液を加え、練合し造粒したのち乾燥、篩別した。

実施例８（顆粒剤） テトラヒドロバイオプテリン・ ２塩酸塩　　　　　　５部 アスコルビンｌ’ｊｉｉｊ　　　　　　　　　　　　５
部■、−システィン・塩酸塩　　　　　　　５部マンニ
トール　　　　　　　　　　　５２部ポリビニルピロリ
ドン （コリトン３０）　　　　　　１部 ヒドロキシプロピルセルロース （ＬＨ−２２）　　　　　１２部 Ｌ−ＤＯＰＡ　　　　　　　　　　ＩＯ部上記成分を用
い実施例７と同様に造粒し、篩別した。但し５−ヒドロ
キシトリプトファン５部の代わりにＬ−ＤＯＰＡｌ　０
部を用いた。

実施例９（顆粒剤） テトラヒドロバイオプテリン・ ２塩酸塩　　　　　　５部 アスコルビン酸　　　　　　　　　　　５部上−システ
ィン・塩酸塩　　　　　　　２部上記成分を使用し均一
溶液とした。

一方、５−ヒドロキシトリプトファン５部、Ｌ−ＤＯＰ
ＡｌＯ部、マンニトール５０部、ポリビニルピロリドン
（コリトン３０）１部およびヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＬＨ−２２）９ｆｌＢを均一に混合したものに上
記の溶液を加え練合し造粒したのち乾燥、篩別した。

以下に臨床例を挙げ、その顕著な効果について詳細に説
明する。臨床例１〜４はいずれも、悪性Ｉ１１！瘍およ
びＶＡＨ３において、神経症状とともにアミノ酸代謝異
常が生じていることを示すものであり、特に臨床例３は
、そのような神経症状およびアミノ酸代謝異常が、テト
ラヒドロバイオプテリンの投与により消失したことを示
す例である。

（臨床例１） 本症例は３才の男子で診断により悪性細網症と診断され
た。典型的悪性細網症の症状を呈すると同時に８９、意
識障害等の神経症状を示した。この時、血中フェニルア
ラニン／チロシン値（Ｐｈｅ／Ｔｙｒ）は２．９８と高
値を示し、テトラヒドロバイオプテリンは検出されなか
った。

（臨床例２） 本症例は１２才の女子で診断により悪性細網症と診断さ
れた。典型的悪性細網症の症状を呈すると同時に痙千、
意識障害等の神経症状を示した。

この時血中Ｐｈｅ／Ｔｙｒ値は３．６５と高値を示し、
尿中テトラヒドロバイオプテリンは検出されなかった。

（臨床例３） 本症例は２才の女子で診断により悪性細網症と診断され
、発熱、皮膚発赤、血球減少、肝牌胛大等の典型的症状
を示し、痙千、意識障害が見られた。血中Ｐ　ｈ　ｅ　
／　Ｔ　ｙ　ｒ値は２．８４と高く、フェニルアラニン
ｈ」が異常に高かった。交換輸血によりＰｈｅ／Ｔｙｒ
値は２．０５にまで低下した、この時点でテトラヒドロ
バイオプテリン７゜５ｕ／ｋｇを経口的に与えるとＰｈ
ｅ／Ｔｙｒ値は４時間後には１．３５．８時間後には１
．７８と低下を示した。尿中テトラヒドロバイオプテリ
ン／全バイオプテリン値は投与前２５．０から投与８時
間後４４．８へと上昇し、尿中テトラヒドロバイオプテ
リンの増加とＰｈｅ／Ｔｙｒ値の低下とは良い相関を示
すと同時にテトラヒドロバイオプテリン投与により、Ｆ
Ｉ？、意識障害等の神経症状は消失した。

（臨床例４） 本症例は１１才の女児でテトラヒドロバイオプテリンを
入手しえず投与の機会がなかった症例であるが、来院時
に発熱、肝牌肝、意識混濁、リンパ節評脹、出血傾向を
示した。諸検査にてＶＡＨ３と診断したが、特定のウィ
ルスは同定しえなかった。血中Ｐｈｅ／Ｔｙｒ比は６．
２５と高値を示し、血漿交換を２日連続して施行すると
Ｐｈｅ／Ｔｙｒ値の低下と：α識レベルの改善を認めた
が、入院４日日には腎不全、呼唆不全が進行し死亡した
。

（発明の効果） 以上説明したとおり、本発明は、重症ウィルス感染症ま
たは悪性ＩＲ瘍に伴う患者の神経症状の原因をつきとめ
、その原因療法のための治療剤を提供したものである６
本発明の治療剤により、これらの難病の原因を取り除き
、患者を総合的に治療することにより、重症ウィルス感
染症や悪性腫瘍からの治癒率を高めることが期待される
。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す。） で表される化合物又はその塩を有効成分とする重症ウィ
   ルス感染症または悪性腫瘍に伴う神経症状を改善するた
   めの治療剤。
2. （２）Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である、
   特許請 求の範囲第１項記載の治療剤。
3. （３）重症ウィルス感染が、ＶＡＨＳ（ウィルス感染に
   続発する血球貧食症候群）である、特許請求の範囲第１
   項記載の治療剤。
4. （４）悪性腫瘍が悪性細網症である、特許請求の範囲第
   １項記載の治療剤。
5. （５）Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロバ
   イオプテリンまたはその塩を有効成分とする、特許請求
   の範囲第１項記載の治療剤。